авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 || 20 | 21 |   ...   | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 19 ] --

Витамин С (цинга). Б и о х и м и я. В организме большинства животных аскорбиновая кислота (витамин С) может синтезироваться из глюкозы. Однако в организме людей, человекообразных обезьян и морских свинок не происходит синтеза L-аскорбиновой кислоты, поэтому им необходимо получать витамин С с пищей. В организме этих видов животных могут происходить различные реакции, необходимые для синтеза витамина С из D-глюкозы, за исключением одного этапа — превращения L-глюконогаммалактона в L-аскорбиновую кислоту. Фер мент, катализирующий эту реакцию (L-глюконолактоноксидаза), отсутствует в результате мутации;

таким образом, необходимость присутствия витамина С в пи щевом рационе является результатом врожденной ошибки в углеводном обмене.

М е х а н и з м д е й с т в и я. L-аскорбиновая кислота легко подвергается обратимому окислению и восстановлению в соответствии с формулой:

L-аскорбиновая киелота^+гдегидро-Ь-аскорбиновая кислота + 2 Н + + 2е.

Это свойство витамина С служит ключом к пониманию его роли в качестве окис лительно-восстановительного агента при биологическом окислении. Однако аскор биновая кислота не действует как привычный кофактор, поскольку потребность в ней обычно может быть восполнена другими веществами, обладающими такими же окислительно-восстановительными свойствами. Лучше всего изученной ее функцией является участие в синтезе коллагена;

отсутствие витамина С ведет к нарушению пептидилгидроксилирования проколлагена, снижению образования коллагена и его секреции соединительной тканью. Негидроксилированный колла ген нестабилен и не может образовывать тройную спираль, необходимую для нормального строения ткани. Многие признаки цинги, включая ломкость капил ляров, лежащую в основе геморрагических признаков цинги, плохое заживление ран и (отчасти) костные дефекты у детей, являются результатом этого дефекта в синтезе коллагена. Коллагены, которые в норме имеют наивысшее содержание гидроксинролина, поражаются тяжелее всего, и это поражение служит причиной раннего разрушения адвентициальной оболочки, срединной оболочки и базальной пластинки кровеносных сосудов. Аскорбиновая кислота также предотвращает окисление тетрагидрофолата и тем самым защищает пул активной фолиевой кислоты и регулирует распределение и накопление железа в организме, вероятно, посредством влияния на валентность запасенного железа и поддержания нор мальной величины отношения ферритии :гемосидерин. Больные, страдающие цингой, экскретируют не полностью окисленные продукты метаболизма тирозина, но значение этого факта не выяснено.

П о т р е б н о с т и. Рекомендуемые суточные нормы потребления витамина С приведены в табл. 70-1 и 70-2. Этот витамин присутствует в молоке и некоторых видах мясных продуктов (почках, печени, рыбе) и широко представлен во фрук тах и овощах. Часть витамина С теряется после длительного хранения необра ботанных фруктов и овощей (например, картофеля), но часть его сохраняется (половина или более) при большинстве способов приготовления пищи (кипя чении, варке на пару, в скороварке, приготовление джемов и желе, заморажи вании, обезвоживании и консервировании). Вследствие этого рекомендуемые суточные нормы могут быть удовлетворены даже при умеренном поступлении »

организм фруктов и овощей. Утилизация витамина С возрастает во время бе ременности и лактации, а также при териотоксикозе;

абсорбция витамина С уменьшается при диарее и ахлоргидрии.

Экспериментальное истощение запасов витамина.

Общее содержание витамина С в организме колеблется от 1,5 до 3 г. При назна чении диеты, не содержащей витамина С, этот пул истощается с постоянной ско ростью, которая может составлять до 4 % в сутки. В организме обезьян основ ным путем катаболизма является окисление алкоголя у 6-го атома углерода »

альдегид и затем в кислоту. Из-за различий в начальных размерах пула витамина С в организме и скорости его кругооборота, различий в степени полноты исклю чения витамина С в различных экспериментальных диетах (наблюдаемых на кле точном и ферментном уровнях) и индивидуальных различий здоровых люден время, необходимое для развития симптомов авитаминоза, колеблется в разных исследованиях от I до 3 мес. Проявления авитаминоза лучше коррелируют с общим размером пула, чем с концентрацией аскорбиновой кислоты в плазме или крови. Первые симптомы (петехиальные кровоизлияния и экхимозы) развиваются, когда содержание витамина С в организме становится менее 0,5 г;

при даль нейшем истощении пула (размер пула от 0,1 до 0,5 г) появляются поражения десен, гиперкератоз, отек волосяных фолликулов, артралгии, синдром Шегрена.

скрученность волос и выпот в полость суставов. Когда степень авитаминоза становится чрезвычайной (размер пула менее 0,1 г ), развиваются одышка, отек, олигурия и невропатия. Прогрессирование заболевания затем может быть очень быстрым.

Симптомы не исчезают до тех пор, пока не будет восстановлен нормальный размер пула витамина С, и чем больше будет лечебная доза этого витамина, тем быстрее произойдет восстановление. Однако и при столь малых дозах, как 6,5 мг в сутки, общий пул витамина С в организме в конечном счете возвратится к нормальным значениям, и за этим последует коренное улучшение состояния здоровья.

К л и н и ч е с к а я н е д о с т а т о ч н о с т ь. Клинические признаки цинги в настоящее время отмечаются главным образом в регионах, где проживает го родская беднота. Повышена частота развития цинги у детей в возрасте от 6 до 12 мес, матери которых по ошибке или небрежности не добавляют к питательным смесям цитрусовые, фрукты или овощи. Другой «пик» частоты развития цинги приходится на лиц среднего и пожилого возраста;

беззубые одинокие старики, сами готовящие себе пищу, особенно подвержены этому заболеванию. Клиниче ская картина цинги в подобных случаях тяжелее, чем при экспериментальном авитаминозе, несомненно, вследствие того, что в пищевом рационе пораженных ею лиц обычно имеется дефицит и других питательных веществ, а также потому, что группы риска (младенцы и старики) особенно уязвимы. У взрослых и детей цинга имеет различные клинические особенности.

К особенностям у взрослых относятся: перифолликулярные гиперкератозные папулы, в которые погружаются обломки волос;

иерифолликулярные кровоизли яния;

пурпура, начинающаяся на задней поверхности ног и, сливаясь, образую щая экхимозы (рис. 76-2);

кровоизлияния в мышцы рук и ног с вторичными флеботромбозами;

кровоизлияния в суставы;

проникающие кровоизлияния в основание ногтей;

поражение десен (только у лиц, имеющих зубы), к которым относятся их набухание, рыхлость, кровотечение, вторичная инфекция и выпа дение зубов;

плохое заживление ран и открытие недавно заживших ран;

петехи альные кровоизлияния во внутренние органы и эмоциональные изменения. Могут развиться симптомы, похожие на синдром Шегрена. В заключительной стадии болезни развиваются желтуха, отек и лихорадка, внезапные судороги, шок и мо жет наступить смерть.

У детей возникающие кровоизлияния в надкостницу длинных костей вызы вают их болезненное набухание и приводят к отделению эпифиза. Грудина может погрузиться внутрь, что приведет к выпиранию реберных краев (цингот ные четки). На коже развиваются пурпура и экхимозы, а если зубы уже проре зались — поражение десен. Ретробульбарные, субарахноидальные и внутримозго i Рис. 76-2. Кровоизлияния и экхимозы у больного цингой (фотография лю безно представлена д-ром Leonard L. Madison).

вые кровоизлиянии быстро приведут к смерти в том случае, если лечение не будет начато своевременно.

Тяжелая или умеренная анемия часто наблюдается как у детей, так и у взрослых;

обычно она нормохромиая и нормоцитарная и обусловлена кровоизлия нием в ткани. Анемия может быть макроцитарной и/или мегалобластической (примерно у одной пятой больных). Многие пищевые продукты, содержащие ви тамин С, содержат также и фолиевую кислоту, и поэтому диеты, приводящие к развитию цинги, могут вызвать и недостаточность фолиевой кислоты. Однако дефицит аскорбиновой кислоты вызывает также увеличение окисления формил тетрагидрофолиевой кислоты в неактивные метаболиты и может привести к уменьшению пула активной фолиевой кислоты. Играют ли какую-либо роль в патогенезе этой анемии изменения распределения железа и его хранения, не известно. Независимо от того, какой механизм ее вызвал, эта анемия исчезает при добавлении к пище витамина С, восстановлении его пула в организме и на значении сбалансированной диеты.

В некоторых лечебных учреждениях при диагностировании цинги исполь зуют измерение уровней содержания аскорбиновой кислоты в тромбоцитах, обычно они составляют [/4 нормальных значений (52±22 мкг на 10'° тромбо цитов). Уровни содержания витамина С в плазме крови менее четко коррелируют с данным клиническим состоянием (см. табл. 71-4). У детей раннего возраста на рентгенограммах можно диагностировать изменения костей. Часто отмечаются повышенные концентрации непрямого билирубина. Хрупкость капилляров повы шена. Остальные лабораторные тесты не способствуют постановке диагноза.

Цинга является потенциально смертельным заболеванием;

если есть подо зрение на это заболевание, следует взять кровь на исследование и немедленно начать лечение аскорбиновой кислотой. Обычная доза для взрослых составляет но 100 мг 3—5 раз в сутки перорально —до тех пор пока не будет введено сум маррюе количество, равное 4 г, а затем вводить по 100 мг в сутки. Для детей адекватным является введение по 10—25 мг аскорбиновой кислоты 3 раза в сутки (в зависимости от возраста). Диету, богатую витамином С, следует назначать одновременно с началом лечения. Самопроизвольные кровотечения обычно пре кращаются через 24 ч, боли в мышцах и костях быстро утихают, а десны начи нают заживать через 2—3 сут. Даже крупные экхимозы и гематомы исчезают через 10—12 сут, хотя пигментные изменения кожи на участках обильного крово излияния могут сохраняться в течение нескольких месяцев. Концентрация били рубина в сыворотке крови приходит в норму через 3 - 5 сут, а анемия обычно проходит через 2—4 нед.

Витамин А. Б и о х и м и я. Витамин А (ретинол) может поступать с пищей или синтезироваться в организме из каротиноидов растений (см. рис. 76-1). Гото вый витамин А присутствует в тканях животных, и самыми богатыми его источ никами служат печень, молоко и почки, где он образуется главным образом н виде эфиров жирных кислот. Эти эфиры гидролизуются во время пищеварения, абсорбируются в свободной форме, вновь объединяются с жирными кислотами в слизистой оболочке кишечника и поступают в кровь в сочетании с хнломикронами лимфы. Каротиноидные субстраты для синтеза витамина А, главным образом р-каротины, широко представлены в растениях. р-Каротин может • абсорбиро ваться в слизистой оболочке кишечника (или в просвете кишки) в интактной форме или расщепленным в месте двойной центральной связи, образуя две моле кулы ретинальдегида. Ретинальдегид затем восстанавливается альдегидредукта зой до ретинола. Ретинол любого происхождения хранится в виде ретинил-эфи ров в паренхиматозных клетках печени. Нормальная величина пула ретинола в организме варьирует от 300 до 900 мг.

Прежде чем произойдет их высвобождение из печени, ретинил-зфиры гидро лизуются и мобилизуется свободный алкоголь, связанный со специфическим транспортным белком — ретинол-связывающим белком (РСБ) для транспортиро вания к периферическим тканям. При недостаточности витамина А высвобож дение РСБ из печени подавляется, происходит его накопление, при насыщении организма витамином А РСБ быстро высвобождается из ранее накопленных запасов. Путь осуществления катаболизма и экскреции ретинола не установ лен;

приблизительно равные его количества экскретируются в желчь и мочу.

М е х а н и з м д е й с т в и я. Хорошо изучена роль витамина А в процессе зрения;

в сетчатке витамин А лежит в основе простетической группы ряда каротиноидных белков, обеспечивающих молекулярную базу для зрительного возбуждения. Кроме того, витамин А необходим для обеспечения роста, репро дуктивной функции и поддержания жизни. Ретинолфосфатманнозогликолипил присутствует в ряде клеточных мембран, и витамин А играет основную роль в реакциях переноса сахара, участвующего в синтезе гликопротеидов. Важное зна чение гликопротеида для каждой клетки означает, что и функция витамина А столь же важна.

П о т р е б н о с т и. Рекомендуемые суточные нормы потребления витамина А приведены в табл. 70-1 и 70-2. Предполагаемая эффективность утилизации при превращении р-каротина в витамин А у человека составляет 'Д (0,167). Другие каротиноиды с активностью провитамина А в среднем обладают половиной актив ности р-каротина. При беременности и заболеваниях, нарушающих абсорбцию или хранение витамина А в организме, вызывающих его чрезмерную утилиза цию или повышенную экскрецию, потребности в нем увеличиваются.

Экспериментальное истощение запасов витамина.

Когда участвующие в эксперименте лица получают пищевой рацион, в котором отсутствуют ретинол и каротин, уровни содержания витамина А в плазме крови падают ниже 10 мкг/дл, а величина его пула в организме сокращается более чем наполовину по сравнению с контрольным уровнем. Недостаточность витамина А проявляется фолликулярным гиперкератозом, нарушенной адаптацией зрения к темноте и аномальными изменениями электроретинограммы. Все эти измене ния исчезают после добавления к пищевому рациону ретинола в дозе 150 мкг/сут или р-каротина в дозе 300 мкг/сут.

К л и н и ч е с к а я н е д о с т а т о ч н о с т ь в и т а м и н а. Эндемические заболевания возникают в результате недостаточного содержания витамина А и каротиновых провитаминов в пищевом рационе и чаще всего в сочетании с недостаточностью других питательных веществ или с осложняющими заболева ниями.

В некоторых развивающихся странах недостаточность витамина А слу жит главной причиной слепоты у молодых людей и является следствием недо статка или отсутствия в пищевом рационе зелени и овощей или других источников провитамина или витамина А. Недостаточность витамина А может сопровождать белково-калорийную недостаточность питания, и в этом случае дефицит этого витамина обусловлен отчасти нарушением механизма его высвобождения из пе чени, вторичным по отношению к неадекватному ретинолсвязывающему белку.

В развитых странах недостаточность витамина А обычно бывает обусловлена синдромом мальабсорбции (как при спру или после хирургических операций с наложением обходных кишечных анастомозов), нарушением хранения витамина в организме (болезнь печени) или повышенной деструкцией или экскрецией вита мина А (протеинурия). Недостаточность витамина А развивается также у боль ных, получающих полное парентеральное питание из-за утраты витамина А, раз рушающегося в результате длительного хранения вводимой внутривенно жид кости.

Гемералопия представляет собой самый ранний симптом недостаточности витамина А, за которым следует развитие дегенеративных изменений в сетчатке.

Конъюнктива глазного яблока становится сухой (ксероз), на ней появляются небольшие серые бляшки с поверхностью пенистой структуры (пятна Бито). Эти ранние поражения обратимы при лечении витамином А. К более серьезным по следствиям недостаточности витамина А относятся изъязвление и некроз рого вицы (кератомаляция), ведущие к перфорации, развитию эндофтальмита и сле поте. У больных отмечают также сухость и гиперкератоз кожи.

В отдельных случаях уровни содержания витамина А в плазме крови не являются надежным параметром для оценки величины его запасов в организме.

Результаты определения темновой адаптации, скотометрии и электроретиногра фии служат надежными показателями запасов витамина А, но для их выполне ния необходимы дорогостоящее оборудование и присутствие обученного персо нала;

поэтому постановка диагноза недостаточности витамина А обычно основы вается на высокой степени настороженности по отношению к истощенным детям или к бдльным, относительно которых известно наличие факторов, предраспола гающих к развитию недостаточности витамина.

Гемералопия и незначительные повреждения конъюнктивы эффективно ле чатся ежедневным введением 30 000 ME витамина А в течение 1 нед. Поврежде ния роговицы требуют неотложного лечения, заключающегося во введении 20 000 ME витамина А на 1 кг массы тела в сутки в течение 5 сут.

Витамин Е. Б и о х и м и я. Восемь различных токоферолов естественного происхождения обладают активностью витамина Е. Строение а-токоферола (са мого распространенного и самого активного из этих токоферолов) показано на рис. 76-1. Витамин Е абсорбируется из пищеварительного тракта посредством механизма, сходного с механизмом абсорбции других жирорастворимых витами нов, и проникает в кровоток через лимфу, связываясь сначала с хиломикронами, а затем с р-липопротеинами плазмы крови. И действительно, уровни содержания витамина Е в плазме крови достаточно четко коррелируют с уровнями содержа ния в ней липидов. Витамин Е хранится во всех тканях, и эти тканевые запасы могут в течение длительного времени предохранять организм от гиповитамино за Е. Приблизительно 3Д выводимого из организма количества витамина экскретируется в желчь, а остальное количество — в мочу в виде глюкуронидов.

В тканях присутствуют также метаболиты витамина Е, обладающие структурой хинона (включая один, сходный с убихинономЬ М е х а н и з м д е й с т в и я. Витамин Е, вероятно, действует как антиокси дант, а не как специфический кофактор. Механизм его действия заключается в угнетении окисления существенно важных компонентов клетки и предотвра щении образования токсичных продуктов окисления. Другие антиоксиданты, такие как селен, серосодержащие аминокислоты и группа убихинонов, могут устранять симптомы дефицита витамина Е у животных.

П о т р е б н о с т и. Рекомендуемая суточная норма потребления витамина Е составляет 10—30 мг/сут (табл. 70-1 и 70-2). Пищевые рационы, содержащие.

большие количества полиненасыщенных жирных кислот, увеличивают, а содер жащие антиоксиданты — снижают эту потребность. Витамин Е широко распро странен в пищевых продуктах, поэтому первичное состояние недостаточности этого витамина не обнаруживается у здоровых в других отношениях детей и взрослых. У новорожденных концентрации витамина Е в плазме крови состав ляют примерно 'Д величины его концентрации в плазме крови матери, что ука зывает на ограниченный его перенос через плаценту;

но в женском грудном молоке (в отличие от коровьего) содержатся достаточные для удовлетворения потребностей младенца количества витамина Е.

Экспериментальное истощение запасов витамина.

В процессе долгосрочных исследований экспериментального истощения запасов витамина Б было установлено, что его концентрация в плазме крови значительно снижается только после нескольких месяцев пребывания на диете, не содержащей этого витамина. У здоровых добровольцев не было выявлено никаких проявле ний авитаминоза, что затрудняет возможность доказать, что токоферол является витамином для человека.

К л и н и ч е с к а я н е д о с т а т о ч н о с т ь в и т а м и н а. При определен ных клинических состояниях недостаточность витамина Е ассоциируется с дис кретным синдромом. Нарушение всасывания в кишечнике может привести к воз никновению недостаточности всех жирорастворимых витаминов, включая вита мин Е, а у детей, страдающих хроническим холестатическим заболеванием пе чени, наблюдается особая предрасположенность к недостаточности токоферола, обусловленная сочетанием нарушения его всасывания и задержкой в плазме кро ви в результате гиперлипемии, так что тканевые запасы могут оказаться исто щенными, несмотря на нормальный уровень содержания витамина в сыворотке крови. Конечно, отношение концентрации витамина Е в сыворотке крови к общему содержанию в ней липидов является предпочтительным показателем для оценки адекватности содержания токоферола в организме. К проявлениям недостаточно сти витамина Е относятся арефлексия, нарушение походки, снижение пропри оцептивной и вибрационной чувствительности и парез зрительного нерва;

все эти проявления связаны с дегенерацией задних столбов спинного мозга, селектив ной потерей крупнокалиберных, миелинизированных аксонов в периферических нервах и появлением сфероидов в ядрах тонкого и клиновидного пучков голов ного мозга. Лечение (50—100 ME в сутки перорально) наиболее эффективно в том случае, если оно начато в ранние сроки заболевания.

Витамин К. Витамин К состоит из хинонового кольца, прикрепленного к боковой цепи (помеченной литерой R на рис. 76-1), которая варьирует в зави симости от источника этого витамина. Витамин Ki (филлохинон) присутствует в большинстве съедобных овощей, особенно в зеленых листьях, а витамин Кг выра батывается кишечными бактериями. Многие сложные соединения, обладающие активностью витамина К, имеют строение, сходное со строением более простого вещества — 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона). Менадион образуется в ки шечнике путем отделения кишечными бактериями боковой цепи от витамина.

После абсорбции менадион превращается в организме в активный менахинон.

Витамин К — это компонент специализированной микросомальной ферментной системы, которая осуществляет пострансляционное у-карбоксилирование глюта миновой кислоты в белках плазмы, костях, почках и моче, включая белки-пред шественники для факторов свертывания крови VII, IX, X и, возможно, V.

Смерть от кровоизлияний при состояниях недостаточности витамина К на ступает до того, как проявится недостаточность других карбоксилированных белков.

В обычных условиях около 80 % витамина К абсорбируется из тонкой кишки в кишечную лимфу. Поскольку формы витамина К естественного происхождения являются жирорастворимыми и плохо сохраняются в организме, его недоста точность возникает в связи с такими заболеваниями, при которых нарушается абсорбция жира. Кроме того, длительное лечение антимикробными средствами может временно привести к гибели кишечных бактерий — источников витамина К.

ка Варфариновые антикоагулянты вызывают гипопротромбинемию, угнетая 7* Р боксилирование белка-предшественника витамина К В плазме крови новорожденных отмечаются низкие уровни содержания неко торых факторов свертывания крови в протромбиновом комплексе, что связывают с имеющейся у них склонностью к состоянию недостаточности витамина К, обу словленной крайне незначительными запасами витамина К в оргаяизме младенца при рождении, отсутствием установившейся кишечной флоры и ограниченным поступлением витамина К с пищей.

Перед проведением хирургических операций или перед родами следует вы полнить обычное определение протромбина. Лицам, у которых содержание вита мина К ниже 70 % от нормального уровня, следует провести курс лечения этим витамином. Состояние недостаточности витамина К можно отличить от гипопро тромбинемии, связанной с заболеваниями печени, путем измерения некарбок силированных предшественников протромбина, которые накапливаются в плазме крови при недостаточности витамина К.

Избыток витаминов (гипервитаминоз) Запасы жирорастворимых витаминов в организме различны, и поэтому су ществует большая вероятность того, что чрезмерное дополнительное употреб ление их может вызвать неблагоприятные эффекты. Наиболее хорошо изучены состояния избыточности витаминов D (см. гл. 337) и А. Водорастворимые вита мины без задержки экскретируются в мочу и хранятся в организме только в ограниченном количестве. Следовательно, токсические состояния, вызванные избытком этих витаминов, развиваются только тогда, когда в организм посту пают, большие их количества в течение длительного времени.

Витамин А и каротнны. К а р о т и н е м и я. Каротинемия развивается при поступлении в организм чрезмерного количества предшественников витамина А с пищевыми продуктами, особенно с морковью. Избыток каротина не причиняет вреда, за исключением косметического эффекта;

тот факт, что каротинемия не вызывает развития гипервитаминоза А, предполагает то, что превращение каро тина в витамин А регулируется в организме. Признаками каротинемии служат пожелтение кожи, наиболее выраженное на ладонях рук и подошвах стоп, и пожелтение сыворотки крови. В отличие от желтухи склеры глаз при этом оста ются белыми. Страдающие гипертиреозом больные особенно подвержены раз витию каротинемии. Исключение моркови из пищевого рациона ведет к быстрому исчезновению желтизны кожи. Изменение цвета кожи может быть также резуль татом потребления чрезмерных количеств других красящих фруктов и овощей.

Т о к с и ч н о с т ь в и т а м и н а А. Гипервитаминоз А может возникнуть в результате случайного переедания (например, печени белого медведя), вследствие прихотей в отношении еды (обычно вызванных чрезмерно заботливыми родителя ми) или как побочный эффект непродуманного лечения. Острое токсическое действие одиночного приема массивной дозы витамина А проявляется в виде болей в животе, тошноты, рвоты, головной боли, головокружения, вялости, отека диска зрительного нерва, а у детей раннего возраста — в виде выбухания род ничка, за которым через несколько дней следует генерализованная десквамация кожи и затем восстановление. Хроническая токсичность возникает в результате затянувшегося во времени ежесуточного потребления 40 000 ME или более в сутки и характеризуется болями в костях и суставах, гипеостозом, выпадением волос, сухостью и растрескиванием губ, анорексией, легкой степенью внутриче репной гипертензии, субфебрильной температурой, потерей массы тела и гепато спленомегалией. Единственным диагностическим лабораторным показателем является повышение концентрации витамина А в сыворотке крови, где он нахо дится преимущественно в виде ретинил-эфиров. Концентрация ретинолсвязываю щего белка находится в норме, а избыток витамина А циркулирует в крови, связанный с липопротеином. Облегчение состояния наступает сразу после исклю чения витамина А из диеты.

Витамин Е. Иногда потребление витамина Е в относительно больших коли чествах в течение сравнительно долгого времени не приносит видимого вреда.

В других случаях при аналогичных режимах потребления сообщалось о возникно вении ряда неспецифических жалоб, включая недомогание, расстройство пище варения, головные боли и, возможно, гипертензию. Однако истинное токсиче ское действие возникает в двух ситуациях: у лиц, принимающих перорально антикоагулянты, и у недоношенных детей. Витамин Е в больших количествах, по-видимому, может действовать как антагонист витамина К и снижать протром биновое время;

этот феномен приводит к заметному усилению действия антикоа гулянтов, принимаемых перорально;

а у недоношенных детей, получавших парентерально витамин Е, развивался асцит в сочетании с гепатоспленомегалией, холестатической желтухой, азотемией и тромбоцитопенией.

Витамин К. Добавление к диете больших количеств витамина К блокирует действие принимаемых перорально антикоагулянтов, а при введении большого количества витамина К беременным женщинам у новорожденных может раз виться желтуха.

Пиридоксин. Большинство взрослых людей могут потреблять в 10 раз большее количество пиридокеина, чем рекомендуемая суточная доза, равная 2 мг в сутки, без развития каких-либо неблагоприятных эффектов. Однако потребле ние пиридокеина в больших дозах в течение длительного времени приводит к развитию тяжелой периферической невропатии, выражающейся в атаксии, онеме нии вокруг рта и неуверенности движений конечностей. При обследовании выяв ляли потерю ощущения положения тела и вибрации без нарушения рефлексов или чувствительности. Выздоровление происходит медленно после прекращения потребления витамина. Более низкие дозы пиридокеина (25 мг в сутки) могут оказывать антагонистическое действие по отношению к действию леводопы при болезни Паркинсона и уменьшать противосудорожное действие фенитоина.

Витамин С. Широко распространено применение витамина С в больших до зах из-за уверенности в том, что большие дозы витамина С (1 г или более в сут ки) эффективно предотвращают или способствуют исчезновению симптомов про студы. Однако в контролируемых исследованиях не было выявлено никаких зна чительных различий в частоте развития, тяжести протекания и длительности простудных заболеваний в группе лип, получавших плацебо, по сравнению с лицами, получавшими витамин С в больших дозах. Использование витамина С подобным образом недозволено и, по-видимому, неблагоразумно. Длительное применение аскорбиновой кислоты в больших дозах нарушает абсорбцию вита мина В]2, вызывая развитие урикозурии, и обусловливает предрасположение к образованию оксалатных камней в почках. Кроме того, большие дозы витамина С усиливают образование метаболизирующих ферментов у плода и могут вызвать развитие цинги у детей тех матерей, которые во время беременности принимали витамин С в больших дозах. Однако фармакологические дозы ас корбиновой кислоты (по 200 мг ежесуточно) корригируют аномалии лейкоцитов у больных, страдающих синдромом Чедиака — Хигаси (см. гл. 56).

Ниацин. Пиацин в больших дозах использовали для лечения гиперхолестери немии, а иногда и для других целей. Этот витамин вызывает высвобождение ги стамина, который в свою очередь может вызвать тяжелый приступ лихорадки, зуд и нарушение функции желудочно-кишечного тракта, а также усилить при ступ астмы, привести к развитию acanthosis nigrieans. В дозах 3 г/сут ниацин вызывает увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и кон центрации глюкозы при исследовании натощак.

Список литературы Недостаточность ниацина Bollet А. 1. The conquest of pellagra. — Resid Staff Physician, May 1982, 28, 31.

Castiello )?. J., Lynch P. 1. Pellagra and the carcinoid syndrome. —- Arch., Derm., 1972, 105, 574.

Darby W. J. et al. Niacin. - Nutr. Rev., 1977, 33, 289.

De Lange D. J., Joubert С. Р. Assessment of nicotinic acid status of population groups. - • Amer. J. clin. Nutr., 1964, 15, 169.

• Goldsmith G. A. Experimental niacin deficiency. — J. Amer. Dietetic Assoc, 1956, 32, 312.

Gopalan С, Rao К. S. J. Pellagra and amino acid imbalance. — In: Vitamins and Hormones/Eds. P. L. Munson et al. New York: Academic, 1975, vol. 33, 505.

Jepson J. B. Hartnup disease. — In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 4th ed./Eds. J. B. Stanbury et al. New York: McGraw-Hill, 1978, 1563.

Schoental R. Mouldy grain ana aetiology of pellagra: The role of toxic metabo lites of Fusarium. — Biochem. Soc. Trans., 1980, 8, 147.

Недостаточность тиамина В lass J. P., Gibson G. E. Abnormality of a thiamine-requiring enzyme in patients with Wernicke - Korsakoff syndrome. — New Engl. J. Med., 1977, 297, 1367.

Brown G. M. Biogenesis and metabolism of thiamine. — In: Metabolic Pathways, 3d ed./Ed. D. M. Greenberg. New York: Academic, 1970, 369.

Hoyumpa A. M. Mechanisms of thiamine deficiency in chronic alcoholism. — Amer.

J. clin. Nutr, 1980, 33;

2750.

Kawai C. et al. Reappearance of beriberi heart disease in Japan. — Amer. J. Med., 1980, 69, 383.

Kozam R. L. et al. Cardiovascular beriberi. — Amer. J. Cardiol., 1972, 30, 418.

Kuriyama M. et al. Blood vitamin Bi, transketolase, and thiamine pyrophosphate (TPP) effect in beriberi patients. - Clin. Chim. Acta, 1980, 108, 159.

Pincus J. H. et al. Thiamine derivates in subacute necrotizing encephalomyelopa thy. — Pediatrics, 1973, 51, 716.

Scriver C. R. Vitamine-responsive inborn errors of metabolism. — Metabolism, 1973, 22, 1319.

Victor M. et al. The Wernicke — Korsakoff Syndrome. — Philadelphia: Davis, 1971.

Ziporin Z. Z. et al. Excretion of thiamine and its metabolites in the urine of young adult males receiving restricted intakes of the vitamin. •• J. Nutr., 1965, 85, • 287.

Недостаточность пиридоксина Frimpter G. W. et al. Vitamin B6-dependency syndromes: New horizons in nutri tion. — Amer. J. clin. Nutr., 1969, 22, 794.

Gershofl S. N. Vitamin Вц. - In: Nutrition Reviews'Present Knowledge in Nutri tion, 4th ed./Eds. D. M. Hegsted et al. Washington, DC: The Nutrition Founda tion, 1976, 149.

Harris J. W., Horrigan D. L. Pyridoxin-responsive anemia-prototype and varia tions on the theme. — In: Vitamins and Hormones/Eds. R. S. Harris et al.

New York: Academic, 1964, vol. 22, 721.

laffe I. A. The antivitamin Bs effect of penicillamine: Clinical and immunological implications. — In: Advances in Biochemical Psychopharmacology/Eds.

M. S. Ebodi et al. New York: Raven, 1972, vol. 4.

Luhby A. L. et al. Vitamin Be metabolism in users of oral contraceptive agents:

I. Abnormal urinary xanthurenic acid excretion and its correction by pyri doxine. — Amer. J. Clin. Nutr., 1971, 24, 684.

Mudd S. H. Pyridoxine-responsive genetic disease. — Fed. Proc, 1971, 30, 970.

Sauberlich H. E. et al. Biochemical assessment of the nutritional status of vita min B6 in the human. — Amer. J. Clin. Nutr., 1972, 25. 629.

Недостаточность рибофлавина Merrill A. H. Jr. et al. Formation and mode of action of flavoproteins. - Ann.

Rev. Nutr., 1981, 1, 281.

Pinto J. et al. Inhibition of riboflavin metabolism in rat tissue by chlorpromazine.

imipramine, and amitriptyline. — J. clin. Invest., 1981, 67, 1500.

Rivlin R. S. Hormones drugs, and riboflavin. — Nutr. Rev., 1979, 37, 241.

Недостаточность аскорбиновой кислоты Закег Е. М. et al. Ascorbic acid metabolism in man. — Amer. J. Clin. Nutr., 1966, 19, 371.

15—77 Barnes M. J'., Kodicek E. Biological hydroxylations and ascorbic acid. — In: Vita mins and Hormones/Eds. P. Munson et al. New York: Academic, 1972, vol. 30, 1.

Harness L. A. Nutritional aspects of vegetarianism, health foods and fad diets. — Nutr. Rev., 1977, 59, 153.

Boxer L. A. et al. Correction of leucocite function in Chediak — Higashi syndrome by ascrobate. New Engl. J. Med., 1976, 295, 1041.

Hodges R. E. et al. Clinical manifestations of ascorbic acid deficiency in man. — Amer. J. clin. Nutr., 1971, 24, 432.

Sato P., Udenjriend S. Studies on ascorbic acid related to the genetic basis of scurvy. — In: Vitamins and Hormones/Eds. P. Munson et al. New York:

Academic, 1978, vol. 36, 33.

Tolberi В. М. et al. New information on synthesis and metabolism of ascorbic acid. — Nutr. Rev., 1977, 35, 22.

Vilter R. W. Effects of ascorbic acid deficiency in man. — In: The Vitamins/Eds.

W. H. Sebrell Jr. et al. New York: Academic, 1967, vol. 1, 457.

Wallerstein R. O., Wallerstein R. O. Jr. Scurvy. — Seminars Hemat., 1976, 13, 211.

Недостаточность витамина А DeLuca L. M. The direct involvement of vitamin A in glycosyl transfer reactions of mammalian membranes. •- In: Vitamins and Hormones/Eds. P. L. Munson et al. New York: Academic, 1977, vol. 35, 1.

Howard L. et al. Vitamin A deficiency from long term parenteral nutrition. — Ann.

Intern. Med., 1980, 93, 576.

Sauberlich H. E. et al. Vitamin A metabolism and requirements in the human studied with the use of labeled retinol. — In: Vitamins and Hormones/Eds.

R. S. Harris et al. New York: Academic, 1974, vol. 32.

Smith F. R., Goodman D. S. Vitamin A transport in human vitamin A toxicity.

New Engl. J. Med., 1976, 294, 805.

Smith F. R., Goodman D. S. Vitamin A metabolism and transport. - In: Present Knowledge in Nutrition, 4th ed./Eds. D. M. Hegsted et al. Washington, DC:

The Nutrition Foundation, 1976.

Somer A. et al. Clinical characteristics of vitamin A responsive and nonresponsive Bitot's spots.. Am. J. Ophtal, 1980, 90, 160.

Srikantia S. G. Human vitamin A deficiency. — In: World Review of Nutrition and Dietetics/Ed. G. H. Bounre. Basel: S. Karger, 1975, vol. 20, 185..

Wald G. Molecular basis of visual excitation. — Science, 1968, 162, 230.

Недостаточность витамина Е Guggenheim M. A. et al. Progressive neuromuscular disease in children with chronic cholestasis and vitamin E deficiency: Diagnosis and treatment with alpha tocopherol. — J. Pediatr, 1982, 100, 5l".

Horwitt M. K- Interrelation between vitamin E and polyunsaturated fatty acids in adult men. — In: Vitamin and Hormones/Eds. С F. Marrian and K. V. Thi mann. New York: Academic, 1962, vol. 20, 541.

Rosenblum J. L. et al. A progressive neurologic syndrome in children with chronic liver disease. — New Engl. J. Med., 1981, 304, 503.

Sokol R. J. et a!. Vitamin E deficiency with normal serum vitamin E concentra tions in children with chronic cholestasis. — New Engl. J. Med., 1984, 310, 1209.

Sokol R. J. et al. Mechanism causing vitamin E deficiency during chronic childhood cholestasis. — Gastroenterology, 1983, 85," 1172.

Недостаточность витамина К Bertina R. M. et al. New method for the rapid detection of vitamin К deficiency. — Clin. Chim. Acta, 1980, 105, 93.

Daisy E. A. Jr., Matschiner J. T. Biochemistry of vitamin K. — In: Fat-Soluble Vitamins/Ed. R. A. Morton. Elmsford, N. Y.: Pergamon, 1970, vol. 9, 293.

Olson R. E., Suttie J. W. Vitamin К and a-carboxyglutamate biosynthesis. — In:

Vitamins and Hormones/Eds. P. L. Munson et al. New York: Academic, 1977, vol. 35, 59.

Schearer M. J. et al. Studies on the absorption and metabolism of phylloquin6ne (vitamin K) in man. — In: Vitamins and Hormones/Eds. R. S. Harris et al.

New York: Academic, 1974, vol. 32, 513.

Suttie J. W. Vitamin К Metabolism and Vitamin K-Dependent Proteins. — Balti more: University Park Press, 1980.

Избыток витаминов Alhadeff L. Toxic effects of water-soluble vitamins. — Nutr. Rev., 1984, 42, 33.

Chalmers Т. С Effects of ascorbic acid on the common cold. — Amor. J. Med., 1975, 58, 532.

Corrigan J. J. Jr. The effect of vitamin E on warfarin-indiced vitamin К deficien cy. — Ann. N. Y. AcadVSci., 1982, 82, 361.

Herbert V. The vitamin craze. — Arch, intern. Med., 1980, 140, 173.

Lorch V. et al. Unusual syndrome with fatalities among premature infants: Associ ation with a new intravenous vitamin E product. — Morb. Mort. Week Rep., 1984, 33. 198.

Lombaert A., Carton H. Benign intracranial hypertension due to A-hypervitami nosis in adults and adolescents. — Europ. Neurol., 1976, 14, 340.

Roberts H. J. Perspective on vitamin E therapy. — J.A.M.A., 1981, 246, 129.

Schaumburg H. et al. Sensory neuropathy from pyridoxine abuse: A new mega vitamin syndrome. — New Engl. J. Med., 1983, 309, 445.

Stein H. B. et al. Ascorbic acid-induced uricosuria: A consequence of mega vita min therapy. •- Ann. intern. Med., 1976, 84, 385.

Г Л А В А НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА МИКРОЭЛЕМЕНТОВ Кеннет Г. Фальчук (Kenneth H. Falchuk) Классификация и функции. Понятие «микроэлементы» включает в себя металлы, присутствующие в биологических жидкостях в концентрациях ниже одного микрограмма на грамм жидкой массы. Большая часть из них — неза менимые питательные вещества для человека (табл. 77-1). Другие (такие как As, Ni, Sn, V, Si) являются незаменимыми для некоторых растений и/или позво ночных животных, включая млекопитающих;

необходимы они и для организма человека. Функции микроэлементов и других, более распространенных металлов (Na, К, Са, Mg) определяются отчасти их зарядом, подвижностью и констан тами связывания с биологическими лигандами. Элементы, относящиеся к одной группе (Na, К), слабо связываются с отрицательно заряженными лигандами и могут проникать через клеточные мембраны без особых помех. Они исполь зуются живыми системами в качестве носителей заряда для проведения электри ческих импульсов по нервам и т. д. Элементы, относящиеся к другой группе (Mg, Са), образуют умеренно стабильные, но не плотные комплексы с фермен тами, нуклеиновыми кислотами и другими лигандами. Они действуют, как био химические «триггеры», изменяя и/или контролируя функции этих молекул;

например, Са влияет на сократимость и расслабление мышц (гл. 357). Элементы, относящиеся к третьей группе (Fe, Zn, Си и др.), образуют прочные, статиче ские комплексы с ферментами и становятся их интегральными функциональ ными компонентами (см. табл. 77-1).

Недостаточность металлов или их токсичность. Недостаточность ионов метал лов в организме, нарушение их баланса или токсическое действие могут при водить к развитию различных заболеваний. Причиной недостаточности металлов является их неадекватное поступление с пищей или другие определяющие фак торы. Недостаточность может быть вызвана нарушением всасывания металлов при хронической диарее, хирургической операцией на тонкой кишке или образо 15* Т а б л и ц а 77-1. Потребности в микроэлементах и их функции в организме человека Элемент Содержание Потреб- Селективные биохими- Ферменты ность1, ческие функции мг/сут в цельной в сыворотке общее, г/70 кг крови. крови. класс пример массы тела мкг/дл мкг/дл Fe Цитохромоксидаза 10-20 4,0 45 000 100 Транспорт кислорода Оксидоредуктаза Zn 15-20 3,0 800 100 Синтез и расщепле- Трансферазы, гид- Карбоксипептидазы, ние нуклеиновой ролазы, лиазы, алкогольдегидро кислоты и белка;

изометазы, лига- геназы, щелочные фосфатазы метаболизм алко- зы, оксидоредук голя тазы Супероксиддисмута Синтез гемоглобина, Си 0,25 100 Оксидоредуктаза 2- метаболизм соеди- за, ферроксидаза нительной ткани, (церулоплазмин) развитие костей Со 0,0001 0,02 0,0007 Метаболизм метио- Трансферазы Гомоцистеинметил 1, нина трансфераза 2-5 0,02 0,09 0,06 Окислительное фос- Оксидоредуктазы, Диаминоксидаза, Мп форилирование;

гидролазы, лига- пируваткарбокси метаболизм жир- лаза зы ных кислот, муко полисахаридов и V/Л nC^PTOnilU AUJJCC I CJJHria Ксантиноксидаза • 0, Мо 0,07 Оксидоредуктаза 0,15 0,5 1,5 Метаболизм ксан тина Антиоксидант Глютатионперокси 20 Оке идореду ктаз ы, Se 0,05-0,2 • трансферазы даза 2,5 - ? Стабилизация Оксидоредуктазы, Уреаза Ni 0, структуры Р Н К гидролазы Сг 0,005 • 0,2 0,0006 0,02 ? Связывание инсу лина с клетками;

метаболизм глю козы * Потребности могут различаться для разных возрастных групп и физиологических состояний (например, при беременности).

Приведенные нормальные значения уровней содержания варьируют вследствие различий в методике отбора образцов, аналитических мето дах и слишком малых количеств элемента, присутствующих в биологических материалах.

Приводимые значения уровней содержания изменчивы или отсутствуют.

ванием трудноабсорбируемых комплексов металлов с компонентами пиши, например фитатов с Zn. Состояние недостаточности-металлов также может быть результатом повышенных потерь их с мочой, соком поджелудочной железы или другими экзокринными секретами или же нарушений обмена веществ, вы званных синергическими или антагонистическими взаимодействиями между раз ными металлами. Например, большие количества Са уменьшают абсорбцию Zn и вызывают его недостаточность. Аналогично Мо и Си конкурируют друг с дру гом;

избыток Мо в тканях крупного рогатого скота ведет к развитию недоста точности Си, характеризующейся диареей и истощением. Доказуемые случаи проявления недостаточности микроэлементов в организме человека, за исклю чением недостаточности железа, раньше были достаточно редки, но в связи с введением в практику полного парентерального питания (ППП) стали встре чаться чаще (гл. 75). К числу клинических критериев для распознавания не достаточности микроэлементов относятся снижение концентрации металла в цельной крови, в сыворотке крови, в волосах и/или в других доступных для исследования жидкостях и тканях;

изменения активности металлоферментов и характерные признаки и симптомы (табл. 77-2).

Токсические эффекты микроэлементов зависят от их химической формы, поступившего в организм количества и пути поступления, связанных с данным металлом биологических лигандов, распределения в тканях, достигнутой кон центрации и скорости экскреции. Механизмы токсического действия включают в себя угнетение активности ферментов путем связывания с остатками неза менимых аминокислот, изменение функции и строения нуклеиновых кислот, изменение процесса синтеза белка, влияние на проницаемость мембран и, среди прочего, угнетение фосфорилирования. Токсическое действие металлов у больных, находящихся на хроническом почечном диализе, имеет важное значение из-за частоты возникновения и тяжести связанных с этим проблем, а также вслед ствие того, что токсичность проявляют при этом многие металлы, например Al, Zn, Cu, Ni и Su (гл. 221). К примеру, даже если в диализирующих жидко стях присутствуют только следы А1, он легко проникает в кровь и накапливается в головном мозге, костях, эритропоэтических тканях, вызывая инвалидизирующие неврологические, костные и гематологические поражения. К их числу относятся недомогание, потеря памяти, «порхающий» тремор, слабоумие, подергивания и другие проявления метаболической энцефалопатии, включая судорожные при падки и смерть. Могут развиться не поддающиеся лечению витамином D остео маляция, переломы, боли в мышцах, слабость и анемия. Диагностическим признаком служит документированное увеличение концентрации А1 в плазме крови после введения дефероксамина.

Нарушения метаболизма отдельных металлов. Ц и н к. А б с о р б ц и я Zn в тон кой кишке снижается при наличии в организме растительных волокон, фитата, фосфата, Са и Си. АМИНОКИСЛОТЫ, пептиды, иодохинол и другие комплексообра зующие соединения, напротив, увеличивают его абсорбцию. Экскреция Zn проис ходит главным образом через секреты поджелудочной железы и кишечника.

Почти 99 % всего имеющегося в организме Zn находится внутри клеток, а осталь ная часть — в плазме крови и во внеклеточных жидкостях. Zn, содержащийся в сыворотке крови, приблизительно 70 % которого находится в слабосвязанном состоянии с альбумином и другими белками, служит источником удовлетворения потребности клеток в этом металле. Концентрация Zn в сыворотке крови в норме не изменяется, но снижается при уменьшении поступления Zn в организм, его абсорбции (например, при региональном энтерите) или при увеличении потерь с мочой (например, при нефротическом синдроме;

при циррозе печени или дру гих гипоальбуминемических состояниях;

во время введения меницилламина или других комплексообразуюших агентов;

при состояниях, сопровождающихся уси ленным катаболизмом, таких как -травма, ожоги или хирургические операции;

при гемолитической и серповидно-клеточной анемии). Концентрация в плазме крови также снижается в острой фазе инфаркта миокарда, при инфекционных болезнях, злокачественных опухолях, гепатите и др. Это снижение может быть обусловлено перераспределением Zn из плазмы крови в ткани и, вероятно, опо средуется АКТГ, кортизолом и/или лейкоцитарным протеином (лейкоцитарный эндогенный медиатор). Вслед за снижением концентрации Zn в сыворотке крови следует состояние его клинической недостаточности. Потребности в Zn у разви Т а б л и ц а 77-2. Заболевания, вызванные нарушениями метаболизма металлов в организме человека Токсическое действие' Недостаточность Элемент Печеночная недостаточность, Анемия Fe диабет, атрофия семенников, артрит, кардиомиопатия, пери ферическая невропатия, гипер пигментация Zn Замедление роста, алопеция. Язва желудка, панкреатиче дерматит, диарея, иммунологи- ская летаргия, анемия, лихорад ческие нарушения, психические ка, тошнота, рвота, дыхатель нарушения, атрофия гонад, на- ная недостаточность, фиброз рушение сперматогенеза, врож- легких денные пороки развития Си Анемия, замедление роста, Гепатит, цирроз, тремор, ум недостаточные ороговение и пиг- ственная отсталость, симптомы ментация волос, гипотермия, де- роговичных колец, гемолитиче генеративные изменения элас- ская анемия, дисфункция почек тина аорты, умственная отста- (нарушение, сходное с анемией лость, изменения костей, схожие Фанкони) с изменениями при заболевании цингой Мп Повышенная кровоточивость Энцефалитоподобный синд (увеличение протромби нового ром, сходный с синдромом Пар времени) кинсона, психоз, пиевмокониоз Со Анемия (дефицит B,2) Кардиомиопатия, зоб Мо ? Рак пищевода ? Гиперурикемия Сг ? Нарушение толерантности к Почечная недостаточность, глюкозе дерматит (профессиональный), рак легкого Se Кардиомиопатия, застойная Алопеция, изменения ногтей.

сердечная недостаточность, де- аффективная лабильность, апа генерация поперечно-полосатых тия, чесночный запах изо рта мышц при дыхании ?

Ni Дерматит профессиональный, рак легкого и носовой полости, некроз печени, воспаление лег ких Si ? Нарушение образования Воспаление легких, грануле костей на ранних стадиях ма, фиброз F ? Нарушение строения костей Пятнистая эмаль зубов, тош и зубов нота, боли в животе, рвота, диарея, тетания, сердечно-сосу дистый коллапс Симптомы зависят от пути проникновения металла в организм и его распределения в тканях (см. текст).

вающегося плода, беременной женщины и растущего ребенка или подростка вы ше, чем у взрослых мужчин или небеременных женщин. Поэтому эти группы ность Zn у беременных самок животных может привести к развитию недостаточ ности Zn у их плодов, результатом чего будет повышенная частота гибели пло дов или врожденные пороки развития почти всех систем органов. Не было описано ни одного случая недостаточности Zn у беременных женщин, но были сообщения о таких случаях у подростков, которые ели землю, у больных, получавших ППП без добавок Zn (см. гл. 75), и у больных, страдающих аутосомно-рецессивным заболеванием — энтеропатическим акродерматитом. В случае этого последнего заболевания недостаточность Zn в плазме крови может быть следствием наруше ния его абсорбции. Возникновение симптомов часто происходит при переводе больного ребенка с материнского молока на коровье. Zn также играет опреде ленную роль в поддержании нормальных вкусовых ощущений и в заживле нии ран.


Характерными являются поражения ткани, которым присущ интенсивный процесс разрушения и восстановления клеток, включая кожу, слизистую обо лочку желудочно-кишечного тракта, хондроциты, сперматогонии и тимоциты (см. табл. 77-2). Кожные болезни (гиперкератоз, паракератоз, акродерматит и алопеция) должны насторожить врача относительно вероятности существования в организме больных недостаточности Zn. Обычно кератозные поражения бывают расположены в.тех областях кожи, которые легко травмируются (локти, колени), но могут развиваться и на других участках кожи. Кератозные поражения ста новятся гнойничковыми или покрываются струпьями, переходят в красные, чешуйчатые бляшки. Часто к ним присоединяется поверхностное грибковое или бактериальное инфицирование.

Токсическое действие проявляется после вдыхания паров Zn (сварщиками), попадания Zn в организм через рот или при внутривенном введении. Вдыхание паров с высокой концентрацией окиси цинка ведет к развитию острого заболе вания, называемого литейной лихорадкой-'или латунной простудой и проявляю щегося ознобом, повышенной температурой, обильным слюноотделением, голов ными болями, кашлем и лейкоцитозом. Диализаты могут быть загрязнены Zn, попадающим в них от лейкопластыря, используемого в диализных катушках, или от оцинкованных трубок. Токсический синдром, связанный с проведением гемодиализа, характеризуется анемией, лихорадкой и нарушениями деятельно сти центральной нервной системы (см. табл. 77-2). Возможны также ослабление хемотаксиса, фагоцитоза, пиноцитоза и агрегации тромбоцитов.

М е д ь. Наиболее богаты медью печень, почки, сердце и головной мозг.

Более 90 % Си, содержащейся в плазме крови, связано с церулоплазмином, в то время как 60 % Си, содержащейся в эритроцитах, связано с супероксиддисму тазой. Основной путь экскреции — выделение с желчью. Концентрация Си в сыворотке крови в норме является постоянной. Ее увеличение наблюдается у больных, страдающих острым инфарктом миокарда, лейкозом, солидными опухолями, инфекционными заболеваниями, портальным и билиарным циррозом печени, гемохроматозом, тиреотоксикозом и заболеваниями соединительной тка ни. Последствия такого увеличения концентрации Си неизвестны. И наоборот, уменьшение концентрации Си в сыворотке крови происходит при нефротиче ском синдроме, квашиоркоре, гепатолентикулярной дегенерации, связанной с бо лезнью Вильсона (см. гл. 311). тяжелой диарее с нарушением всасывания и других состояниях, связанных с повышенной экскрецией или сниженным синте зом церулоплазмина. У недоношенных детей, в пищевом рационе которых этот элемент отсутствует, происходит снижение уровня содержания церулоплазмина и Си в сыворотке крови;

у них развиваются анемия, остеопения, депигментация кожи и волос и замедляется психомоторное развитие. Недостаточность Си у лиц, получающих ППП, вызывает развитие анемии и нейтропении.

Более сложное нарушение метаболизма Си отмечается при болезни курчавых волос — наследственном заболевании, передающемся по рецессивному сцеплению с Х-хромосомой. Поступление Си в кишечник происходит нормально, а уровень содержания в тканях варьирует;

в клетках кишечника, почек и кожи (фиброблас тах) концентрация сохраняется в пределах нормы или выше, в то время как в сыворотке крови, печени, головном мозге и (вероятно) в клетках сосудов — понижена. Содержание церулоплазмина и активность некоторых медьсодержа щих ферментов (например, аминоксидаз соединительной ткани) также снижены.

Клиническая картина сходна с той, которая наблюдается при недостаточности Си в пище у животных, за исключением анемии (см. табл. 77-2). У больных отмечают курчавость волос;

пониженные количества зрелого коллагена и эластина вызывают развитие расслаивающих аневризм, приводят к внезапному разрыву сердца, эмфиземе и остеопорозу. Смерть обычно наступает в первые 5 лет жизни.

Токсическое действие оказывает поступление Си в избыточных количествах перорально или проведение гемодиализа с использованием загрязненной медью воды. К числу острых симптомов относятся гемолитическая анемия, тошнота, рвота и диарея. Развивающиеся в конечном итоге почечная и печеночная не достаточность и нарушения деятельности центральной нервной системы (см.

табл. 77-2) типичны для синдрома токсического действия Си при гепатолентику лярной дегенерации (болезнь Вильсона) (см. гл. 311).

К о б а л ь т. Со является составной частью витамина Bi2, и синдромы недостаточности Со связаны с недостаточностью этого витамина (см. гл. 286).

Фармакологические дозы Со индуцируют эритропоэз. Хроническое его введение блокирует поглощение йода щитовидной железой, в результате чего развива ется зоб.

Сообщалось о развитии кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточно сти с выпотом в перикард, полицитемии, увеличении щитовидной железы и неврологических нарушений как проявлениях токсического действия Со у лиц, потребляющих большое количество пива, в которое этот элемент добавляется в качестве стабилизатора цены. Со накапливается в сердце, образуя комплекс с липоевой кислотой, и препятствует. протеканию реакций декарбоксилиро вания, основных в метаболизме пирувата и жирных кислот.

М а р г а н е ц. Мп действует в качестве активатора ферментов и компо нента металлоферментов (см. табл. 77-1). При недостаточности Мп у животных отмечают дефекты костей, поражения центральной нервной системы и гонад.

Как правило, в пищевом рационе людей содержится достаточное количество Мп, так что его дефицит встречается достаточно редко. Сообщалось лишь об увели чении протромбинового времени, не поддающемся лечению витамином К. В сы воротке крови Мп связан с трансманганином. Мп экскретируется главным обра зом в желчь и секреты поджелудочной железы.

Содержание Мп в сыворотке крови возрастает после инфаркта миокарда и снижается по неизвестным причинам у детей, страдающих заболеваниями, сопровождающимися судорогами. У шахтеров, которые в течение длительного времени вдыхают большие.количества марганцевой пыли, развиваются астения, анорексия, апатия, головные боли, импотенция, тонические судороги в икрах, нарушения речи, а иногда более тяжелые симптомы отравления (см. табл. 77-2).

С е л е н. Селен является компонентом глютатионпероксидазы и играет основную роль в контролировании метаболизма кислорода, особенно в катализи ровании распада Н2О2. Этот элемент необходим для роста фибробластов чело века и других клеток в культуре тканей. Кроме того, Se способствует выле чиванию или предотвращает развитие болезни Keshan — эндемического синдрома в китайской провинции Keshan, почвы которой, возможно, не содержат этого элемента. Болезнь Keshan характеризуется мультифокальным некрозом миокарда и пониженными уровнями содержания Se в цельной крови и в сыворотке крови.

Клиническая тяжесть варьирует от тяжелых аритмий и кардиогенного шока до слабой формы, характеризующейся увеличением размеров сердца в качестве единственного проявления болезни. Вследствие дегенерации мышц (см. табл.

77-2) развивается периферическая миопатия. Особенно подвержены этому забо леванию дети и женщины в детородном возрасте. Se защищает организм жи вотных от ряда канцерогенных химических веществ и вирусных агентов;

играет ли Se какую-либо роль в профилактике рака у человека, не установлено. Se свя зывает Cd, Hg и другие металлы и смягчает их токсическое действие, даже если концентрация этих металлов остается повышенной.

Токсическое действие Se проявляется в основном у животных. Люди, употреблявшие в пищу овощи, выращенные на почве, содержащей высокие концентрации селена, не заболевали. Имеются данные о случаях отравления Se.

обусловленного употреблением воды, содержащей большие количества этого металла.

Д р у г и е м и к р о э л е м е н т ы. Кремний (Si) присутствует в костях и коже и может играть определенную роль в перекрестном связывании коллагена.

Недостаточность Si у животных приводит к замедлению роста, ненормально раннему развитию костей и пониженному содержанию гексозаминов в эпифизах и эпифизарных хрящах. Не было описано ни одного случая недостаточности Si у человека. Вдыхание мелких частиц SiCb вызывает образование гранулем и развитие хронического фиброза (сяликоза) легких (см. гл. 204).

Ф т о р (F) входит в состав зубов и костей. Он предотвращает кариес, а применение фтористых соединений при лечении остеопороза вызывало усиление минерализации костей (см. гл. 339). Осложнения,- возникающие при долговре менном приеме F, состоят в кальцификации связок и сухожилий. Хроническое поступление фтора в организм вызывает также развитие флюороза — синдрома, характеризующегося слабостью, потерей массы тела, анемией, ломкостью костей и пятнистостью зубов (если фтор поступает в организм в периоды образования зубной эмали). Одноразовое проглатывание фтора в токсических количествах, какие содержатся, например, в некоторых инсектицидах, вызывает сильные боли в животе, тошноту, рвоту, диарею и гипокальциемию.' В конечном итоге развивается тетания и остановка дыхания и сердца.

Недостаточность любого из таких металлов, как м ы ш ь я к, н и к е л ь, о л о в о и в а н а д и й, приводит к различным нарушениям у растений и некото рых позвоночных животных. Влияние каждого из них на здоровье человека не определено.

Список литературы Falch.uk К. Н. Effect of acute disease and ACTH on serum zinc proteins. - • New • Eng!. J. Med., 1977, 296, 1129.

Karcioulu Z. A., Sarper R. M. Zinc and Copper in Medicine. — Springfield, III.:

Charles С Thomas, 1980.

Metabolic and physiological consequences of trace element deficiency in animals and man. - Philos. Trans. R. Soc. Lond. (Biol.), 1981, 294, 1.

Milliner D. S. et al. Use of the deferoxamine infusion test in the diagnosis of alu minum-related osteodystrophy. — Ann. intern. Med., 1984, 101, 775.


Prasad A. S. Trace elements in Human Health and Disease. — New York: Aca demic, 1976, Vol. 11.

Reinhold 1. G. Trace elements - A selective survey. - Clin. Chem., 1975, 21, 476.

Tring-Kai L., Vallee B. L. The biochemical and nutritional roles of other trace elements. — In: Modern Nutrition in Health and Disease 6th ed./Eds.

R. S. Goodhart, M. E. Shils. Philadelphia: Lea and Febiger, 1980.

Underwood E. 1. Trace Elements in Human and Animal Nutrition, 3d ed./New York: Academic, 1971.

.Williams R. J. P. The Tilden lecture. — Q. Rev. Chem. Soc. (Lond.) 1970, 24, 331.

РА3ДЕЛ НЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Г Л А В А ОСНОВЫ НЕОПЛАЗИИ Джон Мендельсон (John Mendelsohn) Введение. Последние годы отмечены значительным прогрессом в понимании биологических и биохимических основ развития рака. Однако это не означает, что проблема неопластических заболеваний решена. Успехи в лечении рака у взрослых приходили постепенно и касались в основном злокачественных опухо лей, характеризующихся необычно высокой чувствительностью к лучевому воздей ствию и химиотерапии. Они включают прежде всего острый миелоцитарный лейкоз—лимфопролиферативные злокачественные заболевания, рак яичка и молочной железы. Новые способы лечения, включая иммунотерапию и применение веществ, способствующих нормальному созреванию клеток, пока остаются на стадии экспериментов и интенсивного изучения. Между тем начаты поиски соеди нений, способных взаимодействовать с продуктами онкогенов, генными регуля торами, факторами роста и их рецепторами. Исследования с применением совре менных методов молекулярной генетики и иммунологии способны обеспечить создание новой группы противораковых веществ, которые в свою очередь могут быть быстро подвергнуты клиническим испытаниям. Такие разработки представ ляются возможными, поскольку понимание рака как патологического процесса подкрепляется новыми знаниями о нем как о приобретенном генетическом нару шении.

Это глава представляет собой обзор биологии, этиологии и клинических проявлений неопластического процесса, вслед за которым дается описание обще принятых методов диагностики рака, определения его стадии или степени распро страненности процесса. Лечение рака описывается в последующей главе, а де тали ведения больных определенными формами злокачественных опухолей будут приведены и главах, посвященных поражениям различных органов.

О п р е д е л е н и е п о н я т и я. Термины «рак», «неоплазия» и «злока чественность» широко употребляются как в специальной, так и в популярной литературе. Заболевание, именуемое раком, наиболее полно определяется че тырьмя характерными чертами, которые отличают раковые клетки от их нормаль ных аналогов.

(. К л о н а л ь н о с т ь : в большинстве случаев раковая опухоль возникает из единственной стволовой клетки, пролиферирующей с образованием клонов злокачественных клеток.

2. А в т о н о м и я : рост опухолевых клеток не регулируется должным об разом нормальными биохимическими и физическими влияниями со стороны окру жающей среды.

3. А н а п л а з и я: отсутствие нормальной координированной клеточной дифференцировки.

4. М е т а с т а з и р о в а н и е : раковые клетки приобретают способность к неограниченному росту и диссеминации в другие органы и ткани.

Аналогичные свойства могут проявляться и у нормальных неоиухолевых клеток в определенные периоды их жизненного цикла, например в ходе эмбрио генеза и репаративной регенерации, но у раковых клеток эти признаки неадек ватны или чрезмерно выражены. Процесс, в ходе которого нормальная клетка Т а б л и ц а 78-1. Оценка количества новых выявленных случаев заболеваний и смертности для рака наиболее часто встречающихся локализаций (1984 г.) Место возникновения или тик опухоли Количество Количество случаев смертельных исходов Легкое 139 000 121 59 Толстая и прямая кишка 130 38 Молочная железа 116 76 000 25 Предстательная железа 55 000' Матка 10 57 000 19 Мочевые пути 27 000 9 Полость рта 25 000 23 Поджелудочная железа 24 000 17 Лейкозы 18 000 12 Яичники 18 000 2 7 Меланома Включая шейку матки;

если суммировать указанное в таблице число случаев с числом рака in situ, то общее число составит 99 000.

Оценка количества новых выявленных случаев рака кожи (исключая меланому) около 400 000.

П р и м е ч а н и е. Оценка количества наблюдений основана на данных N. С. I. Seer programm 1973—1979 rr.

приобретает указанные черты, называется злокачественной трансформацией.

Клинические аспекты. Одна треть всего населения США находится под угрозой поражения раком. Средняя пятилетняя выживаемость для этих больных (вероятность отсутствия смертельного исхода от рака в течение 5 лет с момента установления диагноза) увеличилась почти до 50 % в результате улучшения ранней диагностики и успехов в лечении этого заболевания. Однако рак про должает занимать второе место среди причин смерти в этой стране, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Около 20 % американцев умирают от рака, в 1984 г. это составило 450 тысяч случаев. Половина смертельных исходов связана с тремя наиболее часто встречающимися локализациями опухолей:

легкое, молочная железа и толстая кишка. Раком легкого чаще болеют мужчины, в то время как рак молочной железы является наиболее частой формой злока чественных опухолей у женщин. Рак толстой кишки встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Ежегодно Американское противораковое общество представляет суммарные данные о частоте и уровне смертности при. наиболее часто встречающихся типах рака. В табл. 78-1 и на рис. 78-1 представлена лишь небольшая часть доступных сведений об их распространенности. Особого вни мания заслуживают данные (см. рис. 78-1) о повышении смертности от рака легкого по сравнению со стабильными или снижающимися цифрами, характери зующими смертность от других злокачественных заболеваний.

Обычно рак представляется врачу как очаг патологического роста тканей или опухоль, которая вызывает недомогание, обусловленное продукцией биохимиче ских активных молекул, местного распространения или инвазии в прилежащие или отдаленные ткани. Симптомы заболевания зависят от характера продуци руемых опухолью молекулярных продуктов и локализации(й) опухолевого про цесса. Каждый тип рака характеризуется вполне определенным течением заболе вания, лежащим в основе вероятных клинических проявлений конкретного опу холевого процесса. Выбор надлежащего плана лечения для каждого больного злокачественной опухолью зависит от выявленной степени распространенности опухолевого процесса, представлений о его клиническом течении и возможных методах лечения для каждого типа рака.

Биология и биохимия опухолевой клетки. Поскольку все клетки организма происходят из единственной оплодотворенной яйцеклетки, все они несут одина 1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 Рис. 78-1. Уровни смертности от рака различной локализации и США 1979 гг. (подготовлено Американским противораковым союзом по данным Нацио нального центра статистики здоровья и Бюро переписи).

ковую генетическую информацию. Пролиферация и дифференцировка этой клет ки в эмбрион, а в конечном итоге — зрелый организм, базируется на избира тельной и координированной реализации геномного набора.

Контроль за экспрессией генов осуществляется посредством недостаточно известных молекулярных взаимодействий, которые могут быть частично измене ны путем химических воздействий со стороны микроокружения. Геномный набор включает информацию, позволяющую клеткам клоналыю размножаться, функ ционировать с различной степенью автономии, дифференцироваться и дедиффе ренцироватьея, мигрировать от одной части тела к другой. Во взрослом орга низме процессы раневого повреждения и заживления активируют проявление свойств этих клеток в «эмбриональноподобной» форме, но под хорошо коорди нированным контролем. При злокачественной трансформации нормальный про цесс контроля извращается или отсутствует в результате аномального действия особой группы генов (онкогенов), которые имеют ведущее значение в регуляции клеточной активности. Детальное обсуждение онкогенов представлено в гл. 59.

К л о н а л ь н о с т ь. Тщательный цитогенетический анализ хромосом рако вых клеток в стадии метафазы принес богатую информацию о неопластическом процессе. Стало ясно, что фактически все солидные опухоли и большинство новообразований гематопоэтической системы характеризуются нарушениями кариотипа, наследуемыми популяцией опухолевых клеток. Это может сопровож даться транслокацией фрагментов хромосом в другие участки, добавлением или исчезновением частей хромосом или целых хромосом. У значительной части больных с определенной формой рака нередко возникает серьезное повреждение кариотипа. Первым и наиболее хорошо известным примером такого нарушения является филадельфийская хромосома (Ph 1 ), выявляемая у 8 5 % больных хро ническим миелолейкозом (ХМЛ), при котором длинное плечо хромосомы транслоцировано в длинное плечо хромосомы 9. Это повреждение настолько характерно для Х М Л, что выявление идентичной транслокации при анализе не которых случаев острого лимфоцитарного лейкоза было интерпретировано как свидетельство необычной конверсии Х М Л (как правило, ХМЛ прогрессирует в сторону острого миелоцитарного лейкоза). Характерные перестройки хромосом описаны и при ряде других форм рака у человека.

Выявление однотипных нарушений кариотипа во всех клетках опухоли является важным доказательством клонального происхождения новообразований.

В свою очередь хромосомные нарушения служат маркерами злокачественного перерождения конкретных клеток.

Было показано удивительное соответствие между локализацией в хромосоме некоторых клеточных онкогенов и точками разрыва, выявленными при хромо сомных транслокациях в злокачественных опухолях у человека. Кроме того, во многих случаях эти локусы коррелировали со «слабыми» точками в хромосоме.

Воздействие на культивируемые клетки веществами, подавляющими репарацию Д Н К, приводит к частым разрывам хромосом именно в этих точках. Обсуждае мая в настоящее время вполне обоснованная гипотеза связывает эти феномены воедино и предполагает, что перестройки хромосом могут приводить к активации клеточных онкогенов. Например, при лимфоме Беркитта типичная транслокация между хромосомами 8 и 14 ставит клеточный онкоген т у е рядом с локусом цепочки тяжелых иммуноглобулинов, местом генной активации нормального лимфоцита.

Исследования избирательной экспрессии Х-связанных изоэнзимов глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) у гетерозиготных больных дали новые свидетель ства клонального происхождения большинства типов раковых опухолей из одних и тех же материнских клеток. Исследование изоэнзимов Г-6-ФД и карио типов у больных Х М Л выявило клональные нарушения в эритроидных, миелоид ных и мегакариоцитарных клетках, как и в В-лимфоцитах, что позволило пред положить происхождение данного вида злокачественного поражения из клетки предшественника, общего для всех этих клеточных линий.

Хотя имеются убедительные доказательства возникновения рака вследствие генетических повреждений одной клетки, кроме того, достаточно часто отмеча ются наследственные нарушения, приводящие к образованию комплекса гете рогенных субклонов в популяции зрелых опухолевых клеток. Последняя проли ферирует в достаточной степени для клинического выявления опухоли. Эта гетерогенность может быть показана при анализе всего разнообразия признаков, характеризующих субпопуляции клеток в пределах одной опухоли. Например, дальнейшие нарушения кариотипа, различная чувствительность к воздействию лекарственных препаратов, неодинаковая способность к метастазированию, ско рости роста, наличие или отсутствии гормональных рецепторов или особых гли копротеинов клеточной поверхности. Поэтому с течением времени прогрессивное накопление наследственных нарушений в субпопуляциях опухолевых клеток обыч но приводит к значительным изменениям фенотипа. Клиническим эквивалентом последних является развитие резистентности по отношению к ранее эффектив ным лечебным воздействиям или дальнейшее ирогрессирование метастатического процесса. Появление новых хромосомных нарушений у больных Х М Л с наличием хромосомы Ph' означает начало быстрого ирогрессирования опухолевого про цесса фатальной фазы заболевания. Схематическая модель процесса клональной прогрессии представлена на рис. 78-2. Остается определить, когда в ходе раз вития типичного злокачественного новообразования наступает процесс клональ ной прогрессии: ряд генетических повреждений может возникать на ранних эта пах с более поздним распространением отдельных субпопуляций ни гетерогенной смеси клеток по мере изменения условий;

и, наоборот, могут иметь место гене тические нарушения с очень коротким временным интервалом между их возникно вением и выявлением на основе изменений в поведении опухолевых клеток.

Вслед за открытием клеточных онкогенов быстро накопились свидетельства, позволяющие полагать, что последовательная активация двух или более таких генов может составлять основу мрлекулярно-генетической теории клональной прогрессии субпопуляции опухолевых клеток. Кроме транслокации, активация клеточных онкогенов может быть результатом действия ряда других генетиче ских механизмов. Эти механизмы включают амплификацию генов или прикрепле ние активатора транскрипции, прилежащих к цис- или находящихся в транс связи с клеточным онкогеном в присутствии или в отсутствие сопутствующих мутаций специфических нуклеотидов в цепочке Д Н К онкогенов. Многие из этих изменений не выявляются в кариотипе, но их можно идентифицировать посред ством специального анализа расщепленной клеточной Д Н К или разложения ДНК.

Рис. 78-2. Схематическая модель клональной прогрессии.

N-клетка является нормальной. Отмечены пять гипотетических генетических изменений:

I — не приводит к малигнизации;

2 — вызывает малигнизацию, 3 — прибавляет свой ство инвазивности;

4 — обусловливает способность к диссеминации и образованию метастазов и 5 — вызывает резистентность к химиотерапии. Каждое из этих изменений может сопровождаться инкреминированными нарушениями кариотипа с возрастающей склонностью к анеуплоидии в процессе последующей клональной эволюции.

А в т о н о м и я. Влияние факторов среды, регулирующих пролиферацию нормальных клеток, при возникновении злокачественной трансформации извра щается. Это демонстрируется рядом экспериментальных воздействий, которые так или иначе свидетельствуют о сохранении злокачественными клетками спо собности к пролиферации в условиях, рассматриваемых обычно как неблаго приятные (табл. 78-2).

Flo крайней мере на начальных этапах опухолевого роста автономия злока чественных новообразований у человека представляется скорее относительной, чем абсолютной. Хорошо известные эксперименты Huggins с сотр. в 50-х годах привели к возникновению нового подхода к лечению рака, который предусматри вал изначальную зависимость некоторых опухолей от обычных воздействий поло вых гормонов. Конверсия многих форм рака предстательной и молочной желез Т а б л и ц а 78-2. Экспериментальное обнаружение злокачественной трансформации Характер оценки Нормальная клетка Трансформированная клетка Ограниченная Способность отдельных клеток к фор- Имеется мированию колоний в агаровой PVPF1P141ИИ Имеется Выраженная зависимость замедления Отсутствует клеточной пролиферации в жидкой культуре от плотности культуры Генерации клеток, возникающие в ре- Не более 50 Неограниченны зультате непрерывного деления в жидкой культуре Потребность в сыворотке крови или Постоянная Уменьшена или от факторах роста сутствует Способность к независимому росту Отсутствует Имеется Эндокринная Паракринная Аутокринная Рис. 78-3. Схематическое изображение аутокринной, паракринной и эндокринной секреции.

Пептидные факторы роста показаны в латентной форме внутри клетки. Утолщенные полукруглые участки клеточной мембраны представляют собой рецепторные зоны (из М. В. Sporn, G. J. Tobaro— New Engl. J. Med., 1980, 303, 878).

от чувствительности к резистентности в ходе гормональной терапии наглядно демонстрирует дальнейшее развитие автономии посредством клональной про грессии.

Многие линии опухолевых клеток могут пролиферировать в культуральной среде без обычных компонентов сыворотки крови при условии, что к ней добавля ется «коктейль», содержащий от трех до пяти факторов роста и другие стимули рующие рост клеток вещества. Примерами таких факторов являются эпидер мальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, белковый носитель транс феррина и инсулин. Однако для развития злокачественных клеток присутствие этих весьма существенных факторов не обязательно. В экспериментальных усло виях был обнаружен механизм, возможно имеющий и клиническое значение, бази рующийся на продукции фактора роста (или его аналога) самими опухолевыми клетками. Этот процесс получил название а у т о к р и н н о й с е к р е ц и и.

В этом случае гликопротеин, секретируемый опухолевыми клетками, оказывается способным связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, что приводит к аутостимуляции (рис. 78-3). Первый аутокринный фактор опухоле вого роста, на котором следовало бы остановиться, это трансформирующий а-фактор роста, аналог эпидермалыюго фактора роста. В других случаях опухо левая клетка может активировать внутренний биохимический процесс, обычно зависящий от связывания специфического фактора роста с рецептором клеточ ной поверхности, тем самым полностью снимая необходимость присутствия сти мулирующего рост агента.

А н а п л а з и я. Отсутствие нормальной дифференцировки опухолевых кле ток служит критерием, наиболее часто применяемым в диагностике злокачествен ности опухолевого процесса. Раковым клеткам присущи некоторые морфологи ческие признаки нормальных зрелых аналогов. В то же время при исследовании опухолей с помощью светового микроскопа легко обнаружить отклонения струк туры как на уровне отдельных клеток, так и их скоплений. Для них характерны крупные ядра с более структурированным хроматином и четко сформированными ядрышками. Здесь определяются увеличенное количество митозов, в том числе и патологических, и гигантские опухолевые клетки, содержащие несколько ядер, что свидетельствует об анеуплоидии и/или нарушениях кариокинеза. Выражен ность морфологических изменений обычно коррелирует со степенью распростра ненности опухолевого процесса или метастатическим потенциалом опухоли. Гисто логическая картина злокачественности характеризуется картиной беспорядка с частичной или полной утратой нормальной архитектоники субстрата. Однако можно полагать, что даже в малодифференцированных злокачественных ново образованиях возможно формирование структур, Напоминающих железы или ворсинки.

На биохимическом уровне анаплазия сопровождается продукцией гормонов или связанных с гормонами пептидов, которая либо извращенно регулируется нормальными механизмами обратной связи (например, избыточная продукция кортикостероидов опухолевыми клетками рака коры надпочечников), либо не свойственна этому типу клеток при условии их нормальной дифференцнровки (например, продукция АКТГ клетками рака, легкого). В подобных случаях геномный набор опухолевых клеток реализуется несвойственным образом. Дру гим примером является нерегулируемое образование иммуноглобулина (частич ная или полная цепочки) неопластичёскими дериватами В-лимфоцитов.

Гистологические признаки аномального характера, не согласующиеся с критериями анаплазии (утрата дифференцировки), описываются под названием д и с п л а с т и ч е с к и х. Подобные изменения могут обнаруживаться при пред раковых состояниях, например, в эпителиальной выстилке бронхов курильщиков сигарет. Эти нарушения часто обратимы. Прекращение курения может привести к нормализации легочного эпителия через 5 лет.



Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 || 20 | 21 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.