авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 10 | 11 || 13 | 14 |   ...   | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 12 ] --

Б. И н д у ц и р о в а н и е, п е ч е но ч н ы х ф е р м е н т о в, м е т а б о л и з и р у ю щ и х л е к а р с т в е н н ы е с р е д с т в а, В тех случаях, когда выве дение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмрм, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекар ственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных средств благодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществ ляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных средств происходит в эндоплазматическои сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цито хром Р45о, посредством различных реакций, включающих ароматическое гид роксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как пра вило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.

Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами.

Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, при меняемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изофер ментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом проис ходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки.

В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фени тоин и ноксирон.

Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни со держания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигиток син, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значе ние. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно рискованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противо свертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумарино вого препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего фермен ты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрез мерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявлять ся, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.

Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного сред ства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других — весьма незначительное.

Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, акти визирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и били рубина.

В. Угнетение ц е л л ю л я р н о г о поглощения лекарствен н о г о с р е д с т в а и л и е г о с в я з ы в а н и я. Антигипертензивные лекар ственные средства гуанидинового ряда — октадин и бетанидин — транспорти руются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора.

Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осу ществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуа нидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фарма кологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов^ включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина и бетанидина. Хотя доксепин и аминазин — не столь сильно действующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические анти депрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У боль ных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериаль ного давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.

Фенамин также противодействует антигипертензивно.му эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196).

Эфедрин — компонент многил лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы, - также противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.

Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давле ние посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирую щих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.

II. Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е в з а и м о д е й с т в и я, в ы з ы в а ю щ и е п о в ы ш е н н о е поступ ление л е к а р с т в е н н ы х средств. А. Угнетение метаболизма ле к а р с т в е н н о г о с р е д с т в а. Если активная форма лекарственного препа рата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувы ведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.

Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного мета болизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циме тидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин - более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешан ного действия, чем ранитидин — антагонист 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки не вызывает угнетения окисли тельного метаболизма большинства лекарственных средств;

в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.

Метаболизм фенитоина нарушается под влиянием целого ряда лекарствен ных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изо ниазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии: Расстройство метаболизма бутамида с разви тием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тстурамом, метронидазолом или бутадиеном или вследствие употребления алко голя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S ( —) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (-(-). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S( — ), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.

Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит — 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стан дартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению, костного мозга).

Б. Угнетение выведения лекарственного средства п о ч к а м и. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органиче ских анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может при вести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бута дион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспорт ную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев;

про бенецид может угнетать эти процессы.

Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита N-ацетилновокаинамида.

В. Снижение клиренса вследствие о д н о в р е м е н н о г о д е й с т в и я н е с к о л ь к и х м е х а н и з м о в. Концентрации дигоксина и ди гитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угне тения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.

III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами. В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекар ственных средств превышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о полбжительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания ле карственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежелан ные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает риск развития у них кро вотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, полу чающих лечение варфарином.

Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспа лительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фер мента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение арте риального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипер тензивные препараты больных.

Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведе ние калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.

Вариабельность действия лекарственных средств в зависимости от генетических различий в их метаболизме Ацетилирование. Изониазид, апрессин, новокаинамид и ряд других лекар ственных средств метаболизируются путем ацетилирования гидразино- или аминогруппы. Эта реакция катализируется N-ацетилтрансферазой — ферментом, содержащимся в цитозоле печени и переносящим ацетильную группу из ацетил кофермента А к лекарственному средству. Скорость ацетилирования лекарствен ных средств у разных людей различна (существует бимодальное распределение, популяции людей на «быстро ацетилирующих» и «медленно ацетилирующих») и находится под генетическим контролем;

быстрое ацетилирование - это ауто сомно-доминантный признак.

Фенотипом ацетилирования определяется реакция на лечение апрессином.

Гипотензивное действие апрессина сильнее проявляется у больных, медленно ацетилирующих это лекарственное средство, и у подобных больных развивается также вызванный апрессином синдром, сходный с красной волчанкой. Таким образом, знание фенотипа ацетилирования служит ценным прогностическим признаком, с помощью которого можно прогнозировать последствия лечения больных гипертонией повышенными дозами апрессина (дозой, которую можно безопасно использовать для большей части Населения, считается 200 мг в сутки).

Фенотип ацетилирования можно определить с помощью проверочной дозы диафенилсульфона (дапсона) и сульфадимезина путем измерения соотношения в плазме крови и в моче ацетилированного и неацетилированного количества этих препаратов. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 харак терно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 0,35 — для «быстро ацетилирующих». Наличие менее 25 % сульфадимезина в плазме через 6 ч и менее 70 % в моче, собранной через 5—6 ч после введения препарата, в ацетилированном виде характерно для людей с медленным типом ацетилиро вания, а более 25 % и 70 % соответственно — для «быстро ацетилирующих».

Метаболизм с помощью оксидаз смешанного действия. У практически здо ровых людей основным фактором, определяющим скорость метаболизма лекар ственных средств содержащимися в печени оксидазами смешанного действия, является генетический фактор. Печеночная эндоплазматическая сеть содержит семейство изоферментов цитохрома Р45о, специфичных для различных субстратов.

Многие лекарственные средства подвергаются метаболизму посредством окисле-' ния более чем одним изоферментом, и концентрации таких лекарственных средств в плазме крови в устойчивом состоянии являются функцией суммы каталитических активностей этих и других метаболизирующих ферментов.

Когда лекарственное средство метаболизируется несколькими путями, катали тическая активность участвующих в этом процессе ферментов регулируется рядом генов таким образом, что распространенность определенных значений скорости клиренса и концентрации этого лекарственного средства в устойчивом состоянии имеет тенденцию к унимодальному распределению внутри популяции.

Уровень каталитической активности у разных индивидуумов может различаться в десять и более раз, как это происходит в случае аминазина. Способа сделать предварительное прогнозирование скорости метаболизма не существует.

Для определенных путей метаболизма характерно бимодальное распределе ние каталитической активности, что позволяет предположить наличие контроля, осуществляемого одиночным геном;

выявлено несколько видов полиморфизма.

Аналогично ситуации с N-ацетилированием (см. выше) существуют две феноти пические субпопуляции. Большинство членов популяции относятся к типу с активным уровнем метаболизма (AM), а меньшая — к фенотипу с низким уров нем метаболизма (НМ) и имеют нарушения (если не полное отсутствие) спо собности к биотрансформации лекарственных средств.

Например, около 8 - 1 0 % представителей белой расы не способны образо вывать 4 гидроксиметаболит в тесте с дебрисоквином (Debrisoquin), и эта осо бенность наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Важно отметить, что предположительно участвующий в этом изофермент цитохрома Р45о также участвует в биотрансформации других лекарственных средств, продукт метабо лизма которых, следовательно, будет характеризоваться той же особенностью, что и продукт метаболизма дебрисоквина. Это справедливо по отношению и к другим видам окислительного полиморфизма, характеризующим метаболизм бу тамида, мефенитоина (Mephenytoin) и нифедипина. Ситуация в значительной степени осложняется межэтническими различиями в распространенности поли морфизма разных видов. Например, нарушение гидроксилирования мефенитоина отмечают только у 3—5 % представителей белой расы, а у людей, имеющих среди предков лиц японской национальности, частота этого нарушения состав ляет около 20 %;

таким же образом частота распространения в популяционных группах фенотипа НМ в отношении гидроксилирования дебрисоквина, по-види мому, уменьшается по мере продвижения с запада (8—10 %) на восток (0— I О/ \ /о) Полиморфизм в способности метаболизировать лекарственные средства обусловлен различиями в предрасположенности отдельных лиц к тому или иному препарату;

в большей степени это проявляется в том случае, если данный путь метаболизма вносит свой вклад в общий процесс выведения этого лекарственного вещества. Например, клиренс употребляемого перорально мефенитоина разли чается в 100—200 раз у лиц с фенотипами AM и НМ. В результате этого пико вые концентрации мефенитоина в плазме крови и его биодоступность после перорального употребления могут быть значительно повышенными, а скорость выведения - сниженной у лиц с фенотипом ПМ. Это в свою очередь приводит к накоплению лекарственного средства в, организме и к преувеличенным фарма кологическим реакциям, включая токсические, в случае применения обычных доз этого лекарственного препарата больным с фенотипом ПМ. Эффективная индивидуализация лекарственной терапии еще более важна, если используются такие лекарственные средства, для которых присущ метаболический поли морфизм.

Концентрация лекарственного средства в плазме крови — ориентир для проведения терапии Оптимальной индивидуализации лечения помогает измерение концентраций определенных лекарственных средств в плазме крови. Совместное действие генетически детерминированных особенностей выведения, взаимодействия лекар ственных препаратов друг с другом, нарушения процессов выведения и рас пределения, а также других факторов обусловливает наличие широкого диапа зона уровней содержания лекарственного средства в плазме крови у. разных больных при введении им одной и той же его дозы. Несоблюдение предпи санных дозовых режимов во время длительного лечения является эндемиче ской и трудноуловимой причиной неэффективного лечения (см. ниже). Дозу некоторых лекарственных средств в желательных пределах помогают определить клинические признаки, и никакое химическое исследование не может заменить тщательное наблюдение за реакцией больного на лечение. Однако лечебные и сопутствующие нежелательные эффекты невозможно точно определить в количе ственном отношении для всех лекарственных средств, и в сложных клиниче ских ситуациях можно дать неверную оценку действию лекарственного пре парата. Например, существовавшее ранее неврологическое заболевание может замаскировать неврологические последствия интоксикации фснитоином. Посколь ку клиренс, период полувыведения, накопление и уровни содержания лекар ственного вещества в организме трудно прогнозировать, то измерение концентра ции его в плазме крови часто оказывается полезным ориентиром для определе ния оптимальной дозы препарата. Это особенно справедливо в тех случаях, когда диапазон значений уровней содержания лекарственного средства, обес печивающих лечебное действие, и уровней, вызывающих неблагоприятные эффекты, достаточно узок. Для лекарственных средств, имеющих именно такие характеристики, как, например, дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминоглико зиды и противосудорожные средства, разработаны многочисленные методы их дозировки с целью улучшения соотношения между дозой препарата, концентра цией его в плазме крови и реакцией. Некоторые из этих методов точны и полезны, как, например, метод обратной связи Bayesian, тогда как другие не достаточно точны или обоснованы. Необходимы дальнейшие исследования эффективности этих методов, чтобы установить их место в повседневной практике ухода за больным.

Необходимо определить вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей. Это проиллюстрировано кривой доза - • эффект для гипотетической популяции • (рис. 64-5) и ее взаимосвязью с лечебным диапазоном доз. или терапевтиче ским окном желательных концентраций лекарственного средства. Определенное терапевтическое «окно» должно включать в себя такие уровни содержания препарата в плазме крови, которые обеспечивали бы желаемый фармакологи ческий эффект у большинства больных. Сложность заключается в том, что одни люди настолько чувствительны к лечебному действию большинства лекар ственных средств, что реагируют на низкие уровни их содержания в организме, терапевтическое Рис. 64-5. Вариабельность реак °"но ций на определенные уровни со держания лекарственных препа ратов в плазме крови у разных людей.

Представлена совокупная процент ная доля больных, у которых воз растающие уровни содержания ле карственного средства в плазме крови оказывают как лечебное дей ствие, так и вызывают неблаго приятные эффекты. Терапевтиче ское окно определяет диапазон та ких концентраций лекарственного средства, которые будут обеспечи 1 2 3 4 вать достижение лечебного эффекта у большинства больных и вызывать Концентрация лекарственного средства е плазме крови неблагоприятные эффекты у мень шинства.

тогда к а к другие до такой степени невосприимчивы, что желаемый лечебный эффект обеспечивается чрезмерно высокими дозами лекарственного Препарата, что создает вероятность неблагоприятных воздействий. Например, некоторым больным с обширным судорожным очагом для контролирования судорожных припадков необходимы концентрации фенитоина в плазме крови, превышающие 20 м к г / м л, что достигается применением соответствующих, достаточно больших, доз препарата.

В табл. 64-4 приведены концентрации некоторых лекарственных средств в плазме крови, обеспечивающие лечебное воздействие и приводящие к возмож ному развитию неблагоприятных эффектов у большинства больных. Использо вание этой таблицы в свете рассмотренных выше ориентиров д о л ж н о способ ствовать более результативному и безопасному лечению тех больных, которые выпадают из разряда «усредненных».

Участие больного в программах лечения. Измерение концентрации лекар ственного средства в плазме крови является наиболее эффективным способом контроля за соблюдением больным медикаментозного режима. Подобная пробле ма чаще всего возникает в случае долгосрочного лечения таких заболеваний, как гипертония и эпилепсия, и отмечается более чем у 25 % больных в случае отсутствия целенаправленных усилий на развитие у человека чувства собствен ной ответственности за состояние своего здоровья. Иногда подобное несоблю дение режима лекарственной терапии может быть обнаружено путем сочувствен ного, не носящего обвинительного характера опроса больного, но чаще оно выявляется только после установления того, что концентрация лекарственного средства в плазме крови недопустимо низка или равна нулю. В таких случаях целесообразно сравнить уровень содержания лекарственного вещества на момент исследования с полученными у этого больного во время нахождения era на лечении в стационаре, чтобы убедиться в том, что несоблюдение режима лекарственной терапии действительно имеет место. После того к а к врач убедится в нарушении больным предписанного режима лечения, прове дение доброжелательного и спокойного обсуждения этой проблемы с больным поможет прояснить причину такого поведения и послужит основой для более деятельного участия больного в дальнейшем лечении. Было опробовано много различных подходов с целью повысить у больного чувство ответственности за состояние своего здоровья: большинство из них основано на сообщении больному более детальной информации относительно характера его заболе вания и ожидаемых результатов к а к в случае успешного лечения, так и в случае неудачи, связанной с его прекращением. Больному следует разъяснить различные проблемы, связанные с лечением и его результатами. Целесообразно максимально упростить режим лекарственной терапии как в отношении коли чества назначаемых лекарственных препаратов, так и частоты их введения.

Обучение больных тому, чтобы они приняли как должное важность их собствен ной роли в заботе о своем здоровье, требует сочетания медицинского искусства с медицинской наукой.

Т а б л и ц а 64-4. Концентрации лекарственных средств в плазме крови:

взаимосвязь с лечебным воздействием и неблагоприятными эффектами Лекарственное средство Лечебное воздействие Неблагоприятные эффекты Амикацин 20 мкг/мл 40 мкг/мл Карбенициллина динатриевая соль 100 мкг/мл" 300 мкг/мл Карбамазепин 3 мкг/мл 10 мкг/мл Дигитоксин 12 нг/мл 25-30 нг/мл Дигоксин 0,8 нг/мл 2,0 нг/мл Этосукцимид 40 мкг/мл 100 мкг/мл 4 мкг/мл Гснтамицин 12 мкг/мл Лидокаин 1,5 мкг/мл 5 мкг/мл Литий 0,5 ммоль/л 1,3 ммоль/л Пенициллин Q 1—25 мкг/мл" 10 мкг/мл 20 мкг/мл Фенитоин (дифенилхидантоин) Новокаинамид 4 мкг/мл 8 мкг/мл Хинидин 2,5 мкг/мл 6 мкг/мл Теофиллин 8 мкг/мл 20 мкг/мл Лечебное воздействие при уровнях содержания ниже приведенных регистрируется редко или является очень слабым.

Частота развития неблагоприятных эффектов резко возрастает при превышении этих концентраций.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для большинства штаммов Pseudo monas aeruginosa. МПК для других, более чувствительных микроорганизмов будут меньше приведенной.

Зависит от МПК. Более высокие концентрации (до 8 мкг/мл) могут быть желательны в случае нарушенных защитных механизмов организма, хозяина.

Существует широкий диапазон МПК пенициллина для различных микроорганизмов, а МПК для всех тех микроорганизмов, против которых применяется пенициллин, состав ляет 2 0. Массированная терапия пенициллином в дозе 20 000 000 ЕД в сутки приводит к концентрации его в плазме крови, равной 20 25 мкг/мл у больных с клиренсом креа тинина 100 мл/мин.

Список литературы Benet L. Z., Sheiner L. В. Design and optimization of dosage regimens: Pharma cokinetic data. • - In: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed/Eds. A. G. Gilman et al. New York: McMillan, 1985, 1663, Appendix II.

Burton M. E. et al. Comparison of drug dosing methods. - Clin. Pharmacokinet., 1985, 10, 1.

Chennavasin P., Brater D. C. Nomograms for drug use in renal disease. — Clin. Pharmacokinet, 1981, 6, 193.

Dettli L. Elimination kinetics and dosage adjustment of drugs in patients with kidney disease. Prog. Pharmacol., 1977, vol. 1, 4.

Shand D. (J. et al. Pharmacokinetic drug interactions. — In: Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 28: Concepts in Biochemical Pharmacolo gy/F.ds. J. R. Gillette. J. R. Mitchell. New York;

Springer-Yerlag, 1975, 272.

Sheiner L. В., Tozer T. N. Clinical pharmacokinetics: The use of plasma concentra tions of drugs. • In: Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics, 2 d cd./r.ds. K. L. Melmon, H. F. Morrelli. New York: Macmillan, 1978, 71.

Wilkinson (i. R., Shand D. (i. A physiological approach to hepatic drug clearan ce. - Clin. Pharmacol. Ther., 1975, 18. 377.

Г Л А В А НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ НА ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Алестер Дж. Дж. Вуд, Джон А. Оутс (Alastair J. J. Wood, John A. Oates) Желаемое действие лекарственных средств связано с неизбежным риском того, что они могут вызвать и неблагоприятные эффекты. Заболеваемость и смертность, обусловленные такими последствиями, часто представляют собой диагностические проблемы, поскольку все лекарственные препараты могут дей ствовать на любой орган или систему организма.

Большие успехи, достигнутые в исследовании, развитии и разработке правил и способов применения лекарственных средств, в большинстве случаев гаранти руют однородность их свойств, эффективность и относительную безопасность, а также предупреждают возможные осложнения. Однако чрезвычайно большое число и разнообразие лекарственных средств, имеющихся в свободной продаже или назначаемых врачом, ограничивают возможность получения и удержания в памяти больным или врачом всех сведений о лекарственных препаратах, необ ходимых для наиболее эффективного их применения. Все это расширяет воз можности бесконтрольного применения населением и не всегда обоснованного назначения медицинскими работниками многих лекарственных средств.

Большинство врачей используют в своей практике не более 50 различных лекарственных средств, на опыте приобретая осведомленность об их эффектив ности и безопасности. Больные, как правило, применяют достаточно ограни ченное число лекарственных препаратов, однако, обращаясь за помощью к нескольким врачам одновременно, от каждого из них получают назначение на какие-либо лекарственные средства. Опросы показали, что в течение одного месяца больные употребляю.т более трех лекарственных препаратов, содержащих девять или более различных химических веществ.

Положение осложняется тем, что 25—50 % больных, чаще это люди пре клонного возраста, при самостоятельном приеме назначенных врачом лекар ственных средств допускают ошибки, что, как правило, приводит к неблаго приятным последствиям. Более 30 % больных вообще не выполняют назначений врача. Многие люди принимают лекарственные средства, не читая имеющихся на упаковках указаний по их применению или не выполняя их. Таким образом, врачи должны осознавать, что данные ими при назначении лекарственных средств указания не всегда гарантируют, что больные будут их выполнять..

. Любое лекарственное средство может вызвать нежелательные последствия даже в тех случаях, когда его будут применять в соответствии со стандарт ными или рекомендованными методами введения. В случае заведомо непра вильного применения эффективность препарата снижается или возникает опас ность развития неблагоприятных реакций. Одновременное введение нескольких лекарственных средств может вызвать неблагоприятные взаимодействия между ними и, следовательно, различные осложнения (см. гл. 64).

В условиях стационара все вводимые больным лекарственные средства и выполнение назначений врача находятся под контролем медицинского персо нала. Однако и в этом случае могут произойти ошибки при введении больному лекарственных средств, иметь место неточности в дозировке, или же лекарствен ный препарат может быть введен-не тому больному. Тем не менее установленные в больницах системы, улучающие распределение лекарственных средств и их введение больным, снизили остроту этой проблемы. Что касается амбулаторных бдльных, то не существует каких-либо способов проконтролировать выполнение ими режима лекарственной терапии, рекомендованного врачом.

Эпидемиология. Эпидемиологические исследования неблагоприятных реак ций на лекарственные средства принесли известную пользу для оценки общей значимости этой проблемы, в деле расчета частоты неблагоприятных реакций на отдельные лекарственные средства и выявления некоторых определяющих факторов развития побочных эффектов лекарственных препаратов.

За время пребывания в стационаре больным применяют в среднем около десяти различных препаратов. Чем тяжелее состояние больного, тем больше лекарственных средств ему назначают, и следовательно, происходит соответ ствующее увеличение вероятности развития неблагоприятных реакций на их введение. В том случае, когда госпитализированным больным вводят меньше разных препаратов, вероятность развития неблагоприятной реакции состав ляет 5 %, но если больше 15, то, вероятность развития такой реакции превы шает 40 %. Ретроспективный анализ результатов лечения амбулаторных боль ных позволил обнаружить наличие в анамнезе некоторых неблагоприятных реакций на лекарственные средства у 20 % из них.

Таким образом, значение проблемы заболеваний, индуцированных лекар ственными средствами, стало чрезвычайно важным. От 2 до 5 % больных поступают в терапевтические и педиатрические отделения больниц общего профиля по поводу заболеваний, связанных с реакциями на введение лекар ственных средств. Соотношение между общим числом таких заболеваний- и числом смертельных исходов от них у госпитализированных больных колеблется в пределах от 2 до 12 %. Некоторая доля аномалий развития плода или ново- ' рожденного обусловлена лекарственными средствами, которые вводили матери во время беременности или при родах.

У женщин проявления неблагоприятных реакций на лекарственные средства со стороны пищеварительного тракта налюдаются в два раза чаще, чем у мужчин.

Небольшая группа широко применяемых лекарственных средств является причиной непропорционально большого числа случаев неблагоприятных реакций.

В ряде исследований было показано, что ацетилсалициловая кислота, дигок син, антикоагулянты, диуретики, антимикробные средства, стероиды и противо диабетические препараты являются причиной 90 % всех случаев неблагоприят ных реакций на лекарственные средства.

Этиология. Большинство неблагоприятных реакций на лекарственные средства можно отнести к одной из двух групп. Самыми частыми реакциями являются те, которые возникают в результате преувеличенного, но предска зуемого фармакологического действия того или иного из них. Другие небла гоприятные реакции обусловлены токсическим действием лекарственного сред ства на клетки как следствие механизмов, не связанных с его ожидаемым фармакологическим действием. Поэтому такие реакции часто бывают непред сказуемыми и очень тяжелыми;

они развиваются в результате действия как ряда известных, так и неустановленных механизмов. К некоторым из механизмов экстрафармакологической токсичности относятся: прямое цитотоксическое дей ствие, инициация аномальных иммунных реакций и расстройство процессов обмена веществ у лиц, обладающих повышенной чувствительностью в резуль тате генетических дефектов ферментной системы.

Аномальное усиление предсказуемого фармакологического действия. Путем предварительного рассмотрения известных факторов, видоизменяющих действие лекарственных средств, часто оказывается возможным предотвратить развитие этих неблагоприятных реакций.

Ненормально высокая концентрация лекарственно г о с р е д с т в а в м е с т е л о к а л и з а ц и и р е ц е п т о р о в (месте дей ствия), обусловленная вариабельностью фармакокинетики, рассмотренной в гл. 6 4, — обычная причина подобных реакций. Нпример, такие изменения, как уменьшение объема распределения, скорости метаболизма или скорости экскреции, приводят к более высокой по сравнению с ожидаемой концентрации лекарственного средства в месте локализации рецепторов, с последующим усилением фармакологического эффекта.

И з м е н е н и е к р и в о й д о з а — э ф ф е к т, обусловленное повышенной чувствительностью рецепторов, приведет к усилению действия лекарственного средства при неизменной его концентрации. Это можно наблюдать на примере чрезмерно сильной реакции на антикоагулянт варфарин при нормальном и ниже нормального уровнях его содержания в плазме крови у лиц преклонного возраста.

Ф о р м а к р и в о й д о з а — э ф ф е к т сама п о себе также определяет вероятность развития неблагоприятных реакций на лекарственные средства.

Препараты, характеризующиеся крутой кривой доза — эффект, с большей ве роятностью связаны с возможностью токсического действия, зависящего от величины дозы, поскольку небольшое увеличение их дозы вызывает значитель ное изменение фармакологического эффекта. Увеличение дозы лекарственных средств, характеризуемое нелинейными кинетическими закономерностями, таких как фенитоин (см. предыдущую главу), может вызывать пропорциональное повышение уровней содержания их в плазме крови, приводящее к токсическому действию.

Лечение сопутствующим лекарственным средством может влиять на фармакокинетику или фармакодинамику другого вводимого в те же сроки препарата. На фармакокинетику влияют изменения биодоступности, связывания с белком или скорости метаболизма или экскреции. Фармакодина мика может измениться в результате конкуренции за рецепторы — из-за пред отвращения попадания лекарственного средства к месту его действия или же вследствие антагонизма или усиления 'фармакологического действия лекар ственного средства. Эти вопросы подробно рассмотрены в предыдущей главе.

Токсичность, не связанная с первичным фармакологическим действием лекарственного средства. Ц и т о т о к с и ч е с к и е р е а к ц и и. Наше понима • ние этих так называемых идиосинкразических реакций значительно возросло в последнее время, как только выяснилось, что многие из таких реакций обуслов лены необратимым связыванием лекарственного средства или его метаболитов ковалентными электронными связями с тканевыми макромолекулами. Некото рые химические канцерогены, такие как алкилирующие вещества, соединяются непосредственно с ДНК. Однако чаще ковалентное связывание происходит только лосле метаболической активации лекарственного средства в химически реактивные метаболиты. Такая метаболическая активация обычно происходит в микросомальной системе оксидазы смешанного действия, ферментной системе печени, ответственной за метаболизм многих лекарственных средств (см.

гл. 64). Во время метаболизма лекарственных средств этими путями некоторые из них могут образовывать реактивные метаболиты, которые ковалентными связями соединяются с тканями макромолекулами, вызывая повреждение тканей. Вследствие высокореактивной природы этих метаболитов ковалентное связывание часто происходит вблизи места их образования, например в пече ни, но система оксидазы смешанного действия обнаружена также в других тканях.

Примером такого типа неблагоприятных реакций на лекарственное сред ство является гепатотоксическое действие изониазида, который главным обра зом путем ацетилирования (рис. 65-1) превращается в ацетилизониазид, затем гидролизуется, образуя ацетилгидралазин. Процесс дальнейшего мета болизма ацетилгидралазина системой оксидазы смешанного действия приводит к высвобождению реактивных метаболитов, которые ковалентными связями соединяются с макромолекулами печени, вызывая некроз. Введение больному лекарственных средств, усиливающих активность системы оксидазы смешанного действия (таких как фенобарбитал или рифампицин), вместе с изониазидом связано с образованием повышенного количества реактивных метаболитов, увеличением ковалентного связывания и повреждением печени.

Некроз печени, обусловленный передозировкой парацетамола, объясняется ковалентным связыванием реактивных электрофильных метаболитов с макро молекулами печени. В норме эти реактивные метаболиты детоксицируются, образуя комплекс с глютатионом печени. При истощении запасов глютатиона происходит связывание метаболитов с макромолекулами печеночной ткани, что влечет за собой повреждение гепатоцитов. Некроз печени, вызываемый погло щением больших количеств парацетамола, можно предотвратить или по мень шей мере ослабить введением таких веществ, как N-ацетилцистеин, который снизит приводящее к некрозу связывание электрофильных метаболитов с бел ками печени. Повышенному риску, развития некроза печени подвержены боль ные, которым вводят также такие лекарственные средства, как фенобарбитал, увеличивающий скорость метаболизма лекарственного средства и скорость образования токсичных метаболитов.

• Не исключено, что другие идиосинкразические реакции вызываются обра зованием ковалентных связей между реактивными метаболитами и тканевыми Рис. 65-1. Биотрансформация ° изониазида в гепатотоксиче- • / = \ II н ский метаболит. изониюид Ц^—с—N—NH... н н II Ацепшионипид I*.,)—С—N—N—С—СНЗ ' II С — Н Ц Ацвтмлгидрмюин МН СНЗ Метаболическая актимци!

ммсросоммыюй системой Некроз печени оксидюы смешанного действии макромолекулами с последующим непосредственным цитотоксическим действием или через возбуждение иммунного ответа.

Иммунологические механизмы. Большинство фармакологи ческих средств являются плохими иммуногенами, поскольку они состоят из небольших молекул с мол. массой не менее 2000. Дли стимуляции синтеза антител или сенсибилизации лимфоцитов лекарственным средством или одним из его метаболитов обычно требуется активация in vivo и образование кова лснтных связей с белком, углеводом или нуклеиновой кислотой.

Лекарственная стимуляция продуцирования антител может способствовать повреждению тканей посредством одного из нескольких механизмов. Антитело может атаковать лекарственное средство, прикрепленное к клетке ковалентной связью, и тем самым разрушить клетку так, как это происходит при индуци рованной пенициллином гемолитической анемии. Комплексы антиген -лекар ственное средство — антитело могут быть пассивно адсорбированы не участвую щими в процессе клетками, которые разрушаются активацией комплемента;

это происходит при тромбоцитопении, индуцированной хинином или хинидином.

Лекарственные средства или их реактивные метаболиты могут изменять ткани организма хозяина, делая их антигенными, и стимулировать продуцирование аутоантител;

например, апрессин и новокаинамид могут химически изменять ядерный материал клетки, стимулировать образование антиядерных антител и иногда вызывать развитие красной волчанки. Продуцирование аутоантител стимулируют такие лекарственные средства, которым не свойственно взаимо действие с антигеном хозяина или химическое сходство с тканями хозяина;

например, метилдофа часто стимулирует образование антител к эритроцитам хозяина, хотя не соединяется с эритроцитами и не имеет никакого химического сходства с их антигенными детерминантами.

Сывороточная болезнь (гл. 260) является результатом отложения цирку лирующих в крови комплексов лекарственное средство — антитело на эндоте лиальных поверхностях. Происходит активация комплемента, локально генери руются хемотаксические факторы и в месте отложения комплекса развивается воспалительная реакция и как следствие этого — артралгии, лимфаденопатия, гломерулонефрит или энцефалит. В настоящее время самой частой причиной развития сывороточной болезни служит пенициллин. Многие лекарственные средства, особенно антимикробные вещества, индуцируют образование IgE, прикрепляющийся к мембранам тучных клеток. Контакт с лекарственным антигеном инициирует ряд последовательных биохимических процессов внутри лаброцита, в результате чего высвобождаются медиаторы, а это вызывает развитие крапивницы, стридора, ринореи, а иногда и гипотензии, характерной для анафилаксии.

Лекарственные средства также стимулируют клеточный иммунный ответ.

Вещества местного применения могут взаимодействовать с сульфгидрильными или аминогруппами белков кожи и вступать в реакцию с сенсибилизирован ными лимфоцитами, вызывая появление сыпи, характерной для контактного дерматита. В результате взаимодействия сывороточных факторов, лекарствен ных средств и сенсибилизированных лимфоцитов могут появляться и другие типы сыпи. Роль активированных лекарственным средством лимфоцитов в иммунных механизмах, регулирующих разрушение тканей внутренних органов, неизвестна.

Токсичность, связаннная с генетически детермики р о в ан н и м и д е ф е к т а м и ф е р м е н т о в. При лечении порфирии лекар ственные средства, которые увеличивают активность ферментов, расположенных проксимально по отношению к недостающему ферменту в биохимической цепи синтеза порфирина, увеличивают количество его предшественников (гл. 312).

Такие лекарственные средства приведены в табл. 65-1.

Т а б л и ц а 65-1. Клинические проявления неблагоприятных реакций на лекар ственные средства I. Многосистемные расстройства A. Лихорадка:

Бёнзилпенициллина натриевая соль Новобиоцина натриевая соль р-Аминосалйциловая кислота. Амфотерицин В Антигистаминные средства Антибиотики группы цефалоспоринов Барбитураты Фенитоин (Phenytoin) Хинидин Сульфаниламидные препараты Соли йодистоводородной кислоты (йодиды) Тиоурацил (Thiouracil) Фенолфталеин Метилдофа L-аспарагиназа Блеомицин Новокаинамид Б. Индуцированная лекарственными средствами красная волчанка:

Ацебутолол (Acebutolol) Апрессин Новокаинамид Изониазид B. Сывороточная болезнь:

Кислота ацетилсалициловая Препараты группы пенициллина Стрептомицина сульфат Сульфаниламидные препараты Пропилтиоурацил (Propytthiouracil), Г. Анафилаксия:

Бромсульфофталеин (Bromsulfophthalein) •' Препараты группы пенициллина Антибиотики группы цефалоспоринов Стрептомицина сульфат Декстран Декстран железа Новокаин Инсулин Демеклоциклин (Demeclocycline) Йодированные лекарственные средства или рентгеноконтрастные вещества Лидокаин II. Эндокринные нарушения Л. Нарушения функции щитовидной железы:

Пероральные противозачаточные средства Бромсульфафталеин (Bromsulfaphthalein) Фенилин Йодиды Бута мид Хлорпропамид Литий Диакарб Соли золота Унитиол Клофибрат Фенотиазины (длительного действия) Бутадион Сульфаниламидные препараты Фенитоин (Phenytoin) Б. Синдром, сходный с болезнью Аддисона:

Миелосан В. Гинекомастия:

Эстрогены Тестостерон Спиронолактон Дигиталис (Digitalis) Резерпин Метилдофа Изониазил Этионамид Гризеофульвин Г. Галакторея (иногда аменорея):

Метилдофа Фенотиазины Резерпин Трициклические антидепрессанты Дексамфетамин (Dexamphetamine) Д. Сексуальные нарушения:

1. Нарушение эякуляции Октадин Дебрисоквин (Debrisoquin) Бетанидин (Bethanidine) Тиоридазин 2. Снижение полового влечения и импотенция Пероральные противозачаточные средства Седативные средства Нейролептические средства Литий Клофелин III. Нарушения обмена веществ А. Гипонатриемия:

1. Вследствие разведения крови Винкристин Циклофосфан Хлорпропамид Диуретики 2. В результате истощения запаса солей Мочегонные средства Кортикостероиды (синдром отмены) Клизмы Маннитол Б. Гиперкалиемия:

Спиронолакт-он Триамтерен Амилорид Цитотоксические средства Кортикостероиды (синдром отмены) Дитилин Передозировка дигиталиса Соли калия, содержащиеся в лекарственных средствах Калиевые препараты В. Гипокалиемия:

Мочегонные средства Чрезмерное употребление слабительных Кортикостероиды Амфотерицин В Алкалоз, индуцированный щелочами Инсулин Осмотические мочегонные средства Карбеноксолон Гентамицина сульфат Деградированный тетрациклин Витамин В is Г. Метаболический ацидоз:

Паральдегид (деградированный) [Paraldehyde (degrade Фенформин Диакарб Спиронолактон Салицилаты Д. Гиперкальциемия:

Антацидные средства с абсорбирующими щелочами Витамин D Тиазиды Е, Гиперурикемия:

Тиазиды Оксодолин Этакриновая кислота Фуросемид Кислота ацетилсалициловая Цитотоксические средства Переедание Фруктоза (IV) Ж. Гипергликемия:

Кортикостероиды Пероральные противозачаточные средства Оксодолин Этакриновая кислота Тиазиды Фуросемид Диазоксид (Diazoxide) Гормон роста 3. Обострение порфирии:' Барбитураты Хлорзенид Мепробамат Сульфаниламидные препараты Эстрогены Пероральные противозачаточные средства Хлорпронамид Фенитоин (Phenytoin) Ноксирон Гризеофульвин Рифа.мпкнин И. Гинербилирубинемия:

Рифампицин Новобиоцина натриевая соль IV. Дерматологические A. Эксфолиативный дерматит:

Препараты группы пенициллина Сульфаниламидные препараты Барбитураты Фснитоин (Phenytoin) Бутадион Соли золота Хинидин Б. Эпидермальный токсический пекролиз (булле.зный):

Барбитураты Бутадион Фенитоин (Phenytoin) Сульфаниламидные препараты Фенолфталеин Препараты группы пенициллина Аллопуринол Препараты, содержащие йод Препараты, содержащие бром Кислота налиднксовая ' B. Эритема полиморфная, или синдром Стивенса -Джонсона:

Сульфаниламидные препараты Барбитураты Бутадион Хлорпропамид Тиазиды Сульфоны Фенитоин (Phenytoin) Этосуксимид Салииилаты Тстрациклины Кодеин Препараты группы пенициллина Г. Узловатая эритема:

Препараты группы пенициллина Сульфаниламидные препараты Пероральиые противозачаточные средства Д. Стойкая лекарственная сыпь:

Фенолфталеин Барбитураты Сульфаниламидные препараты Салицилаты Бутадион Хинин Каптоприл Е. Фотодерматит:

Препараты группы тетрациклина, в особенности демеклоциклин (Demeclo cycline) Гризеофульвин Сульфаниламидные jipenараты С ульфонил мочевина (Suifonylureas) Тиазиды Фуросемид Фенотиазины Кислота налидиксооаи 10—77. • Пероральные противозачаточные средства Хлордиазепоксид Ж. Крапивница:

Кислота ацетилсалициловая Препараты группы пенициллина Сульфаниламидные препараты Барбитураты 3. ' Несцсцифическая сыпь:

Ампициллин Барбитураты Аллопуринол Фенитоин (Phenytoin) Метилдофа И. Пигментные нарушения (гиперпигментация):

АКТГ Миелосан Фенотиазины Гипервитаминоз А Пероральные противозачаточные средства Соли золота Хлорохин и другие противомалярийные препараты Циклофосфан Блеомицин К. Алопеция:

Цитотоксические средства Этионамид Гепарин Пероральные противозачаточные средства (синдром с •. Пурпура (см. также тромбоцитопения):

П Корти костероиды Кислота ацетилсалициловая М. Лихсноидные высыпания:

Хлорпропамид Соли золота Противомалярийные препараты ПАС Метилдофа Фенотиазины Н. Экзема (контактный дерматит):

Антимикробные средства местного применения Местное нестезирующие средства Антигистаминные средства местного применения Паста и лосьон (предохраняющие средства) Ланолин О. Угри:

Анаболические и андрогенные стероиды Кортикостероиды Препараты, содержащие бром Препараты, содержащие йод Пероральные противозачаточные средства Изониазид Триметин V. Гематологические заболевания А. Панцитопения (апластическая анемия):


Левомицетин Фенитоин (Phenytoin) Мефенетоин (Mephenytoin) Триметнн Бутадион Оксифенбутазон (Oxyphcnbutazone) Соли золота Акрихин Калия перхлорат Сульфаниламидные препараты Цитотоксические средства Б. Агранулоцитоз (см. также панцитопения):

Левомицетин Сульфаниламидные препараты Бутадион Оксифенбутазон (Oxyphenbutazone) Соли золота Имдометацин Пропилтиоурацил (Propylthiouracil) Мерказолил Карбимазол (Carbimazole) Фенотиазины Цитотоксические средства Бута мид Котримоксазол (Cotrimoxazole) Три циклические анти депрессанты Каптоприл В. Тромбоцитопения, вызванная дисфункцией тромбоцитов (см. также панцито пения):

Хинидин Хинин Фуросемид Хлорталидон (Chlorthalidone) Тиазиды Соли золота Котримоксазол (Cotrimoxazole) Кислота ацетилсалициловая Индометаиин Бутадион Оксифенбутазон (Oxyphenbutazone) Хлорцропамид Диакарб Фенитоин и другие хидантоины Метилдофа Карбамаземин Дигитоксин Иовобиоцина натриевая соль Карбенациллин (Carbenacillin) Г. Мегалобластная анемия:

Антагонисты фолиевой кислоты Котримоксазол (Cotrimoxazole) Фенитоин (Phenytoin) Гекса.чидин Фенобарбитал Триамтерен Триметоприм Пероральные противозачаточные средства Д. Гемолитическая анемия:

Метилдофа Леводопа Мефенамовая кислота Мелфалан (Melphalan) Изониазид Рифампицин Сульфаниламидные препараты Препараты группы пенициллина 10* Антибиотики группы цефалоспоринов Инсулин Хинидин Аминазин Фенацетин р-Аминосалициловая кислота Диафенилсульфон Новокаинамид Е. Гемолитическая анемия (при дефиците Г-6-ФД):

Противомалярийные препараты, например, примахи!

Левомицетин Диафенилсульфон Кислота налидиксовая Фурадонин Сульфаниламидные препараты Кислота ацетилсалициловая Фенацетин р-Аминосалициловая кислота Хинидин Витамин С Витамин К Котримоксазол (Cofrimoxazole) Пробеницид (Probenecid) Новокаинамид Ж. Лимфаденопатия:

Фенитоин (Phenytoin) Гексамидин 3. Лейкоцитоз:

Литий Кортикостероиды И. Эозинофильный лейкоцитоз:

Эритромицина эстолат Сульфаниламидные препараты Хлорпропамид р-Аминосалициловая кислота Имизин Фурадонин Прокарбазин Метотрексат VI. Сердечно-сосудистые заболевания A. Обострение стенокардии:

Вазопрессин Окситоцин Эрготамин Метисергид (Methysergide) Анаприлин (синдром отмены) Избыток тироксина а-Адреноблокаторы Апрессин Б. Кардиомиопатия:

Эметина гидрохлорид Симпатомиметические средства Фенотиазины Литий Сульфаниламидные препараты Рубомицина гидрохлорид Адриамицин B. Перикардит:

Новокаинамид Апрессин Метисергид Эметина гидрохлорид Г. Задержка жидкости в организме или застойная сердечная недостаточность:

Эстрогены Стероиды Карбеноксолон Бутадион Индометацин Анамрилин Маннитол Диазоксид (Diazoxide) Миноксидил (Minoxidil) Верапамил Д. Аритмия:

Симпатомиметические средства Гормон щитовидной железы Дигиталис (Digitalis) Хинидин Новокаинамид Верапамил Атропин Анаприлин Октадин Эметина гидрохлорид Стимуляторы в виде аэрозолей Трициклические антидепрессанты Фенотиазины, в особенности тиоридазин Литий Антихолинэстеразные средства Папаверина гидрохлорид Рубомицина гидрохлорид Адриамицин Линкомицина гидрохлорид (внутривенно) Е. Гипотензия (см. также аритмии):

Нитроглицерин Фенотиазины Морфин Мочегонные средства Цитратная кровь Леводопа Нифедипин Верапамил Ж. Гииертензия:

Пероральные противозачаточные средства Симпатомиметические средства Клофелин (синдром отмены) Ингибиторы моноаминоксидазы совместно с симпатомиметическими средствами Трициклические антидепрессанты совместно с симпатомиметическими сред ствами Кортикостероиды АКТГ Бутадион 3. Тромбоэмболия:

Пероральные противозачаточные средства VII. Дыхательные А. Гиперемия и отек слизистой оболочки носа:

Резерпин Октадин Изадрин Пероральные противозачаточные средства Передозировка средств, устраняющих отек слизистой оболочки носа Б. Угнетение дыхания:

Аминогликозиды Полимиксины Арфонад Опиаты Седативные средства Снотворные средства В. Обструкция дыхательных путей (бронхоспазм, астма;

см. также анафилаксия) (J- Адреноблокатор ы Нестероидные противовоспалительные средства, например,. индометацин, ацетилсалициловая кислота Холинергические средства Тартразин (лекарственные средства с желтой окраской) Препараты группы пенициллина Антибиотики группы цефалоспоринов Стрептомицина сульфат Пентозоцин Г. Легочные инфильтраты:

Амиодарон Фурадонин Метисергид (Methysergide) Блеомицин Хлорбутин БЦНУ (BCNU) Прокарбазин Миелосан Мелфалан (Melphalan) Циклофосфан Азатиоприн (Azothioprine) Метотрексат Митомицин С (Mitomycin С) Сульфаниламидные препараты Д. Отек легких:

Героин (Heroin) Фенадон Дихлртиазид Пропоксифен (Propoxyphene) Рентгеноконтрастные вещества VIII. Желудочно-кишечные расстройства A. Изменение цвета зубов:

Тетрациклин Б. Гиперплазия десен:

Фенитоин (Phenytoin) B. Изъязвление слизистой оболочки полости рта:

Ацетилсалициловая кислота Изопретеренол (под язык) Цитотоксические средства Панкреатин Генциановый фиолетовый Г. Нарушения вкусовых ощущений:

Пеницилламин Бигуаниды Гризеофульвин Метронидазол Литий Рифампицин Каптоприл Л. Сухость во рту:

Антихолинергические средства Леводопа • Трициклические антидепрессанты Клофелин Метилдофа Е. Опухание слюнных желез:

Бутадион Октадин Бетанидин (Bethanidine) Орнид Клофелин Препараты, содержащие йод Ж. Язва желудка или желудочное кровотечение Ацетилсалициловая кислота Бутадион Индометацин Этакриновая кислота Резерпин (большие дозы) 3. Изъязвление кишечника:

Калия хлорид, покрытый оболочкой И. Тошнота или рвота:

Дигиталис (Digitalis) Опиаты Эстрогены Леводопа Калия хлорид Железа сульфат Эуфиллин Тетрациклины:

К. Диарея или колит:

Линкомицина гидрохлорид Клиндамицин (Clindamycin) Антибиотики широкого спектра действия Магний в антацидных средствах Октадин Дебрисоквин (Debrisoquine) Метилдофа Резерпин Дигиталис (Digitalis) Колхицин Слабительные средства Наполнители из лактозы Л. Запор или непроходимость кишечника:

Ганглиоблокирующие средства Трициклические антидепрессанты Феиотиазинм Опиаты Алюминия гидроокись Кальция карбонат Бария сульфат Ионообменные смолы Железа сульфат М. Нарушения всасывания:

Антибиотики широкого спектра действия Неомицина сульфат Холестирамин Колхицин р-Аминосалициловая кислота Бигуаниды Фенитоин (Phenytoin) Гексамидин Фенобарбитал Цитотоксичсскис средства И. Панкреатит:

Кортикостероиды Тиазиды Азатиоприн Пероральные противозачаточные средства Сульфаниламидные препараты Опиаты Фуросемнд Этакриновая кислота О. Диффузная гепатоиеллюлярная недостаточное Фторотан Метоксифлуран Метилдофа Изониазид Рифампицин Аминосалициловая кислота Этионамид Фенитоин и другие хидантоины Парацетамол Салидилаты Аллопуринол Сульфаниламидные препараты Тетрациклины Эритромицин эстолат Кетоконазол (Ke(oconazole) Пропилтиоурацил (Propylthionracil) Мерказолил Оксифенисатин (Охуphenisatin) Метотрексат Пиридий (Pyridium) Пропоксифен (Propoxyphenc) Ингибиторы моноаминоксидазы Натрия валпроат (Sodium valproa(e) Фурадонйн Априндин (Aprindin) П. Обтурационная желтуха:

Фенотиазины Андрогены Анаболические стероиды Пероральные противозачаточные средства Эритромицин эстолат Хлорпропамид Соли золота Мерказолил Ацетогексамид (Acetohexamide) Фурадонйн IX. Болезни почек А. Нефротический синдром:

Пеницилламнн Соли золота Фенилин Пробеницид (Probenecid) Каптоприл Б. Некронефроз:

Амфотерицин В Аминогликозиды Полимиксины Цсфалоридин Тотраииклнны Колистин (Colistin) Сульфаниламидные препараты Рснтгеноконтрастныс средства с радиоактивным йодом Метоксифлуран Циклоспорин В. Интерстициальный нефрит:

Препараты группы пенициллина, в особенности метиииллин (Methicillin) Сульфаниламидные препараты Фенилин Фуросемид Тиазиды Аллопуринол Г. Нефропатия:

Обусловленная аналгезируюшими средствами (например, фенацетином) Д. Нарушение реабсорбции воды, связанное с развитием полиурии (или нефро гепный сахарный диабет) Витамин D Литий Демеклоциклин (Demeclocyclin) Метоксифлуран Е. Почечный канальцевый ацидоз:

Деградированный тетрациклин Амфотернцин В Диакарб Ж. Камнеобразование:

Диакарб Витамин D 3. Обструктивная уропатия:

Внутрипочечная цитотоксические средства Внопочечная --метисергил (Methysergide) И. Геморрагический цистит:

Циклофосфан К. Дисфункция мочевого пузыря:

Антихолинергические средства Ингибиторы моноаминоксидазы Трициклические антидепрессанты Дизопирамид Геннтальные (см. также эндокринные) нарушения X.

А. Рак влагалища:

Диэтилстильбэстрол (введенный матери) Б. Нарушение сперматогенеза или овогенеза:

Цитотоксические средства XI. Неврологические А. Невропатия (поражение периферических нервов):

Изониазид Апрсссин Фурадонин Винкристлн Эмбихин Стрептомицина сульфат Полимиксин, колистан Клиоквинол (Clioquinol) Фснелзин (Phenelzine) Трициклические антидепрессанты Левомицетин Прокарбазин Этамбутол Этионамид Ноксирон Демеклоциклин (Demeclocycline) Кислота налидиксовая Бутамид Хлорпропамид Метисергид (Methylsergidc) Фенитоин (Phenytoin) Метронидазол Клофелин Хлорохин Пергексилин (Perhexiline) Дизопирамид Б. Обострение миастении:

Аминогликозиды Полимиксины В. Экстрапирамидные расстройства:

Бутирофсионы, например, галоперидол Фенотиазины Трицикличсскис антидепрессанты Метилдоф'а Леводопа.

Резерпин Метоклопрамид Пероральные противозачаточные средства Г. Судорожные припадки:

Фенамины Аналептичсские средства Фенотиазины Изониазид Лидокаин Теофиллин Препараты группы пенициллина Налидиксовая кислота Физостигмин Трициклические антиденрессанты Винкрист'ии Литий Д. Инсульт:

Пероральные противозачаточные средства Е. Псевдоопухоль головного мозга (или повыше?

Кортикостероиды Пероральные противозачаточные средства Тетрациклины ГипервитаМиноз А Ж. Головная боль:


Апрессин Препараты, содержащие бром Нитроглицерин Эрготамин (синдром отмены) Индометацин XII. Глазные болезни А. Помутнение роговицы:

Витамин D Акрихин Хлорохин Индометацин Б. Отек роговицы:

Пероральные противозачаточные средства В. Катаракты:

Фснотиазимы Корти костероиды Миелосан Хлорбутин Г. Глаукома:

Мидриатические средства Симпатомиметические средства Д. Ретинопатия:

Хлорохин Фенотиазины Е. Неврит зрительного нерва:

Клиоквикол (Clioquinol) •Левомицетин Стрептомицина сульфат Изониазид Этамбутол Хинин Фенотиазины Пеницилламин ПАС Бутадион Ж. Изменение цветовосприятия:

Триметин Сульфаниламидные препараты Стрептомицина сульфат Метаквалон Барбитураты Дигиталис (Digitalis) Т и аз иды XIII. Болезни уха Л. Вестибулярные нарушения:

Аминогликозиды Хинин Эмбихин Б. Потеря слуха:

Аминогликозиды Этакриновая кислота Фуросемид Хинин Блеомицин Хлорохин Эмбихин Кислота ацетилсалициловая Нортриптилин (Nortriptyline) XIV. Скелетно-мышечные нарушения А. Миопатия или миалгия:

Кортикостероиды Хлорохин Клофелин Пероральные противозачаточные средства Амфотерицин В Карбеноксолон Б. Поражение костей 1. Остеопороз:

Кортикостероиды Гепарин 2. Остеомаляция:

Противосудорожные средства Ноксирон Алюминия гидроокись XV. Психические заболевания A. Шизофреническиподобные или параноидные реакции:

Амфетамины (фенамины) Лизергиновая кислота Леводопа Трициклические антидепрессанты Ингибиторы моноаминоксидазы Препараты, содержащие бром Кортикостероиды Б. Депрессия:.

Гипотензивные средства центрального действия (резерпин, метилдофа, кло фелин) Пропранолол Кортикостероиды Фенамин (синдром отмены) Леводопа B. Гипоманнакальное состояние, маниакальный синдром или реакции психомотор ного возбуждения:

Леводопа Симпатомиметические средства Кортикостероиды Ингибиторы моноаминоксидазы Трициклические антидепрессанты Г. Галлюцинаторные состояния:

Мидантан Наркотические лекарственные средства Пентозоцин Пропранолол Леводопа Трициклические антидепрессанты Л идол Д. Делирий или спутанность сознания:

Дигиталис (Digitalis) Антихолинергические средства Препараты, содержащие бром Седативные и снотворные средства Фенотиазины Антидепрессанты Кортикостероиды Изониазид Леводопа Мидантан Препараты группы пенициллина Эуфиллин Метилдофа Е. Нарушения сна:

Анорексигснные средства Леводопа Ингибиторы моноаминоксидазы Симпатомиметические средства Ж. Сонливость:

Транквилизаторы Нейролептические средства Трициклические антидепрессанты Антигистаминные средства Метилдофа Клофелин Резерпин У больных, страдающих дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6 ФД), развивается гемолитическая анемия при введении им примахина и ряда других лекарственных средств (см. табл. 65-1), не вызывающих гемолиза у больных, в организме которых содержится достаточное количество этого фермен та (гл. 287).

Д и а г н о з. Проявления индуцированных лекарственными средствами забо леваний имеют много общего с иными болезнями и могут быть вызваны разными и несходными между Собой лекарственными средствами. Успех в рас познавании роли одного или нескольких лекарственных средств в развитии забо левания требует осведомленности относительно негативных проявлений, чаще всего вызываемых конкретными лекарственными средствами, правильного пони мания возможного соучастия неблагоприятных реакций на лекарственные пре параты в развитии патологического процесса, выявления временной взаимо связи между введением лекарственного средства и развитием заболевания.

Несмотря на то что специфические реакции, возникающие в результате употреб ления определенных лекарственных средств, достаточно подробно описаны, каж дый отдельный случай следует рассматривать как «первый», и любое лекарствен ное средство может быть заподозрено в том, что именно оно вызвало неблаго приятный эффект, особенно если имеются соответствующие клинические прояв ления.

Заболевание, связанное с фармакологическим действием лекарственных средств, можно распознать легче, чем то, в основе которого лежит иммунологи ческий или какой-либо иной механизм. Например, такие побочные эффекты, как сердечная аритмия у больных, принимающих дигиталис, гипогликемия при лечении инсулином и кровотечение при введении антикоагулянтов, разумнее ассоциировать с принимаемыми больным лекарственными средствами, чем такие симптомы, как лихорадка или сыпь, причиной которых могут служить как лекарственные средства, так и какие-либо другие факторы.

Прием лекарственного препарата, заподозренного в неблагоприятном воз действии, следует прекратить. Исчезновение отрицательных симптомов дает возможность предположить, что заболевание вызвано именно этим лекарствен ным средством. Появление неблагоприятной реакции в ответ на повторное введение препарата подтверждает эту взаимосвязь. (Повторное введение пре парата допускается лишь в том случае, если это позволит получить полезную информацию для дальнейшего ведения больного и не повлечет за собой опас ности чрезмерного риска.) При существовании взаимосвязи неблагоприятных реакций с дозой лекарственного средства реакция может исчезнуть после уменьшения дозы, а увеличение дозы может вызвать ее повторное появление.

Однако при подозрении на возможную аллергическую реакцию на лекарствен ное средство повторное введение его опасно, поскольку может вызвать у больного развитие анафилактического шока. В такой ситуации повторное введение лекар ственного средства нецелесообразно, за исключением таких условий, когда аль тернативные лекарственные средства отсутствуют, а лечение является обя зательным.

Если одновременное введение больному нескольких лекарственных средств вызывает подозрение на развитие неблагоприятной реакции, необходимо опре делить, какие из них с большей вероятностью служат причиной этой реакции.

Следует отменить прием всех лекарственных средств одновременно или, если это не представляется возможным, прекращать их введение поочередно, начав с того, в отношении которого существуют наиболее серьезные подозрения.

После отмены каждого препарата необходимо наблюдать за больным для выявления признаков улучшения состояния. Следует иметь в виду, что время, необходимое для исчезновения неблагоприятной реакции, связанной с концентра цией лекарственного средства в плазме крови, будет зависеть от времени, необ ходимого для снижения концентрации ниже того уровня, который вызывает развитие подобной реакции, а это в свою очередь определяется начальной концентрацией данного лекарственного средства в плазме крови, а также ско ростью его выведения или метаболизма. Для исчезновения неблагоприятных эффектов от приема лекарственных средств, имеющих длительный период полу выведения (например, фенобарбитал), требуется значительное время.

Идентификации неблагоприятных реакций на лекарственные средства помо жет перечень лекарственных средств, в отношении которых установлено нали чие побочного неблагоприятного действия (см. табл. 65-1). Не следует считать, что данные, приведенные в таблице, исчерпывают все возможные случаи,"— в нее включены лишь наиболее характерные реакции, а также некоторые не столь типичные, но имеющие достаточно тяжелые последствия, не позволяющие их игнорировать. Эта таблица способствует выявлению того или иного лекар ственного средства, вызывающего какуло-либо отрицательную реакцию, но и' в случае отсутствия лекарственного средства в таблице не следует считать, что оно не может быть причиной подобной реакции.

У некоторых лиц, страдающих медикаментозной аллергией с вовлечением клеточных элементов крови (при агранулоцитозе, гемолитической анемии и тромбоцитопении), было выявлено наличие антител в сыворотке крови. Такие препараты, как хинин и хинидин, приводят к аггютинаиии тромбоцитов in vitro в присутствии комплемента и сыворотки крови больного, у которого после вве дения этих лекарственных средств развилась тромбоцитопения.

Для диагностики возможных неблагоприятных реакций важно установить предыдущий лекарственный анамнез больного. Необходимо выяснить, какие ле карственные средства больной употреблял по назначению врача, а какие по собственной инициативе (из имеющихся в свободной продаже). Между всеми этими препаратами зачастую происходят негативные взаимодействия, приводя щие к различным осложнениям. Если больной наблюдается несколькими вра чами, каждый из них должен быть осведомлен о том, какие лекарственные средства назначены больному его коллегами. В противном случае может ока заться так, что больной будет принимать удвоенные дозы одного лекарствен ного средства, лекарственные средства, дополняющие или нейтрализующие друг друга, или препараты синергического действия. Перед назначением какого-либо нового препарата врач должен выяснить, какие средства больной принимал по меньшей мере в течение предшествующих 30 дней. Неблагоприятные реакции на вводимые лекарственные средства — широко распространенное явление. Подоб ные больные предрасположены к развитию индуцируемых лекарственными средствами заболеваний, поэтому от врача требуется повышенная осторож ность при назначении им лекарственных средств.

Следует выявить больных с биохимическими нарушениями, такими как дефицит эритроцитарной Г-6-ФД;

это, как правило, представители негроидной расы или потомки выходцев из Средиземноморья. Избежать гемолитического криза, индуцированного лекарственными средствами, поможет тест на наличие дефицита этого фермента, проведенный перед применением таких препаратов.

Подобно этому у лиц с измененной концентрацией псевдохолинэстеразы в сыворотке крови может возникнуть длительная остановка дыхания после введе ния сукцинилхолина.

О б щ и е з а м е ч а н и я. Не существует ни одного лекарственного сред ства, полностью свободного от побочных эффектов, и важно помнить следую щее: то, что проявляется как побочное действие у одного больного, может быть желанным фармакологическим эффектом у другого. Достигнутый в последнее время'уровень совершенствования стандартов для лекарственных средств дает врачам уверенность в их чистоте, биодостуиности и эффективности. Однако в то время как организации, вырабатывающие стандарты для изготовления и использования лекарственных средств, стараются свести к минимуму количество лекарственных средств с сильным токсическим действием, поступающих в свобод ную продажу, врачи обязаны постоянно соотносить между собой возможную токсичность лекарственного средства и пользу от его применения. Так, токсич ность, которая была бы допустима для эффективного противоопухолевого средства, неприемлема, скажем, для перорального противозачаточного препарата.

Кроме того, в результате ограничения числа больных, находящихся на лечении те.м или иным лекарственным средством во время исследований, проводящихся до выпуска его в широкую продажу, невозможно выявить редко возникающие неблагоприятные реакции, так что ответственность за выявление таких реакций и оповещение о них медицинской общественности ложится в первую очередь на практикующих клиницистов путем использования ими различных националь ных систем оповещения, таких как те, которые функционируют под руковод ством Министерства пищевых продуктов и лекарственных средств в США и Комитета по обеспечению безопасности лекарственных средств в Великобрита нии. Публикация о той или иной впервые выявленной неблагоприятной реак ции может стимулировать появление в короткие сроки очень большого числа сообщений об аналогичных случаях, которые не были распознаны ранее.

Профилактика неблагоприятных реакций на лекарственные средства прежде всего должна включать в себя высокую степень настороженности в отношении того, что появление любого нового симптома или признака может быть связано с действием лекарственного средства. Снижение дозы или прекращение введе ния больному вызвавшего подозрение лекарственного средства обычно прояс няет положение при возникновении дозозависимых токсических реакций. Врачи должны быть знакомы1 с наиболее часто встречающимися неблагоприятными реакциями на назначаемые ими лекарственные средства, в случае возникновения каких-либо сомнений — обратиться к существующей по этому вопросу литера туре.

Список литературы Da.vies D. M. Textbook of Adverse Reactions. 2d ed. — New York: Oxford University Press, 1981.

Goldstein R. A. Drug allergy. Prevention, diagnosis and treatment. Ann.

Intern. Med., 1984, 100, 302.

Rossi A. C, Knatt D. Discovery of new adverse drug reactions. J. A. M. A., 1984, 252, 1030.

Steel K. et al. Iatrogenic illness on a general medical service at a university hospital. -- New. Engl. J. Med., 1981, 304, 398.

Timbrell J. A. Drug hepatotoxicity. Brit. J. clin. Pharmacol., 1983, 15, 3.

Г Л А В А ФИЗИОЛОГИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Льюис Ландсберг, Джеймс Б. Янг, Lewis Landsberg, James В. Young Функциональная организация вегетативной нервной системы Вегетативная нервная система иннервирует сосуды, гладкую мускулатуру внутренних органов, экзокринные и эндокринные железы и паренхиматозные клетки во всех системах органов. Функционирующая на подсознательном уровне, она быстро и непрерывно реагирует на возмущения, угрожающие постоянству внутренней среды. К числу многих функций, осуществляемых под управлением этой системы, относятся распределение кровотока и поддержание перфузии тка ней, регуляция артериального давления, регуляция объема и состава внеклеточ ной жидкости, расходование энергии обмена веществ и снабжение субстратами, а также контроль за функционированием гладкой мускулатуры внутренних орга нов и желез.

Реакции вегетативной нервной системы, подобно реакциям соматической нервной системы, индуцируются немедленно и рассеиваются быстро в противо ноложность более медленным и более длительным реакциям, опосредуемым циркулирующими в крови гормонами. Подобно эндокринной системе, вегетатив ная нервная система регулирует скорость процессов, обладающих своей собствен ной внутренней активностью, в то время как соматическая нервная система инициирует реакции de novo. Хотя определенные вегетативные реакции являются специфическими, многие из них генерализованные и влияют на ряд эффекторов в различных органах. Разграничение между функциями вегетативной нервной системы и эндокринной системы можно пояснить на примере мозгового вещества надпочечника. Эта железа, гомологичная во многих отношениях с постганглио нарным симпатическим нейроном, секретирует гормон (адреналин) в систему кровообращения для взаимодействия с адренорецепторами по всему организму.

Анатомическая организация. Нейроны вегетативной нервной системы, рас положенные в ганглиях вне пределов центральной нервной системы, образуют постганглионарные вегетативные нервы, иннервирующие органы и ткани по всему организму. Активность вегетативных нервов регулируется центральными нейро нами, отвечающими на разнообразные афферентные импульсы. В результате центральной интеграции афферентной информации эфферентный поток вегета тивных импульсов оказывается отрегулированным таким образом, чтобы обеспе чить функционирование основных систем органов в соответствии с потребностями организма в целом. Связи между корой большого мозга и вегетативными центра ми в стволе мозга координируют эфферентный поток вегетативных импульсов с высшими психическими функциями.

С и м п а т и ч е с к а я и п а р а с и м п а т и ч е с к а я части вегета т и в н о й н е р в н о й с и с т е м ы ' Преганглионарные нейроны парасимпати ческой части вегетативной нервной системы покидают центральную нервную систему в составе I I I, VH. IX и X черепных нервов, а также в составе II и I I I крестцовых нервов, в то время как преганглионарные нейроны симпати ческой части вегетативной нервной системы выходят из спинного мозга в про межутке между 1-м грудным и 2-м поясничным сегментами. Реакции на стиму ляцию, исходящую от симпатической и парасимпатической систем, часто бывают антагонистичными, примером чего является их противоположное Влияние на частоту сердечных сокращений и двигательную активность кишечника. Этот антагонизм отражает высоко координированные взаимодействии внутри централь ной нервной системы;

возникающие в результате этих взаимодействий из-менения в активности парасимпатической и симпатической систем (часто направленные противоположно) обеспечивают более точный контроль вегетативных реакций, чем тот, которого можно было бы достичь модулированием лишь одной из этих систем.

Н е й р о м е д и и т о р ы. Ацетилхолин служит преганглионарным нейро медиатороч обеих частей вегетативной нервной системы, а также постганглионар ным нейромедиатором парасимпатических нейронов. Нервные волокна, в которых происходит высвобождение ацетилхолина. носят название холинергичреких.

Норадреналин является нейромедиатором постганлионарных симпатических ней ронов;

эти нервы называют адренергическими. Входящие в состав симпатических волокон постганглионарные нейроны, нннервирующие экзокринные потовые железы (и, возможно, некоторые кровеносные сосуды, снабжающие кровью ске летную мускулатуру), являются холинергическими.

Симпатическая часть вегетативной нервной системы и мозговое вещество надпочечников Катехоламины. Все три катехоламина естественного происхождения — норадреналин, адреналин и дофамин — функционируют как нейромедиаторы в центральной нервной системе. Норадреналин — нейромедиатор постганглионар ных симпатических нервных окончаний, действует локально, в непосредственной близости от мест его высвобождения. Адреналин - - циркулирующий в крови гормон мозгового вещества надпочечников - влияет на процессы, происходящие по всему организму. Существует также периферическая дофаминергическая система, но она не охарактеризована детально.

Система Симпатическое кровообращении нервное окончание Тир Высвобождение путем экзоцитоаа Пресинаптическая Метаболизм модуляция (печень, почки, кишечник) Синаптическая щел| инактивация путем обратного захвата Коньюгаш t КОМТ НА -НМН 1 МА0 I МАО Мозговое вещество } КОМТ КО надпочечников МГМК дгмк JMAO ТМАО КОМТ МН Высвобождение путем экэоцитоза Рис. 6 6 - 1. Биосинтез, высвобождение и метаболизм катехоламинов.

В верхней части рисунка схематически изображено периферическое симптоматическое нервное окончание;

области луковицеобразных телец на терминальном волокне пред ставлены расширениями, которые выявляют методом гистохимической флюоресценции как области высокой концентрации нейромедиаторов. В нижней части рисунка пока заны хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников. Процессы биосинтеза, высвобождения, модуляции и обратного захвата показаны в последовательном порядке только в целях демонстрации: в организме все эти процессы протекают одновременно.

ТГ — тирозингидроксилаза;

ААД — декарбоксилаза ароматической L-аминокислоты;

ДА — дофамин;

Д Б Г — дофамин-Р-гидроксилаза;

НА — норадреналин;

JNMT — фенил этаноламин-М-метилтрансфераза;

А - адреналин;

КОМТ — катехол-О-метилтрансфера :ia;

Н М Н — норметанефрин;

М А О -- моноаминоксидаза;

Д Г М К — 3,4-дигидроксиманде ликовая кислота;

М Г М К - З-метокси-4-гидроксиманделиковая кислота;

АХ—ацетил холин;

Тир — тирозин;

МН — метанефрин.

Б и о с и н т е з к а т е х о л а м и н о в (рис. 66-1). Катехоламины синтези руются из аминокислоты тирозина, который последовательным гидрооксилирова иием преобразуется в диоксифенилаланин (дофа), затем декарбоксилируется, превращаясь в дофамин и гидроксилируется в Р-положении боковой цепи, обра зуя норадреналин. Начальный этап этого процесса — гидроксилирование тирози на — представляет собой этап, ограничивающий, скорость всего процесса;



Pages:     | 1 |   ...   | 10 | 11 || 13 | 14 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.