авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 18 | 19 || 21 | 22 |   ...   | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 20 ] --

М е т а с т а з и р о в а н и е. Этот термин объединяет ряд фенотипических признаков, совокупность которых и составляет осложнение, наиболее часто веду щее к смерти больного при раке. Клетки утрачивают способность к сцеплению и точное положение в организованной ткани, мигрируют к близлежащим участ кам, приобретают способность к проникновению в кровеносные сосуды и выходу из них, к пролиферации в несвойственном для них месте и среде обитания. Эти изменения сопровождаются биохимическими нарушениями, способствующими ме тастатическому процессу. Инвазивные опухоли могут секретировать ряд энзимов, разрушающих ткани, включая коллатеназы и лизосомные гидролазы. Кроме того, продуцируются активаторы плазминогена, способствующие фибронолизу. В про тивоположность этому на тех стадиях, когда образование очага опухолевых клеток может иметь значение для их выживания, в окружающую среду могут высвобождаться прокоагулянтные соединения. В экспериментальных условиях, когда опухолевые клетки проявляют склонность к избирательному поражению некоторого органа как предпочтительного очага метастазирования, представ ляется, что молекулы поверхности метастатических клеток обнаруживают высо кую степень сродства к эндотелиальным клеткам сосудистого русла органа мишени. В процесс развития опухоли от гомогенного пролиферирующего клона до группы гетерогенной субпопуляции клеток вовлечен целый ряд биохимиче ских превращений. Некоторые из этих популяций прогрессивно накапливают целый спектр энзимов и молекул поверхности, необходимых для реализации процесса метастазирования. Возможно именно по этой причине на ранних этапах опухолевого роста частота метастазирования низка, несмотря на высвобожде ние из опухоли в общую циркуляцию злокачественных клеток в большом коли честве и на протяжении длительного периода. Вещества, способные блокировать критические моменты в процессе метастазирования, имели бы огромное значение в арсенале противоопухолевых средств, доступных для врача.

Представляется, что клональная прогрессия опухоли вызывает такие био химические или функциональные сдвиги, которые приводят к большей автономии, более высоким степеням анаплазии и большей способности к метастазированию.

Вследствие прогрессивного характера селекции клеток с повышенной способно стью к образованию опухоли, процесс получил название клональной эволюции.

По своему значению этот процесс вполне сопоставим с дарвинской теорией эво люции, но в данном случае все указанные изменения происходят на клеточном уровне.

Этиология. Частота рака варьирует в зависимости от пата, расовой при надлежности и географического местонахождения индивида. Кроме того, типы наблюдаемых опухолей различаются в зависимости от возраста. Некоторые осо бенности частоты неопластических заболеваний объясняются наследственными чертами и изменениями внутренней среды и микроокружения клеток. Эпидемиоло гические исследования показывают, что характер питания и воздействие химиче ских и физических факторов окружающей среды также вносят свой вклад в про Т а б л и ц а 78-3. Врожденные раковые синдромы I. Врожденные неопластические образования Ретинобластома Синдром невоидного базально-клеточного рака Множественный эндокринный аденоматоз (синдром Вернера) Феохромоцитома и медуллярный рак щитовидной железы (синдром Сиппла) Хемодектомы Полипоз толстой кишки Синдром Гарднера Тилез в сочетании с раком пищевода II. Предопухолевые состояния A. Гамартоматозные синдромы:

Нейрофиброматоз Склероз туберозный Синдром фон Ниппель—Лнндау Множественные экзостозы Синдром Пейтца —Джигерса Синдром множественных гамартом Коудена Б. Генодерматозы:

Ксеродерма пигментная Альбинизм Синдром Вернера Эпидермодисплазия верруциформная Эпидермолиз врожденный буллезный полидиспластический Дискератоз врожденный B. Расстройства, связанные с поломкой хромосом:

Синдром Блума Синдром Фанкони Г. Иммунодефицитные синдромы:

Атаксия-телеангиэктазия Синдром Вискотта — Олдрича Поздняя иммунная недостаточность Х-сцепленная агаммаглобулинемия Из: J. F. Fraumeni, Jr. in J. F. Holland, E. Frei.

цесс развития опухоли. Факторы среды, оказывающие влияние на частоту рака, распределяются в виде трех больших групп: радиация, химические вещества, вирусы.

Г е н е т и ч е с к и е ф а к т о р ы. Для многих злокачественных новообразо ваний, в частности рака, частота встречаемости среди больных с семейными случаями заболеваний примерно в три раза выше, чем у больных без подобной наследственной предрасположенности. Однако для некоторых групп больных с семейной наследственностью рака молочной железы и толстой кишки степень риска возрастает в 25—30 раз. Кроме того, существует ряд особых наследуемых расстройств, ведущих либо к высокой степени риска возникновения специфиче ского неопластического процесса, либо к множественным пренеопластическим состояниям, способным развиваться в явно злокачественном направлении.

Наследственные новообразования (табл. 78-3) могут возникать в качестве единственного проявления генного дефекта или как часть генерализованного синдрома с множеством отклонений в развитии. Чаще всего наследственные нарушения при этих состояниях носят аутосомно-доминантный характер с варьи рующей проницаемостью. Половина детей, рожденных от больных с такими расстройствами, унаследуют этот генный дефект.

Fraumeni распределил предопухолевые состояния по четырем большим груп пам (см. табл. 78-3). Гамартоматозные синдромы представляют собой опреде ленные типы наследования аутосомно-доминантного характера. К наиболее час тым из них относится нейрофиброматоз, встречающийся у одного из 3000 рож дающихся жизнеспособными плодов. Примерно у 10% больных нейрофиброма тоз претерпевает саркоматозные изменения с развитием глиом мозга или зри тельного нерва, невром слухового нерва, менингитом или феохромоцитом. К ред ким аутосомно-рецессивным генетическим расстройствам относятся гемодерма тозы с отчетливым поражением кожи. Нарушения, имеющие основой поломку хромосом, характеризуются рецессивным наследованием хромосомной нестабиль ности и перестройкой кариотипов. У больных отмечается повышенная частота острых лейкозов. Йммунодефицитная атаксия-телеангиэктазия также характери зуется хрупкостью хромосом. Больные с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями чаще поражаются неопластическими заболе ваниями, особенно лимфопролиферативными злокачественными новообразова ниями.

Расовый признак является генетическим фактором по отношению к частоте рака, но интерпретация эпидемиологических данных затрудняется конкурирую щим влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды и социально экономических условий. Частота возникновения и уровень смертности от рака выше у мужчин-американцев, представителей черной расы, чем у белых. Полага ют, что в какой-то мере различия в их выживании могут объясняться более поздней диагностикой и менее квалифицированным лечением. Различия в частоте рака у лиц азиатского происхождения, живущих на Гавайских островах и в Ка лифорнии, прояснили значение факторов среды.

Р а д и а ц и я. Установлено, что результатом воздействия радиации можно считать менее 3 % онкологических заболеваний. Радиация, характеризующаяся выведением электронов из атомов, получила название ионизирующей. Она вклю чает электромагнитные волны, такие как рентгеновские и гамма-лучи, а также заряженные частицы, такие как протоны. Единицей радиации служит количество энергии, поглощенной в веществе в результате облучения: 1 рад = 1 0 0 эрг/г;

I Г р = 1 Д ж / к г = 100 рад. Сведения о способности относительно больших доз ра диации вызывать рак у человека имеют основой изучение популяции людей, пере живших взрывы атомных бомб, а также отдельных лиц, случайно подверг шихся воздействию облучения или радиационного выброса, и больных, облу чавшихся с диагностическими или лечебными целями. Было выяснено, что к индукции опухоли радиацией восприимчивы почти все ткани, но с разной степенью чувствительности. Наиболее чувствительными из них являются костный мозг, молочная и щитовидные железы. Латентный период для острого лейкоза состав ляет только 2—5 лет, для большинства солидных опухолей — 5 10 лет. Более высокая частота развития лейкоза наблюдается у больных, подвергшихся луче вой терапии при лечении неопластических заболеваний и анкилозирующего спондилита, рака щитовидной железы у детей, облучавшихся по поводу увели чения вилочковой железы.

Солнечная радиация, электромагнитное излучение солнца являются первич ным фактором риска для рака кожи. Об этой связи свидетельствует ряд эпи демиологических и экспериментальных наблюдений. Рак кожи редко возникает у негров и других представителей интенсивно пигментированных расовых групп и особенно широко распространен среди людей со светлой кожей. Первоначально рак кожи возникает на частях тела, подверженных длительному воздействию солнечного света, и более распространен среди лиц, работающих на открытом воздухе. Больные такими генетическими заболеваниями, как пигментная ксеро дерма и альбинизм, обостряющимися в результате действия солнечного света, характеризуются очень высокой степенью риска развития рака кожи.

Канцерогенное действие солнечной радиации наиболее велико в пределах спектра от 290 до 320 нм (ультрафиолетовое В-излучение), вызывая длительную эритему кожи человека (солнечный ожог). Эта область длин волн соответствует спектру действия ультрафиолетового облучения, повреждающего Д Н К.

Действие солнечного ультрафиолетового облучения является также фактором риска возникновения меланомы. Как и при раке кожи, наблюдается более высо кая частота мел а ном среди населения, проживающего на более близких к эква тору широтах, где существует наибольшая подверженность ультрафиолетовому облучению.

Т а б а к о к у р е н и е. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что одним из основных канцерогенных веществ в окружающей среде является табачный дым. Частота рака легкого более чем в 10 раз выше у муж чин-курильщиков по сравнению с некурящими. Более того, курение табака свя зано с повышением частоты рака слизистой оболочки полости рта, пищевода, почки, желчного пузыря и поджелудочной железы. Особое вещество, содержа щееся в табачном дыме (деготь), содержит длинный перечень химических соеди нений и прежде всего полициклические углеводороды. Последние, как это пока зано экспериментальными данными, являются контактными канцерогенами.

Кроме того, метаболическая активация компонентов табака, например N-нитро зоаминов, может приводить к образованию канцерогенов, способных действовать на клетки внутренних органов. Злокачественные новообразования, причиной которых служит табакокурение, приводят к трети всех смертей мужчин США от рака и от 5 до 10 % аналогичных смертельных исходов у женщин. К сожале нию, приходится констатировать возрастание этого показателя у женщин. Ожи дается, что к 1990 г. частота рака легкого у женщин превысит частоту возникно вения рака молочной железы, что можно расценить как следствие возросшего потребления женщинами табака со времени второй мировой войны.

Совершенно ясно, что единственной и самой эффективной мерой, которая могла бы быть использованной в настоящее время против рака, -- это прекраще ние курения, а не внедрение результатов молекулярно-генетических исследований.

Следует с удовлетворением отметить, что отказ от курения приводит к постепен ному снижению риска возникновения злокачественного заболевания до такой степени, что через 10—15 лет лица, бросившие курить, характеризуются примерно такой же мерой риска возникновения рака легкого, что и некурящие. Поскольку отказаться от привычки курить трудно, роль врача в этом процессе имеет чрез вычайное значение. Врачи должны стать источником жесткого предупреждения курения.

П р о ф е с с и о н а л ь н ы е ф а к т о р ы р и с к а. Первым сообщением о раковом заболевании, связанном с профессиональными факторами, явилось сообщение Персиваля Потта в 1775 г. о необычно высокой частоте рака'мошонки у лондонских трубочистов. В настоящее время известно, что рак кожи (включая рак мошонки) может возникать при воздействии целого ряда веществ, производ ных угольных смол, включая и соединения, послужившие причиной заболевания и в ситуации с лондонскими трубочистами. Эпидемиологические исследования выявили также связь воздействия угольных сопродуктов с возникновением рака легкого. В табл. 78-4 приведен ряд некоторых промышленных веществ, извест ных как причина возникновения рака.

З а г р я з н е н и е в о з д у х а. Очевидно, что частота рака легкого нарас тает при курении табака и воздействии некоторых промышленных и профессио Т а б л и ц а 78-4. Злокачественные новообразования, вызываемые профессиональными факторами Этиология Место возникновения злокачественного новообразования Мышьяк (неорганический) Легкое, кожа, печень Асбест Мезотелий, легкое Лейкоз Бензол Бензидин Мочевой пузырь Хромсодержащие соединения Легкое Радиация (горная промышленность) Новообразования различных локали заций • Легкое Горчичный газ Легкое, кожа Полициклические углеводороды (продукты угля) Винил хлориды Ангибсаркома печени нальных факторов (первично связанных с продуктами угольного и нефтяного производства). Вместе с тем если принимать во внимание риск возникновения опухоли, зависящий от этих факторов, то эпидемиологические доказательства связи загрязнения окружающего воздуха и рака легкого становятся неубеди тельными. Исследования по изучению связи частоты рака легкого с возросшими уровнями содержания полициклических углеводородов и бенз(а)пирена в город ском воздухе усложняются трудностями разграничения роли воздействия этих веществ, табачного дыма и профессиональных факторов риска на организм человека.

Л е к а р с т в е н н ы е п р е п а р а т ы. Показано, что канцерогенным дей ствием обладают некоторые лекарственные препараты и гормоны. Применение синтетического нестероидного эстрогена диэтилстильбэстрола (ДЭС), в течение ряда лет использовавшегося для снижения числа выкидышей у беременных женщин, привело к повышению частоты рака влагалища и шейки матки у их дочерей, подвергавшихся внутриутробно воздействию этого препарата. У боль ных, получавших сопряженные эстрогены в менопаузальном периоде, отмечено повышение частоты рака эндометрия. Однако этого осложнения можно избежать, сочетая использование прогестерона с уменьшенными дозами эстрогена.

А л к и л и р у ю щ и е в е щ е с т в а. Как было показано, алкилирующие вещества ведут к повышению частоты возникновения острого миелоцитарного лейкоза и, возможно, других злокачественных заболеваний. Они используются в тех случаях, когда неблагоприятный прогноз уже существующего злокачест венного новообразования превосходит повышенный риск развития нового рака в будущем. Однако именно из-за этого риска в настоящее время проходят испыта ния новые группы препаратов, использование которых позволит избежать при менения алкилирующих веществ в тех ситуациях, когда существенный и дли тельный положительный эффект оказывает химиотерапия, как, например, при болезни Ходжкина.

При трансплантации органов у реципиентов, подвергшихся лечению такими иммунодепрессантами, как азатиоприн и преднизалон, отмечена повышенная частота возникновения гистиоцитарной лимфомы и некоторых солидных опухолей.

Сходное повышение частоты возникновения опухолей наблюдалось у лиц с врож денными и приобретенными иммунодефицитными состояниями (например, С П И Д ). Эти явления были объяснены снижением иммунного контроля. Но в рав ной мере существуют и другие точки зрения, например, активация латентного онкогенного вируса или хроническая иммуностимуляция в сочетании с повреж дением и дисфункцией иммунной системы.

Ф а к т о р ы п и т а н и я. Роль диеты и питания в канцерогенезе послужила объектом интенсивного изучения и столь же интенсивной полемики. Существуют многочисленные гипотезы о роли пищевых факторов в развитии рака. Некоторые из них привели к появлению необычных методов противораковой терапии, не имеющих научного обоснования. К сожалению, эти предполагаемые формы дието терапии довольно широко распространялись среди тех больных, у которых испы танные методы лечения часто оказываются безуспешными. Тем не менее следует отметить, что в настоящее время отмечен подъем всеобщего внимания к здоро вому питанию.

Эпидемиологический анализ распространенности рака в различных странах и сопоставлении типов и частоты рака у населения с различными сложив шимися формами питания принесли большое количество свидетельств тому, что возникновение наиболее распространенных форм рака зависит от диеты. Обзор этих исследований был дан в авторитетном издании «Диета, питание и рак».

Были предложены имеющиеся в настоящее время принципы диеты, способные обеспечить достаточное питание в сложившихся его формах и, вероятно, снизить риск возникновения рака: 1 — снизить потребление очищенного и неочищенного жира от современного среднего уровня ( 4 0 % ) до 3 0 % общей калорийности рациона;

2— включать в пищевой рацион фрукты (особенно цитрусовые), ово щи (особенно богатые каротином и крестоцветные) и нераздробленное цельное хлебное зерно '(клетчатка) в ежедневный рацион, что обеспечит нужное коли чество витаминов А и С, клетчатки, а это позволит избежать необходимости пищевых добавок;

3 — свести до минимума потребление засоленных и копченых продуктов;

4 — умеренно потреблять спиртные напитки, поскольку они увеличи вают риск возникновения некоторых видов рака, особенно в сочетании с куре нием сигарет.

Экспериментальные данные подтверждают выводы эпидемиологических исследований. Тем не менее необходим дополнительный поиск, чтобы понять, каким образом факторы питания влияют на канцерогенез. Например, имеются эпидемиологические свидетельства высокой степени корреляции между потребле нием жира и частотой возникновения рака некоторых локализаций, особенно рака молочной железы и толстой кишки. Среди возможных объяснений этого явления — предположение о повышенной тучности, ведущей к более высокому уровню превращения андростендиона в эстрон, что в свою очередь влияет на канцерогенез в молочной железе. Кроме того, существует гипотеза об имеющей место стимуляции экскреции желчных солей, повреждающих кишечную флору и усиливающих таким образом выработку канцерогенных веществ бактериями толстой кишки. Витамин С может действовать как фактор, предупреждающий развитие рака путем блокады эндогенного образования N-нитрозосоединений в желудочно-кишечном тракте. Однако данные о том, что прием витамина С пре дотвращает развитие рака у человека, отсутствуют. Волокнистые компоненты пищи способствуют быстрому переходу потенциальных канцерогенов через стенку кишки, этим можно объяснить низкую распространенность рака толстой прямой кишки среди населения тропической Африки.

Важно подчеркнуть, что накопленные научные данные не свидетельствуют об антиканцерогенной значимости некоторых витаминов, минералов или пищевых добавок в количествах больших, чем это предусмотрено рациональной диетой.

Более того, несомненно, что их использование в больших дозах в лечении уста новленной злокачественной опухоли противопоказано. Врач должен насторо женно относиться к научно не подтвержденным методам диетотерапии, к которым могут склонять больных раком. Конечно, наиболее трагические последствия отмечают в тех случаях, когда больных злокачественными новообразованиями, которые могли бы быть излечены с помощью проверенных лечебных мероприя тий, вводят в заблуждение, заставляя зависеть от подобных манипуляций с диетой.

В и р у с ы. Несмотря на многочисленные проведенные научные исследова ния, касающиеся вирусной природы онкогенеза, на моделях экспериментальных опухолей у мышей, у человека, вирусы оказались причиной развития только одного типа неоплазии — необычной злокачественной трансформации Т-лимфо цитов. Существует ряд случаев, когда вирусы связывают с развитием опреде ленных форм рака, выявляемых с высокой частотой в некоторых географических зонах, хотя этиологическая их роль не установлена. Вирус-Эпстайна—Барра ассоциируется с африканской лимфомой Беркитта и носоглоточным раком в Азии.

Сопутствующими факторами в развитии этих опухолей могут быть голоэнде мическая малярия для африканской лимфомы Беркитта и особая форма анти генов тканевой совместимости при раке носоглотки у китайцев. Хотя в культуре клеток вирус Эпстайна—Барра может инфицировать человеческие В-лимфоциты (инфекционный мононуклеоз) и трансформировать их, доказательства того, что подобная трансформация является причиной развития клинических случаев злокачественных опухолей, отсутствуют.

Степень распространенности гепатита В коррелирует с частотой гепатоцеллю лярного рака, но и здесь нет доказательств их причинной взаимосвязи. Хрониче ская гепатоцитарная вирусная инфекция может служить предрасполагающим фактором в злокачественной трансформации печеночных клеток. Нельзя недооце нивать и ряд возможных сопутствующих факторов, включая малярию, недоста точное питание и воздействие афлотоксина. Существует также статистически достоверная корреляция между инфицированностью вирусом Herpes simplex-2, передающимся половым путем, и частотой встречаемости рака шейки матки.

Р и с к р а з в и т и я р а к а. Квалифицированный и добросовестный врач должен использовать свои знания о существовании генетических и экологических факторов, способных влиять на частоту развития рака, для выявления больных с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований. Нали чие в семье больного определенных наследственных заболеваний может навести на мысль о мерах по обеспечению ранней диагностики и профилактики рака.

Например, одним из способов раннего выявления и предупреждения заболевания Т а б л и ц а 78-5. Симптомы, вызываемые злокачественными заболеваниями I. Действие массы опухоли A. Редукция органа за счет чрезмерного роста новообразования или инвазии опухоли в окружающую ткань Б. Сдавление сосудов, полых органов, протоков B. Разрушение кровеносных сосудов II. Опосредованное воздействие (паранеопластические синдромы) A. Эктопическая продукция гормонов Б. Невропатии и нарушения со стороны ЦНС B. Кожные проявления Г. Расстройства метаболизма:

1. Анорексия, потеря веса 2. Лихорадка 3. Хроническое воспаление Д. Гематологические нарушения Е. Подавление иммунитета Ж. Поражения сосудов коллагеновой природы III. Психосоциальные воздействия A. Утрата контроля (самоконтроля) Б. Формирование представления, мнения о конечности своего существования B. Страх боли и увечья Г. Самоизоляция и чувство одиночества у лиц с семейным полипозом толстой кишки могут служить колоноскопия и профилактическая колэктомия соответственно. Можно было бы выявить и умень шить влияние некоторых факторов среды, повышающих риск развития рака.

Несомненно, однако, что изменения образа жизни человека, необходимые для того, чтобы избежать воздействия канцерогенного агента, могут потребовать чрезвычайных усилий как со стороны пациента, так и со стороны врача.

Клинические проявления. У больного раком злокачественное заболевание само по себе может не проявляться в виде каких-либо симптомов. Первичный очаг опухоли в течение некоторого времени может быть незамеченным и не ока зывать существенного влияния на нормальные функции организма. В этом слу чае степень клинической тяжести новообразования определяется его способно стью к росту и распространению. Наличие метастаза также не всегда ведет к появлению выраженных признаков заболевания. Больные раком толстой кишки, имеющие неоперабельную опухоль, могут жить многие месяцы и даже годы с явными и легко обнаруживаемыми метастазами в легких или брюшной полости без каких-либо симптомов до тех пор, пока не будет нарушена функция жизненно важного органа или не возникнет проблема непроходимости.

Злокачественные новообразования вызывают клинические симптомы, которые.можно разделить на три основных группы (табл. 78-5): в результате прямого воздействия опухоли за счет инвазии в нормальные ткани или их сдавления;

в результате высвобождения в местное и системное окружение цитокинов, гор монов и других биологически активных веществ;

за счет вторичного психологи ческого воздействия на больного. Каждый из этих факторов может серьезно влиять на степень недомогания, испытываемого больным. Клинические симптомы, развивающиеся в результате действия продуцируемых опухолью биологически активных веществ, как и некоторые системные нарушения, вызываемые пока не выявленными механизмами, обычно объединяются в группу «паранеопласти ческих синдромов».

Действие массы злокачественного новообразования.

В большинстве случаев причиной клинических проявлений болезни становится местное распространение опухоли с повреждением нормальных тканей, сопро вождаюшимся их замещением, поскольку злокачественные клетки пролифери руют в пределах пораженного органа: следствием замещения костного мозга при лейкозе будет уменьшение образования клеточных элементов крови;

рак легкого нарушает обмен кислорода в пораженных альвеолах;

первичная или метастатическая опухоль кости нарушает трабекулярную архитектонику, что ведет к переломам;

гепатомы вытесняют нормальные гепатоциты и затрудняют функционирование печени. Другой результат местного распространения опухо ли — компрессия нормальных структур с частичным или полным сдавлением полого органа, кровеносных и лимфатических сосудов: рак толстой кишки может вызвать непроходимость желудочно-кишечного тракта;

рак легкого блокирует воздушный поток в бронхах и способен нарушить венозный отток из органа;

злокачественные новообразования печени и желчных путей вызывают обтураци онную желтуху;

некоторые опухоли, расположенные в брюшной полости, могут закупоривать мочеточники, вызывая нарушения функции почек;

в особых случаях возможно нарушение целостности сосудистой системы за счет прорастания опу холи в кровеносные сосуды, что приводит к кровотечению. Третьим следствием местного распространения опухоли является боль, связанная со сдавлением нервных волокон или их растяжением. Если новообразование оказывает нарас тающее давление на нервную ткань в пределах черепа, то среди симптомов отмечаются головная боль, рвота, эпилептические припадки, нарушения функции головного мозга.

П а р а н е о п л а с т и ч е с к и е с и н д р о м ы. Развитие злокачественного новообразования рассматривается как результат нерегулируемой и/или неадек ватной экспрессии некоторых генов, в первую очередь ответственных за клеточ ную пролиферацию и дифференцировку. Агрессивность злокачественного про цесса усиливается -за счет последующего влияния дополнительной генетической информации. В ходе его развития может реализовываться искаженная генети ческая информация, что приводит к резким изменениям физиологических про цессов у больного. Как указывалось выше, возможен избыточный синтез про дукта гена, обнаруживаемого в норме в некоторых типах клеток, или злока чественные клетки оказываются способными продуцировать молекулу, обычно не синтезируемую ее нормальным аналогом.

Обычно молекулярные соединения, образуемые злокачественными опухолями, относятся к группе полипептидных гормонов. Примером этому является синтез антидиуретического гормона или АКТГ мелкоклеточным раком легкого или парат гормона некоторыми разновидностями плоскоклеточного рака. Клинически это может вызывать симптомы болезни вследствие перевода нормальных физиоло гических функций на более высокий уровень. Были обнаружены и другие актив ные молекулярные соединения, гомологичные или идентичные известным факто рам роста. Обсуждались возможности автономной стимуляции клеточной проли ферации посредством продукции основных веществ, способных стимулировать рост клеток.

Из этого короткого введения можно видеть, что биологически активные вещества, вырабатываемые клетками злокачественных опухолей, могут быть клинически значимыми по ряду причин.

1. Они могут служить, маркерами наличия опухоли определенного.типа.

Раннее обнаружение таких маркеров в ходе заболевания могло бы повысить шансы на излечение. Они могут быть также использованы для контроля за возможным прогрессированием опухолевого процесса, оценки клинического тече ния болезни и своевременного выявления рецидива.

2. Присущая данным веществам биологическая активность может приводить к развитию симптомов, имеющих в ряде случаев большое клиническое значение и оказывающих влияние на выживаемость больных (например, гиперкальце мия).

3. Они могут служить прямыми стимуляторами роста опухоли. В свою оче редь стимулирующие рост вещества этого типа могут стать основой новых прин ципов противоопухолевой терапии.

Паранеопластические проявления рака, связанные с эктопической продук цией гормонов, описаны в гл. 303, неврологические проявления неоплазии — в гл. 304. Кожные проявления, манифестирующие злокачественные опухоли внутренних органов, обсуждаются в гл. 300. Сочетание злокачественного роста с некоторыми метаболическими расстройствами, гематологическими нарушениями и подавлением иммунитета будет обсуждено ниже.

М е т а б о л и ч е с к и е р а с с т р о й с т в а. Одним из основных и наиболее характерных признаков развития рака является потеря веса (обычно сочетаю щаяся с анорексией) и как следствие этого — общее исхудание известно как кахексия. Причина этого нередко встречающегося и часто приводящего к смерти осложнения еще требует выяснения, хотя многие имеющие отношение к данному процессу факторы уже идентифицированы. Вкусовые и обонятельные расстрой ства, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, избыточные энергетиче ские потребности за счет существования опухоли и неспособность сбалансиро вать энергетические затраты с уровнем потребления питательных веществ уже рассматривались в качестве причин кахексии у больных раком. Кроме того, в подобных случаях достаточно подробно изучены биохимические нарушения энергетического метаболизма. Жирные кислоты окисляются преимущественно до глюкозы, анаэробный метаболизм глюкозы нарастает, тогда как процессы окис лительного фосфорилирования снижаются. Это ведет к неэффективному расхо дованию АТФ, следствием чего является дефицит энергии. Вместе с тем ни одна из указанных причин не соответствует масштабу проблемы.

В типичном случае больной с анорексией просто не может потреблять пищу, несмотря на отчетливое понимание необходимости усиленного питания. Основная жалоба — отвращение и неприятие пищи, особенно мясной. Часто возникает тошнота, рвота — значительно реже. Возможно, это связано с тем, что больной чувствует себя настолько пресыщенным, что неспособен к принятию пищи.

Введение пищевых продуктов через кишечные трубки или внутривенно спо собно обеспечить полное парентеральное питание (ППП) больных раком. Подоб ные процедуры разработаны и изложены достаточно подробно. В настоящее время нет данных в пользу того, что обеспечение питания на таком уровне может само по себе изменять развитие злокачественного процесса. Вместе с тем клини ческая практика показала его роль (включая ППП) в подготовке истощенных онкологических больных к хирургическому вмешательству с потенциально бла гоприятным исходом или химиотерапевтическому лечению, которые больные не смогли бы перенести из-за состояния крайнего истощения.

В настоящее время выделен полипептид, продуцируемый макрофагами и названный кахектином. У экспериментальных животных это вещество способно имитировать синдром кахексии. Таким образом, приведенные данные могут про лить свет на патогенез этого загадочного и нежелательного синдрома.

Другим признаком злокачественного процесса принято считать лихорадку, которую обычно связывают с инфекционными агентами. При этом типы обнару живаемой инфекции могут быть не совсем обычными, что обусловлено несколь кими факторами: ослабленностью организма, часто сопровождающую рак, умень шением числа циркулирующих гранулоцитов и мононуклеаров, связанным с при менением агрессивных методов терапии. Поэтому при анализе лихорадки неясной этиологии у больного злокачественным новообразованием должна приниматься во внимание возможность инфицирования эндогенными бактериями, грибками, вирусами и простейшими (см. гл. 9). Между тем из общего числа выделяются те случаи, когда лихорадка не может быть объяснена инфекцией, и тогда ее воз никновение следует отнести на счет механизма, внутренне присущего самому неопластическому процессу.

Г е м а т о л о г и ч е с к и е н а р у ш е н и я. По мере прогрессирования зло качественного процесса у больных все чаще обнаруживается анемия. Почти во всех случаях объясняющие ее причины являются внешними по отношению к опу холи и в своей основе имеют несколько механизмов. Так, усиленное разрушение эритроцитов может быть результатом гиперсплении, микроангиопатического гемо лиза и циркуляции антител, особенно часто обнаруживаемых при лимфопроли феративных злокачественных новообразованиях. Одним из основных признаков злокачественного процесса в желудочно-кишечном тракте является анемия в ре зультате скрытого кровотечения. Снижение выработки эритроцитов может быть следствием дефицита железа из-за кровотечения, недостатка витамина Bi2 или фолиевой кислоты, истощения эритрона в результате замещения костного мозга опухолевыми клетками, вторичной интоксикации, связанной с химио- или лучевой терапией, и анемии, обусловленной хроническим воспалительным заболеванием.

Гранулоцитопения чаше всего бывает связана с опухолевой инфильтра цией костного мозга при гематологических злокачественных заболеваниях, а также развивается вследствие проведенной химиотерапии. Этиологические фак торы тромбоцитопении сходны с теми, которые имели место при развитии анемии.

Подавление одного или всех циркулирующих элементов ге.матомоэза может объясняться одной из многочисленных форм поражения костного мозга или апластической анемией, известной как предлейкозное состояние.

Кроме того, может наблюдаться и повышение числа форменных элементов крови. Эритроцитоз, возникающий в результате неадекватной продукции эритро поэтина, развивается не только в случае истинной полицитемии, но и при почечно клеточном раке, гепатоме и гемангиоме мозжечка. Повышенное количество гранулоцитов может быть следствием инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками или воспалительной реакции на злокачественное новообразование.

Отчетливые лейкемоидные реакции могут обнаруживаться при опухолях, не имеющих отношения к кроветворной системе. Тромбоцитоз, не связанный с пер вичным поражением костного мозга, обычно сочетается с системным злокачест венным процессом.

Повышенная свертываемость крови — редкое клиническое исложнение злока чественного роста, хотя в доклинической стадии указанное нарушение может иметь и существенно большее значение. По данным литературы, в списке опухолей, сочетающихся с клинической диссеминированной коагулопатией, пер выми значатся муцинпродуцирующие опухоли и аденокарциномы, особенно под желудочной железы и желудка. Это состояние может проявляться в виде мигри рующего тромбофлебита неясной этиологии, способного вызвать тромбоз вен, а также тромбоэмболию легочной артерии. Гиперкоагуляция может проявляться марантическим (небактериальным) эндокардитом с последующим развитием тромбоэмболических осложнений, что в еще большей мере осложняет клиниче скую картину заболевания. Единственным эффективным способом решения этой терапевтической проблемы является лечение первичного очага злокачественного роста. Противосвертывающая терапия, основанная на принципах лечения клини ческой диссеминированной коагулопатии (гл. 54 и 281), может обеспечить кратко временный положительный эффект в острых ситуациях, но риск данного ослож нения при этом остается.

Острый промиелоцитарный лейкоз часто сопровождается нарушениями гемо стаза, связанными с состоянием повышенной свертываемости. Злокачественные незрелые гранулоциты способны высвобождать прокоагулянтные вещества, ини циирующие клиническую диссеминированную коагулопатию. В этом случае допол нительная антикоагулянтная терапия в начальной фазе противолейкозного лечения увеличивает шансы на благоприятный исход.

П о д а в л е н и е и м м у н и т е т а. Рак в развернутой клинической форме сопровождается нарушениями иммунитета, которые могут быть выявлены кожной пробой на распространенные антигены и исследованием реакции лимфоцитов на митогенную стимуляцию in vitro. Более того, степень развития опухолевого процесса отчетливо коррелирует с уровнем иммунной дисфункции. Несмотря на обширный экспериментальный материал, остаются без ответа два существенных вопроса, касающихся угнетения иммунной системы у больных раком: каков механизм(ы) подавления иммунитета;

действительно ли иммуносупрессия явля ется вторичной по отношению к злокачественному процессу или она может играть роль этиологического фактора при возникновении опухоли (недостаточность «иммунного контроля»)?

Экспериментальные данные показывают, что в этиологии снижения иммуно компетентности в организме больных раком имеют значение дефекты как Т-, так и В-лимфоцитов, равно как и изменения макрофагов. Первичная злока чественная трансформация лимфоцитов сопровождается нарушением функциони рования вовлеченных в процесс клеток этого особого типа. Однако некоторые лимфопролиферативные злокачественные заболевания характеризуются повыше нием аутоиммунных реакций, что особенно выражено у 25 °/0 больных хрониче ским лимфолейкозом. Кроме того, и химиотерапия, и лучевая терапия могут провоцировать длительную супрессию иммунитета.

Один из подходов к лечению рака связан со стремлением стимулировать эффективную иммунную реакцию с тем, чтобы иммунный противоопухолевый процесс мог сам по себе или в комплексе со стандартными терапевтическими приемами подавить популяцию злокачественных клеток. Моноклинальные анти тела против антигенов, в довольно значительных количествах имеющихся на опухолевых клетках, могут обеспечить пути восстановления или формирования особо выраженных иммунных реакций на злокачественный рост. Лечение цито кинами уже дало некоторые интересные предварительные результаты, и в настоя щее время активно изучаются возможности терапии с применением высоких концентраций интерлейкина-2.

П с и х о с о ц и а л ь н ы е н а р у ш е н и я. Диагностирование рака сразу приводит к появлению в сознании больного и кругу его(ее) семьи множества вопросов и опасений, требующих постоянного внимания со стороны сочувствую щего чуткого и опытного врача. Это особенно важно в тех случаях, когда при данной форме заболевания шанс на излечение мал, или в случае возникновения рецидива злокачественного процесса.

Из всего многообразия трудностей психосоциального характера, испыты ваемых больными, двумя наиболее тяжело переносимыми являются беспомощ ность и утрата контроля над окружающим. Речь идет как об экономическом контроле, так и о контроле за чьей-либо деятельностью, будущим. Добавляется к чувству беспомощности и тесно связана с этими проблемами трудность вос приятия возможной смерти. Третьим главным источником душевных мук больного раком является страх боли и увечья. И, наконец, изоляция от любимых людей, предчувствуемая и реальная, создает вакуум одиночества и боязнь заброшен ности.

Эффективно справиться с реакциями, возникающими на основе душевных стрессов, которые в свою очередь развиваются в результате действия указанных выше факторов, может только профессионал, хорошо знакомый с личностью больного, его социальной и интеллектуальной средой. Хотя в какой-то конкрет ный период времени может доминировать тот или иной вид эмоций, обычно наблюдаемые реакции включают гнев, уход в себя и депрессию. К этим проб лемам добавляются сложности, вытекающие из особенностей реакции самого больного и его семьи на заболевание. Несмотря на все эти стрессовые факторы, некоторые больные неизлечимой злокачественной опухолью оказываются способ ными адаптировать свою жизнь к новым условиям, стараясь вновь наполнить ее созидательным и значимым содержанием. В этих условиях очевидными стано вятся требования к врачу интеллектуального и эмоционального характера.

Поэтому вместе с проведением специфического лечения должно быть уделено особое внимание обеспечению адекватной рациональной реакции больного (и его семьи) на возникшую злокачественную опухоль.

Имеет ли значение в развитии или лечении злокачественного заболевания психическое состояние больного? Этот вопрос представляется сложным и спор ным. Существуют оспариваемые свидетельства, что посредством угнетения и воз буждения жизненные стрессы могут предрасполагать к развитию системных заболеваний. Одна из теорий постулирует, что стресс ведет к снижению уровня иммунной защиты, последнее в свою очередь имеет следствием неадекватный иммунный контроль. Однако такое объяснение патогенеза рака не подтверждается в достаточной мере имеющимися клиническими данными. Кроме того, сущест вует мнение, что коррекция эмоциональных сдвигов и формирование позитивных реакций могут служить в качестве средств эффективной противораковой тера пии. В пользу такой психологической помощи и поддержки свидетельствует улучшение качественных сторон жизни, которое может быть достигнуто, если помочь больным в формировании положительных эмоций и достижении некото рого уровня контроля над тем, как они живут. Тем не менее в настоящее время нет научных доказательств того, что воздействие на психику пациента может приводить к угнетению роста или излечению от злокачественного заболевания.

Некоторые из наиболее сознательных и упорных сторонников гипотезы о необ ходимости ведения онкологических больных на принципах психологической под держки и формирования положительных реакций также подчеркивают необходи мость его сочетания с обычными формами противоракового лечения.

Диагноз и определение стадии процесса. При обследовании больного с целью выявления злокачественного заболевания должны быть выполнены четыре глав ные задачи. Во-первых, необходимо получить информацию о возможности взятия биопсии из пораженной ткани — единственного метода для верификации патоло гоанатомического диагноза неоплазии. Во-вторых — определить с максимально возможной точностью степень распространения опухоли как в первичном очаге, так и в возможных зонах мстастазирования. Процесс суммационной оценки этой информации известен как определение с т а д и и о п у х о л е в о г о про ц е с с а. В-третьих—определить скорость роста и время развития неопласти ческого образования у конкретного больного, подвергающегося диагностическому обследованию. Изречение «каждый человек индивидуален» справедливо и для больных раком. Любое злокачественное новообразование, несмотря.на общие черты, достаточно широко их характеризующие, каждый тип опухолей имеют свои особенности. Скорость роста новообразования может быть определена с по мощью повторных обследований при медицинских осмотрах или рентгенологи ческими методами исследования, иногда дополняемыми анализами сывороточных маркеров опухолевой активности. Для успешного хода диагностического про цесса часто имеют значение изобретательность и упорство врача. Например, выяснение факта проведения в прошлом рентгенологических исследований, поиск результатов такого обследования и их интерпретация для постановки оконча тельного диагноза. В-четвертых — определение степени воздействия злокачест венного процесса на состояние здоровья и дееспособность пациента. Значимость этой оценки для выработки плана ведения больного очевидна, поскольку воз действие на симптомы заболевания и рациональное изменение уровней жизненной активности пациента улучшат его состояние. Кроме того, уже хорошо показано, что степень дееспособности больного является важным фактором прогноза заболевания и показателем ответной реакции на противоопухолевое лечение.

Существуют две широко используемые клинические методики оценки дееспо собности — шкала Карновского (Karnofsky) и ее модификация, разработанная Восточной Объединенной Онкологической группой (Eastern Cooperative Onco logy Group). Влияние степени дееспособности на прогноз заболевания выявля ется при анализе данных о корреляции между дееспособностью и средней про должительностью выживания больных неоперабельным раком легкого (табл.

78-6).

К л и н и к о - м о р ф о л о г и ч е с к и й д и а г н о з. Диагностика рака осу ществляется на основании морфологического исследования. Несмотря на то что в настоящее время существуют определенные ограничения в возможности при менения гистологического и цитологического исследования материала опухоли, эта диагностическая процедура сохраняет свое значение для исключения воспа лительных процессов, а также гиперплазии и доброкачественных опухолей.

Кроме того, для выбора адекватного лечения должна быть идентифицирована ткань первичного очага злокачественной опухоли. Препараты для морфологиче ского исследования обычно получают посредством биопсии подозрительного участка. Эта процедура может носить характер хирургического вмешательства под наркозом, но во многих случаях кусочки опухоли получают путем взятия частицы ткани под непосредственным визуальным контролем (бронхоскопия, колоноскопия). При невозможности подобного контроля из-за глубокого внутрен него расположения подозрительного очага получить фрагменты ткани или группы клеток часто удается с помощью асиирационной биопсии тонкой иглой под конт ролем компьютерной томографии или флюороскопии. Кроме того, пригодные для исследования цитологические препараты можно получить с помощью смыва или соскоба с пораженной поверхности, как это обычно делается при диагностике заболеваний шейки матки или бронхов. Наконец, при злокачественном про цессе, поражающем кроветворную систему, или росте опухоли в полостях тела (например, асциты) может применяться аспирация с помощью иглы суспензии опухолевых клеток.

Для установления диагноза рака клинический патолог выявляет гистоло гические и цитологические особенности, характерные для данного заболевания.

Они включают полиморфизм клеток и ядер, увеличение числа митозов, укруп нение ядер или наличие многоядерных клеток, нарушение архитектоники тка ней, разрушение или инвазию опухолевых клеток в окружающие нормальные тканевые структуры и наличие опухолевых клеток в несвойственных им. местах (метастазы). Для идентификации химических компонентов, характерных для клеток и тканей различных типов, используются специальные красители. Для Т а б л и ц а 78-6. Влияние степени дееспособности до начала лечения на длительность выживания больных неоперабельным раком легкого' Шкала степени дееспособ- Характеристика дееспособ- Средняя Больных длитель- в группе ности ности ность выжи- (в %) к об вания шему числу воог Карновского (в неделях) наблюдае мых больных 0 Бессимптомная форма, нор 100 мальная активность 1 80—90 Симптоматическая форма, но 24-27 больной амбулаторный 2 • 60-- 70 Симптоматическая форма. 14—21 в постели больной прово дит менее половины днев ного времени, нуждается в минимальном уходе 3 40-50 Симптоматическая форма, 7-9 в постели больной прово дит более половины днев ного времени, требует су щественного ухода 4 20—30 Полный постельный режим, 3—5 больной почти беспомо щен Развитие болезни регистрировали у 5022 мужчин с неоперабельным раком легкого всех гистологических форм, вошедших в протоколы VA Lung Group в течение 1978 гг.

' Ш к а л а оценки дееспособности Восточной Объединенной Онкологической группы (ВООГ) [Шкала оценки дееспособности Eastern Cooperative Oncology Group (FCOG)] и шкала Karnofsky с соавт. Cancer, 1948, I, 634.

H3:J. D. Minna et al.- In: V. T. De Vila, Jr. el al.

подтверждения диагноза могут быть использованы дополнительные сведения, полученные на основе иммуногистохимического метода исследования, цитофлуо риметрических данных по содержанию Д Н К в клетке, анализа кариотипа, элект ронной микроскопии. Однако в подавляющем большинстве случаев диагноз ставится с помощью обычного светового микроскопа на основе морфологиче ской оценки отдельно взятых клеток и тканевых частиц.

После установления морфологического диагноза злокачественного образо вания полученная характеристика неопластического процесса включает три признака:

1. Исходная ткань (например, аденокарцинома, плоскоклеточный рак, сар кома, лейкоз).

2. Анатомическая принадлежность новообразования (например, толстая кишка, легкое, молочная железа).

3. Степень дифференпировки (например, хорошо дифференцированная или малодифференцированная).

Каждый из этих признаков дает лечащему врачу основания для выбора методов лечения и оценки прогноза. Хотя для классификации используют в основ ном указанную терминологию, существует много примеров исключений, бази рующихся на традиционной номенклатуре и берущих в основу конкретные исход ные ткани или эпонимы (например, болезнь Ходжкина, мультиформная глиоблас тома).

О п р е д е л е н и е с т а д и и о п у х о л е в о г о п р о ц е с с а. Определение стадии рака связано с определением анатомической распространенности опухоли как в первичном очаге, так и в зонах возможного метастазирования. Этот про цесс имеет чрезвычайно важное клиническое значение по ряду причин.

t. На основе знания стадии заболевания вырабатывается оптимальный план лечения конкретного больного.

2. При раннем обнаружении метастазов часто оказывается возможным избрать те методы лечения, которые способны повысить шансы на его успех или отсрочить развитие симптомов проявления опухоли, даже если предпринятое лечение не достигает конечных целей.

3. Определение стадии процесса дает информацию, основываясь на которой врач имеет возможность достовернее оценить прогноз заболевания.

4. Половина случаев рака не может быть излечена с помощью современных терапевтических средств. В то же время отмечается быстрый прогресс в развитии противоопухолевой терапии, поэтому лечение конкретного больного часто связано с применением новых препаратов и эксперимен тальных приемов, которые исследуются с точки зрения их токсичности и эффективности. Точное знание стадии заболевания является существенным моментом в оценке факторов, влияющих на результаты применения новых методов лечения.


Схема оценки распространенности опухолевого процесса наилучшим образом отражена и хорошо понятна другим специалистам в стандартизованной номен клатуре, известной как TNM-система. В этой системе тремя символами характе ризуются следующие параметры: первичная опухоль (Tumor), регионарные лим фоузлы (Nodes) и метастазы (Metastases) (табл. 78-7). Детали классификации были разработаны Международным противораковым союзом (UICC) и Амери канским объединенным комитетом по определению стадии рака (A1CCS). Суще ствует шкала субкатегорий с обозначениями от 0 до 4 для каждого из трех указанных символов. Выбор этих категорий объясняется тем прогностическим значением, которое они могут иметь в плане суждения о клиническом течении заболевания. Первичная опухоль классифицируется по размерам и степени мест ного распространения. Вовлеченность в опухолевый процесс лимфатических узлов обычно оценивается по степени удаленности от первичного очага и по количеству пораженных узлов. Самая важная информация, касающаяся метастазов, заклю чается в самом факте их наличия или отсутствия. Детали оценки опухолевого процесса в TNM-системе варьируют для каждого типа злокачественной опухоли и высокоспецифичны. Они связаны с характерными формами роста и путями лим фооттока при возникновении неопластических образований в различных органах.

Однако не всегда существует согласие по поводу определений характеристик в TNM-системе, что может создавать некоторую путаницу.

Стадия опухолевого процесса обычно подразделяется на три или четыре категории (например, от I до IV). Для каждого типа злокачественного новообра зования различные обозначения Т, N и М предназначаются одной из четырех стадий процесса для того, чтобы обеспечить соответствие этого группирования признаков с прогнозом заболевания и клиническими реакциями на проводимое лечение. Лучше показать это на конкретном примере. Так, для опухоли с самым высоким уровнем смертности немелкоклеточного рака легкого — самым обна деживающим способом лечения на настоящий момент является хирургический.

Т а б л и ц а 78-7. TNM-система анатомического определения стадии опухолевого процесса Т: Первичная опухоль То — первичная опухоль не обнаружена Ti 4 - нарастающие степени увеличения размеров и распространенности опухоли N: Регионарные лимфатические узлы No — нет данных о поражении лимфатических узлов N| 4— нарастание степени вовлечения лимфатических узлов М: Отдаленные метастазы Мо нет данных о наличии метастазов М|. 4 — нарастающие степени развития метастазов Т а б л и ц а 78-8. Классификация опухолей (Т), состояние лимфоузлов ( N ), наличие метастазов (М) и стадийность развития рака легкого Скрытый рак Тх No Mo Стадия 1а No т,,т2 Mo Стадия 16 N, т, Mo Стадия II N, т2 Mo Стадия III N 0,N, Тз Mo Любая степень Т N2 Mo Стадия IV Любая степень Т Любая степень M, Tx — цитологически подтвержденная'.

Ti — величина З см или менее, без инвазии.

Тг — величина более 3 см, степень распространенности к области ворот легкого не менее 2 см дистальнее киля трахеи.

Тз — большая протяженность, врастание, ателектаз всего легкого, Ni — лимфоузлы области ворот, N2 -- медиастинальные лимфоузлы;

Mi — отдаленные метастазы.

Из: R. Rubin. — In: American Joint Committee.

Схема определения стадии рака легкого (табл. 78-8) предусматривает распреде ление больных на группы, которым показаны различные варианты лечения. Для больных с I и 11 стадиями заболевания хирургическое лечение является методом выбора. Объем хирургического вмешательства зависит от распространенности процесса, обозначенной символами Т и N, в пределах этих двух стадий. Целью хирургического вмешательства является иссечение всей опухоли, что обеспечивает послеоперационную выживаемость в течение 5 лет у 50 % больных I стадии и у 15 % — II стадии распространенности рака.

Из-за неоперабельности опухоли и отсутствия надежды на выживание после удаления первичного очага, соответствующего по распространенности III стадии, при наличии неоперабельных метастазов только небольшая часть больных под вергаются хирургическому лечению.

К л и н и ч е с к а я о ц е н к а. Какова тактика клинициста в решении вопро са о наличии у больного злокачественной опухоли? Раннее выявление новообразо вания в первую очередь зависит от знания наследственных и экологических факторов, влияющих на частоту возникновения рака. Последнее должно соче таться с поиском симптомов и признаков, которые могли бы облегчить после дующую работу по установлению диагноза. Полезно запомнить семь настора живающих признаков, говорящих о возможном наличии опухоли и широко рекламируемых Американским обществом по изучению рака (American Cancer Society) (табл. 78-9);

как правило, их включают в список симптомов. Вниматель ный осмотр пациента особенно эффективен для выявления раннего рака молочной железы, толстой кишки, кожи и области головы и шеи. Свою значимость для ранней диагностики доказали три диагностирующих скрининг-теста: 1 — цитоло гическое исследование соскоба («Pap smear») для диагностики рака шейки мат ки;

2 — проба на скрытую кровь в кале в сочетании с периодической сигмоидо скопией и 3— маммография.

Эффективная программа действий для раннего выявления рака, разрабо танная Американским обществом по изучению рака, может быть суммирована в следующем виде. Для лиц в возрасте 20—40 лет рекомендуется контроль через каждые 3 года. Для выявления рака молочной железы у пациентов этой воз растной категории предлагается врачебный контроль каждые 3 года, самоконт роль — ежемесячно и одно базовое рентгенологическое исследование молочных желез в возрасте между 35 и 40 годами. Для обнаружения рака шейки и тела матки рекомендуется гинекологическое обследование каждые 3 года и в те же сроки — цитологическое исследование соскоба, помимо двух первых отрицатель ных тестов в течение года.

Для возрастной группы 40 лет и старше Американское общество по изуче нию рака рекомендует ежегодную проверку на наличие рака. Женщинам старше 40 лет целесообразно проходить ежегодное обследование молочных желез, само Т а б л и ц а 78-9. Семь настораживающих признаков рака Изменения функции кишечника или мочевого пузыря Незаживающая рана Необычное кровотечение или выделения Увеличение объема или бугристость молочной железы или какого-либо другого органа Расстройства пищеварения или затрудненное глотание Отчетливые изменения в бородавке или родимом пятне Изнурительный кашель или хрипота Источник: Американский противораковый союз.

контроль — ежемесячный, рентгенологическое исследование молочных желез — один раз в 1—2 года для возрастной группы 40—49 лет и ежегодно — в воз расте 50 лет и старше.

В целях ранней диагностики рака шейки матки женщинам этого возраста предлагается ежегодное гинекологическое обследование, каждые 3 года пап тест (после двух отрицательных тестов в течение года), исследование соскоба эндометрия в менопаузе, если пациентка подвергается воздействию факторов повышенного риска. В отношении рака толстой и прямой кишки рекомендуется ежегодное пальцевое исследование прямой кишки пациентов в возрасте старше 40 лет и ежегодный тест на скрытую кровь после достижения ими возраста 50 лет в сочетании с сигмоидоскопией каждые 3 - 5 лет после двух отрицательных тестов в течение года.

Наиболее часто злокачественный процесс развивается в кишечнике, легком и молочной железе. Поэтому весьма существенным является тот факт, что предло женные скрининг-тесты касаются лишь двух из них. К сожалению, попытки массового обследования на наличие рака легкого с помощью рентгенологиче ского исследования органов грудной клетки и цитологического анализа мокроты не привели к снижению смертности даже у лиц с предположительно высоким уровнем риска заболевания. Вместе с тем врач, обследующий больного с целью раннего выявления рака, должен выяснить, курит ли он сигареты, и попытаться воздействовать на него.

Тактика обследования больного, обращающегося к врачу с определенными жалобами или выявленными в ходе медицинского осмотра отклонениями, кото рые могут быть связаны с раковым процессом, предполагает выбор соответствую щих методов диагностики, начиная с широкого спектра рентгенологических тес тов и лабораторных исследований (табл. 78-10). Этот выбор определяется естест Т а б л и ц а 78-10. Методы клинической оценки I. Анамнез П. Физикальное обследование, включая исследование ротоглотки, Pap-тест и ректоскопию III. Радиологические методы исследования A. Рентгенография Б. Ультразвуковое исследование B. Компьютерная томография Г. Ангиография и лимфангиография Д. Ядерная медицина Е. Магнитно-резонансное исследование IV. Лабораторные методы A. Оценка гематологических показателей Б. Биохимические тесты функционирования внутренних органов B. Опухолевые маркеры V. Морфологическое исследование ткани венным ходом развития злокачественных опухолей различных типов. Например, знание того факта, что рак молочной железы наиболее часто метастазирует в легкие, печень, кости, головной мозг и молочную железу противоположной стороны, ведет к пониманию необходимости тщательного исследования каждого из этих органов как части работы по определению стадии процесса у конкрет ного больного. Кроме того, врач, устанавливающий диагноз, должен быть осве домлен о вероятности распространения опухоли в эти указанные зоны метаста зирования при наличии или отсутствии тех или иных отклонений в развитии забо левания, данных медицинского обследования и стандартных анализах крови.


Если у больной раком молочной железы при осмотре не выявляют каких-либо серьезных отклонений, кроме неясно пальпируемых изменений в молочной железе, а клинические и биохимические показатели крови сохраняются в пределах физио логической нормы, решающими для окончательного выбора методов лечения являются рентгенологическое исследование молочной железы и маммография.

В данной ситуации нет необходимости оценивать состояние других органов, в которые обычно метастазирует рак этой локализации. Примерно так же строит ся план диагностического процесса для больных с другими формами злокачест венных опухолей. Именно поэтому так важны всесторонние знания об особенно стях развития злокачественных опухолей в различных органах, а также об эффективности многочисленных диагностических приемов по выявлению этих форм рака.

О п у х о л е в ы е м а р к е р ы. Опухолевый маркер — это отражение нару шений, специфичных для определенного типа опухолей. Например, изменение в кариотипе хромосомы Ph' считается маркером для хронического миелолейкоза, а необычное присутствие К- или Х-цепей на поверхности популяции лимфоци тов — маркером злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Нередко термин «маркер» употребляется в более узком смысле слова и относится к моле кулам, которые вырабатываются в несвойственных нормальному состоянию коли чествах или при извращенных условиях и высвобождаются в общую цирку ляцию. Количественное определение таких маркеров может оказать большую помощь клиницистам в различных аспектах: 1 — скрининг категорий людей с высоким риском возникновения опухоли;

2 — постановка диагноза злокачествен ного новообразования;

3 — контроль эффективности проводимого лечения;

4 — раннее выявление рецидива заболевания;

5 — иммунодетекция зон метастатиче ского поражения с помощью меченных радиоактивными веществами антител к соответствующим маркерам.

Эффективность использования маркеров опухолей зависит от чувствитель ности метода количественного определения их наличия и специфичности марке ров для определенного вида опухолевых клеток. Многочисленные данные пока зывают, что абсолютно специфичных опухолевых маркеров не существует, кроме идиопатических цепей иммуноглобулинов, продуцируемых лимфоцитами, под вергшимися злокачественным изменениям. Однако анаплазия опухолевых кле ток, с одной стороны, и их автономия, с другой, делают возможной продукцию молекул в количествах, превышающих нормальный уровень содержания данных веществ, или в неподходящее для жизнедеятельности организма время. В таком количестве указанные изменения могут становиться специфичными.

Опухолевым маркером, наиболее часто используемым в клинике, является человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ). Он считается специфичным в силу того обстоятельства, что продукция ЧХГ почти всегда связана с трофо бластическим эпителием плаценты в. обычных нормальных условиях. Во время беременности уровень ЧХГ возрастает. Указанный гормон может секретироваться в кровь трофобластическими опухолями, а также герминативноклеточными опу холями яичек и яичников. Из литературы известно, что возникновение некоторых других опухолей также может сопровождаться повышением уровня содержания ЧХГ, однако его концентрация в 'сыворотке крови в этих случаях редко превышает 10 нг/мл, тогда как при трофобластических опухолях уровень ЧХГ может быть выше 100 000 нг/мл. Значение сведений об уровне содержания ЧХГ еще более возрастает, если учесть клинические данные о том, что изменение его содержания в сыворотке крови у больных гормонально активными трофобластическими опу холями точно соответствует изменению массы новообразования. Поэтому решение об оптимальном времени прекращения противоопухолевой терапии может, быть основано на динамике уровня содержания ЧХГ в сыворотке крови, а возобновле ние лечения рецидива заболевания — на повторном его выявлении. Использова ние клинического теста на ЧХГ с применением радиоиммунного количествен ного определения р-субъединиц позволяет избежать перекрестной реактивности с лютеинизирующим гормоном.

Два опухолевых маркера, пригодных для использования в клинической прак тике, являются продуктами генов и выявляются в процессе нормальной диффе ренцировки тканей плода, но частично или полностью исчезают у взрослых. Эти маркеры именуются онкофетальными антигенами. Первоначально считали, что раково-эмбриональный антиген (РЭА) является специфичным для рака толстого кишечника, однако дальнейшие исследования показали, что указанный антиген является неспецнфическим опухолеассоциированным антигеном, уровень которого может повышаться и при различных доброкачественных состояниях. В желудоч но-кишечном тракте молекула РЭА — гликопротеин с мол. массой 180 000 — концентрируется в гликокаликсе. эпителиальных клеток, откуда высвобождается в просвет кишки. При наличии злокачественной опухоли уровень концентрации РЭА в крови и других жидких средах организма повышается. Концентрация РЭА в сыворотке крови выше нормального уровня (2,5 нг/мл) выявляется более чем в половине опухолей толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, легкого, молочной железы. Разнообразные часто встречающиеся незлокачествен ные состояния также сопровождаются повышением уровня содержания РЭА, но обычно его концентрация не превышает 10 нг/мл. К таким состояниям следует отнести курение сигарет, хронические заболевания легких, алкогольный цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника.

В связи с тем что РЭА не является строго специфичным для рака, изме рение его уровня не должно использоваться в качестве скринингового теста на наличие злокачественного заболевания. Однако серийные измерения уровня со держания РЭА у больных с опухолями, продуцирующими указанное вещество, могут дать ценную информацию об эффективности лечения и вероятном воз никновении рецидива. Вероятность того, что раннее выявление повышения уровня содержания РЭА может достаточно рано предсказать появление рецидива рака кишечника и полученные сведения послужат основанием для проведения хирургического вмешательства, является сегодня предметом пристального изуче ния.

Вторым используемым в клинике онкофетальным антигеном является альфа фетопротеин ( А Ф П ), продуцируемый эпителием печени или желудочно-кишеч ного тракта во время беременности, причем уровень АФП падает до 2 нг/мл и ниже после рождения ребенка. Сывороточный уровень АФП повышен у 70 % больных гепатоцеллюлярным раком печени, у большинства больных несемином ным раком яичка и у немногочисленных пациентов с опухолями желудочно кишечного тракта. По аналогии с РЭА концентрация АФП может быть повы шена н при доброкачественных состояниях, особенно в случае воспалительных заболеваний печени. Несомненная польза АФП в клинике определяется воз можностью мониторинга активности опухолевого процесса, особенно в случаях опухолей яичка.

Повышение либо уровня А Ф П, либо концентрации ЧХГ обнаруживается у 80—90 % больных несеминомными герминативноклеточными опухолями яичка.

Однако отсутствие или нормальные уровни этих биохимических маркеров злока чественного процесса не могут быть расценены как доказательство отсутствия опухоли. Некоторые опухоли не продуцируют таких маркерных молекул. Более того, учитывая факт гетерогенности опухолей, весьма вероятно падение уровня концентрации маркеров при существующей опухоли в том случае, если к моменту исследования начинает расти непродуцирующий маркеры субклон клеток. Поэто му рецидивы заболевания не всегда должны сопровождаться повышением уровня концентрации указанных маркеров.

Другим используемым в клинике маркером является кальцитонин, с помощью которого можно выявить больных семейным медуллярным раком щитовидной железы даже в том случае, если нет каких-либо клинических проявлений заболе вания. Определение уровня кислой простатической фосфатазы используется для установления степени распространенности рака предстательной железы и опреде ления чувствительности к проводимому лечению.

16-77 «»

Существует немалое количество опухолей;

увеличение клеточной массы кото рых или утрата нормальной регуляции приводят к чрезмерной продукции поли пептидов, в норме секретируемых определенной тканью, из которых они происхо дят (например, молекулы иммуноглобулина, продуцируемые при множественных очагах миеломы, гиперсекреция инсулина или гастрина опухолями из островко вых клеток поджелудочной железы). Кроме того, опухоли могут секретировать молекулы, которые при обычных условиях не производит та ткань, которая яви лась источником происхождения данного новообразования. Этот феномен уже обсуждался при описании паранеопластических синдромов, так как во многих случаях эти молекулы, играющие роль маркеров, обладают такой биологической активностью, которая может вызывать клинические проявления заболевания.

При некоторых злокачественных заболеваниях в культуре опухолевых клеток можно обнаружить секрецию различных полипептидных гормонов, не присущих ткани, являющейся родоначальником данной опухоли. Кроме того, в сыворотке крови некоторых больных выявляются молекулы, являющиеся нормальными гормонами или их предшественниками при отсутствии каких-либо клинических проявлений. Эти данные представляют доказательства широких возможностей извращенной генетической регуляции, сопровождающей экспрессию онкогенов и канцерогенез.

Список литературы Calabresi P. et al. Medical Oncology: Basic Principles and Clinical Management of Cancer. -*-• New York: Macmillan, 1985.

DeVita V. T. et a I. Cancer: Principles and Practices of Oncology. — Philadelphia:

Lippincott, 1985.

Grobstein С et al. Diet Nutrition and Cancer. — Washington: National Academy Press, 1982.

Holland J. F., Frei E. Cancer Medicine. — Philadelphia: Lea and Febiger, 1982.

Rubin P. Clinical Oncology for Medical Students and Physicians. — New York:

American Cancer Society, 1983.

Schottenfeld D., Fraumeni J. F. Jr. Cancer Epidemiology and Prevention. • - Phi • ladelphia: Saunders, 1982.

Г Л А В А ОСНОВЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ Винсент Т. де Вита (Vincent T. De Vita, JR.) Биология опухолевого роста Основы противоопухолевой терапии базируется на наших знаниях о биоло гии опухолевого роста. Два десятилетия назад представление о том, что даже небольшие по размерам первичные раковые опухоли отторгают жизнеспособные опухолевые клетки в систему циркуляции и эти клетки способны расти так же, как и в первичной опухоли, основательно изменили представления о вероят ности полного излечения рака путем применения лишь методом локального контроля первичного очага, что и привело к развитию системных методов воздей ствия, таких как химиотерапия и биологические методы лечения. Оказалось, что раковый фенотип возникает в результате нарушений в генетических механизмах, имеющих значение для биологии развития. В нормальном геноме существует группа генов, сохраняемых с высоким постоянством. Имеются сведения о том, что нарушение их структуры или изменение локализации в пределах генома являются ответственными за нарушение регуляции роста вследствие продукции несвойственных норме протеинов или необычных их количеств. Хотя протоонко гены были первоначально выявлены в несовершенных онкогенных ретровирусах, существование протоонкогенов в нормальных тканях и онкогенов во многих рако вых опухолях человека было доказано в опытах с переносом ДНК (см. гл. 59).

Возрастание или нарушение экспрессии было обнаружено в мелкоклеточном раке легкого, раке толстой кишки и молочной железы, лимфомах. Злокачест венный фенотип более всего похож на конечный результат экспрессии каскада этих генов. Тот факт, что продукты этих генов являются важными для роста клеток, подчеркивается частичным их соответствием некоторым факторам роста и их рецепторам. Опыты на мышах, подвергнутых генной мутации (мыши вво дились одиночные копии онкогенов путем вставки в оплодотворенную яйце клетку), обеспечили открытие важного пути для выявления каскада генов, активированных для каждого гистологического типа рака, и применимы для контроля экспрессии этих генов как будущих средств предупреждения, диагно стики или лечения рака у человека. Например, показано, что фосфорсодержащие производные нуклеозидов, комплементарные ДНК известных онкогенов, которые могут пенетрировать клеточные мембраны, способны блокировать трансляцию м-РНК и препятствовать функционированию этих генов in vitro.

Так как протоонкогены — это важные элементы в регуляции эмбриональ ного роста, то неудивительно, что расстройства регуляции могут привести к-не контролируемому патологическому росту. Для опухолевых клеток характерны не только неконтролируемый рост, но и способность к миграции и метастазирова нию в жизненно важные органы с замещением их ткани. Некоторые группы клеток клонируют гены, ответственные за регуляцию способности к метастази рованию. Это дает основание предположить, что, подобно, механизмам регуляции роста, способность к метастазированию является нарушением генетических меха низмов, ответственных за миграцию нормальных клеток. Свойство метастазн ровать, вероятно, связано со способностью злокачественных клеток экспресси ровать рецепторы к белку базальной мембраны ^-ламинину и таким ферментам, как коллагеназы (необходимым для фиксации клеток к базальной мембране и ее разрушения^, тем самым создавая возможность для удаления клетки от места ее первоначальной локализации. В исследованиях на человеке было' показано, что клетки рака молочной железы, экспрессируют огромное количество рецепторов к ламинину. При этом имеется прямая зависимость между экспрессией рецеп торов и метастазированием в подмышечные лимфатические узлы. Развитие спо собности к метастазированию, возможно, является относительно поздней- сту пенью в цепи генетических нарушений, приводящих к развернутой клинической картине опухолевого процесса. Этот факт следует учитывать, анализируя появле ние поздних отдаленных метастазов при опухолях больших размеров опреде ленного гистологического строения. Воздействие на способность раковых клеток к миграции имеет терапевтическое значение. Блокирование рецепторов ламинина фрагментами молекулы ламикина in vitro уменьшает способность клеток к мета стазированию in vivo.

При малигнизации клеток кинетика их роста легко определима и сходна с таковой у клеточных элементов нормальных тканей. В зависимости от особен ностей роста нормальные ткани подразделяются на три основных класса: возоб новляющиеся (герминативные клетки и клетки костного мозга), развивающиеся (печень, почки, эндокринные железы) и статические (нейроны и поперечно полосатые мышечные волокна). В статических тканевых системах (например, нейроны) клетки живут в течение жизни целостного организма и не восстанав ливаются в случае их разрушения. В восстанавливающихся тканях клетки приоб ретают очевидную способность к делению только после уменьшения клеточной массы (вследствие травмы или хирургического вмешательства), и объем ткани восстанавливается. Взрослые клетки возобновляющихся тканей имеют опреде ленный, обычно короткий жизненный цикл и замещаются за счет пула ство ловых клеток. До тех пор пока интенсивность размножения клеток не начинает доминировать над процессом их гибели, неопластические процессы не обнаружи вают себя (заметим, что и клетки нормального костного мозга способны к «мета стазированию)», расселяясь за его пределы). Вне зависимости от тканевого источ ника злокачественного роста кинетика растущей популяции опухолевых клеток аналогична таковой в возобновляющихся нормальных тканях. Особенности раз вивающейся опухоли лучше всего отражены как функция Compertzian. При увеличении клеточной массы рост опухоли соизмерим с экспоненциальным отста ванием роста. Время удвоения опухоли (время, за которое происходит увели 16* Профааа ;

1 Матафаза Анафаза Телофаэа Митоз Клеточный цикл Рис. 79-1. Клеточный цикл.

Терминология определенных периодов клеточного цикла включает следующие фазы — М, G i, S и G 2. М — период клеточного деления;

Gi — период нормального клеточного метаболизма, но при отсутствии синтеза репликации Д Н К ;

клетки, которые в течение длительного времени остаются в Gi-фазе, часто расцениваются как элементы, находя щиеся в Go-фазе;

S-фаза. или фаза синтеза Д Н К. — период редупликации Д Н К ;

за ней следует йг-фаза, или тетраплоидная фаза, которая предшествует делению клетки.

Нормальные и раковые клетки характеризуются сходными временными циклами, обычно М-фаза — 0, 5 - 1 ч, d — о т 2 ч до бесконечнбети, S —-от 6 до 24 ч, G2 • от 2 до 8 ч.

чение массы опухоли вдвое) - сложная величина, зависящая от времени клеточ ного цикла, количества в популяции клеток в фазе деления и гибнущих клеточ ных форм. Фазы клеточного цикла деления представлены на рис. 79-1. Жизне способные клетки, не участвующие в цикле, но способные при определенных условиях к делению, находятся в так называемой-фазе покоя (Go). Часть клеток •данной популяции, находящихся в цикле клеточного деления (пролиферативный пул, фракция роста), можно выявить по включению 3Н-тимидина в Д Н К (индекс метки), четко отражающему скорость роста опухоли. Несмотря на то что скорость роста опухоли для данного гистологического типа является относительно постоян ной величиной, существуют значительные различия во времени клеточного цикла опухолевой ткани и ее нормального тканевого аналога. При одинаковой про должительности клеточного цикла быстрее удвоится опухоль с более высоким показателем пролиферативного пула в случае одинакового количества гибнущих и метастазируюших клеток (потеря клеток). Именно большей потерей клеток можно объяснить длительный период удвоения массы опухоли при высоких пока зателях пролиферативного пула (фракции роста). Потеря клеток начинается на ранних этапах роста опухоли. Даже маленькие (размером 1—2 мм) хорошо от граниченные опухоли теряют клетки вследствие их проникновения в окружаю щие ткани (например, опухоль толстой кишки теряет клетки со своей поверх ности в просвет органа), лимфу или кровь. Потеря клеток может быть связана с их миграцией вследствие активного метастазирования или неспособностью кле ток к образованию жизнеспособных колоний. Тот факт, что некоторые злока чественные опухоли поддаются местному лечению, подтверждает предположение о том, что многие клетки, отторгнутые от первичной опухоли, по разным причи нам не могут образовать метастатические очаги. Одной из таких причин может быть отсутствие расстройств регуляции генов, ответственных за клеточную миг рацию.

Клональное развитие рака. Концепция развития опухоли из единственной трансформированной клетки или клона основывается на цитогенетических иссле дованиях новообразований человека. Классическим примером клонального проис хождения опухоли является множественная миелома, представленная опухоле выми плазматическими клетками, секретирующими в большом количестве один и тот же тип молекулы глобулина, обнаруживаемый в крови или моче. Специфиче ские нарушения структуры хромосом выявлены более чем в 95 % всех опухолей.



Pages:     | 1 |   ...   | 18 | 19 || 21 | 22 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.