авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 11 ] --

Например, HLA-B-позитивные тяжелые цепи содержат дополнительные участки, общие для В7, В27, Bw22 и В40 или для В5, В15, В18 и Bw35. Существуют и другие типы перекрывающихся антигенных детерминант, о чем свидетельствует реакция моноклональных антител с участком, общим для тяжелых цепей HLA-A и HLA-B. Изучение аминокислотной последовательности и пептидных карт не которых молекул HLA показало, что гипервариабельные участки антигенов клас са I сосредоточены в наружном си-домене (см. рис. 63-2) и прилегающем участке Х2-домена. Вариабельные последовательности молекул класса II различны для разных локусов. Замечательно, что аз-домен класса I, аг-домен класса II и 02 домен, а также часть мембранной молекулы Т8 (Leu 2), участвующей в межкле точных взаимодействиях (см. гл. 62), обнаруживают значительную гомологию последовательности аминокислот с константными зонами иммуноглобулинов.

Это подтверждает гипотезу об эволюционном формировании семейства генных продуктов, которые несут функции иммунологического распознавания. При иссле довании геномной ДНК HLA для молекул классов I и II были обнаружены типич ные экзон-интронные последовательности, причем экзоны были идентифицированы для сигнальных пептидов (5') каждого из доменов, трансмембранного гидро фобного сегмента и цитоплазматического сегмента (3'). Имеются пробы кДНК для большинства цепей HLA, а применение ферментативных гидролизатов для оценки состояния полиморфизма рестрикционных фрагментов по длине (ПДРФ), позволило получить данные, которые коррелируют с результатами изучения молекул класса II серологическими методами в MLR. Однако многочисленность (20—30) генов класса 1 делает оценку полиморфизма по ПДРФ затруднитель ной. Многие из этих генов не экспрессируются (псевдогены), хотя некоторые могут соответствовать дополнительным локусам класса I, которые экспрессируют ся только на активированных Т-клетках;

функции их неизвестны. Разработка специфических проб на локусы HLA-A и HLA-B поможет разобраться в этой достаточно сложной проблеме.

К о м п л е м е н т ( к л а с с III). Структурные гены трех компонентов компле Наиболее распространенные гаплотины HLA Т а б л и ц а 63-1.

HLA-DR BF С HLA-B С4А С4В 3 S 8 С QO 7 2 S С с 57 S с 7 F мента — С4, С2 и Bf — присутствуют в зоне HLA-B-D (см. рис. 63-1). Это два локуса С4, кодирующие С4А и С4В, первоначально описанные как эритроцитар ные антигены Rodgers и Chido соответственно. Эти антигены оказались в дей ствительности абсорбированными из плазмы молекулами С4. Другие компоненты комплемента не имеют тесного сцепления с HLA. Между генами С2, Bf и С кроссинговера не описано. Все они кодируются участком между HLA-B и HLA-DR длиной около ЮОко. Существуют два аллеля С2, четыре Bf, семь С4А и три С4В, кроме того, в каждом локусе имеются молчащие аллели QO. Исклю чительная полиморфность гистотипов комплемента, (комплотипы) делает эту систему пригодной для генетических исследований.

В табл. 63-1 представлены четыре наиболее широко распространенных гапло типа, обнаруженных у лиц западноевропейского происхождения. Результаты MLR у людей, не состоящих в родстве, отобранных по признаку совместимости по этим гаплотипам, отрицательны, в то же время реакция обычно имеет место, если неродственные индивиды подобраны только на совместимость по HLA-DR и DQ. Такие идентичные распространенные гаплотипы, возможно, в неизменном виде происходят от единого предка.

Д р у г и е г е н ы 6-й х р о м о с о м ы. Недостаточность стероид 21-гидро ксилазы, аутосомно-рецессивный признак, вызывает синдром врожденной гипер плазии надпочечников (гл. 325 и 333). Ген для этого фермента локализуется на участке HLA-B-D. Ген 21-гидроксилазы, прилегающий к гену С4А, делетирован у лиц, страдающих упомянутым синдромом, вместе с С4А (C4AQO), и ген HLA-B может трансформироваться с конверсией В13 в редкий Bw47, обнаруживаемый только в измененных гаплотипах. В отличие от поздно проявляющегося дефици та 21-гидроксилазы, сцепленного с HLA, врожденная гиперплазия надпочечников, связанная -с дефицитом 21р-гидроксилазы, не сцеплена с HLA. В нескольких семейных исследованиях показано, что идиопатический гемохроматоз, аутосомно рецессивное заболевание, сцеплено с HLA (см. гл. 310). Хотя патогенез рас стройств всасывания железа в желудочно-кишечном тракте неизвестен, установ лено, что гены, модулирующие этот процесс, находятся вблизи участка HLA-A.

Т а б л и ц а 63-2. Сцепление генетических дефектов с HLA Дефекты Обнаруживаемые Локализация генов гаплотипы Дефицит С2 Aw25, В18, BfS, DR HLA-B-D Дефицит 21-ОН HLA-B-D A3, Bw47, BfF, DR Дефицит 21-ОН (позднее про- B14, BfS, DR HLA-B-D явление) A3, BI Идиопатический гемохроматоз HLA-A Болезнь Педжета HLA-A-D Спинно-мозжечковая атаксия HLA-A-D Болезнь Ходжкина HLA-A-D Ответ на аллотрансляантат HLA-антигви Типы ответа Лимфоциты хозяина Зависимый от Т-клеток аллоантиталышй ответ Рис. 63-4. Схема относительной роли HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-D анти генов в инициации аллоиммунного ответа и в образовании эффекторных клеток и антител.

Два главных класса Т-лимфоцитов распознают антигены: Тк — предшественники цито токсических «киллерных» клеток и Т„ — хелперкые клетки, способствующие развитию иитотоксического ответа. Тх также обеспечивают помощь В-лимфоцитам при развитии «зрелого» IgG-ответа. Важно отметить, что Тк обычно распознают антигены класса I, тогда как сигнал для Т, создает преимущественно HLA-D, который тесно связан с анти генами класса II (из С. В. Carpenter. — Kidney International, 1978, 14, 283).

Г е н ы и м м у н н о г о о т в е т а. При изучении in vitro ответа на синтети ческие полипептидные антигены, гемоцианин, коллаген, столбнячный токсоид выявлено, что зона HLA-D аналогична региону Н-2. I у мыши. Презентация антигенных фрагментов на поверхности макрофагов или других клеток, несущих молекулы II класса, требует сопряженного распознавания комплекса «молекула II класса + антиген» Т-лимфоцитами, несущими соответствующий рецептор(ы) (см. гл. 62). Стержнем этой гипотезы «свое-f-X» или «измененное свое» состоит в том, что Т-зависимый иммунный ответ, действие Т-хелперов/индукторов (Т„) осуществляется только в том случае, если будут синтезированы соответствующие детерминанты класса II. Гены последних и есть Ir-гены. Поскольку аллогенные детерминанты класса II распознаются как уже измененные, аллогенная MLP представляет собой "модель иммунной системы, в которой присутствие псевдоанти гена необязательно (рис. 63-4). Эффекторные фазы иммунитета требуют распо знавания псевдоантигена в комплексе с собственными структурами. Последние у человека, как и у мыши, представляют собой молекулы антигенов гистосовме стимости I класса. Человеческие клеточные линии, инфицированные вирусом грип па, лизируются иммунными цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т„) только в том случае, если реагирующие клетки и клетки-мишени идентичны по локусам HLA-A и HLA-B. Аллогенная MLR служит моделью и для формирования цито токсических Т-лимфоцитов, рестриктированных по классу I (см. рис. 63-4). Дета ли рестрикции по различным молекулам классов I и II и эпитопам могут быть вычленены при использовании примированных клеток, подвергшихся размноже нию и клонированию. Например, на уровне антигенпрезентирующих клеток дан ный Тх-клон распознает антигенный фрагмент, комплексированный со специфи ческим участком молекулы класса II, с помощью рецептора Ti. Рестриктирующи ми элементами.для некоторых микробных антигенов являются аллели DR и Dw.

Супрессия иммунного ответа (или низкий уровень отвечаемости) к пыльце кедра, антигенам стрептококков и шистосом доминантна и сцеплена с HLA, что свиде тельствует о существовании генов иммунной супрессии (Is). Показано также наличие специфических аллельных ассоциаций HLA с уровнем иммунного ответа, например, для антигена клещевины Ra5 - с DR2 и для коллагена — с DR4.

Ассоциации с болезнями. Если главный комплекс гистосовместимости вы полняет важную биологическую функцию, то какова эта функция? Одна из гипо тез состоит в том, что он играет роль в иммунном надзоре за неопластическими клетками, появляющимися в течение жизни индивида. Велико значение этой системы при беременности, поскольку между матерью и плодом всегда существует тканевая несовместимость. Высокая степень полиморфизма может также способ ствовать выживаемости видов в противостоянии огромному числу микробных агентов, присутствующих в окружающей среде. Толерантность к «своему» (ауто толерантность) может перекрестно распространяться на микробные антигены, следствием которой будет высокая восприимчивость, приводящая к возникнове нию смертельных инфекций, в то время как полиморфизм по системе HLA спо собствует тому, что часть популяции распознает опасные агенты как чужеродные и включает адекватную ответную реакцию. Эти гипотезы связывают роль HLA с преимуществами, благодаря которым система выживает в условиях давления отбора. Каждая из этих гипотез имеет определенные подтверждения.

Важным свидетельством роли комплекса HLA в иммунобиологии послужило обнаружение положительной ассоциации некоторых патологических процессов с антигенами HLA. Изучение этих ассоциаций было стимулировано открытием генов иммунного ответа, сцепленных с Н-2-комплексом, у мышей. В табл. 63- суммированы наиболее значимые ассоциации HLA и болезней.

Установлено, что частота встречаемости HLA-B27 повышается при некоторых ревматических заболеваниях, особенно при анкилозирующем спондилите, заболе вании явно семейного характера. Антиген В27 имеется лишь у 7 % лиц западно европейского происхождения, но его обнаруживают у 80 90 % больных анкило зирующим спондилитом. В пересчете на относительный риск это означает, что этот антиген ответствен за восприимчивость к развитию анкилозирующего спон дилита, которая в 87 раз выше у его носителей, чем в общей популяции. Анало гично показана высокая степень ассоциации с антигеном В27 острого переднего увеита, синдрома Рейтера и реактивных артритов по крайней мере при трех бактериальных инфекциях (иерсиниозе, сальмонеллезе и гонорее). Хотя обычная форма ювенильного ревматоидного артрита также ассоциирована с В27, тип забо левания со слабо выраженным суставным синдромом и притом связан с DR5.

При псориатическом артрите центрального типа чаще встречается В27, тогда как Bw38 ассоциирован как с центральным, так и с периферическим типами.

Псориаз ассоциирован с Cw6. У больных с дегенеративным артритом или подаг рой не обнаруживается каких-либо изменений в частоте встречаемости антигенов.

Большинство других ассоциаций с болезнями свойственно антигенам HLA D-зоны. Например, глютенчувствительная энтеропатия у детей и взрослых ассо циирована с антигеном DR3 (относительный риск 21). Действительный процент больных с данным антигеном варьирует от 63 до 96 % в сравнении с '22-27 % в контроле. Тот же антиген чаще обнаруживается у больных с активным хрони ческим гепатитом и герпетиформным дерматитом, страдающих в то же время и глютенчувствительной энтеропатией. Ювенильный инсулинзависимый сахарный диабет (тип I) ассоциирован с DR3 и DR4 и отрицательно ассоциирован с DR У 17—25% больных диабетом I типа обнаружен редкий аллель Bf (F1). Диабет с началом во взрослом периоде жизни (типа II) не имеет ассоциаций с HLA.

Гипертиреоидизм в США ассоциирован с В8 и Dw3, в то время как в японской популяции — с Bw35. Более широкое обследование здоровых и больных предста вителей различных рас поможет прояснить вопрос об универсальных HLA-мар керах. Например, антиген В27, редкий у здоровых лиц японской национальности, обычен у больных с анкилозирующим спондилитом. Точно так же DR4 — маркер для диабета I типа у представителей всех рас. Иногда HLA-маркер явно ассо циирован только с частью симптомов внутри синдрома. Например, миастения зна чительно сильнее ассоциирована с антигенами В8 и DR3 у больных без тимомы, а рассеянный склероз — с антигеном DR2 у лиц с быстро прогрессирующим течением болезни. Синдром Гудпасчера, связанный с аутоиммунным поражением Т а б л и ц а 63-3. Заболевания, ассоциированные с HLA-антигенами Заболевания Наиболее тесно Относительный ассоциированные риск антигены Ревматоидные Анкилозирующий спондилит В27 87, Синдром Рейтера ч В27 37, Острый передний увеит В27 10, Реактивный артрит (Yersinia, Salmonella, Go- В27 18, nococcus) Псориатический артрит (центральный) В27 10, Bw38 ' 9, Псориатический артрит (периферический) В27 2, Bw38 6, Ювенильный ревматоидный артрит В27 4, DRw8 3, Ювенильный артрит со слабо выраженным. DR5 5, суставным синдромом Dw4/DR Ревматоидный артрит 6, Синдром Шегрена Dw3 9, DR Системная красная волчанка 5, Системная красная волчанка (в результате DR4 5, приема апрессина) Желудочно-ки шеч ные 21, DR Глютенчувствительная энтеропатия 6, DR Хронический активный гепатит B5 3, Язвенный колит Гематологические A Идиопатический гемохроматоз 8, B14 26, A3, B14 90, DR5 5, Пернициозная анемия Кожные Dw Герпетиформный дерматит 15, Cw Псориаз вульгарный 4, Cw6 10, Псориаз вульгарный (в японской популяции) DR4 14, Пузырчатка вульгарная (в европейской попу A10 5, ляции) B5 6, Болезнь Бехчета Эндокринные 6, DR Сахарный диабет I типа DR3 3, DR2 0, BfFl 15, B8 2, Гипертиреоидизм 3, Dw Гипертиреоидизм (в японской популяции) Bw35 3, Продолжение Наиболее тесно Относительный Заболевания ассоциированные риск антигены Недостаточность надпочечников 10, Dw Подострый тиреоидит (de Quervain) Bw35 13, Тиреоидит Хашимото DR5 3, Неврологические Миастения В8 2, 2, DR DR2 3, Рассеянный склероз Маниакально-депрессивное расстройство Bwl6 2, Шизофрения А28 2, Почечные Идиопатический мембранозный гломеруло- DR3 12, нефрит Болезнь Гудпасчера (анти-GMB) DR2 15, Болезнь минимальных изменений (стероидный BI2 3, ответ) Полицистозная болезнь почек В5 2, IgA-нефропатия DR4 4, Нефропатия, вызванная золотом DR3 14, Инфекционные 6, Туберкулоидная лепра (в азиатской попу- В ляции) Полиопаралич Bwl6 4, Низкий ответ на вирус вакцины Cw3 12, Иммунодефицнтные Дефицит IgA (доноры крови) DR3 13, (% антигенпозитивных больных) (% антигеннегативных конт Относительный риск = (% антигеинегативных больных) (% антигенпозитивных конт рольных лиц) рольных лиц) клубочковых базальных мембран, идиопатический мембранозный гломеруло нефрит, отражающий аутоиммунные процессы с образованием антител к антиге нам клубочков, а также мембранозный нефрит, индуцированный золотом, в зна чительной степени ассоциированы с HLA-DR.

Неравновесное сцепление. Хотя распределение аллелей HLA варьирует в расовых и этнических популяциях, наиболее характерную особенность популя ционной генетики антигенов HLA представляет наличие неравновесного сцепле ния для некоторых антигенов А и В, В и С, В, D и локусов комплемента. Неравно весность сцепления означает, что антигены тесно сцепленных локусов оказывают ся вместе чаще, чем следует из предположения о случайной ассоциации. Класси ческим примером неравновесного сцепления является связь антигена локуса AHLA-A1 с антигеном локуса В HLA-B8 у лиц западноевропейского происхож дения. Одновременное наличие А1 и В8, рассчитанное на основе частот их генов, должно наблюдаться с частотой 0,17- 0,11, т. е. примерно 0,02. Тогда как на блюдаемая частота их сосуществования составляет.0,08, т. е. в 4 раза больше, чем ожидаемая, и разность между этими величинами составляет 0,06. Последняя величина обозначается Д (дельта) и служит мерой неравновесности. Обнаружено неравновесное сцепление и других гаплотипов А- и В-локусов: A3 и В7, -А2 и В12, А29 и В12, АН и Bw35. Для некоторых детерминант D-зоны описано нерав новесное сцепление с антигенами В-локуса (например, DR3 и В8);

а также для антигенов В- и С-локусов. Серологически выявляемые антигены HLA служат маркерами для генов целого гаплотипа внутри семейства и маркерами специ фических генов в популяции, но только при наличии неравновесного сцепления.

Значение неравновесного сцепления велико, поскольку такие генные ассоциа ции могут порождать определенные функции. Давление отбора в процессе эволю ции может быть основным фактором в сохранении некоторых генных комбинаций в генотипах. Так, например, существует теория, согласно которой А1 и В8, а также некоторые детерминанты D и других регионов обеспечивают селективное преимущество перед лицом эпидемий таких болезней, как чума или оспа. Однако возможно также, что потомки людей, выживших во время подобных эпидемий, сохраняют восприимчивость к иным болезням, поскольку их уникальный генный комплекс не обеспечивает адекватный ответ на другие факторы окружающей среды. Главная трудность этой гипотезы состоит в допущении, что отбор действу ет на несколько генов одновременно и обеспечивает тем самым возникновение наблюдаемых значений Д, однако потребность в сложных взаимодействиях между продуктами разных локусов МНС-комплекса — лишь начальное звено для на блюдаемых явлений и селекция может усилить множественное неравновесное сцепление. Сохранение некоторых распространенных гаплотипов, названных вы ше, поддерживает этот взгляд.

С другой стороны, гипотеза отбора необязательно должна объяснять нерав новесное сцепление. Когда популяция, лишенная некоторых антигенов, скрещи вается с другой, для которой характерна высокая частота этих антигенов, нахо дящихся в равновесии, Д может проявиться через несколько поколений. Напри мер, нарастание А для А1 и В8, обнаруженное в популяциях в направлении с востока на запад, от Индии к Западной Европе, может быть объяснено на основе миграции и ассимиляции населения. В малых группах неравновесность может быть обусловлена совместимостью, эффектом основателей и дрейфом генов.

Наконец, некоторые случаи неравновесного сцепления являются результатом неслучайного кроссинговера во время мейоза, так как хромосомные сегменты могут быть в большей или меньшей степени ломкими. Будь то давление отбора или ограничения кроссинговера, неравновесность сцепления может исчезать в течение нескольких поколений. Большое число неслучайных ассоциаций имеется в HLA-генном комплексе и определение их причин может обеспечить проникнове ние в механизмы, лежащие в основе чувствительности к болезням.

Сцепление и ассоциации. В табл. 63-2 перечислены болезни, служащие приме ром сцепления с HLA, когда наследственные признаки маркируются в пределах се мьи соответствующими гаплотипами. Например, дефицит С2, 21-гидроксилазы, идиопатический гемохроматоз наследуются по рецессивному тину с наличием час тичного дефицита у гетерозигот. Эти генетические нарушения также являются HLA ассоциированными и обусловливаются избытком некоторых HLA-аллелей у боль ных людей, не состоящих в родстве. Дефицит С2 обычно сцеплен.с гаплотипами HLA-Aw 25, В18, В55, D/DR2, а при идиопатическом гемохроматозе проявляется как сцепление, так и сильная ассоциация между HLA-A3 и В14. Высокая степень неравновесного сцепления в этом случае вызвана мутациями у лица, послужившего его источником;

кроме того, недостаточен был период времени, необходимый для возвращения пула генов в состояние равновесия. С этой точки зрения HLA-гены — простые маркеры сцепленных генов. С другой стороны, для проявления конкретного нарушения может требоваться взаимодействие со специфическими HLA-аллелями.

Последняя гипотеза потребовала бы признания более высокого темпа мутаций с экспрессией дефектных генов, что происходит только при условии сцепления с не которыми HLA-генами.

Болезнь Педжета и спинно-мозжечковая атаксия являются HLA-сцепленными аутосомно-доминантными наследственными заболеваниями;

они обнаруживаются сразу у нескольких членов семьи. Болезнь Ходжкина служит проявлением HLA сцепленного рецессивного наследственного дефекта. Никаких HLA-ассоциаций не было обнаружено при этих заболеваниях, что свидетельствует в пользу исходной множественности «основоположников» этих болезней с мутациями, связанными с различными аллелями HLA.

Сцепление с HLA без труда определяется, когда доминантность и рецессив ность признаков легко разграничить, т. е. когда высока экспрессивность и процесс детерминируется дефектом единичных генов. При большинстве ассоциаций HLA маркеры отражают факторы риска, вовлекаемые в реализацию и модуляцию иммун ного ответа под влиянием множественных генов. Примером полигенного иммунного заболевания является атопическая аллергия, при которой ассоциация с HLA может быть очевидной только.у лиц с низким генетически контролируемым (не в связи с HLA) уровнем продукции IgE. Другой пример такого рода •- дефицит IgA (см. табл. 63-3), ассоциированный с HLA-DR3.

Клиническое значение системы HLA. Клиническое значение типирования HLA для диагностики ограничивается определением В27 при диагностике анкилозирую щего спондилита;

тем не менее и в этом случае наблюдается 10% ложноположи тельных и ложноотрицательных результатов. Изучение HLA имеет ценность также в практике генетических консультаций для раннего определения болезней в семьях с идиопатическим гемохроматозом, врожденной гиперплазией надпочечников, связанной с дефицитом стероидгидроксилазы, в особенности если HLA-типирова ние осуществляется на клетках, полученных амниоцентезом. Высокая степень полиморфизма в системе HLA делает ее ценным инструментом для тестирования различных клеточных препаратов, в особенности в судебно-медицинской практике.

Некоторые болезни, такие как сахарный диабет I типа и другие, для которых пока заны HLA-ассоциации, требуют дополнительного изучения роли компонентов системы HLA в патогенезе этих заболеваний.

Список литературы Albert., Mayer W. (Eds) Histocompatibility Testing. Berlin: Springer-Verlag, 1984.

Andersson M. et al. Genomic hybridization with class II transplantation antigen cDNA probes as a complementary technique in tissue typing. — Hum. Immunol., 1984, 11, 57.

Bodmer ]., Bodmer W. Histocompatibility. —- Immunol. Tod., 1984, 5, 251.

Cohen D. et al. Clusters of HLA class II P restriction fragments describe allelic set. '— Proc. Natl. Acad. Sc'i. USA, 1984, 81, 7870.

Degos L., Dausset J. Human migrations and lineage disequilibrium of HLA system. Immunogenetics, 1974, 3, 195.

Kaufman J. F. et al. The class II molecules of the human and murine major histocom patibility complex. — Cell, 1984, 36, 1.

Larkhammar D. et ad. Complete amino acid sequence of an HLA-DR antigen-like beta chain as predicted from the nucleotide sequence: Similarities with immuno globulins and HLA-A, -B and -C antigens. — Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982, 79, 3687.

Marsh D. G. et al. Epidemiology and genetics of atopic allergy. — New Engl. J. Med., 1981, 305, 1551.

Moller G. (Ed.) Structure and function of HLA-DR. — Immunol. Rev., 1982, (entire vol).

Moller G. (Ed.) HLA and disease susceptibility. — Immunol. Rev., 1983, 70 (entire vol.).

Nishimura Y., Sasazuci T. Suppressor T cells control the HLA-linked low responsi veness to streptococcal antigen in man. — Nature, 1983, 302, 67.

Qvigstad E. et al. Antigen-specific T cell clones restricted by DR, DRw53 (MT) or DP (SB) class H HLA molecules. Inhibition studies with monoclonal HLA specific antibodies. — Hum. Immunol., 1984, 11, 207.

Ryder L. P. et al. (Eds.) HLA and Disease Registry: Third Report. -- Copenhagen:

Munkshaard, 1979.

White P. C. et al. HLA-linked congenital adrenal hyperplasia results from a defective gene encoding a cytochrome P-450 specific for steroid 21-hydroxylation. — Proc.

Natl. Acad. Sci. USA, 1984, 81, 7505.

РАЗДЕЛ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Г Л А В А ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ Джон А. Оутс, Грант Р. Вилкинсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson) Количественные факторы, определяющие действие лекарственных средств Безопасное и эффективное применение лекарственных средств предусмат ривает доставку их к тканям-мишеням в таких находящихся в достаточно узком диапазоне концентрациях, которые обеспечивали бы эффективность ден ствия без проявлений токсичности. Это обеспечивается соблюдением режимов его введения, основанных на кинетических свойствах данного лекарственного средства и механизмах его доставки к мишеням. В этой главе изложены прин ципы выведения из организма и распределения лекарственного средства в ор ганах и тканях, лежащие в основе оптимальных режимов введения больному нагрузочных и поддерживающих доз данного препарата, и рассмотрены случаи нарушения выведения лекарственного средства из организма (например, при почечной недостаточности). Уделено внимание также кинетическим основам оп тимального использования данных об уровне содержания лекарственных средств в плазме крови.

Содержание лекарственного препарата в плазме крови после введения единичной дозы. Уменьшение уровня содержания лидокаина в плазме крови после его внутривенного введения, как показано на рис. 64-1, имеет двухфазный характер;

такое снижение концентрации типично для многих лекарственных средств. Сразу после быстрого введения в организм по существу весь лекарст венный препарат находится в плазме крови, а затем переносится в ткани, и отре зок времени, в течение которого происходит этот перенос, называется ф а з о й р а с п р е д е л е н и я. Для лидокаина она составляет 30 мин, после чего проис ходит медленное снижение уровня содержания препарата, называемое ф а з о й у р а в н о в е ш и в а н и я, или в ы в е д е н и я, в течение которой уровни содер жания лекарственного препарата в плазме крови и тканях находятся в псевдо равновесии.

Ф а з а р а с п р е д е л е н и я. Процессы, происходящие во время фазы распределения, зависят от того, будет ли уровень содержания лекарственного средства в месте локализации его рецептора близок к уровню его содержания в плазме крови. Если это условие будет соблюдено, то фармакологическое действие препарата в этот период (благоприятное либо неблагоприятное) может оказаться чрезмерным. Например, после введения небольшой дозы (50 мг) лидокаина его првтивоаритмическое действие проявится в раннем периоде фазы распределения, но прекратится, как только уровень содержания лидокаина упа дет ниже минимально эффективного, даже в том случае, если равновесие между уровнями его содержания в- плазме крови и в тканях достигнуто не будет. Та ким образом, для достижения такого эффекта, который бы поддерживался и во время фазы уравновешивания, следует вводить большую единичную дозу или несколько маленьких доз. Однако токсичность высоких концентраций некоторых 9— 100 120 140 160 180 200 220 Время (мин) Рис. 64-1. Концентрации лидокаина. в плазме крови после внутривенного введения 50 мг препарата.

Время полувыведеиия (108 мин) — это время, необходимое для уменьшения любого заданного уровня содержания лидокаина во время фазы уравновешивания (С Р и а ч а л ь и о е ) до половины первоначального значения. С-,,, представляет собой гипотетическое значе ние концентрации лидокаина в плазме крови в точке времени 0 в том случае, если бы равновесное состояние было достигнуто мгновенно.

лекарственных средств, проявляющаяся во время фазы распределения, пре пятствует внутривенному введению такой единичной нагрузочной дозы, которая обеспечивала бы терапевтический уровень содержания препарата в течение фазы уравновешивания. Например, введение нагрузочной дозы фенитоина в виде однократной внутривенной инъекции может вызвать сердечно-сосудистый коллапс, обусловленный высокими уровнями содержания фенитоина во время фазы распределения. Если нагрузочная доза фенитоина вводится внутривенно, это следует делать дробно, с интервалами, достаточными для распределения предыдущей дозы препарата, прежде чем будет введена последующая (напри мер, по 100 мг через каждые 3—5 мин). По этим же причинам нагрузочную дозу при внутривенном введении многих сильнодействующих лекарственных средств, быстро достигающих равновесных концентраций в местах локализации их рецепторов, вводят по частям.

При пероральном введении единичной дозы препарата, обеспечивающей попадание в систему кровообращения эквивалентного количества лекарствен ного средства, уровни его содержания в плазме крови во время фазы- распре деления возрастают не так резко, как после внутривенного введения. Поскольку абсорбция лекарственного препарата после перорального введения происходит постепенно и он- попадает в систему кровообращения достаточно медленно, распределение большей: части препарата будет окончено к тому времени, когда завершится его абсорбция. Так, новокаинамид, который почти полностью абсор бируется после перорального введения, можно вводить перорально в виде единич ной нагрузочной дозы, равной 750 мг, почти не рискуя вызвать развитие гипо тонии;

тогда как внутривенно эту дозу препарата безопаснее вводить частями, примерно по 100 мг каждая, с интервалом в 5 мин, чтобы предотвратить раз витие гипотонии во время фазы распределения в случае единовременного введения всей нагрузочной дозы.

Другие лекарственные средства поступают к местам их фармакологического действия во время фазы распределения медленно. Например, уровень содер жания дигоксина в месте локализации его рецепторов (и его фармакологиче ского действия) не соответствует уровню его содержания в г1лазме крови во время фазы распределения. Дигоксин транспортируется к своим сердечным рецепторам (или связывается с ними) на протяжении всей фазы распределения.

Таким образом, уровень его содержания в плазме крови снижается в течение !

фазы распределения, длящейся несколько часов, в то время как уровень содер жания в месте его действия и фармакологического эффекта возрастает. Только к концу фазы распределения, когда будет достигнуто равновесие уровней со держания дигоксина в плазме крови и на месте локализации рецепторов, концентрация препарата в плазме крови будет действительно отражать его фармакологический эффект. Должно пройти не менее 6—8 ч, пока не закончится фаза распределения и можно будет ориентироваться на концентрацию дигок сина в плазме крови в качестве реального показателя для оценки лечебного эффекта.

Ф а з а у р а в н о в е ш и в а н и я. После того как распределение завер шается достижением равновесия концентраций лекарственного препарата в плазме крови и в тканях, уровни содержания его начинают снижаться с одинаковой скоростью по мере того, как препарат выводится из организма.

Поэтому фазу уравновешивания иногда называют также фазой выведения.

Выведение большинства лекарственных средств происходит как процесс первого порядка. Для процесса первого порядка во время фазы уравновешива ния характерно то, что время, необходимое для уменьшения уровня содержания лекарственного препарата в плазме крови до половины его начального значения (период полувыведения, t/, ), одинаково независимо от того, какая именно точка на кривой изменения концентрации препарата в плазме крови будет выбрана в качестве начальной точки для выполнения измерения. Другой характерной чертой процесса первого порядка во время фазы уравновешивания является линейная зависимость величины концентрации препарата в плазме крови от времени на полулогарифмическом графике. Из графика, отражающего сниже ние концентрации лидокаина (см. рис. 64-1), видно, что время его полувыведения составляет 108 мин.

Несложно рассчитать, какая доля препарата из введенной дозы остается в организме в любой прошедший после введения отрезок времени, выраженный через число периодов полувыведения:

Число периодов полувыве- Часть дозы, остающейся в дения организме (%) 12, 6, 3, Теоретически процесс выведения никогда не завершается полностью.

Однако с клинической точки зрения выведение можно считать завершенным после того, как будет выведено 90 % введенной дозы. Поэтому в практике процесс выведения первого порядка считают завершенным по истечении 3— 4 периодов полувыведения.

Накопление лекарственного средства — нагрузочная и поддерживающая дозы. При повторном введении лекарственного средства количество его в ор ганизме будет накапливаться, если выведение первой дозы не завершено до введения второй, и как количество препарата в организме, так и его фармако логическое действие будут возрастать в случае продолжающегося введения до тех пор, пока их значения не достигнут плато. Накопление в организме дигоксина, вводимого в повторных поддерживающих дозах (без нагрузочной дозы), проиллюстрировано на рис. 64-2. Так как период полувыведения дигок сина составляет приблизительно 1,6 сут у больного с нормальной функцией почек, то к концу первых суток в организме останется 65 % введенной дозы препарата. Таким образом, вторая доза увеличит количество дигоксина в организме (и средний уровень его содержания в плазме крови) до 165 % того количества, которое осталось в организме после введения первой дозы..

Каждая последующая доза будет приводить к накоплению все большего коли чества препарата в организме до тех пор, пока не будет достигнуто плато.

При достижении плато, устойчивого состояния, в единицу времени в организм 9* NN \ \ \ "Г I- 5 6 Время, сут 1 2 3 4 5 6 Время(выраженное в периодах полувыаедения) Рис. 64-2. Накопление диготссина во времени при введении единичной ежеднев ной поддерживающей дозы в отсутствие нагрузочной дозы.

Количество накопившегося в организме препарата достигает 90 % от уровней содер жания, соответствующих устойчивому состоянию, за чет-ыре периода полувыведенин.

будет поступать столько же лекарственного препарата, сколько будет выводиться из него. Для любого лекарственного средства, обладающего кинетическими свойствами первого порядка, время, необходимое для достижения уровней содержания, соответствующих установившемуся состоянию, можно вычислить, зная величину периода его полувыведения. Поскольку накопление этого лекар ственного средства также является процессом первого порядка, то полупериод его накопления будет равен периоду его полувыведения. Отсюда следует, что количество накопившегося в организме препарата достигнет 90 % от уровней его содержания, соответствующих устойчивому состоянию, к концу 3—4 периодов полувыведения. Для дигоксина, имеющего период полувыведения, равный 1,6 сут при нормальной функции почек, накопление будет практически завершено через 5 сут. Непрерывное введение лекарственного средства с постоянной скоростью также приведет к постепенному его накоплению до достижения уровней содер жания, соответствующих устойчивому состоянию, в течение времени, величину которого можно определить по кривой выведения данного лекарственного средства во времени (рис. 64-3).

Ускорить достижение уровней лекарственных средств, соответствующих устойчивому состоянию, можно путем введения нагрузочной дозы препарата, т. е. такого количества лекарственного средства, которое доведет его концентра цию в плазме крови (при равновесии с концентрацией в тканях) до уровней, соответствующих устойчивому состоянию. С этой целью нагрузочное количество лекарственного средства вводят в виде единичной дозы и (в случае лекарствен ных средств, обладающих низким терапевтическим индексом, который представ ляет собой отношение величины токсической дозы к величине терапевтической дозы) в виде нескольких частичных доз, составляющих в сумме нагрузочное количество препарата. Так как для накопления посредством внутривенного вливания прокаинамида до 90 % от уровня, соответствующего устойчивому состоянию, потребуется приблизительно 10 ч, (t'/..== 3 ч), то почти всегда пред почтительнее избирать нагрузочный режим. Однако нагрузочное количествб пре парата, необходимое для подавления аритмии, колеблется для разных лиц в пределах от 300 до 1000 мг, и быстрое внутривенно введение средней нагру зочной дозы вызовет у некоторых больных развитие гипотонии во время фазы распределения. Поэтому внутривенную нагрузочную дозу прокаинамида вводят дробно (например, по 100 мг каждые 5 мин) до тех пор, -пока не прекратится аритмия, или же возникновение неблагоприятных эффектов, таких как гипото 3 4 5 6 время (выраженное в периодах полувыведения) Рис. 64-3. Изменение во времени уровней содержания лекарственного средства в плазме крови.

Представленные данные после однократного внутривенного введения препарата (—) в сравнении с их изменением при непрерывном внутривенном введении ( — ). Такая взаимосвязь справедлива для любого лекарственного средства, обладающего свойством быстрого достижения состояния равновесия концентраций в плазме крови и в тканях мишенях.

ния, укажет на то, что введение препарата следует прекратить. Дробление нагрузочной дозы на части может быть рекомендовано для большинства лекар ственных средств, обладающих низким терапевтическим индексом. Этот способ введения позволяет успешнее осуществить индивидуальный подход при выборе нагрузочного количества препарата и свести- к минимуму неблагоприятные эффекты.

Величину нагрузочной дозы, необходимой для достижения уровня содержа ния лекарственного средства в плазме крови, соответствующего устойчивому состоянию, определяют, исходя из величины доли препарата, выводимой из организма во время междозоврго интервала, и величины поддерживающей дозы (в случае прерывистого введения лекарственного средства). Например, если выводимая за сутки доля дигоксина равна 35 %, а планируемая поддерживаю щая доза составляет 0,25 мг/сут, то величина нагрузочной дозы, необходимой для достижения уровней, соответствующих устойчивому состоянию, должна составлять 100/35 от величины поддерживающей дозы, или приблизительно 0,75 мг. Таким образом, Нагрузочная доза = —^ • поддерживающая доза.

% лекарственного средства, выводимый в течение междозо вого интервала Долю лекарственного средства, выводимую в течение любого междозового интервала, можно определить с помощью полулогарифмического графика, на кшором общее количество лекарственного средства в организме во временной точке 0 соответствует 100%, а доля, оставшаяся к концу одного периода полу выведения, равна 5 0 % '. И наоборот, если известна величина нагрузочной дозы, то аналогичным образом можно вычислить величину поддерживающей.

' С другой стороны, долю лекарственного средства, утрачиваемую организ мом в течение междозового интервала, можно определить без помощи графика из следующего уравнения: _ Доля лекарственного средства, утрачиваемая организмом = 1 — е~.

Значения е~ ' можно получить из таблицы натуральных экспоненциальных функций или вычислить с помощью калькулятора, где k ( = 0,693/t'/4) - константа долевого выведения (см. следующий раздел), at — интервал време ни, прошедшего после введения лекарственного средства.

Независимо от величины нагрузочной дозы после проведения поддерживаю щей терапии в течение времени, соответствующего 3—4 периодам полувыведения, количество лекарственного средства в организме определяется величиной под держивающей дозы. Независимость уровней содержания лекарственного сред ства в плазме крови при устойчивом состоянии от его нагрузочной дозы проиллюстрировано на рис. 64-3, из которого видно, что.выведение любого лекар ственного средства практически завершается через 3—4 периода его полувы ведения.

Факторы, определяющие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания. Важным фактором, определяю щим уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания после введения единичной дозы, является степень рас пределения его в организме. Например, если распределение дозы в 3 мг крупно молекулярного лекарственного средства ограничивается объемом плазмы крови, равным 3 л, то его концентрация в плазме будет составлять 1 мг/л. Однако если лекарственное средство распределяется таким образом, что 90 % его коли чества покидает плазму, то в 3 литрах ее объема останется только 0,3 мг, и концентрация этого лекарственного- средства в плазме крови будет составлять 0,1 мг/л. Степень внесосудистого распределения в фазе уравновешивания может быть выражена к а ж у щ и м с я о б ъ е м о м р а с п р е д е л е н и я, или Vd, выражающим зависимость между количеством лекарственного средства в организме и его концентрацией в плазме крови в фазе уравновешивания:

количество лекарственного средства в организме v его концентрация в плазме крови Количество лекарственного средства в организме выражается в единицах массы (например, в миллиграммах), а его концентрация в плазме крови — в единицах массы, приходящейся на единицу объема (например, в миллиграм мах на литр). Таким образом, Vd — это гипотетический объем, в котором было бы распределено некоторое количество лекарственного средства, если бы его концентрация во всем этом объеме была равна его концентрации в плазме крови. Хотя эта величина не отражает реальный объем, она представляется важной, поскольку определяет долю общего количества лекарственного сред ства, содержащегося в плазме крови, а следовательно, и ту его долю, которая будет выведена из организма. Приближенное значение Vd в фазе уравновешива ния можно получить путем определения концентрации лекарственного средства в плазме крови во временной точке 0 (Ср0) при помощи обратной экстраполяции кривой фазы уравновешивания к временной точке 0 (см. рис. 64-1). Сразу после внутривенного введения лекарственного средства, когда его количество в ор ганизме во.временной точке будет равно введенной дозе:

При введении крупномолекулярного лекарственного средства, упомянутого выше, величина С р о в 1 мг/л после введения дозы 3 мг, согласно формуле, ука зывает на то, что Vd — это реальный объем, равный объему плазмы крови.

Однако этот случай является исключением, так как для большинства лекар ственных средств величина Vd будет больше, чем объем плазмы крови;

погло щение многих лекарственных средств клетками настолько значительно, что уровни их содержания в тканях превышают соответствующие значения в плазме крови. Для таких лекарственных средств гипотетическая величина Vd велика и превышает объем всей жидкости в организме. Например, величина С ро, полученная путем экстраполяции после введения 50 мг лидоксина, составляет 0,42 мг/л, откуда следует, что величина Vd равна 119 л (см. рис. 64-1).

Поскольку выведение лекарственных средств из организма осуществляется главным образом почками и печенью, целесообразно рассматривать этот вопрос в соответствии с понятием клиренса. Например, в почках независимо от того, в какой степени выведение лекарственного препарата обусловливается фильтра^ цией, секрецией или реабсорбцией, конечным результатом является уменьшение концентрации лекарственного средства в плазме крови по мере его прохождения через этот орган. Степень уменьшения концентрации лекарственного средства выражается в виде к о э ф ф и ц и е н т а э к с т р а к ц и и, или Е, который яв ляется постоянной величиной в течение всего времени, пока происходит выведе ние как процесс первого порядка:

Са-Св_ Са ' где Са — концентрация в плазме артериальной крови;

Св — концентрация в плазме венозной крови.

Если экстракция завершена, то Е= I. Если суммарный протекающий через почки в единицу времени поток равен Q (мл/мин), то общий объем плазмы, из которого полностью удаляется лекарственное средство в единицу времени (клиренс из организма, CI), определяется как СПОчек = QE.

Если коэффициент почечной экстракции пенициллина равен 0,5, а поток плазмы через почки составляет 680 мл/мин, то почечный клиренс пенициллина будет равен 340 мл/мин. Если коэффициент экстракции высок, как в случае почечной экстракции аминогиппурата или печеночной экстракции пропранолола, то клиренс будет являться функцией кровотока в данном органе'.

Клиренс лекарственного средства из организма — сумма клиренсов из всех органов выведения — служит самой лучшей мерой эффективности процессов выведения. Если лекарственное средство выводится и почками, и печенью, то:

С1 — С1почек ~г С'печени Таким образом, если у здорового человека пенициллин выводится посредством почечного клиренса, равного 340 мл/мин, и печеночного, равного 36 мл/мин, то общий клиренс составит 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится наполовину, то величина общего клиренса составит 170+36, или 206 мл/мин.

При анурии общий клиренс будет равен печеночному клиренсу.

Во время каждого прохождения крови через орган выведения из организма может быть удалена только та доля лекарственного средства, которая находится в плазме крови. Чтобы установить влияние клиренса плазмы одним или не сколькими органами на скорость выведения лекарственного препарата из ор ганизма, необходимо связать клиренс с объемом «плазменных эквивалентов», подлежащих очищению, т. е. с объемом распределения. Если объем распре деления составляет 10 000 мл, а клиренс равен 1000 мл/мин, то за ! мин будет выводиться '/ю доля всего количества лекарственного средства, находящегося в организме. Эту величину, Cl/Vj, называют к о н с т а н т о й д о л е в о й с к о р о с т и в ы в е д е н и я и обозначают символом к:

С k =v7 Умножив величину к на общее количество лекарственного средства, нахо дящегося в организме, можно определить фактическую скорость выведения в любой данный момент времени:

Скорость выведения = к • количество лекарственного средства в организме = С1СР..

Это общее для всех процессов первого порядка уравнение гласит, что скорость выведения вещества пропорциональна уменьшению его количества.

Поскольку период полувыведения t/.. является временным выражением экс поненциального процесса первого порядка, он связан с константой долевой ско рости выведения к следующим образом:

0, t ' Если лекарственное средство присутствует в форменных элементах крови, расчет его экстракции и клиренса из крови более физиологичен, чем из плазмы.

поскольку 0,693Vd ™Ч=—cr" • Линейная зависимость между к и клиренсом креатинина дает возможность использовать к для расчета изменений в выведении лекарственного средства при уменьшении клиренса креатинина в случае почечной недостаточности.

Период полувыведения связан с величиной клиренса нелинейной зависимостью.

Зависимость, 0,693Vd 1 /-• СГ отражает влияние клиренса и объема распределения на период полувыведе ния. Так, период полувыведения укорачивается при стимулировании фенобар биталом активности ферментов, ответственных за печеночный клиренс лекар ственного средства, и удлиняется, если почечный клиренс лекарственного сред ства снижается вследствие почечной недостаточности. Кроме того, укорочению периода полувыведения некоторых лекарственных средств способствует умень шение объема их распределения. Так, например, если при сердечной недостаточ ности объем распределения уменьшается параллельно с уменьшением клиренса, снижение клиренса вызовет лишь очень небольшие изменения в продолжитель ности периода полувыведения лекарственного препарата, но уровень его содер жания в плазме крови возрастет, как это происходит в случае с лидокаииом.

При лечении больных после передозировки лекарственных средств влияние гемодиализа на их выведение будет зависеть от объема распространения. Если объем распространения велик, как в случае трициклических антидепрессантов [Vd дезипрамина (Desipramine) превышает 2000 л ], выведение такого препарата, даже с помощью диализатора с высоким клиренсом, будет происходить мед ленно.

Величина доли лекарственного вещества, экстракция которой обеспечивает ся органами выведения, также определяется степенью связывания лекарствен ного средства с белками плазмы крови. Однако изменение степени связывания с белками будет значительно влиять на коэффициент экстракции только в тех случаях, когда выведение ограничивается не связанной с белками (свободной) фракцией лекарственного вещества в плазме. Степень влияния связывания лекарственного средства с белком на выведение зависит от его относительного сродства к процессу связывания с белками плазмы и к процессу выведения.

Так, высокая степень сродства транспортной анионной системы почечных канальцев со многими лекарственными средствами обусловливает выведение как связанной, так и несвязанной их фракции из плазмы крови, а эффективность процесса удаления из крови большей части пропранолола печенью обеспечи вается высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.

Устойчивое состояние. При непрерывном введении лекарственного средства в условиях устойчивого состояния скорость введения будет равна скорости его выведения. Следовательно, Скорость введения = С(, • С (количество/единица (количество/объем) (объем/единица времени) времени) при соответствующих размерностях единиц количества, объема и времени.

Таким образом, если известен клиренс (С1), можно вычислить скорость введения, необходимую для достижения данного уровня содержания лекар ственного средства в плазме крови. Определение клиренса лекарственного средства обсуждается в разделе, посвященном заболеваниям почек.

В том случае, если лекарственное средство вводят дробно, приведенную выше зависимость между его концентрацией в плазме крови и количествам, вводимым за один междозовый интервал, можно выразить следующим образом:

Доза = Усредняя ' CI * междозовый интервал.

Средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови (С Р с р е м я я ) отражает возможные колебания уровня содержания лекарственного средства в плазме крови (выше или ниже его среднего значения) во время междолевого интервала (см. рис. 64-2).

При пероральном введении лекарственного средства только некоторая доля (F) введенной дозы может попасть в систему кровообращения. Низкая' биодоступность его может быть обусловлена неудачным изготовлением лекар ственной формы, которая не распадается или не растворяется в жидкостях пищеварительного тракта. Существующие стандарты контроля за изготовлением лекарственных форм снизили остроту этой проблемы. Абсорбция лекарственных средств после перорального введения может подавляться взаимодействием' различных препаратов. Биодоступность снижается также в результате метаболиз ма лекарственного средства в пищеварительном тракте и/или в печени во вре мя процесса абсорбции, что носит название э ф ф е к т а п е р в и ч н о г о п р о и с х о ж д е н и я и представляет особенно важную проблему для тех ле карственных веществ, которые обильно экстрагируются этими органами. Часто это приводит к значительной разнице в степени биодоступности таких"лекар ственных средств у разных больных. Лидокаин, применяемый для купирования аритмий, не назначают перорально именно вследствие наличия у него высо кого эффекта первичного прохождения. Лекарственные средства, вводимые внут римышечно, также могут иметь низкую биодоступность (например, фенитоин).


При возникновении какой-либо неожиданной реакции на введение лекарствен ного средства следует рассмотреть в качестве возможной причины этого вопрос о его биодоступности. Это также следует учитывать при расчете дозового режима:

Ср • С1 • междозовый интервал яя Пероральная доза = • =.

Выведение лекарственных средств, не следующих кинетике процессов пер вого порядка. Выведение некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин, салицилаты и теофиллин, не следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка в тех случаях, когда их количества в организме находятся в терапевтическом диапазоне. Клиренс подобных лекарственных препаратов изме няется по мере снижения уровней их содержания в организме во время про цесса выведения или после изменений вводимой дозы. Такой процесс выведения называют д о з о з а в и с и м ы м. В соответствии с этим продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного средства снижается наполовину, уменьшается по мере снижения уровня его содержания в плазме крови;

это половинное время не является истинным периодом полувыведения, поскольку термин «период полувыведения» относится к кинетическим законо мерностям процессов первого порядка и является величиной постоянной. Вы ведение фенитоина — дозозависимый процесс, и при очень высоких уровнях его содержания (в токсическом диапазоне) половинное время выведения может превышать 72 ч. По мере снижения концентрации препарата в плазме крови клиренс увеличивается и двукратное снижение концентрации его в плазме будет достигнуто через 20--30 ч. Если выведение лекарственного средства следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка, между уров нем его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии и величиной поддерживающей дозы существует прямая зависимость и удвоение дозы пре парата должно привести к удвоению уровня его содержания в плазме крови.

Однако если выведение лекарственных средств происходит в соответствии с ки нетическими закономерностями дозозависимых процессов, увеличение вводимой дозы может сопровождаться непропорционально высоким возрастанием уровня содержания его в плазме крови. Так, при увеличении суточной дозы фенитоина с 300 до 400 мг уровень его содержания в плазме возрастает более чем на 33 %. Степень этого увеличения непредсказуема, так как степень отклонения клиренса от закономерностей процесса первого порядка различна у разных больных. Выведение салицилатов при высоких уровнях их содержания в плазме крови также следует кинетическим закономерностям дозозависимого процесса, поэтому следует соблюдать осторожность при введении их в больших дозах, особенно детям. Метаболизм этанола также является дозозависимым процессом, что влечет за собой очевидные последствия. Механизмы, обусловли вающие кинетические закономерности дозозависимых процессов, могут включать в себя насыщение, лимитирующее скорость метаболизма, или обратное угнете ние продуктом реакции фермента, лимитирующего скорость метаболизма.

Индивидуализация лекарственной терапии Для успешного проведения лечения очень важно знать факторы, модифи цирующие действие того или иного лекарственного средства, поскольку это в значительной степени может обеспечить максимальную пользу и минимальный риск для каждого больного.

Изменение дозы лекарственного средства при заболеваниях почек. Если основным путем выведения лекарственного средства из организма является экскреция с мочой, то почечная недостаточность может приводить к уменьше нию его клиренса и, следовательно, к замедлению выведения из организма.

В таких случаях введение обычной дозы препарата приведет к большему накоп- лению его и повышенной вероятности токсических реакций. Для предотвраще ния этого следует так изменить дозировку, чтобы средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови больного, страдающего почечной недостаточностью, была такой же, как у больного с нормальной функцией почек, а устойчивое состояние наступало примерно через такой же промежуток време ни. Это особенно важно в случае применения лекарственных средств, обладаю щих большим периодом полувыведения и узким диапазоном терапевтических доз (например, дигоксина).

Один из подходов состоит в том, чтобы вычислить д о л ю н о р м а л ь н о й д о з ы, которую следует вводить с обычным междозовым интервалом. Величину этой доли можно определить исходя или из клиренса данного лекарственного средства (С1), или из константы (к) скорости выведения доли его дозы, осно вываясь на том, что и почечный клиренс, и величина к пропорциональны кли ренсу креатинина (С1 кр ). Клиренс креатинина лучше всего определять непосред ственно, однако можно использовать и показатель содержания креатинина в сыворотке крови (С к р ). Определяют величину клиренса с помощью следующего уравнения (для мужчин):

(НО —возраст) • масса тела (кг) г) С1 р = ' 72- С кр (мг/дл) (мл/мин).

При расчете величины клиренса для женщин, полученную с помощью этого уравнения, величину следует умножить на 0,85. Такой способ расчета величи ны С1 кр не пригоден для больных, страдающих тяжелой почечной недостаточ ностью (СКр 5 мг/дл), или в случае быстро изменяющейся функции почек.

Расчет дозы исходя из величины клиренса. Расчет дозы лекарственного средства точнее всего производится на основе известного клиренса этого ве щества. По имеющимся данным о клиренсе какого-либо лекарственного средства его дозу при почечной недостаточности (Доза пн ) можно вычислить из следую щего соотношения:

С пн Доза |Ш = Доза ' С1 ' где пн - - почечная недостаточность.

Доза — поддерживающая доза при нормальной функции почек (С1 кр ж 100 мл/мин), С1 — клиренс из всего организма при нормальной функции почек, С1пн — клиренс из всего организма при почечной недостаточности.

Величины клиренса в норме и клиренса при почечной недостаточности Можно определить, используя приведенные в табл. 64-1 данные, из следующих соотношений:

=== ^1 ^'почечный *т~ ^непочечный i Т а б л и ц а 64-1. Клиренс лекарственных средств Лекарственное средство Непочечный клиренс Почечный клиренс' (мл/мин) Ампициллин ' Карбенициллин Дигоксин ПО Гентамицин 78.

Канамицин Пенициллин Нормальные значения почечного клиренса — это не значения, которые соответствуют клиренсу креатинина, равному 100 мл/мин.

Доля дигоксина, абсорбируемая после его перорального введения, (F) равна прибли зительно 0,75, a F ампициллина — 0,5.

Один микрограмм пенициллина О = 1, 6 Е Д.

измеренный С1 к р С1 епочечный • — С1почечный 100 мл/мин н Значения С1Почечный. приведенные в табл. 64-1, определены при С1Кр = = 100 мл/мин, а значения почечного клиренса лекарственного средства при почечной недостаточности получены путем умножения С1Почечный на частное от деления измеренного С1Кр (в мл/мин) на 100 мл/мин.

Для гентамицина в норме при значениях С1ПОчечный 78 мл/мин и С1Непочсчный 3 мл/мин общий клиренс (С1) равен 81 мл/мин. Следовательно, при С1Кр 12 мл/мин, С1ПН = 78 • (12/100) + 3 = 12,4 мл/мин. Если доза гентамицина сульфата в случае какого-либо заболевания при сохранной нормальной функции почек равна 1,5 мг/кг за 8 ч, то 1,5 мг/кг 12,4 мл/мин 0,23 мг/кг Доза„„ = 81 мл/мин 8ч Для больного с почечной недостаточностью эта расчетная доза будет обес печивать такой же средний уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение междозового интервала, как и при нормальной функции почек;

однако разница в величинах концентраций между их пиковыми и ниж ними значениями будет менее выраженной.

В некоторых случаях желательно вычислить такую величину дозы, которая обеспечивала бы определенный уровень содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии. Такой подход наиболее целесообразен в случае непрерывного внутривенного вливания лекарственного средства, при котором 100 % вводимой дозы попадают в систему кровообращения. После того как клиренс данного лекарственного средства у больного с почечной не достаточностью будет рассчитан приведенным выше способом, необходимая доза определится из соотношения:

Ср Дозапн = С1|1Н (1количество/объем).

(количество/единица (объем/единица времени) времени) где время, количество лекарственного средства и объем представлены в одно родных единицах измерения.

Если поставленной при лечении задачей является поддержание у больного, обладающего клиренсом креатинина, равным 2б мл/мин, концентрации карбе нициллина динатриевой соли в плазме крови на уровне 100 мкг/мл, то скорость введения (на основе данных табл. 64-1) рассчитывается следующим образом:

С1„„=68. 100 + 10= 27 мл/мин.

Т а б л и ц а 64-2. Вычисленные значения доли обычной дозы лекарственного средства, необходимой для больного с клиренсом креатинина, равным 0 (долевая дозао), и средние значения константы суммарной долевой скорости выведения для больного с нормальной функцией почек ( к ) Долевая доза0 к, в час Лекарственное средство Антибиотики и сульфаниламидные препараты 0, Амикацин 0, Амоксициллин (Amoxicillin) 0,15 0, Ампициллина натриевая соль 0,1 0, Карбенициллина динатриевая соль 0,1 0, Цефалексин. 0,04 0, Цефалоридин 0,08 0, Цафалотин (Cephalothin) 0,02 1, Цефазолин 0,06 0, Левомицетин 0,8 0, Клиндамицин (Clindamycin) 0,8 0, Клоксациллин (Cloxacillin) 0,25 1, Колистиметат (Colistimethate) 0,3 0, Диклоксациллина натриевая соль 0,5 1, Доксициклина гидрохлорид 0, 0, Эритромицин 0,7 0, Гентамицина сульфат 0,02. 0, Изониазид:


Быстрые инактиваторы 0,8 0, Медленные инактиваторы 0, 0, Канамицин 0,03 0, Линкомицина гидрохлорид. 0, 0, Метициллина натриевая соль 0,12 1, Миноциклин (Minocycline) 0, 0, Нафциллин (Nafcillin) 0,4 1, Оксациллина натриевая соль 0,25 1, Окситетрациклин 0, 0, Пенициллин G 0,1. 1, Полимиксина В сульфат 0, • 0, Рифампицин 0, 1, Стрептомицина сульфат 0,04 0, Сульфазин 0,45 0, Сульфаметоксазол 0,85 о;

о Тетрациклин 0,12 0, Тобрамицин 0,02 0, Три.карциллин (Tricarcillin) 0,1 0, Триметоприм 0,45 0, Ванкомицин (Vancomycin) 0,03 0, Разные лекарственные средства Хлорпропамид 0, 0, Лидокаин 0,9 0, Антуран 0,55 0, к, в сутки Сердечные гликозиды Дигитоксин 0,7 0, Дигоксин 0, 0, Рис. 64-4. Номограмма для опре- Креатинин (Кр) деления величины долевой дозы 1. III 1II II II 1 у страдающих почечной недоста- 1.0, ;

точностью больных (способ поль V зования номограммой описан в тексте).

0, 0. 0. HBtfflffitttl I'J!'!

.1, I. E, 20 C I K _ (мл/мин) Следовательно, карбенициллина динатриевую соль следует вводить со скоростью 2700 мкг/мин.

Если метод расчета дозы^ основанный на достижении желательного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови, будет применен при интер миттирующем его введении, то особое внимание следует уделить тому, что этот расчет базируется на среднем уровне содержания лекарственного средства в плазме и пиковые уровни его содержания будут выше. Кроме того, если вводимое перорально лекарственное средств» не полностью абсорбируется, то полученную расчетом дозу следует разделить на значение доли (F), попадаю щей в систему кровообращения (см. выше).

Р а с ч е т дозы исходя из величины константы долевой с к о р о с т и в ы в е д е н и я (к). Для многих лекарственных средств отсутст вуют данные об их клиренсе при почечной недостаточности. В этих случаях долю нормальной дозы, необходимую для такого больного, можно приблизительно рассчитать, основываясь на величине отношения константы долевой скорости выведения из организма при почечной недостаточности (кцН) к аналогичной константе при нормальной функции почек (к). Такой подход предполагает, что заболевание почек не влияет на распределение лекарственного средства (Vd).

и его доза может быть рассчитана исходя из величины клиренса:

ь Доза,,„ = Доза- —^-.

Поскольку отношение knH/k представляет собой долю обычной дозы, приме няемой при данной степени тяжести почечной недостаточности, его называют д о л е в о й д о з о й ;

определяется оно на основе данных, приведенных в табл. 64-2, и на соответствующей номограмме (рис. 64-4). В табл. 64-2 приведены значения доли обычной дозы лекарственного средства, требуемой при клиренсе креатинина, равном 0 (долевая дозао). На номограмме долевая доза представ лена в виде функции клиренса креатинина.

Для расчета долевой дозы„„ в табл. 64-2 находят соответствующую вели чину долевой дозыо, наносят ее значение на левую ось ординат номограммы, приведенной на рис. 64-4, и соединяют эту точку прямой линией с правым верх ним углом номограммы. Полученная линия показывает величину долевой дозы в диапазоне значений клиренса креатинина от 0 до 100 мл/мин. Точка пересече ния перпендикуляра, восстановленного из точки измененного клиренса креатинина (на оси абсцисс), и линии долевой дозы представляет собой координату вели чины долевой дозы (на оси ординат), соответствующей этому конкретному значению клиренса креатинина. Например, если больному, обладающему кли ренсом креатинина, равным 20 мл/мин, требуется введение пенициллина G для лечения инфекции, которая у больного с нормальной функцией почек лечится введением 10 000 000 ЕД в сутки, то соответствующая доза будет равна 2 800 000 ЕД в сутки. Эта доза получается путем нанесения на ось ординат величины долевой дозыо пенициллина G (0,1) и соединения ее прямой линией с верхним правым углом номограммы (см. рис. 64-4). На этой линии долевой дозы для пенициллина G координата для величины клиренса креатинина, рав ной 20 мл/мин, соответствует величине долевой дозы, равной 0,28 на оси орди нат. Следовательно, требуемая доза будет равна 0,28- 10 000 000 ЕД в сутки.

Н а г р у з о ч н а я д о з а. В дополнение к корректировке поддерживаю щей дозы при почечной недостаточности необходимо уделить внимание также нагрузочной дозе. Поскольку эта доза предназначена для быстрого доведения концентрации лекарственного средства в плазме крови или, в особенности, уровня его содержания в организме до уровней, соответствующих устойчивому состоя нию, нет необходимости изменять обычную нагрузочную дозу, если ее приме няют в норме. Выведение многих лекарственных средств происходит достаточно быстро, так что время, необходимое для достижения устойчивого состояния, невелико, и не возникает необходимости применять нагрузочную дозу. С другой стороны, при почечной недостаточности, когда период полувыведения может зна чительно увеличиться, период накопления может стать недопустимо длитель ным. В таком случае нагрузочную дозу можно вычислить приведенным выше способом (см. подраздел «Накопление лекарственного средства») применительно к дробному введению лекарственного средства. Примерную величину нагрузоч-' ной дозы для непрерывного введения можно определить (когда все единицы согласуются между собой) следующим образом:

скорость введения,,,, Нагрузочная доза пн = ;

О б щ и е с о о б р а ж е н и я о т н о с и т е л ь н о о п р е д е л е н и я вели ч и н ы д о з ы п р и п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и. Вследствие раз личий в объемах распределения и скорости метаболизма вычисленные значения доз лекарственных средств при почечной недостаточности представляют опреде ленную ценность как позволяющие предотвратить использование завышенных или заниженных доз лекарственных препаратов для большинства больных. Од нако наиболее адекватными величины поддерживающих доз будут в,том случае, если при необходимости корректировки дозы учитываются действительные уровни содержания лекарственного средства в плазме крови.

При выполнении всех приведенных выше расчетов предполагается, что не почечный клиренс и непочечное значение к при почечной недостаточности — величины постоянные. Фактически же в случае, если почечной недостаточности сопутствует сердечная недостаточность, метаболический клиренс многих лекарст венных средств будет сниженным. Соответственно, если при сердечной недос таточности используют лекарственный препарат с узким терапевтическим индек сом, такой как дигоксин, было бы разумной предосторожностью при расчете дозы приблизительно наполовину снизить величину непочечного клиренса (или к).

При почечной недостаточности также может происходить накопление актив ных или токсичных метаболитов лекарственных средств. Например, меперидин (лидол) выводится из организма главным образом посредством метаболизма, и его концентрации в плазме крови при почечной недостаточности меняются мало. Однако концентрация одного из его метаболитов (нормеперидина) в плаз. ме крови заметно возрастает при нарушении его почечного выведения. Так как нормеперидин обладает большей судорожной активностью, чем меперидин, его накопление в организме больных с почечной недостаточностью, возможно, явля ется причиной появления таких признаков возбуждения центральной нервной системы, как раздражительность, подергивание и судорожные припадки, разви вающиеся в результате введения больших доз меперидина.

Метаболит новокаинамида N-ацетилновокаинамид действует на сердце ана логично действию его родительского препарата. Поскольку N-ацетилпрокаина мид выводится почти полностью почками, его -концентрация в плазме крови возрастает при почечной недостаточности. Таким образом, нельзя оценить ток сический эффект прокаинамида при почечной недостаточности, не учитывая действия его метаболитов.

Болезни печени. В отличие от предсказуемого уменьшения почечного клирен са лекарственных средств в случае снижения клубочковой фильтрации невозмож но сделать общий прогноз влияния поражений печени на биотрансформацию лекарственных средств (гл. 243). Например, при гепатите и циррозе диапазон изменений клиренса лекарственного средства может уменьшаться или увеличи ваться. Даже при запушенной гепатоцеллюлярной недостаточности величина клиренса лекарственного средства обычно уменьшается в 2—5 раз по сравнению с нормой. Однако степень таких изменений невозможно предсказать по резуль татам обычных исследований функции печени. Следовательно, даже в тех слу чаях, когда есть подозрение на нарушение печеночного клиренса лекарственного средства, нет оснований для корректировки дозового режима его введения, кроме оценки клинической реакции и определения его концентрации в плазме крови.

Особая ситуация возникает при портокавальном шунтировании, поскольку в этом случае уменьшается эффективный печеночный кровоток. В большей степени это оказывает влияние на те лекарственные средства, которые в норме имеют высокий индекс печеночной экстракции, поскольку их клиренс является главным образом функцией кровотока и уменьшение его приводит к снижению клиренса таких лекарственных средств (например, пропранолола и лидокаина). Кроме того, доля введенной перорально дозы лекарственного препарата, достигающая системы кровообращения, увеличивается, поскольку лекарственное средство минует печень во время процесса абсорбции, избегая тем самым метаболизма первичного прохождения в этом органе (например, меперидин, пентазоцин).

Нарушения кровообращения — сердечная недостаточность и шок. В усло виях сниженной перфузии тканей происходит перераспределение минутного объема сердца таким образом, чтобы сохранить приток крови к сердцу и голов ному мозгу за счет других тканей (F.I. 29). Вследствие этого лекарственное средство локализуется в меньшем объеме распределения, повышается концентра ция его в плазме крови и в результате ткани подвергаются воздействию этой более высокой концентрации. Если головной мозг или сердце чувствительны к этому лекарственному препарату, их реакция на введение его меняется.

Кроме того, снижение перфузии почек и печени прямо или опосредованно нарушает выведение лекарственного средства этими органами. Таким образом, при тяжелой застойной сердечной недостаточности, геморрагическом или кардио генном шоке реакция на обычную дозу лекарственного средства может быть чрезмерной, что потребует изменения величины дозы. Например, при сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается приблизительно на 50 % и тера певтические уровни содержания его в плазме крови достигаются при скорости введения, равной примерно половине от необходимой в обычных условиях.

Наблюдается также значительное уменьшение объема распределения лидокаина, что приводит к необходимости снижения нагрузочной дозы. Считают, что подоб ные ситуации характерны для прокаинамида, теофиллина и, возможно, хинидина.

К сожалению, не существует прогностических признаков изменений фармакоки нетики такого типа. Поэтому нагрузочные дозы должны быть заниженными и длительное лечение следует осуществлять при тщательном контроле клиниче ских признаков токсичности и уровней содержания лекарственного средства в плазме крови.

Нарушение процессов связывания лекарственного средства с белками плаз мы. Многие лекарственные средства циркулируют в плазме крови, будучи частич но связанными с белками плазмы. Поскольку лишь несвязанное, или свободное, лекарственное средство может быть доставлено в фазе распределения к месту его фармакологического действия, лечебный эффект будет определяться не об щей концентрацией циркулирующего в крови лекарственного средства, а кон центрацией его свободной фракции. В большинстве случаев степень связывания лекарственного средства с белками постоянна во всем диапазоне терапевтиче ских концентрации, так что индивидуализация терапии на основе общих уровней содержания лекарственного средства в плазме крови не вызовет значительной ошибки. Однако в случае таких состояний, как гипоальбуминемия, заболевания печени и почек, степень связывания, в особенности кислых или нейтральных ле карственных средств, снижается, и поэтому при любом значении уровня содержа ния препарата в плазме крови концентрация его свободной фракции повышается и возрастает риск токсического действия. При других состояниях, например инфаркте миокарда, хирургических операциях, злокачественных заболеваниях, ревматоидном артрите и ожогах, приводящих к повышению в плазме крови концентрации реактанта острой фазы — си-кислого гликопротеина, возникнет противоположный эффект от основных лекарственных средств, связанных с этой макромолекулой. К числу лекарственных средств, для которых подобные изменения играют важную роль, относятся те, у которых в норме с белками плаз мы связана большая их часть ( 9 0 % ), поскольку небольшие колебания в степени связывания вызывают значительное изменение в количестве лекарствен ного средства, находящегося в свободном состоянии.

Последствия этих изменений в степени связывания с белками, особенно в отношении общего уровня содержания в плазме, определяются тем, зависят ли клиренс и распределение лекарственного средства от концентрации несвязанной фракции или же от общей концентрации в плазме крови. Для многих лекарствен ных средств выведение и распределение ограничиваются в основном их несвязан ной фракцией, и поэтому снижение степени связывания ведет к увеличению клиренса и распределения. В результате этих изменений уменьшается период полувыведения. Изменение дозового режима в условиях пониженной степени связывания лекарственного средства с белками плазмы сводится к тому, что суточную дозу следует вводить не однократно, а разделив ее на части, с интерва лами. Индивидуализация терапии в подобных случаях должна основываться на клинических реакциях больного или на концентрации несвязанной фракции лекарственного средства в плазме крови. При этом важно, чтобы больному не вводилось лекарственное средство в количествах, рассчитанных на основе обычного терапевтического диапазона доз, определяемых по общей концентра ции лекарственного средства в плазме крови, поскольку это приведет к чрезмер ным реакциям организма на препарат и к возможным токсическим эффектам.

В том случае, если лекарственные средства связываются с ai-кислым гли копротеином, вызванное заболеванием увеличение степени связывания вызовет противоположный эффект — снижение клиренса лекарственного средства и его распределения. В соответствии с этим введение лидокаина с постоянной ско ростью для купирования аритмии после инфаркта миокарда приводит к его накоплению в организме. Однако клиренс свободной и фармакологически ак тивной фракции лекарственного средства остается по существу неизмененным.

Крайне важно, чтобы необходимая для больного доза не определялась на основе общей концентрации препарата в плазме крови, поскольку это было бы связано с субтерапевтическими уровнями содержания его несвязанной фракции.

Взаимодействие между различными лекарственными средствами Действие некоторых лекарственных средств может быть существенно изме нено введением других веществ. Такое взаимодействие может воспрепятство вать достижению поставленных перед лечением целей, вызвав усиление действия лекарственного препарата (с неблагоприятными последствиями) или же, напро тив, снизив его эффективность. Взаимодействие лекарственных средств следует учитывать при дифференциальной диагностике непредвиденных реакций больного на их введение, имея в виду, что больной часто приходит к врачу, уже имея достаточный опыт приема разных лекарственных средств по поводу предшествую щих заболеваний. Детальное ознакомление с историей употребления больным различных лекарств сведет к минимуму элементы непредсказуемости при прове дении лечения;

следует проверить применявшиеся больным лекарственные сред ства, а в случае необходимости обратиться к фармакологу для уточнения медикаментозного анамнеза.

Существует два основных типа взаимодействия между лекарственными сред ствами. Фармакокинетические в з а и м о д е й с т в и я — возникаю щие в результате изменения доставки лекарственных средств к местам их дейст вия и ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е — при которых способность органов- или систем-мишеней реагировать на данное лекарственное средство оказывается измененной воздействием других веществ.

Индекс взаимодействия лекарственных средств, обсуждаемых в этой главе, приведен в табл. 64-3. В нее включены те типы взаимодействий, влияние которых на больных подтверждено и проверено, а также несколько потенциально опасных типов, сведения о которых взяты из экспериментальных данных или сообщений об отдельных случаях, позволяющих предположить вероятность +ix существо вания.

Т а б л и ц а 64-3. Индекс взаимодействия лекарственных средств Лекарственное средство Разделы главы, в котором описывается взаимодей ствие Ацетогексамид ПБ Аллопуринол ПА р-Аминосалицилат IA ИВ Амиодарон IB Фенамин Антидепрессанты трициклические [дезипрамин (Desi pramine), нортриптилин (Nortriptyline), имизин, доксепин (Doxepin), протриптилин (Protriptyline), IB амитриптилин] НБ, III Кислота ацетилсалициловая Азатиоприн ПА Барбитураты (класс) 1Б Бетанидин (Bethanidine) IB Карбамазепин - 1Б Левомицетин НА Аминазин IB Холестирамин IA Циметидин IA, IIA, ПБ Клофибрат НА Клофелин IB Циклоспорин 1Б Дексаметазон 1Б НА, П Б Дикумарин IA, 1Б, 11В Дигитоксин Дигоксин IA, IIB Тетурам ПА Эфедрин IB НА Этанол Октадин IB Индометацин III Изониазид ПА Каолин-пектин IA IA Кетоконазол (Ketoconazole) Лидокаин ПА 6-Меркаптопурин ПА Фенадон 1Б Метотрексат ПБ 1Б, ПА Метронидазол Метирапон (Metyrapone) 1Б Нифедипин ПА Продолжение Лекарственное средство Разделы главы, в которых описывается взаимодейст вие Нестероидные противовоспалительные лекарственные III средства Пероральные противозачаточные средства 1Б Фенобарбитал 1Б НА, ИВ Бутадион IB, ПА Фенитоин (дифенилхидантоин) Пироксикам (Piroxicam) III III Калий Прсднизон 1Б Пробенецид (Probenicid) • ПБ Новокаинамид ПБ Анаприлин III IB, ПА, ПВ Хинидин IA, ПА Ранитидин (Ranitidine) IA, IB Рифампицин Салицилаты ПБ III Спиронолактон Тетрациклин IA Тиазидовые диуретики III Бутамид НА Триамтерен III Верапамил ПВ IB, НА, III Варфарин (Warfarin) I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступле ние лекарственного средства к месту его действия. А. Н а р у ш е н и е в с а с ы в а н и я в п и щ е в а р и т е л ь н о м т р а к т е. Холестирамин (ионообмен ная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с доста точно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина рас пространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомен дуется. Ионы алюминия, присутствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их вса сывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа.

Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти пре параты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Од нако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.

Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают про цесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.

Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсор бируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также умень шает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.



Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.