авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 14 ] --

Х о л и н е р г и ч е с к и е р е ц е п т о р ы. Различные рецепторы для ацетил холина существуют на постганглионарных нейронах в вегетативных ганглиях и в постсинаптических вегетативных эффекторах. Рецепторы, расположенные в вегетативных ганглиях и в мозговом веществе надпочечников, стимулируются главным образом никотином (никотиновые рецепторы), а те рецепторы, которые находятся в вегетативных клетках эффекторных органов, стимулируются алка лоидом мускарином (мускариновые рецепторы). Ганглиоблокирующие средства действуют против никотиновых рецепторов, в то время как атропин блокирует мускариновые рецепторы. Мускариновые (М) рецепторы подразделяются на два типа. Mi-рецепторы локализуются в центральной нервной системе и, возможно, в парасимпатических ганглиях;

Мг-рецепторы представляют собой ненейронные мускариновые рецепторы, расположенные на гладкой мускулатуре, миокарде и эпителии желез. Селективным агонистом Мг-рецепторов служит бетанехол;

проходящий испытания пирензепин (Pirenzepine) представляет собой селективный антагонист Мгрецепторов. Этот препарат вызывает значительное снижение сек рении желудочного сока. Другими медиаторами мускариновых эффектов могут служить фосфатидилинозитол и угнетение активности аденилатциклазы.

А ц е т и л х о л и н э с т е р а з а. Гидролиз ацетилхолина ацетилхолинэстера зой инактивирует этот нейромедиатор в холинергических синапсах. Этот фермент (известный также под названием специфической, или истинной, холинэстеразы) присутствует в нейронах и отличается от бутирохолинэстеразы (холинэстеразы сыворотки крови или псевдохолинэстеразы). Последний фермент присутствует в плазме крови и в ненейронных тканях и не играет первостепенной роли в прекра щении действия ацетилхилина в вегетативных эффекторах. Фармакологические эффекты антихолинэстеразных средств обусловлены угнетением нейронной (ис тинной) ацетилхолинэстеразы.

Физиология парасимпатической нервной системы. Парасимпатическая нерв ная система участвует в регуляции функций сердечно-сосудистой системы, пи щеварительного тракта и мочеполовой системы. Ткани таких органов, как пе чень, почки, поджелудочная и щитовидная железы, также обладают парасимпа тической иннервацией, что позволяет предположить участие парасимпатической нервной системы также и в регуляции обмена веществ, хотя холинергическое воздействие на обмен веществ охарактеризовано недостаточно ясно.

С е р д е ч н о-с о с у д и с т а я с и с т е м а. Парасимпатическое воздействие на сердце опосредуется через блуждающий нерв. Ацетилхолин уменьшает ско рость спонтанной деполяризации синусно-предсердного узла и снижает частоту сердечных сокращений. Частота сердечных сокращений при различных физиоло гических состояниях является результатом координированного взаимодействия между симпатической стимуляцией, парасимпатическим угнетением и автомати ческой активностью синусо-предсердного водителя ритма. Ацетилхолин также задерживает проведение возбуждения в мышцах предсердия при укорачивании эффективного рефрактерного периода;

такое сочетание факторов может вызвать развитие или постоянное сохранение предсердных аритмий. В предсердно-же лудочковом узле он снижает скорость проведения возбуждения, увеличивает продолжительность эффективного рефрактерного периода и тем самым ослабляет реакцию желудочков сердца во время трепетания предсердий или их фибрилляции (гл. 184). Вызываемое ацетилхолином ослабление инотропного действия связано с пресинаптическим угнетением симпатических нервных окончаний, а также с пря мым угнетающим действием на миокард предсердий. Миокард желудочков испы тывает меньшее влияние ацетилхолина, поскольку его иннервация холинерги ческими волокнами минимальна. Прямое холинергическое воздействие на регуля цию периферической резистентное™ кажется маловероятным из-за слабой парасимпатической иннервации периферических сосудов. Однако парасимпати ческая нервная система может влиять на периферическую резистентность опо средованно путем угнетения высвобождения норадреналина из симпатических нервов.

П и щ е в а р и т е л ь н ы й т р а к т. Парасимпатическая иннервация кишеч ника осуществляется через блуждающий нерв и тазовые крестцовые нервы.

Парасимпатическая нервная система повышает тонус гладкой мускулатуры пище варительного тракта, расслабляет сфинктеры, усиливает перистальтику. Ацетил холин стимулирует экзогенную секрецию эпителием желез гастрина, секретина и инсулина.

М о ч е п о л о в а я и д ы х а т е л ь н а я с и с т е м ы. Крестцовые пара симпатические нервы иннервируют мочевой пузырь и половые органы. Ацетил холин усиливает перистальтику мочеточников, вызывает сокращение мускулатуры мочевого пузыря, осуществляющей его опорожнение, и расслабляет мочеполовую диафрагму и сфинктер мочевого пузыря, тем самым играя основную роль в ко ординации процесса мочеиспускания. Дыхательные пути иннервированы пара симпатическими волокнами, отходящими от блуждающего нерва. Ацетилхолин увеличивает секрецию в трахее и бронхах и стимулирует бронхоспазм.

Фармакология парасимпатической нервной системы. X о л и н с р г и ч е с к и е а г о н и с г ы. Терапевтическое значение ацетилхолина невелико из-за большой' разбросанности его влияний и непродолжительности действия. Одно родные с ним вещества менее чувствительны к гидролизу холинэстеразой и имеют более узкий диапазон физиологических эффектов. Бетанехол, единственный си стемный холинергический агонист, применяемый в повседневной практике, стиму лирует гладкую мускулатуру пищеварительного тракта и мочеполовых путей, оказывая минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему. Его используют при лечении задержки мочи в случае отсутствия обструкции мочевыводящих путей и реже при лечении нарушений функции пищеварительного тракта, таких как атония желудка после ваготомии. Пилокарпин и карбахол являются холинер гическими агонистами местного действия, используемыми для лечения глаукомы.

И н г и б и т о р ы а ц е т и л х о л и н э с т е р а з ы. Ингибиторы холинэстера зы усиливают воздействие парасимпатической стимуляции путем снижения инак тивации ацетилхолина. Терапевтическое значение обратимых ингибиторов холин эстеразы зависит от роли ацетилхолина как нейромедиатора в синапсах скелет ных мышц между нейронами и клетками-эффекторами и в центральной нервной системе и включает в себя лечение миастении (гл. 358), прекращение нервно мышечной блокады, развившейся после наркоза, и аннулирование интоксикации, вызванной веществами, обладающими центральной антихолинергической актив ностью. Физостигмин, представляющий собой третичный амин, легко проникает в центральную нервную систему, в то время как родственные ему четвертичные амины [прозерин, пиридостигмина бромид, оксазил и эдрофоний (Edrophonium)] этим свойством не обладают. Фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы вызывают необратимую блокаду холинэстеразы;

эти вещества используют глав ным образом в качестве инсектицидов, и они представляют в основном токсико логический интерес. Что касается вегетативной нервной системы, ингибиторы холинэстеразы находят ограниченное применение для лечения дисфункции глад кой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря (например, при паралитической непрохрдимоети кишечника и атонии мочевого пузыря). Ингибиторы холинэсте разы вызывают ваготоническую реакцию в сердце и могут быть эффективно использованы с целью прекращения приступов пароксизмальной суправентрику лярной тахикардии (гл. 184).

Вещества, блокирующие холинергические рецепторы.

Атропин блокирует мускариновые холинергические рецепторы и незначительно влияет на холинергическую нейропередачу в вегетативных ганглиях и нервно мышечных синапсах. Многие воздействия атропина и атропиноподобных лекарст венных средств на центральную нервную систему могут быть отнесены на счет блокады центральных мускариновых синапсов. Однородный алкалоид скополамин сходен по своему действию с атропином, но вызывает сонливость, эйфорию и амнезию — эффекты, которые позволяют использовать его для проведения пре медикации перед обезболиванием.

Атропин увеличивает частоту сердечных сокращений и повышает атриовен трикулярную проводимость;

это делает целесообразным его применение при лече нии брадикардии или сердечной блокады, связанной с повышенным тонусом блуждающего нерва. Кроме того, атропин снимает опосредуемый через холинер гические рецепторы бронхоспазм и уменьшает секрецию в дыхательных путях, что позволяет применять его для премедикации перед наркозом.

Атропин также снижает перистальтику пищеварительного тракта и секрецию в нем. Хотя различные производные атропина и родственные ему вещества [на пример, проиантелин (Propantheline), изопропамид (lsopropamide) и гликопирро лат (Glycopyrrolate) ] пропагандировали в качестве средств для лечения боль ных, страдающих язвой желудка или диарейным синдромом, длительное приме нение этих лекарственных препаратов ограничивается такими проявлениями парасимпатического угнетения, как сухость во рту и задержка мочи. Пирензепин, проходящий испытание селективный Mi-ингибитор, угнетает секрецию в желудке, используемый в дозах, оказывающих минимальное антихолинергическое действие в других органах и тканях;

этот препарат может быть эффективен при лечении язвы желудка. При ингаляции атропин и родственное ему вещество ипратропий (Ipratropium) вызывают расширение бронхов;

они были использованы в экспе риментах для лечения бронхиальной астмы.

Список литературы Frishman W. H. Beta-adrenoceptor antagonists: New drugs and new indications. New Engl. J. Med., 1981, 305, 500.

Frishman W. H. Pindolol: A new B-adrenoceptor antagonist with partial agonist activity. — New Engl. J. Med., 1983, 308, 940.

Inset P. A. Identification and regulation of adrenergic receptors in target cells. • • Am. J. Physiol., 1984, 247, E53.

Landsberg L., Young J. B. Catecholamines and the adrenal medulla. - In:

Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster, Philadelphia: Saunders, 1985, 891.

Landsberg L., Young J. B. The influence of diet on the sympathetic nervous system. — In: Neuroendocrine Perspective, vol. 4/Eds. E. E. Muller et ai.

Amsterdam: Elsevier, 1985, 191.

Limbird L. E. QTP and Na+ modulate receptor-adenyl cyclase coupling and receptor-mediated function. -- Am. J. Physiol., 1984, 247, E59.

Moses 1. №., Borer J. S. Beta-adrenergic antagonists in the treatment of patients with heart disease. — DM,-1981, 27, I.

Weiner N.. Taylor P. Neurohumoral transmission: The autonomic and somatic motor nervous system. — In: The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 7th ed./Eds. A. G. Oilman et al. New York: MacMillan. 1985, 66.

Г Л А В А АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНАЯ СИСТЕМА Генри Р. Боурн (Henry R. Bourne) Циклический 3'5'-монофосфат (циклический АМФ) действует в качестве внутриклеточного вторичного медиатора для множества разнообразных пептид ных гормонов и биогенных аминов, лекарственных средств и токсинов. Следо вательно, изучение аденилатциклазной системы необходимо для понимания па+о физиологии и лечения многих болезней. Исследование роли вторичного медиатора циклического АМФ расширило наши знания об эндокринной, нервной и сердечно сосудистой регуляции. И наоборот, исследования, ставившие своей целью раз гадать биохимические основы определенных заболеваний, способствовали понима нию молекулярных механизмов, регулирующих синтез циклического АМФ.

Биохимия. Последовательность действия ферментов, участвующих в реализа ции эффектов гормонов (первичных медиаторов) осуществляющихся через цикли ческий АМФ, представлена на рис. 67-1, а перечень гормонов, действующих с помощью этого механизма, приведен в табл. 67-1. Деятельность этих гормонов инициируется их связыванием со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности плазматической мембраны. Комплекс гормон - рецеп тор активирует связанный с мембраной фермент аденилатциклазу, которая син тезирует циклический АМФ из внутриклеточного АТФ. Внутри клетки цикличе ский АМФ передает информацию от гормона, связываясь с собственным рецепто ром и активируя этот рецептор-зависимую от циклического АМФ протеинкиназу.

Активированная протсинкиназа передает концевой фосфор АТФ специфическим белковым субстратам (как правило, ферментам). Фосфорилирование этих фер ментов усиливает (или в некоторых случаях угнетает) их каталитическую активность. Измененная активность этих ферментов и вызывает характерное действие определенного гормона на его клетку-мишень.

Второй класс гормонов действует путем связывания с мембранными рецепто рами, которые ингибируют аденилатциклазу. Действие этих гормонов, обозна чаемых Ни, в отличие от стимулирующих гормонов (Нс) описано ниже более детально. На рис. 67-1 показаны также дополнительные биохимические механиз мы, ограничивающие действие циклического АМФ. Эти механизмы также могут регулироваться при участии гормонов. Это позволяет осуществлять тонкую настройку функции клеток с помощью дополнительных нервных и эндокринных механизмов.

Б и о л о г и ч е с к а я р о л ь ц и к л и ч е с к о г о АМФ. Каждая и з бел ковых молекул, участвующих в сложных механизмах стимулирования — угне тения, представленных на рис. 67-1, представляет собой потенциальное место Рис. 67-1. Циклический АМФ — вторичный внутриклеточный медиатор для гор монов.

На рисунке изображена идеальная клетка, содержащая молекулы белка (ферменты), участвующие в медиаторных действиях гормонов, осуществляемых через циклический АМФ. Черные стрелки указывают путь потока информации от стимулирующего гормона (Н с ) до клеточной реакции, в то время как светлые стрелки указывают направление противоположных процессов, модулирующих или ингибирующих поток информации.

Внеклеточные гормоны стимулируют (Н с ) или ингибируют (Н„) мембранный фер мент - аденилатциклазу (АН) (см. описание в тексте и рис. 67-2). АЦ превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ) и пирофосфат (ПФ„). Внутриклеточная концент рация циклического АМФ зависит от соотношения между скоростью его синтеза и характеристиками двух других процессов, направленных на выведение его из клетки:

расщепление циклической нуклеотидной фосфодиэстеразой (ФДЭ), которая превращает циклический АМФ в 5'-АМФ, и удаление из клетки энергетически-зависимой транспорт ной системой. Внутриклеточные эффекты циклического АМФ опосредуются или регу лируются белками по меньшей мере пяти дополнительных классов. Первый из них — зависимая от цАМФ протеинкиназа (ПК) —состоит из регулирующих (Р) и катали тических. (К) субъединиц. В голоэнзиме ПК субъединица К каталитически неактивна (ингибирована субъединицей Р ). Циклический АМФ действует, связываясь с субъедини цами Р, высвобождая субъединицы К из комплекса цАМФ-Р. Свободные каталити ческие субъединицы (К~М катализируют передачу концевого фосфора АТФ в специфи ческие белковые субстраты (С), например, фосфорилазкиназу. В фосфорилированном состоянии (С~Ф) эти белковые субстраты (обычно ферменты) инициируют характер ные эффекты циклического АМФ внутри клетки (например, активацию гликогенфосфо рилазы, ингибирование гликогенсинтетазы). Доля белковых субстратов киназы в фосфо рилированном состоянии (С~Ф) регулируется белками двух дополнительных классов:

ингибирующий киназу белок (ИКБ) обратимо связывается с К"*, делая ее каталитиче ски неактивной (ИКБ—К). Фосфатазы (Ф-аза) превращают С ~ Ф обратно в С, отнимая ковалентно связанный фосфор.

регуляции гормональной реакции на терапевтическое и токсическое действие лекарственных средств и на патологические изменения, возникающие в ходе забо левания. Специфические примеры таких взаимодействий обсуждаются в после дующих разделах этой главы. Для сведения их воедино следует рассмотреть общие биологические функции АМФ в качестве вторичного медиатора, что целесообразно сделать на примере регуляции процесса высвобождения глюкозы из запасов гликогена, содержащихся в печени (биохимическая система, в которой был обнаружен циклический АМФ), с помощью глюкагона и других гормонов.

Перенос гормональных сигналов через плазмати ч е с к у ю м е м б р а н у. Биологическая стабильность и структурная сложность пептидных гормонов, подобных глюкагону, делают их носителями разнообразных гормональных сигналов между клетками, но ослабляют их способность проникать Т а б л и ц а 67-1. Гормоны, для которых циклический А М Ф служит в качестве вторичного медиатора Мишень: орган/ткань Типичное действие Гормон Адренокортикотропный Кора надпочечников Продуцирование корти гормон зола Кальцитонин Кости 1 Концентрация кальция в сыворотке крови Катехоламины (р-аяре- Сердце } Частота сердечных со нергические) кращений, сократимость Хорионический гонадо- Яичники, семенники t Продуцирование поло тропин вых гормонов Фолл икулости м ул и ру ю- Яичники, семенники | Гаметогенез [ций гормон Глюкагон Печень Гликогенолиз, высвобож дение глюкозы Лютеинизирующий гормон Яичники, семенники t Продуцирование поло вых гормонов Рилизинг-фактор лютеи- Гипофиз { Высвобождение лютеи низирующего гормона низирующего гормона ' Пигментация Меланоцитстимулирую- Кожа (меланоциты) щий гормон Гормон паращитовидных Кости, почки t Концентрация кальция в желез сыворотке крови • J концентрация фосфора в сыворотке крови Проста цикл и н, п роста - Тромбоциты | Агрегации тромбоцитов гландин Ri Тиреотропный гормон ' Продуцирование и вы Щитовидная железа свобождение Тз и Т Рилизинг-фактор тирео- Гипофиз | Высвобождение тирео тропного гормона тропного гормона Вазопрессин Почки ? Концентрация мочи II р и м е ч л и и с. Здесь перечислены только наиболее убедительно подтвержденные эффекты, опосредуемые циклическим А М Ф, хотя многие из этих гормонов проявляют многочисленные действия в различных оргаиах-мшненнх.

через клеточные мембраны. Гормончувствительная аденилатциклаза позволяет информационному содержанию гормонального сигнала проникать через мембра ну, хотя сам гормон не может проникнуть через нее.

У с и л е н и е. Связываясь с небольшим числом специфических рецепторов (вероятно, меньшим, чем 1000 на клетку), глюкагон стимулирует синтез гораздо большего числа молекул циклического АМФ. Эти молекулы в свою очередь сти мулируют зависимую от циклического АМФ протеинкиназу, которая вызывает активацию тысяч молекул содержащейся в печени фосфорилазы (фермента, ограничивающего распад гликогена) и последующее высвобождение миллионов молекул глюкозы из единичной клетки.

М е т а б о л и ч е с к а я координация на уровне единичной к л е т к и. Помимо того "что обусловленное циклическим АМФ фосфорилирование белка стимулирует фосфорилазу и способствует превращению гликогена в глюко зу, этот процесс одновременно дезактивирует фермент, синтезирующий гликоген (гликогенсинтетазу), и стимулирует ферменты, вызывающие глюконеогенез в печени. Таким образом, единичный химический сигнал — глюкагон — мобилизует энергетические резервы посредством нескольких путей метаболизма.

Преобразование разнообразных сигналов в единую м е т а б о л и ч е с к у ю п р о г р а м м у. Поскольку содержащаяся в печени Рис. 67-2. Молекулярный механизм регуляции синтеза циклического АМФ гор монами, гормональными рецепторами и Г-белками.

Аденилатциклаза (АЦ) в ее активной форме (АЦ + ) превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ) и пирофосфат (ПФ„). Активация и ингибирование АЦ опосредуются формально идентичными системами, показанными в левой и правой частях рисунка.

В каждой из этих систем Г-белок колеблется между неактивным состоянием, будучи связанным с ГДФ (Г—ГДФ), и активным состоянием, будучи связанным с ГТФ (Г + —ГТФ);

только белки, находящиеся в активном состоянии, могут стимулировать (Г,.) или ингибировать (Г„) активность АЦ. Каждый комплекс Г —ГТФ обладает внут ренней активностью ГТФазы, которая превращает его в неактивный комплекс Г -ГДФ.

Чтобы вернуть Г-белок в его активное состояние, стимулирующие или ингибирующие комплексы гормон — рецептор (НСРС и НИРИ соответственно) способствуют замене ГДФ на ГТФ в месте связывания Г-белка с гуаниннуклеотидом. В то время как комплекс ГнР требуется для начальной стимуляции или ингибирования АЦ белками Гс или Ги, гормон может отсоединиться от рецептора независимо от регуляции АЦ, которая, на против, зависит от длительности состояния связывания между ГТФ и соответствующим Г-белком, регулируемого его внутренней ГТФазой. Два бактериальных токсина регу лируют активность аденилатциклазы, катализируя АДФ-рибозилированйе Г-белков (см. текст). АДФ-рибозилирование Гс холерным токсином угнетает активность его ГТФазы, стабилизируя Гс в его активном состоянии и тем самым увеличивая синтез циклического АМФ. В противоположность этому АДФ-рибозилирование Ги коклюшным токсином предотвращает его взаимодействие с комплексом Гн„Р„ и стабилизирует Г„ в связанном с ГДФ неактивном состоянии;

в результате этого коклюшный токсин предотвращает гормональное угнетение АЦ.

аденилатциклаза может стимулироваться адреналином (действующим через Р-адренорецепторы) так же, как и глюкагоном, циклический А М Ф позволяет двум гормонам, обладающим различным химическим строением, регулировать углеводный обмен в печени. Если бы не существовало вторичного медиатора, то каждый из регулирующих ферментов, участвующих в мобилизации углеводов печени, должен был бы обладать способностью распознавать как глюкагон, так и адреналин.

Координированная регуляция различных клеток и т к а н е й п е р в и ч н ы м м е д и а т о р о м. В случае классической реакции на стресс «сражайся или беги» катехоламины связываются с р-адренорецепторами, расположенными в сердце, жировой ткани, кровеносных сосудах и многих других тканях и органах, включая печень. Если бы циклический АМФ не опосредовал большинство реакций на действие р-адренергических катехоламинов (например, увеличение частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда, расширение сосудов, снабжающих кровью скелетную мускулатуру, мобилизация энергии из запасов углеводов и жиров), то совокупность огромного количества отдельных ферментов в тканях должна была бы обладать специфическими местами связы вания для регуляции катехоламииами.

Аналогичные примеры биологических функций циклического АМФ можно было бы привести и в отношении других первичных медиаторов, приведенных в табл. 67-1. Циклический АМФ действует как внутриклеточный медиатор для каждого из этих гормонов, обозначая их присутствие на поверхности клетки.

Подобно всем эффективным медиаторам, циклический АМФ обеспечивает про стой, экономичный и высокоспециализированный путь передачи разнородных и сложных сигналов.

Гормончувствительная аденилатциклаза. Основным ферментом, опосредую щим соответствующие эффекты этой системе, является гормончувствительная аденилатциклаза. Этот фермент состоит по меньшей мере из пяти классов раздели мых белков, каждый из которых внедрен в жировую двухслойную плазмати ческую мембрану (рис. 67-2).

На наружной поверхности клеточной мембраны обнаруживаются два класса гормональных рецепторов, Рс и Ри. Они содержат специфические участки рас познавания для связывания гормонов, стимулирующих (Н с ) или ингибирующих (Н и ) аденилатциклазу.

Каталитический элемент аденилатциклазы (АЦ), обнаруживаемый на цито плазматической поверхности плазменной мембраны, превращает внутриклеточный АТФ в циклический АМФ и пирофосфат. На цитоплазматической поверхности присутствуют также два класса гуаниннуклеотидсвязывающих регулирующих белков. Эти белки, Гс и Ги, опосредуют стимулирующее и ингибирующее дей ствие, воспринимаемое рецепторами Рс и Ри соответственно.

Как стимулирующая, так и угнетающая парные функции белков зависят от их способности связывать гуанозинтрифосфат (ГТФ) (см. рис. 67-2). Только ГТФ-связанные формы Г-белков регулируют синтез циклического АМФ. Ни сти муляция, ни угнетение АЦ не являются постоянным процессом;

вместо этого концевой фосфор ГТФ в каждом комплексе Г—ГТФ в конце концов гидролизи руется, а Гс — Г Д Ф или Г„ — Г Д Ф не могут'регулировать АЦ. По этой причине стойкие процессы стимуляции или угнетения аденилатциклазы требуют непрерыв ного превращения Г - ГДФ в Г—ГТФ. В обоих проводящих путях комплексы гормон —рецептор (Н С Р С или НИРИ) усиливают превращение ГДФ в ГТФ. Этот рециркуляционный во временном и пространственном отношениях процесс отде ляет связывание гормонов с рецепторами от регуляции синтеза циклического АМФ, используя энергетические запасы в концевой фосфорной связи ГТФ для усиления действия комплексов гормон —рецептор.

Эта схема объясняет, каким образом несколько разных гормонов могут стимулировать или угнетать синтез циклического АМФ в пределах единичной клетки. Поскольку рецепторы по своим физическим характеристикам отличаются от аденилатциклазы, совокупность рецепторов, находящихся на поверхности клетки, определяет специфическую картину ее чувствительности к внешним химическим сигналам. Отдельная клетка может иметь три или более различных рецептора, воспринимающих угнетающее действие, и шесть или более отличаю щихся от них рецепторов, воспринимающих стимулирующее действие. И напро тив, все клетки, по-видимому, содержат сходные (возможно, идентичные) ком поненты Г и АЦ.

Молекулярные компоненты гормончувствительной аденилатциклазы обеспе чивают контрольные точки для изменения чувствительности данной ткани к гор мональной стимуляции. Как Р, так и Г-компоненты служат решающими факто рами физиологической регуляции' чувствительности к гормонам, и изменения Г-белков рассматривают как первичное поражение, возникающее при четырех обсуждаемых ниже заболеваниях.

Регуляция чувствительности к гормонам (см. также гл. 66). Повторное введение какого-либо гормона или лекарственного средства, как правило, вызывает постепенное повышение резистентности к их действию.

Этот феномен носит разные названия: гипосенсибилизация, рефрактерность, тахифилаксия или толерантность.

Гормоны или медиаторы могут вызвать развитие гипоселсибилизации, яв ляющейся рецепторспецифичной, или «гомологичной». Например, введение р"-ад ренергических катехоламинов вызывает специфическую рефрактерность миокарда к повторному введению этих аминов, но не к тем лекарственным средствам, которые не действуют через р-адренорецепторы. Рецепторспецифическая гипо сенсибилизация включает в себя по меньшей мере два отдельных механизма.

Первый из них, быстро развивающийся (в течение нескольких минут) и быстро обратимый при удалении введенного гормона, функционально «расцепляет» ре цепторы и Гс-белок и, следовательно, снижает их способность стимулировать аденилатциклазу. Второй процесс связан с фактическим уменьшением числа рецепторов на клеточной мембране — процесс, называемый рецептороуменьшаю щей регуляцией. Процесс рецептороуменьшающей регуляции для своего развития требует несколько часов и является труднообратимым.

Процессы гипосенсибилизации представляют собой часть нормальной регу ляции. Устранение нормальных физиологических стимулов может привести к повышению чувствительности ткани-мишени к фармакологической стимуляции, как это происходит при развитии гиперчувствительности, вызванной денервацией.

Потенциально важная клиническая корреляция такого увеличения числа рецепто ров может развиться у больных при внезапном прекращении лечения анаприли ном, являющимся р-адреноблокирующим средством. У таких больных часто наблюдаются преходящие признаки повышенного симпатического тонуса (тахи кардия, повышение артериального давления, головные боли, дрожание и т. д.) и могут развиться симптомы коронарной недостаточности. В лейкоцитах пери ферической крови больных, получающих анаприлин, обнаруживают повышенное число р-адренорецепторов, и число этих рецепторов медленно возвращается к нормальным значениям при прекращении приема препарата. Хотя более много численные другие рецепторы лейкоцитов не опосредуют сердечно-сосудистые симптомы и явления, возникающие в случае отмены анаприлина, рецепторы в миокарде и других тканях, вероятно, претерпевают такие же изменения.

Чувствительность клеток и тканей к гормонам может регулироваться и «гетерологичным» путем, т. е. когда чувствительность к одному гормону регули руется другим гормоном, действующим через иной набор рецепторов. Регуляция чувствительности сердечно-сосудистой системы к р-адренергическим аминам гормонами щитовидной железы является самым известным клиническим приме ром гетерологичной регуляции. Гормоны щитовидной железы вызывают накопле ние избыточного количества {5-адренорецепторов в миокарде. Это увеличение числа рецепторов частично объясняет повышенную чувствительность сердца больных гипертиреозом к катехоламинам. Однако тот факт, что у эксперимен тальных животных увеличение числа р-адренорецепторов, вызываемое введением гормонов щитовидной железы, недостаточно для того, чтобы отнести на его счет повышение чувствительности сердца к катехоламинам, позволяет предположить, что влиянию гормонов щитовидной железы подвержены также и компоненты реакции на гормоны, действующие дистальнее рецепторов, возможно включающие в себя Гс, но не ограничивающиеся этими субъединицами. К числу других при меров гетерологичной регуляции относятся контролирование эстрогеном и про гестероном чувствительности матки к расслабляющему действию р-адренерги ческих агонистов и повышенная реактивность многих тканей по отношению к адреналину, вызываемая глюкокортикоидами.

Второй тип гетерологичной регуляции заключается в угнетении гормональной стимуляции аденилатциклазы веществами, действующими через Р„ и Ги, как отмечалось выше. Ацетилхолин, опиаты и а-адренергические катехоламины дейст вуют через отличные друг от друга классы воспринимающих ингиб-ирующее действие рецепторов (мускариновые, опиатные и а-адренорецепторы), снижая чувствительность аденилатциклазы определенных тканей к стимулирующему действию других гормонов. Хотя клиническое значение гетерологичной регуляции этого типа не установлено, угнетение синтеза циклического АМФ морфином и другими опиатами могло бы быть причиной некоторых аспектов толерантности к препаратам этого класса. Аналогично устранение такого угнетения может играть определенную роль в развитии синдрома, следующего за прекращением введения опиатов.

П с е в д о г и п о п а р а т и р е о з (см. также гл. 336). Генетический де фект, затрагивающий Гс-компонент аденилатциклазы, служит молекулярной ос новой для развития псевдогипопаратиреоза типа 1 (ПГП-1). Это редкое наслед ственное заболевание характеризуется гипокальциемией и гиперфосфатемией, повышенным уровнем содержания гормона паращитовидных желез в сыворотке крови (ГПЖ) и резистентностью к метаболическим эффектам вводимого экзо генного ГПЖ.

ГПЖ регулирует гомеостаз кальция, по меньшей мере частично, посред ством стимуляции аденилатциклазы в почках и костях. Введение ГПЖ здоровым людям (и больным, страдающим идиопатическим или развившимся в результате хирургического вмешательства гшюпаратиреозом) вызывает резкое увеличение экскреции циклического АМФ в мочу. В противоположность этому введение ГПЖ вызывает лишь небольшое увеличение, (или вообще не изменяет) кон центрации циклического АМФ в моче у больных, страдающих ПГП-1. Перво начально обнаружение этого факта породило предположение о том, что причиной ПГП-1 служит дефект в рецепторах ГПЖ, снижающий их способность стиму лировать синтез циклического АМФ.

Однако влиянием дефекта, ограниченного только рецепторами ГПЖ, нельзя объяснить тот факт, что многие страдающие ПГП-1 больные также частично резистентны к действию других гормонов, включая тиреотропный (ТТГ), анти диуретический гормоны, глюкагон и гонадотропины. Действительно, некоторые страдающие ПГП-1 больные нуждаются в заместительной терапии по поводу симптоматического гипотиреоза вследствие резистентности щитовидной железы к действию ТТГ. Резистентность к действию других гормонов по большей части клинически не проявляется и ее можно выявить только с помощью специальных тестов.

То, что циклический АМФ служит для этих гормонов в качестве вторичного медиатора, позволяет предположить, что причиной ПГП-1 является дефект, действующий дистальнее гормональных рецепторов и изменяющий некий компо нент, общий для всех опосредуемых циклическим АМФ реакций. Для многих людей, страдающих ПГП-1, такой компонент— Гс-белок, активность которого снижена в эритроцитах, тромбоцитах и фибробластах кожи у большинства больных приблизительно на 50 %. У одного из больных было выявлено снижение активности Гс в почках, и, вероятно, аналогичные процессы наблюдались и в других клетках, являющихся эндокринными мишенями, включая кости, щито видную железу, печень и т. д.

Возникает вопрос, если дефектность Гс -- всеобщее явление при ПГП-1, то почему большинство из важных клинических последствий этого связано с рези стентностью к единственному гормону — ГПЖ? Хотя на этот вопрос нельзя от ветить определенно, вероятно, что большинство опосредуемых циклическим АМФ реакций на действие гормонов поддерживаются, несмотря на частичную неполно ценность Гс, рядом компенсаторных механизмов, включая увеличение концентра ций циркулирующих в крови стимулирующих гормонов. Однако наличие повы шенной концентрации циркулирующего в крови ГПЖ оказывается недостаточным фактором для поддержания нормального гомеостаза кальция при ПГП-1, пред положительно вследствие того, что нормальное функционирование ГПЖ решаю щим образом определяется условием нормальной активности Гс. К счастью, нарушения реактивности ГПЖ можно ликвидировать лечением витамином D.

с помощью которого концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови вос станавливаются до нормы.

Х о л е р а (см. также гл. 115). Повышение содержания циклического АМФ в клетках слизистой оболочки кишечника вызывает массивную секрецию воды и электролитов, что приводит к развитию холерной диареи. Патогенный Vibrio cholerae продуцирует белковый экзотоксин, способный стимулировать синтез цик лического АМФ фактически во всех клетках организма. Клинически заболевание ограничивается слизистой оболочкой кишечника, поскольку токсин не абсорби руется из пищеварительного тракта, таким образом, другие ткани недоступны для токсина, вырабатываемого бактериями, находящимися в кишечнике.

В отличие от процесса стимуляции аденилатциклазы гормонами действие холерного токсина начинается постепенно и не прекращается немедленно после введения токсина. Причиной такого различия является то, что холерный токсин действует не посредством обратимого связывания со стимулирующим рецептором, а как фермент, образуя стабильную ковалентную модификацию компонента Гс-белка аденилатциклазы. После связывания токсина с клетками одна из его пептидных субъединиц проникает через клеточную мембрану, где катализирует АДФ-рибозилирование Гс, используя внутриклеточный никотинамидадениндину клеотид (НАД ) в качестве субстрата:

Гс + НАД+-^^Д.Го-АДФ-рибоза + никотинамид + Н +. АДФ-рибозилиро вание Гс увеличивает синтез циклического АМФ, по-видимому, путем снижения скорости гидролиза ГТФ в комплексе Гс - - ГТФ-С, который синтезирует цикличе • ский АМФ (см. рис. 67-2).

Этот биохимический механизм помогает понять причину развития холерной диареи в результате жизнедеятельности относительно небольшого числа патоген ных микроорганизмов, а также то, почему болезнь может продолжаться некоторое время и после ликвидации микроорганизмов из кишечника. Первый феномен объясняется тем, что данный токсин является ферментом и поэтому небольшого числа его молекул достаточно для АДФ-рибозилирования значительной части молекул Гс в клетке. Сохраняющийся повышенным уровень синтеза циклического АМФ после выведения токсина (по меньшей мере в экспериментальных иссле дованиях) коррелирует со стабильностью Гс-АДФ-рибозы. Большинство клеток, по-видимому, 'не содержат ферментов, способных отделить АДФ-рибозу от Го, и поэтому действие токсина прекратится только тогда, когда молекулы Гс-АДФ-ри бозы будут замещены заново синтезированными молекулами Гс. Для выздоровле ния может потребоваться даже замена самих клеток слизистой оболочки. Выясне ние молекулярной основы действия холерного токсина послужило ценным инстру ментом обнаружения Гс и определения его характеристик, а также повысило уровень нашего знания биохимической основы действия гормонов.

К о к л ю ш (см' также гл. 109). Молекулярный патогенез коклюша в брон хах очень близок к патогенезу холеры в кишечнике. Ни один из этих двух микро организмов не внедряется в ткани, — оба они вызывают заболевание, вырабаты вая экзотоксины, изменяющие синтез циклического АМФ в клетках хозяина.

Bordetella pertussis секретирует два патогенных экзотоксина: молекулярной ми шенью одного из них, называемого коклюшевым токсином, является связанный с гуаниннуклеотидом угнетающий белок аденилатциклазы. Другой токсин сам является молекулой аденилатциклазы.

Подобно холерному, коклюшевый токсин катализирует перенос АДФ-рибозы от НАД + к белку мембраны;

в данном случае это белок Г„. АДФ-рибозиЛирован ная форма Ги не способна взаимодействовать с Р„ (см. рис. 67-2);

в результате этого коклюшный токсин предотвращает угнетение аденилатциклазы ингибирую ЩИМИ лигандами, такими как мускариновые, а-адренергические и опиатные аго нисты.

Ключевые бронхиальные клетки-мишени для коклюшного токсина и молеку лярные события, связывающие АДФ-рибозилирование Ги с симптомами коклюша, в значительной степени неизвестны. Однако реакция АДФ-рибозилирования помогает объяснить одно загадочное явление: лечение коклюшной инфекции антибиотиками в очень незначительной степени уменьшает тяжесть и длитель ность заболевания;

и действительно, симптомы болезни могут сохраняться в те чение трех и более недель после исчезновения микроорганизмов из трахеоброн хиального дерева. АДФ-рибозилирование Г„ (подобно АДФ-рибозилирова нию Гс, описанному выше) трудно обратимо с помощью клеточных ферментов.

Вероятно, болезнь не отступит даже в отсутствие поступления дополнительных порций токсина, пока не будут замещены модифицированные белки Г„ или клетки, содержащие такие белки.

Второй секретируемый В. pertussis патогенный продукт -- аденилатциклаз ный токсин — остается ферментно инертным до тех пор, пока не внедрится в клетки хозяина. Там он активируется путем связывания с кальмодулином, в ре зультате чего происходит 'существенное увеличение содержания циклического АМФ в клетке. В отличие от коклюшевого действие аденилатциклазного токсина быстро исчезает после удаления его источника;

клеточные ферменты разрушают бактериальный фермент и концентрация циклического АМФ в клетке быстро возвращается к норме.

Хотя большинство связей между молекулярными действиями этих токсинов и развивающимся в результате этого заболеванием недостаточно ясны, экспери менты in vitro показывают, что оба токсина могут нарушать функцию нейтро фильных гранулоцитов человека—клеток, играющих основную роль в защите орга низма от инфекций. Накопление циклического АМФ, вызываемое аденилатцик лазным токсином, нарушает способность нейтрофильных гранулоцитов убивать захваченные микроорганизмы. Коклюшный токсин путем АДФ-рибозилирования Г„ или ["„-подобных молекул блокирует реакции нейтрофильных гранулоцитов (хемотаксис, высвобождение лизосомальных гидролаз и т. д.) на комплемент и другие факторы хемотоксина. Любой из этих двух эффектов или оба они могут способствовать увеличению чувствительности к легочным инфекциям, вызывае мым другими микроорганизмами, что является частым осложнением коклюша.

Помимо их роли в качестве инструментов для исследования преобразования гормональных сигналов, знание этих токсинов может принести реальную пользу в практической медицине. Хотя современная практика иммунизации экстрактами целых коклюшсвых бактерий эффективно предотвращает инфицирование, сама по себе иммунизация является причиной значительного числа случаев заболева ния. Возбудители коклюша, специфически неспособные продуцировать любой из двух описанных выше токсинов, делаются безвредными для организма хозяина.

В соответствии с этим иммунизация препаратами очищенного токсина должна предотвращать развитие болезни и снизить заболеваемость, вызываемую самой иммунизацией. Результаты предварительных клинических испытаний подкрепляют оба эти прогноза.

С и б и р с к а я я з в а (см. также гл. 98). Кожное инфицирование Bacillus antracis вызывает развитие характерного поражения с областью центрального некроза, окруженной выступающим подкожным отеком. В то время как некроти ческие поражения, по-видимому, не связаны с участием системы циклического АМФ, «отечным фактором» в организме является аденилатциклаза. Подобно аденилатциклазному токсину коклюша отечный фактор получает доступ к клеткам хозяина, активируется клеточным кальмодулином и увеличивает внутриклеточную концентрацию циклического АМФ. Интересно отметить, что встречаются редкие случаи, когда у больных, в организм которых с пищей попали В. antracis, раз вилась водянистая диарея, неотличимая от такого же симптома холеры. Диарея в таких случаях, вероятно, является результатом проникновения отечного фактора внутрь клеток слизистой оболочки кишечника, приводящего к увеличению кон центрации циклического АМФ и секреции соли и воды.

Циклический АМФ в клинической медицине. Большое число гормонов и ме диаторов действуют путем стимуляции аденилатциклазы, а некоторые фармако логические антагонисты действуют путем блокирования их связывания со спе цифическими рецепторами — например, анаприлина с (5-адренорецепторами и циметидина с Нг-г'истаминовыми рецепторами. Терапевтическое действие этих веществ зависит от увеличения или уменьшения концентрации циклического АМФ в клетках-мишенях и тканях больных. Кроме этого, метилксантины (кофеин и теофиллин) блокируют фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов и могут оказывать некоторые из своих лечебных воздействий (например, расширение бронхов) путем увеличения концентрации циклического АМФ в клетках.

В клинической практике определение содержания циклического АМФ в моче целесообразно при диагностике заболеваний, сопровождающихся нарушением гомеостаза кальция и концентрации ГПЖ. Значительная часть присутствующего в моче циклического АМФ образуется в клетках проксимальных канальцев, реагирующих на циркулирующий в крови ГПЖ. Таким образом, уровень содер жания циклического АМФ в моче обеспечивает удобное «окно», заглянув в кото рое можно оценить действие ГПЖ на почки и которое может отражать повыше ние концентрации ГПЖ (при гиперпаратиреозе), снижение ее (при гипопарати реозе) или резистентность конечного органа к действию ГПЖ (при ПГП-1) (см. гл. 336).

Однако в настоящее время реальное значение циклического АМФ для меди цины заключается в том, что он является инструментом для исследования и по нимания нормальной и патологической регуляции, а также для разработки новых лекарственных средств. Образцы аденилатциклазы в настоящее время обычно используют для проверки новых веществ на их способность стимулировать или блокировать адренергические, гистаминергические и многие пептидные рецепто ры. Гормональные рецепторы не являются единственными основными и специфи ческими точками контроля регуляции, опосредуемой через циклический АМФ;

вероятно, что и другие белки (см. рис. 67-1) будут служить мишенями для новых лекарственных средств в будущем.

Прочие вторичные медиаторы. Хотя наиболее хорошо изученным гормональ ным вторичным медиатором является циклический АМФ, некоторые гормоны действуют посредством увеличения внутриклеточных концентраций других хими ческих сигнальных веществ, включая ионы кальция и циклической гуанозин-3', 5'-монофосфат (циклический ГМФ). Например, определенные эффекты а-адре нергических и холинергических (мускариновых) веществ, по-видимому, опосреду ются повышенными концентрациями кальция в цитоплазме. Клетки многих типов содержат гуанилатциклазу, фосфодиэстеразы циклического ГМФ и белко вые киназы, которые специфически стимулируются циклическим ГМФ. Тем не менее роль этого вторичного циклического нуклеотида в нормальной и патологи ческой регуляции не совсем ясна.

Список литературы Farfel Z. et al. Pseudohypoparathyroidism: Inheritance of deficient receptor-cyclase coupling activity. — Proc. natl. Acad. Sci. USA, 1981, 78, 3098.

Gilman A. 8. Guanine nucleotide-binding regulatory proteins and dual control of adenylate cyclase. — J. clin. Invest., 1984, 73, 1.

Leppla S. H. et al. Anthrax toxin edema factor: A bacterial adenylate cyclase that increases cyclic AMP concentrations in eukaryotic cells. — Proc. natl. Acad.

Sci. USA, 1982, 79, 3162.

Weiss A. A. et al. Pertussis toxin and extra-cytoplasmic adenylate cyclase as virulence factors of Bordetella pertussis. — J. infect. Dis.. 1984, 150, 219.

Г.Л А В А МЕТАБОЛИТЫ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ РОЛЬ В МЕДИЦИНЕ Р. Поль Робертсон (R. Paul Robertson) Содержание этой главы сконцентрировано на образовании и механизме действия физиологически активных метаболитов арахидоновой кислоты и на био логическом феномене, в котором могут участвовать эти вещества.

Образование эйкосаноидов. Простагландины — первые из выделенных мета болитов арахидоновой кислоты — названы так потому, что впервые они были выявлены в сперме. Считалось, что они секретируются предстательной железой.

По мере того как выявлялись другие активные метаболиты, становилось оче видным наличие двух основных путей их превращения — циклооксигеназного и липооксигеназного. Эти пути синтеза схематически представлены на рис. 68-1, а строение типичных метаболитов — на рис. 68-2. Все продукты как циклооксиге назного, так и липооксигеназного происхождения называют эйкосаноидами. Про дукты циклооксигеназного пути — простагландины и тромбоксан — проста ноидами.

Начальный этап синтеза в обоих метаболических путях включает в себя отщепление арахидоновой кислоты от фосфолипида в плазматической мембране клеток. Затем свободная арахидоновая кислота может быть окислена циклоокси геназным или липооксигеназным путем. Первым продуктом циклооксигеназного пути является циклический эндопероксид простагландин О2(ПГОг), который пре вращается в простагландин Нг(ПГН 2 ). ПГО 2 и ПГНг служат ключевыми посред никами в процессе образования физиологически активных простагландинов (ПГОг, ПГЕ2, n r F 2 u и ПП 2 ) и тромбоксана А2СГКА2). Первым продуктом 5-липооксигеназного пути является 5-гидропероксиэйкосатетраеноевая кислота (5-ГПЭТЕ), которая играет роль посредника при образовании 5-гидроксиэйко сатетраеноивой кислоты (5-ГЭТЕ) и лейкотриенов (ЛТА*, ЛТВ 4, ЛТС, ЛТО* и ЛТЕ4). Две жирные кислоты, отличающиеся от арахидоновой кислоты, 3,11,14-эйкосатриеноивая кислота (дигомо-у-линоленовая кислота) и 5,8,11, 14,17-эйкосапентаеновая кислота, могут превращаться в метаболиты, близкие по строению к этим эйкосаноидам. Простаноидные;

продукты первого субстрата обозначаются индексом 1;

лейкотриеновые продукты этого субстрата — индек сом 3. Простаноидные продукты второго субстрата имеют обозначение 3, в то время как лейкотриеновые продукты этого субстрата обозначаются индексом 5.

Г Фосфолипид Коргикосте Фосфолипаза Мепакрин Л ипооксигенаэа Циклооксигеназа Циклические Гидролерокси - Арахидоновая кислота эндоперекиси •" эйкоэатетраеноевая Беноксэпрофен ЯГС„ и ПГН2 кислота Салицилаты ндгк (ГЛЭТЕ) Индометацин Ибупрофен Имидазол Гидроксиэйкоэа- Лейкогриены Простагландины Тромбоксан ЛТА тетраеноевая ПГО2 TKAj кислота ЛТВ„ ПГЕО (ГЭТЕ) ИГР га Рис. 68-1. Схема метаболизма арахидоновой кислоты.

Различные лекарственные средства действуют на разные ферментные этапы, угнетая реакцию. Основными путями метаболизма являются циклооксигеназный и липооксиге назный. Фосфолипазу А2 угнетают кортикостероиды и мепакрин;

циклооксигеназу — определенные салицилаты, индометацин и ибупрофен;

липооксигеназу — беноксанрофен и нордигидрогуайаретиковая кислота ( Н Д Г К ). Имидазол предотвращает синтез ТКА 2.

Арахидоновая кислота образует простагландины, обозначаемые индексом 2, и лейкотриены, обозначаемые индексом 4. Индексы означают число двойных связей между атомами углерода в боковых цепях.

Фактически все клетки обладают необходимыми субстратами и ферментами для образования некоторых метаболитов арахидоновой кислоты, но различия ферментного состава тканей обусловливают различия в образуемых ими продук тах. Эйкосамоиды синтезируются по мере их непосредственной необходимости и не хранятся в значительных количествах для последующего высвобождения.

Ц и к л о о к с и г е н а з н ы е п р о д у к т ы. Простагландины D 2, E2, F2« и h образуются из циклических эндопероксидов n F G 2 и ИГН 2. Из числа этих простагландинов ПГЕг и П П 2 обладают наиболее широким спектром физиологи ческого действия. ПГЕг оказывает заметное влияние внутри тканей и синтези руется многими из них. П П 2 (называемый также проста цикл и ном) является основным продуктом арахидоновой кислоты в эндотелиальных и гладкомышеч ных клетках стенок сосудов и в некоторых несосудистых тканях. ПГЬ служи!

вазодилататором и угнетает агрегацию тромбоцитов. Считают, что ПГБг такж1' Рис. 68-2. Строение ти 5ГЭ1Е Простагландины пичных биологически ак тивных эйкосаноидов.

( 1 ^"^ СОСС он он Лейкотриеи ъ\\лп Простациклин S-CH2-CHCONHCH2COOH ноос^^ ПГ1 °..

он он ЛТО (МРВ-А) Троибоксан •у V^x^—~^соон ТКА ОН играет роль в агрегации тромбоцитов и функции головного мозга, a ПГТ 2 а и функции матки и яичников.

Тромбоксансинтетаза катализирует включение, атома кислорода в кольцо эндоперекиси ПГНг для образования тромбоксанов. ТКА 2 синтезируется тромбо цитами и усиливает агрегацию тромбоцитов.


Л и п о о к с и г е н а з н ы е п р о д у к т ы. Лейкотриены и ГЭТЕ являются конечными продуктами липооксигеназного пути. Лейкотриены обладают гиста миномодобным действием, включая индуцирование повышенной проницаемости сосудов и бронхоспазма, и, по-видимому, оказывают влияние на активность лейкоцитов. ЛТС 4, ЛТО 4 и ЛТЕ4 были идентифицированы как медленнореаги рующие вещества анафилаксии (МРВ-А). (Патофизиология лейкотриенов де тально обсуждается в гл. 202.) Действие лекарственных средств на синтез эйкосаноидов. Многие лекарствен ные средства блокируют синтез эйкосаноидов путем угнетения одного или не скольких ферментов на путях их биосинтеза. Глюкокортикоиды и противомаля рийные средства, такие как акрихин, препятствуют отщеплению арахидоновой кислоты от фосфолипидов (см. рис. 68-1). Циклооксигеназа непосредственно угнетается нестероилными противовоспалительными средствами, включая сали цилаты, индометацин и ибупрофен. Беноксапрофен (Benoxaprofen) — еще одно нестероидное противовоспалительное средство — угнетает опосредуемое липоок сигеназой превращение арахидоновой кислоты в ГПЭТЕ. Антидепрессант транса мин угнетает превращение циклических эндоперекисей в П П 2, а имидазол — синтез тромбоксана. Тот факт, что какое-то лекарственное средство подавляет синтез определенного эйкосаноида, не означает, что действие данного лекарст венного средства непосредственно приводит к дефициту этого продукта. Боль шинство этих лекарственных средств такого рода угнетают ранние этапы путей синтеза и поэтому блокируют образование не одного, а нескольких продуктов.

Кроме того, некоторые из этих лекарственных средств оказывают и другие влияния. Например, индометацин не только угнетает образование циклических эндоперекисей, осуществляемое при помощи циклооксигеназы, но может также и нарушать транспорт кальция через мембраны, угнетать зависимые от цикличе ского аденозинмонофосфата (циклического АМФ) протеинкиназу и фосфодиэсте разу, а также угнетать один из ферментов, ответственных за расщепление ПГЕ 2.

Не существует ни одного истинно специфичного ингибитора синтеза и ни одного специфичного антагониста рецепторов для отдельных метаболитов арахидоновой кислоты, которые можно было бы использовать в терапевтических целях. Отсутст вие таких лекарственных средств является важным барьером, мешающим устано вить роль этих метаболитов в физиологических и патофизиологических процессах.

Метаболизм и количественный анализ эйкосаноидов. Метаболиты арахидо новой кислоты быстро диссеминируют in vivo. Простагландины серий Е и F, несмотря на то что они являются химически стабильными веществами, почти полностью расщепляются во время прохождения через печень или легкие. Таким образом, по существу все количество неметаболизированного ПГЕ 2, определяемое в моче, образуется в результате секреции из мочек и семенных пузырьков, в то время как содержащиеся в моче метаболиты ПГЕ 2 характеризуют его синтез (ПГЕэ) во всем организме. Как П П 2, так и ТКА 2 химически нестабильны и также подвергаются быстрой диссимиляции. Поскольку продолжительность жизни ПГЕг, П П 2 и ТКАг in vivo невелика, измерение количества их неактивных метаболитов обычно используют в качестве показателя скорости их образования. ПГЕ 2 пре вращается в 15-кето-13,14-дигидро-ПГЕ2;

П П 2 — в 6-кето-ПГР1о, а Т К А 2 — в ТКВ 2. Существует пять методов измерения содержания метаболитов арахидо новой кислоты в физиологических жидкостях: количественное определение биоло гической активности, радиоиммунный метод, хроматографический метод, опреде ление числа рецепторов и масс-спектрометрия. При использовании любого из этих методов необходимо соблюдать определенные предосторожности при обра щении с образцами биологических жидкостей, поскольку синтез простагландинов может быть повышенным во время сбора этих образцов. Например, если кровь свернулась или тромбоциты не были тщательно отделены от плазмы, то образо вание больших количеств ПГЕ 2 и ТКА 2 во время исследования может привести к получению ошибочных результатов. Добавление ингибитора синтеза простаглан дина в пробирку для сбора крови сведет эту проблему к минимуму.

Физиология. Простагландины и лейкотриены имеют специфические рецепторы на плазматических мембранах клеток печени, желтого тела, надпочечников, липоцитов, тимоцитов, матки, панкреатических островков, тромбоцитов и эритро:

цитов. Большинство этих рецепторов обладает специфичностью к эйкосаноидам определенного типа. Например, рецептор ПГЕ на плазматической мембране клеток печени связывает обладающие высоким сродством ПГЕ[ и ПГЕ 2, но не связывает простагландины классов A, F и 1. Пострецепторные механизмы, с помощью которых связывание простагландинов изменяет функцию клетки, недо статочно ясны. Нормальное физиологическое функционирование эйкосаноидов не опосредуется через плазму крови. Вместо этого они действуют как местные, меж клеточные и/или внутриклеточные модуляторы биохимической активности в тка нях, в которых они образуются (например, паракринная функция). Эйкосаноиды являются аутокоидами, а не гормонами. Большинство из них обладает очень непродолжительным периодом жизни в циркулирующей крови вследствие их химической нестабильности и/или быстрого расщепления.

Л и п о л и з. ПГЕ 2, синтезируемый липоцитами, имеет специфические ре цепторы в липоцитах и является сильным эндогенным ингибитором липолиза.

Поскольку для стимуляции липолиза гормонами необходимо образование цикли ческого АМФ, было довольно подробно исследовано взаимодействие между ПГЕ и аденилатциклазой. ПГЕ угнетает липолиз путем снижения образования цикли ческого АМФ в ответ на действие адреналина, адренокортикотропного гормона (АКТГ), глюкагона и тиреотропного гормона (ТТГ). Таким образом, ПГЕ может действовать как эндогенное антилиполитическое вещество, препятствуя стимуля ции гормонами образования циклического АМФ.

Инсулин и ПГЕ могут действовать независимо друг от друга при их антили политическом воздействии на липоциты. Например, инсулин, но не ПГЕ, угнетает стимуляцию липолиза экзогенным циклическим АМФ в изолированных липоци тах, но оба эти вещества подавляют стимулированное гормоном образование циклического АМФ. Это позволяет предположить, что место действия инсулина находится дистальнее места стимуляции аденилатциклазы. В организме некото рых животных ПГЕ угнетает глюкагон-индуцированный липолиз, в то время как инсулин не оказывает влияния на этот процесс.

Б а л а н с н а т р и я и в о д ы. Ренин-ангиотензин-альдостероновая систе ма служит основным регулятором гомеостаза натрия, а контроль за водным балансом осуществляется главным образом вазопрессином. Метаболиты арахидо новой кислоты влияют на обе эти системы. ПГЕ 2 и П П 2 стимулируют секрецию ренина, а ингибиторы синтеза простагландинов оказывают противоположное действие. ПГЕ 2 и П П 2 уменьшают сопротивление почечных сосудов и увеличи вают почечный кровоток;

это приводит к перераспределению кровотока от наружного слоя коры почек к юкстамедуллярной области почек. Ингибиторы синтеза простагландина, такие как индометацин и меклофенамат (meclofena mate), напротив, уменьшают общий почечный кровоток и шунтируют оставшуюся его часть к наружному слою коры почек, что может привести к острому спазму сосудов почек и острой почечной недостаточности, особенно при уменьшении объема циркулирующей крови и отечных состояниях. ПГЕ 2 является натрий уретиком, тогда как ингибиторы циклооксигеназы вызывают задержку натрия и воды в организме.

Индометацин также увеличивает чувствительность к экзогенному вазопресси ну, например, у собак. И наоборот, ПГЕ 2 уменьшает стимулированный вазо прессином транспорт воды. Поскольку такое действие ПГЕ 2 нарушается введе нием дибутирилциклического АМФ, то наиболее вероятно, что ПГЕ 2 будет препят ствовать стимуляции аденилатциклазы вазопрессином.

Агрегация тромбоцитов. Тромбоциты обладают способностью синтезировать ПГЕ 2, ПГО 2 и ТКА 2. Физиологическое значение ПГЕг и ПГО 2 в функции тромбоцитов не установлено, ТКА 2 является сильным стимулятором агрегации тромбоцитов;

в противоположность этому П П 2, образуемый в эндоте лиоцитах стенок кровеносных сосудов, напротив, играет роль сильного антагони ста агрегации тромбоцитов. ТКА 2 и П П 2 могут оказывать свои разнонаправлен ные воздействия, соответственно уменьшая и увеличивая образование циклическо го АМФ в тромбоцитах.

Противодействуют агрегации тромбоцитов ингибиторы синтеза эндогенных простагландинов. Например, единичная доза ацетилсалициловой кислоты может подавить нормальную агрегацию тромбоцитов на 48 ч и более, предположительно путем угнетения опосредуемого циклооксигеназой синтеза ТКА2. Длительность фазы угнетения циклооксигеназы единичной дозой этого препарата в тромбоци тах продолжительнее, чем в других тканях, поскольку тромбоцит в отличие от ядросодержащих клеток, способных синтезировать новые белки, не обладает соответствующими структурами для образования нового фермента. Следователь но, действие ацетилсалициловой кислоты продолжается до тех пор, пока не будут выделены в кровь вновь образованные тромбоциты. С другой стороны, эндотелио циты быстро восстанавливают активность циклооксигеназы после прекращения лечения и, таким образом, восстанавливается продукция ПГЬ. В этом заключает ся одна из причин того, что организм больных, принимающих ацетилсалициловую кислоту, не предрасположен к чрезмерному тромбообразованию. Кроме того, тромбоцит более чувствителен к препарату, чем эндотелиоцит.

Повреждение эндотелия может привести к агрегации тромбоцитов вдоль стенки кровеносного сосуда, вызывая местное уменьшение синтеза ПГЬ и тем самым открывая возможность избыточной агрегации тромбоцитов в месте по вреждения сосудистой стенки.

Д е й с т в и е на с о с у д ы. Вазоактивные свойства метаболитов арахидо новой кислоты относятся к числу самых замечательных эффектов этих веществ.


ПГЕг и П П 2 являются вазодилататорами, a ПГР2„, ТКАг и ЛТС4, JlTDt, ЛТЕ - вазоконстрикторами в большинстве участков сосудистого русла. Эти свойства, по-видимому, представляют собой результат их прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. Если системное артериальное давление поддерживается в пределах физиологической нормы, то действие расширяющих сосуды метаболитов арахидоновой кислоты приводит к увеличению кровотока.

Однако в случае понижения артериального давления кровоток будет уменьшать ся, поскольку при системной гипотензии индуцированное катехоламинами суже ние сосудов скомпенсирует сосудорасширяющее действие простагландинов. Та ким образом, при оценке влияния метаболитов арахидоновой кислоты на крово ток в сосудистом русле того или иного органа необходимо исключить существен ные изменения, системного артериального давления.

В л и я н и е н а п и щ е в а р и т е л ь н ы й т р а к т. Простагландины се рии Е оказывают влияние также на пищеварение. Введение любого из проста гландинов ПГЬ или ПГЕ2 в желудочную артерию собак вызывет увеличение кровотока и угнетение выделения кислоты, а при пероральном приеме некоторые аналоги ПГЕ одновременно угнетают выделение кислоты и оказывают прямое защитное действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта. В экспери ментах in vitro простагландины стимулируют гладкую мускулатуру пищевари тельного тракта и тем самым повышают его двигательную активность, но не совсем ясно, имеют ли эти эффекты физиологическое значение.

Н е й р о п е р е д а ч а. ПГЕ угнетает выход норадреналина из симпатиче ских нервных окончаний. Действие ПГЕ на секрецию этого нейромедиатора, по-видимому, осуществляется на пресинаптическом уровне, т. е. в участке нерв ного окончания, расположенном проксимальнее синаптической щели;

оно может быть обратимо при увеличении концентрации кальция в перфузионной среде.

Поэтому ПГЕг способен подавлять высвобождение норадреналина путем блокиро вания поступления кальция внутрь клетки. Ингибиторы синтеза ПГЕг усиливают высвобождение норадреналина в ответ на стимуляцию адренергических нервов.

Катехоламины обладают способностью высвобождать ПГЕ 2 из различных тканей, и происходит это, вероятно, посредством адренергически-опосредованного механизма. Например, в иннервированных тканях, таких как ткани селезенки, нервная стимуляция или инъекция норадреналина вызывает высвобождение ПГЕг. Это высвобождение блокируется после денервации или введения а-адрено блокирующих средств. Таким образом, активирующий нерв стимул вызывает освобождение норадреналина, который в свою очередь стимулирует синтез и высвобождение ПГЕ2;

затем ПГЕ 2 посредством обратной связи действует на пресинаптическом уровне на нервное окончание, уменьшая количество высвобож даемого норадреналина.

Э н д о к р и н н а я ф у н к ц и я п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з ы. ПГЕ оказывает как стимулирующее, так и угнетающее влияние на секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы in vitro. In vivo ПГЕ2 подавляет реакцию инсулина на внутривенное введение глюкозы. Это подавление, по-видимому, является специфичным по отношению к глюкозе, потому что реакция инсулина на другие средства, усиливающие секрецию, под действием ПГЕг не изменяется.

Предположение о том, что эндогенный ПГЕ2 in vivo угнетает секрецию инсулина, подтверждается исследованиями ингибиторов синтеза простагландина. Обычно такие лекарственные средства усиливают секрецию инсулина и увеличивают толерантность к углеводам. Исключением является индометацин, который подав ляет вызываемую глюкозой секрецию инсулина и может вызвать развитие гипер гликемии. Такие противоречивые результаты исследований индометацина, вероят но, обусловлены каким-то иным действием, помимо угнетения циклооксигеназы.

Липооксигеназный путь, по-видимому, играет роль в усилении секреции инсулина, участвуя в процессе стимул-секреции. В этом случае вероятным активным про дуктом арахидоновой кислоты может быть 12-ГПЭТЕ.

Л ю т е о л и з. Экстирпация матки во время лютеальной фазы яичникового цикла у овец приводит к сохранению желтого тела. Это позволяет предположить, что маткой в норме вырабатывается лютеолитическое вещество. Можно предпо ложить, что этим веществом является ПГЕ2, поскольку он может вызывать регрессию желтого тела.

Патофизиология метаболитов арахидоновой кислоты. В большинстве случаев развитие какого-либо заболевания сопровождается чрезмерно высоким уровнем продуцирования метаболитов арахидоновой кислоты, но некоторые нарушения могут быть связаны и со сниженным их продуцированием. Последнее может произойти в результате: недостатка употребления арахидоновой кислоты (неза менимой жирной кислоты с пищей);

повреждения ткани, необходимой для син теза простагландинов, или вследствие лечения лекарственными средствами, угнетающими ферменты в цепи синтеза.

Р е з о р б ц и я костей: г и п е р к а л ь ц и е м и я, о б у с л о в л е н н а я з л о к а ч е с т в е н н ы м з а б о л е в а н и е м (см. также гл. 303 и 336). Ги неркальциемия развивается при различных злокачественных заболеваниях непа ращитовидных желез. В ряду случаев причиной может служить избыток гормона паращйтовидных желез в результате или автономного продуцирования его тканью паращйтовидных желез, или эктопического образования самой опухолью.

Однако у большинства больных, страдающих гиперкальциемией, обусловленной злокачественным заболеванием, не отмечается повышенного уровня содержания гормона паращйтовидных желез в плазме крови, так что этиология этой ги перкальциемии находится в сфере повышенного интереса.

Простагландин Ея является мощным пусковым механизмом резорбции костей и высвобождения из них кальция. У животных, страдающих гиперкальциемией, которым были трансплантированы опухоли, отмечается повышенное продуциро вание ПГЕ2. Лечение этих животных ингибиторами синтеза ПГЕг приводит к снижению концентрации этого простагландина и одновременному снижению уровня гиперкальциемии. Подобно этому, у некоторых больных, страдающих гиперкальциемией и злокачественными опухолями, определяется большое коли чество метаболитов ПГЕг в моче, в то время как у больных с нормальной концент рацией кальция в крови и страдающих аналогичными злокачественными опухоля ми, такого повышения уровня содержания метаболитов ПГЕг в моче не отмечает ся. Лекарственные средства, подавляющие синтез простагландинов, снижают концентрацию кальция в крови у некоторых больных, страдающих гиперкальцие мией, обусловленной злокачественным заболеванием. Таким образом, прибли зительно у 5 -10 % больных с гиперкальциемией и злокачественными опухолями отмечают повышенный уровень продуцирования ПГЕ, и им может быть показана терапия лекарственными средствами, угнетающими синтез простагландинов.

Источник избыточного количества ПГЕ 2 в крови у таких больных не выявлен.

Следовало бы ожидать компенсации этого избытка путем повышенного уровня расщепления ПГЕ в печени и легких. Однако возможно, что опухолью высвобож даются в циркулирующую кровь настолько большие количества ПГЕг, что рас щепление его в печени и легких оказывается недостаточным, чтобы скомпенсиро вать такую нагрузку. При наличии метастазов в легких венозный отток от этих опухолей может вливаться в большой круг кровообращения, минуя легочную ткань. Другим возможным механизмом является метастатическое поражение костей. Опухолевые клетки в культуре синтезируют ПГЕ, метастатические опу холевые клетки в кости также могут синтезировать этот простагландин, который будет действовать локально, вызывая резорбцию кости. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественным заболеванием, может развиться и при отсутствии видимых костных метастазов, хотя следует отметить, что существующие в настоя щее время клинические методы визуализации подобных метастазов, такие как радиоизотопное сканирование, могут оказаться недостаточно чувствительными для выявления многих очагов поражения с небольшими размерами.

Резорбция кости: ревматоидный артрит и зубная к и с т а (см. гл. 263). Было установлено, что избыточное продуцирование ПГЕз служит причиной юкстаартикулярного остеопороза и эрозий костей у неко торых больных, страдающих ревматоидным артритом. Пораженные ревматизмом синовиальные оболочки синтезируют ПГЕг в культуре тканей, культуральная среда которых способна вызывать резорбцию кости;

добавление же индометацина в среду для культивирования таких клеток блокирует эту способность к резорб ции. Поскольку индометацин не предотвращает резорбцию костей, обусловленную ранее образовавшимся ПГЕ2, предполагают, что за эту резорбционную актив ность ответствен ПГЕг, вырабатываемый в синовиальных оболочках.

Клетки доброкачественных зубных кист также вызывают резорбцию кости и синтезируют ПГЕг в культуре тканей. И в этом случае резорбцию, вызванную средой из этих культур, можно уменьшить добавлением в нее индометацина перед инкубацией. Сходной проблемой является резорбция костной ткани зубных аль веол у больных, страдающих пародонтозом, распространенным воспалительным заболеванием десен. Уровни содержания ПГЕг в десне при воспалении выше, чем в здоровых тканях. Таким образом, вероятно, что резорбция костных тканей зубных альвеол может быть обусловлена, по меньшей мере отчасти, локальным избыточным продуцированием этих метаболитов.

С и н д р о м Б а р т е р а (см. гл. 228). Синдром Бартера характеризуется повышенными уровнями содержания ренина, альдостерона и брадикинина в плаз ме крови;

резистентностью к прессорному действию ангиотензина;

гипокалиеми ческим алкалозом и опустошением запасов калия в почках при наличии нормаль ного артериального давления. Основанием для постулированной роли простаглан динов при этом заболевании является то, что ПГЕг и ПГЬ стимулируют высво бождение ренина и прессорная реакция на введенный ангиотензин притупляется сосудорасширяющими эффектами этих простагландинов. Увеличение высвобож дения ренина ведет к повышенной секреции альдостерона, которая в свою очередь может увеличить активность калликреина в моче.

В соответствие с этим в моче страдающих синдромом Бартера больных отме чают повышенные уровни содержания ПГЕ2 и 6-кето-ПГР|„. У таких больных была выявлена также и гиперплазия интерстициальных клеток мозгового вещест ва почек (которые синтезируют ПГЕ в культуре). Выявление этих фактов при вело к попыткам лечения этого заболевания ингибиторами синтеза простаглан динов. Индометацин (и другие ингибиторы) устраняет фактически все наруше ния, за исключением гипокалиемии. Таким образом, простагландин (вероятно, ПГЕ2 и/или П П 2 ), возможно, опосредует некоторые проявления синдрома Бартера.

С а х а р н ы й д и а б е т (см. гл. 327). Внутривенное введение больших количеств глюкозы здоровым людям вызывает резкое (первая фаза) увеличение секреции инсулина в плазму крови, за которым следует более медленная и более длительная реакция (вторая фаза секреции инсулина). У больных, страдающих сахарным диабетом типа II (инсулиннезависимый, развитие которого начинается в зрелом возрасте), отсутствует первая фаза высвобождения инсулина в ответ на введение глюкозы и отмечается непостоянная степень снижения секреции инсулина во второй фазе. Реакция инсулина на другие вещества, стимулирующие секрецию, такие как аргинин, изарин, глюкагон и секретин, сохраняется. Таким образом, у больных диабетом, по-видимому, имеется специфический дефект, препятствующий нормальному восприятию сигналов от глюкозы. Поскольку ПГЕ угнетает индуцированную глюкозой секрецию инсулина у здоровых людей, то больным сахарным диабетом типа II назначали ингибиторы синтеза эндогенного простагландина с целью определить, происходит ли при этом восстановление секреции инсулина. Как натрия салицилат, так и ацетилсалициловая кислота повышают базальные уровни содержания инсулина в плазме крови и частично восстанавливают первую фазу реакции инсулина на глюкозу;

увеличивается секреция инсулина и во второй фазе, повышается толерантность к глюкозе.

Н е з а р а щ е н и е а р т е р и а л ь н о г о п р о т о к а (см. гл. 185). В экспе риментах на животных установлено, что артериальный проток у овец чувствителен к сосудорасширяющим свойствам ПГЕ2, а в тканях стенки протока присутствуют ПГЕ-подобные вещества. Таким образом, сохранять артериальный проток неза ращенным в пренатальном периоде может повышенная концентрация эндогенно го ПГЕ2. Поскольку ингибиторы синтеза простагландина вызывают сужение артериального протока у плодов овец, были предприняты попытки введения индо метацина недоношенным детям с изолированным незаращенным артериальным протоком. После нескольких суток такого лечения последовало закрытие просвета протока у большинства детей, хотя некоторым из них для этого потребовался второй курс лечения, а у небольшого числа детей сохранилась необходимость выполнить хирургическую перевязку артериального протока. Наиболее вероятно получение благоприятного результата лечения индометацином у детей, срок внутриутробного развития которых не превышает 35 недель.

Больным с врожденными пороками сердца определенных типов для выжи вания необходимо наличие незаращенного артериального протока. Это является жизненно важным в таких случаях, когда артериальный проток является основ ным каналом, по которому неоксигенированная кровь из дуги аорты достигает легких, например, при атрезии легочной артерии и атрезии правого предсердно желудочкового клапана. Поскольку ПГЕ расслабляет гладкую мускулатуру в артериальном протоке ягнят, были сделаны клинические попытки внутривенного введения ПГЕ с целью поддержания артериального протока у таких больных в незаращенном состоянии в качестве альтернативы немедленному хирургическо му вмешательству. Подобное введение ПГЕ вызывает кратковременное увеличе ние притока крови к легким и повышение насыщения артериальной крови кислородом, до тех пор пока не появится возможность выполнения необходимой корригирующей операции на сердце. Наличие значительного объема праволевого шунтирования при таких пороках сердц.а позволяет избежать расщепления внутривенно введенного ПГЕг в легких, прежде чем он попадет в артериальный проток. В этом случае характер заболевания сам по себе облегчает доставку лекарственного средства к месту его действия.

Я з в е н н а я, б о л е з н ь ж е л у д к а (см. гл. 235). Повышенная секреция кислоты в желудке у людей, страдающих язвенной болезнью, вносит свой вклад в повреждение слизистой оболочки органа. Существуют различные аналоги ПГЕг, которые угнетают секрецию соляной кислоты в желудке и являются по своей природе также и цитопротекторами. Эти вещества более эффективны, чем плаце бо, для устранения болей и снижения секреции кислоты в желудке у страдаю щих язвенной болезнью людей. Кроме того, сообщалось об ускорении заживления язв, оцениваемом эндоскопически, у больных, получавших аналоги ПГЕ, по срав нению с больными, получавшими плацебо.

Д и с м е п о р е я (см. гл. 331). Как правило, дисменорея связана с усиле нием сократимости матки. Тот факт, что некоторые анальгетики, используемые для лечения этого заболевания, также угнетают синтез простагландина, позволя ет предположить, что в патогенезе дисменореи определенную роль могут играть метаболиты арахидоновой кислоты. Простагландины серий Е и F присутствуют в эндометрии у женщин. Внутривенное введение любого из них вызывает сокра щение матки, а уровни содержания nFF и ПГЕ в менструальной крови снижают ся после введения ингибиторов синтеза простагландина. Результаты контроли руемых исследований по сравнению эффективности ингибиторов синтеза проста гландина и плацебо у страдающих дисменореей женщин показывают более выраженное симптоматическое улучшение после лекарственной терапии.

А с т м а (см. гл. 202).

В о с п а л и т е л ь н а я р е а к ц и я и и м м у н н ы й о т в е т (см. гл. 6 и 260). Такие лекарственные средства, как, например, ацетилсалициловая кисло та, обладают жаропонижающим, противовоспалительным и аналгезирующим действием. Существует несколько доводов в пользу наличия связи между воспа лением и метаболитами арахидоновой кислоты: 1 — воспалительные стимулы, такие как гистамин и брадикинин, одновременно с индуцированием воспаления вызывают и высвобождение эндогенных простагландинов;

2 — лейкотриены C4-D4-E4 обладают более сильным, чем гистамин, бронхоспастическим действием;

3 — некоторые метаболиты арахидоновой кислоты вызывают расширение сосудов и гипералгезию;

4 -• в очагах воспаления выявляют присутствие ПГЕг и ЛТВ4;

полиморфно-ядерные клетки высвобождают эти вещества во время фа,гоцитоза, а они в свою очередь вызывают хемотаксис лейкоцитов;

5 — некоторые проста гландины вызывают увеличение сосудистой проницаемости, являющейся харак терной чертой воспалительной реакции, приводящей к местному отеку;

6 — инду цированное ПГЕ расширение сосудов не устраняется атропином, анаприлином, метисергидом (Methysergide) или антигистаминными средствами, являющимися известными антагонистами других возможных медиаторов воспалительной реак ции;

таким образом, ПГЕ может оказывать прямое воспалительное действие, а некоторые медиаторы воспаления могут функционировать, оказывая влияние на высвобождение ПГЕ;

7 — некоторые метаболиты арахидоновой кислоты могут вызвать боль у экспериментальных животных и гипералгезию, или повышенную болевую чувствительность у человека;

8 — ПГЕ может привести к развитию лихорадки после его введения в желудочки головного мозга или в гипоталамус экспериментальных животных;

9 — пирогенные вещества вызывают повышение концентрации простагландинов в цереброспинальной жидкости, в то время как ингибиторы синтеза простагландина уменьшают интенсивность лихорадки и сни жают высвобождение простагландинов в цереброспинальную жидкость.

Метаболиты арахидоновой кислоты также играют определенную роль в им мунном ответе. Небольшие количества ПГЕг могут подавлять стимуляцию лим фоцитов у человека, вызываемую такими митогенными веществами, как фитогем агглютинин, а воспалительная реакция бывает связана с локальным высвобож дением метаболитов арахидоновой кислоты;

таким образом, эти вещества могут действовать как негативные модуляторы функции лимфоцитов. Высвобождение ПГЕ митогенстимулированными лимфоцитами может представлять собой часть контрольного механизма обратной связи, посредством которого реализуется активность лимфоцитов. Чувствительность лимфоцитов к угнетающему действию ПГЕ2 у человека повышается с возрастом, а индометацин увеличивает чувстви тельность лимфоцитов к действию митогенов в большей степени у пожилых людей.

Культура лимфоцитов, взятых у страдающих лимфогранулематозом больных, высвобождает больше ПГЕ2 после добавления фитогемагглютинина, а чувстви тельность лимфоцитов увеличивается под действием индометацина. Если удалить супрессорные Т-лимфоциты из соответствующих культур, то количество синтези руемого ПГЕа уменьшается, а чувствительность лимфоцитов, взятых у больных лимфогранулематозом и у здоровых людей, становится одинаковой. Подавление клеточного иммунитета у страдающих лимфогранулематозом больных может быть результатом угнетения простагландином Е функции лимфоцитов.

Список литературы Robertson R. P. (Ed.) Symposium on prostaglandins in health and disease. — Med. Clin. N. Amer., 1981, 65, 711.

Metz S. A: et ai. Prostaglandins as mediators of paraneoplastic syndromes. Re view and update. — Metabolism, 1981, 30, 299.

Goetzi E. J., Scott W. A. (Eds.) Regulation of cellular activities by leukotriens and other lipoxygenase products of arachidonic acid. — J. Allergy Clin.

Immunol., 1984, 74, 309.



Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.