авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |

«Всё о холестерине Национальный доклад Москва УДК 612.111.19+547.922+612.397.81 Все о холестерине: национальный доклад; под ред. академи- ка РАМН Л. А. ...»

-- [ Страница 4 ] --

– пектины (не менее 15 г в день), которые содержатся в све жих фруктах (яблоки, сливы, абрикосы, персики), ягодах (чер ная смородина) и овощах (морковь, столовая свекла);

– растительные станолы/стерины (не менее 3 г в день);

они содержатся в соевом и рапсовом маслах, экстрактах хвой ных масел;

в последнее время было показано, что стерины/ста нолы, являясь растительными липидами, снижают уровень ХС ЛПНП в крови за счет конкурентного ингибирования абсорб ции ХС в тонком кишечнике. Было показано, что их регулярный прием сопровождается снижением концентрации ХС ЛПНП на 10–15%. В настоящее время выпускаются маргарины и кисло молочные продукты, обогащенные растительными станола ми/стеринами, которые могут быть полезной добавкой к гипо липидемической диете или медикаментозному лечению ГЛП.

Для профилактики атеросклероза рекомендуется употреб лять больше фруктов – не менее 400 г или 5 порций в день: 1 пор ция = 1 яблоко/1 банан/1 апельсин/1 груша/2 киви/2 сливы/ 1 столовая ложка сухофруктов/1 большой ломтик дыни или ананаса/1 стакан сока. Количество вареных или свежих ово щей в пищевом рационе должно быть не менее 400 г (2 чашки).

Ниже представлены основные принципы диеты, рекоменду емой для профилактики атеросклероза и ДЛП:

1) регулярное потребление разнообразных овощей, фруктов (свежие овощи на десерт);

2) соотношение между насыщенными, моно- и полиненасы щенными жирами должно составлять 1:1:1;

3) умеренное потребление молочных продуктов (снятое мо локо, сыр с низким содержанием жира и обезжиренный йогурт);

4) предпочитать рыбу и домашнюю птицу (без кожи) мяс ным продуктам;

5) из мясных продуктов выбирать тощее мясо, без прослоек жира;

6) употреблять не более 2–3 яиц в неделю (ограничивается употребление желтков, но не белков, которые можно есть без ог раничения);

7) алкоголь (лучше красное сухое вино) употреблять с при емом пищи.

Исследования показали, что умеренное употребление алко голя повышает уровень ХС ЛПВП. Врач может рекомендовать прием умеренных доз алкоголя пациенту, будучи уверенным, что его подопечный не превысит следующие дозы: крепкие спирт ные напитки – 45–50 мл/день, сухое вино – 100–250 мл/день. Для женщин эти дозы должны быть сокращены на 1/3. Имеются со общения, что красное вино оказывает более выраженное протек тивное действие на сосуды, нежели крепкие напитки, белое вино или пиво, ввиду более высокого содержания флавоноидов, обла дающих антиоксидантными свойствами.

10.2. Физическая активность Всем пациентам с ДЛП и другими факторами риска реко мендуется повысить физическую активность с учетом их возра ста, состояния сердечно-сосудистой системы, опорно-двига тельного аппарата, других органов и систем.

Лицам без клинических проявлений ИБС можно рекомендо вать доступные для них виды аэробных физических упражне ний: ходьбу, езду на велосипеде, плавание, ходьбу на лыжах, бег трусцой. Частота тренировочных занятий должна быть не ме нее 3-х раз в неделю, продолжительностью 45–50 мин, включая период разминки и «остывания». Интенсивность физической нагрузки не должна превышать 60-75% от максимальной ЧСС (максимальная ЧСС для данного возраста рассчитывается пу тем вычитания из 220 возраста пациента в годах).

Больным с ИБС и другими ССЗ режим тренирующих нагру зок подбирается строго индивидуально с учетом результатов те ста с физической нагрузкой (тредмил). Мета-анализ результа тов 22 исследований показал, что под воздействием физических тренировок умеренной интенсивности отмечается снижение общей смертности на 23% и внезапной смерти на 37% у боль ных, перенесших в прошлом ИМ.

Исследования, проведенные в Центре профилактической ме дицины, подтвердили эти данные и показали преимущества уме ренных тренировочных нагрузок (60% от индивидуальной макси мальной ЧСС) перед тренировками высокой интенсивности (80% от индивидуальной максимальной ЧСС) в коррекции ДЛП.

10.3. Прекращение курения Врач должен убедить больного прекратить курение в любой форме, используя для этого все необходимые аргументы. В насто ящее время разработан алгоритм, который поможет врачу и па циенту справиться с нелегкой задачей отвыкания от пристрас тия к табаку. Алгоритм состоит из следующих 5 шагов:

1) установление факта курения, интенсивности, длительно сти и т. п. у любого обратившегося пациента;

2) оценка степени привыкания и мотивации к отказу от вредной привычки;

3) детальное информирование пациента о вреде курения, нега тивном влиянии этой привычки на сердечно-сосудистую систему и другие органы, а также на здоровье окружающих, в том числе детей;

4) настойчивый совет прекратить курение и при необходи мости назначение никотин-заместительной терапии (никорет те, бупропион);

5) длительный контроль с обязательным регулярным посе щением врача больным-курильщиком.

Отказ от курения сопровождается некоторым снижением ХС ЛПНП и заметным повышением ХС ЛПВП уже через 1 месяц.

Прекращение курения в течение двух лет приводит к снижению риска коронарной смерти на 36% и нефатального инфаркта ми окарда на 32%.

10.4. Экспертная оценка исследований, направленных на изучение влияния растительных препаратов и пищевых продуктов на уровень холестерина в крови В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что сердечно-сосудистые заболевания и атеросклероз связаны с на рушением обмена ХС и его фракций. Международные эпидеми ологические и проспективные исследования, в частности Фра менгемское, показали, что риск возникновения ИБС в популя ции закономерно возрастает с повышением уровней ОХС в сы воротке крови и особенно ХС ЛПНП. Напротив, атерогенный эф фект ГХС ослаблен у лиц с высоким содержанием ХС ЛПВП.

Дискутабельной остается роль ТГ как независимого фактора ри ска развития атеросклероза и ИБС.

Коррекция ДЛП остается актуальной проблемой современ ной медицины, особенно в России. Основным недостатком эф фективных гиполипидемических средств (статины) является их высокая стоимость. Другие, более доступные препараты (фиб раты) имеют много побочных действий и противопоказаний.

Исследования, спонсированные фирмой «Данон», были про ведены во Франции, Испании и России.

Широкая распространенность заболеваний сердечно-сосу дистой системы, ведущая к потерям трудоспособности и повы шению смертности населения, обуславливает большое внима ние к факторам риска этих заболеваний. В связи с этим акту альность контроля уровня холестерина плазмы крови не вызы вает сомнений. Важное значение в коррекции нарушений ли пидного обмена имеют немедикаментозные методы лечения.

Одним из таких методов является употребление в пищу продук тов, снижающих содержание холестерина.

Многоцентровое контролируемое рандомизированное двой ное слепое исследование проведено во Франции в 2004 г. В нем приняли участие 200 добровольцев с гиперхолестеринемией – ли ца со стабильным содержанием ХС ЛПНП в плазме крови от до 190 мг/дл (включительно), не проходившие лечения с целью снижения уровня холестерина или получавшие статины в каче стве монотерапии. Выборка состояла в основном из относитель но молодых людей и включала в себя главным образом женщин с умеренной гиперхолестеринемией (уровень ХС ЛПНП 160 мг/дл) и довольно высоким уровнем ХС ЛПВП (60 мг/дл). Во время ис следования испытуемые сохраняли обычный стиль питания, не использовали продукты, обогащенные фитостеринами.

Исследование было направлено на изучение влияния упо требления в течение 3–6 недель продукта «Данакор» (нежирный йогурт), содержащего эквивалент 0,8 г свободных растительных стеринов на упаковку. Его сравнивали с продуктом без фитосте ринов, который испытуемые употребляли по 2 упаковки в сутки.

У всех респондентов уровень холестерина изначально составлял:

ЛПНП 154,9±1,1 мг/дл, ЛПВП 64,2±1,4 мг/дл. Следует отметить, что среднее содержание ХС ЛПНП в плазме крови статистически различалось (р=0,003) между двумя группами на момент начала исследования;

группа, принимавшая «Данакор», характеризова лась более высоким средним значением (158,1±1,4 мг/дл), чем контрольная группа (151,8±1,4 мг/дл).

По результатам исследования была продемонстрирована значимая разница между показателями двух групп, что соответ ствует снижению уровня ХС ЛПНП на 9,5% после 3 недель и на 7,8% после 6 недель употребления «Данакора». Параллельно со снижением ХС ЛПНП, употребление «Данакора» приводит к сни жению общего холестерина на 6,2% через 3 нед, на 4,7% через 6 нед и небольшому увеличению содержания ХС ЛПВП.

Снижение уровня холестерина можно объяснить уменьше нием абсорбции холестерина в кишечнике. Кроме того, во вре мя употребления «Данакора» не было серьезных побочных реак ций, связанных с этим.

Полученные результаты согласуются с предположением о влиянии растительных стеринов на уровень ХС ЛПНП и общего холестерина, при неизменности концентраций ХС ЛПВП и -ка ротина в плазме крови.

В исследовании, проведенном в Испании, приняли участие 126 человек в возрасте от 18 до 75 лет с ГХС (уровень холестери новой фракции ЛПНП выше 130 мг/дл (10-летний риск 20% без ИБС) либо выше 100 мг/дл (10-летний риск 20% с ИБС)), не получавшие препаратов, понижающих уровень липидов в кро ви, или получавшие монотерапию одним из статинов.

Исследование показало, что употребление продукта «Дана кор» по одной или по две упаковки в сутки способствовало сниже нию уровня ХС ЛПНП в сыворотке приблизительно на 10% по сравнению с исходным уровнем (3-я неделя: в первой группе – на 12,17%, во второй группе – на 6,52%;

к 6-й неделе, соответст венно, на 10,63 и 8,55%). По сравнению с группой плацебо сни жение ОХС в этих группах составило 6,68 и 6,71% соответствен но, тогда как изменения ХС ЛПВП оказались незначимыми. Ста тистический анализ показал, что снижение ОХС и ХС ЛПНП объясняются, главным образом, употреблением исследуемого продукта. Представляется важным то, что к концу исследования целевых уровней ХС ЛПНП достигли около 50% испытуемых, употреблявших активный продукт (в любой из двух доз), и толь ко 20% испытуемых в группе плацебо. Следует отметить, что ни каких побочных эффектов в связи с употреблением исследуемых продуктов не было. Уровень ХС ЛПВП у лиц, употреблявших по две упаковки в день, снизился в промежутке между началом ис следования и первым контрольным посещением, но это был вре менный эффект. К окончанию исследования исходный уровень ХС ЛПВП восстановился. Рекомендации по диете, предложенные до начала приема исследуемых продуктов, представляются вполне адекватными для того чтобы компенсировать теоретиче ски возможный отрицательный эффект фитостеринов.

Таким образом, использованный в данном клиническом ис следовании продукт может рассматриваться и как ценный пи щевой носитель веществ, снижающих гиперхолестеринемию.

В РФ, в частности в ФГУ ГНИЦ профилактической медицины Росмедтехнологии под руководством Оганова Р. Г. и Перовой Н. В.

в клинических условиях было проведено «Исследование влия ния потребления ферментированного молочного продукта Да накор®, обогащенного растительными стеринами «Фитонату ралис», на уровень липопротеинов низкой плотности у лиц с ги перхолестеринемией» (2007 г.).

В исследовании оценивали влияние короткого курса (20–21 день) диетотерапии с включением ферментированного мо лочного продукта Данакор®, обогащенного растительными сте ринами «Фитонатуралис», или продукта плацебо на ряд факторов атерогенности, в частности уровень ХС ЛПНП у больных с хрони ческой манифестированной ИБС, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией. Дизайн исследования: рандомизирован ное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое иссле дование в параллельных группах (основной и группе сравнения).

У всех респондентов (кроме одного) диагностировалась хроничес кая ИБС, большинство больных (n=25) страдали стенокардией напряжения, у 6 регистрировался кардиосклероз, у 8 отмечены нарушения ритма сердца. Уровень ОХС в группе активного про дукта также снизился высокодостоверно на 10,03%, но и в группе плацебо выявилось хотя и в два раза меньшее, но тоже достовер ное снижение ОХС. Кроме того, в группе активного продукта достоверно более чем на 17% снизились уровни ТГ и ХС ЛПОНП в плазме крови. В группе плацебо уровни ТГ и ХС ЛПОНП досто верно не изменились. Содержание ХС ЛПВП в обеих группах ос тавалось неизменным. Относительный показатель атерогенно сти липопротеинов – отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП – достовер но снизился только в группе, получавшей активный продукт (с 3,22±0,23 до 2,84±0,15 ммоль/л;

р=0,017). Достоверно снизил ся на 12,5% в группе активного продукта суммарный показатель атерогенного, так называемого ХС не-ЛПВП (с 4,86±0,2 до 4,24±0,23 ммоль/л;

р0,001), тогда как его снижение в группе плацебо на 5,5% имело лишь тенденцию к достоверности (с 4,88±0,23 до 4,58±0,21 ммоль/л;

р=0,1).

Клинико-биохимические показатели подтвердили безопас ность продуктов, содержащих эфиры стеринов, для функции печени. Данакор® может использоваться не только в первичной немедикаментозной коррекции ДЛП, но и, как показано в дан ном исследовании, для вторичной профилактики ИБС в сочета нии с ожирением и ДЛП. Данакор® вполне отвечает определе нию «продукт функционального питания».

На основании данных исследований были сделаны следую щие выводы:

1. Ферментированный молочный продукт Данакор®, обога щенный растительными стеринами «Фитонатуралис», хорошо переносится, не вызывает аллергических реакций, диспепсии или каких-либо других побочных явлений.

2. Использование ферментированного молочного продукта Данакор® на фоне гипонатриевой антиатерогенной диеты у больных ИБС и АГ I–II степени оказывает благоприятное воздей ствие на клиническую картину заболеваний и динамику клини ко-инструментальных показателей, характеризующих функци ональное состояние сердечно-сосудистой системы.

3. Включение ферментированного молочного продукта Да накор® в антиатерогенную диету больных ИБС с гиперли попротеинемией способствует усилению ее гиполипидемичес кого действия, что проявляется более значительным снижени ем в сыворотке крови уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и величины коэффициента атерогенности, чем у пациентов группы сравнения.

4. Под влиянием ферментированного молочного продукта Данакор® не отмечается достоверных изменений содержания в сыворотке крови витамина А и -каротина.

5. Ферментированный молочный продукт Данакор®, содер жащий растительные стерины «Фитонатуралис», может быть ре комендован для включения в диетотерапию больных с гиперлипо протеинемией и заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

11. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИЙ К липидкорригирующим медикаментозным средствам относятся ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), фи браты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, -3 ПНЖК, антиоксиданты.

11.1. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Статины являются структурными ингибиторами ГМГ-КоА-ре дуктазы – основного фермента, регулирующего биосинтез холес терина в гепатоцитах. В результате снижения внутриклеточного содержания холестерина, печеночная клетка увеличивает коли чество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности.

Рецепторы «распознают», связывают и выводят из кровотока ате рогенные частицы ЛПНП и таким образом снижают концентрацию ХС в крови. Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными эффектами. В частности, они улучша ют функцию эндотелия, снижают уровень С-реактивного протеи на – маркера воспалительной реакции в сосудистой стенке, по давляют агрегацию тромбоцитов, ослабляют пролиферативную активность гладкомышечных клеток сосудистой стенки. По мне нию многих исследователей, плейотропные эффекты статинов не связаны с их гиполипидемическим действием. Мевалонат явля ется основным метаболитом не только для синтеза ХС, но и для синтеза изопреноидных промежуточных соединений, таких как фарнезилфосфат (FPP) или геранилгеранилпирофосфат (GGPP).

Эти молекулы участвуют в активации и внутриклеточном транс порте белков Rho и Ras, которые, в свою очередь, являются клю чевыми для пролиферации, дифференциации клеток, в том числе гладкомышечных клеток и клеток иммунной системы.

Статины различают по способу их получения. Так, ловаста тин, симвастатин и правастатин являются природносинтезиро ванными соединениями, получаемыми из продуктов жизнедея тельности некоторых видов грибков, в то время как флуваста тин, аторвастатин и розувастатин являются синтезированны ми препаратами. В России зарегистрированы оригинальные статины: ловастатин (Мевакор®), правастатин (Липостат®), флувастатин (Лескол® Форте), симвастатин (Зокор®), аторва статин (Липримар®) и розувастатин (Крестор®), а также боль шое количество генерических статинов.

Статины наиболее эффективно снижают уровень ХС ЛПНП.

В зависимости от дозы при ГЛП IIа–IIб типа статины снижают уровень этого липопротеина до 65%. Действие статинов на уровень ХС ЛПНП является дозозависимым. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% («правило шести процентов»). Статины в незна чительной степени влияют на уровни ТГ и ХС ЛПВП. Как прави ло, они снижают уровень ТГ на 10–15% и повышают уровень ХС ЛПВП на 8–10%.

11.1.1. Доказательная база для ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы 11.1.1.1. Правастатин (Липостат®, BMS, США) Хорошо изученный статин I генерации. Доказаны эффектив ность по влиянию на сердечно-сосудистую смертность, количест во осложнений и хорошая переносимость этого препарата у мужчин 45–64 лет в первичной профилактике атеросклероза («WOSCOPS»), при вторичной профилактике у лиц после ИМ с нор мальным исходным уровнем ХС («CARE») и умеренной гиперхолес теринемией («LIPID»), у пожилых пациентов («PROSPER»). Приме няя правастатин у этих категорий пациентов в дозе 40 мг/сут в те чение 5 лет, можно добиться достоверного снижения общей (–20%), сердечно-сосудистой (–20–30%) смертности, количества госпита лизаций, новых случаев сахарного диабета (–30%), необходимости в операциях реваскуляризации (–26%), замедления прогрессирова ния атеросклероза в сонных и коронарных сосудах, снижения рис ка нефатального и фатального инсульта (–22%), I А. Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза правастатина – 40 мг/сут.

11.1.1.2. Симвастатин (Зокор®, MSD, США) Симвастатин является самым изученным препаратом из своего класса статинов. По результатам скандинавского иссле дования 4S была впервые показана возможность значительного снижения сердечно-сосудистой (–42%) и общей (–30%) смертно сти у больных с высоким уровнем ХС, перенесших ИМ, которые в течение 5 лет получали симвастатин в дозе 20–40 мг/сут.

В крупном исследовании «HPS», в которое было включено 20 пациентов, при лечении симвастатином 40 мг/сут в течение 5 лет было показано достоверное снижение частоты общей смертности, нефатальных и фатальных ИМ, всех типов инсуль та, операций реваскуляризации у разных категорий пациентов вне зависимости от исходного уровня ОХС, пола и возраста.

Симвастатин рекомендуется назначать в начальной дозе 20 мг/сут, с последующим увеличением дозы до 40 мг/сут. При менение симвастатина в дозе 80 мг/сут возможно лишь у боль ных с выраженной ГХС с соблюдением мер предосторожности из-за опасности развития миопатии, желательно под наблюде нием специалиста, имеющего опыт применения высоких доз статинов. Практика показала, что доза симвастатина 10 мг/сут не обладает достаточным гиполипидемическим эффектом, по этому назначение данной дозировки нецелесообразно.

11.1.1.3. Флувастатин (Лескол® Форте, Новартис, Швейцария) Флувастатин назначается в форме замедленного высвобож дения в дозе 80 мг (Лескол® Форте) один раз в день. Форма за медленного высвобождения является единственной среди всех статинов и позволяет назначать препарат вне зависимости от времени суток, при этом принимаемая доза препарата высво бождается в течение 8 ч. Данные свойства лекарственной фор мы обуславливают минимальную системную экспозицию (толь ко 6% препарата поступает в системный кровоток) и, следова тельно, низкий риск нежелательных явлений со стороны мы шечной системы. Это было подтверждено результатами наблю дательного исследования «PRIMO», в котором при применении высоких доз статинов нежелательные мышечные явления лег кой и умеренной степени выраженности были отмечены в сред нем у 10,5% пациентов, получавших правастатин, симваста тин, аторвастатин и флувастатин в высоких дозах. У пациентов, получавших флувастатин по 80 мг/сут, был отмечен наимень ший риск нежелательных мышечных явлений – 5,1%. В связи с высокой селективностью действия в печени и метаболизмом че рез изоформу 2С9 цитохрома Р450, флувастатин обладает ми нимальным риском межлекарственного взаимодействия и по казан больным с пересаженными органами, получающим цик лоспорин и другие цитостатики, пациентам с нефротическим синдромом, а также в комбинированной терапии с фибратами.

В исследовании «LCAS» наблюдали регрессию коронарного атеросклероза, в исследовании «LIPS» – снижение случаев сердеч но-сосудистых осложнений у больных после ангиопластики, в ис следовании «ALERT» – снижение риска коронарной смерти на 38% и нефатального ИМ на 32% у больных с пересаженной почкой.

Исследование «LIPS» («Профилактическое исследование с применением лескола») было двойным слепым, рандомизирован ным, плацебоконтролируемым с участием 1677 пациентов, пере несших успешную операцию ангиопластики. Исходные характе ристики больных были следующие: большинство мужчин (83%), средний возраст 60 лет, средний исходный уровень общего холес терина – 5,2 ммоль/л, ХС ЛПНП – 3,4 ммоль/л. Больные были ран домизированы на две группы: прием флувастатина 80 мг/сут или плацебо. За 4 года наблюдения в основной группе коронарных со бытий было зарегистрировано на 22% меньше, чем в группе пла цебо. Это было одно из последних исследований с применением плацебо в качестве контроля, поскольку польза от назначения статинов была слишком очевидной. Исследование «LIPS» также показало, что польза от применения лескола в дозе 80 мг/сут бы ла наиболее выражена у пациентов с многососудистым пораже нием коронарных артерий (снижение риска на 34%) и у больных СД II типа (снижение риска на 47%).

Результаты недавно завершившегося исследования «DECREASE III» показали, что при назначении Лескол® Форте за 1 мес до операции на магистральных сосудах риск ишемии мио карда во время и в течение 1 мес после операции уменьшается на 45%, а риск смерти и инфаркта миокарда – на 53%. Данные ре зультаты демонстрируют плейотропные эффекты Лескол® Форте и позволяют рекомендовать препарат в составе периоперацион ной защиты пациентов сердечно-сосудистого профиля.

11.1.1.4. Аторвастатин (Липримар®, Пфайзер, США) Аторвастатин – полностью синтетический статин III гене рации, хорошо изучен в рандомизированных клинических ис следованиях («AVERT», «MIRACL», «ASCOT-LLA», «TNT», «IDEAL», «PROVEIT–TIMI 22», «ALLIANCE», «REVERSAL», «CARDS»). В иссле довании «AVERT» было показано, что интенсивная гиполипиде мическая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут в течение 18 мес превосходит по своим конечным результатам ангиопласти ку коронарных артерий. Более поздние исследования («MIRACL», «PROVEIT–TIMI 22») с высокими дозами аторвастатина (80 мг/сут) у больных с ОКС показали, что можно значительно снизить час тоту сердечно-сосудистых осложнений за 16–24 мес применения препарата. Исследования «ASCOT-LLA» и «CARDS» выявили эф фективность аторвастатина в дозе 10 мг в первичной профилак тике сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и СД II типа.

«REVERSAL» – первое исследование с использованием метода вну трисосудистого ультразвука высокого разрешения, показавшее возможность замедления процесса коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС в течение 18 мес при агрессивной гиполипиде мической терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут.

Аторвастатин рекомендуется назначать в большинстве слу чаев в дозе 10 мг/сут, а у больных с высоким и очень высоким риском развития атеросклероза – в дозе 20–80 мг/сут. Пациен ты, получающие аторвастатин в дозе 80 мг/сут, должны чаще (1 раз в 3 мес) наблюдаться у специалистов с целью выявления возможных побочных реакций.

11.1.1.5. Розувастатин (Крестор®, АстраЗенека, Великобритания) Розувастатин является синтетическим статином IV генера ции. В Российской Федерации препарат зарегистрирован для применения у пациентов с первичной (тип IIa) или смешанной (тип IIb) гиперхолестеринемией, а также у пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. Препарат рекомендован к применению в дозах 5–40 мг/сут. Стартовая доза – 5–10 мг/сут.

В ряде сравнительных исследований («STELLAR», «MER CURY 1, 2») розувастатин превосходил другие статины по своей гиполипидемической активности. В среднем снижение ХС ЛПНП составляет 52–63% для доз 10–40 мг/сут соответственно.

Препарат хорошо изучен в клинических исследованиях в рамках программы «GALAXY», которая включает более 60 000 па циентов из разных стран мира. В 2007–2008 гг. завершились крупные плацебоконтролируемые клинические исследования «CORONA» и «JUPITER», в которых изучалось влияние розуваста тина на клинические исходы.

«CORONA» – первое крупное проспективное исследование статинов у больных с тяжелой сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Основной целью исследования была оценка влияния розувастатина 10 мг/сут на сердечно-сосудис тую и общую смертность. Более 5 000 пациентов (средний воз раст 73 года) были рандомизированы на прием розувастатина в суточной дозе 10 мг или плацебо. Исследование продолжалось чуть меньше трех лет. Достоверных различий по смертности в группах активной терапии и плацебо получено не было, однако количество атеросклеротических событий снижалось достовер но. На взгляд авторов исследования «CORONA», основными поло жительными результатами была хорошая переносимость и бе зопасность длительного приема розувастатина в дозе 10 мг/сут в популяции больных с хронической сердечной недостаточнос тью III–IV функционального класса (NYHA).

«JUPITER» – первое крупное исследование по первичной про филактике атеросклероза и его осложнений, показавшее ран ний (менее 2-х лет) достоверный эффект применения розуваста тина в дозе 20 мг/сут у 8900 респондентов с низким риском раз вития атеросклероза, имевших нормальный уровень ХС и повы шенный уровень С-реактивного белка. По результатам этого ис следования, количество сердечно-сосудистых событий снизи лось на 44% (p0,0001), общая смертность – на 20% (p=0,02).

Переносимость лечения была хорошей. В настоящее время ста тины почти не используются у пациентов с нормальным уров нем холестерина, однако значение исследования «JUPITER»

открывает широкие перспективы для первичной профилактики ИБС и атеросклероза у лиц с нормальным уровнем ХС и повы шенным уровнем СРБ.

В рамках программы «GALAXY» были проведены современ ные регрессионные исследования с использованием новых ин струментальных технологий (внутрисосудистого ультразвука («ASTEROID»), мониторинга толщины комплекса интима-медиа («METEOR»), метода магнитно-ядерного резонанса бляшек в сонных артериях («ORION»). В исследовании «METEOR» изучали эффективность розувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 24 мес у пациентов с относительно низким риском развития атероск лероза по данным измерения толщины комплекса интима-ме диа. К концу исследования было отмечено прогрессирование ТИМ в группе плацебо и тенденция к обратному развитию ТИМ в группе лечения розувастатином. Исследование «METEOR» откры вает возможность первичной профилактики у пациентов с низ ким риском развития ИБС. В исследовании «ASTEROID» (349 па циентов) с помощью метода внутрисосудистого ультразвука ко ронарных артерий оценивали объем атеромы в коронарных со судах под влиянием терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут.

В исследовании было достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП на 53%, что привело к достижению среднего уровня ХС ЛПНП, рав ного 1,6 ммоль/л. К концу наблюдения было зарегистрировано достоверное снижение объема атеромы в наиболее пораженных сегментах коронарных артерий. У 78% больных было продемон стрировано обратное развитие объема атеросклеротической бляшки. В исследовании «ORION» за два года лечения розуваста тином 5 и 40 мг/сут было получено уменьшение количества «опасных» бляшек в сонных артериях более чем на 40%.

11.1.2. Статины-генерики Под генериком подразумевают воспроизведенный лекарст венный препарат, обладающий доказанной био- и терапевтичес кой эквивалентностью с оригинальным лекарственным препара том (ВОЗ, 2003 г.). Генерик допускается в обращение после исте чения срока патентной защиты оригинального препарата или до истечения срока, если выпускается по отличной от оригинально го препарата технологии. Для оценки эффективности генерика проводятся испытания биодоступности у человека (здоровые до бровольцы), сравнительные фармакодинамические испытания, а также ограниченные сравнительные клинические исcледова ния, в которых оценивается прямое определение лечебных и про филактических свойств (Машковский М. Д., 2003 г.). Одним из преимуществ генериков является их более низкая стоимость по сравнению с оригинальными препаратами, что особенно акту ально для стран с развивающейся экономикой.

11.1.2.1. Генерики симвастатина Генерики симвастатина достаточно хорошо изучены в от крытых клинических исследованиях в РФ. Наибольшее число опубликованных результатов исследований посвящено оценке эффективности, безопасности и переносимости препарата Вази лип® (КРКА). Так, в открытом исследовании «ОСКАР», в котором приняли участие 7098 пациентов с ИБС в возрасте 57,7±0,2 года, в течение 8 нед приема вазилипа в дозе 20 мг/сут наблюдалось снижение ОХС на 22,7%, ХС ЛПНП – на 26,7% и ТГ – на 24%, что сопровождалось уменьшением риска ССО на 33% (Шальнова С. А., Деев А. Д., 2007 г.). Положительное влияние вазилипа в дозе 5–10 мг/сут на морфофункциональные параметры сердца и ва зодилатирующую функцию эндотелия было показано в исследо вании Г. Г. Еремушкина и соавт. у пациентов c ИБС в возрасте 75,4±2,2 года. Применение вазилипа сопровождалось достовер ным улучшением эхокардиографических показателей (уменьше ние размеров и объема ЛЖ, увеличение ФВ ЛЖ). Назначение ва зилипа в дозе 10–20 мг в течение 24 мес у больных с церебровас кулярной патологией (n=210) в исследовании Э. А. Мельник и со авт. привело к достоверному снижению уровня ОХС, ХС ЛПНП и повышению ХС ЛПВП, что сопровождалось достоверным улуч шением когнитивной функции у этих больных по шкале MMSE.

В работе О. М. Драпкиной и соавт. продемонстрировано досто верное снижение гиперлипидемии при применении вазилипа в дозе 20 мг/сут у больных с жировым гепатозом и сопутствую щей ДЛП (n=30). Через 12 мес терапии вазилипом достоверно снизились уровни ОХС на 17,5%, ТГ – на 26,3%, ХС ЛПНП – на 27,8%. Переносимость лечения пациентами с сопутствующей патологией печени была хорошей. В исследовании Л. Г. Гонохо вой назначение вазилипа в дозе 10–20 мг/сут в течение 12 нед у больных СД II типа привело к достижению целевых уровней ОХС, ХС ЛПНП у 60% больных. Вазилип хорошо переносился больными, нежелательные явления со стороны желудочно кишечного тракта (ЖКТ) были минимальными и не потребова ли прекращения лечения.

Другим препаратом-генериком симвастатина, который также хорошо изучен в клинических исследованиях, является Симвас тол® (Гедеон-Рихтер, Венгрия). Всего в клинических исследовани ях с симвастолом (включая исследование «Эластика», 2008 г.) при няло участие более 2500 человек не только с ДЛП, но также с ИБС, ОКС и с ревматоидным артритом. Дозы симвастола составили 10-40 мг/сут, продолжительность исследований – от 6 нед до 24 мес. Во всех этих работах была показана хорошая гиполи пидемическая эффективность и переносимость симвастола.

В 12 клинических исследованиях был изучен генерический препарат Симгал® (TEVA). В проекте «СИМ-С1» приняли участие 740 больных с первичной ГЛП или ИБС. В этом исследовании было достигнуто снижение уровня ОХС и ХС ЛПНП на 31,3 и 35,2% соответственно. Исследование терапевтической эквива лентности с оригинальным препаратом, проведенное в 9 меди цинских центрах Чешской Республики (69 пациентов), показа ло, что симгал, по сравнению с препаратом зокор, обладает эк вивалентным влиянием на уровень ОХС и ХС ЛПНП.

11.1.2.2. Генерики аторвастатина Из препаратов-генериков аторвастатина в РФ зарегистри рованы 4: аторис, липтонорм, тулип и торвакард.

Из этих препаратов в открытых клинических исследовани ях наиболее хорошо изучен Аторис® (КРКА, Словения). Опуб ликованы данные многоцентрового, открытого исследования «АТЛАНТИКА», в которое были включены 655 пациентов (средний возраст незначительно превышал 60 лет), в 26 центрах (8 в Моск ве и 18 в других городах России). Продолжительность исследо вания составила 24 нед. Все его участники были рандомизиро ваны на 3 группы: в группе А пациенты получали аторис в дозе 10 мг/сут в течение 6 мес;

в группе В начальная доза аториса 10 мг/сут титровалась до 20–40–80 мг с учетом достижения це левого уровня ХС ЛПНП на протяжении 6 мес;

группа С являлась контрольной, в ней проводилась обычная терапия, которая бы ла назначена пациентам после рандомизации, включая липид снижающие препараты. В результате исследования было пока зано, что фиксированная доза аториса (10 мг/сут) снижала уро вень ХС ЛПНП на 31,1%, в группе титрования дозы ХС ЛПНП снизился на 38,6%, в контрольной группе (другие статины) – на 24,8%. В группе титрования 73% больных достигли целевого уровня ХС ЛПНП, в то время как в группе контроля – лишь 39%.

Частота побочных эффектов при применении аториса не выхо дила за пределы 3%.

Всего в Европе в пострегистрационных исследованиях по изучению эффективности и безопасности лечения с аторисом приняли участие более 48 000 пациентов.

Другие препараты-генерики аторвастатина – Торвакард® (Зентива, Чехия) и Тулип® (ЛЕК-Сандоз, Словения) также были изучены в открытых, пострегистрационных исследованиях.

11.1.2.3. Лечение статинами отдельных категорий больных Дети. Применение статинов у детей, за исключением ред ких случаев гомозиготной формы СГХС, запрещено. За рубежом разрешено использование аторвастатина у детей в возрасте 10–17 лет в дозе до 20 мг/сут. Правастатин разрешен к примене нию у детей в возрасте 8–13 лет в дозе 10–20 мг/сут и в возрасте 14–18 лет в дозе 10–40 мг/сут.

В нашей стране назначение статинов детям должно прово диться только врачами-педиатрами, с обязательной консульта цией ребенка в специализированном липидном центре, имею щем опыт ДНК-диагностики и ведения пациентов с СГХС.

Женщины. До менопаузы женщины имеют значительно меньший риск развития атеросклероза по сравнению с мужчи нами, что во многом обусловлено защитными свойствами эст рогенов, поддерживающих концентрацию липидов в пределах нормальных значений. Однако у молодых женщин, страдаю щих СГХС, гиполипидемическая терапия необходима. Нужно помнить, что статины не рекомендуется назначать женщинам, планирующим рождение ребенка, а в случае беременности сле дует немедленно прекратить их прием. В период постменопаузы терапия гиперлипопротеинемии у женщин не отличается от та ковой у мужчин. В частности, исследование «4S» показало, что у женщин профилактический эффект от применения статинов выражен в большей степени, нежели у мужчин. В исследовании «HPS» положительный результат лечения симвастатином в дозе 40 мг/сут не зависел от пола. На сегодняшний день не получено убедительных данных о пользе гормональной заместительной терапии с использованием эстрогенов для профилактики ИБС и ее осложнений. Об этом свидетельствуют результаты больших клинических исследований «HERS», «Nurses` Health Study», «ERA». Более того, гормональная заместительная терапия чре вата тяжелыми осложнениями, такими как рак матки и грудной железы, тромбоэмболия легочной артерии.

Пожилые пациенты. Закончившееся в 2002 г. исследова ние «PROSPER» показало, что применение правастатина в дозе 40 мг/день в течение 3,2 лет у пожилых больных (70–82 года) снижало смертность от ИБС на 24% по сравнению с группой пла цебо. Число случаев смерти от всех других причин также было меньше в основной группе. В исследовании «HPS» положитель ный результат лечения симвастатином не зависел от возраста.

Необходимо отметить, что пожилые больные подвержены большему риску побочных явлений при приеме гиполипидеми ческих средств, поэтому коррекцию нарушений липидного об мена у них следует начинать с немедикаментозных мер, уделив особое внимание диете, рациональной физической активности, прекращению курения. Назначение гиполипидемических пре паратов показано лишь в случае безуспешности перечисленных мер, соблюдаемых по крайней мере в течение 3-х мес. При нали чии показаний назначать препараты следует с минимальной дозы, с постепенным ее увеличением, контролируя показатели печеночных ферментов не реже одного раза в месяц.

Пациенты с сахарным диабетом II типа. Больные СД II типа представляют собой группу высокого риска развития ИБС и других сосудистых осложнений. Нередко у больных СД нет вы раженной ГХС, однако у них частицы ЛПНП по сравнению с нормой более атерогенны, имеют меньший размер, бльшую плотность, легче подвергаются перекисному окислению. Другая особенность нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом II типа заключается в преобладании ГТГ. Гиперглике мия и инсулинорезистентность способствуют более интенсив ному образованию в печени ЛПОНП и накоплению в плазме кро ви свободных жирных кислот (СЖК). Повышение концентрации липопротеинов с высоким содержанием ТГ ведет к снижению концентрации ХС ЛПВП. Все перечисленные нарушения липид ного обмена ведут к формированию атерогенной дислипопроте инемии. В ряде исследований было показано, что контроль у больных СД II типа только гипергликемии предупреждает раз витие в основном микрососудистых осложнений и мало влияет на предупреждение макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, заболевание периферических артерий). Что бы предотвратить развитие последних, врач должен проводить адекватную терапию гиперлипопротеинемии и артериальной гипертензии. Выбор гиполипидемических препаратов зависит от конкретной ситуации. В большинстве случаев показана тера пия статинами в силу убедительных фактов, полученных в ран домизированных исследованиях по снижению смертности от ИБС у больных с СД («4S», «HPS», «CARDS»).

Гиполипидемическая терапия ВИЧ-инфицированных боль ных. У больных с ВИЧ-инфекцией часто развивается вторичная ГЛП, которая сначала проявляется повышением уровня ОХС, по зднее – повышением уровня ТГ. Ингибиторы протеиназ, которые используются при лечении больных с ВИЧ (зодовидин, ставудин, ритонавир и др.), также способствуют развитию липодистрофии и ГТГ. ВИЧ-инфицированные больные, находящиеся на этио тропной терапии, плохо переносят симвастатин и ловастатин из-за их конкурентного связывания с системой цитохрома Р-450. Для предупреждения развития побочных эффектов им следует назначать начальные дозы правастатина (20 мг/сут), аторвастатина (10 мг/сут) и флувастатина (20–40 мг/сут).

Больные с ХПН и пересаженными органами. Лечение стати нами не противопоказано лицам с начальной и умеренной ХПН.

Даже при использовании высоких доз статинов уровни креати нина и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не превышали нормы. С учетом того, что лова-, симва- и аторвастатин катабо лизируются через изоформу 3А4 цитохрома Р-450, эти препара ты нельзя назначать больным с пересаженными органами, по лучающим цитостатики и иммунодепрессанты. При вторичной гиперлипопротеинемии в таких случаях назначают флуваста тин или правастатин до 40 мг/сут.

Больные, перенесшие операции на сосудах сердца. Статины следует назначать всем больным, перенесшим реконструктив ные операции на артериях и сосудах сердца, за исключением случаев выраженной ГТГ.

Принцип терапии таких больных: чем меньше уровень ХС ЛПНП, тем лучше.

Больные с острым коронарным синдромом. У больных с ОКС уровни липидов и липопротеинов нужно определить в те чение первых 24 часов. Если концентрация ХС ЛПНП превыша ет 2,0 ммоль/л (77 мг/дл), больному целесообразно начать тера пию одним из статинов и стараться поддерживать уровень ХС ЛПНП 2,0 ммоль/л. Следует помнить, что в остром периоде ИМ снижается обычная для больного концентрация ХС и этот процесс может длиться 2–3 нед. Несмотря на это, больному не обходимо начать гиполипидемическую терапию в стационаре.

Доза препарата в дальнейшем титруется в зависимости от уров ня ХС ЛПНП. Такая тактика оправдана еще и потому, что имен но назначение статина в стационаре помогает повысить моти вацию больного придерживаться назначенной терапии.

11.1.3. Безопасность терапии статинами 11.1.3.1. Предостережения и противопоказания к назначению статинов Статины назначают с осторожностью лицам с острыми забо леваниями печени, жировым гепатозом, неконтролируемым СД и клинически выраженным гипотиреозом. Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статина ми развивается острая инфекция, требующая назначения анти биотиков, или если он получил тяжелую травму, или ему планиру ется провести полостную операцию, если, наконец, у него разви лись выраженные эндокринные или электролитные нарушения.

Статины не назначают женщинам репродуктивного периода, ко торые не пользуются адекватными методами контрацепции.

11.1.3.2. Способы контроля безопасности при терапии статинами При назначении статинов необходимо исходно взять анализ крови на липидный профиль, АСТ, АЛТ, КФК. Через 4–6 нед лече ния следует оценить переносимость и безопасность терапии (жа лобы пациента, повторный анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ, КФК). При титровании дозы в первую очередь ориентируются на переносимость и безопасность лечения, во вторую – на достиже ние целевых уровней липидов. При повышении активности трансаминаз печени более 3-х ВПН нужно повторить анализ крови. Кроме того, необходимо исключить другие причины ги перферментемии: прием алкоголя накануне, холелитиаз, обост рение хронического гепатита или другие первичные и вторич ные заболевания печени. Причиной повышения активности КФК могут служить повреждения скелетной мускулатуры: ин тенсивная физическая нагрузка накануне, внутримышечные инъекции, полимиозит, мышечные дистрофии, травмы, опера ции, поражения миокарда (ИМ, миокардит), гипотиреоз, застой ная сердечная недостаточность.

11.1.4. Статины и печень При терапии статинами увеличение активности АСТ и АЛТ связано с дозой препарата;

чем она выше, тем больше вероят ность повышения уровня печеночных ферментов. Однако даже при назначении высоких доз статинов это осложнение развива ется сравнительно редко (2%). По данным крупного мета-ана лиза, повышение уровня трансаминаз выше 3-х ВПН на тера пии статинами сравнимо с плацебо и составляет менее 0,1%.

Зарубежный опыт показывает, что при умеренно повышенном уровне печеночных ферментов, при хронических заболеваниях печени вне обострения, включая неалкогольную жировую бо лезнь печени, статины могут применяться без повышенного ри ска повреждения печени. Если есть показания, статины могут быть назначены при компенсированном циррозе печени. Де компенсированный цирроз или острая печеночная недостаточ ность являются противопоказаниями для лечения статинами.

11.1.4.1. Неалкогольная жировая болезнь печени/ неалкогольный стеатогепатит Часто встречается у пациентов с ГЛП и СД II типа.

Следует учитывать, что показатель печеночных ферментов при НАЖБ часто бывает в пределах нормы. Уровень ферментов повышается, как правило, когда заболевание переходит в ста дию НАСГ. Многие пациенты с ГЛП и невыявленной НАЖБ полу чают терапию статинами без побочных эффектов. Нет прямых данных, подтверждающих, что статины ухудшают гистологию печени при этом заболевании. В ряде исследований было пока зано, что терапия статинами способствует улучшению гистоло гической картины (по результатам биопсии) печени у пациентов с жировым гепатозом. Вместе с тем таким пациентам наряду со статинами показано назначение препаратов патогенетической терапии НАСГ, нормализующих уровень трансаминаз и улуч шающих гистологическую картину печени (препараты урсоде оксихолевой кислоты (УДХК), урсосан).

11.1.4.2. Статины и цирроз печени При компенсированном циррозе печени функция печени остается относительно сохранной. Данные клинических наблю дений показывают, что фармакокинетика статинов не изменена у пациентов с циррозом печени класса А (по классификации Child's). Многие пациенты с клинически невыявленным цирро зом печени принимали статины без каких-либо последствий.

Статины противопоказаны лишь при некомпенсированном циррозе, при котором функция печени существенно нарушена.

11.1.4.3. Комбинированная терапия статинами и УДХК у пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени Данные многоцентровых рандомизированных плацебоконт ролируемых исследований по применению УДХК у больных с пер вичной и вторичной дислипопротеинемией подтвердили хоро шую переносимость и безопасность комбинированной терапии.

При комбинированной терапии симвастатином 20 мг/сут и УДХК 300 мг/сут в течение 4 мес, по сравнению с монотерапи ей симвастатином в дозе 40 мг/сут, было достигнуто более вы раженное снижение уровня ХС ЛПНП (118,8±8,6 мг/дл и 154,8±12,2 мг/дл соответственно;

p=0,0034). Сходные данные по снижению уровня ХС ЛПНП были получены в этом же иссле довании в группе пациентов, принимавших аторвастатин в до зе 20 мг/сут и УДХК в дозе 300 мг/сут, по сравнению с моноте рапией аторвастатином в дозе 40 мг/сут (94,6±6,1 мг/дл и 138,7±9,0 мг/дл соответственно;

p=0,0037).

Исследования, в которых изучалась комбинированная те рапия статинами с УДХК, немногочисленны, поэтому получен ные данные не могут быть экстраполированы на всех больных с первичной ГХС. Вместе с тем вполне оправданно добавлять УДХК (урсосан) к терапии статинами у больных с хроническими заболе ваниями печени.

Ниже приведены в сжатом виде рекомендации Националь ной липидной ассоциации США по вопросам безопасности лече ния статинами [34], которые полезно учитывать при проведе нии терапии:

1. Терапия статинами не требует жесткого регулярного кон троля за активностью печеночных ферментов, однако необхо димо систематическое наблюдение за больным для того, чтобы не пропустить симптомов желтухи, усталости, недомогания, ле таргии, гепатотоксичности.

2. При необходимости нужно определить билирубин по фрак циям. Повышение уровня билирубина более важно при оценке ме дикаментозного повреждения печени, чем активность АЛТ, АСТ.

3. Если появились признаки активного заболевания пече ни, статины нужно отменить.

4. При повышении уровня ферментов АЛТ, ACT до 3 ВПН на терапии статинами, необходимости в их отмене нет.

5. Пациентам с хроническими заболеваниями печени, неал когольным жировым гепатозом или неалкогольным стеатогепа титом терапия статинами не противопоказана в том случае, ес ли уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ) не превышает 3 ВПН.

11.1.5. Статины и мышечная система По данным фармакокинетических и клинических исследо ваний, терапия статинами может сопровождаться реальным риском развития миопатии. Вероятность риска невысока, но она возрастает с увеличением дозы статина. Миопатия прояв ляется болями (миалгия) и слабостью в мышцах тела и сопро вождается повышением уровня КФК. Рабдомиолиз – крайняя степень миопатии, характеризующаяся разрушением миоци тов, резким повышением КФК, миоглобина, миоглобинурией, развитием острой почечной недостаточности. Причина разви тия миопатии при проведении терапии статинами неизвестна.

Из возможных механизмов обсуждают снижение содержания ХС в мембране миоцитов. Потенциальная возможность вызы вать миопатию характерна для всех статинов.

Риск развития миопатии возрастает:

– с повышением дозы статина (до 80 мг/сут);

– при сочетании статинов с гемфиброзилом;

– при сочетании приема статинов с препаратами, которые метаболизируются через систему цитохрома P-450 (изоформа 3A4) (30);

– у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточно стью, с печеночной дисфункцией, гипотиреозом, потребляю щих в значительных количествах ( 1л) грейпфрутовый сок (для лова-, симва-, аторвастатина).

11.1.5.1. Определение миопатии и рабдомиолиза [20] Миопатия – миалгия, выраженные мышечные симптомы, слабость, КФК 10 ВПН (при повторном измерении).

Рабдомиолиз – КФК 10,000 МЕ/л, или КФК 10 ВПН и по вышение уровня креатинина с развитием острой почечной не достаточности или необходимость медицинского вмешательст ва с применением гемодиализа, плазмафереза по поводу ОПН.

11.1.5.2. Ведение больных при осложнениях, связанных с поражением мышечной системы на фоне терапии статинами Если у больного появились перечисленные выше мышечные симптомы, следует прекратить прием статинов вне зависимости от уровня КФК и возобновить терапию только после прекраще ния симптомов. Если у пациента мышечные симптомы выраже ны слабо, а КФК превысила 5 ВПН, терапию статинами можно продолжать. При выраженном повышении КФК (более 10 ВПН) следует немедленно прекратить терапию статинами, обследо вать больного на наличие рабдомиолиза (креатинин, миоглоби нурия, резкая слабость) и начать при необходимости соответст вующую терапию (в/в гидратация, плазмаферез, гемодиализ).

Во избежание развития мышечных осложнений рекоменду ется придерживаться следующих правил при назначении тера пии статинами:

– определить исходный уровень КФК у пациентов высокого риска (почечная дисфункция, болезни печени, сопутствующая лекарственная терапия, гипотиреоз, травма, инъекции, интен сивные физические нагрузки);

– учитывать экзогенные влияния (прием грейпфрутового со ка, терапия препаратами, метаболизирующимися через систе му цитохрома Р-450).


11.1.6. Статины и почки По существующим научным данным и большому клиничес кому опыту применения статинов, в рекомендуемых дозах они не вызывают микроальбуминурию и протеинурию. Не установ лено связи между приемом статинов и повреждением почечных канальцев и почечных клубочков. Нет связи между приемом статинов и гематурией. В отдельных исследованиях есть указа ния на нефропротективные свойства статинов.

11.1.7. Статины и нервная система Влияние статинов на центральную и периферическую нерв ную систему изучено в равной мере в экспериментальных и кли нических исследованиях, суть которых сводится к следующим основным положениям:

– прием статинов не сопровождается какими-либо отрица тельными проявлениями со стороны периферической нервной системы;

– статины не ухудшают память и когнитивную функцию;

– снижение уровня ХС ЛПНП при применении статинов не повышает риск геморрагического инсульта;

– при снижении уровня ОХС до низких значений (менее 2,0 ммоль/л) пул ХС нервной ткани остается неизменным.

11.2. Дериваты фиброевой кислоты (фибраты) Классификация. В клинической практике используется 4 ге нерации фибратов.

К первой генерации относится клофибрат (Мисклерон), его применяют по 500 мг до 4 раз/сут. Ко второй – гемфиброзил (Ло пид) в дозе до 1,5 г/сут и безафибрат (Безалипид), который на значают по 200 мг 2–3 раза/сут. К третьей – ципрофибрат (Ли панор) по 100 мг 1–2 раза/сут и фенофибрат (Липантил) в дозе 200 мг/сут. К 4-й генерации относится новая лекарственная форма фенофибрата, произведенная с применением метода на нотехнологии NanoCrystal, – Трайкор;

препарат принимают по 145 мг/1 раз в сут.

Механизм действия фибратов. Фибраты относятся к гиполи пидемическим препаратам, влияющим преимущественно на об мен липопротеиновых частиц, богатых ТГ (ХМ, ЛПОНП и ЛППП).

Эти препараты также способствуют умеренному снижению уровня ХС ЛПНП за счет уменьшения количества мелких плот ных частиц ЛПНП и увеличения количества больших, менее плотных ЛПНП, что повышает их «узнаваемость» рецепторами печени и улучшает катаболизм. Дериваты фиброевой кислоты способны увеличивать синтез апобелков «хорошего ХС» – апо A-I, апо А-II. Эти препараты улучшают липолиз ТГ-богатых липо протеинов посредством активации липопротеиновой и гепати ческой липаз. Плейотропные и гиполипидемические эффекты фибратов реализуются через активацию ядерных -рецепторов, активирующих пролиферацию пироксисом (PPAR).

Гиполипидемическая эффективность фибратов. Лечение фибратами приводит к снижению уровня ТГ на 20–50% от ис ходного уровня и повышению уровня ХС ЛПВП на 10–20% [11].

В частности, фенофибрат повышает уровень ХС ЛПВП на 20%, снижает уровень ТГ на 44%, фракцию ЛПОНП – на 51%, уменьшая индекс атерогенности плазмы [17]. Фибраты сущест венно снижают степень постпрандиальной («послеобеденной») дислипопротеинемии. В сравнительных исследованиях со стати нами фенофибрат имел преимущество в снижении уровня ТГ до 50% перед начальными дозами симвастатина, правастатина и аторвастатина (–12–25%) [45]. Фибраты могут снижать уровень ЛП(а) на 20–30% [35]. По результатам мета-анализа 8 клиничес ких исследований с фибратами (18 500 пациентов), монотерапия этими лекарствами вызывает среднее снижение уровня ОХС при мерно на 8%, ТГ – на 30% и повышение уровня ХС ЛПВП на 10% [1].

К плейотропным эффектам фибратов относят противовоспали тельные, антитромботические свойства и способность улучшать функцию эндотелия. Терапия фибратами уменьшает оксидатив ный стресс и улучшает функцию эндотелия у больных СД II типа [14]. Противовоспалительный эффект этих препаратов опосредо ван через воздействие на PPAR-рецепторы. При лечении фибра тами снижается экспрессия генов молекул адгезии (VCAM-1), циклооксигеназы-2, фибриногена, апобелка апо С-III, ацетилко энзим А-карбоксилазы, отвечающей за синтез свободных жир ных кислот [7]. Фибраты улучшают гемореологические свойства и фибринолитическую активность крови [13]. Монотерапия фе нофибратом способствует снижению уровня фибриногена на 19%, С-реактивного белка – на 25%, интерлейкина-6 – на 22%, фактора некроза опухоли (TNF-) – на 32%, мочевой кислоты – на 25% [29]. В плацебоконтролируемом исследовании «FIELD»

(5 лет, 9795 пациентов с СД II типа) впервые были показаны по ложительные эффекты терапии фенофибратом на микроцирку ляцию. При лечении фенофибратом было продемонстрировано достоверное снижение количества ампутаций на 47%, лазерно го лечения диабетической ретинопатии – на 30%, микроальбу минурии – на 15%. Наиболее существенное влияние лечение фе нофибратом оказало на диабетическую ретинопатию у больных СД II типа. В частности, было получено достоверное уменьше ние количества случаев пролиферативной ретинопатии – на 30%, макулопатии сетчатки – на 31%. Фенофибрат существенно снижал частоту прогрессирования существующей ретинопатии и необходимости первой лазерной терапии на 79%. Было отме чено также уменьшение частоты возникновения новых случаев ретинопатии в группе больных, получавших фенофибрат. Таким образом, в исследовании «FIELD» было впервые показано, что фенофибрат снижает риск не только макрососудистых, но и мик рососудистых осложнений у больных СД II типа, в отличие от сим вастатина, терапия которым способствовала предупреждению, главным образом, макрососудистых осложнений [24].

Доказательная база фибратов. За прошедшие 40 лет в 8 кли нических исследованиях с фибратами участвовало 18 500 чело век. Наиболее известные из них «HHS», «VA-HIT», «BIP», «DAIS» и «FIELD».

В исследовании «Helsinki Heart Study» («HHS») с гемфибро зилом в первичной профилактике у мужчин было получено до стоверное снижение ССС на 26%, случаев фатальных коронар ных событий – на 34%. В исследовании «VA-HIT» было впервые показано, что у лиц с исходно сниженным уровнем «хорошего»

ХС ЛПВП лечение гемфиброзилом приводило к достоверному снижению относительного сердечно-сосудистого риска на 22%.

В этом исследовании гемфиброзил практически не влиял на уровень ОХС и ХС ЛПНП. В исследовании «DAIS» с фенофибра том (200 мг/сут, 4 года) было показано замедление прогрессиро вания коронарного атеросклероза (по данным повторной КАГ) у пациентов с компенсированным СД II типа.

В самом крупном исследовании с фибратами по первичной профилактике «FIELD» (9795 больных сахарным диабетом II ти па) был использован фенофибрат 200 мг/сут в течение 5 лет.

В исследовании «FIELD» фенофибрат достоверно не влиял на ве роятность возникновения первичной конечной точки (смерт ность от ИБС или возникновение нефатального ИМ), возможно, из-за того, что в контрольной группе большая часть пациентов (в сравнении с группой лечения фенофибратом) получала статины.

Около 80% участников этого исследования имели критерии ме таболического синдрома, в соответствии с критериями NCEP ATP III. Монотерапия фенофибратом сопровождалась достовер ным снижением кардиоваскулярного риска на 27% (p=0,005;

[NNT]=23) у пациентов с выраженной дислипопротеинемией и на 19% в общей популяции, с учетом коррекции на прием статинов;

уменьшением количества нефатальных ИМ и операций реваску ляризации на 21% [39]. Наиболее важными для повседневной клинической практики являются результаты по улучшению ми кроциркуляции у больных СД II типа на фоне длительного лече ния фенофибратом (см. выше). Клофибрат и безафибрат приме няются у очень ограниченного числа пациентов и не нашли ши рокого применения в повседневной практике, ципрофибрат (Ли панор) обладает неплохой гиполипидемической эффективнос тью, но мало изучен в клинических исследованиях.

Лечение фибратами отдельных категорий пациентов.

Применение фибратов у детей противопоказано. По данным фармакокинетических исследований у пожилых пациентов 77–87 лет, клиренс фенофибриковой кислоты не изменен, для микронизированных форм фенофибрата изменение дозы не требуется. Аналогично, нет различий в метаболизме фибратов у мужчин и женщин [18]. У пациентов с почечной недостаточнос тью клиренс фенофибриковой кислоты снижен, возможно на копление препарата при длительном применении. У пациентов с ХПН рекомендовано снижение дозы фенофибрата вдвое, если клиренс креатинина менее 50 мл/мин.

Предостережения и противопоказания. Фибраты следует использовать с осторожностью у лиц с ХПН. Ципрофибрат, фе нофибрат и безафибрат могут повышать уровень креатинина на 8–18%, в меньшей степени это касается применения гемфибро зила. Дополнительная осторожность необходима при комбини рованной терапии фибратами и статинами, исключение состав ляет фенофибрат (исследование «SAFARI»). Фибраты потенциру ют действие антикоагулянтов и гипогликемических средств.

В литературе есть сообщения о хорошей эффективности и пере носимости фенофибрата и розувастатина [12].

Контроль за безопасностью терапии фибратами. Монотера пия фибратами и их комбинация со статинами обычно хорошо пе реносится. Наибольший опыт по переносимости и безопасности длительного лечения накоплен по лечению фенофибратом у боль ных СД II типа (моно- и комбинированная терапия со статинами).

Из побочных эффектов на терапии фенофибратом встречаются:

умеренное повышение сывороточных трансаминаз ( 1/100, 1/10), повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке, респираторные расстройства, абдоминальные боли (4–8%), реже (2–4%) – головная боль, боли в спине, повышение КФК, тошнота, диарея, риниты, еще реже (0–2% случаев) – астения, гриппоподоб ные симптомы, запоры, потеря волос ( 1/1000, 1/100). В иссле довании «FIELD» количество нежелательных событий при приеме фенофибрата не отличалось от группы плацебо.

Взаимодействие с другими препаратами. Установлено, что гемфиброзил при совместном применении со статинами увели чивает их концентрацию, за исключением флувастатина. Риск миопатии/рабдомиолиза при комбинации гемфиброзила со статинами примерно в 20 раз выше, чем при использовании фе нофибрата. Гемфиброзил также повышает концентрацию та ких препаратов, как пиоглитазон, розиглитазон, производных сульфанилмочевины. Среди фибратов наименьшее количество неблагоприятных взаимодействий описано для фенофибрата.


В исследовании «SAFARI» продемонстрирована безопасность комбинации фенофибрата и симвастатина, что связано с различ ным микросомальным метаболизмом фенофибрата и статинов.

Безопасность комбинации фенофибрата и симвастатина была продемонстрирована также в исследовании «FIELD».

11.3. Никотиновая кислота и ее производные Никотиновая кислота (ниацин) относится к витаминам группы В, однако в более высоких дозах (3–5 г в день) она обла дает гиполипидемическим действием, снижая в равной степени уровни ХС и ТГ.

Основным показанием для назначения никотиновой кисло ты является гипертриглицеридемия. Ее также назначают при умеренно повышенном уровне ХС ЛПНП и низком уровне ХС ЛПВП. По результатам клинических исследований «CDP», «CLAS», «FATS», «HATS» и Stockholm Ischemic Heart Disease Study было показано, что лечение никотиновой кислотой приводит к снижению нефатального ИМ [46], смертности от ССЗ и общей смертности.

Классификация. К производным никотиновой кислоты (ни ацина) относятся: аципимокс, ниаспан, эндурацин, адвикор.

В клинической практике применяют собственно никотино вую кислоту (ниацин) и ее производные (аципимокс) и формы медленного высвобождения (ниаспан и эндурацин). В США ис пользуется фиксированная комбинация никотиновой кислоты и ловастатина – Адвикор Advicor®).

Механизмы действия. Основной эффект, который оказыва ет никотиновая кислота на липидный метаболизм – ингибиро вание синтеза ЛПОНП в печени вследствие снижения поступле ния свободных жирных кислот из периферических адипоцитов в печень, которые являются субстратом для синтеза ЛПОНП.

Ингибирование продукции ЛОНП в печени приводит к сниже нию уровня ХС ЛПНП. По сравнению с другими гиполипидеми ческими препаратами, никотиновая кислота в наибольшей сте пени повышает уровень ХС ЛПВП. Повышение уровня ХС ЛПВП происходит в основном за счет фракции ЛПВП-2. Этот эффект достигается за счет клиренса (утилизации) ЛПВП через рецеп торы SRBI.

Фармакокинетика. 60–76% принятой дозы никотиновой кислоты быстро абсорбируется. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 30–60 мин после назначения обычных форм никотиновой кислоты и через 4–5 ч – для форм замедлен ного высвобождения. До 90% принятого per os препарата выде ляется с мочой как в нативном виде, так и в виде метаболитов.

Есть данные, что действие никотиновой кислоты более выраже но у женщин, чем у мужчин, из-за особенностей метаболизма этого препарата в зависимости от пола.

Гиполипидемическая эффективность. Никотиновая кисло та в суточных дозах 3,0–6,0 г приводит к снижению уровня:

– ОХС и ХС ЛПНП на 20–25%;

– ТГ – на 20–50%;

– ЛП(а) – на 30%;

– повышению уровня ХС ЛПВП на 25–50%.

Формы замедленного высвобождения никотиновой кислоты несколько лучше переносятся, но обладают меньшей эффектив ностью в снижении липидов. Повышение уровня ХС ЛПВП за висит от его исходной концентрации в крови;

этот эффект мак симальный при нормальном уровне ХС ЛПВП. Снижение уров ня ЛП(а) носит дозозависимый эффект и достигает 36%.

Снижение уровня ТГ проявляется в первые 1–4 дня, а уров ня ОХС и ХС ЛПНП гораздо позднее, через 3–5 нед лечения ни котиновой кислотой. Описано развитие рефрактерности к боль шим дозам никотиновой кислоты.

Побочные явления, наблюдаемые при приеме никотиновой кислоты.

При приеме никотиновой кислоты возможно развитие сле дующих побочных явлений:

– покраснение кожи;

– сухость и зуд кожи;

– акантоз (acantosis nigrantis);

– гастрит;

– гепатит;

– повышение уровня мочевой кислоты, подагра;

– гипергликемия;

– гипотензия и синкопы (редко);

– наджелудочковые нарушения ритма сердца (редко);

– токсическая амблиопия (редко).

Покраснение кожи связано с периферической вазодилата цией сосудов кожи. Дилатация кожных сосудов – следствие вы броса простагландинов (простациклин, простагландин D2 и Е2).

На фоне лечения никотиновой кислотой нередко возникают кожные побочные эффекты: сухость, ихтиоз и acantosis nigrans.

Кроме того, никотиновая кислота является витамином группы В и применяется для профилактики и лечения авитаминоза. Ни котиновая кислота активирует фибринолитическую систему.

В больших дозах она снижает экскрецию мочевой кислоты (мо жет спровоцировать приступ подагры) и ухудшает толерант ность к углеводам, особенно у пациентов с СД.

Побочные эффекты со стороны печени проявляются повыше нием трансаминаз (3–5% больных), в отдельных случаях возмож но развитие печеночной недостаточности. Метаболические по бочные эффекты обуславливают нарушение углеводного обмена (10% пациентов), повышение уровня мочевой кислоты (5–10% па циентов). Миопатия при приеме никотиновой кислоты встреча ется редко и возможна, главным образом, при комбинированной терапии со статинами и фибратами. Ниацин повышает секрецию гистамина и моторику желудка, что может сопровождаться обо стрением язвенной болезни желудка, абдоминальным диском фортом. При приеме никотиновой кислоты возможны также та кие побочные эффекты, как головокружение, мигрень, астения, повышенная нервная возбудимость, эпизоды паники, тошнота, рвота, холестаз, токсическая амблиопия, потеря центрального зрения, импотенция. В лабораторных анализах иногда фиксиру ется повышение протромбинового времени, тромбоцитопения, повышение концентрации амилазы.

Доказательная база для препаратов никотиновой кисло ты. Из классических исследований ниацина как в качестве мо нотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими средствами, можно отметить исследования: «CDP», «CLAS I и II», «FATS» и «HATS».

По результатам проекта «CDP», прием ниацина в дозе 3 г в день в течение нескольких лет сопровождался снижением ССС на 11% по сравнению с группой плацебо. В исследованиях «CLAS I и II» с ангиографическими конечными точками в груп пе пациентов, принимавших ниацин с колестиполом, наблюда ли регрессию атеросклероза или стабилизацию атером в коро нарных артериях по сравнению с группами, принимавшими плацебо. В исследовании «HATS» с применением комбиниро ванной терапии симвастатином 10–20 мг с ниацином 1 г/сут в течение 3-х лет было получено замедление прогрессирования атеросклероза по данным повторной количественной ангио графии. В настоящее время завершены клинические исследо вания препарата ларопипрант (Кордаптив), таблетка которого состоит из двух активных веществ (никотиновая кислота и ин гибитор рецепторов DP1). По предварительным данным, при менение ларопипранта не сопровождается развитием побоч ных эффектов, присущих кристаллической форме никотино вой кислоты (покраснение кожи).

Применение никотиновой кислоты у отдельных категорий больных. Никотиновая кислота в клинической практике показа на больным с I, III, IV, V типами ДЛП и изолированной гипо--ли попротеинемией;

может успешно применяться при смешанной ГЛП с умеренно повышенным уровнем ОХС плазмы, особенно в сочетании со сниженной концентрацией ХС ЛПВП. При выра женной ГХС, никотиновая кислота может быть назначена с не большими дозами статинов, фибратов или секвестрантами желч ных кислот. По рекомендациям АСС и AHA в комбинации с аспи рином, нитратами, -блокаторами и ингибиторами АПФ она по казана для лечения больных со стабильной стенокардией напря жения и сопутствующим повышением ХС ЛПНП (3,4 ммоль/л).

Никотиновая кислота также показана при лечении больных c ДЛП и атеросклерозом нижних конечностей. Аципимокс прини мается в дозах 750–1200 мг/сут, эндурацин – 500–1500 мг/сут.

Предостережения и противопоказания. Назначение нико тиновой кислоты противопоказано при язве желудка, желудоч ных кровотечениях в анамнезе. Особую осторожность следует соблюдать при назначении ее пациентам с рабдомиолизом, за болеваниями печени, нестабильной стенокардией, геморраги ческим диатезом в анамнезе. Относительными противопоказа ниями к назначению никотиновой кислоты являются гипото ния, подагра, СД II типа. По данным контролируемых исследо ваний не отмечено тератогенного действия никотиновой кисло ты у женщин в первом триместре беременности. Однако не ре комендуется применять ее у беременных и кормящих женщин.

В настоящее время нет убедительных клинических данных о хо рошей переносимости и безопасности приема никотиновой кислоты у детей младше 16 лет. Формы замедленного высвобож дения никотиновой кислоты (ниаспан, эндурацин) не должны назначаться молодым людям моложе 18 лет, а препарат адвикор – лицам моложе 21 года. У пожилых пациентов эффективность и переносимость никотиновой кислоты в форме замедленного вы свобождения такая же, как и у лиц более молодого возраста.

До назначения никотиновой кислоты в качестве гиполипи демического средства следует попытаться использовать все не медикаментозные методы контроля липидов: строгая диета, снижение веса тела, повышение физической активности. В на чале лечения никотиновой кислотой необходимо получить пол ный биохимический анализ крови, обратив особое внимание на показатели ферментов печени, КФК, билирубина, уровней моче вой кислоты и сахара в крови. Эти показатели нужно контроли ровать в течение всего периода лечения не реже 1 раза в 3–6 мес.

Никотиновую кислоту следует использовать с осторожностью у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у больных с нестабильной стенокардией и острым ИМ, получающих нитраты, антагонисты кальциевых каналов и -блокаторы.

Для минимизации побочных эффектов и повышения при верженности к лечению рекомендуется:

– начинать применение никотиновой кислоты с малых доз (250 мг/сут) и постепенно увеличивать дозу до 4 г/сут с интер валом в одну неделю;

– применять аспирин для минимизации появления чувства жара и покраснения кожи;

– принимать никотиновую кислоту только с пищей, что ве дет к постепенному ее всасыванию и способствует нивелирова нию побочных явлений;

– не принимать никотиновую кислоту с горячими напитка ми, алкоголем;

– не принимать горячий душ (ванну) вскоре после приема никотиновой кислоты;

– начинать применение с короткодействующих препаратов.

Ниацин (никотиновая кислота замедленного высвобожде ния) принимают по 1–2 г 2–3 раза в день. Для снижения риска гепатотоксичности, для длительного лечения ниацин применя ют в малых дозах.

11.4. Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы) Секвестранты желчных кислот использовались в липидсни жающей терапии еще в 60-х годах ХХ в. С появлением статинов значение секвестрантов желчных кислот в терапии ГХС суще ственно снизилось. В настоящее время их чаще используют как дополнительные средства к терапии статинами у больных с вы сокой гиперхолестеринемией (ОХС 7,0–8,0 ммоль/л). Секвест ранты желчных кислот в России в настоящее время не зарегис трированы (март 2009 г.).

Классификация. В клинической практике за рубежом при меняют следующие секвестранты желчных кислот: холестира мин (Квестран, Квестран-лайт, Превалит), колестипол (Колес тид), колесевелам (Велхол).

Механизм действия. Механизм действия секвестрантов желчных кислот заключается в связывании желчных кислот в просвете кишечника, что препятствует их реабсорбции и усили вает их экскрецию с фекальными массами. В результате этого возрастает потребность гепатоцитов в ХС, что ведет к экспрес сии ЛПНП-рецепторов на их поверхности и снижению уровня ХС ЛПНП в крови. Секвестранты желчных кислот не абсорбиру ются из кишечника и поэтому не оказывают системного дейст вия на организм. Начало действия проявляется через 24–48 ч по сле приема, продолжительность действия составляет 12–24 ч, а пик проявления максимального гиполипидемического эффекта достигается через месяц от начала лечения. Эффект сохраняет ся в течение 2–4 нед после прекращения приема препарата.

Гиполипидемическая эффективность. В исследовании «LRC-CPPT» был получен дозозависимый эффект холестирами на на липидный профиль и на снижение частоты коронарных событий. При лечении в дозе 24 г/сут холестирамин снижал уровень ОХС на 20%, ХС ЛПНП – на 28%, повышал уровень ХС ЛПВП на 4% и уровень ТГ – на 10–17%. Повышение уровня ТГ является весьма характерной особенностью применения секве странтов желчных кислот и обусловлено, по-видимому, компен саторной активизацией синтеза эндогенных ЛПОНП.

Плейотропные эффекты секвестрантов желчных кислот при монотерапии не столь очевидны, как при терапии статинами.

Доказательная база секвестрантов желчных кислот. До казательная база секвестрантов желчных кислот основывается на результатах исследований, проведенных в 90-е годы ХХ в.

В исследовании, известном под названием «Исследование ли пидных клиник» («LRC-CPPT»), 3806 пациентов принимали холе стирамин 24 г/сут в течение 7,4 лет. В результате было получе но снижение уровня ХС ЛПНП на 20% и достоверное снижение фатальных и нефатальных ИМ на 19%. В ряде работ с конечны ми точками по результатам ангиографии, колестипол применя ли в комбинации с ниацином («CLAS I», «CLAS II», «FATS»), с ло вастатином («FATS») и флувастатином («LCAS»). Эти исследова ния продемонстрировали эффективность таких комбинаций.

Однако применение изучаемых секвестрантов желчных кислот в течение длительного времени ограничивалось побочными эф фектами, связанными с отрицательными органолептическими свойствами и плохой переносимостью со стороны ЖКТ.

Лечение отдельных категорий пациентов. Секвестранты желчных кислот применяют в педиатрической практике при ле чении детей с семейной и несемейной ГЛП. По рекомендациям Американской образовательной программы по снижению ХС («NCEP ATP III»), секвестранты желчных кислот можно назна чать во время беременности. Холестирамин назначают в дозе 8–24 г/сут, разделяя суточную дозу на 2–3 приема. Колестипол назначают взрослым по 10 г 2–3 раза в день (10–30 г/сут). При ле чении ГЛП у детей секвестранты желчных кислот рекомендуется разводить во фруктовом соке.

Побочные эффекты секвестрантов желчных кислот. Тера пия секвестрантами желчных кислот нередко осложняется по бочными эффектами, наиболее характерными из которых явля ются: запоры, метеоризм, изжога, диспепсия и неприятные вку совые ощущения. В исследовании «LRC-CPPT» эти побочные эф фекты отмечались у 39% больных, однако в течение дальнейших 7 лет наблюдения о запорах сообщали только 8% пациентов. При приеме высоких доз холестирамина (24 г/сут) отмечены случаи гиперхлоремического ацидоза, тем не менее секвестранты желч ных кислот относятся к категории относительно безопасных препаратов, поскольку не поступают в кровоток. Колесевелам (последняя генерация секвестрантов желчных кислот) имеет меньшее количество побочных явлений. При его назначении в суточной дозе 3,75 г (6 таблеток) запоры и диспепсия отмеча лись лишь у 7% пациентов.

Предостережения и противопоказания. Секвестранты желч ных кислот абсолютно противопоказаны при III типе ГЛП, не ре комендованы для лечения больных с IV, V типом и больных с ком бинированной гиперхолестеринемией (фенотип IIб), то есть во всех случаях с повышенным уровнем ТГ.

Контроль за безопасностью терапии. При назначении холес тирамина и колестипола для предупреждения побочных эффектов рекомендуется начинать прием препаратов с малых доз (4 г/сут для холестирамина и 5 г/сут для колестипола) и повышать дозу че рез 2–3 нед (на 4–8 г/сут для холестирамина и 5–10 г/сут для коле стипола). В случае возникновения запора назначают слабитель ные средства и рекомендуют увеличить потребление жидкости.

Колесевелам хорошо переносится пациентами.

Взаимодействие с другими лекарственными препарата ми. Поскольку холестирамин наряду со связыванием желчных кислот может также связывать в просвете кишечника лекарст венные средства (препараты железа, дигоксин и L-тироксин, варфарин, гидрохлортиазид, правастатин и флувастатин и др.), рекомендуется принимать другие лекарства за 2 ч до приема секвестрантов желчных кислот. Детям, принимающим холести рамин, рекомендуется назначать препараты железа и фолиевой кислоты.

11.5. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты Классификация. Омакор – единственный из зарегистриро ванных в России рецептурный препарат -3 ПНЖК. Одна капсу ла препарата представляет собой концентрат, в 1 г которого со держится 90% незаменимых (эссенциальных) -3 ПНЖК в виде этиловых эфиров. Эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая кислоты (ДГК) являются основными (84%) компонентами препа рата омакор, 6% составляют другие длинноцепочечные - ПНЖК.

Механизмы действия. -3 ПНЖК снижают содержание ТГ плазмы крови за счет частичного подавления секреции ЛПОНП пе ченочными клетками и усиления катаболизма ХМ в плазме кро ви. Кроме того, препарат воздействует на гемостаз, вмешиваясь в процесс синтеза тромбоксана А2 и других эйкозаноидов, вызыва ет модификацию жирнокислотного состава в фосфолипидах кле точных мембран. Есть данные о влиянии -3 ПНЖК на инозитол липидный цикл, что ведет к повышению порогового потенциала и увеличению рефрактерного периода в кардиомиоцитах. Возмож но, именно этими механизмами действия -3 ПНЖК можно объ яснить результаты по снижению частоты фибрилляции желудоч ков и внезапной сердечной смерти, полученные в итальянском исследовании «GISSI Prevenzione» (см. ниже).

Доказательная база применения -3 ПНЖК. Включение в ра цион жирной рыбы, содержащей большое количество -3 ПНЖК, не менее 5 раз в нед способствует снижению риска инсульта, не фатального ИМ и смертности от ИБС. Этот факт вытекает из ре зультатов большого эпидемиологического исследования по изу чению состояния здоровья медицинских сестер в США («Nurses Health Study»). Согласно результатам рандомизированного ис следования («GISSI Prevenzione») по вторичной профилактике ИМ у перенесших его больных, в группе, получавшей -3 ПНЖК в дозе 1 г/сут в дополнение к стандартной терапии, наблюдали снижение общей смертности на 20%, сердечно-сосудистой – на 30%, внезапной смерти – на 45%.

Определенный интерес вызывают результаты другого ран домизированного исследования, в котором изучалась эффек тивность добавления к основной терапии омакора в дозе 2 г/сут пациентам за 5 дней до операции аортокоронарного шунтиро вания (АКШ) и вплоть до выписки (17 дней). Оказалось, что сре ди лиц, принимавших омакор, было достоверно меньше случаев фибрилляции предсердий (–54%, p=0,013).

В 2008 году закончилось рандомизированное, плацебоконт ролируемое исследование «GISSI-HF» у больных с сердечной не достаточностью, которые получали 1 г -3 ПНЖК (n=3494) или плацебо (n=3481) в сутки в дополнение к стандартной терапии в течение 3,9 лет. По результатам этой работы было отмечено до стоверное снижение общей смертности на 9% в группе пациен тов, принимавших омакор.

Лечение отдельных категорий пациентов. Препаратами -3 ПНЖК (в сочетании с другими стандартными методами ле чения) по 1 капсуле (1 г) в сут рекомендовано лечение пациен тов, перенесших ИМ и имеющих те или иные нарушения ритма сердца;

больных с эндогенной гипертриглицеридемией (в каче стве дополнения к диете при ее недостаточной эффективности по 2–4 капсулы (2-4 г) в сутки);

с гипертриглицеридемией IV ти па (в качестве монотерапии, возможно повышение уровня ХС ЛПНП). Также возможно лечение дислипопротеинемии фе нотипа IIb/III (в комбинации со статинами в случае, когда кон центрация ТГ остается высокой).

Предостережения и противопоказания. Наиболее частые побочные эффекты со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота в 1–10% случаев. При ХПН коррекции дозы -3 ПНЖК не требует ся. С осторожностью препарат назначают при тяжелых травмах, хирургических операциях (в связи с возрастающим риском кро вотечения), у больных СД II типа.



Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.