авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |

«Всё о холестерине Национальный доклад Москва УДК 612.111.19+547.922+612.397.81 Все о холестерине: национальный доклад; под ред. академи- ка РАМН Л. А. ...»

-- [ Страница 2 ] --

Результаты еще одного систематического обзора свиде тельствуют, что КЭА в клиниках с хорошими показателями ле чения асимптоматических пациентов со стенозом сонной ар терии 60–99% и высоким риском развития ОНМК (пациенты с гипертонией, сахарным диабетом) может привести к сниже нию ОНМК на 5% в течение 5 лет. В то же время вред от такого ле чения, оцениваемый как частота развития ОНМК + смерть в 30-дневный период от проведения лечения, составил 2,7–6,7%.

Таким образом, авторы считают, что польза программ скрининга и профилактической КЭА низка, в связи с тем, что среди лиц, обращающихся за первичной медицинской помощью, распро страненность асимптомного стеноза сонной артерии до 60–99% составляет около 1%, а также учитывая возможные неблагопри ятные последствия скрининга и профилактического лечения [13]. Если в популяции из 100 тыс. взрослых людей, не имеющих симптомов стеноза сонной артерии, провести скрининг с помо щью дуплексной сонографии (специфичность метода достаточ но высокая – 92%), то число случаев регистрации ложноположи тельного диагноза составит 7920. В том случае, если будет при нято решение о целесообразности выполнения вмешательства, то при вероятности осложнений в 6% 475 человек, не имеющих болезни, пострадают от вмешательства (то есть будет либо по слеоперационное ОНМК, либо летальный исход).

Учитывая, что эффективность программ зависит от многих факторов, выделяют четыре этапа оценки программ.

Оценка действенности. Необходимые условия для оценки действенности: программа точно сформулирована (имеет фор мализованные задачи и критерии оценки результатов), распро страняется стандартным образом (направлена на некоторую группу из целевой аудитории, которая обладает высокими сти мулами к участию в программе), адекватно представляет всю целевую аудиторию (например, все дети в школе).

Критерием оценки таких программ являются клинические исходы или промежуточные показатели (например, снижение распространенности факторов риска, заболеваемости, смерт ности).

Оценка эффективности (воспроизводимости). Использо вание только одной переменной при проведении испытания позволяет легче интерпретировать полученные результаты.

Следовательно, для оценки эффективности лучше использо вать программу с высокой степенью действенности. В этом слу чае основное внимание уделяется степени восприятия про граммы целевой аудиторией, то есть таким переменным, как готовность к сотрудничеству, степень участия в программе, степень приверженности. Такой показатель, как детальное изу чение клинических эффектов (действенность программы), от ходит на второй план. Данный вид оценки обеспечивает наибо лее точную оценку эффективности программы в реальных ус ловиях жизни. Различия в показателях действенности и эф фективности при проведении подобных испытаний объясня ются главным образом недостаточной степенью восприя тия/участия целевой аудитории.

Критерием оценки являются показатели вовлеченности в программу целевой аудитории (например, доля лиц, поддержи вающих физическую активность до начала программы и в про цессе ее реализации).

Исследования данного типа обеспечивают оценку эффек тивности программы в реальных условиях жизни, поскольку в данном случае может изменяться только один из факторов (степень восприятия программы целевой аудиторией). Недо статочная уверенность пациента в успехе профилактических мероприятий – одна из причин того, что большое число как здоровых, так и больных людей не склонны вести здоровый об раз жизни и выполнять предписания врача. Этому способст вуют: удовольствие, получаемое от вредных привычек, скепти ческое отношение к сообщениям о пользе здорового образа жизни, необоснованный оптимизм людей по отношению к соб ственному здоровью. Выявлено, что среди лиц с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти, которым показано применение гипохолестеринемических препаратов, только 25% их принимают, менее 25% бросают курение и ме нее 65% принимают ингибиторы ангиотензинпревращающе го фермента (АПФ). Даже среди выживших после ИМ или ОНМК только 50% с такими факторами риска, как АГ, гиперхо лестеринемия и сахарный диабет, выполняют рекомендации по их коррекции [12]. Аналогичные данные получены в рос сийских исследованиях, выполненных под руководством ака демика РАМН Р. Г. Оганова [1–3].

Критериями оценки профилактической программы на вто ром этапе являются показатели вовлеченности в программу це левой аудитории (например, доля лиц, поддерживающих физи ческую активность до начала программы и в процессе ее реали зации). Различия в показателях действенности и эффективнос ти при проведении подобных испытаний объясняются главным образом недостаточной степенью восприятия/участия целевой аудитории.

Оценка доступности программы. Данный вид оценки под разумевает, что программа выполняется нестандартным обра зом, то есть доступность программы для целевой аудитории яв ляется еще одной переменной. Различия в доступности могут привести к различиям в степени восприятия/участия и ска заться на эффективности программы. Основное внимание в та ких исследованиях уделяется показателям доступности про граммы, а показатели восприятия и действенности отходят на второй план.

Критерием оценки программы является доступность к опре деленным мероприятиям, процедурам (например, доступность учебной и методической литературы, доступность определен ных видов медицинской помощи).

Оценка программы без учета вышеперечисленных факто ров. В тех случаях, когда проводят оценку нестандартных про грамм или программ, которые основаны на технологиях, не прошедших формализованную оценку действенности, полу ченные результаты поддаются интерпретации в наименьшей степени. Недостижение ожидаемых (предполагаемых) резуль татов может быть связано с любым из четырех факторов: не действенностью программы (технологии), недостаточной рас пространенностью, низкой степенью доступности или низкой степенью восприятия.

Разработка любой программы предполагает как обобщение уже известных научных данных, так и учет реальных условий.

Решение вопроса об эффективности той или иной программы – непростое и небесспорное дело. До принятия решения жела тельно иметь доказательные данные о предполагаемой меди цинской и экономической эффективности. Но фактические дан ные о стоимости и результатах профилактических программ по лучить очень сложно – для этого необходимы огромные затраты на проведение популяционных широкомасштабных исследова ний, в ходе которых нужно проследить больных в течение не скольких десятилетий. Эти затраты настолько значительные, что ни одна страна мира не может себе это позволить. Однако для официального одобрения программы всегда требуется ее обоснование, поэтому часто используют прогностические оцен ки, основанные на методах математического моделирования.

В США, например, R. Kahn и соавт. [11] использовали метод ма тематического моделирования результатов и стоимости профи лактики ССЗ, использовав для построения модели фактические данные Национального института здоровья о распространенно сти факторов риска и результаты оценки профилактических ме роприятий по данным клинических исследований, проведен ных в отдельных группах людей. Выводы, которые сделали ис следователи на основании модели, были следующие:

1. Если в течение 30 лет затратить дополнительно 7,62 млрд долл. на профилактику (программы по снижению веса, холесте рина (ХС), АД и т. д.) для всех американцев, нуждающихся в ней в соответствии с национальными рекомендациями American Heart Association (а это 78% популяции в возрасте от 20 до 80 лет), к уже тратящимся сейчас в США 9,5 млрд долл., то можно достичь снижения частоты развития ИМ на 63%, ОНМК на 31%, увеличе ния продолжительности жизни на 1,4 года. Реализация полного протокола будет сопровождаться не снижением, а увеличением затрат государства на 1700 долл. на 1 человека в год. Единствен ное профилактическое мероприятие без увеличения затрат – программы борьбы с курением. Минимальные затраты связаны с назначением аспирина по показаниям – увеличение затрат го сударства на 90 долл. на 1 человека в год.

2. В реальной практике достижение таких результатов ма ловероятно. Прогнозируемый эффект – снижение частоты ИМ на 36%, ОНМК на 20%, увеличение продолжительности жизни на 0,7 года.

3. Число людей, которых необходимо включить в ту или иную программу, и эффективность отдельных профилактичес ких мероприятий значительно варьируют. Так, в программы по снижению веса необходимо включить 30% от всех нуждающих ся в профилактических мероприятиях, а в программы по сни жению холестерина у лиц с ИБС – 1,8%. Вероятность снижения частоты ИМ на фоне программ по снижению веса составляет в идеале 17%, в реальной жизни – скорее всего 3%;

на фоне про грамм по достижению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) 100 мг/дл у лиц с ИБС – 5 и 4% соответственно.

4. Существуют значительные различия в эффективности программы в целом для общественного здоровья и той части программы, которая направлена на отдельную целевую груп пу. Пример: снижение уровня ЛПНП среди пациентов с ИБС (и уровнем ЛПНП 100 мг/дл) приводит к снижению абсолютно го риска развития ИМ на 40%, однако таких людей в популя ции 1,6%.

Авторы обращают внимание на то, что невозможно предус мотреть все детали воздействия программ в моделях. Напри мер, при оценке программ профилактики ССЗ не учитывается, что на фоне ограничения курения можно ожидать не только снижения смертности от ССЗ, но и смертности от рака легких.

Кроме того, изменения в образе жизни людей, методах лечения не могут быть предсказаны на 10–30 лет вперед, а оценка, сде ланная на основе данных в одной стране, неприменима для дру гой (различная распространенность факторов риска (ФР), при верженность к выполнению рекомендаций, разная стоимость медикаментов и услуг и т. д.).

Реальная практика и клинические исследования («модели») значительно различаются (лечащие врачи могут ставить перед пациентами цели, не идентичные указанным в рекомендациях).

Например, в исследовании «Joint National Committee Guidelines on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure» 41% врачей не соблюдали принципы ведения па циентов, указанные в руководстве [10]. В соответствии с реко мендациями по вторичной профилактике ИБС врач должен ре комендовать пациентам изменить образ жизни, в частности отказаться от курения, вести физически активный образ жиз ни, изменить режим питания и/или используемую диету. Это Таблица Терминология, используемая Американской рабочей группой по профилактическим мероприятиям (U. S. Preventive Services Task Force – USPSTF) при разработке рекомендаций Градация Предложения Пояснение рекомен- по использованию даций на практике A Мероприятия (метод) рекомендованы для Предложить использования при организации медицинской помощи для широкого в связи с наличием убедительных доказательств пользы использования B Мероприятия (метод) рекомендованы для Предложить использования при организации медицинской помощи. для широкого Уровень доказательности менее определен использования C Мероприятия (метод) могут быть полезны для Предложить для отдельных пациентов, но рекомендовано использования только воздержаться от их рутинного использования у пациентов на практике. Есть доказательства того, что польза с определенными от широкого применения в популяции очень мала клиническими характеристиками и в определенных службах здравоохранения D Не рекомендовано применение мероприятия (метода) Не рекомендовать в рутинной практике. Есть доказательства того, что в для использования целом популяция не получит пользы или вред от использования мероприятий превысит пользу I В настоящее время доказательств целесообразности Если служба системы применения мероприятий (метода) недостаточно здравоохранения принимает решение о возможности использо вания метода, пациент должен быть информиро ван об отсутствии полноценной информации о пользе и вреде должно быть отражено в амбулаторных картах. Однако иссле дование, выполненное Р. Г. Огановым и соавт. [2], позволило вы явить, что записи с рекомендациями по отказу от курения обна ружены только в 2,6% случаев, а это в 6 раз меньше, чем число амбулаторных карт, в которых указано, что пациент курит. За писи с рекомендациями вести физически активный образ жиз ни обнаружены только в 31,0% случаев – это почти на треть меньше числа амбулаторных карт, в которых указано, что физи ческая активность пациента, по мнению врача, недостаточна.

Наконец, записи о том, что пациенту рекомендована специаль ная диета или специальный режим питания, обнаружены в 70,0% амбулаторных карт.

Учитывая выраженные различия между результатами хоро шо спланированных и идеально выполненных исследований и реальной практикой, часто диаметрально противоположные экспертные мнения ученых, Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям предлагает и использует особую терминологию при составлении рекомендаций по внед рению профилактических программ (табл. 1).

Таким образом, профилактические программы могут быть неэффективны, эффективны не для всей популяции, а только в группах с определенными клиническими, демографическими и социальными характеристиками, программы могут быть недо ступны для всего населения или население может оказаться не восприимчивым к программам. Профилактические программы, особенно широкомасштабные, популяционные, чрезвычайно дорогостоящи и ресурсоемки. В Российской Федерации отсутст вуют методики и механизмы, позволяющие принимать ответст венные решения о целесообразности внедрения той или иной программы профилактики.

2. НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА КАК ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА 2.1. Международные и российские эпидемиологические исследования В настоящее время не вызывает сомнений, что ведущим проявлением атеросклероза является повышение концентра ции общего холестерина в крови, и особенно холестерина, со держащегося в липопротеинах низкой плотности. Высказыва ние основоположника учения об атеросклерозе Н. Н. Аничкова, сделанное еще в 1915 г., о том, что «без холестерина не может быть атеросклероза», нашло новые подтверждения в современ ных научных исследованиях.

Значение общего холестерина, и особенно холестерина ли попротеинов низкой плотности, в прогрессировании атероскле роза и его осложнений достаточно хорошо изучено. Одним из первых исследований, в которых в том числе изучалось влияние нарушений липидного профиля на возникновение ССЗ и смерт ность от них, было хорошо известное Фремингемское исследо вание, которое началось в 50-е годы прошлого столетия и про должается до настоящего времени. Именно результаты этого ис следования позволили определить оптимальные уровни показа телей липидного обмена: ОХС, ХС ЛПНП, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) как факторов риска сердечно-сосудистых событий. Распространен ность того или иного показателя может сильно варьировать в зависимости не только от региональных особенностей, но и от критериев. В последние годы целевые уровни общего холестери на и холестерина липопротеинов низкой плотности претерпели значительные изменения и существенно снизились, особенно у пациентов с высоким и очень высоким риском смерти от ССЗ.

По данным исследований, проведенных в ГНИЦ профилакти ческой медицины, повышенный уровень ОХС (выше 5 ммоль/л) отмечается у 65,2% мужчин и 62,1% женщин старше 30 лет. На рисунке 15 представлено распределение этого показателя среди российских мужчин и женщин в зависимости от возраста.

Обращает на себя внимание высокая частота гиперхолесте ринемии уже в молодом возрасте, которая составляет более 40% у мужчин и более 50% у женщин и увеличивается до 75,7 и 82,4% соответственно в группе 55–64 года. Аналогичные дан ные были получены при обследовании представительной вы борки взрослого населения Англии в 1998 г., где частота гипер холестеринемии с использованием этого же критерия составила 67,5%. Наибольшая распространенность регистрировалась % 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69, Рис. 15. Распространенность гиперхолестеринемии у мужчин и жен щин различного возраста среди мужчин в возрасте 45–64 лет – 81% и среди женщин в воз расте 65 лет и старше – 91%.

Результаты многочисленных эпидемиологических исследо ваний убедительно показали, что между уровнем ОХС и вероят ностью развития ИБС, и особенно ИМ, имеется прямая зависи мость. Впервые эта связь была продемонстрирована во Фре мингемском исследовании. Риск возникновения ИБС возраста ет с увеличением уровня ОХС. Так, мужчины 20 лет с низким уровнем ОХС (150–180 мг/дл) в дальнейшем редко страдают ИБС, однако с повышением уровня холестерина риск резко воз растает. Особенно он высок при уровне более 240 мг/дл.

Установлено, что снижение в общей популяции населения уровня холестерина в крови значительно уменьшает вероят ность развития новых случаев заболевания. Клинические ис следования показали, что у лиц среднего возраста снижение концентрации ОХС в крови всего на 1% приводит к снижению риска развития различных форм ИБС в популяции на 2–3%. На пример, в США начиная с 1968 г. смертность, обусловленная ИБС, снизилась на 30%. Это, помимо других причин, связыва ется с уменьшением концентрации сывороточного холестерина у населения страны на 0,6–0,8 ммоль/л.

Вместе с тем изучение распространенности факторов риска – только первый шаг в исследовании их вклада в смертность от ССЗ. При анализе относительного риска смертности от основ ных ССЗ, включая смертность от ИБС и МИ, по результатам ко гортных исследований, проводимых в разные годы в Государст венном научно-исследовательском центре профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, обнаружена статистичес ки значимая связь гиперхолестеринемии (по критерию выше 193 мг/дл) у мужчин только со смертностью от ИБС, но не со смертностью от инсульта. Различия для женщин с ГХС (по это му же критерию) статистически незначимы. В то же время от носительный риск смертности от ИБС при уровне ОХС, соответ ствующем 5-му квинтилю, по сравнению с 1-м квинтилем соста вил 1,9 у мужчин, а у женщин – 2,1. Риск смертности от ССЗ при использовании более жесткого критерия – уровень холестерина 250 мг/дл и выше – возрастает на 60 и 30% соответственно для мужчин и женщин, достигая статистической достоверности.

Возможно, критерий 193 мг/дл слабо связан со смертностью от ССЗ в нашей стране. Очевидно, для российской популяции в на стоящее время более значимыми являются АГ и курение, кото рые в большей степени определяют прогноз смертности от ССЗ.

Повышенный риск ИБС при гиперхолестеринемии непо средственно обусловлен увеличением уровня липопротеинов низкой плотности, поэтому увеличение ХС ЛПНП свидетельст вует о нарастающей угрозе развития атеросклероза.

В то же время исследование липидного профиля у мужчин с ИБС показало, что у каждого пятого из них уровень общего холе стерина не превышал 200 мг/дл, но уровень холестерина липо протеинов высокой плотности (ЛПВП) был ниже 35 мг/дл. Холе стерин ЛПВП является важным независимым предиктором ИБС – каждый 1 мг/дл снижения ХС ЛПВП приводит к 3–4% по вышения риска ИБС. Более того, имеются доказательства, что отношение общего или ХС ЛПНП к ХС ЛПВП может быть луч шим предиктором риска ИБС, чем только один ХС ЛПНП. Дан ные из Исследования здоровья врачей («Physicians' Health Study»), например, предполагают, что снижение данного соот ношения на единицу (это легко достигается при использовании статинов) снижает риск инфаркта миокарда на 53%. Поэтому в настоящее время для оценки риска ИБС рекомендуется опреде лять как ОХС, так и ХС ЛПВП. Повышенный уровень ХС ЛПВП, по-видимому, несколько снижает риск ИБС при высоком уровне ХС ЛПНП. Защитное действие ХС ЛПВП также было впервые продемонстрировано во Фремингемском исследовании. У лиц с высоким ОХС при наличии ХС ЛПВП более 60 мг/дл не было от мечено увеличения частоты ИБС. Согласно данным Националь ной образовательной программы по гиперхолестеринемии США (NCEP), уровень ХС ЛПВП более 60 мг/дл уменьшает число фак торов риска на один.

Распространенность низких уровней ХС ЛПВП (1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин) в российской популя ции составляет 16,6 и 20,8% соответственно (рис. 16).

% 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69, Рис. 16. Распространенность гипохолестеринемии ЛПВП (1,0/1, ммоль/л) среди российских мужчин и женщин С возрастом этот показатель увеличивается, более значимо – среди женщин (рис. 16). Среди лиц старше 70 лет сниженный уровень ЛПВП практически не зависит от половой принадлеж ности. Следует отметить, что риск смерти от ИБС у российских мужчин практически не зависит от уровня ХС ЛПВП. Возмож но, это объясняется тем, что высокий ХС ЛПВП в мужской попу ляции нашей страны определяется существенным потреблени ем алкоголя и не является «защитным». Вместе с тем у женщин, имеющих низкий уровень холестерина (1-й квинтиль), риск умереть от ИБС в 2 раза выше, чем у женщин с высоким уровнем этого показателя (5-й квинтиль).

Неточности при измерении триглицеридов, индивидуаль ная вариабельность и взаимодействие между триглицеридами и другими липидными показателями могут «затемнять» вклад триглицеридов в развитие ИБС. Однако уровень триглицеридов натощак представляет собой полезный маркер риска ИБС, в частности, когда рассматривается уровень ХС ЛПВП. На осно вании клинических наблюдений и популяционных исследова ний сделан вывод, что содержание триглицеридов в крови свы ше 1,7 ммоль/л (155 мг/дл) является нежелательным, а свыше 2,3 ммоль/л (200 мг/дл) – уже увеличивает риск развития ИБС и требует коррекции. Результаты эпидемиологических иссле дований в нашей стране демонстрируют, что частота гипер триглицеридемии (1,7 ммоль/л) составляет среди мужчин среднего возраста 18,0%, а среди женщин – 12,6%. При этом весьма различается возрастное распределение показателя в зависимости от пола. Так, в возрасте от 20 до 50 лет частота % 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69, Рис. 17. Распространенность гипертриглицеридемии у мужчин и жен щин разного возраста гипертриглицеридемии в 2,5 – 3 раза выше среди мужчин по срав нению с женщинами (рис. 17). В более старших возрастных груп пах распространенность этого показателя среди мужчин практи чески не изменяется, тогда как среди женщин продолжает расти, достигая 28,5%. Возможно, это связано с более выраженными из менениями других показателей, например уровнем глюкозы, ожи рения, которые существенно чаще распространены среди жен щин этого возраста. Риск умереть от ИБС у лиц с высокими значениями триглицеридов (5-й квинтиль) в 1,5 и 2 раза выше, чем с низкими (1-й квинтиль), соответственно у мужчин и женщин.

Достаточно часто могут наблюдаться одновременные изме нения липидных фракций у одного и того же индивидуума, тог да говорят о дислипопротеинемии (ДЛП), ее распространен ность среди российских мужчин и женщин старше 35 лет со ставляет соответственно 72,5 и 68,7%, в среднем 70%. Вероят ность умереть от ИБС у таких мужчин и женщин в 1,5–2 раза выше по сравнению с лицами без ДЛП.

Несмотря на имеющиеся данные о роли нарушений липид ного обмена в развитии и прогрессировании атеросклероза, па циенты плохо информированы об этом. Существует разрыв между рекомендациями и положением дел в практическом здравоохранении, касающийся назначения липидснижающей терапии. Эпидемиологические исследования демонстрируют, что только треть пациентов с дислипидемией знают о негатив ной роли нарушений липидного обмена в развитии осложнений ССЗ. Как показало исследование «ОСКАР», в реальной россий ской практике распространенность нарушений липидного об мена среди пациентов с высоким риском ССЗ достигает 75%.

Поэтому врачи должны предпринимать более значительные усилия для внедрения в рутинную практику рекомендаций по выявлению и лечению нарушений липидного обмена. Повыше ние информированности населения, и особенно пациентов с высоким риском ССЗ, должно стать необходимым условием формирования правильного подхода к профилактике сердечно сосудистых осложнений.

Нарушения липидного обмена, проявляющиеся различны ми ДЛП, играют важную роль в патогенезе заболеваний, ассоци ированных с атеросклерозом. Связь снижения уровней ХС ЛПНП и общего холестерина с предупреждением новых случаев ослож нений атеросклероза показана во многих исследованиях, где применялись статины в целях первичной и вторичной профи лактики ИБС («4S», «LIPID», «HPS», «CARE», «WOSCOPS»), инсуль тов («SPARCL»), осложнений сахарного диабета.

В липидной части Фремингемского проспективного эпи демиологического исследования (США) были определены оп тимальные уровни ХС ЛПНП, ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, как основ ных липидных факторов риска нефатальных и фатальных кардиоваскулярных исходов атеросклероза. В понятие «опти мальных, целевых» значений липидных профилей крови были включены такие их диапазоны, которые ассоциированы с ми нимальными уровнями заболеваемости и смертности в когор те, наблюдаемой в течение нескольких десятилетий. Установ лены оптимальные уровни ХС ЛПНП для вторичной и первич ной профилактики. Показано, что относительный риск ССЗ в меньшей степени, чем уровень ХС ЛПНП, связан также со зна чениями ТГ крови;

при содержании ТГ выше 150–250 мг/дл (4,0–6,5 ммоль/л) риск сердечно-сосудистых событий возраста ет в 1,5–2 раза (Castelli W. P., 1992).

Не решен окончательно вопрос о роли ЛПВП в атерогенезе и об оптимальных их диапазонах значений у мужчин и женщин.

Большое число работ демонстрируют благоприятный эффект в отношении снижения проявлений атеросклероза при содержа нии ХС ЛПВП в диапазоне 40–60 мг/дл (1,0–1,6 ммоль/л). Для практических целей предложен ряд коэффициентов, отражаю щих соотношение ХС ЛПНП или ХС не-ЛПВП к содержанию ХС ЛПВП. Во Фремингемском проекте впервые были даны эпи демиологические обоснования для использования различных целевых уровней липидной триады (ХС ЛПНП, ТГ, ХС ЛПВП) для особых групп населения с ИБС, мозговым инсультом, сахарным диабетом II типа, которые позднее были отнесены в категорию высокого риска.

2.2. Географические вариации липидов Факт четкой взаимосвязи повышения уровней ОХС, ХС ЛПНП и риска ИБС хорошо документирован в эпидемиологи ческих исследованиях, которые по своим задачам делятся на три категории: межпопуляционные (между странами), внутрипопу ляционные и исследования связи липидных факторов с риском ИБС у мигрантов для оценки изменений влияния стиля жизни.

После Фремингемского исследования в США было начато многоцентровое международное эпидемиологическое исследова ние – Seven Countries Study (Keys A., 1980), в котором попытались изучить значительные вариации уровней смертности от ИБС в разных странах (различные географические зоны, различные ра сы) в зависимости от уровней классических факторов риска, рас пространенных в этих странах, включая общий холестерин сыво ротки крови. В исследовании приняли участие Финляндия, США, Нидерланды, Италия, Югославия, Греция, Япония. Были скрини рованы 12 763 человека. Самые высокие уровни смертности от ИБС с высокими среднепопуляционными значениями ОХС были зарегистрированы в Финляндии, самые низкие – в Японии. При существенных межпопуляционных различиях уровни коронар ной смертности коррелировали с уровнями ОХС и ХС ЛПНП, а их значения были связаны с количеством потребляемого насыщен ного жира в диете. То, что наиболее атерогенные фракции липи дов крови являются определяющими в развитии атеросклероза и доминируют над другими ФР ИБС, четко показано и в японской популяции, где зарегистрированы относительно низкие среднепо пуляционные уровни ОХС (4,7 ммоль/л) и наиболее низкая смерт ность от ИБС среди 7 стран, несмотря на то, что распространен ность АГ и курения были высокими. Обследование японских миг рантов в Гонолулу и США и сравнение липидных профилей их кро ви (ОХС крови – 5,6 и 5,9 ммоль/л соответственно) с таковыми у жителей Японии отражает влияние средовых, в частности дието логических, факторов (Ni Hon San study, 1977).

2.3. Проспективные эпидемиологические исследования Крупнейшим проспективным исследованием был проект «MRFIT». У 361 662 обследованных мужчин 35–57 лет были опре делены основные факторы риска ИБС, включая липиды сыво ротки крови. Впервые был определен пороговый уровень ОХС (5,2 ммоль/л), с которого регистрируется значительный при рост смертности от ИБС. Абсолютный риск ИБС при самых вы соких среднепопуляционных значениях ОХС был в 20 раз выше, чем при наиболее низких уровнях, равных 4,7 ммоль/л. В более поздних внутрипопуляционных исследованиях, таких как Мюн стерское исследование «PROCAM», внимание было сфокусирова но на исследовании влияния различных классов липопротеи нов на риск ИБС. Была доказана опасность ассоциации низкого уровня ХС ЛПВП, гипертриглицеридемии и умеренно повышен ных значений уровня ХС ЛПНП. В шведском 6-летнем проспек тивном исследовании «AMORIS» (2001 г.) проведено сравнение ОХС, ХС ЛПНП и aпo-B как предикторов риска смерти от остро го ИМ у 175 553 пациентов. В итоге был сделан вывод, что aпo-B является более чувствительным маркером риска, а размеры и плотность частиц ЛПНП – более сильные предикторы неблаго приятных сосудистых событий, чем ОХС и ХС ЛПНП. Поскольку риск кардиоваскулярных исходов связан как с уровнями ХС ЛПНП, так и ХС ЛПВП, то, по-видимому, их соотношение (ХС ЛПНП/ХС ЛПВП) следует учитывать в клинической практи ке, хотя индекс aпo-B/aпo А-I является лучшим предиктором риска ИБС, чем уровни ОХС, а также индексы атерогенности ОХС/ХС ЛПВП, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП (Durrington P., Sniderman A. Fast Facts – Hyperlipidemia, 2005).

Обратная взаимосвязь уровней ХС ЛПВП с риском возникнове ния заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом, прослежи вается во многих больших проспективных исследованиях. Хоро шо известна способность ЛПВП удалять ХС из клеток сосудистой стенки. Но есть свойства ЛПВП, не связанные с их липидтранс портной функцией: участие в репарации поврежденного эндоте лия, антитромбогенное действие, активация антиоксидантных и антивоспалительных процессов (Barter P. // XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, 2007).

Метаанализ 4 проспективных эпидемиологических исследо ваний (Фремингемское, «MRFIT», «Coronary Primary Prevention Trial», «Lipid Research Clinic») показал, что повышение уровня ХС ЛПВП на 1 мг/дл приводит к 2–3% снижению риска ИБС, независимо от других ФР, включая ХС ЛПНП. В «Helsinki Heart Study» повышение уровней ХС ЛПВП сопровождалось статистически значимым сни жением риска новых случаев ИБС. Однако специально спланиро ванных проспективных исследований по снижению риска смерти от ИБС в результате повышения уровня ХС ЛПВП нет. Закончи лось неудачей исследование «ILLUMINATE», в котором изучался препарат торсетрапиб (ингибитор белка-переносчика эфиров хо лестерина, повышающий уровень ХС ЛПВП) и проверялась гипо теза о влиянии значительного повышения ХС ЛПВП для преду преждения атеросклероза и его осложнений. Исследование не подтвердило и не опровергло эту гипотезу, так как побочные эф фекты торсетрапиба повысили общую и сердечно-сосудистую смертность в группе лечения по сравнению с группой контроля.

Не однозначен вопрос, является ли гипертриглицеридемия (ГТГ) независимым фактором риска атеросклероза, в частности ИБС. В ранних проспективных исследованиях при монофактор ном анализе выявлена связь гипертриглицеридемии с риском ИБС, но при многофакторном анализе с учетом ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, нарушений углеводного обмена, метаболического синдрома и других ФР предикторная роль повышенных уровней ТГ уменьшается или исчезает.

В метаанализе 17 проспективных популяционных исследо ваний было показано, что повышение ТГ сыворотки крови на 1 ммоль/л ассоциируется с 32% увеличением новых случаев ИБС у мужчин и с 76% – у женщин. В 2007 г. N. Surwar и соавт. опуб ликовали результаты метаанализа 29 проспективных исследова ний о связи уровня ТГ с риском смерти от ИБС. Было сделано за ключение, что имеется строгая и высокозначимая корреляция между концентрацией ТГ в плазме крови и риском ИБС. Очевид но, что липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), мел кие липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и ремнан ты, образующиеся в процессе липолиза, представляют собой бо лее атерогенные частицы, нежели хиломикроны и большие (флотирующие) ЛПОНП. В большом эпидемиологическом про екте ВОЗ «MONICA» был проведен более сложный мультифак торный анализ связи традиционных ФР с трендами кардиовас кулярной смертности, заболеваемости ИБС и мозговым инсуль том. В 21 стране мира, в 35 центрах, в том числе в двух россий ских – в Москве и Новосибирске, были получены данные о значи тельных географических вариациях липидных показателей, о высоком содержании ХС крови в странах Северной и Восточной Европы (6,0–6,4 ммоль/л), более низком – в Китае и странах Юго Восточной Азии (4,5 ммоль/л). В российских центрах средние значения ОХС составили 5,0–5,7 ммоль/л, в США – 5,3 ммоль/л.

В Новосибирске в рамках проекта «MONICA» (1985–1995 гг.) обсле дованы 9835 мужчин и женщин 25–64 лет. ГХС (ОХС 5,2 ммоль/л) отмечена у 57%, уровень ХС ЛПНП 3,4 ммоль/л – у 53%, ГТГ (ТГ1,7 ммоль/л) – у 18% и гипо-альфа-холестеринемия (ХС ЛПВП 1,0 ммоль/л) – у 16% обследованных (Никитин Ю. П., 2003). Относительный риск развития ИМ в новосибирской ко горте при значениях ОХС 5,7 ммоль/л был в 1,3 раза выше, чем при уровнях 5,2 ммоль/л.

По данным Р. Г. Оганова, представленным в Global Programme on Evidence for Health Policy (WHO, World health Report, 2002), сре ди 7 ведущих ФР вклад ГХС в преждевременную смертность насе ления России составляет 23%, а в потерянные годы здоровой жизни – 12%. В рамках российского проекта «КООРДИНАТА» бы ло показано, что при уровнях ОХС5,0 ммоль/л шанс общей смертности у больных АГ и ИБС выше в 1,5 раза, чем при уровнях ОХС5,0 ммоль/л.

В третьем докладе Американской образовательной програм мы по контролю ХС (NCEP АТР III, 2001) внимание врачей общей практики акцентируется на необходимости жесткого контроля наиболее атерогенной фракции липопротеинов – ХС ЛПНП. Бы ло показано, что снижение концентрации ХС ЛПНП на 1% уменьшает риск развития ИБС на 1%.

2.4. Основные результаты исследований случай – контроль В ходе фундаментального эпидемиологического проекта «INTERHEART» с дизайном случай – контроль в 52 странах Азии, Ев ропы, Ближнего Востока, Африки, Америки и Австралии скриниро ваны около 30 тыс. человек. Названы 9 факторов риска (гиперлипо протеинемия – ГЛП, курение, АГ, СД, абдоминальное ожирение, пси хосоциальные факторы, количество потребления овощей и фруктов, алкоголя, ежедневная физическая активность), которые в 90% слу чаев влияют на развитие острого ИМ после проведения стандарти зации по полу, возрасту и географическому региону. Соотношение aпo-B/aпo А-I было признано наиболее важным предиктором разви тия острого ИМ, который увеличивает этот шанс в 3,25 раза.

Взаимосвязь риска коронарных событий и высокого уровня ХС ЛПВП (1,5 ммоль/л) и/или высокого aпo А-I не ясна. Остается нерешенным вопрос: чем выше ХС ЛПВП, тем лучше? Для ответа на него был проведен ретроспективный (post-hoc) 5-летний анализ базы данных исследования «IDEAL». Были получены новые данные и сделаны важные для практики выводы. По-видимому, для уров ней ХС ЛПВП есть диапазон оптимальных значений. Высокие уровни aпo А-I могут быть кардиопротективными при любых значе ниях ХС ЛПВП. Но высокие значения ХС ЛПВП ( 1,8–2,1 ммоль/л) в 2,5 раза увеличивают риск коронарных событий, если значения aпo А-I также не являются высокими (Olsson A. и соавт., 2007).

Выводы Подводя итог анализу эпидемиологических исследований, рассматривающих связь липидных факторов с атеросклерозом и его осложнениями, можно считать доказанными положения:

1. Высокие уровни ХС ЛПНП, а также aпo-В, преобладание в спектре ЛПНП мелких плотных частиц и низкие значения ХС ЛПВП (aпo А-I) являются тремя принципиальными детерми нантами высокого риска развития атеросклероза.

2. Степень риска увеличивается, если повышенному уров ню ХС ЛПНП и низкому уровню ХС ЛПВП сопутствует ГТГ.

3. ЛИПИДЫ И ЛИПОПРОТЕИНЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ Основными липидами плазмы крови человека являются ХС, эфиры ХС, ТГ, фосфолипиды (ФЛ), а также длинноцепочечные жирные кислоты (ЖК) в составе ТГ, этерифицированного холесте рина (ЭХС) и ФЛ. Все молекулы липидов входят в состав липопро теиновых частиц. ХС и ФЛ являются структурными компонента ми всех клеточных мембран. Неэтерифицированный (свободный) ХС является предшественником желчных кислот, стероидных, в частности половых, гормонов, витамина Д. ФЛ являются основ ным структурным компонентом всех клеточных мембран и внеш него слоя липопротеиновых частиц. ТГ – гидрофобные эфиры ЖК и глицерина, которые поступают в кровоток либо в составе хило микронов, либо липопротеинов очень низкой плотности. В про цессе липолиза из этих частиц образуются соответственно рем нанты хиломикронов (ХМ) или ЛППП и свободные ЖК.

Синтез ХС происходит во всех клетках организма, но наибо лее интенсивно – в гепатоцитах. ХС синтезируется из ацетил коэнзима А (КоА), реакция катализируется ферментом -гидро кси--метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА)-редуктазой, который явля ется ключевым на этапе превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. В мембранах клеток ХС влияет на их биофизическое состояние, в частности обеспечивая жесткость и проницае мость мембраны. В цитоплазме клеток ХС находится в виде эфиров ХС, которые образуют липидные вакуоли. Процесс эте рификации ХС происходит при участии фермента ацилхолесте ринацилтрансферазы (АХАТ). Эфиры ХС являются формой за паса внутриклеточного ХС, который при необходимости высво бождается из эфиров и входит в состав клеточных мембран.

В отличие от внутриклеточной реакции этерификации, этери фикация ХС в плазме крови происходит при участии фермента – лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Четкого пред ставления о нормальном уровне ХС в плазме нет. До недавнего времени нормальное содержание общего ХС плазмы крови со ставляло 4,0–6,5 ммоль/л, однако в настоящее время уровень ОХС 5 ммоль/л считается повышенным. После однократного приема жирной пищи уровень ХС в крови не повышается, одна ко если пищу с высоким содержанием насыщенных жиров упо треблять регулярно и длительно, то это, несомненно, приведет к повышению концентрации ОХС в крови. ТГ представляют собой сложные эфиры трехатомного спирта глицерина с тремя выс шими ЖК. ТГ накапливаются в жировой ткани и являются ре зервным источником энергии, которая расходуется в случае длительной физической нагрузки или при недостаточном пита нии (голодании). Распад ТГ в жировых депо осуществляется с участием специфических липаз. В плазме крови ТГ находятся в составе наиболее крупных липопротеиновых частиц – ХМ и ЛПОНП. Липолиз хиломикронов и ЛПОНП осуществляется при участии фермента периферической липопротеинлипазы (ЛПЛ), молекулы которой связаны с эндотелием капилляров. В резуль тате распада ТГ, находящихся в ядре ХМ и ЛПОНП, образуются более мелкие и плотные частицы, которые называются ремнан тами ХМ и липопротеинами промежуточной плотности. С учас тием другого фермента – печеночной липазы – происходит час тичный липолиз триглицеридного ядра ЛППП, в результате че го образуются ЛПНП и свободные жирные кислоты. В норме уровень ТГ в сыворотке крови, взятой натощак, колеблется от 0,5 до 2,0 ммоль/л у мужчин и до 1,5 ммоль/л у женщин;

уро вень ТГ 1,7 ммоль/л считается ФР сердечно-сосудистых забо леваний. Уровень ТГ в крови резко возрастает в первые часы по сле приема пищи, особенно жирной. Такое состояние обознача ют как постпрандиальная липемия. Основными ФЛ плазмы крови являются фосфатидилхолин (лецитин) и сфингомиелин.

В молекуле ФЛ выделяют полярную «головку», образованную фосфорной кислотой и азотистым основанием и ориентирован ную к наружной водной фазе, и участок неполярных цепей на сыщенных и/или ненасыщенных ЖК, направленных к гидро фобному ядру липопротеиновой частицы. ФЛ играют роль по граничного слоя между плазмой крови и гидрофобным ядром липопротеиновой частицы, состоящим из ЭХС и ТГ. Уровень ФЛ в сыворотке крови в норме колеблется от 2,3 до 3,0 ммоль/л. Не этерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) транспортиру ются в плазме крови в связанной с альбумином форме из места их хранения в составе ТГ жировой ткани к местам утилизации – печени и мышцам. В результате действия липазы в плазму кро ви высвобождаются НЭЖК и глицерин, этот процесс стимули руется стрессом, голоданием и недостаточностью инсулина.

Скорость обмена НЭЖК очень велика. Основными местами их окисления в состоянии покоя являются печень и сердце, а во время физических нагрузок – скелетные мышцы. Значительная часть НЭЖК захватывается печенью и подвергается реэтери фикации, с образованием ТГ и ФЛ. Концентрация НЭЖК в плаз ме крови человека в норме колеблется от 0,4 до 0,8 ммоль/л.

4. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИНОВ 4.1. Аполипопротеины Аполипопротеины являются специфическими белками ли попротеиновых частиц. Их также называют апопротеинами.

Апопротеины выполняют три основные функции: способст вуют растворению ЭХС и ТГ посредством взаимодействия с ФЛ;

регулируют реакции липидов с ферментами ЛХАТ, ЛПЛ, пече ночной липазой;

связывают липопротеины с рецепторами на поверхности клеток. Каждая липопротеиновая частица имеет в своем составе один или несколько апопротеинов, которые во многом определяют ее функциональные свойства.

Аполипопротеины А (апо-А) являются главными белковыми компонентами ЛПВП и подразделяются на апо А-I и апо А-II.

Апо А-I обеспечивает связывание частицы ЛПВП с соответствую щими рецепторами. Если в частице ЛПВП обнаруживают оба апопротеина, то апо А-II способствует улучшению липидсвязыва ющих свойств апо А-I. Помимо своей рецепторной функции апо А-I является кофактором фермента ЛХАТ.

Аполипопротеин В (апо-В) – наиболее крупный апопротеин, он гидрофобен и гетерогенен;

выделяют два подкласса апопроте ина В: апо В-100 и апо В-48. Апо В-100 входит в состав ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, тогда как апо В-48 обнаруживают только в ХМ.

Апо В-100 синтезируется в печеночных клетках и является ли гандом (связывающим элементом) ЛПНП к рецепторам, которые, по наименованию апобелка, обозначают как апо В-рецепторы.

Апо В-48 синтезируется в эндотелии кишечника и входит в со став хиломикронов и ремнантов хиломикронов, однако, в отли чие от апопротеина В-100, таким лигандом не является, и рем нанты хиломикронов удаляются из крови посредством рецепто ров, которые «распознают» апопротеин Е, который также явля ется структурным апобелком ремнантов хиломикронов.

Аполипопротеины С (апо-С) представляют собой три раз личных апопротеина, которые входят в состав как ЛПОНП, так и – в минимальных количествах – ЛПВП. Апо С-I является акти ватором фермента ЛХАТ, апо С-II – активатором фермента ЛПЛ, апо С-III оказывает ингибирующий эффект на этот фермент.

Аполипопротеин Е (апо-Е) находится в составе липопротеино вых частиц: ХМ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПВП. Изначально он поступает в плазму крови в составе «насцентных» (вновь синтезированных) ЛПВП. В дальнейшем на различных этапах метаболизма липопро теинов этот апобелок переходит на другие липопротеиновые части цы. Апо-Е выполняет ряд функций, в частности обеспечивает ли ганд-рецепторное взаимодействие липопротеиновых частиц с ре цепторами, в результате чего происходит перенос ХС и его эфиров из крови в клетки тканей и органов, главным образом в печень.

4.2. Липопротеины Липиды транспортируются в крови в составе сложных над молекулярных комплексов – липопротеинов. Липопротеины представляют собой водорастворимые липидно-белковые гло булярные структуры, в состав которых входят молекулы апобел ков, свободного ХС, эфиров ХС, ТГ и фосфолипидов. Полярные части молекул апобелков, фосфолипидов и свободного ХС обра зуют внешний, гидрофильный, слой липопротеиновых частиц, в то время как эфиры ХС и ТГ составляют их гидрофобное ядро.

Основными липопротеинами, в зависимости от их плотнос ти, размеров и состава входящих в них липидов и апобелков, яв ляются: ХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, ЛПВП.

4.2.1. Хиломикроны Хиломикроны являются наиболее крупными и вместе с тем легкими липопротеиновыми частицами. Их плотность составля ет 0,95 г/мл. ХМ осуществляют транспорт экзогенных липидов, пре имущественно ТГ и в меньшей степени ХС, к тканям. ЖК, глицерин, моноглицериды, освободившиеся из пищевых жиров в кишечнике под действием кишечных липаз, абсорбируются энтероцитами с по следующей реэтерификацией в ТГ. В процессе формирования ХМ липиды связываются с апо В-48. В состав ХМ входят и другие функ ционально важные апопротеины: апо-А, апо-С, апо-Е. В плазме кро ви ХМ обмениваются апобелками с ЛПВП: их апо-А переходят к ЛПВП в обмен на апо-С и апо-Е. Апопротеин Е, как и апо В-100, явля ется лигандом для клеточных рецепторов. Ремнанты ХМ способны проникать путем эндоцитоза через эндотелий в артериальную стен ку, где могут участвовать в образовании атеросклеротической бляш ки. Поэтому гиперлипидемия, развивающаяся сразу после приема пищи и характеризующаяся высоким содержанием в плазме крови ТГ, но не ХС и длящаяся всего несколько часов, может, при опреде ленных обстоятельствах, способствовать развитию атеросклероза.

4.2.2. Липопротеины очень низкой плотности ЛПОНП по структуре и составу сходны с ХМ, но синтезиру ются в печени. Их плотность варьирует от 0,95 до 1,006 г/мл.

Основные структурно-функциональные белки ЛПОНП: апо В-100, апо-Е и апо С-I, C-II, C-III.

ЛПОНП в основном состоят из эндогенных ТГ и в меньшей степени из эфиров ХС, поэтому их повышенное содержание в плазме крови проявляется ГТГ. ГТГ часто выявляется у больных с инсулинонезависимым СД, гипотиреозом, ожирением. ГТГ в сочетании с низким уровнем липопротеинов высокой плотнос ти является фактором риска развития атеросклероза.

ЛПОНП подвергаются липолизу в плазме и превращаются в ЛППП.

4.2.3. Липопротеины промежуточной плотности ЛППП содержат в своем составе больше эфиров ХС, нежели ЛПОНП. Основные транспортные и функциональные белки ЛППП: апо В-100 и апо-Е. Благодаря этим апобелкам ЛППП свя зываются с соответствующими рецепторами печени. Плотность ЛППП составляет 1,006–1,019 г/мл. Повышенная концентра ция в крови ЛППП проявляется ГХС и ГТГ. Довольно редко в кли нической практике встречается изолированное повышение ЛППП, которое обусловлено наследственным дефектом пече ночной ЛПЛ и сопровождается прогрессирующим атеросклеро зом. В норме одна часть ЛППП захватывается рецепторами пе чени, другая часть гидролизуется и превращается в ЛПНП.

4.2.4. Липопротеины низкой плотности Удельная плотность ЛПНП составляет 1,019–1,063 г/мл. Они состоят в основном из эфиров ХС, их функциональным апопротеи ном является апо В-100. Повышенное содержание в плазме ЛПНП отчетливо связано с развитием атеросклероза в коронарных арте риях. Однако для того чтобы ЛПНП стали атерогенными, они долж ны подвергнуться модификации. Причиной модификации чаще всего является процесс перекисного окисления ЛПНП. Окисленные ЛПНП изменяют свои свойства в двух направлениях: во-первых, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, во-вторых, они становятся активными хемоаттрактантами (раздражителями) для моноцитов. Активированные моноциты крови проникают в субэндотелиальное пространство сосуда, превращаясь в макрофа ги, которые фагоцитируют модифицированные ЛПНП и превраща ются в пенистые клетки, то есть клетки, переполненные эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают биологически активные вещества – факторы роста, провоспали тельные цитокины, молекулы адгезии. В результате усиливаются процессы проницаемости эндотелия, что ведет к росту атеросклеро тической бляшки и в итоге к сужению просвета сосуда и разрыву покрышки бляшки с образованием тромба. Именно ХС ЛПНП, учи тывая его важную роль в формировании атеросклеротической бляшки, является главной мишенью гиполипидемической терапии.

Выделяют подфракцию мелких плотных частиц ЛПНП (час тицы типа В), которые плохо связываются с ЛПНП-рецептором и поэтому долго циркулируют в кровотоке, подвергаются окис лению, проникают в субэндотелиальное пространство, захва тываются макрофагами и участвуют в формировании атеро склеротической бляшки по уже известному пути.

4.2.5. Липопротеины высокой плотности ЛПВП (их плотность варьирует в пределах 1,063–1,210 г/мл) яв ляются антиатерогенными липопротеиновыми частицами, которые осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макро фагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчных кислот. Выделяют два подкласса ЛПВП: ЛПВП-2 и ЛПВП-3. ЛПВП- имеют дисковидную форму, и именно они обеспечивают выведение ХС из периферических клеток и макрофагов, превращаясь в ЛПВП-2, сферические частицы, богатые эфирами ХС и фосфолипидами. Апо белки апо А-I и апо А-II являются основными белками ЛПВП, посред ством которых ЛПВП связываются с рецепторами печени.

Между уровнем ХС ЛПВП в плазме и развитием атероскле роза имеется обратная зависимость: чем ниже содержание ХС ЛПВП, тем выше вероятность развития атеросклероза.

4.2.6. Липопротеин(а) ЛП(а) – это атерогенная липопротеиновая частица, ее плот ность 1,051–1,082 г/мл, средний диаметр 26 нм. ЛП(а) представ ляет собой частицу, похожую на ЛПНП, но основным отличием между ними является наличие в составе ЛП(а) молекулы уни кального апобелка апо(а), ковалентно связанного с молекулой апо В-100. Показано, что первичная структура активных участков апо(а) имеет 98% гомологии с молекулой плазминогена. Это струк турное сходство обеспечивает участие ЛП(а) в процессах атеро тромбоза. Концентрация ЛП(а) в крови человека имеет прямую взаимосвязь с тяжестью атеросклероза в коронарных, каротидных и периферических артериях. ЛП(а) рассматривается в качестве не зависимого биохимического маркера развития атеросклероза.


4.3. Основные ферменты, рецепторы и белки-переносчики липидов. Липазы липопротеинов Липолитическая активность, проявляющаяся после внутривен ного введения гепарина, обусловлена двумя триглицеридлипазами.

Внепеченочная липаза или липопротеинлипаза находится глав ным образом в жировой ткани и скелетных мышцах, где она свя зана цепями гликозаминогликанов c поверхностью капиллярного эндотелия. Она активируется апопротеином С-II и ингибируется хлоридом натрия или протамин-сульфатом. Печеночная липаза локализуется на поверхности эндотелиальных печеночных кле ток, на нее не действуют активаторы и ингибиторы ЛПЛ. Обе эти триглицеридлипазы обладают также активностью фосфолипазы А, особенно печеночная липаза. Обе липазы участвуют в катабо лизме липопротеинов, обогащенных ТГ: ХМ и ЛПОНП. Активность обеих липаз сопряжена с увеличением ХС ЛПВП.

Печеночная липаза, вероятно, вовлечена в катаболизм рем нантов, образующихся после воздействия липопротеинлипазы на ХМ и ЛПОНП. Этот процесс происходит преимущественно в печени. Он включает гидролиз еще остающихся ТГ, а также ФЛ ремнантных частиц, приводя в результате к образованию час тиц ЛПНП. Вторая роль печеночной липазы состоит в транс формации частиц ЛПВП-2 обратно в частицы ЛПВП-3 посред ством гидролиза ТГ и ФЛ, находящихся в ЛПВП-2.

Предполагается, что ЛПЛ и, вероятно, печеночная липаза обла дают также функцией лигандов для связи с клеточными мембрана ми частиц липопротеинов, с которыми они образуют комплексы.

4.3.1. Лецитинхолестеринацилтрансфераза Лецитинхолестеринацилтрансфераза – это фермент, синте зирующийся в печени, но проявляющий свою активность в плаз ме крови, где он катализирует трансэтерификацию ХС жирной кислотой из 2 позиции лецитина, которая может быть моно- или полиненасыщенной. Молекулярный вес очищенного фермента – около 60 000 кДа. Активность ЛХАТ в плазме крови определяется или с препаратами липопротеинов, или с искусственным субст ратом, состоящим из смеси лецитина и свободного ХС. Актива торами фермента являются апо А-I, апо А-IV и апо С-I.

В этерификации ХС с участием ЛХАТ чаще всего использу ется линолевая ЖК, находящаяся во 2 позиции лецитина. Фи зиологическим субстратом ЛХАТ предположительно является ЛПВП-3 из-за высокого содержания в них фосфолипидов. Обра зующиеся в результате зрелые частицы ЛПВП-2 содержат глав ным образом этерифицированный ХС, который затем транс портируется в печень и подвергается там катаболизму. Свобод ный ХС ЛПОНП и ЛПНП тоже может служить в качестве субст рата для ЛХАТ. Таким образом, фермент ЛХАТ также участвует в катаболизме частиц, обогащенных ТГ, посредством удаления свободного ХС и лецитина с их поверхностного слоя.

4.3.2. -гидрокси--метилглутарил-коэнзим А-редуктаза ГМГ-КоА-редуктаза представляет собой гликопротеин с мо лекулярным весом 97 кДа, который находится в эндоплазмати ческом ретикулуме всех клеток, обладает способностью синте зировать ХС, в частности клеток печени, тонкого кишечника, надпочечников и гонад. Фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Его активность снижается ко нечными продуктами реакции, в том числе ХС, а также метабо литами, такими как 26-гидрокси-ХС. Эндогенный синтез ХС снижается при экспозиции клеток с ЛПНП, которые обеспечи вают доставку к клетке ХС, тогда как ЛПВП, которые осуществ ляют акцепцию ХС из клеток, оказывают обратный эффект.

Фармакологические агенты, которые конкурентно ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, блокируют эндогенный синтез ХС и по средством этого стимулируют активность ЛПНП-рецепторов.

В результате уровень ХС ЛПНП в плазме крови снижается.

4.3.3. ЛПНП-рецептор Было показано, что культивируемые фибробласты кожи от практически здоровых людей имеют на своей поверхности рецепто ры, которые распознают и связывают апо В-100 – основной струк турный апобелок ЛПНП. Связанные ЛПНП включаются в фибробла сты в эндоцитозных везикулах. Затем эндоцитозные везикулы ста новятся эндосомами, в которых ЛПНП диссоциируются от рецепто ров. Последние возвращаются на поверхность клетки, а ЛПНП под вергаются лизосомальному перевариванию. Это приводит к дегра дации апо-В и гидролизу эфиров ХС. Образующийся свободный ХС контролирует скорость синтеза ХС в клетке посредством подавле ния активности фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Избыток свободного ХС реэтерифицируется в клетке ферментом АХАТ, которая исполь зует для этих целей преимущественно олеиновую ЖК. Скорость син теза ЛПНП-рецепторов, таким образом, находится в обратной зави симости от внутриклеточного содержания ХС.

Недавние исследования показали, что ЛПНП-рецептор представляет собой одноцепочечный трансмембранный белок с отдельными доменами (активными участками). Рецепторы син тезируются в рибосомах, в эндоплазматическом ретикулуме и гликозилируются в аппарате Гольджи. Мутации гена, кодирую щего ЛПНП-рецептор, который локализуется в хромосоме 19, приводят к нарушению синтеза и/или функции ЛПНП-рецепто ров и развитию заболевания – семейной (наследственной) ГХС.

Главная роль ЛПНП-рецепторов состоит в снабжении клеток достаточным количеством ХС, который необходим для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов (например, кортикостерои дов, половых гормонов), витамина D и нормального функциониро вания клеточных мембран. Поэтому печень, половые железы, над почечники хорошо обеспечены ЛПНП-рецепторами, а печень явля ется основным местом катаболизма ХС, опосредованного рецепто рами ЛПНП. ЛПНП-рецепторы также связывают ремнанты ЛПОНП или ЛППП, а также подфракции ЛПВП, которые содержат апо-Е.

4.3.4. Белок, подобный ЛПНП-рецептору Ремнанты ХМ удаляются рецепторами печени, поскольку рецепторы распознают апо-Е, но не апо В-48. При отсутствии апо-Е, при дефиците апо-Е или в присутствии его особых изо форм, как при типе III гиперлипопротеинемии, происходит на копление ремнантов в плазме крови. Кандидатом на роль рецеп тора ремнантов ХМ является недавно открытый белок, подоб ный ЛПНП-рецептору. Его очень крупная молекула имеет спо собность связывать как апо Е-обогащенные ремнантные части цы, так и 2-макроглобулин.

4.3.5. Другие рецепторы к липопротеинам ЛПВП-рецептор был идентифицирован в культуре фибро бластов и гладкомышечных клеток. Его экспрессия стимулиру ется нагрузкой ХС. ЛПВП-3 связывается более эффективно, чем ЛПВП-2, и этот процесс сопровождается акцепцией свободного ХС из клеток. Печеночный ЛПВП-рецептор, который распозна ет апо А-I, был также определен, его активность возрастает при нагрузке ХС. Не выяснен ряд вопросов, касающихся природы и механизмов действия этих двух рецепторов, так же как и их роль в обратном транспорте ХС.

Описаны два других липопротеиновых рецептора, хотя не ясно, в какой степени они участвуют в обмене липопротеинов in vivo. Ацетил ЛПНП, или скавенджер-рецептор (рецептор «убор щик мусора»), обнаружен в макрофагах и эндотелиальных клет ках печени, он связывает и обеспечивает деградацию химичес ки модифицированных ЛПНП, включая ацетилированные и окисленные ЛПНП;

весьма вероятно, что он играет важную роль в атерогенезе.

4.3.6. Белки, переносящие липиды Передвижение эфиров ХС, ТГ и ФЛ между липопротеинами различных классов в плазме крови хорошо изучено, чего нельзя сказать о быстром обмене свободным ХС, который происходит постоянно. Перенос эфиров ХС от ЛПВП к ЛПОНП и ТГ и в про тивоположном направлении опосредуется белком, перенося щим эфиры ХС (БПЭХС). Посредством этого процесса обеспечи вается выход эфиров ХС, накапливающихся в ЛПВП в результа те ЛХАТ-реакции;

в итоге поддерживается постоянное передви жение ХС из клеток в плазму крови. Отсутствие или дефицит этого фактора приводит к накоплению эфиров ХС в ЛПВП.

Другой белок, переносящий липиды, опосредует перенос ФЛ между липопротеинами, включая перенос лецитина к ЛПВП, ос вобождающегося из хиломикронов и ЛПОНП при их липолизе (гидролизе). Этот белок называют белком, переносящим фосфо липиды (БПФЛ).

4.3.7. Метаболические взаимоотношения липопротеинов Метаболизм липопротеинов является динамическим про цессом, включающим передвижение как липидов, так и апопро теинов между индивидуальными классами липопротеинов, а также реакции, катализируемые ферментами;

в результате это приводит к опосредуемой рецепторами доставке ХС в клетки и обеспечению его оттока из клеток. ХМ транспортируют липиды, абсорбированные энтероцитами из просвета кишечника, сна чала с лимфой в плазму крови. Затем в кровотоке в капиллярах происходит деградация частиц ХМ до ремнантов под действием внепеченочной ЛПЛ, которая активируется апопротеином С-II.

Ремнанты ХМ взаимодействуют с печеночными рецепторами, которые распознают на их поверхности апо-Е. ЛПОНП транс портируют в плазме крови эндогенно синтезированными в пе чени ТГ, в кровотоке они, подобно ХМ, подвергаются частичной деградации до ЛППП. ЛППП затем или захватываются ЛПНП рецепторами, распознающими как апо-Е, так и апо В-100, кото рые содержатся в этих липопротеинах, или подвергаются даль нейшей деградации до ЛПНП, которые содержат апо В-100, но не содержат апо-Е. ЛПНП подвергаются катаболизму через два главных пути, основной из них опосредуется ЛПНП-рецепто ром. ЛПВП имеют иное происхождение, их липиды происходят из свободного ХС и ФЛ, отщепляющихся от поверхностного слоя частиц ХМ и ЛПОНП во время липолиза, а также из свободного ХС, акцептируемого из периферических клеток. Главный апо протеин ЛПВП – апо А-I – синтезируется как в печени, так и в тонком кишечнике. Насцентные ЛПВП вначале представлены в плазме крови как подфракция ЛПВП-3, но в конце концов пре вращаются в крупные частицы подфракции ЛПВП-2 под дейст вием фермента ЛХАТ, активатором которого является апо А-I.


5. ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА Атеросклероз – заболевание, поражающее артерии эласти ческого типа, такие как аорта, подвздошные сосуды, а также крупные и средние артерии мышечного типа (коронарные, сон ные, внутримозговые, артерии нижних конечностей). Атероск лероз проявляется уплотнением сосудистой стенки и образова нием атеросклеротических бляшек. Это динамичный процесс, для которого характерно как прогрессирование, так и обратное развитие изменений в стенке артерии. Однако со временем ате росклероз прогрессирует, приводя в итоге к клиническим прояв лениям заболевания. Основным осложнением атеросклероза коронарных артерий является ИБС, которая клинически прояв ляется стенокардией, ИМ и кардиосклерозом, ведущим к про грессирующей сердечной недостаточности. Поражение магист ральных артерий головного мозга проявляется симптомами его хронической ишемии с последующим развитием атеросклеро тической энцефалопатии и инсульта. Атеросклероз артерий нижних конечностей сопровождается клинической картиной перемежающейся хромоты. При отсутствии соответствующего лечения заболевание прогрессирует и может закончиться раз витием гангрены нижних конечностей.

В атерогенез вовлекается комплекс сложных взаимодейст вий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови и растворенными в ней биологически активными веществами и локальным нарушением кровотока (триада Вирхова). История научных исследований, направленных на выяснение сущности процессов, лежащих в основе развития атеросклероза, началась более 150 лет назад. К настоящему времени сложилось четкое представление об атеросклерозе как мультифакторном заболе вании, в основе которого лежат сложные нарушения в биохими ческих, иммунологических и молекулярно-генетических про цессах. Сегодня доминируют две гипотезы возникновения и развития атеросклероза: гипотеза «ответ на повреждение» и ли пидно-инфильтрационная гипотеза. Многочисленные исследо вания в области липидологии и других областях показали, что гипотезы в принципе не противоречат одна другой и во многом являются взаимодополняющими.

Гипотеза «ответ на повреждение», сформулированная аме риканским исследователем Россом (Ross), определяет наруше ние целостности эндотелия в качестве основного инициирую щего фактора атеросклеротического процесса. Факторы, вызы вающие повреждение эндотелия, весьма многообразны, но наи более распространены окись углерода, поступающая в кровь при активном и «пассивном» курении, повышение артериально го давления вследствие либо заболевания, либо эмоциональных или значительных физических напряжений, дислипидемия, особенно ГХС, обусловленная либо семейной предрасположен ностью, либо вредными привычками, в первую очередь диети ческими погрешностями. В качестве повреждающих агентов могут также выступать бактерии и различные вирусы (наиболее часто – хламидии пневмонии, цитомегаловирус), модифициро ванные (окисленные, десиалированные) липопротеины и целый ряд других как эндогенных, так и экзогенных факторов. Каков бы ни был агент, вызвавший повреждение эндотелия, на его ме сте происходит адгезия моноцитов и тромбоцитов, сопровожда ющаяся миграцией моноцитов в интиму.

Прогрессирующее утолщение интимы ведет к развитию ги поксии внутри бляшки и в близлежащих участках сосуда. Гипо ксия является возможной причиной развития некротических изменений в ядре бляшки и усиленной васкуляризации бляшки из системы ваза-вазорум адвентиции. Эти сосуды в сердцевине бляшки являются источником микрогеморрагий (апоплексии) в ней, что, в свою очередь, ведет к усилению ее тромбогенной ак тивности. В результате ослабления мышечно-эластического слоя сосуда в коронарных артериях происходит их ремоделиро вание с дилатацией, причем внутренний диаметр просвета со суда какое-то время сохраняется нормальным, до тех пор, пока прогрессирующий рост бляшки не превысит компенсаторные возможности медиального слоя артерии и не приведет к про грессирующему сужению ее просвета. Именно на этом этапе бляшки приобретают характер нестабильных и играют основ ную роль в развитии осложнений атеросклероза.

Липидная теория атеросклероза была выдвинута русским ученым, патоморфологом Н. Н. Аничковым, который еще в 1913 г.

в экспериментах на кроликах показал, что добавление ХС к обычному корму этих животных вызывает изменения в аорте, сходные с теми, которые наблюдаются у человека при атероск лерозе. В дальнейшем это научное направление получило раз витие в работах ученых США, Англии, Германии, Японии и ряда других стран. Сторонники этой гипотезы считают, что пуско вым моментом в развитии атеросклероза является инфильтра ция интимы и субэндотелия липидами и липопротеинами. По мере накопления липидов в сердцевине бляшки происходит уве личение ее размеров, в результате чего фиброзная покрышка бляшки под действием специфических энзимов (эластаз, метал лопротеиназ) истончается и при определенных условиях (повы шение артериального давления, значительная физическая на грузка) разрывается. Разрыв сопровождается активацией кас када коагуляции крови, агрегации тромбоцитов с образованием тромба, блокирующего просвет сосуда. Клинически этот про цесс проявляется (в зависимости от локализации) нестабильной стенокардией, ИМ, инсультом.

Как видно из изложенного, последние стадии атеросклероза в обеих гипотезах описываются практически одинаково и не имеют противоречий.

Успехи последних лет в терапии и профилактике атероскле роза и его осложнений с помощью препаратов ингибиторов син теза холестерина – статинов во многом подтверждают правоту липидной теории. В то же время еще раз необходимо подчерк нуть, что теории не являются взаимоисключающими, скорее наоборот, объясняя основные механизмы, лежащие в основе формирования атеросклероза и его осложнений, они открыва ют новые возможности в поисках более совершенной терапии этого недуга и его последствий.

6. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ДИСЛИПИДЕМИЙ 6.1. Анализ липидов, нормальные значения, критерии оценки образца Согласно данным Совета экспертов и методических реко мендаций Всероссийского научного общества кардиологов, ко торые опубликованы в 2004 г., верхняя граница нормального уровня ХС в сыворотке крови в российской популяции составля ет 6,2 ммоль/л. Эта цифра получена в результате проведенного в 1973–1976 гг. популяционного исследования в рамках между народной программы липидных клиник. Однако с позиций про филактики атеросклероза и его осложнений желательно, чтобы уровень ОХС в сыворотке крови не превышал 5,0 ммоль/л, ТГ – 1,7 ммоль/л, ХС ЛПНП – 3,0 ммоль/л, а ХС ЛПВП был в пределах 1,0–1,89 ммоль/л.

6.2. Фенотипирование гиперлипопротеинемий Основу фенотипирования ГЛП исторически составляет ме тод электрофореза (ЭФ) на бумаге, позже бумагу заменили гелем ацетат целлюлозы и агарозы. При ЭФ липопротеинов все фрак ции, которые используют при фенотипировании ГЛП, образо ваны одной молекулой белка – апо-В, двумя ее изоформами – апо В-48 и апо В-100. Большинство клинико-диагностических лабораторий в результате ЭФ липопротеинов выдают сведения о типе ГЛП, именно эти типы ГЛП (фенотипы) являются той осно вой, которая необходима клиницисту для формирования эффек тивной терапии.

ГЛП типа I. При помещении пробирки с плазмой крови на холод ХМ всплывают на поверхность в виде сливкообразного слоя, в то время как нижележащая плазма остается прозрач ной. Этот тест нередко применяют для дифференциальной диа гностики I и V типов ГЛП. В последнем случае плазма остается мутной из-за повышенного содержания ЛПОНП. Для I типа ГЛП характерно изолированное повышение ХМ. Уровень ХС и ТГ мо жет быть умеренно повышен. Первичной причиной ГЛП I типа обычно является дефицит ЛПЛ или дефицит ее кофактора апо протеина С. В этих случаях нозологическая форма заболевания проявляется либо как семейная ГТГ I фенотипа, либо как семей ная гиперхиломикронемия.

Наследственный дефект активности постгепариновой ЛПЛ или апо С-II проявляется с детства. Патогенез – нарушение ги дролиза ТГ в ХМ и ЛПОНП с накоплением преимущественно прелигандных хиломикронов. I тип ГЛП встречается редко и обычно не ассоциируется с развитием атеросклероза. Однако ремнанты, образующиеся в процессе гидролиза ХМ, могут при определенных обстоятельствах (дефект рецепторного связыва ния) быть атерогенными. I фенотип ГЛП иногда наблюдается у больных с системной красной волчанкой.

ГЛП типа IIа характеризуется повышением концентрации ХС ЛПНП и ОХС, уровень ТГ находится в пределах нормы. Этот фенотип довольно распространен в популяции и тесно связан с развитием коронарного атеросклероза. Семейная ГХС (СГХС), полигенная ГХС, гипотиреоз – вот те нозологические формы, при которых чаще всего развивается ГЛП IIа типа. Патофизио логия IIa типа заключается в накоплении в крови постремнант ных ЛПНП с развитием выраженной ГХС, уровни ТГ, ЛПОНП со храняются в пределах нормальных значений, уровень ХС ЛПВП может быть существенно снижен.

При ГЛП типа IIb повышены уровни ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП.

У лиц со IIb типом наблюдается комбинированная ГЛП, то есть повышены концентрации ОХС и ТГ. Этот тип ГЛП предполагает вероятность наличия различных врожденных дефектов в пер вичной структуре апопротеинов, эстераз и липидпереносящих белков (полигенная патология);

результатом многих единичных мутаций является нарушение гидролиза ТГ в ЛПОНП, содержа щих олеиновую, линолевую и линоленовую ЖК. В эти полиген ные нарушения липолиза не включают дефекты первичной структуры каталитического домена постгепариновой ЛПЛ и ее кофермента апо С-II. IIb тип ГЛП наблюдается у больных с ком бинированной семейной гиперлипидемией, СД II типа, нефро тическим синдромом.

Вероятность развития атеросклероза у носителей IIb типа ГЛП высокая.

ГЛП типа III проявляется повышением ЛППП и, как следст вие, ХС и ТГ. Это довольно редкий вид нарушений липидного об мена, ассоциирующийся с фенотипом Е2/Е2 апобелка Е, при котором рецепторы печени хуже, нежели при других фенотипах апо-Е, связывают ЛППП, которые накапливаются в плазме кро ви. Более того, III фенотип клинически проявляется только при сочетании с нарушениями метаболизма, в частности у больных с метаболическим синдромом и СД. При подозрении на III фено тип существенным подспорьем в диагностике является электро форез сыворотки крови в агарозном геле. На электрофореграм ме в этом случае выявляется характерная широкая бета-поло са, отражающая высокое содержание в крови ЛППП. Носители III типа ГЛП, страдающие вышеуказанными метаболическими расстройствами, имеют высокий риск развития атеросклероза.

ГЛП типа IV проявляется повышенной концентрацией ЛПОНП и ТГ. Это распространенный тип ДЛП, он встречается у 40% больных с ГЛП. IV фенотип может быть отражением семей ной ГТГ, а также частым проявлением вторичных нарушений липидного обмена. Природа моно- или полигенного дефекта ГЛП IV типа остается неясной. В основе механизма развития лежит замедление гидролиза ТГ в составе прелигандных ЛПОНП при нормальной активности постгепариновой ЛПЛ и нормальном рецепторном поглощении лигандных ЛПОНП клетками путем апо Е/В-100-рецепторного эндоцитоза. Семейную ГТГ фенотипа IV характеризует умеренная гипертриглицеридемия, которая связана с накоплением в плазме крови прелигандных ЛПОНП. В комбинации с низкой концентрацией ХС ЛПВП этот фенотип об ладает высокой атерогенностью, особенно у больных СД.

ГЛП типа V встречается редко. Она характеризуется одно временным повышением концентрации ХМ и ЛПОНП, ТГ и уме ренным повышением концентрации ХС. Нозологическая форма заболевания – семейная ГЛП типа V. Этиология остается неяс ной, возможно, что в основе этого метаболического нарушения лежит врожденная недостаточность активности -лецитинхоле стеринацилтрансферазы. Патогенез обусловлен нарушением синтеза прелигандных ХМ, прелигандных ЛПОНП и прелиганд ных ЛПНП моноеновых эфиров ХС. Следствием этого является накопление в плазме крови прелигандных ХМ, прелигандных ЛПОНП и прелигандных ЛПНП и нарушение поглощения клетка ми насыщенных и полиеновых ЖК.

Обычно четкой связи между V типом ГЛП и развитием ате росклероза нет. Однако выраженная ГТГ, которая сопутствует этому типу, опасна развитием острого панкреатита.

6.3. Методы диагностики дислипидемии Современными физико-химическими методами определе ния гетерогенности ЛПНП являются: капиллярный ЭФ, высоко эффективная жидкостная хроматография, зональное ультра центрифугирование в вертикальном роторе и метод ядерно магнитно-резонансной (ЯМР) спектроскопии, которые дают идентичные результаты. Во фракции ЛПНП выявляют четыре субфракции – большие, средние, малые и очень малые ЛПНП.

При этом процентное соотношение четырех субфракций ЛПНП, которое получают при применении каждого из методов, разное, в связи с этим положительная корреляция между отно сительными величинами отдельных субфракций ЛПНП нахо дится на грани достоверности. Это зависит от того, что в каж дом из методов разделение субфракций ЛПНП происходит на основании разных параметров: 1) при капиллярном ЭФ – это за ряд ЛПНП;

2) при жидкостной хроматографии в геле – это разме ры и параметры поверхности ЛПНП;

3) при зональном ультрацен трифугировании – это гидратированная плотность субфракций ЛПНП;

4) при ЯМР-спектроскопии – это оценка липидов, связан ных с апо В-100. Наиболее достоверными данными соотноше ния субфракций ЛПНП мы считаем те, которые получены мето дом ЯМР-спектроскопии при определении гетерогенности непо лярных липидов. Именно липиды, которые связаны с молекулой апо В-100 в каждой из субфракций ЛПНП, и определяют кон формацию, пространственную, стерическую форму молекулы и формирование апо В-100-лиганда. Разрешающая способность капиллярного ЭФ намного выше по сравнению с зональным ЭФ в геле агарозы. Используя его, удается разделить 4 субфракции ЛПВП, 1 фракцию ЛПОНП и 4 субфракции ЛПНП, включая ЛППП;

четвертая субфракция ЛПНП на ЭФ бывает не всегда.

Метод дает возможность проследить за динамикой содержания субфракций ЛПВП в процессе гиполипидемической терапии се мейной патологии или лечения вторичных форм ГЛП при забо леваниях печени и почек. Следует заметить, что при фенотипи ровании семейных форм ГЛП по Д. Фредриксону фракцию -ЛП (ЛПВП) не используют. Вместе с тем определение субфракций ЛПВП позволяет дифференцировать редкие формы врожденной патологии, такие как семейная недостаточность -ЛХАТ, кото рая у человека и приматов нарушает поглощение клетками эс сенциальных полиеновых жирных кислот (ЭПЖК), приводя к атеросклерозу, и семейная гипер-альфа-липопротеинемия, для которой характерна, наоборот, резистентность к атеросклеро зу. Методы капиллярного ЭФ, высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонках с гелем и метод ЯМР-спектроско пии можно использовать для фенотипирования семейных форм ГЛП.

7. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА 7.1. Ультразвуковое исследование артерий при гиперхолестеринемии Ультразвуковые технологии, являясь высокоинформатив ными и общедоступными, представляют врачу широкий спектр информации о ранних доклинических проявлениях атероскле роза артерий. Широкое распространение в научных исследова ниях получили методы оценки структурно-функционального состояния артерий по параметрам вазорегулирующего аспекта дисфункции эндотелия и ригидности артериальной стенки. В клинической и научной практике наиболее востребованы мето ды определения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сон ных артерий, выявления атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях и определения лодыжечно-плечевого индекса давления (ЛПИД).

7.1.1. Дисфункция эндотелия Впервые дисфункция эндотелия в клинической практике с помощью ультразвукового исследования была выявлена D. S. Ce lermajer и соавт. (1992 г.) в предложенном ими тесте с реактив ной гиперемией на плечевой артерии. Основным анализируе мым параметром является относительное изменение диаметра плечевой артерии (в %) в ответ на увеличение кровотока в пробе с реактивной гиперемией – потокзависимая вазодилатация пле чевой артерии (ПЗВД ПА). ПЗВД у больных с гиперхолестерине мией значительно снижена и колеблется от 2,2% (L. A. Simons и соавт.) до 4,9% (T. Neunteuful), тогда как у здоровых лиц этот па раметр превышает 8–10%. Прогностическая ценность ПЗВД в отношении коронарного атеросклероза оценивается разными авторами неоднозначно. Z. Jambrik и соавт. (2004 г.) определи ли, что ПЗВД 8,8% с чувствительностью 90% и специфичнос тью 37% выявляет наличие коронарного атеросклероза. Патоге нетическая терапия, в частности коррекция нарушений липид ного обмена, приводит к улучшению вазорегулирующей функ ции эндотелия в сроки от 4 недель до 3 мес.

Ультразвуковой метод оценки функции эндотелия имеет ряд существенных достоинств, однако применение его в значитель ной степени ограничено. Группой исследователей под руководст вом M. Corretti разработаны международные рекомендации по проведению ультразвукового теста для оценки гемодинамическо го аспекта функции эндотелия плечевой артерии. Возможности индивидуальной оценки функционального состояния эндоте лия с помощью ультразвукового теста окончательно не опреде лены. В настоящее время это инструмент научных исследова ний, позволяющий выделять группы риска, мониторировать со стояние сосудистой стенки при модификации факторов риска.

7.1.2. Утолщение комплекса интима-медиа При ультразвуковом исследовании у здорового человека комплекс интима-медиа представляет собой двухслойную структуру с прилежащим к просвету гиперэхогенным слоем и подлежащим гипоэхогенным. Измерение отдельно слоев инти мы и медии с помощью современных инструментальных техно логий невозможно. При утолщении комплекса интима-медиа в его изображении исчезает дифференциация слоев, появляется гетерогенность, шероховатость поверхности. Для получения до стоверных результатов измерения ТИМ необходимо соблюдение ряда положений. Опубликованы рекомендации Американского общества эхокардиографии (2008 г.) по исследованию ТИМ, в ко торых перечислены необходимые требования к аппаратуре, персоналу, методике проведения и интерпретации результатов исследования.

В многочисленных исследованиях показано увеличение ТИМ с возрастом. Согласно нашим данным, у здоровых лиц до 30 лет ТИМ составляет 0,52±0,04 мм, от 30 до 40 лет 0,56±0,02 мм, от 40 до 50 лет 0,60±0,04 мм, старше 50 лет 0,67±0,03 мм. У жен щин до наступления менопаузы ТИМ меньше, чем у мужчин;

по сле прекращения защитного действия эстрогенов на сосудис тую стенку величина ТИМ у женщин и мужчин постепенно сравнивается. Таким образом, использование одной пороговой величины 1,0 мм (как предлагалось ранее) или даже 0,9 мм (как предлагается в Рекомендациях Европейского общества кардио логов по ведению пациентов с артериальной гипертензией) представляется нецелесообразным. Большой интерес вызыва ют исследования, в которых приводится более подробная, по квартилям, градация нормальных величин. Значения ТИМ процентилям для своей половозрастной группы определяются как достоверно высокие и прогнозируют увеличение риска раз вития ССЗ у пациента данного пола и возраста. Значения меж ду 75 и 25 процентилями являются средними и не меняют оцен ку риска развития ССЗ в соответствии с Фремингемской шка лой. Значения 25 процентилям соответствуют низкому риску развития ССЗ, однако не показано, позволяет ли их выявление уменьшать активность терапевтической тактики ведения паци ента. До опубликования подобных данных по российской попу ляции мы предлагаем использовать пороговую величину ТИМ у мужчин и женщин до 40 лет – 0,7 мм, для мужчин от 40 до 50 лет – 0,8 мм, старше 50 лет – 0,9 мм, для женщин 40–60 лет – 0,8 мм, старше 60 лет – 0,9 мм.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.