авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |   ...   | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 10 ] --

8—77 РАЗДЕЛ КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ Г Л А В А ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ИММУНОЛОГИЮ Бартон Ф. Хайнес, Антоны С. Фаучи (Barton F. Haynes, Anthony S. Fauci) Фундаментальные исследования в области иммунологии способствовали большим успехам многих клинических дисциплин, таких как аллергология, ревма тология, неврология и кардиология. Применение моноклональных антител приве ло к революционным преобразованиям в области исследований поверхностных антигенов эффекторных и регуляторных клеток иммунной системы и дало воз можность получать моноспецифические реагенты фактически к любым мишене вым молекулам. Выделение, клонирование и секвенирование генов, кодирующих антигенные рецепторы на В-клетках (иммуноглобулины) и Т-клетках (а- и р-цепи Т-клеточного антигенного рецептора) и продукты главного комплекса гистосов местимости (HLA-антигены), позволили иметь в руках исследователей зонды, необходимые для понимания эффекторных функций иммунной системы: многооб разия антигенных свойств Т- и В-клеток, индукции аутотолерантности (ареактив ность к собственным антигенам организма) и регуляции роста и дифференци ровки клеток иммунной системы. Технологические возможности молекулярной биологии дают возможность уже сейчас использовать различные генетические зонды для исследования и получения больших количеств секретируемых молекул (продуктов лимфоцитов - л и м ф о к и н о в, продуктов моноцитов — м он о к и н о в ), регулирующих функции иммунокомпетентных клеток. Наконец, открытие человеческих Т-клеточно-лимфотропных вирусов (HTLV), принадлежащих к се мейству ретровирусов (см. гл. 293), которые вызывают некоторые формы лейко зов (HTLVi типа I -- Т-клеточный лейкоз взрослых) и иммунодефицита [HTLV типа III/LAV (вирус, ассоциированный с лимфаденопатией) —синдром приобре тенного иммунодефицита (СПИД)], а также анализ генетических механизмов изменений Т-клеточного роста под воздействием HTLV во многом способствовали пониманию некоторых аспектов нормального и патологического роста клеток иммунной системы. Представления о существовании контроля роста и дифферен цировки клеток иммунной системы открыли новые подходы к разработке специ фических методов терапии заболеваний, связанных с расстройствами иммуноре гуляции, среди которых можно назвать аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания, а также злокачественные болезни иммунной системы. Цель данной главы — дать представление об основах иммунологии с особым рассмотрением тех принципов, которые помогут с базисных позиций понять многообразные клинико-лабораторные проявления расстройств иммунитета.

Фенотип и функция клеток иммунной системы. Двойственность иммунной системы состоит в сосуществовании происходящих из тимуса (Т-) и из костного мозга или аналога фабрициевой сумки (В-) лимфоцитов, ведущих свое проис хождение из общей стволовой клетки. Другие типы клеток, такие как моноци ты/макрофаги, играют основную роль в осуществлении индуктивной, регулятор ной и эффекторной фаз иммунного ответа. К. главным эффекторным и регулятор ным клеткам иммунной системы относятся Т-, В-клетки, большие гранулярные лимфоциты и моноциты/макрофаги. Такие нелимфоидные клетки, как нейтро ЭРИТРОЦИТЫ МЕГАКАРИОЦИТЫ/ТРОМБОЦИТЫ ^НЕЙТРОФИЛЫ ГРАНУЛОЦИТЫ ^-ЭОЗИНОФИЛЫ ^БАЗОФИЛЫ МОНОЦИТЫ/МАКРОФАГИ В-КЛЕТКИ Т-КЛЕТКИ —•БОЛЬШИЕ ГРАНУЛЯРНЫЕ ЛИМФОЦИТЫ Рис. 62-1. Модель дифференцировки гемопоэтической стволовой клетки.

Из гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (ПСК) могут происходить более рестриктированные клетки-предшественники со способностью к самообновлению. Таким образом, лимфоцит-коммитированные стволовые клетки (ЛСК) обеспечивают рост Т и В-клеткам. Другая группа гемопоэтических клеток, для которых непосредственным предшественником является более дифференцированная миелоидная стволовая клетка (ИСК), включает эритроциты, мегакариоциты и тромбоциты, а также гранулоцитарный и моноцитарно-макрофагальный ростки. Происхождение больших гранулярных лимфо цитов изображено на схеме гипотетично (из М. D. Cooper et al.).

филы, эозинофилы и базофилы, играют значительную роль в воспалительных реакциях, которые являются результатом активации иммунной системы и поэтому должны также рассматриваться как участники процессов выполнения клетками иммунной системы их функций (табл. 62-1). Количественный состав и распре деление иммунокомпетентных клеток в различных тканях являются отражением процессов, связанных с транспортом клеток, их хоминг-характеристик и функцио нальных способностей. В костном мозге содержатся мультипотентные стволовые клетки, способные обеспечивать рост всем типам кроветворных клеток, а сам орган является основным депо в организме, где происходит созревание В-клеток, моноцитов/макрофагов и гранулоцитов. Т-клеточные предшественники также ве дут свое происхождение из костно-мозговых стволовых клеток, однако покидают костный мозг незрелыми и для завершения дифференцировки мигрируют в тимус (хоминг-эффект). Зрелые Т-лимфоциты, В-лимфоциты и моноциты выходят в циркуляторное русло, а затем локализуются в периферических лимфоидных органах (лимфатические узлы, селезенка) и в ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани (миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс) и сохраняются там до момента активации их чужеродными антигенами. Зрелые миелоидные эффекторные клетки (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) покидают костный мозг и циркулируют в периферической крови или мигрируют в ткани для осущест вления эффекторных функций, ассоциированных с ответом на чужеродные антигены (рис. 62-1).

Т-клетки. Т-лимфоциты происходят из костномозговых клеток-предшественни ков, которые в течение эмбрионального развития и в ранний постнатальный период мигрируют в тимус. Т-лимфоциты отличаются от других типов эффекторных клеток иммунной системы тем, что пул эффекторных Т-клеток формируется в тимусе на ранних этапах эмбриогенеза и поддерживается в течение всей жизни путем антиген 8*.

Т а б л и ц а 62-1. Характеристики иммунных и воспалительных эффекторных клеток человека Тип клеток Функциональные поверхно- Клеточные функции, опосредуемые стные молекулы через поверхностные молекулы Распознавание антигена, актива ТЗ/Т-клеточный рецептор Т-лимфоцит ный комплекс для анти- ция Т-клеток гена Рецептор для эритроцитов Активация Т-клеток барана (Т11-антиген) Т4-антиген Маркер индукторно-хелперных Т-клеток и субпопуляции цито токсических Т-клеток. Т4-моле • кула облегчает распознавание антигена Т4-клетками и явля ется поверхностной распозна вательной молекулой, через ко торую вирус HTLV III/LAV (СПИД) инфицирует эту суб популяцию Т8-антиген Маркер супрессорных и цито токсических клеток. Т8-моле кула облегчает распознавание антигена. Тв-клетками через молекулы ГКСГ класса I Рецептор для интерлей- Имеется на активированных Т кина-2 (ИЛ-2) клетках, присоединяет ИЛ- В-лимфоцит Поверхностные иммуно- Распознавание антигена, клеточ глобулины (slg) ная активация Fc-рецепторы для IgG Присоединяют иммунные комп лексы СЗ-рецепторы Присоединяют иммунные комп лексы Большой грану- Fc-рецепторы для IgG Присоединяют иммунные комп лярный лим- лексы фоцит (БГЛ) Моноцит/мак- Fc-рецепторы для IgG Присоединяют и фагоцитируют рофаг иммунные комплексы СЗ-рецепторы Присоединяют и фагоцитируют иммунные комплексы Антигены ГКСГ класса II Представление антигена Т- и В (1а) клеткам Хемотаксические рецеп- Поляризация и хемотаксис кле * торы ток Fc-рецепторы для IgG Нейтрофил Присоединяют и фагоцитируют иммунные комплексы Хемотаксические рецеп- Поляризация и хемотаксис кле торы ток" СЗ-рецепторы Присоединяют и фагоцитируют иммунные комплексы Эозинофил Fc-рецепторы для IgG Присоединяют иммунные комп лексы СЗ-рецепторы Присоединяют иммунные комп лексы Базофил. тучная Fc-рецепторы для IgE Опустошение гранул, содержа клетка СЗ-рецепторы щих медиаторы немедленной гиперчувствительности после перекрестного связывания при крепленного к Fc-рецепторам IgE с аллергеном (антигеном) Рис. 62-2. Модель внутри- СУБКАПСУЛЯРНАЯ КОРА тимусного созревания Т клеток у человека.

СТАДИЯ I.T11.P Незрелые Т-клетки в суб I капсулярной коре (стадия 1) и внутренней коре (ста- ВНУТРЕННЯЯ КОРА дия I I ) дают рост зрелым Т-клеткам в небольших уча стках тимусной внутренней СТАДИЯ II. Т11. Р40, Т6, Т4, Т коры и мозгового вещества (стадия I I I ). Тимоциты на СТАДИЯ III. T11.P40. Р80.

стадии I I I мигрируют на пе- HLA, ТЗ, Т риферию (периферическая ИЛИТ кровь, лимфатические узлы, селезенка) и после встречи с антигеном превращаются в популяции Т-эффекторных клеток памяти.

МОЗГОВОЕ ВЕЩЕСТВО Т11, Р40, Р80, HLA. ТЗ, Т4 ИЛИ Т11.Р40, Р80, HLA. ТЗ, Т индуцируемой экспансии длительно живущих Т-клеток, которые главным образом локализуются в периферических лимфоидных органах и рециркулируют в кровь и лимфу. Зрелые Т-лимфоциты составляют 70—80 % от числа всех лимфоцитов в периферической крови, 90 % — в лимфе грудного протока, 30—40 % - в лимфа тических узлах и 20—30 % - в селезенке. В лимфатических узлах Т-лимфоциты располагаются глубоко в паракортикальных зонах вокруг В-клеточных гермина тивных центров, а в селезенке — в периартериолярных зонах белой пульпы (см. гл. 55). Т-клетки являются основными эффекторами клеточно-опосредованного иммунитета. Немаловажную роль в этом играет также субпопуляция Т-клеток, созревающих в цитотоксические клетки, способные лизировать вирус-инфициро ванные или чужеродные клетки. Т-клетки также являются и главными регулятор ными клетками функций Т- и В-лимфоцитов и моноцитов, что происходит вслед ствие продукции лимфокинов и прямого клеточного контакта;

кроме того, Т-клетки оказывают регулирующее действие на созревание эритроидных клеток в костном мозге. На клеточной поверхности человеческих, Т-клеток находятся белки, слу жащие маркерами отдельных стадий внутритимического созревания Т-клеток;

многие из этих молекул опосредуют или усиливают их специфические функции (см. табл. 62-1). К самым ранним типам клеток Т-ряда относят протимоциты, располагающиеся в субкапсулярной кортикальной зоне тимуса (рис. 62-2), мно гие из которых экспрессируют белок, обладающий способностью присоединять эритроциты барана (TI1)' и пан-специфический (т. е. характерный для всех К настоящему времени номенклатура маркеров клеток иммунной системы претерпела значительные изменения. Международной классификацией лейкоци тарных антигенов предложен символ CD (Cluster of Differentiation — кластер дифференцировки) с приданием соответствующего номера. Так, вместо антигена Т11 (название, повторяющее название реагирующих с антигеном моноклональных антител) этот белок получил унифицированное название CD2, который выявляет ся не только моноклональными антителами Т11, но и другими, специфически реагирующими с отдельными антигенными эпитопами кластера CD2 (например, среди таких антител, кроме Т11, можно перечислить моноклональные антитела 9. или 35.1). Далее в тексте также следует старая номенклатура маркеров клеток иммунной системы. Поэтому приведем новые обозначения, которые используются сегодня. Так, ЗА1-р40, указанный в тексте, согласно современной номенклатуре, соответствует CD7, Т6 — CDla, Т4 — CD4, Т8 — CD8, ТЗ — CD3. — П р и м е ч.

п е р е в.

клеток Т-ряда) белок ЗА1-р40 (стадия I). По мере своего созревания протимо циты продвигаются во внутреннюю кору тимуса, приобретают кортикальный тимоцитарный белок Т6 и коэкспрессируют молекулы Т4 и Т8 (стадия II), Более чем 90 % тимоцитов, находящихся в коре на стадии II, погибает внутри тимуса, и только небольшая часть тимоцитов достигает фенотипической и функциональ ной зрелости. Созревшие Т-клетки, локализующиеся небольшими группами во внутренней коре, при продвижении через мозговое вещество тимуса начинают экспрессировать ассоциированные с Т-клеточным антигеноспецифическим рецеп тором молекулы ТЗ, которые, как полагают, имеют важное значение в селектив ном расселении (хоминг-эффект) Т-лимфоцитов в периферические лимфоидные органы (стадия III). На этой же стадии на клетках появляются с высокой плот ностью антигены HLA-A, -В и -С. В процессе созревания Т-клетки теряют Тб-ан тиген и реципрокно экспрессируют Т-клеточно-субпопуляционные антигены Т4 и Т8. Зрелые Т4+-клетки индуцируют дифференцировку В-клеток, вызывают про лиферацию Т8*-цитотоксических Т-клеток, продуцируют различные лимфокины и регулируют определенные стадии эритропоэза. Субпопуляция Т4+-клеток может также функционировать в качестве цитотоксических эффекторных клеток и рас познавать чужеродный антиген в контексте с антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II (la-антигены). Т8+-клетки функционируют в качестве супрессоров В-клеточного синтеза антитед и в качестве эффекторных Т-клеток, которые распознают чужеродный антиген, ассоциированный с антиге нами ГКГС класса I (см. гл. 63).

Стадии I, II и III созревания Т-клеток являются клинически значимыми с той точки зрения, что Т-клеточные злокачественные нарушения можно сгруппировать, основываясь на характеристиках одной из этих стадий. При Т-клеточных острых лимфобластозных лейкозах и лимфомах на клетках обнаруживаются сходные фенотипические маркеры, имеющиеся на стадиях I и II, вследствие чего эти злокачественные расстройства относятся к опухолям незрелых Т-клеток. Некото рые формы кожных Т-клеточных лимфом (грибовидный лейкоз, синдром Сезари) и синдром Т-клеточного лейкоза взрослых (ассоциированный с HTLV-1-инфек цией) представляют собой преимущественную пролиферацию Т;

клеток с феноти пом, характерным для стадии III, и поэтому являются злокачественным пораже нием зрелых Т-клеток.

Структурные основы ассоциации функциональной компетентности Т-клеток и поверхностной экспрессии ТЗ-антигена заключаются в том, что два из ТЗ-белков присоединяются к Т-клеточному рецептору для антигена. Т-клеточный рецептор для антигена, называемый Т(, является гетеродимером (мол. масса 90 000), состоящим из одной а-цепи с мол. массой 50 000 и одной р-цепи с мол. массой 43 000.

Следует отметить, что а- и 0-молекулы Т-клеточного рецептора для анти гена имеют гомологичные аминокислотные последовательности и структурные сходства с тяжелыми и легкими цепями иммуноглобулинов. Тгр-цепь содержит четыре отдельно кодируемых области: V (вариабельная), D (обеспечивающая разнообразие), J (соединяющая) и С (константная), а Т г а-цень состоит по крайней мере из V-, J- и С-областей. Таким образом, Т-клеточный рецептор для антигена имеет константную и вариабельную области, а гены для а- и (3-цепей Т-клеточного рецептора подвергаются перегруппировкам на ранних стадиях созревания Т-клеток, что заканчивается синтезом полностью собранной Т(-моле кулы.

Распределение эпителиального компонента тимуса в зонах соответствует различным субпопуляциям тимоцитов (см. рис. 62-2). Тимусные эпителиальные клетки, содержащие тимусные гормоны тимопоэтин, тимулин и ui-тимозин, лока лизуются главным образом в субкапсулярно-кортикальной и медуллярной зонах тимуса.

Считается, что гормоны тимуса играют важную роль на первых стадиях созревания Т-клеток. Специфичность зрелых Т-клеток в большой степени опре деляется уже на уровне тимуса. Например, внутритимическим путем происходит элиминация Т-клеток, способных реагировать с аутологичными (собственными) антигенами, в результате чего предотвращается развитие аутоиммунной реактив ности. По-видимому, и для позитивной селекции также характерны внутритимус ные процессы. Т-клетки- распознают чужеродные антигены в ассоциации с но slgM, IgG, IgA ИЛИ IgE g g 8| 9 M 9G 0A slgM или InF / или1 в Е/ ПАМЯТИ СТВОЛОВАЯ ПРЕ-В- НЕЗРЕЛАЯ ЗРЕЛАЯ КЛЕТКА КЛЕТКА В-КЛЕТКА В-КЛЕТКА ПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ КЛЕТКА АНТИГЕННЕЗАВИСИМОЕ СОЗРЕВАНИЕ АНТИГЕНЗАВИСИМОЕ СОЗРЕВАНИЕ Рис. 62-3. Модель дифференцировки В-Клеток.

В-клетки претерпевают антигеннезависимые и антнгензависимые стадии созревания, которые заканчиваются терминальной дифференцировкой либо в антителосекрети рующие плазматические клетки, либо в В-клетки памяти.

верхностноклеточными молекулами, кодируемыми генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), при взаимодействии с антигенпредставляющими + клетками. Так, цитотоксические Т 8 Т-клегки распознают антигены в комбинации с ГКГС-молекулами класса I ((HLA-B, -В и -С), тогда как хелперные Т4+ и + цитотоксические Т4 Т-клетки распознают и отвечают на чужеродные антигены в контексте ГКГС-молекул класса II (1а-подобные). Тот факт, что процессу рас познавания способствует ассоциация поверхностных фенотипических маркеров Т-клеток с молекулами ГКГС, позволяет предположить, что сами по себе анти гены Т4 и Т8 способствуют этому процессу или по крайней мере присоединению Т-клеток к чужеродному антигену. Эта способность к двойному распознаванию чужеродной антигенной детерминанты в комплексе с аутодетерминантами ГКГС класса I или П н а моноцитах/макрофагах получила название Г К Г С - р е с т р и к ц и и иммуноклеточных взаимодействий.

В-клетки. У человека зрелые В-клетки составляют 10—15 % от числа лимфо цитов в периферической крови, 50 % — в селезенке и приблизительно 10%-- в костном мозге. На своей поверхности они экспрессируют внутримёмбранныс молекулы иммуноглобулинов, которые функционируют в качестве В-клеточных рецепторов для антигена. На В-клетках также обнаруживается экспрессия по верхностных рецепторов для Fc-фрагментов IgG-молекул и, кроме этого, рецепто ров, для активированных компонентов комплемента (C3d, C3b). Основной функцией В-клеток является продукция антител. Зрелые В-клетки ведут свое происхождение из костномозговых клеток-предшественников, продукция которых постоянно поддерживается в течение всей жизни (см. рис. 62-1;

рис. 62-3). Как миелоидные и эритроидные клетки, В-клетки постоянно замещаются посредством клеточных делений костномозговых предшественников. Однако созревание В-лим фоцитов отличается от клеток миелоидного и эритроидного ряда тем, что В-лим фоциты проходят в своем развитии антигензависимую и антигеннезависимую стадии созревания (см. рис. 62-3). Пре-В-клетки происходят из клеток-пред шественников костного мозга и могут быть выявлены по наличию в цитоплазме иммуноглобулина М (clgM) (точнее, сначала обнаруживаются тяжелые цепи IgM с последующим синтезом цитоплазматических легких цепей). Незрелые В-клетки мигрируют на периферию и продолжают свое антигеннезависимое созре вание, экспрессируя поверхностный IgD, приобретая В-клеточные свойства для антигенов и переключая В-клеточный изотип поверхностных иммуноглобулинов таким образом, что на поверхности остается только один из них (IgM, IgG, IgA или IgE) в сочетании с IgD. Благодаря наличию по одной вариабельной области у тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина каждой В-клеткой экспрессируется только одна антигенная специфичность. Установлено, что в лимфоидных органах В-клетки преобладают в кортикальных герминативных центрах и медуллярных шнурах лимфатических узлов, а также в первичных и вторичных герминативных центрах белой пульпы селезенки (см. гл. 55). При контакте с антигеном зрелые В-клетки в периферических лимфатических узлах и селезенке подвергаются либо конечной дифференцировке в антителосекретирующие плазматические клетки, либо пролиферации с образованием популяций долгоживуших В-клеток памяти, способных при повторной встрече с тем же самым антигеном вступать с ним во взаимодействие (см. рис. 62-3).

Большие гранулярные лимфоциты. Большие гранулярные лимфоциты (БГЛ) составляют 5—10% от числа лимфоцитов периферической крови;

это неприлипающие, нефагоцитирующие клетки с большими азурофильными грану лами в цитоплазме. БГЛ экспрессируют поверхностные рецепторы для Fc-фраг мента IgG (см. табл. 62-1), многие БГЛ экспрессируют маркеры, характерные для Т-клеток, и пролиферируют в ответ на интерлейкин-2 (фактор роста Т-кле ток). У Б Г Л имеется ряд общих функциональных признаков как с моноцитами/ макрофагами, так и с нейтрофилами. Так, некоторые субпопуляции БГЛ опо средуют антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и активность естественных киллерных клеток. Активность естественных киллерных клеток (ЕКК) — это неиммунное (т. е. эффекторные клетки никогда до этого не вступа ли в контакт с клетками-мишенями), не опосредованное антителами уничтоже ние мищеневых клеток, как правило, имеющих опухолевую природу. Таким обра зом, БГЛ, которые опосредуют естественную киллерную активность, играют важную роль в иммунном надзоре и деструкции клеток, подвергающихся спон танной злокачественной трансформации in vivo.

Моноциты/макрофаги. Моноциты происходят из клеток, находящихся в костном мозге (см. рис. 62-1), и циркулируют в крови с периодом полужизни От 1 до 3 дней. Моноциты покидают циркуляторное русло, отграничиваясь в ка пиллярах и затем мигрируя в широко представленный экстраваскулярный бассейн. Предшественниками тканевых макрофагов служат мигрировавшие из циркуляции моноциты;

также они могут образовываться в результате пролифе рации макрофагальных предшественников в тканях. Локализуются тканевые макрофаги (а некоторые из них имеют специальное название) чаще всего в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, пернваскулярной соединитель ной ткани, серозных полостях (брюшной, плевральной, синовиальной), соедини тельной ткани кожи, легких (альвеолярные макрофаги), печени (купферовские клетки), кости (остеокласты). Одним из мест их локализации является цент ральная нервная система (микроглия).

Основное значение моноцитарно-макрофагальной системы состоит в экспрес сии иммунореактивности путем опосредования таких функций, как представление антигена лимфоцитам и секреция таких факторов, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), которые играют ключевую роль в активации Т-лимфоцитов. При определенных обстоятельствах моноциты могут также опосредовать иммунорегуляторные функции, в частности, супрессорную клеточную активность. Кроме этого, моно циты/макрофаги опосредуют такие эффекторные функции, как деструкция сенси билизированных антителами бактерий, опухолевых клеток и даже нормальных гемопоэтических клеток при определенных типах аутоиммунных цитопений. Акти вированные макрофаги способны проявлять ЕКК-подобную активность и элими нировать некоторые типы опухолевых клеток в отсутствие антител. На моноци тах/макрофагах экснрессируются поверхностные рецепторы для ряда молекул, включая Fc-фрагмент IgG, активированные компоненты комплемента и различные лимфокины (факторы, ингибирующие и активирующие макрофаги;

см. табл. 62-1).

Помимо этого, на поверхности моноцитов/макрофагов обнаруживаются анти гены ГКГС класса II (la-подобные) и специфические клеточные дифференциро вочные антигены. И наконец, макрофагальные секреторные продукты намного разнообразнее чем те, которые известны для любого другого типа клеток иммун ной системы. За счет этих секреторных продуктов макрофаги обладают как про-, так и антивоспалительным действием, а также оказывают регуляторные воздей ствия на другие типы клеток. Среди продуктов, секретируемых моноцитами/мак рофагами, следует упомянуть гидролитические ферменты, продукты оксидатив ного метаболизма и И Л - 1, называемый также лейкоцитарным нирогеном и лим фоцитактивируюшим фактором, действие которого распространяется на лимфо циты, гепатоциты, фибробласты, синовиоциты и клетки гипоталамуса.

Нейтрофнлы, эозинофилы и базофилы. Гранулоциты — неотъемлемая часть почти всех форм воспаления и представляют собой неспеиифический амплифи кационный и эффекторный компонент специфического ответа. Неконтролируемое накопление и активация нейтрофнлов могут приводить к повреждениям тканей в организме, что наблюдается при нейтрофил- или эозинофилопосредованном некротизирующем васкулите. Предшественниками гранулоцитов являются стволо вые клетки костного мозга (см. рис. 62-1). Каждый тип гранулоцитов (нейтро фил, эозинофил, базофил) происходит из различных субклассов клеток-прароди телей, которые стимулируются к пролиферации белками, тройными по отношению к каждому клеточному типу. На конечных стадиях созревания гранулоцитов появляются характерная для клеток каждого типа специфическая морфология ядра и гранулы в цитоплазме, что позволяет различать формы гранулоцитов гистологически. Нейтрофилы экспрессируют Fc-рецепторы для IgG и активиро ванных компонентов комплемента (C3d, C3b) (см. табл. 62-1). При взаимодей ствии нейтрофилов с иммунными комплексами происходит опустошение азуро фильных гранул (содержащих миелопероксидазу, лизоцим, эластазу и другие ферменты) и специфических гранул (содержащих лактоферрин, лизоцим, колла геназу и другие ферменты), а на поверхности нейтрофилов возникает генерация бактерицидных супероксидных радикалов ( О г ). Считается, что генерация супер оксидов приводит к воспалению в результате прямого повреждающего действия на клетки и ткани и изменений макромолекулярных структур, в первую очередь коллагена и Д Н К.

Эозинофилы экспрессируют Fc-рецепторы для igE и представляют собой мощные цитотоксические эффекторные клетки для различных мишеней парази тарной природы. Содержащиеся в цитоплазме эозинофилов такие молекулы, как основной белок, эозинофильный катионный белок и происходящий из эозино филов нейротоксин, служат причиной прямых повреждений тканей и отчасти органосистемных дисфункций при синдромах гиперэозинофилии (см. гл. 56).

Благодаря локализованным в гранулах противовоспалительным ферментам (гис таминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D) эозинофилы могут уменьшать или прерывать начинающееся воспаление при нормальном гомеостазе.

Значение базофилов в норме неизвестно;

способность базофильных медиато ров увеличивать локальную доступность антител и комплемента за счет повыше ния проницаемости сосудов является гипотетичной. Таким образом, функции базофилов связывают главным образом с аллергическими реакциями и с некото рыми состояниями кожной гиперчувствительности замедленного типа. Вместе с тем несомненно, что обеспечиваемая базофилами повышенная проницаемость сосудов представляется важной в генезе воспалительных повреждений в случае некоторых васкулитных синдромов (см. гл. 269). На базофилах экспрессируются поверхностные рецепторы для IgE и при перекрестном связывании присоединен ного к базофилам IgE с антигеном начинается опустошение базофильных гранул, содержащих гистамин, эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии, гепарин, тромбоцитактивирующий фактор и медленно реагирующую субстанцию анафилаксии — все медиаторы гиперчувствительности немедленного типа (ана филаксии) (табл. 62-2). Кроме того, у базофилов имеются поверхностные рецеп торы для активированных компонентов комплемента (СЗа, С5а).

Гуморальные медиаторы иммунитета — иммуноглобулины. Иммуноглобули ны -- это продукты дифференцированных В-клеток, осуществляющие гумораль ное звено иммунного ответа. Их первостепенные функции состоят в присоединении к антигену (токсину, микробу, паразиту или другому чужеродному веществу) и инактивации или удалении его из организма. Структурные основы функций молекул иммуноглобулинов и организации иммуноглобулиновых генов дали возможность по-новому взглянуть на роль антител в нормальном протективном иммунитете, при опосредовании иммунозависимых повреждений иммунными комплексами и образовании аутоантител против детерминант хозяина.

Базисная структура всех иммуноглобулинов включает две тяжелые и две легкие цепи (рис. 62-4). Изотип иммуноглобулинов определяется типом имею щихся тяжелых и легких цепей. IgG и IgA подразделяются на субклассы ( I g G l, lgG2, IgG3 и IgG4;

IgAl и IgA2), что основано на существовании специфи ческих антигенных детерминант в тяжелых цепях. Характеристики иммуногло булинов человека в общем виде приведены в табл. 62-3. Четыре цепи соединены Т а б л и ц а 62-2. Медиаторы, освобождаемые из тучных клеток и базофилов Медиатор Действия Сокращения гладких мышц, повышен Гистамин ная проницаемость сосудов Сокращения гладких мышц Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRSA) лейкотриен D Хемоаттракция эозинофилов Эозинофильный хемотаксический фак тор анафилаксии (ECF-A) Тромбоцитактивирующий фактор Активация тромбоцитов к секреции се ротонина и других медиаторов Хемоаттракция нейтрофилов Нейтрофильный хемотаксический фак тор (NCF) Хемоаттракция нейтрофилов Лейкотаксическая активность (лейко триен В4) Антикоагулянт Гепарин Расщепление кининогена для образо Базофильный калликреин анафилак вания брадикинина сии (ВК-А) между собой ковалентными дисульфидными связями. Каждая цепь включает в себя вариабельную (V) и константную (С) области (также называемые доме нами), состоящие из гомологичных единиц длиной в ПО аминокислот. У легких цепей имеется одна вариабельная (VL) и одна константная (CL) области;

у тя желых же цепей — одна вариабельная область (VH) и три или четыре констант ные области (СН), что зависит от изотипа иммуноглобулина. Как следует из названия, константные области построены из гомологичных последовательностей и имеют одну и ту же общую структуру для всех цепей одного и того же изотипа и субкласса. Константные области вовлечены в осуществление молекулами имму Т а б л и ц г 62-3. Характеристики иммуноглобулинов человека Молекулярная Тяжелая Средний уро- Период Изотоп Легкая • масса иепь вень в сыворот- полужиз цепь ке у взрослых ни (дни) (мг/дл) 1 250 + IgG 150 000 23, К или у Vi. 72.

V 125± IgM 190 000 К или Л 5, (950 000)' 210± IgA 5, 160 000 2 си, а 2 К или X (385 000) 175 000 2, IgD К или X б е 0, 190 000 2, К или X igE IgM находится в циркуляции в виде нентамерной молекулы.

Секреторный IgA является лимером.

Из: D. J. Jeske, J. D. Сарга. Immunoglobulin: Structure and Function. — In: Fundumental ЛЕГКАЯ Рис. 62-4. Схематическая NH,ЦЕПЬ структура молекулы им ТЯЖЕЛАЯ муноглобулина G (IgG).

ЦЕПЬ ^-ШАРНИРНАЯ ОБЛАСТЬ «-КОМПЛЕМЕНТ ФИКСИРУЮЩАЯ ОБЛАСТЬ Fc -ОБЛАСТЬ ноглобулинов их биологических функций. СНг-домен IgG и СН^-домен IgM при нимают участие в фиксации компонентов комплемента. СН-область карбоксиль ного конца молекулы IgG, Fc-фрагмент (см. рис. 62-4), присоединяется к поверх ностным Fc-рецепторам макрофагов, БГЛ, В-клеток, нейтрофилов и эозинофилов.

Антителосвязывающая область (Fab) молекулы представлена вариабельны ми областями (VL и VH) с расположенными в них гипервариабельными участка ми с чрезмерно высоким разнообразием последовательностей, благодаря чему антигенсвязывающий участок является уникальным для каждой иммуноглобу линовой молекулы. Идиотии — это специфический регион Fab — часть молекулы иммуноглобулина, к которому происходит присоединение антигена. Антитела против идиопатического участка антительной молекулы называются антиидиоти пическими. При образовании антиидиотипических антител in vivo в течение раз вития нормального В-клеточного иммунного ответа может генерироваться отри цательный (или «выключающий») сигнал, заставляющий В-клетки прекращать их продукцию (см. ниже).

Активация омплемента Присоединение к клеткам Другие биологические через Fc-фрагмент свойства классический альтернатив путь ный путь IgGl, IgG2, IgGl, IgG2, Макрофаги, нейтрофилы, Переход через плаценту IgG3 - да;

IgG3 — да;

эозинофилы, большие IgG4 — нет IgG4 — нет гранулярные лимфо циты Да Нет Лимфоциты Первичный иммунный от вет, ревматоидный фактор Да Нет Лимфоциты Антитела в секретах сли зистых оболочек Нет Не имеется Первичная поверхност Да ндя молекула лимфо цитов Нет Да Тучные клетки, базофилы Опосредует анафилак сию, аллергию Immunology/Eds. W. E. Paul et al. New York: Raven, 1984.

IgG составляют около 75 % всех иммуноглобулинов сыворотки. Четыре IgG-субкласса нумеруются в зависимости от их содержания в сыворотке: IgGl обнаруживается в наибольших количествах, a IgG4 —, в наименьших. Клиниче ская значимость разных субклассов IgG состоит в их различной способности присоединяться к макрофагальным и нейтрофильным рецепторам и активиро вать комплемент (табл. 62-3). Как правило, IgG-антитела вырабатываются после повторной встречи организма с антигеном (вторичный иммунный ответ). Из всех изотипов иммуноглобулинов только IgG способен проходить через плаценту.

В нормальных условиях IgM находится в циркуляции в виде центамера (мол.

масса 950 000), состоящего из мономеров с мол. массой 160 000, соединенных между собой так называемыми j-цепями, неиммуноглобулиновыми молекулами с мол. массой 15 000, которые также оказывают воздействие на полимеризацию молекул IgA. IgM — это первый иммуноглобулин, появляющийся при иммунном ответе (первичный антительный ответ), и является первоначальным типом анти тел, вырабатываемых новорожденными. Мембранный IgM в мономерной форме также функционирует в виде главного рецептора для антигена на поверхности зрелой В-клетки. IgM — важный компонент иммунных комплексов при аутоим мунных заболеваниях. Например, IgM-антитела против IgG-молекул (ревматоид ные факторы) выявляются в высоких титрах при ревматоидном артрите, других коллагеновых заболеваниях и некоторых инфекционных болезнях (подострый бактериальный эндокардит). IgM-антитела присоединяют С1-компонент компле мента через СН4-домен и, таким образом, представляют мощный активатор ком племента. IgA составляют только 10—15% от общего содержания сывороточных иммуноглобулинов, однако это преобладающий класс иммуноглобулинов в секре тах экзокринных желез (слезы, слюна, носовые секреты, жидкость желудочно кишечного тракта и женское молоко). Там oil находится в виде секреторного IgA (slgA), полимера, состоящего из двух IgA-мономеров,' соединенных J-цепью, и гликопротеина, обозначаемого как секреторный компонент.

В сыворотке из двух lgA-субклассов ( I g A l и IgA2) обнаруживается в основ ном I g A l, а для секретов характерно преобладание IgA2. IgA фиксирует компле мент через альтернативный путь и у человека обладает выраженной противови русной активностью, препятствуя прикреплению вируса к эпителиальным клеткам дыхательного и желудочно-кишечного трактов. IgD обнаруживается в сыворотке в следовых количествах (см. табл. 62-3) и наряду с IgM является главным ре цептором для антигена на поверхности В-клеток. Имеющийся в сыворотке в очень низких концентрациях (см. табл. 62-3) IgE представляется основным классом иммуноглобулинов, который способствует армированию тучных клеток и базо филов путем присоединения к этим клеткам через IgE-Fc-область. Вызываемое антигеном перекрестное связывание IgE-молекул на поверхности базофилов и тучных клеток приводит к освобождению медиаторов реакций немедленной гипер чувствительности (табл. 62-2).

Так же как гены для Т-клеточного антигенспецифического рецептора, тяже лые и легкие цепи иммуноглобулинов кодируются многими генетическими эле ментами, котбрые удалены друг от друга в зародышевой Д Н К, но собираются вместе для создания единичного активного гена в В-клетках.

Построение вариабельных областей легких цепей (например, легких цепей типа х) осуществляется за счет двух генов, называемых VK и J K. Эти гены, хотя и расположены -на одной хромосоме, в зародышевом состоянии находятся на зна чительном удалении друг от друга, однако в процессе созревания В-лимфоцитов способны объединяться посредством вырезания мешающих последовательностей Д Н К (перегруппировка генов). Существует примерно 300 У к -генов и 5 Лц-генов.

•благодаря чему в результате их объединения образуется 1500 различных комби наций легких цепей. Количество генерированных легких цепей типа х значительно возрастает при соматических мутациях, происходящих внутри VK- и Лк-генов, что создает условия для образования огромного числа специфичностей из огра ниченного набора зародышевой генетической информации.

Более сложной по сравнению с легкими цепями является перегруппировка генов тяжелых цепей. Как известно, создание Ун-домена происходит в результате соединения трех типов зародышевых генов — Vn, DH и J]t. Как следствие этого достигается значительно большее разнообразие в вариабельной области тяжелых цепей..

Цитотоксичность Отторжение трансплантата Реакция трансплантат против хозяина Гиперчувствительность замедленного типа -образованием гранулемы Тимус Индукторны ( Цитотоксичность 'инфицированным f Освобождение ИЛ- Т-клвтки • и опухолевым клеткам' / Представление антигена Освобождение ИЛ- Уничтожение опухолевых' Стволовая клетка клеток и микробов / \ / Плазматическая Зрелая В-клетка клетка Рис. 62-5. Схематическое изображение клеточных взаимодействий, вовлеченных в генерацию клеточно-опосредованпого и гуморального иммунитета [из W. N. Kel ly et al. (Eds.)].

Клеточные взаимодействия при регуляции нормального иммунного ответа.

Итогом активации гуморального (В-клеточного) и клеточного (Т-клеточного) звеньев иммунной системы является элиминация чужеродного антигена непо средственно эффекторными клетками или в сочетании с продукцией антител.

Параллельно с этим возможна активация других типов клеток, которые вызывают модуляцию активации Т-эффекторных клеток и продукции антител В-клетками.

На рис. 62-5 приведена упрощенная схематическая диаграмма иммунной системы, на которой отображены некоторые из этих клеточных взаимодействий.

Взаимодействия моноцитов с Т-клетками. Многие активационные и регуля торные эффекты лимфоцитов и моноцитов осуществляются через растворимые медиаторы. Для оптимальной активации Т-клеток антигенами или митогенами (неспецифическиё активаторы лимфоцитов) обычно требуются моноциты/макро фаги. В некоторых случаях интактные макрофаги может заменить растворимый макрофагальный продукт ИЛ-1. При контакте с антигенами или митогенами макрофаги начинают секретировать И Л - 1, влияние которого представлено: 1 — индукцией рецепторов для фактора роста Т-клеток или интерлейкина-2 (ИЛ-2) на Т-клетках и 2 — индукцией секреции ИЛ-2. ИЛ-2 в свою очередь активирует Т-клетки, что сопровождается экспансией эффекторных и регуляторных Т-клеток с индукцией на них экспрессии рецепторов для ИЛ-2. Эффекторные Т-клетки опосредуют ряд функций, включая уничтожение инфицированных вирусами клеток, отторжение трансплантата, реакцию «трансплантат против хозяина», гиперчувствительность замедленного типа и высвобождение лимфокинов (табл. 62-4).

Т-Т-клеточные и Т-В-клеточные взаимодействия. Выраженность функций клеток.иммунной системы является следствием ряда сложных этапов. Как Т-, так и В-лимфоциты опосредуют иммунные функции, и каждые из этих типов клеток при обеспечении соответствующими сигналами проходят через определенные этапы своего развития: от активации и индукции к пролиферации, дифференци ровке и в конечном счете к эффекторным функциям. Выраженность эффекторной функции может представлять собой конечный этап иммунного ответа, как, напри мер, секреция антител дифференцированными плазматическими клетками, или же быть источником регулирования, модулирующего другие функции, как, напри мер, в.случае индукторных и супрессорных Т-лимфоцитов, которые способны Т а б л и ц а 62-4. Растворимые медиаторы иммунного ответа и мишени, на которые распространяется их действие Клетки-мишени Факторы Фактор, ингибирующий миграцию (ФИМ) Моноциты/макрофаги Лейкотриены Простагландины Лимфоциты Лимфоцитотоксин (ЛТ) Фактор роста Т-клеток, интерлейкин-2 (ИЛ-2) Гамма-интерферон Фактор роста В-клеток (ФРВК) Фактор дифференцировки В-клеток • (ФДВК) Нейтрофилы Лейкоцитинтибирующий фактор (ЛИФ) Хемотаксические факторы Другие типы клеток Эозинофильный хемотаксический фактор (ЭХФ) Базофильный хемотаксический фактор (БХФ) Интерфероны (ИФ) Колониестимулирующий фактор (КСФ) Остеокластактивирующий фактор (ОАФ) модулировать как дифференцировку, так и активацию цитотоксических Т-клеток.

Как показано на рис. 62-5, при активации под воздействием ИЛ-1 и ИЛ-2 проис ходит генерация регуляторных субпопуляций Т-клеток, которые оказывают как позитивное, так и негативное влияние на эффекторные клетки. Так, для В-клетЪк и цитотоксических (Т4 + ил.. Т8 + ) Т-клеток существуют Т4+-индукторные и Т8+-супрессорные клетки, которые либо способствуют, либо препятствуют осу ществлению функций эффекторных клеток. В отношении В-клеток трофические эффекты опосредуются множеством цитокинов, в частности, происходящим из Т-клеток фактором роста В-клеток (ФРВК) фактором дифференцировки В-кле ток (ФДВК), которые действуют на последовательные стадии созревания В клеток, что приводит к индукции и запуску В-клеточной пролиферации, дифферен цировке и, наксцнец, к секреции антител. Для Т-клеток трофические факторы включают в себя секрецию ИЛ-2 индукторными Т-лимфоцитами. Эти сложные клеточные и гуморальные взаимодействия представляют собой чувствительное равновесие между позитивными и негативными воздействиями, что в итоге при водит к развитию соответствующего типа иммунного ответа. Малейший дисба ланс в этих иммунорегуляторных переплетениях может обернуться нарушенной иммунной функцией, что клинически проявится в виде иммуноопосредованного заболевания.

Система комплемента. Система комплемента представляет собой набор фер ментов, регуляторных белков и белков, способных лизировать клетки. В системе комплемента имеется два звена (рис. 62-6). Активация классического пути комп лемента через С1, С4, С2 и активаций альтернативного пути комплемента через фактор D, СЗ и фактор В приводит к расщеплению и активации СЗ. СЗ — это белок, продукты которого играют решающее значение в опсонизации (антитела и комплемент участвуют в покрытии поверхности частиц при подготовке к фаго цитозу) бактерий и других чужеродных антигенов. При активации СЗ образуется белковый фрагмент (СЗЬ), необходимый для активации конечных компонентов комплемента. Эти компоненты (С5—С9) при активации образуют молекулу, на зываемую мембраноатакующим комплексом, который при внедрении его в кле точные мембраны приводит к осмотическому лизису клетки. Аналогичным обра зом СЗЬ может соединяться с продуктом расщепления фактора В (называемого ВЬ) с формированием комплекса СЗЬВЬ, также известного под названием СЗ конвертазы альтернативного пути. При активации комплемента по классическому пути происходит расщепление С4 и С2 с образованием комплекса фрагментов, называемого С4Ь2а, также известного как СЗ-конвертаза классического пути.

Функция и классической СЗ-конвертазы, и СЗ-конвертазы альтернативного пути Рис. 62-6. Компоненты системы КЛАССИЧЕСКИЙ АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ АКТИВАЦИИ ПУТЬ АКТИВАЦИИ комплемента [из W. E. Paul (Ed.)]. Распознании* комплексов Р а с п о з н а й т е бактерий и других антиген-антитело а к т и р у ю щ и х поверхностей заключается в расщеплении СЗ с образованием активного фраг мента СЗЬ, который, таким об разом, запускает активацию тер минальных компонентов компле мента от С5 до С9 мембрано атакующего комплекса. То, что СЗЬ может соединяться с ВЬ и образовывать альтернативную СЗ-СЗа + СЗЬ СЗ-конвертазу, создает все усло- Дегранулици» тучных «леток вия для обеспечения позитивно- Опсонизация го звена механизма обратной Включение альтернативного пути связи при продукции СЗЬ, в ре- Инициирование нембранно-атакующего комплекса зультате чего Наблюдается не прерывная активация конечных компонентов комплемента. Акти- Мембранно-атакующий комплекс вация комплемента по класси ческому пути включает в себя взаимодействие антигена и анти тел с формированием иммунных Лизис комплексов, которые присоединяют Clq, субъединицу С1. Среди иммуногло булинов, способных присоединять Clq и активировать классический путь, можно назвать IgM, IgGl, IgG2 и IgG3, тогда как IgAl, IgA2 и IgE} активируют комп лемент через альтернативный путь. Помимо этого, в сыворотках некоторых больных с мембранно-пролиферативным гломерулонефритом имеется нефрито гснный фактор (IgG-аутоантитела против СЗЬВЬ, т.е. против СЗ-конвертазы альтернативного пути), который, присоединяясь к СЗЪВЬ, стабилизирует его ферментативную активность, благоприятствуя тем самым позитивному звену меха низма обратной связи при активации комплемента по альтернативному пути.

Классический путь активации комплемента IgG- или IgM-содержащими иммун ными комплексами является быстрым и эффективным процессом, приводящим к активации терминальных компонентов комплемента. Активация по альтерна тивному пути, через IgA-содержащие иммунные комплексы или посредством бактериальных эндотоксинов, происходит намного медленнее и менее эффек тивна при активации конечных компонентов комплемента. Таким образом, изо тип иммуноглобулинов, входящих в состав иммунных комплексов, является ключевым фактором в достижении активации комплемента и, следовательно, в обеспечении эффективности клиренса иммунных комплексов несущими Fc-pe цепторы клетками, существующими внутри иммунной системы (см. гл. 261).

В дополнение ко всему сказанному о роли.комплемента в опсонизации и лизисе клеток необходимо также отметить, что некоторые из фрагментов компо нентов комплемента обладают свойствами мощных медиаторов активации кле ток. Например, присоединение СЗа и С5а к рецепторам на тучных клетках и базофилах сопровождается высвобождением гистамина и других медиаторов анафилаксии. У С5а также обнаруживается выраженная активность хемоаттрак танта по отношению к нейтрофилам и моноцитам/макрофагам (табл. 62-5).

Механизмы иммунного повреждения. Последовательные этапы защиты орга низма в ответ на чужеродный антиген заканчиваются быстрой и эффективной элиминацией несвойственных организму веществ (табл. 62-6). Значительную роль играют в этом классические звенья иммунной системы (Т-клетки, В-клетки, макро фаги), а также клетки и растворимые продукты, представляющие собой меди аторы воспалительных реакций (нейтрофилы, эозинофилы, кининовые и коагуля ционные системы, система комплемента). Действие защитных сил организма характеризуется тремя общими фазами: 1.— специфическое и неспецифическое распознавание чужеродных антигенов, опосредуемое Т- и В-лимфоцитами, макро Т а б л и ц а 62-5. Биологическая активность некоторых компонентов комплемента Компонент Активность Увеличивает проницаемость сосудов С4, С2-КИНИН СЗа Анафилатоксин;

вызывает высвобождение гистамина из базофилов, серотонина из тромбоцитов Анафилатоксин;

вызывает высвобождение гистамина из С5а базофилов;

мощный хемоаттрактант для моноцитов и нейтрофилов Усиливает фагоцитоз нейтрофилов и моноцитов СЗЬ Вызывает прикрепление иммунных комплексов к клеткам моноцитарно-макрофагальной системы, а также к нейтрофилам. Совместно с ВЬ образует СЗ-конвер тазу альтернативного пути и амплифицирует альтер нативный путь активации комплемента. Способ ствует солюбилизации иммунных комплексов Мембраноатакуюший комплекс;

формирует трансмемб С5-С ранный канал, в результате чего происходит деструк ция клеток Т а б л и ц а 62-6. Механизмы иммунологически опосредованного воспаления Тип механизма Клиническое проявле Характеристики воспалительных ние реакций Атопия, анафилак Аллергический Продукты базофилов и тучных сия (IgE-опосредован- клеток, приводящие к немедлен ный) ным реакциям «воспламенения»

Синдром Гудпасче II Цитотоксический Острое воспаление через фаго ра, антиэритроцитар или тканеспецифи- цитарные клетки и отложение чески антительный комплемента в тканях, лизис или ные антитела при (IgM- или IgG-ono- фагоцитоз клеток-мишеней трансфузионных ре средованный) акциях III Иммунокомплекс- Системный некро Накопление нейтрофилов, мак ный (IgG-, IgM-, рофагов, компонентов компле- тизирующий васку IgA-опосредован- лит, системная крас мента ный) ная волчанка, синд ромы сывороточной болезни Туберкулез, саркои IV Гиперчувствитель- Индуцированное Т-клетками мононуклеарных доз, ревматоидный ность замедленного накопление клеток, состоящих из регулятор- артрит, гранулематоз типа ных и эффекторных Т-клеток и Вегенера макрофагов Высвобождение лимфокинов и монокинов. Часто образуются гранулемы фагами и активацией комплемента по альтернативному пути;

2 — амплификация воспалительных реакций с вовлечением специфических и неспецифических эффек торных клеток под воздействием компонентов комплемента, лимфокинов и моно кинов, кининов, метаболитов арахидоновой кислоты и продуктов тучных кле ток/базофилов;

3 — участие макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов в фазе деструкции антигена и в конечном итоге удаление антигена посредством фагоци ? тоза антигенных частиц (макрофаги, нейтрофилы), а также прямых цитотокси ческих механизмов (макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты). При нормальных обстоятельствах защита организма происходит в упорядоченной последователь ности развития всех этих фаз, сопровождается хорошо контролируемыми иммун ными и воспалительными реакциями, защищающими хозяина от чужеродного антигена. Нарушение регуляции в любой из, систем защиты хозяина может при вести к повреждениям ткани организма и клинически проявляющемуся забо леванию.

Образование"иммунных комплексов (реакция типа I I I ). Клиренс антигена в результате образования иммунных комплексов между антигеном и антителом представляется чрезвычайно эффективным механизмом защиты хозяина. Однако способность вызывать или не вызывать повреждающее действие на чужеродные клетки или ткани хозяина находится в зависимости от уровня образования иммунных комплексов и их физико-химических свойств. После взаимодействия с антигеном некоторые виды растворимых комплексов антиген — антитело сво бодно циркулируют в крови и, если они не подвергаются клиренсу ретикулоэндо телиальной системой, откладываются на стенках кровеносных сосудов, в почечных клубочках или в других тканях организма. Сущность механизмов, способствую щих повреждению иммунными комплексами тканей, особенно кровеносных сосу дов, подробно изложена в гл. 261 и 269.

IgE-опосредуемые аллергические реакции и анафилаксия (тип I ). Тучные клетки и базофилы несут на своей поверхности рецепторы для Fc-фрагмента IgE и присоединяемый к клеткам IgE эффективным образом «армирует» («вооружа ет») базофилы. Высвобождение медиаторов из базофилов стимулируется взаимо действием антигена со связанным через Fc-рецепторы IgE;

высвобождающиеся медиаторы ответственны за патофизиологические изменения, наблюдаемые при аллергических заболеваниях (см. табл. 62-2). Медиаторы, продуцируемые туч ными клетками, можно подразделить на три большие категории в зависимости от вызываемых ими эффектов.

1. Вызывающие увеличение проницаемости сосудов и сократительной способ ности гладких мышц (гистамин, SRS-A, ВК-А).

2. Вызывающие хемотаксис или активацию других воспалительных клеток (ECF-A, NCF, лейкотриен В4).

3. Вызывающие модуляцию высвобождения других медиаторов (ВК-А, тром боцитактивирующий фактор).

Цитотоксические реакции антител (тип I I ). Для этого типа иммунологи ческого повреждения характерно присоединение комплементфиксирующих (С1 связывающие) антител против нормальных или чужеродных тканей или клеток (IgM, IgGI, IgG2, IgG3) к комплементу по классическому пути и инициирование цепи последовательных событий аналогично тому, что происходит при отложении иммунных комплексов, в результате чего происходит лизис клеток или повреж дение ткани. В качестве примеров антителоопосредованных цитотоксических реакций типа II можно назвать лизис эритроцитов при трансфузионных реакциях, синдром Гудпасчера с образованием антител против базальных мембран почечных клубочков и, возможно, ювенильный сахарный диабет с продукцией антител к клеткам островков Лангерганса.


Классические реакции гиперчувствительности замедленного типа (тип IV).

Воспалительные реакции, инициируемые не только антителами, но и мононуклеар ными лейкоцитами, получили название реакций замедленной гиперчувствитель ности. В отличие от реакции немедленной гиперчувствительности, обычно наблюдаемой через 10--12 ч после встречи с антигеном и инициируемой высвобождением медиаторов из базофилов или преформированными анти телами, реакция замедленной гиперчувствительности характеризуется нали чием вторичного клеточного ответа, возникающего через 48—72 ч после контакта с антигеном. Например, если человеку, который в прошлом был инфицирован микроорганизмами Mycobacterium tuberculosis, внутрикожно ввести очищенный туберкулезный белок (PPD), то через 48—72 ч в месте инъекции образуется зона индурации, что можно рассматривать как свидетельство прошлого контакта организма с микобактсриями туберкулеза. В этих процессах, приводящих к развитию классических реакций замедленной гиперчувствительности, принимают участие Т-клетки, их растворимые продукты и макрофаги.. Как следует из при веденной схемы (см. рис. 62-5), переработанный макрофагами антиген представ ляется Т-клеткам, которые несут на своей поверхности специфические для анти гена рецепторы. Секретируемый макрофагами ИЛ-1 амплифнцирует антигенин дуцированную активацию Т-клеток;

происходит клональная экспансия антигено специфических Т-клеток;

и, наконец, секретируемые лимфокины осуществляют неспецифическую активацию макрофагов и других Т-клеток для участия в воспа лительных реакциях. Вовлекаясь в эти реакции, макрофаги часто подвергаются эпителиоидно-клеточной трансформации и становятся гигантскими клетками. Этот тип мононуклеарноклеточного инфильтрата обычно называют гранулематозным воспалением. Гиперчувствительность замедленного типа играет основную роль в таких процессах, как инфекции, вызываемые грибами (hisloplasmosis), мико бактериями, хламидиями (lymphogranuloma venereum), гельминтные инвазии (schistosomiasis), реакции на токсины (berylliosis) и реакции гиперчувстви тельности со стороны дыхательных путей на органические пылевые частицы.

Кроме этого, они имеют определенное значение при ревматоидном артрите и гранулематозе Вегенера.

Аутоиммунные заболевания. В основе аутоиммунных заболеваний лежат две основные причины: продукция аутоантител, реагирующих с тканями хозяина, и появление аутореактивных иммунных эффекторных Т-клеток. Вследствие того что для развития В-клеточных реакций у человека, как правило, необходимы индукторные Т-клетки, продукция аутоантител В-клетками напрямую связана с нарушениями Т-клеточного иммунорегуляторного контроля. Яркими клиническими примерами продукции аутоантител являются антитиреоидные антитела при ти реоидите, а также антитела к ДНК, антиэритроцитарные и антитромбоцитарные антитела при системной красной волчанке.

В 1949 г. для объяснения явления аутоиммунитета Бернетом была предло жена клонально-селекционная теория, согласно которой контакт антителообра зующих клеток с соответствующими антигенами в течение эмбрионального или раннего постнатального периода сопровождается их элиминацией. Таким образом, в организме не имеется аутореактивных клонов клеток, однако не исключается, что они могут возникнуть на более поздних этапах в результате соматических мутаций лимфоцитов. Потомство таких мутантных клеток и служит источником аутореактивных антител. По мере изучения аутоиммунитета стало ясно, что генез аутоиммунных Т- и В-клеток намного сложнее, чем предполагалось первоначаль но. Некоторые лекарственные препараты (прокаииамид, фенитоин) и инфекцион ные агенты (вирус Эпстайна — Барра, Mycoplasma pneumoniae) могут вызвать продукцию аутоантител к широкому спектру антигенов даже у здоровых людей.

Более того, у нормальных мышей наблюдается продукция аутоантител при вве дении животным неспецифических активаторов лимфоцитов (митогенов). Во всех этих случаях аутоантитела реагируют с повсеместно представленными антигена ми: ДНК, IgG (мишень для IgM-ревматоидного фактора), фосфолипиды (кардио липины), эритроциты, лимфоциты или компоненты цитоскелета (виментин, кера тины). Таким образом, продукция аутоантител — это неотъемлемое свойство нормальной иммунной системы и контролируются посредством целой сети меха низмов обратной связи, осуществляемых Т- и В-клетками. Считается, что в нор мальных условиях терминальной дифференцировке В-клеток препятствуют су прессорные Т-клетки, отсутствие индукторных Т-клеток или оба эти фактора вместе. В случае аутоиммунитета дисбаланс между двумя типами Т-клеток при водит к нарушениям в иммунорегуляторной цепи, причем это может быть ассо циировано с активацией аутореактивных В-клеток. В некоторых случаях аутоан титела могут явиться следствием нормального ответа Т- и В-клеток на активацию чужеродными организмами или субстанциями, содержащими антигены, в особен ности полисахариды, у которых выявляется перекрестная реактивность с ана логичными полисахаридами в тканях организма человека.

Как уже упоминалось выше, часть вариабельной области иммуноглобулино вой молекулы, к которой присоединяется антиген, называется и д и о т и п о м, а антитела, специфическим образом реагирующие с идиотипической областью молекулы антител, получили название а н т и и д и о т л п и ч е с к и х. Специфич ность молекул антител и регуляция антителопродукции была испытана на кро личьих античеловеческих идиотипических антителах. Показана возможность обра зования аутологичных антиидиотипов (аутоантиидиотипы) в ходе развития нор мального иммунного ответа. Например, при введении человеку столбнячного анатоксина в крови появляются аутоантиидиотипы против образующихся проти востолбнячных антител, которые могут служить в качестве «выключающих» сигна лов, адресованных В-клеткам для прекращения секреции этих антител. Идиотипы и аутоантиидиотипические антитела — это важные звенья иммунорегуляторной цепи. Антиидиотипические антитела играют значительную роль при двух типах аутоиммунитета: 1 — дисфункция системы идиотип-антиидиотипических антител может привести к гиперреактивности В-клеток из-за отсутствия «выключающих»

сигналов по отношению к В-клеточной дифференцировке и 2 — некоторые антире цепторные антитела, продуцируемые при аутоиммунных заболеваниях (антитела против ацетилхолиновых рецепторов при тяжелой миастении, антитела против инсулиновых рецепторов при сахарном диабете типа I и антитела против тирео тропиновых рецепторов при тиреотоксикозе), могут быть антиидиотипическими антителами, вырабатываемыми против активного центра (идиотипа) аутоантител.

В генезе аутоиммунных заболеваний, вероятно, велико значение генетических факторов, влияние которых проявляется в своеобразной селекции, присущей В-клеточной гиперреактивности, с тенденцией в сторону аутоантителообразования или за счет других еще неизвестных причин. Вызывают огромный научный инте рес данные о сцепленности аутоиммунных нарушений с известными генетическими локусами, в частности с ГКГС. Такие заболевания, как тяжелая миастения, тиреотоксикоз и злокачественная анемия, — яркие примеры их взаимосвязи с экспрессией аллоантигенов HLA-B8 (класс I) и HLA-DR3 (класс II) (гл. 63), а также с аллотипическими маркерами некоторых тяжелых цепей иммуноглобули нов. Эта связь аутоиммунитета с системами генетических маркеров (HLA-типы и аллотипические антигены тяжелых цепей иммуноглобулинов) свидетельствуют' о том, что в ряде случаев имеется генетическая предрасположенность к актива ции клеток иммунной системы против собственных антигенов хозяина. Таким об разом, в возникновении и развитии аутоиммунного состояния большая роль отводится многообразным генетическим факторам.

Клиническая.оценка иммунитета. Для клинической оценки иммунитета необ ходимо исследование четырех главных компонентов иммунной системы, принимаю щих участие в защите организма и патогенезе аутоиммунных заболеваний: гумо ральный иммунитет (В-клетки), клеточно-опосредованный иммунитет (Т-клетки, моноциты), фагоцитарные клетки рётикулоэндотелиальной системы (полиморф но-ядерные клетки, макрофаги) и комплемент. Состояние иммунитета необходимо оценивать при хронических и рецидивирующих инфекциях, редко встречающихся инфекциях и некоторых аутоиммунных синдромах. Особенности клинического проявления болезни дают начальную информацию о возможных иммунных де фектах. Нарушения.клеточного иммунитета, как правило, приводят к вирусным, микобактериальным и микотическим инфекциям. Крайней степенью проявления дефицита клеточного иммунитета является синдром приобретенного иммуноде фицита (см. гл. 256). Следствием нарушения антителообразования являются в основном бактериальные инфекции, часто вызываемые такими микроорганизмами, как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae (гл. 256). Расстройства фагоцитарной функции часто проявляются в виде рецидивирующих кожных инфекций, чаще всего вызываемых Staphylococcus aureus (гл. 56). Наконец, недостаток ранних компонентов комплемента ассоциируется с аутоиммунными нарушениями, а дефицит поздних — с рецидивирующими инфекциями, вызывае мыми Neisseria (табл. 62-7). В табл. 62-8 в обобщенной форме приведены первич ные скрининговые тесты для контроля иммунной функции. Оценивая антитело опосредуемый иммунитет, определяют уровень сывороточных иммуноглобулинов, титры специфических антител к антигенам, с которыми человек непременно стал кивался в своей жизни (например, столбнячный анатоксин), титры изогемагглю тининов, что дает достаточную информацию для выбора соответствующей тера пии. В некоторых случаях гипогаммаглобулинемии полезными являются тесты по количественному подсчету клеток с В-клеточными маркерами и по оценке функ циональной активности В-клеток in vitro.


При оценке клеточно-опосредованного иммунитета подсчет общего количества лимфоцитов параллельно с внутрикожным введением соответственным образом подобранных антигенов позволяет получить представление об активности Т-клеток и макрофагов in vivo.

Т а б л и ц а 62-7. Клинические синдромы, ассоциированные с дефицитом комплемента Дефицитный белок Клинический синдром Clq Гломерулонефрит и врожденная пойкилодермия Clr • Гломерулонефрит, СКВ Cls Сходный с СКВ синдром SI 1NH Наследственный ангиоотек, СКВ C4 СКВ, синдром Шегрена C2 СКВ, дискоидная волчанка, полимиозит, общая вариа бельная гипогаммаглобулинемия, болезнь Ходжкина, гломерулонефрит C3 Гломерулонефрит, СКВ;

инфекции, вызванные Neisseria C5 Инфекции, вызванные Neisseria Инфекции, вызванные Neisseria C C7 СКВ, РА, феномен Рейно, васкулит;

инфекции, вызванные Neisseria C8 СКВ;

инфекции, вызванные Neisseria C9 Инфекции, вызванные Neisseria • СКВ системная красная волчанка, РА - ревматоидный артрит.

Т а б л и ц а 62-8. Первичные скринирующие тесты иммунной функции Гуморальный иммунитет Количественное определение уровней иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgE Тесты специфического антителообразования (против столбнячного токсоида) Титры изогемагглютининов (анти-А, анти-В): оценка IgM-ответа Клеточно-опосредованный иммунитет Лейкоцитоз с подсчетом дифференциальной формулы: оценка общего количества лимфоцитов Кожные тесты замедленной гиперчувствительности: оценка специфического ответа Т-клеток и макрофагов на антиген Фагоцитоз Лейкоцитоз с подсчетом дифференциальной формулы: оценка общего количества нейтрофилов Тест с нитросиним тетразолием (NBT), продукция супероксидов: оценка мета болической функции Хемотаксис: оценка подвижности клеток Количественное измерение внутриклеточного киллинга бактерий Комплемент Общая гемолитическая активность (СН6о): оценка активности комплемента Определение отдельных компонентов комплемента: оценка дефицита компонентов комплемента Из: A. J. A m m a n n. Immunodeficiency diseases. — In: Basic and Clinical Immunology 5th ed./F.ds. I). P. Stiles et al. Los Altos: Lange Medical, 1984.

А н е р г и я — это отсутствие адекватной реакции гиперчувствительности за медленного типа. Анергия может быть генерализованной — отсутствуют Т-кле точные реакции на многие типы антигенов, или специфической — реакции Т-кле ток не выявляются только на один тип антигена. Анергию определяют по отсут ствию реактивности при тестировании кожной гиперчувствительности замедлен ного типа на антигены, против которых больной сенсибилизирован. Например, имеется, набор антигенов для постановки кожных тестов, в который входят:

Candida, гистоплазмин, трихофитии и Mycobacterium tuberculosis. У многих людей при внутрикожном введении этих антигенов развивается реакция хотя бы на один из них. В том случае, если при двукратном проведении исследование ответная реакция не возникла, говорят о наличии анергии. Характер анергии определяется природой вызвавшего ее заболевания. Так, для хронических мико тических и туберкулезных инфекций, а также для саркоидоза характерна гене рализованная анергия. В качестве примера специфической анергии можно при вести хронический кожно-слизистый кандидоз (неспособность Т-клеток отвечать на антиген из Candida). ' В ряде случаев клинически значимыми могут быть подсчет общего количества Т-клеток, а также Т4- и Т8-субпопуляций. Вместе с тем изменения в соотношении Т4/Т8 могут возникать при многих патологических состояниях и поэтому не явля ются специфичными. В некоторых ситуациях, таких как подбор донора и реципи ента при трансплантациях, целесообразно определять активацию лимфоцитов реципиента посредством измерения включения 3Н-тимидина в ДНК лимфоцитов в ответ на антигены донора или на митогены.

При обследовании больных с рецидивирующими кожными инфекциями (например, синдром Джоба и хроническая гранулематозная болезнь) требуется определение количества нейтрофилов и тестирование их функций. Функциональ ные тесты на активность нейтрофилов включают тест с нитросини.м тетразолием, генерацию супероксидов, хемотаксис и оценку способности нейтрофилов уничто жить бактерии (гл. 56).

Определение общей гемолитической активности комплемента (СН50) свиде тельствует о способности тест-образца сыворотки лизировать 50 % стандартной суспензии эритроцитов барана, сенсибилизированных кроличьими антителами против эритроцитов барана. Эта реакция требует активации комплемента по классическому пути с привлечением всех компонентов системы комплемента.

СН50 — это надежный скрининговый метод выявления гомозиготных дефицитов.

Однако нормальные показатели CHso не исключают наличия гетерозиготных частичных дефицитов классических компонентов комплемента. В случае выявле ния у больного субоптимальных уровней CHso следует проводить определение отдельных компонентов комплемента (обычно радиоиммунологическими метода ми) для диагностики, какой специфический компонент комплемента находится в состоянии дефицита.

Список литературы 1. Acuto О., Reinherz E. L. The human T cell receptor: Structure and function. — New Engl. J. Med., 1984, 311, 1019.

2. Butcher., Weissman I. L. Lymphoid tissues and organs. — In: Fundamental Immunology/Ed. W. E. Paul, New York: Raven, 1984, 109—127.

3. Cooper M. D. et al. Lymphocytes. — In: Fundamental Immunology/Ed.

W. E. Paul. New York: Raven, 1984.

4. Fauci A. S. et al. Activation and regulation of human immune responses:

Implications in normal and disease states. — Ann. Intern. Med., 1983, 99, 61.

5. Haynes B. F. The human thymic microenvironment. — Adv. Immunol., 1984, 36, 87.

6. Kehrl I, H. et al. Human В cell activation, proliferation and differentiation. — Immunol. Rev., 1984, 78, 75.

7. Kelly W. N. et al. (Eds.) Textbook of Rheumatology. 2d ed. — Philadelphia:

Saunders, 1985, chaps. 2, 7, 9, 10.

8. Paul W. E. Entroduction to the immune system. — In: Fundamental Immuno logy/Ed. W. E. Paul. New York: Raven, 1984.

9. Plaut M., Lichtenstein L. M. Cellular and chemical basis of the allergic inflam matory response. — In: Allergy: Principles and practice/Eds. E. Middleton et al. St. Louis: Mosby, 1978, 115—138.

10. Romain P. L., Schlossman S. F. Human T cell subsets: Functional heterogenei ty and surface recognition structure. — J. Clin. Invest., 1984, 74, 1559.

11. Shoenfeld Y., Schwartz R. S. Immunologic and genetic factors in autoimmune disease. — New Engl. J. Med., 1985, 312, 100.

12. Stites D. P. et al. (Eds.) Basic and Clinical Immunology. 5th ed. — Los Gatos:

Lange Medical, 1984.

Г Л А В А ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГЕНОВ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ Чарлз Б. Карпентер (Charles В. Carpenter) Антигены, обеспечивающие внутривидовые различия особей, обозначаются как аллоантигены, а когда они включаются в процесс отторжения аллогенных тканевых трансплантатов, то приобретают название антигенов тканевой совмести мости (гистосовместимости). Эволюция закрепила единичный участок тесно сцепленных генов гистосовместимости, продукты которых на поверхности клеток обеспечивают сильный барьер при аллотрансплантации. Термины «major histo compatibility antigens» (главные антигены гистосовместимости) и «major histo compatibility gene complex» (МЫС) (главный генный комплекс гистосовмести. мости) относятся соответственно к продуктам генов и генам этого хромосомного участка. Многочисленные минорные антигены гистосовместимости, наоборот, кодируются множественными участками генома. Им соответствуют более слабые аллоантигенные различия молекул, выполняющих разнообразные функции.

Структуры, несущие детерминанты МНС, играют значительную роль в иммуни тете и самораспознавании в процессе дифференцировки клеток и тканей. Инфор мация о МНС-контроле иммунного ответа получена в опытах на животных, когда гены иммунного ответа были картированы внутри МНС — у мышей (Н-2), крыс (RT1), морских свинок (GPLA). У человека МНС назван HLA. Отдельным бук вам аббревиатуры HLA придается различное значение, и с международного согласия HLA служит для обозначения человеческого МНС-комплекса.

Относительно МНС можно сделать несколько обобщений. Во-первых, в малом участке (менее 2 сантиморган) МНС кодируется три класса генных продуктов.

Молекулы класса I, экспрессируемые практически всеми клетками, содержат одну тяжелую и одну легкую полипептидную цепи и являются продуктами трех редуплицированных локусов — HLA-A, HLA-B и HLA-C. Молекулы класса II, экспрессия которых ограничивается В-лимфоцитами, моноцитами и активирован ными Т-лимфоцитами, содержат две иолипептидные цепи (а и Р) неравной вели чины и являются продуктами нескольких тесно сцепленных генов, в сумме обо значаемых как зона HLA-D. Молекулы класса III представляют собой компонен ты комплемента С4, С2 и Bf. Во-вторых, молекулы классов I и II образуют комп лекс с псевдоантигеном, или антиген гистосовместимости и псевдоантигеи слитно распознаются Т-лимфоцитами, имеющими соответствующий рецептор для антиге на. Распознавание своего и несвоего при запуске и в эффекторной фазе иммунно го ответа непосредственно направляется молекулами I и И классов. В-третьих, четких ограничений межклеточных взаимодействий, в которых участвуют су прессорные Т-лимфоциты, у человека не выявлено, но роль генов HLA достаточно важна для некоторых проявлений супрессорной Т-клеточной активности. В-чет вертых, в МНС-регионе локализуются гены ферментных систем, не имеющих непосредственного отношения к иммунитету, но важных для роста и развития скелета. Известные локусы HLA на коротком плече 6-й хромосомы представлены на рис. 63-1.

Локусы системы HLA. А н т и г е н ы к л а с с а I. HLA-антигены I класса определяются серологически с помощью человеческих сывороток, главным обра зом от многорожавших женщин, и в меньшей степени с помощью моноклональ ных антител. Антигены I класса присутствуют с разной плотностью во многих о— MB, DC, DS Рис. 63-1. Схематическое изображение хромосомы 6.

Показана локализация зоны HLA в регионе 21 короткого плеча. Локусы HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют тяжелые цепи класса I (44 000), тогда как р2-микроглобулиновая легкая цепь (11500) молекул класса I кодируется геном хромосомы 15. Зона HLA-D (класс II) расположена центромерно по отношению к локусам А, В и С с тесно сцеп ленными генами компонентов комплемента С4А, С4В, Bf и С2 на участке B-D. Порядок расположения генов комплемента не установлен. Каждая молекула класса II D-региона образована а- и Р-цепями. Они присутствуют на клеточной поверхности в разных участ ках (DP, DQ и DR). Цифра, предшествующая знакам а и р, означает, что существуют различные гены для цепей данного типа, например, для DR существует три гена р-це пей, так что экспрессируемые молекулы могут быть Ipa, 2fta или Зра. Антигены DRw52(MT2) и DRw53(MT3) находятся на 2«-цепи, тогда как DR — на 10-цепи. DR неполиморфен, а молекулы DQ-антигенов полиморфны как по а, так и по ft-цепям (2а2р). Другие типы DQ ( l a l p ) имеют ограниченный полиморфизм. Полиморфизм DP связан с р-цепями. Общая протяженность HLA-региона — около 3 сМ.

тканях организма, включая В-клетки, Т-клетки, тромбоциты, но не на зрелых эритроцитах. Количество серологически выявляемых специфичностей велико, и система HLA является наиболее полиморфной из известных генетических систем человека. Внутри HLA-комплекса для серологически выявимых HLA антигенов I класса четко определяются три локуса. Каждый антиген I класса содержит р2-микроглобулиновую субъединицу (мол. масса 11500) и тяжелую цепь (мол.

масса 44 000), несущую антигенную специфичность (рис. 63-2). Существует четко определенных А- и В-специфичностей и восемь специфичностей локуса С.

Обозначение HLA обычно присутствует в наименовании антигенов главного комплекса гистосовместимости, но может не употребляться, когда позволяет контекст. Антигены, неокончательно классифицированные ВОЗ, имеют в обозна чении букву w после названия локуса. Номер, следующий за обозначением локу са, служит собственным названием антигена. HLA-антигены населения Африки, Азии и Океании в настоящее время недостаточно четко определены, хотя они включают часть общих антигенов, свойственных лицам западноевропейского происхождения. Распределение HLA-антигенов различно в разных расовых груп пах, и они могут быть использованы как антропологические маркеры в изучении заболеваний и миграционных процессов.

Поскольку хромосомы парны, каждый индивид имеет до шести серологически определимых антигенов HLA-A, HLA-B и HLA-C, по три от каждого из родителей.

Каждый из этих наборов обозначается как гаплотип, и в соответствии с простым менделевским наследованием четвертая часть потомства имеет идентичные гапло типы, половина — часть общих гаплотипов и оставшаяся четверть — полностью несовместима (рис. 63-3). Значение роли этого генного комплекса в транспланта ционном ответе подтверждается тем, что подбор по гаплотипу пар донор — реципиент среди потомства одного поколения обеспечивает наилучшие результа ты при трансплантации почек — около 85—90 % длительного выживания (см. гл. 221).

А н т и г е н ы к л а с с а II. Зона HLA-D примыкает к локусам класса I на коротком плече 6-й хромосомы (см. рис. 63-1). Этот регион кодирует серию моле кул класса II, каждая из которых содержит a-цепь (мол. масса 29 000) и р-цепь (мол. масса 34 000) (см. рис. 63-2). Несовместимость по этому региону, особенно Рис. 63-2. Схематическое изображение молекул кле точной поверхности клас сов I и II.

Молекулы класса I состоят из двух полипептидных це пей. Тяжелая цепь с мол.

массой 44 000 проходит сквозь плазматическую мем брану;

ее наружный участок состоит из трех доменов (си, и» и аз), формируемых дисульфидными связями.

Легкая цепь с мол. массой 11 500 (р2-микроглобулин, 02ц) кодируется хромосомой 15 и некавалентно связана с тяжелой цепью. Аминокис у 1 КЛЗССЗ ляет 80—85 %, снижаясь до 50 % в участках ai и сц, которые, вероятно, соответ ствуют участкам аллоанти генного полиморфизма. Мо лекулы класса II образова ны двумя нековалентно связанными полипептидными цепями, a-цепь с мол. массой 34 000 и р-цепь с мол массой 29 000. Каждая цепь содержит два домена, сформиро ванных дисульфидными связями (из С. В. Carpenter, Е. L. Milford, Renal Transplan tation: Immunobiology in the Kidney/Eds. B. Brenner, F. Rector. New York: Saunders, 1985).

по антигенам DR, определяет пролиферативную реакцию лимфоцитов in vitro.

Смешанная лимфоцитарная реакция (MLR) оценивается но уровню пролифера ции в смешанной культуре лимфоцитов (MLC) и может быть положительной даже при идентичности по антигенам HLA-A, HLA-B и HLA-C (см. рис. 63-3).

Антигены HLA-D определяются с помощью стандартных стимулирующих лимфо цитов, гомозиготных по HLA-D и инактивированных рентгеновскими лучами или митомицином С с целью придания реакции однонаправленности. Существует 19 таких антигенов (HLA-Dwl-19), обнаруженных с использованием гомозигот ных типирующих клеток.

Попытки определения HLA-D серологическими методами сначала позволили обнаружить серию D-связанных (DR) антигенов, экспрессированных ни молеку лах класса II В-лимфоцитов, моноцитов и активированных Т-лимфоцитов. Затем Рис. 63-3. НLA-зона хромосомы 6: наследование HLA-гаплотипов.

Каждый хромосомный сегмент сцепленных генов обозначается как гаплотип, и каждый индивид наследует по одному гаплотипу от каждого родителя. На диаграмме пред ставлены антигены А, В и С гаплотипов а и Ь "для данного гипотетического индивида;

ниже раскрыты обозначения гаплотипов в соответствии с текстом. Если мужчина с гап лотипом ab женится на жен щине с гаплотипом cd, потомки могут быть только четырех ти пов (с точки зрения HLA).

Если в мейозе у одного из родителей происходит рекомби нация (отмечена прерывистыми линиями), то это приводит к формированию измененного гап лотипа. Частота измененных гап лотипов у детей служит мерой Гаплотипы: Наследование:

расстояний на генетической кар а-А1. Cw3, B8. Dw3 ab - cd те (1 % частота рекомбина Ь-А29. Cw4, Bw35. Dw ций=1 сМ;

см. рис. 63-1) (из С. В. Carpenter. - Kidney Inter »г-А1. Cw3. B8. Dw national, 1978, 14, 283).

Ьг-А29, Cw4. Bw35. Di» были описаны и другие тесно сцепленные антигенные системы, которые получили различные наименования (MB, MT, DC, SB). Идентичность отдельных групп молекул класса II сейчас установлена, и гены соответствующих а- и (5-цепей выделены и секвенированы. Генная карта класса II, представленная на рис. 63-1, отражает минимальное число генов и молекулярных участков. Хотя молекула класса II может содержать DRa из гаплотипа одного из родителей, а DRP — другого (транскомплементация), комбинаторика вне каждого из участков DP, DQ, DR редка, если вообще возможна. Молекулы DR и в определенной степени DQ могут служить стимулами для первичной MLR. Вторичная MLR определяется как тест с примированными лимфоцитами (PLT) и дает возможность получить результат через 24—36 ч вместо 6—7 дней для первичной реакции. Аллоанти гены DP были открыты благодаря их способности вызывать стимуляцию PLT, хотя они не дают первичной MLR. Хотя В-лимфоциты и активированные Т-лим фоциты экспрессируют все три набора молекул класса II, антигены DQ не эк спрессируются на 6 0 - 9 0 % DP- и DR-позитивных моноцитов.

М о л е к у л я р н а я г е н е т и к а. Каждая полипептидная цепь молекул классов I и II содержит несколько полиморфных участков в дополнение к «част ной» антигенной детерминанте, определяемой с помощью антисывороток. В тесте клеточно-опосредованного лимфолиза (CML) определяется специфичность кил лерных Т-клеток (Т к ), которые возникают в процессе пролиферации при MLR, путем тестирования на клетках-мишенях от доноров, не служивших источником стимулирующих клеток для MLR. Антигенные системы, определяемые этим мето дом, обнаруживают тесную, но неполную корреляцию с «частными» антигенами класса I. Клонирование цитотоксических клеток позволило обнаружить набор полиморфных детерминант-мишеней на молекулах HLA, некоторые из которых невозможно выявить с помощью аллоантисывороток и моноклональных антител, полученных иммунизацией мышей человеческими клетками. Некоторые из этих реагентов могут быть использованы для идентификации «частных» детерминант HLA, в то время как другие направлены к более «общим» (иногда называемым супертипируемыми) детерминантам. Одна такая система «общих» HLA-B антиге нов имеет два аллеля, Bw4 и Bw6. Большинство «частных» HLA-B связаны или с Bw4, или с Bw6. Другие системы сопряжены с подгруппами HLA антигенов.



Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.