авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |   ...   | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 13 ] --

он регулируется так, чтобы синтез диоксифенилаланина был связан с высвобожде нием норадреналина. Такая регуляция достигается изменениями как активности, так и количества тирозингидроксилазы. В мозговом веществе' надпочечников и в тех центральных нейронах, в которых адреналин используется в качестве нейромедиатора, норадреналин N-метилируется в адреналин ферментом фенил этаноламин-Ы-метилтрансферазон (ФЫМТ). Основная часть крови, снабжающей мозговое вещество надпочечников, обогащена кортикостераидами из коры над почечников, и, поскольку надпочечниковая ФЫМТ индуцируется глюкокорти коидами, способность мозгового вещества надпочечников образовывать адрена лин может быть связана с ее стратегическим расположением внутри коры над почечников. ' М е т а б о л и з м к а т е х о л а м и н о в (см. рис. 66-1). Основные метабо лические трансформации катехоламинов включают в себя О-метилирование в метагидроксильной группе и окислительное дезаминирование. Процесс О-мети лирования катализируется ферментом катехол-О-метилтрансферазой ( К О М Т ) ;

а окислительному дезаминированию способствует моноаминоксидаза (МАО).

КОМТ в печени и почках играет важную роль в метаболизме циркулирующих в крови катехоламинов. МАО, представляющая собой митохондриальный фер мент, присутствующий в большинстве тканей, включая нервные окончания, менее значима в метаболизме циркулирующих в крови катехоламинов, но является важным фактором в регуляции их запасов в окончаниях периферических симпа тических нервов. Метанефрины и З-метокси-4-гидроксиманделиковая кислота (МГМК) являются главными конечными продуктами метаболизма и адреналина И норадреналина. Гомованилиновая кислота (ГВК) является конечным продуктом метаболизма дофамина.

Запасы катехоламинов и их высвобождение. Как в мозговом веществе над почечников, так и в симпатических нервных окончаниях катехоламины сохра няются в субцеллюлярных гранулах и высвобождаются путем экзоцитоза. Боль шие запасы катехоламинов в этих тканях обеспечивают важный физиологический резерв, который поддерживает адекватное снабжение катехоламинами во время интенсивной стимуляции.

М о з г о в о е в е щ е с т в о н а д п о ч е ч н и к о в. Хромаффинная ткань мозгового вещества обоих надпочечников здорового человека имеет массу около 1 г и содержит приблизительно 6 мг катехоламинов, 85 % из которых приходится на долю адреналина. Высокая концентрация катехоламинов в хромаффинных гранулах поддерживается активным процессов их поступления, в котором участ вуют мембраны гранул, и внутриграмулярным комплексом хранения, в функцио нировании которого, по-видимому, участвуют АТФ, кальций и специфический белок гранул (хромогранин А). Секреция катехоламинов, стимулируемая ацетил холином, высвобождающимся из преганглионарных симпатических нервов, воз никает после попадания внутрь гранулы кальция, стимулирующего растворение мембраны хромаффинной гранулы и мембраны клетки;

облитерация клеточной мембраны в месте ее растворения и вытеснение всего растворенного содержимого гранулы во внеклеточное пространство завершают процесс экзоцитоза (см.

рис. 66-1). Ежесуточно происходит обмен приблизительно 2—10 % общего запаса катехоламинов, содержащихся в мозговом веществе надпочечников.

Периферические симпатические нервные окончания.

Периферические симпатические нервные окончания образуют сеть или сплетение, которое обеспечивает тесный контакт терминальных волокон с клетками эффек торного органа. Весь норадреналин периферических тканей находится в симпа тических нервных окончаниях, и густо интернированные ткани содержат по 1 — 2 мкг его на 1 г ткани. Норадреналин в нервных окончаниях находится в дискретных субцеллюлярных частицах, подобных хромаффинным гранулам мозгового вещества надпочечников. МАО, содержащаяся в миотохондриях нерв ных окончаний, играет важную роль в регуляции локальной концентрации норадреналина. Амины, находящиеся в луковицеобразных тельцах, защищены от окислительного дезаминирования;

однако амины, локализованные внутри цито плазмы, дезаминируются и превращаются в неактивные метаболиты. Высвобож дение медиаторов из нервных окончаний происходит в ответ на раздражение и возникающие постсинаптические потенциалы передаются в виде импульсов по терминальным симпатическим волокнам (см. рис. 66-1).

Периферический адренергический нейроэффекторный синапс. П о г л о щ е н и е н е й р о н а м и. Периферические симпатические нервные окончания участ вуют в системе транспорта аминов, активно поглощая их из внеклеточной жид кости. Субстратами для этого процесса служит ряд синтетических аминов и аминов естественного происхождения. Поглощением нейронами, или обратным захватом, высвобожденного локально норадреналина заканчивается действие этого нейромедиатора и поддерживается постоянство его запасов (см. рис. 66-1).

П р е с и н а п т и ч е с к а я м о д у л я ц и я. Характер взаимосвязи между прохождением импульсов по нервному волокну и высвобождением норадреналина находится под влиянием целого ряда факторов. Так, пониженная температура и ацидоз снижают, количество норадреналина, высвобождаемого в ответ на импульсы симпатического нерва. Некоторые химические медиаторы воздействуют на периферическое симпатическое нервное окончание (определяемое как место пресииаптического действия), модифицируя характер-передачи импульсов по сим патическим нервным волокнам путем влияния на количество норадреналина.

выделяемого в ответ на нервные импульсы. Пресинаптическая модуляция может быть как подавляющей, так и усиливающей. Определенные модуляторы, такие как катехоламины и ацетилхолин, могут или угнетать, или усиливать высвобож дение норадреналина, вызывая антагонистические эффекты, опосредуемые соот ветственно через различные адренергические или холинергические рецепторы.

К веществам, оказывающим угнетающее действие на высвобождение норадре налина в пресинаптическом нервном окончании, относятся: катехоламины (аг-адренорецептор), ацетилхолин (мускариновый рецептор), дофа-мин (D2-peuen тор), гистамин (ЬЬ-рецептор), серотонин, аденозин, энкефалины и простагланди ны. К числу усиливающих мресинаптических модуляторов относятся: катехол амины ({Ь-адренорецептор), ацетилхолин (никотиновый рецептор) и ангиотен зин I I. Общее значение иресинаптической модуляции, так же как и относитель ную степень важности различных медиаторов, еще предстоит выяснить.

П р е с и н а п т и ч е с к и е а д р е н о р е ц е п т о р ы. Катехоламины умень шают высвобождение норадреналина, действуя через пресинаптические а-адрено рецепторы по классической системе негативной обратной связи. Регуляция по средством обратной связи осложняется тем, что активация р-адренорецепторов усиливает высвобождение норадреналина. Были выдвинуты две гипотезы физио логического интегрирования антагонистических воздействий а- и р-адренорецеп торов на высвобождение норадреналина. Одна из них заключается в том, что р-адренорецепторы опосредуют реакции, развивающиеся при более низких кон центрациях агониста, чем реакция, опосредуемые через а-адренорецепторы, в то время как u-адреноопоссредуемые реакции доминируют при более высоких концентрациях агониста. Поэтому при низких уровнях симпатической стимуля ции, когда концентрации норадреналина в синаптической щели низки, р-адрено опосредуемая положительная обратная связь может доминировать, в результате чего его высвобождение усилится. И наоборот, при высоких уровнях симпати ческой стимуляции;

когда концентрация норадреналина в симпатической щели высока, доминирует а-адреноопосредуемая обратная связь и происходит угнете ние высвобождения норадреналина. Другая гипотеза состоит в том, что преси наптические р-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, чем к норад реналину;

поэтому уровни содержания циркулирующего в крови адреналина могут стимулировать нресинаптические р-адренорецепторы, тем самым увеличивая высвобождение норадреналина и усиливая симпатическую нейропередачу.

П р е с и н а п т и ч е с к и е х о л и н е р г и ч е с к и е р е ц е п т о р ы. Не смотря на то что было описано как угнетающее, так и усиливающее действие ацетилхолина на высвобождение норадреналина, угнетающее действие первого, опосредуемое через мускариновый холинергический рецептор, происходит при более низких его концентрациях и, вероятно, имеет большое физиологическое значение. Это периферическое угнетающее действие ацетилхолина на адренерги ческую нейропередачу может усиливать реципрокные изменения центральных парасимпатических и симпатических эфферентных импульсов, возникающих при регуляции различных физиологических реакций.

Центральная регуляция симпатоадреналовых эфферентных импульсов.

С и м п а т и ч е с к и е ц е н т р ы с т в о л а м о з г а. Симпатический поток эфферентных импульсов инициируется из ретикулярной формаций продолговатого мозга и моста, головного мозга, а также из центров, расположенных в гипотала мусе. Берущие начало в этих центрах нисходящие нервные волокна контактируют в интермедиолатеральных клетках столба спинного мозга с преганглионарными симпатическими нейронами. Симпатические центры ствола мозга, которые обла дают собственной внутренней активностью, регулируются многочисленными сти мулами: импульсами от расположенных кверху от ствола мозга областей цент ральной нервной системы (коры, сводчатой извилины головного мозга, гипотала муса);

афферентными импульсами, взаимодействующими на уровне центров ствола мозга и более высоко расположенных центров;

изменениями физических и химических свойств внеклеточной жидкости, включая уровни содержания цир кулирующих в крови гормонов и субстратов. Более высоко расположенные цент ры, связанные со стволом мозга, координируют симпатические эфферентные Импульсы с более высокоорганизованными психическими функциями, эмоцио Центральные X венозные -»~ барорецепторы ствола мозга W 1 Буяь6оретюсул»рно W слииномозгоеые пути Интермадиолатеральнея м е т а столба спинного мозга I Преганглионарныв I нейроны Симпатические Постганглионарные симпатические нервы (+) Артериальное Сердце I давление (+) Венозный Артериолы возврат Вены ^ Почки I Рис. 66-2. Симпатическая регуляция кровообращения.

Барорецепторы, расположенные в венозном и артериальном руслах, стимулируются посредством растяжения сосудов, вызванного увеличением давления;

афферентные импульсы от этих барорецепторов поступают в центральную нервную систему по IX и X черепным нервам. Конечным результатом этих афферентных импульсов после их передачи в ствол мозга будет подавление потока центральных симпатических эфферент ных импульсов. Артериальный барорецепторный рефлекс обусловливает передачу импульсов в ядро одиночного пути (ЯОП).

( + ) — стимуляция;

(—) *- подавление.

нальными реакциями и потребностями поддержания гомеостаза внутренней сре ды. Хотя критерием интенсивной симпатоадреналовой стимуляции, является глобальный ответ («реакция сражайся или беги», по Кеннону), дискретные изменения в симпатическом потоке эфферентных импульсов к различным системам органов влияют на многие вегетативные функции.

Взаимосвязь между симпатической частью нервной с и с т е м ы и м о з г о в ы м в е щ е с т в о м н а д п о ч е ч н и к о в. Активность симпатической части нервной системы и секреция мозгового вещества надпо чечников скоординированы между собой, но не всегда соответствуют друг другу.

Во время периодов интенсивной симпатической стимуляции, таких как воздей ствие на организм холода или истощающих физических нагрузок, мозговое вещество надпочечников постепенно вовлекается в реагирование и циркулирую щий в крови адреналин усиливает физиологическое действие симпатической сти муляции.

В других случаях стимуляция симпатической части нервной системы и моз гового вещества надпочечников происходит независимо друг от друга. Напри мер, реакция на перемещение тела в вертикальное положение обусловлена главным образом симпатической частью нервной системы, в то время как гипо гликемия стимулирует только мозговое вещество надпочечников.

С и м п а т и ч е с к а я р е г у л я ц и я с е р д е ч н о-с о с у д и с т о й с и с т е м ы. Симпатическая часть нервной системы играет важную роль в регуляции кровообращения. Барорецепторы, расположенные в системных и легочных арте риях и венах, непрерывно контролируют внутрисосудистое давление;

возникаю щие в результате этого афферентные импульсы после их передачи в ствол мозга и интеграции в нем изменяют симпатическую активность таким образом, чтобы не допустить критических уровней артериального давления и объема кровотока (рис. 66-2).

Артериальные барорецепторы. Увеличение артериального давления стимулирует рецепторы, расположенные в сонном синусе и дуге аорты.

Возникающие в результате этого афферентные импульсы после их передачи в яд ро одиночного пути (ЯОП) в стволе мозга угнетают симпатические центры ствола мозга (см. рис. 66-2). Эта барорецепторная рефлекторная дуга образует петлю отрицательной обратной связи, и увеличение артериального давления приводит к подавлению потока центральных симпатических импульсов в ней.

Норадренергический проводящий путь ствола мозга взаимодействует с ЯОП, участвуя в подавлении потока симпатических импульсов. Этот норадренергиче ский угнетающий проводящий путь стимулируется а-адренергическими агониста ми центрального действия и может определенным путем влиять на активность некоторых гипотензивных лекарственных средств, таких как клофелин, потен цирующих опосредуемый через барорецепторы вазодепрессивный ответ (гл. 196).

В противоположность этому пря снижении артериального давления уменьшается ноток афферентных импульсов, вызывая снижение уровня угнетения центрального действия, что.приводит к усилению потока симпатических эфферентных импуль сов и повышению артериального давления.

Ц е н т р а л ь н о е в е н о з н о е д а в л е н и е. В регуляции потока симпа тических эфферентных импульсов участвуют также рецепторы, расположенные в стенках крупных вен и в предсердиях. Стимуляция этих рецепторов высоким венозным давлением угнетает симпатические центры ствола мозга;

при низком центральном венозном давлении поток симпатических эфферентных импульсов увеличивается. Центральные связи этого процесса недостаточно выяснены, однако известно, что афферентные импульсы передаются блуждающим нервом (см.

рис. 62-2). •" Оценка симпатоадреналовой активности. В клиническую оценку симиатоадре наловой активности входит определение концентрации катехоламинов в плазме крови, а также концентрации катсхоламинов и их метаболитов в моче. Количест венная оценка этих показателей дает полезную информацию для диагностики феохромоцитомы (гл. 326).

С о д е р ж а н и е к а т с х о л а м и н о в в п л а з м е к р о в и. Концентра цию катехоламинов в плазме крови человека определяют методом измерения производных радиоизоферментов или с помощью высокоэффективной жидкост ной хроматографии в сочетании с методом электрохимического обнаружения.

Данные, полученные этими методами, характеризуют активность симпатической части нервной системы и мозгового вещества надпочечников;

их широко исполь зуют для оценки симпатоадреналовой активности при клиническом обследовании больных. Однако ценность результатов определения концентрации катехоламинов в плазме крови ставится под сомнение факторами, изменяющими характер вза имосвязи функционального состояния симпатоадреналовой системы с концентра цией катехоламинов в плазме крови, что ограничивает клиническое значение последней выявлением больных, страдающих недостаточностью функции вегета тивной нервной системы (гл. 29), и иногда больных с подозрением на феохромо цитому (гл. 326).

Базальные уровни содержания норадреналина в плазме крови находятся в диапазоне 150 350 пг/мл, базальные уровни содержания адреналина состав ляют около 25 50 пг/мл. Период полувыведения норадреналина из системы кровообращения составляет приблизительно 2 мин. На уровень содержания его в плазме крови значительно влияет целый ряд факторов, включая положение тела в пространстве, поэтому условия, при которых происходит взятие проб крови для исследования, должны находиться под контролем. Базальными уров нями содержания норадреналина в плазме крови принято считать показатели, полученные при исследовании венозной крови после того, как больной отдыхал в положении лежа на спине в течение 30 мин.

Изменение концентрации норадреналина в плазме к р о в и в о т в е т н а п р и н я т и е б о л ь н ы м в е р т и к а л ь н о г о по л о ж е н и я. Предсказуемые увеличения концентрации норадреналина в крови при нахождении больного в вертикальном положении представляют возможность проведения подходящего теста для оценки функционального состояния симпати ческой части нервной системы. Кратковременное (в течение 5 мин) спокойное пребывание больного в положении стоя вызывает двух-трехкратное увеличение концентрации норадреналина в плазме крови. Нормальная реакция обеспечива ется адекватной деятельностью афферентной и периферической симпатической нервной системы и соответствующей передачей импульсов в центральную нервную систему;

дефект любого из этих компонентов снизит величину приращения кон центрации норадреналина в циркулирующей крови.

Уровни содержания адреналина в-плазме крови зависят также от физическо го и психического состояния субъекта. Изменение концентрации адреналина в ответ на изменение положения тел больного (из горизонтального в вертикаль ное), бывает невелико, тогда к^ак гипогликемия и различные виды психиче ского стресса могут вызвать значительное увеличение его концентрации в плазме.

Периферическая дофаминергическая система Помимо роли нейромедиатора в центральной нервной системе, дофамин дей ствует как ингибирующий медиатор в сонном синусе и в симпатических ганглиях.

Полагают также, что существует особая периферическая дофаминергическая система.'Дофамин вызывает целый" ряд реакций, не относящихся к реакциям на стимуляцию классических адренорецепторов;

он расслабляет нижний сфинктер пищевода, задерживает опорожнение желудка, вызывает расширение артериаль ных сосудов почек и брыжейки, подавляет секрецию альдостерона и стимулирует экскрецию натрия почками. Опосредование этих дофаминергических эффектов, in vivo недостаточно выяснено. По-видимому, дофамин не является циркулирую щим в крови гормоном. Не было получено убедительных доказательств существо вания периферических вегетативных дофаминергических нервов, хотя наличие их в почках вполне вероятно. Кроме того, достаточно велико содержание выра батываемого почками дофамина в моче, поскольку суточное количество экскрети руемого в мочу дофамина (приблизительно 200 мкг за 24 ч) не может быть результатом лишь клиренса дофамина, содержащегося в плазме крови, а частич но является продуктом декарбоксилирования диоксифенилаланина (ДОФА).

присутствующего в плазме кро~ви в значительных концентрациях (1500 пг/мл).

Образующийся при этом дофамин Также может участвовать в опосредовании дофаминергических эффектов в почках и других органах. Таким образом, природа периферической дофаминергической системы не совсем ясна, но существование дофаминергической системы в тех тканях, которые реагируют исключительно на дофамин, представляется вполне вероятным.

Адренорецепторы Влияние катехоламинов на клетки эффекторных органов осуществляется посредством их взаимодействия со специфическими рецепторами на клеточной поверхности. Стимулированный катехоламинами адренорецептор инициирует ряд изменений мембраны, вызывая тем самым целую цепь внутриклеточных процес сов, кульминацией которых служит измеримая реакция. Вещества, усиливающие эту реакцию, называют агонистами, а блокирующие взаимодействие агониста с рецептором — блокирующими адренорецепторы веществами, или антаго нистами.

Две основные категории реакций на катехоламины отражают активацию двух разновидностей адренорецепторов, обозначаемых как а-адренорецепторы и р-адренорецепторы. Существуют селективные агонисты и антагонисты, позволяю щие осуществлять фармакологическое стимулирование или блокирование физио логических реакций, опосредуемых адренорецептором одного типа, не влияя ни реакции, опосредуемые адрздорецептором другого типа. В зависимости от выпол няемых функций и восприимчивости к разным видам стимулирования и блокиро вания а- и р'-адреноре'цептбрьг подразделяются на подтипы.

а-Адренорецепторы;

а-Адренорецепторы опосредуют вазоконстрикцию, рас слабление стенок кишечника и расширение зрачков. Приблизительно равносиль ными агонистами их служат адреналин и норадреналин. Опознаны также отлич ные друг от друга подтипы — щ- и" аг-адренорецепторы. Первоначально постси наптические а-адренорецепторы на поверхности клеток эффекторных органов называли ni-адренорецепторами, а пресинаптические а-адренорецепторы на сим патических нервных окончаниях - а2-адренорецепторы. Предполагают, что аг-адренорецептор опосредует и некоторые ненейронные (постсинаптические) процессы, а си-адренорецептор -- классические a-адренергические реакции, вклю чая вазоконстрикцию. Установлено, что метазон и метоксамин (Methoxamine) являются селективными cti-адрепоагонистами, а празозин — селективным си-ад реноантагонистом. Второй посредник щ-адреноопосредуемых процессов оконча тельно не определен, однако нельзя исключать роль изменений внутриклеточной концентрации кальция или обмена фосфатидилиннозитола через мембрану клетки.

(12-Адренорецептор опосредует пресинаптическое подавление высвобождения норадреналина из адренергических нервов и другие реакции, такие как подавле ние высвобождения ацетилхолина из холинергических нервов, угнетение липолиза в липоцитах, угнетение секреции инсулина, стимуляция агрегации тромбоцитов и, возможно, инициирование вазоконстрикции. К специфическим аг-адреноаго нистам относятся клофелин и a-метилнорадреналин;

эти средства (последнее из них является дериватом a-метилдофы in vivo) вызывают гипотензивный эффект, взаимодействуя с аг-адренорецепторами в симпатических центрах ствола мозга, регулирующих артериальное давление. Специфическим аг-адреноантаго нистом является йохимбин (Yohimbine). Второй путь для реализации эффектов (12-адренорецепторной системы — это угнетение активности аденилатциклазы и снижение внутриклеточной концентрации циклического АМФ.

р-Адренорецепторы. Физиологические реакции организма на стимуляцию Р-адренорецепторов включают стимуляцию частоты сердечных сокращений и со кратимости миокарда, вазодилатацию, расширение бронхов и липолиз. р-Адрено рецепторные реакции также могут быть разделены на два подтипа. РгАдреноре пептор в одинаковой степени реагирует на адреналин и норадреналин и опосре дует стимуляцию реакций сердца и липолиз;

р2-адренорецептор более чувствите лен к адреналину и опосредует такие реакции, как вазодилатация и расширение бронхов. Изопротеренол стимулирует, а анаприлин блокирует как р г, так и р2-адренорецепторы. Другие агонисты и антагонисты, обладающие частичной селективностью по отношению к рг или Рг-адренорецеиторам, используют с лечебной целью в тех случаях, когда желаемая реакция опосредуется преиму щественно каким-либо одним из двух подтипов р-адренорецеиторов.

Вторым посредником для большинства, если не для всех, реакций, опосре дуемых р-адренорецепторами, является циклический АМФ (см. гл. 67). Во многих тканях были выявлены соответствующие корреляции между размещением в них Р-адренорецепторов и стимуляцией аденилатциклазы, с одной стороны, а также между накоплением циклического АМФ внутри клетки и физиологической реак цией — с другой. В то время как в некоторых системах процесс последовательной ферментной активации, включающий опосредуемое циклическим АМФ фосфори лирование белка, связан со стимуляцией р-адренорецепторов и физиологической реакцией, в других тканях такие молекулярные процессы, опосредующие р-адре нергические реакции, еще неизвестны.

Дофаминергические рецепторы. В центральной и периферической нервных системах и в некоторых тканях другого происхождения обнаружены специфиче ские дофаминергические рецепторы, отличные от классических а- и р-адреноре цепторов. Два типа дофаминергических рецепторов выполняют различные функ ции, имеют разных вторых посредников. Дофамин является сильным агонистом рецепторов обоих типов;

действие, противоположное действию дофамина, оказы вают его антагонисты фенотиазины и тиоксантины. Стимулирующим действием на аденилатциклазу и увеличением внутриклеточной концентрации циклического АМФ дофамин 1-рецепторы опосредуют вазодилатацию в сосудистых руслах по чек, брыжейки, сердца и головного мозга. Исследовательским агонистом, селек тивным в отношении дофамин,-рецепторов, служит фенолдопам (Fenoldopam).

Дофамимг-рецептор угнетает передачу импульсов в симпатических ганглиях, подавляет высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний путем воздействия на пресинаптическую мембрану (см. рис. 66-1), подавляет высвобождение пролактина из гипофиза и вызывает рвоту. Второй процесс, опосредующим некоторые дофаминг-зависимые реакции, включает в себя угне тение аденилатциклазы. К числу селективных агонистов дофамин2-рецепторои относятся бромокриптин, лерготрил (Lergoirii) и апоморфин, в то время как бутирофеноны, такие как галопсридол (активный в центральной нервной системе) и домперидон (Domperidone), с YpyAOM проникающий через гематоэннефаличес кий барьер, а также бснзамид (Benzamide) и сулышрид являются относительно селективными дофамин2-антагонистами.

Регуляция адренорецепторов. Меченные радиоактивными изотопами а го нисты и антагонисты адренорецепторов были использованы в качестве лигандов для исследования функций адренорецепторов. В сочетании с изучением чувстви тельности периферических тканей чти исследования показали, что изменения в адренорецепторах происходят под влиянием различных физиологических состоя ний. Длительное воздействие а- или р-адренергических агонистов снижает число соответствующих адренорецепторов на клетках эффекторных органов. Хотя био химические механизмы этого процесса неясны, установлено, что во время воз действия агонистов в некоторых системах происходит смещение (5-адренорецеп торов1 внутрь клетки. Это позволяет предположить, что причиной уменьшения числа адренорецепторов является внутренняя транслокация. Изменение концепт рации агонистов меняет также сродство адренорецептора к его агонисту. Адрено рецепторы, в которых в качестве второго посредника используется аденилатцик лаза (fJ-адренорецепторы, «2-адренорецепторы), могут находиться в состоянии как высокого, так и низкого сродства к агонистам: воздействие агонистов умень шает долю адренорецепторов, находящихся в состоянии высокого сродства к ним.

Такие изменения в адренорецепторах, вызванные адренергическими агонистами, называются гомологичной регуляцией. Полагают, что вызванные агонистами изменения плотности адренорецепторов и их сродства к агонистам содействуют снижению уровня физиологической реакции, происходящему после длительного воздействия адренергического агониста на ткань эффекторного органа;

этот феномен известен под названием т а х и ф и л а к с и и или д е с е н с и б и л и з а н и и.

Определенное влияние на адренорецепторы оказывают также факторы, от личные от адренергических агонистов;

этот феномен известен как гетерологичнан регуляция. Например, повышенное сродство а-адренорецепторов к агонистам мо жет лежать в основе усиления а-адренергических реакций, развивающихся в ответ на пониженную температуру окружающей среды. Гормоны щитовидной железы усиливают р-адренорецепторные реакции путем изменения количества рецепторов и эффективности взаимосвязи их плотности с физиологической реакцией. Эстро ген и прогестерон изменяют чувствительность миометрия к катехоламинам, воз действуя на а-адренорецепторы. Тлюкокортикоиды влияют на адренергическую функцию, противодействуя вызванному агонистами снижению числа адренорецеп торов и тем самым препятствуя развитию тахифилаксии в ответ на интенсивную адренергическую стимуляцию.

В результате нострецепторных изменений происходят и изменения чувстви тельности организма к катехоламинам.

Физиология симпатоадреналовой системы Влияние катехоламинов сказывается на всех основных системах органов.

Результаты этого влияния проявляются в течение секунд по сравнению с мину тами, часами или днями, которые характерны для результатов действия эндо кринной системы и большинства других систем контроля, регулирующих проис ходящие в организме процессы. Кроме того, симпатоадреналовая система спо собна унреждающе реагировать на повышение физических нагрузок. Например, усиление симпатоадреналовой активности перед предстоящей большой физиче ской нагрузкой снизит силу воздействия последней на внутреннюю среду ор ганизма.

Сердечно-сосудистая спето Прямые эффекты катехоламинов.

м а. Катехоламины стимулируют спазм в сосудистых руслах подкожных и висце ральных сосудов, слизистых оболочек и почек путем опосредования а-адреноре цепторами. Однако спазм в системах коронарного и мозгового кровообращения будет, минимальным, нормальный приток крови к этим органам сохранится.

Адаптивное значение такого предпочтения, отдаваемого сердцу и головному мозгу, очевидно;

требования к притоку крови, связанные с обменом веществ, в этих органах чрезвычайно высоки, и их непрерывная перфузия имеет жизненно важное значение. В сосудах скелетных мышц расположены ft-адренорецепторы, чувствительные к низким уровням содержания циркулирующего в крови адрена лина, и поэтому приток крови к скелетным мышцам усиливается во время актива ции мозгового слоя надпочечников.

Воздействия катехоламинов на сердце опосредуются через (Ji-адренорецепто ры и к ним относятся увеличение частоты сердечных сокращений, усиление сократимости миокарда и увеличение скорости проведения возбуждения. Увели чение сократимости миокарда иллюстрируется смещением влево и вверх кривой, характеризующей функцию желудочков сердца. На этой кривой отражена связь работы сердца с длиной волокон миокарда в момент диастолы желу дочков;

при любой начальной длине волокон катехоламины усиливают рабо ту сердца. Катехоламины увеличивают также минутный объем сердца путем стимулирования веноконстрикции, увеличения венозного возврата и силы сокра щения предсердий, тем самым вызывая увеличение диастолического объема, а следовательно, и длины волокон. Ускорение проводимости возбуждения приводит к более синхронным, а следовательно, и более эффективным сокращениям желу дочков. Стимуляция работы сердца увеличивает потребление миокардом кисло рода, что является важным фактором в патогенезе и лечении ишемической болезни сердца.

М е т а б о л и з м. Катехоламины усиливают обмен веществ. Природа биохи мических процессов повышенного образования тепла и их локализация у человека неизвестны;

у мелких млекопитающих при этом разобщено митохондриальное дыхание в бурой жировой ткани.

М о б и л и з а ц и я с у б с т р а т а. В ряде тканей катехоламины стимули руют распад энергетических запасов с образованием субстрата для местного потребления;

например, гликогенолиз в сердце обеспечивает субстрат для не медленного обмена веществ в миокарде. Катехоламины также ускоряют моби лизацию энергии в печени, жировой ткани и скелетных мышцах, высвобождая соответствующие субстраты (глюкозу, свободные жирные кислоты, лактат) в циркулирующую кровь для использования их по всему организму. Активация ферментов, участвующих в распаде энергетических запасов, происходит посред ством р-адренорецепторного (f)i) механизма (липолиз жировой ткани) и а- и Р-адренорецепторных (Рг) механизмов (печеночный гликогенолиз и глюконеоге нез). В скелетных мышцах катехоламины стимулируют гликогенолиз (Р-адрено рецептор), тем самым увеличивая отток лактата.

Ж и д к о с т и и э л е к т р о л и т ы. Катехоламины участвуют в регуляции объема и состава внеклеточной.жидкости;

путем прямого дейсхвия на почечные канальцы норадреналин стимулирует реабсорбцию натрия, тем самым поддер живая постоянство объема внеклеточной жидкости. Норадреналин и адреналин также усиливают поглощение калия клетками, обеспечивая защиту организма от развития гиперкалиемии. Дофамин усиливает экскрецию натрия. Влияние катехоламинов на метаболизм кальция, магния и фосфора носит сложный.ха рактер и зависит от целого ряда факхоров.

В н у т р е н н и е о р г а н ы. Катехоламины влияют также на функции внут ренних органов, воздействуя на гладкую мускулатуру и эпителий желез. Гладкая мускулатура мочевого пузыря и кишечника расслабляется, в то время как соот ветствующие сфинктеры сокращаются. Опорожнение желчного пузыря также происходит при участии симпатических механизмов. Опосредованное катехолами нами сокращение гладкой мускулатуры у женщин способствует овуляции и транспорту яйцеклетки по маточным трубам, а у мужчин — изгнанию спермы во нремя эякуляции. Ингибирующие аг-адренорецепторы на холинергических нейро нах в кишечнике обеспечивают его расслабление. Посредством р^-адренорецеп торного механизма катехоламины индуцируют расширение бронхов.

Непрямые эффекты катехоламинов. Конечная физиологическая реакция, вызываемая катехоламинами, заключается в изменении секреции гормонов и распределении кровотока;

оба этих процесса поддерживают и усиливают прямое действие катехоламннов.

Э н д о к р и н н а я с и с т е м а. Катехоламины оказывают влияние на сек рецию ренина, инсулина, глюкагона, кальцитонина, гормона паращитовидных желез, тироксина, гастрина, эритропоэтина, прогестерона и, возможно, тестосте рона. Этот процесс регулируется сложными петлями обратной связи. За исклю чением тироксина и гонадотропных гормонов, эти гормоны (являющиеся поли пептидами) не находятся под непосредственным контролем гипофиза. Симпато адреналовая система обеспечивает регуляцию секреции этих гормонов со стороны центральной нервной системы и гарантирует координированную гормональ ную реакцию в соответствии с потребностями поддержания гомеостаза орга низма.

Р е н и н. Юкстагломерулярный комплекс почек очень густо иннервирован.

Симпатическая стимуляция посредством прямого р-адренорецепторного воздей ствия увеличивает количество высвобождающегося ренина, независимого от изменений тонуса почечных сосудов. Реакция ренина на снижение объема жид кости в результате падения центрального венозного давления также опосредуется через симпатическую часть нервной системы. Секреция ренина активирует ан гиотензин-альдостероновую систему, и индуцированное ангиотензином сужение сосудов поддерживает прямое действие катехоламинов на кровеносную систему, в то время как опосредуемая альдостероном реабсорбция натрия дополняет аналогичный процесс, вызванный симпатической стимуляцией. Вещества, блоки рующие р-адренорецепторы, подавляют секрецию ренина.

И н с у л и н и г л ю к а г о н. Панкреатические островки также обладают обильной симпатической иннервацией. Стимуляция симпатических нервов под желудочной железы или увеличение концентрации циркулирующих в крови кате холаминов подавляет секрецию инсулина (процесс опосредуется аз-адрсноре цепторами) и увеличивает высвобождение глюкагона (опосредуется р'-адреноре цепторами). Сочетание этих эффектов поддерживает мобилизацию субстратов, усиливая прямое действие катехоламинов на продуцирование глюкозы и липолиз.

Как правило, доминирует а-адренорецепторное подавление высвобождения ин сулина, однако при некоторых условиях fi-адренорецепторный механизм может усиливать секрецию этого гормона.

Симпатоадреналовая функция при. некоторых физиологических и патофизио логических состояниях. О б е с п е ч е н и е а д е к в а т н о с т и к р о в о о б р а щ е н и я. Основной функцией симпатической части нервной системы является поддержание адекватного кровообращения. При вертикальном положении тела и уменьшении объема жидкости поток афферентных импульсов от венозных и артериальных барорецепторов уменьшается, снижается их ингибирующе'е влияние на вазомоторный центр, увеличивая тем самым симпатическую активность (см.

рис. 66-2) и уменьшая эфферентный тонус блуждающего нерва. В результате этого увеличивается частота сердечных сокращений, а минутный объем сердца перераспределяется вследствие отведения кровотока от кожи, подкожных тканей, слизистых оболочек и внутренних органов. Благодаря симпатической стимуляции увеличивается реабсорция натрия почками, а также венозный возврат. При вы раженной гипотензии в процесс включается мозговое вещество надпочечников и адреналин еще более усиливает действие симпатической части нервной системы.

Аналогичный механизм симпатической активации наблюдается в организме после приема пищи, когда происходит секвестрация крови и внеклеточной жидко сти в висцеральной системе кровообращения и соответственно в просвете кишки.

Застойная сердечная недостаточность. Благодаря дея тельности симпатической части нервной системы обеспечивается поддержка кро вообращения при застойной сердечной недостаточности (гл. 182). Веноконстрик ция и симпатическая стимуляция сердца увеличивают минутный объем сердца,, в то время как сужение периферических сосудов направляет ток крови к сердцу и головному мозгу. В результате повышения венозного давления афферентные сигналы в этом случае менее четкие, чем при простом уменьшении объема жид кости. При тяжелой сердечной недостаточности истощение запасов норадрена лина в сердце снижает эффективность симпатической поддержки кровообра щения.

Т р а в м а и ш о к. При остром травматическом повреждении или шоке катехоламины надпочечников принимают участие в поддержании кровотока и мобилизации субстрата. Есть основания полагать, что симпатическая часть нерв ной системы при этом также активизируется. Во время длительно текущей пост травматической репаративной фазы катехоламины способствуют мобилизации субстратов и интенсифицируют обмен веществ.

Ф и з и ч е с к и е н а г р у з к и. Активация симпатической части нервной системы в результате физических нагрузок приводит к увеличению минутного объема сердца, поддерживает кровоток и обеспечивает продуцирование доста точного количества субстратов для удовлетворения повышенных потребностей организма. Факторы, зависимые от центральной нервной системы, такие как антиципация, и факторы, связанные с системой'кровообращения, например паде ние венозного давления, вызывают ответную реакцию со стороны симпатической части нервной системы. Небольшая физическая нагрузка стимулирует только сим патическую часть нервной системы, а более тяжелые нагрузки активизируют также и мозговое вещество надпочечников. Закаливание способствует снижению активности симпатической части нервной системы как в состоянии покая, так и при нагрузке.

. Г и п о г л и к е м и я. Секреция адреналина в мозговом веществе надпочеч ников заметно увеличивается при гипогликемии'. Как только концентрация глю козы в плазме крови уменьшается настолько, что становится ниже уровня, уста навливающегося после ночного голодания, регуляторные нейроны в центральной нервной системе, чувствительные к глюкозе, немедленно инициируют увеличение секреции адреналина мозговым веществом надпочечников. Этот процесс проте кает особенно интенсивно в том случае, если уровень содержания глюкозы в плаз ме крови снизится до 50 мг/дл и менее, а уровень содержания адреналина воз растает в 2 5 - 5 0 раз по сравнению со средним. Тем самым увеличивается объем продуцирования глюкозы в печени, обеспечивается альтернативный субстрат в ви' де свободных жирных кислот, подавляется высвобождение эндогенного инсулина и угнетается опосредуемая инсулином утилизация глюкозы в мышцах. Многие клинические проявления гипогликемии, такие как тахикардия, сердцебиение, нер возность-, дрожание и расширение диапазона значений пульсового артериального давления, являются вторичными по отношению к повышенной секреции адре налина.

В о з д е й с т в и е х о л о д а. Симпатическая часть нервной системы играет главную роль в поддержании нормальной температуры тела при воздействии холода. При снижении температуры рецепторы в коже и центральной нервной системе активируют центры гипоталамуса и ствола мозга, усиливающие симпа тическую активность. Симпатическая стимуляция вызывает вазоконстрикцию в поверхностном сосудистом ложе, уменьшая тем самым потери тепла. Одновремен но увеличению образования тепла способствуют дрожь при ознобе, генерирование тепла в процессе обмена веществ и мобилизация- субстратов. Акклиматизация к длительному воздействию холода повышает способность генерировать тепло в процессе обмена веществ в ответ на симпатическую стимуляцию.

П о т р е б л е н и е п и щ и. Умеренное потребление нежирной пищи подав ляет, а переедание стимулирует деятельность симпатической части нервной систе мы. В результате снижения симпатической активности во время соблюдения поста или при голодании снижается интенсивность обменных процессов в орга низме, что может привести к развитию брадйка,рдии и гипотензии. Повышенная симпатическая активность в периоды избыточн.ого потребления высококалорийной пищи может способствовать увеличению «корости обмена веществ, связанному '' с длительным избыточным питанием. • Г и п о к с и я. Длительное состояние гипоксии связано со стимуляцией симпатоадреналовой системы, и некоторые изменения в сердечно-сосудистой системе, наблюдаемые при гипоксии, могут быть следствием действия катехо ламинов.

Роль симпатической части нер&ной системы в патогенезе некоторых болезней Гипертензия (см. также гл. 29 и 196). Как показано на рис. 66-3, регуляция артериального давления симпатической нервной системой включает контроль за участием в этом процессе кровеносных сосудов, сердца и почек. Симпатическая часть нервной системы ответственна за увеличение периферического сосудистого сопротивления путем прямой стимуляции резистентности сосудов и активации ренин-ангиотензиновой системы. Увеличение минутного объема сердца происходит вследствие поглощения сократимосги миокарда и увеличения венозного возврата, которое в свою очередь является результатом веноконстрикиии и повышенной реабсорбции натрия почками. Задержка натрия снижает способность почек ком пенсировать увеличение артериального давления. Антиадренергические средства понижают артериальное давление, взаимодействуя со многими звеньями цепи симпатической регуляции артериального давления (см. рис. 66-3).

Симпатическая часть нервной системы играет по меньшей мере роль дозво ляющего фактора в поддержании гипертензии (гл. 29). Несмотря на повышенное артериальное давление, активность симпатической части нервной системы у больных гипертензией не подавляется, а рефлекторный контроль кровообращения сохраняется отчасти благодаря направленным на сохранение исходного положе ния импульсам, идущим от барорецепторов. В дополнение к этому чувствитель ность периферических сосудов к норадреналину остается в пределах нормы или повышается. Поддержание активности симпатической части нервной системы у больных гипертензией служит причиной гипотензивногодействия антиадренерги ческих средств.

При лечении гипертензии вазодилататорами или мочегонными средствами симпатическая часть нервной системы может активироваться в ответ на понижен ное давление в венозном или в артериальном русле. Повысившаяся в результате этого симпатическая активность приведет к тахикардии, а также может поме шать антигипертензивной терапии путем активации различных эффекторных систем (см: рис. 66-3). В этой связи антиадренергические средства играют основ ную роль в лечении большинства больных гипертензией.

Стенокардия (гл. 189). Симпатическая стимуляция сердечно-сосудистой си стемы увеличивает потребление кислорода миокардом в результате повышения частоты сердечных сокращений, увеличения сократимости миокарда и увеличения напряжения миокардиальной стенки желудочков. Это объясняет то, что развитию приступов стенокардии часто способствуют факторы, связанные с симпатической активацией, такие как физическая нагрузка, прием пиши и воздействие холода.

Применение р-адреноблокирующих средств при лечении стенокардии (гл. 29) достаточно эффективно именно благодаря снижению симпатической стимуляции сердца. • Сим-™.„pp, •«J Щ w j м * Вены Поч«и Артериояы / \, Венокоистрипам ренин г Частот, Сокра Сократимость I Реабсорбци» I мио сердачньи миокарда yNa4 I \ сокращения 1 / \ А А Виоконстрикция S I Венозный еоаврат \ \ ^г / Ч (+)\ / Альдостерон \ М Париферичвою»

Минутный Периферическо»

объем сердца сопротивление Артериальное дааление Рис. 66-3. Влияние симпатической части вегетативной нервной системы на арте риальное давление.

Симпатическая стимуляция ( + ) сердца, вен, почек и артериол способствует повы шению артериального давления. Конечным результатом симпатической стимуляции является увеличение как минутного объема сердца, так и периферического сосудистого сопротивления (Из: J. В. Young, L. Landsbcrg. - Eds. - In: Scientific Foundations of Cardiology /Eds. P. Sleight et al. London: Neinemann, 1981).

Возникновению спазма коронарных сосудов также может способствовать опосредуемое через а-адренорецепторы сужение коронарных сосудов.

Гипертиреоз (гл. 324). Зачастую периферические проявления гипертиреоза позволяют предположить наличие гиперадренергического состояния. Усиление реакций р-адренорецепторов при гипертиреозе отчасти обусловлено воздействием на р-адренорецепторы. Гормон щитовидной железы увеличивает количество Р-адренорецепторов в некоторых тканях и у некоторых видов животных;

в других тканях, даже в том случае, если количество р-адренорецепторов не возрастает, их соединение с рецепторами для аденилатциклазы приводит к увеличению систе мы циклического АМФ, усиливая реакции, индуцированные катехоламинами.

Поскольку избыток гормона щитовидной железы не подавляет активности симпа тической части нервной системы (уровни содержания норадреналина в плазме крови у больных гипертиреозом находятся в пределах нормы), «нормальный»

уровень симпатической активности может вызвать усиленную физиологическую реакцию. Лечение р-адреноблокирующими средствами уменьшает многие адренер гические проявления гипертиреоза.

Ортостатическая гипотензия (гл. 29). Когда тело человека находится в.вертикальном положении, постоянство артериального давления обеспечивается адекватным объемом циркулирующей крови, соответствующим венозным возвра том и интактной симпатической частью нервной системы. Поэтому сильно выра женная гипотензия, обусловленная положением тела, часто отражает такие процессы, как снижение объема внеклеточной жидкоепкмли дисфункции симпа тических рефлексов кровообращения. Заболевания нервной системы (сухотка спинного мозга, сирингомиелия) или сахарный диабет «.нарушают эти симпати ческие рефлексы и вызывают развитие ортостатической гипотензии. Несмотря на то что любое из антиадренергических средств может нарушить симпатическую реакцию, обусловленную положением тела, ортостатическая гипотензия выраже на сильнее всего при употреблении препаратов, блокирующих передачу нервного импульса в ганглии или в адренергических нейронах.

Термин идиопатическая ортостатическая гипотензия характеризует группу дегенеративных заболеваний, поражающих пре- или постганглионарные симпа тические нейроны. Поражение периферической симпатической нервной системы сопровождается низкими исходными уровнями содержания норадреналина в плазме крови, в то время как поражение на уровне центральной нервной системы или преганглионарных симпатических нейронов связано с нормальными база л ь ными уровнями содержания этого нейромедиатора в плазме. В обоих случаях реакция норадреналина плазмы крови на вертикальное положение тела недоста точна. Ортостатическая гипотензия, вызванная повреждением преганглионарных вегетативных нейронов в интермедиолатеральном клеточном столбе спинного мозга, часто развивается в связи с дегенеративными изменениями базальных ганглиев и других участков центральной нервной системы. В последнем случае, известном как многосистемная атрофия, или синдром Шая — Дрейджера, орто статическая гипотензия сочетается с целым рядом неврологических нарушений, включая и дрожательный паралич.

Лечение ортостатической гипотензии обычно не дает эффекта, за исключени ем самых легких случаев. Не существует способа восстановления нормальной взаимосвязи между уменьшением венозного возврата и активацией симпатических нейронов. Увеличение объема жидкости при помощи флюдрокортизона (fludro cortisone) и щадящей солевой диеты, а также применения пристегивающихся к поясу эластичных чулок и приподнятого головного конца кровати (с целью при дать телу больного наклонное положение) способствуют поддержанию объема плазмы крови и венозного возврата и нередко обеспечивают симптоматическое улучшение состояния. В редких случаях благоприятный результат дает лечение симпатомиметическими аминами (включая клофелин).

Фармакология симпатоадреналовой системы Ряд лекарственных средств воздействуют на функцию симпатической части нервной системы или взаимодействуют с адренорецепторами, создавая возмож ность стимуляции или подавления, с некоторой степенью специфичности воздей ствий, опосредуемых катехоламинами (табл. 66-1).

Т а б л и ц а 66-1. Некоторые широко распространенные лекарственные средства, действующие на вегетативную нервную систему 1 ' 2 Лекарствен- Доза и путь введения Примечание Показание ное средство агонисты Адренергические Неселективный а- и р 100 50 мкг подкож Анафилак Адреналин но или внутримышечно агонист;

увеличивает час сия (0,1—0,5 мл 1:1000 тоту сердечных сокраще раствора соли хлорис- ний, повышает артериаль кисло- ное давление;

способст товодородной ты);

2 5 - 5 0 мкг внут- вует расширению бронхов ривенно (медленно) каждые 5 - 15 мин;

тит ровать в соответствии с необходимостью а- и р-агонист. Преобла 2 -4 мкг норадрена Норадре- Шок лин-основания в 1 мин дает сосудосуживающее налин Гипотензия внутривенно;


титро- действие. При попадании вать в соответствии с в окружающие сосуды тка необходимостью ни вызывает их некроз;

вводить внутривенно через сосудистую канюлю Изопроте- Кардио- 0,5 —5,0 мкг/мин Неселективный р-аго генный шок внутривенно;

титро- нист. Увеличивает частоту ренол Брадиарит- вать в соответствии с сердечных сокращений и мия необходимостью сократимость миокарда (pi-) Тахикардия огра Атриовент ничивает возможность его рикулярная применения блокада Астма Ингаляция Расширяет бронхи ( р г ) ;

стимулирует деятельность сердца Добутамин Рефрак- 2,5—25 мкг/кг в Селективный Pi-агонист;

терная за- I мин внутривенно оказывает более сильное стойная сер- влияние на сократимость дечная недо- миокарда, чем на частоту статочность сердечных сокращений;

наиболее близок к доф амину, но не является дофаминергическим a ro il истом Мезатон Гипотен- 40—180 мкг/мин Селективный ц-агонист;

зия внутривенно эффективен при лечении' гииотензии, развившейся в результате спинномозго вой анестезии Суправент-. 150—800 мг медлен- Прессорное действие ин рикулярная но внутривенно с наг- дуцирует реакцию блуж тахикардия нетанием дающего нерва;

систоли ческое артериальное дав ление не должно превы шать 160 мм рт. ст.

Продолжении Доза и путь введения Примечание Лекарствен- Показание ное сродство Селективный Рг-агонист;

2,5—5,0 мг перо Астма Тербуталин рально 3 раза в сутки;

fii (сердечные)-эффекты (Terbutaline) 0,25— 0,5 мг подкожно;

• оказывает в более высоких ингаляции каждые 4 лозах г..

,1 Ч Селективный Рг-агонист;

Астма Салбутамол 2,0- 4,0 мг перо рально 3 раза в сутки: |ii-(сердечные) эффекты ингаляции каждые 4-- оказывает в более высо 6ч ких дозах Ингаляции каждые Селективный р2-агонист;

Астма Изоэтарин (Isoetharine) 2- 4 ч некоторые Pi-эффекты Алупент Астма 10—20 мг перораль- Селективный Рг-агонист;

но 3—4 раза в сутки;

некоторые pi-эффекты ингаляции каждые 3 Л 4ч Селективный Рз-агонист;

Прежде Ритодрин 100—350 мкг/мин временные внутривенно;

10— 20 мг может вызывать гипока роды каждые 4—6 ч перо- лиемию, гипергликемию, рал ьно гипотензию и сердечную стимуляцию;

иногда воз можно развитие неона тальной гипогликемии и гипокальциемии Дофаминергические агонисты Фармакологический эф 2- 5 мкг/кг в 1 мин Дофамин Шок фект определяется величи внутривенно (дофами ной дозы: при более низ нергический уровень) ких дозах преобладает 5 - 1 0 мкг/кг в 1 мин расширение сосудов почек внутривенно • (дофами и брыжейки;

по мере уве нергический и р-уров личения дозы развиваются ни) сердечная стимуляция и 10 20 мкг/кг в 1 мин вазоконстрикция внутривенно (р-уро вень) 20—50 мкг/кг в 1 мин внутривенно (а-уро вень) Селективный агонист 2,5 мг перорально Аменорея Бромокрип дофаминг-рецепторов;

уг 2—3 раза в сутки Галакторея тин нетает секрецию пролак тина Снижает концентрацию 5 -15 мг перорально Акромега гормона роста у неболь 3— 4 раза в сутки лия шого числа страдающих акромегалией больных Ингибиторы центральных симпатических эфферентных импульсов Селективный ог-агонист;

0,1—0,6 мг перо Гипертен Клофелин усиливает центральный рально 2 раза в сутки зия барорецепторный угнета ющий рефлекс Продолжение Доза и путь введении Примечание Лекарствен- Показание ное средство 250-500 мг пер Метабол изируется де Метилдофа Гиперген зия орально каждые 6 карбоксил ированием и р 8ч гндроксилировапием В U метилпорадреналип, ак тивный селективный О2 агонист центрального дей ствия Лекарственные средства, блокирующие адрекергические нейроны Концентрируется в сим 10- -100 мг перораль Гипертен Октадин патических нервных окон' но 4 раза в сутки зия чаниях;

блокирует высво бождение норадреналина в ответ на нервные им пульсы и истощает его за пасы;

выраженная орто статическая гипотензия Фибрилля- мг/кг внутривенно Помимо блокады высво Орнид ция желу- бождения норадреналина, оказывает прямое дейст дочков и та вие на электрические свой хикардия ства миокарда р-Адреноблокирующие лекарственные средства Анаприлин 40 160 мг или более Гипертен- Липофильный, неселек перорально 2 раза в зия тивный сутки Дозировка сильно варьи рует 10-40 мг перораль Стенокар дия но 3—4 раза в сутки Инфаркт 60- -80 мг перораль- Увеличивает продолжи миокарда но 3 раза в сутки тельность жизни после инфаркта миокарда Аритмии 10—30 мг перораль но 3 -4 раза в сутки;

1- 3 мг внутривенно 20—40 мг перораль Гипертро но 3 4 раза в сутки фическая кардиомио патия 10 20 мг перораль Феохромо- После начала а-бло цитома но 3 4 раза в сутки;

кады 0,5-2,0 мг внутри венно 20—80 мг перораль Эссенци но 3 раза в сутки альный тре мор 20 80 мг перораль Мигрень но 2 3 раза в сутки 10 60 мг перораль Гнперти но 3—4 раза в сутки реоз 50- 200 мг перораль- Селективный липофиль Гипертен Метонролол но 2 раза в сутки ный Pi-блокатор (сердеч зия (Metoprolol) ный) Продолжение Лекарствен- Доза и путь введения Примечание Показание ное средство Увеличивает продолжи Инфаркт 100 мг перорально миокарда 2 раза в сутки тельность жизни после инфаркта миокарда Мадолил Гипертен- 80—320 мг перораль- Гидрофильный, неселек зия но 4 раза в сутки тивный;

при почечной не Стенокар- 80—240 мг перораль- достаточности следует уве дия но 4 раза в сутки личить интервал между f t n Lf и ы ыЫ Q НрИсМаМН 10—30 мг перораль Тимол ол Гипертен- Липофильный, неселек зия но 2 раза в сутки тивный Инфаркт 10 мг перорально Увеличивает продолжи миокарда 2 раза в сутки тельность жизни после инфаркта миокарда Атенолол Гипертен- 50—100 мг перораль- Селективный Pi-блока (Atenolol) зия но 4 раза в сутки тор, гидрофильный;

при почечной недостаточности следует увеличить интер вал между приемами Пиндолол Гипертсн- 5 - 3 0 мг перорально Неселективный, липо зия 2 раза в сутки фильный, обладает час Стенокар- 10 мг перорально тичной агонистической ак дия 4 раза в сутки тивностью а-Адреноблокирующие средства 10—60 мг перораль- Неконкурентная, несе Феноксибен- Феохромо но 2 раза в сутки, тит- лективная и-блокада замин цитома ровать в соответствии (Phenoxy с необходимостью benzamine) Конкурентная, неселек 5 мг внутривенно Феохромо Фентоламин (после введения проб- тивная а-блокада цитома ной дозы 0,5 мг) Конкурентная, селек I- 5 мг перорально Гипертен 1 pa зоз и н 2 - 3 раза в сутки тивная а-блокада зия 2 - 7 мг перорально ЗСН 4 раза в сутки Комбинированные а- и р-адреноблокирующие средства Конкурентный а- и р-ан Лабеталол Гипертен- 100—1200 мг перо тагонист, обладает отно зия рально 2 раза в сутки.

(Labetalol) сительно большой актив титровать медленно в ностью в отношении бло соответствии с необхо кирования р-адренорецеп димостью;

торов 20—80 мг внутривенно (увеличивая по частям до 300 мг);

2 мг/мин внутривенно Дофаминергический антагони Конкурентный дофами 10 мг перорально Диабети Метоклопра нергический антагонист, мид ческий. 1аст- 4 раза в сутки обладает сильной холи ропарез 1 0 - 1 5 мг перорально нергической агонистиче Гаетроэзо- 4 раза в сутки ской активностью фагеальный 10 мг внутривенно 11 — Продолжение Лекарствен- Лоза и путь введения Примечание Показание ное средство рефлюкс Противо рвотное (хи миотерапия рака) Ганглиоблокирующие средства Гиперто Триметафан Конкурентный ганглио 1—3 мг внутривенно нический (Trimetha- блокатор;

некоторое пря криз (рас phan) мое сосудорасширяющее слоение стен- действие;

угнетает как па ки аорты) расимпатическую, так и симпатическую части нерв ной системы Холинергический агонист 10— 100 мг перораль- Агонист Мг-холиноре Бетанехол Задержка цепторов (Bethane- мочи (необ- но 3—4 раза в сутки;

chol) структивная) 5 мг подкожно Антихолинэстеразные средства Третичный амин;

легко 1 -2 мг внутривенно Централь Физостигмин проникает в ЦНС;

может ная холинер- (медленно) вызвать судорожные при гическая бло падки;

используется для када противодействия цент ральным антихолинерги ческим эффектам, вызы ваемым передозировкой атропина или трицикли ческих антидепрессантов 5 мг внутривенно Вызывает ваготониче Элрофоний Пароксиз (после введения проб- скую реакцию;

быстрое (Edropho- мальная суп начало и короткая про nium) равентрику- ной дозы в 1,0 мг) должительность действия;

лярная тахи его эффектам противодей кардия ствует атропин Холинолитические средства Брадикар Атропин 0,4—1,0 мг внутри- Конкурентное подавле дия и гипо- венно каждые 1—2 ч ние Mi- и М2-холиноре тензия цепторов;

блокирует гемо динамические изменения, связанные с повышенным вагальным тонусом ' Воспользуйтесь справочной литературой, содержащей полную информацию относи тельно прописываемых лекарственных средств.

' Дозы для детей не приведены.

' Перечислены только самые распространенные показания к применению и пути введе ния лекарственных средств.

Дофаминергическне агонисты перечислены отдельно, хотя дофамин (при введении в больших дозах) является также и адренергическим агонистом.

' Клиническая эффективность большинства р-адреноблокирующих средств, по-видимому, будеч сходной при основных показаниях к их применению. Не все имеющиеся fS-адрено блокаторы одобрены для применения при показаниях, упомянутых в данной таблице.

Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарствен ных средств США.

" Нейролептические и антипсихотические средства также являются дофаминергиче скими антагонистами;

они не включены в эту таблицу.

Основным показанием к применению ингибиторов холинэстеразы служит лечение миастении (гл. 358). Эти препараты, представляющие собой четвертичные амины, не проникают в ЦНС, в данную таблицу не включены.

' Существует большое количество разнообразных синтетических производных атропина, которые можно назначать для снижения двигательной активности пищеварительного тракта и его секреции и увеличения емкости мочевого пузыря. Польза от их применения ограничивается антихолинергическими побочными эффектами. Некоторые из этих ве ществ могут быть полезны в качестве дополнительных лекарственных средств при лечении язвенной болезни желудка.


Симпатомиметические амины. Симпатомиметические амины могут непосред ственно активировать адренорецепторы (прямое действие) или же высвобождать норадреналнн из симпатических нервных окончаний (косвенное действие). Многие вещества оказывают как прямое, так и косвенное действия.

А д р е н а л и н и н о р а д р е н а л и н. Катехоламины естественного про исхождения действуют преимущественно путем прямой стимуляции адреноре цепторов. Норадреналин способствует нормальному кровообращению и повы шению артериального давления при гипотензивных состояниях (гл. 29). В основ ном его влияние проявляется в сужении периферических сосудов, хотя он при нимает участие и в стимуляции миокарда. Адреналин, также способствующий повышению артериального давления, имеет специфическую ценность при лечении аллергических реакций, в особенности тех из них, которые связаны с анафилак сией. Адреналин является антагонистом гистамина и других медиаторов, воздей ствующих на гладкую мускулатуру сосудов и кишечника;

эффективен при лечении бронхоспазма.

Д о ф а м и н. Дофамин применяют для лечения гипотензии, шока (гл. 29) и некоторых видов сердечной недостаточности (глава 182). При медленном введе нии он оказывает положительное инотропное действие как путем прямого влияния на pVадренорецепторы миокарда, так и путем косвенного влияния на высвобож дение норадреналина из симпатических нервных окончаний в сердце. При низких дозах дофамина прямая стимуляция дофаминергических рецепторов в сосудах почек и брыжейки вызывает также расширение сосудов кишечника и почек и уси ление экскреции натрия. При высокой скорости введения взаимодействие с о-адренорецепторами вызывает вазоконстрикцию, приводит к увеличению перифе рического сопротивления и повышению артериального давления.

А г о н и с т ы р-а д р е н о р е ц е п т о р о в. Изопротеренол, агонист р-адре норецепторов прямого действия, стимулирует сердце, снижает периферическое сопротивление и расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Он увеличивает минутный объем сердца и ускоряет атриовентрикулярную проводимость, увели чивая автоматизм желудочковых водителей ритма. Изопротеренол применяют при лечении блокады сердца и бронхоспазма. Добутамин, родственное с дофами ном вещество, обладающее относительным селективным действием на р г адрено рецепторы и более сильным воздействием на сократимость миокарда, чем на частоту сердечных сокращений, используют также при лечении застойной сердеч ной недостаточности, часто в сочетании с вазодилататорами (гл. 182).

С е л е к т и в н ы е а г о н и с т ы pVa д р е н о р е ц е п т о р о в. Стимуляция деятельности сердца такими неселективными р-адренергическими агонистами, как изопротеренол или адреналин, может представлять опасность в случае ис пользования этих препаратов для лечения бронхоспазма. Селективные Рг-адре нергические агонисты (алупент, сальбутамол, тербуталин и изоэтарин) повышаю!

терапевтический индекс, позволяя обеспечить расширение бронхов при меньшей степени активации сердечно-сосудистой системы (гл. 202 и 208);

селективность их относительна, и некоторая степень стимуляции миокарда все же возникает под действием этих веществ, особенно при использовании их в сравнительно высо ких дозах. Ритодрин -- еще один селективный рг-адренергический агонист, ис 11* пользуют как токолитическое средство (как и тербуталин) для расслабления матки и предупреждения преждевременных родов.

о-А д р ен е р г и ч е с к ие а г о и и с т ы. Мезатон и метоксамин (Metho xamine) — а-адренергические агонисты прямого действия — повышают артери альное давление путем усиления периферического спазма сосудов. Используются они главным образом для лечения гипотензии и пароксизмальной суправентрику лярной тахикардии (гл. 184). В последнем случае их действие основано на увели чении сердечного тонуса блуждающего нерва через стимуляцию барорецепторных рефлексов. Мезатон и однородное с ним патентованное лекарственное средство фенилпропаноламин (Phenylpropanolamine) являются наиболее распространен ными ингредиентами противоотечных препаратов (часто в сочетании с антигиста минными средствами), используемых для лечения аллергического ринита и инфек ции верхних дыхательных путей.

Различные симпатомиметические амины с м е ш а н н о г о д е й с т в и я. Эфедрин обладает как прямым агонистическим действием на Р-адренорецепторы, так и косвенным действием на симпатические нервные окон чания, из которых он высвобождает норадреналин;

используют эфедрин глав ным образом в качестве бронходилататора. Судэфедрин (Sudephedrine), одно родное, с эфедрином вещество, обладает менее выраженным бронхорасширяющим действием и применяется для уменьшения отечности слизистой оболочки носовых ходов. Метараминол (Metaraminol) обладает как прямым, так и косвенным дей ствием на симпатические нервные окончания и используется при лечении гипотен зивных состояний.

Д оф а м и н е р г и ч е с к и е а г о н и с т ы. Агонист дофаминг-реценторов, бромокриптин, применяют для подавления секреции пролактина (гл. 321). Апо морфин, еще один агонист дофаминг-рецеиторов, используют для провоцирова ния рвоты.

Антиадренергические или симпатолитические средства (см. также гл. 196).

В е щ е с т в а, у г н е т а ю щ и е ц е н т р а л ь н ы е с и м п а т и ч е с к и е эф ф е р е н т н ы е и м п у л ь с ы. Антигипертензивные средства метилдофа, клофе лин и гуанабенз (Guanabenz) ограничивают поток центральных симпатических эфферентных импульсов за счет стимулирования центрального а-адренергическо го проводящего пути (аг-адренорецепторы), которое снижает поток вазомоторных эфферентных импульсов. При этом часто наблюдаются побочные влияния на центральную нервную систему, например, седативное действие. В этом случае, если введение клофелина прекратить внезапно, возникающий синдром отмены, характеризующийся возвратной гиперактивностью симпатической нервной систе мы, вызывает развитие состояния, сходного с кризами, наблюдающимися у боль ных феохромоцитомой. Опиаты также могут оказывать центральное симпатолити ческое действие;

симпатическое возбуждение при синдроме отмены морфина поддается лечению клофелином, и наоборот. Анаприлин и резерпин оказывают некоторое симпатолитическое действие на уровне центральной нервной системы.

Г а н г л и об л о к и р у ю щ и е средства. Лекарственные средства, блокирующие (никотиновый) холинергический синапс между преганглионарными и постганглионарными вегетативными нервами, могут нарушать ганглионарную передачу. Эти препараты угнетают как парасимпатическую, так и симпатическую части нервной системы. Из них только триметафан используется в общей клини ческой практике;

в основном его применяют при лечении гипертонических кризов, особенно связанных с расслоением стенки аорты, когда желательны контролируе мая гипотензия и сниженная сократимость миокарда (гл. 197).

Вещества, действующие на периферические симпати ч е с к и е н е р в н ы е о к о н ч а н и я. Вещества, блокирующие адренергические нейроны, угнетают функцию периферических симпатических нервов путем сни жения количества высвобожденных нейромедиаторов. Октадин — прототип лекар ственных средств этого класса, концентрируется в симпатических нервных окон чаниях посредством поглощения аминов. Внутри нервного окончания он блокиру ет высвобождение норадреналина в ответ на нервные импульсы и в конечном итоге истощает запасы этого нейромедиатора в нерве, вытесняя его из внутриней ронных гранул. В ряде случаев этот препарат бывает целесообразен при лечении тяжелой гипертензии, хотя ограничивающим его применение побочным эффектом является ортостатическая гипотензия. Бретилий — вещество, обладающее дей ствием, подобным действию октадина, применяют при лечении фибрилляции желудочков (гл. 184). Антагонистами этих препаратов являются вещества, влияющие на процесс транспорта поглощенных аминов, такие как симпатомиме тические амины, трициклические антидепрессанты, феноксибензамин и фенотиази ны. Антигипертензивное действие октадина может быть быстро сведено на нет этими лекарственными средствами.

Резерпин вызывает уменьшение содержания катехоламинов в перифериче ских симпатических нервных окончаниях, головном мозге и мозговом веществе надпочечников. Принято считать, что антигипертензивное действие на организм человека связано с истощением запасов норадреналина в периферических симпа тических нервных окончаниях. Седативное действие и иногда развитие болезнен ной депрессии, сопутствующие применению резерпина, являются результатом истощения запасов норадреналина в центральной нервной системе.

Вещества, блокирующие адренорецепторы. Вещества блокирующие адренорецепторы, противодействуют действию катехоламинов на уровне периферической ткани.

В е щ е с т в а, б л о к и р у ю щ и е а-а д р е н о р е ц е п т о р ы. Феноксибен замин и фентоламин используют главным образом для лечения феохромоцитомы (гл. 326). Феноксибензамин вызывает длительную неконкурентную а-адренобло каду, в то время как фентоламин — обратимую конкурентную блокаду. Быстрота и кратковременность действия фентоламина обусловливают его применение для лечения острых гипертензивных пароксизмов, сопутствующих избытку катехола минов (феохромоцитома), при развитии прессорных реакций у больных, полу чающих ингибиторы моноаминоксидазы, а также при синдроме отмены клофели на. Как фентоламин, так и феноксибензамин противодействуют возбуждению аг и аг-адренорецепторов, хотя феноксибензамин оказывает более сильное воз действие в месте локализации си-адренорецепторов. Празозин, а-адреноблоки рующее средство с селективным действием на си-адренорецепторы, обладает свойствами, сходными со свойствами основных вазодилататоров, и используется при лечении гипертонической болезни и в качестве средства, снижающего пост нагрузку при застойной сердечной недостаточности. Поскольку ни одно из этих веществ не оказывает сколько-нибудь значительного блокирующего влияния на Р-адренорецепторы, то беспрепятственная р-адреностимуляция может привести к развитию тахикардии.

В е щ е с т в а, б л о к и р у ю щ и е р-а д р е н о р е ц е п т о р ы. р-Адрено блокирующие вещества служат антагонистами влиянию катехоламинов на сер дечно-сосудистую систему при стенокардии, гипертензии и сердечной аритмии.

В основе благотворного действия р-адреноблокады в случае стенокардии лежит снижение потребления кислорода миокардом вслед за уменьшением частоты сер дечных сокращений и сократимости миокарда (гл. 189). Гипотензивное действие Р-адреноблокады до конца не выяснено (гл. 196). Механизмами такого действия могут служить уменьшение минутного объема сердца, уменьшение высвобождения норадреналина в постганглионарных симпатических нервных окончаниях, сни жение секреции ренина и подавление потока центральных симпатических эффе рентных импульсов. Эффективность р-адреноблокирующих веществ при лечении аритмий зависит от уменьшения скорости спонтанной деполяризации клеток водителей ритма в синусовом узле и от замедления проведения возбуждении в предсердиях и атриовентрикулярном узле. р-Адреноблокада также эффективна при симптоматическом лечении гипертиреоза и контролировании тахикардии и аритмий у страдающих феохромоцитомой больных. р-Адреноблокирующие ве щества также эффективны при лечении мигреней, эсеенциалыюго тремора, обструктивной кардиомиопатии, расслоения стенки аорты. Кроме того, приме нение этих препаратов, возможно, будет целесообразным в реабилитационный период после инфаркта миокарда. Результаты некоторых исследований позволили предположить, что длительное введение р-адреноблокируюших средств снижает смертность в результате острого инфаркта миокарда. Механизм этого снижения может заключаться в их противоаритмическом действии, уменьшении размеров инфаркта и предупреждении развития повторного инфаркта миокарда (гл. и 189).

Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е свойства веществ, блокирующих f)-a д р е н о р е ц е п т о р ы. В настоящее время в США используются семь ле карственных средств, блокирующих (5-адренорецепторы [атенолол, ацебутолол (Acebutalol), метопролол, надолол, пиндолол;

анаприлин и тимолол}. Применяют ся в других странах и проходят испытания в США и другие лекарственные сред ства [алпренолол (Alprenolol), бевантолол (Bevantolol), окспренолол, соталол (Sotalol) и др.]. Действие этих лекарственных средств основано главным образом на блокаде р-адренорецепторов. В общем разные лекарственные средства обла дают сходной клинической эффективностью.

Несмотря на то что много было написано и о других фармакологических свойствах р-адреноблокирующих веществ, включая их кардиоселективность, стабилизирующее действие на мембраны (местное обезболивающее действие), природную симпатомиметическую активность (частично — агонистическую) и жи рорастворимость, клиническое значение этих свойств невелико. Местоа нестези руюшее действие наиболее сильно выражено у ананрилина;

однако стабилизация мембран, вероятно, не оказывает значительного влияния на клиническую эффек тивность. Различные р-адреноблокаторы отличаются друг от друга по своей водо- и жирорастворимости. Липофильное вещество (анаприлин, метопролол, окспренолол) легко адсорбируется из пищеварительного тракта, метаболизирует ся в печени, имеет большой объем распределения и легко проникает в централь ную нервную систему;

гидрофильные вещества (ацебутолол, атенолол, надолол, соталол) не столь легко адсорбируются, не так интенсивно метаболизируются и имеют относительно большой период полувыведения из плазмы крови. Как след ствие этого гидрофильные вещества можно вводить один раз в сутки. Вследствие печеночной недостаточности может увеличиваться период полувыведения липо фильных веществ из плазмы крови, а почечная недостаточность приводит к уве личению времени действия гидрофильных веществ. Поэтому степень жирораство римости может служить основанием для. выбора конкретного лекарственного средства для страдающих печеночной или почечной недостаточностью больных.

Хотя гидрофильные вещества не столь легко проникают в центральную нервную систему, побочные эффекты в отношении центральной нервной системы (седа тивное действие, депрессия, галлюцинации), вероятно, развиваются одинаково часто при применении как гидрофильных, так и липофильных веществ.

Некоторые р-адреноблокирующие вещества обладают р-адреноагонистиче ской активностью. Это свойство называют природной симпатомиметической ак тивностью, или ПСА. Вещества, обладающие агонистической активностью (пин долол, алпренолол, окспренолол), совсем не оказываютили оказывают небольшое депрессивное действие на частоту сердечных сокращений при нахождении боль ного в состоянии покоя (частичное агонистическое действие), в то же время бло кируя увеличение частоты сердечных сокращений, которое происходит в ответ на физическую нагрузку или введение р-адреноагонистов, таких как изопротеренол.

Эта частичная агонистическая активность может быть эффективна в тех слу чаях, когда брадикардия ограничивает возможности лечения больных, у которых в состоянии покоя отмечают малую частоту сердечных сокращений. Хотя облада ние природной симпатомиметической активностью может быть также иметь зна чение при лечении больных с угнетенной функцией левого желудочка и чувстви тельными дыхательными путями, не было продемонстрировано явно выраженного преимущества таких веществ перед р-адреноблокаторами, не обладающими по добной активностью. Пиндолол также вызывает слабое расширение сосудов, вероятно, отчасти благодаря периферической рг-адреностимуляции. С теоретиче ской точки зрения пригодная симпатомиметическая активность была бы нежела тельной при лечении тиреотоксикоза, обструктивной кардиомиопатии и расслое ния стенки аорты.

К а р д и о с е л е к т и в н ы е в е щ е с т в а, б л о к и р у ю щ и е pi-адре н о ре ц е п т о р ы. Анаприлин, представляющий собой прототип неселективного вещества, блокирующего р-адренореценторы, вызывает конкурентную блокаду как Pi-, так и р2-адренорецепторов. К числу других неселективных р-адренобло кирующих веществ относятся алпренолол, надолол, окспренолол, пиндолол, сота лол и тимолол. Метопролол, ацебутолол и атенолол обладают относительным селективным действием в отношении pi-адренорецепторов. Хотя Pi-адреноселек тивные блокаторы имеют теоретическое преимущество, связанное с тем, что они вызывают менее выраженный спазм бронхов и меньшую степень периферической вазоконстрикции, не было продемонстрировано отчетливого клинического преиму щества таких кардиоселективных веществ, поскольку их селективность в отно шении Pi-адренорецепторов относительна. Бронхоспазм может развиться, когда Pi-адреноселективные вещества вводят в полных лечебных дозах.

Н е б л а г о п р и я т н ы е э ф ф е к т ы p i - а д р е н о б л о к и р у ю щ и х ве щ е с т в. Помимо влияния на центральную нервную систему, большинство не благоприятных реакций на действие ($-адреноблокирующих веществ являются следствием (J-адренергической блокады. К их числу относятся: ускорение развития сердечной недостаточности в тех случаях, когда сердечная компенсация зависит от повышенного уровня симпатической импульсации;

усиление бронхоспазма у больных, страдающих бронхиальной астмой;

предрасположенность к развитию гипогликемии при инсулинзависимом диабете (блокада контррегуляции, опосре дуемой катехоламинами, и противодействие проявлению адренергических пред остерегающих признаков гипогликемии);

развитие гиперкалиемии у страдающих диабетом или уремией больных с нарушенной толерантностью к калию;

усиление спазма коронарных и периферических артерий.

В е щ е с т в а, б л о к и р у ю щ и е а- и ( 3 - а д р е н о р е ц е п т о р ы. Лабе талол, одобренный для использования в США в качестве антигипертензивного средства, является конкурентным антагонистом как а-, так и р-адренорецепторов.

Хотя лабетатол вызывает относительно более сильную блокаду р-, чем и-адрено рецепторов, после острого введения этого препарата может быть отмечено паде ние периферического сопротивления. Расширение сосудов может отчасти опосре доваться частичным агонистическим действием на В2-адренорецепторы;

лабеталол не обладает частичной агонистической активностью в отношении 6i (сердечных) адренорецепторов.

Метоклопрамид — дофаминергическйй антагонист, обладающий свойствами холинергического агониста. Он способствует опорожнению желудка, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, увеличивает секрецию пролактина и альдо стерона и подавляет рвоту, вызываемую апоморфином. Эффективен для приме нения в целях убыстрения опорожнения желудка (при отсутствии органической обструкции;

например, при диабетическом гастропарезе) и подавления гастроэзо фагеального рефлюкса, а также в качестве противорвотного средства при про ведении химиотерапии рака.

Парасимпатическая нервная система Ацетилхолин. Ацетилхолин служит нейромедиатором во всех вегетативных ганглиях, в постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях и в пост ганглионарных симпатических нервных окончаниях, иннервирующих экзокринные потовые железы. Фермент холинацетилтрансфераза катализирует синтез ацетил холина из ацетил КоА, продуцируемого в нервных окончаниях, и из холина, ак тивно поглощаемого из внеклеточной жидкости. Внутри холинергических нервных окончаний запасы ацетилхолина сохраняются в дискретных синаптических пу зырьках и высвобождаются в ответ на нервные импульсы, деполяризующие окон чания нервов и увеличивающие поступление кальция внутрь клетки.



Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.