авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 19 | 20 || 22 | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 21 ] --

Первой была описана филадельфийская хромосома, встречающаяся почти у 95 % больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) (гл. 289). В некоторых случаях аномальная хромосома 22 обнаруживается в кроветворных клетках-предшествен никах за несколько лет до клинического проявления лейкоза. Клональное проис хождение этого заболевания в дальнейшем подтвердилось изучением Х-инакти вированной мозаичности. Каждая клетка женщины детерминирована на ранних стадиях эмбриогенеза и не зависит от активации или супрессии отцовской или материнской Х-хромосомы. С Х-хромосомой связан фермент глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа (Г-6-ФД), оказавшийся хорошим маркером для изучения клональ ного происхождения опухолей благодаря своему полиморфизму в популяции чернокожего населения. Женщины, гетерозиготные по локусу Г-6-ФД для общего гена GdA и вариантного Gd\ имеют две различные популяции клеток, что отра жается на картине электрофореза. В то время как в лейкоцитах женщин, гете розиготных по Г-6-ФД и не страдающих лейкозом, определяют оба (А и В) типа фермента. У пациентов с хроническим миелолейкозом в опухолевых грануло цитах обнаруживается только один тип фермента, что предполагает развитие болезни из одного клона клеток. Для некоторых онкогенов были обнаружены места расположения в зонах транслокаций, например на хромосомах 9 (с-аЫ) и 22 (c-sis) при хроническом миелолейкозе и хромосоме 14 (с-шус) при лимфоме Беркитта. В последнем случае продукт гена С-myc не изменен, но экспрессиро ван весьма существенно, так как подчинен контролю последовательности промо тора гена иммуноглобулина тяжелых цепей на хромосоме 14. Показано, что цитогенетические нарушения при таких злокачественных заболеваниях, как острый миелолейкоз, могут служить показателем чувствительности заболевания к лечению и, по-видимому, типичны для определенного типа клеток. У больных с рецидивами после стойкой ремиссии, достигнутой в результате химиотерапии, обычно появляются исходные цитогенетические нарушения, которые вместе с тем могут быть связаны и с дополнительными транслокациями. При исследовании генов, регулирующих синтез глобулинов, обнаружено биклональное происхожде ние фолликулярных лимфом. При нейрофиброме и трихоэпителиоме, являющихся наследственными опухолями, обнаружено два энзимных фенотипа, что указывает на поликлональный генез этих новообразований. Эти исключения предпола гают, что теория соматической мутации онкогенеза не может быть единственной для объяснения возникновения всех видов новообразований.

Химиотерапевтические средства, используемые для системного лечения рака Цитотоксические препараты. Облучение и хирургические методы лечения применяются для уменьшения массы опухоли при ее локализации в доступных для лучевого воздействия и иссечения областях человеческого организма. Ни тот, ни другой метод не пригоден для воздействия на широко рассеянные или циркулирующие опухолевые клетки, которые так характерны для большинства злокачественных новообразований. Толчком к развитию системного противо опухолевого лечения послужили открытия антибиотиков, используемых для лече ния бактериальных инфекций, и антипротозойных противомалярийных средств.

Развитие лекарственной терапии рака началось со случайного обнаружения, цитотоксического действия на лимфоциты горчичных газов, применявшихся во время I и II мировых войн. Противоопухолевое вещество — азотистый иприт (производное горчичного газа иприта) использовалось для лечения лимфом в 40-х годах. Так как у лиц, страдающих болезнью Ходжкина и лимфоцитарными лимфомами и, казалось бы, с успехом леченных азотистым ипритом, впослед ствии наблюдали рецидивы заболевания, возникли разочарование и скептицизм в отношении эффективности медикаментозной терапии опухолей. Вновь появив шиеся надежды на химиотерапию связаны с эффективным применением анти метаболита метотрексата при лечении лейкозов у детей, а затем и хорошие ре зультаты лечения хорионкарциномы. Ремиссии, достигнутые с использованием метотрексата, имели стойкий характер. В 50-х годах была осознана необходи мость стандартизации в развитии и производстве противоопухолевых средств.

С тех пор было открыто множество синтетических, ферментных и растительных веществ, обладающих противоопухолевым эффектом при новообразованиях у гры зунов. Эти соединения были получены как целенаправленным синтезом, так и случайным путем. В настоящее время существует шесть основных классов про тивоопухолевых веществ: алкилирующие вещества, антиметаболиты, раститель ные алкалоиды, противоопухолевые антибиотики, гормоны, биологически актив ные вещества, а также смешанные формы. Все эти средства или уже используют ся в качестве коммерческих препаратов, или проходят фазу клинических испы таний. Перечень этих препаратов с описанием врзможных острых и хронических токсических эффектов приведен в табл. 79-1 и 79-2. Детальное обсуждение меха низмов их фармакологического действия дано в ссылках на литературные источ ники.

Развитие лекарственной устойчивости. Пределы возможностей хирургическо го метода лечения злокачественных опухолей определяются объемом нормальной ткани, который можно удалить без ущерба для функции органа. Устойчивость к лучевому воздействию зависит от радиационной толерантности прилежащих к опухоли нормальных тканей, в то время как применению противоопухолевых препаратов в очень больших дозах препятствует не только их токсическое воз действие на нормальные ткани, но и то обстоятельство, что сами опухолевые клетки обладают резистентностью (временной или постоянной) к воздействию противоопухолевых средств. Временная резистентность может быть связана с тем, что клетки опухоли находятся в разных фазах клеточного цикла деления, в зонах, недоступных для действия лекарственных средств (например, централь ная нервная система или яичко), или в центре слабоваскуляризованных ново образований, т. е. участках, недосягаемых для активной дозы препарата. Стой кая резистентность объясняется особенностями механизмов транспортировки лекарственных веществ в организме человека, их дезактивации и восстановле ния ущерба, нанесенного действием химиопрепаратов. Способы преодоления вре менной резистентности были успешно разработаны и включают в себя: начало лечения опухолевого заболевания на ранних этапах его развития, преодоление фармакологического барьера с помощью введения лекарственных веществ не посредственно в пораженный орган (например, внутриоболочечное введение мето трексата при лейкозе) и, наконец, в уменьшении массы опухолевых клеток путем применения лучевой терапии или хирургического вмешательства. Последний путь преодоления лекарственной устойчивости применяется при раке яичника и.вклю чает в себя удаление большого сальника. По-видимому, уменьшение массы опухоли повышает, чувствительность раковых клеток к последующему терапевти ческому воздействию. Попытки объяснить обратную зависимость между излечи мостью процесса и количеством опухолевых клеток особенностями клеточной кинетики при инвазивных образованиях успеха не имели, так как в этих случаях резистентность развивается при увеличении числа опухолевых клеток с 103 до 108. В этом интервале кинетика клеточного цикла остается постоянной. В даль нейших исследованиях влияния химиотерапии на течение опухолевого процесса у человека было показано, что польза этого вида воздействия на ранних стадиях развития рака несколько больше, чем при применении тех же препаратов у Т а б л и ц а 79-1. Некоторые коммерческие препараты и гормоны, применяемые в противоопухолевой терапии (выделены воздействия, ограничивающие дозу) Острый токсический Поздний токсический эффект Препарат эффект Аминоглютетимид Сонливость, тошнота, Гипотиреоидизм (редко);

уг (Aminoglutethi- головокружение нетение функции костного моз mide) [Cytad- га, лихорадка, гипотензия, мас ren —Ciba] кулинизация L-Аспарагиназа Т о ш н о т а и рво- Угнетение центральной нерв [Elspar —Merk] т а;

лихорадка, озноб, го- ной системы или чрезмерная воз ловная боль, гиперчувст- будимость, острый геморрагиче вительность, анафилак- ский панкреатит, нарушения сия, боли в животе, гипер- коагуляции, тромбоз, повреж гликемия, приводящая к дение почек, повреждение пе коме чени Блеомицин [Bleno- Т о ш н о т а и рво- П н е в м о н и т ы и легоч xane — Bristol] та;

лихорадка, анафи- н ы й ф и б р о з ;

сыпь, стома лаксия и другие аллерги- тит, алопеция, болезнь Рейно ческие реакции Угнетение функции Миелосан [Myete- Т о ш н о т а и р в о к о с т н о г о м о з г а ;

легочная ran — Burrougds т а;

редко диарея инфильтрация и фиброз, гипер Wellcome] пигментация, алопеция, гине комастия, прекращение функции яичников, азоспермия, лейкоз, хромосомные аберрации, ката ракта, синдром Аддисона Кармустин (Car- Поздняя лейкопения Т о ш н о т а и рво mustine) [BCNU т а;

локальные флебиты и т р о м б о ц и т о п е н и я (мо BiCNU —Bristol] жет быть длительной);

легоч ный фиброз (может быть необ ратимым), позднее повреждение почек, гинекомастия, обратимое повреждение печени Угнетение функции Хлорбутин [Лейке- Легкая тошнота при к о с т н о г о м о з г а, легочные ран — Burroughs малых дозах инфильтраты и фиброз, лейкоз, • Wellcome] токсическое повреждение пече ни, галлюцинации Цисплатин [цис- Повреждение почек, Т о ш н о т а и рво анафилактические угнетение функции костного моз Диаминодихлор- т а, реакции, лихорадка, ге- га, ототоксичность, гемолиз, ги платина, цис помагнезиемия, периферическая молитико-уремический ДДП;

Platinol — синдром, болезнь Рейно невропатия, гипокальциемия, ги Bristol] покалиемия, деменция Т о ш н о т а и рво- У г н е т е н и е функции Циклофосфан [Су т а, I тип (анафилактоид- к о с т н о г о м о з г а, алопе toxan — Bristol;

ная) гиперчувствительно- ция, геморрагический цистит, Neosar — Adria] сти, ощущение жжения в бесплодие (может быть времен области лица после внут- ным), легочная инфильтрация и фиброз, гипонатриемия,,лейкоз, ривенного введения рак мочевого пузыря Угнетение функции Цитарабин НС1 Т о ш н о т а и рво т а, диарея, анафилаксия к о с т н о г о мозга, конъ [Cytosinarabino юнктивит, мегалобластоз, язвы sid, Cytosar-U — полости рта, повреждение пе Upjohn] чени, лихорадка, отек легких и энцефалопатия при высоких до зах Продолжение Острый токсический Препарат Поздний токсический эффект эффект Дакарбазин (Da- Т о ш н о т а и p в о- Угнетение функции carbazine) [DTIC;

т а, диарея, анафилак- костного мозга, алопе сия, боль от введения, DIC, DTIC — Do- ция, снижение функции почек;

гриппоподобный синдром некроз печени, гиперемия лица, me-Miles) парестезия, светочувствитель ность Дактиномицин [Ак- Т о ш н о т а и рво- С т о м а т и т, я з в ы в по тиномицин D, т а, диарея, местная ре- лости рта, угнетение акция и флебит, анафи Cosmegen — ф у н к ц и и к о с т н о г о м о з лактоидная реакция г а, алопеция, фолликулит, дер Merk] матозы в ранее облученных местах Рубомицина гидро- Т о ш н о т а и р во- Угнетение функции хлорид (Дауно- т а;

диарея, красная мо- костного мозга, к а р рубицин) (Day- ча (не гематурия), выра- диотокенчность (может nomycin Cerubi- женные локальные по- быть необратимой), алопеция, din — Ives] вреждения ткани и некроз стоматит, анорексия, диарея, при попадании вне про- лихорадка и озноб света сосуда, преходящие изменения ЭКГ, анафи лактоидная реакция Адриамицин [Ad- Т о ш н о т а и рво- Угнетение функции т а, красная моча (не ге ria] костного мозга, к а р матурия), выраженное диотоксичность (может локальное повреждение быть необратимой, но может сни ткани и некроз при попа- жаться недельной схемой), ало дании вне просвета сосу- пеция, стоматит, анорексия, диа да, диарея, преходящие рея, лихорадка, озноб, конъюнк изменения ЭКГ, вентрику- тивит лярная аритмия, анафи лактоидная реакция Т о ш н о т а и рво Эстрамустина фос- Слабо выраженная гинеко т а, диарея фат (Estramu- мастия, увеличение частоты со stine phosphate судистых повреждений, миело sodium) [estra- супрессия (редко), одышка, свя cyt;

Emcyt—Ro- занная с отеком, легочная ин che] фильтрация и фиброз, лейкоз Этопозид (Etoposi- Тошнота и рво- Угнетение функции de) [VPI6-213;

т а, диарея, лихорадка к о с т н о г о мозга, алопе Vepesid — Bristol] ция, периферическая невропа тия, аллергические реакции, по вреждение печени Флоксуридин (Flo- Тошнота и рво- Язвы полости рта и xuridine) т а, диарея желудочно-кишечного [FUDR— Roche] т р а к т а, у г н е т е н и е фун кции костного мозга, алопеция, дерматиты Фторурацил (5-FU, Тошнота и рво- Язвы в полости рта Fluorouracil — т а, диарея, реакция ги- и желудочно-кишеч Roche;

Adrucil — перчувствительности ном т р а к т е, у г н е т е н и е Adria] ф у н к ц и и к о с т н о г о моз •г а, неврологические нарушения обычно со стороны мозжечка, алопеция Гидроксимочевина Тошнота и рво- Угнетение функции Продолжение Препарат Острый токсический Поздний токсический эффект эффект (Hydroxyurea) костного мозга, стома т а, аллергические реак [Hydrea — тит, дизурия, алопеция, редко ции к тартразиновому Squibb] неврологические нарушения красителю Ломустин (Lomusti- П о з д н я я (4—бнед) л е й Т о ш н о т а и р в о ne) (CCNU;

Cee- к о п е н и я и т р о м б о ц и т о та NU — Bristol] п е н и я (может быть длитель ной), преходящее повышение трансаминазной активности, неврологические реакции, ле гочный фиброз Эмбихин (азотис- Тошнота и рво- "Угнетение функции тый иприт, НЫг) т а, локальный ф л е б и т костного мозга, алопе [Мустарген — ция, диарея, язвы в полости рта, Merk] легочные инфильтраты и фиб роз, лейкоз Мелфалан (Mel- Слабо выраженная Угнетение функции phalan) [Allke- тошнота, реакции гипер- к о с т н о г о м о з г а (особен ran — Burroughs чувствительности но тромбоцитов), легочные ин Wellcome] фильтраты и фиброз, лейкоз Меркаптопурин Тошнота и рво- Угнетение функции |6-MP;

Purine- т а, диарея костного мозга, холе thol — Burroughs стаз, в редких случаях Wellcome] некроз печени, язвы в полости рта и кишеч н и к е, панкреатит, аллопури нол может увеличить общий ток сический эффект Метотрексат [МТХ;

Язвы в полости рта и Тошнота и рво Метотрексат — желудочно-кишечном т а, диарея, лихорадка, Lederle;

Mexa- тракте (могут быть перфо анафилаксия t e — B r i s t o l ;

Fo- рации), у г н е т е н и е ф у н к tex — Adria] ции костного мозга, токсическое действие на печень, включая цирроз я острый некроз, токсическое действие на почки, легочные инфильтраты и фиброз, остеопороз, озноб, лихорадка, алопеция, депигментация, бес плодие, нарушение менструаль ной функции, энцефалопатия и анафилактоидные реакции при введении высоких доз препарата Митомицин (Muta- Угнетение функции Тошнота и рво к о с т н о г о м о з г а (при ку mycin — Bristol] т а, местные реакции при муляции), стоматит, алопеция, попадании за пределы со легочный фиброз, токсическое судистой стенки, лихорад действие на печень, почки ка, гемолитикоуремиче ский синдром Хлодитан [о, р'- Тошнота и рво- Угнетение централь DDD, Lysodren— т а, диарея ной нервной системы, Bristol] сыпь, зрительные нарушения, недостаточность функции надпо чечников, повреждение головно го мозга при длительном приме нении высоких доз препарата, Продолжение Острый токсический Поздний токсический эффект Препарат эффект гематурия, геморрагический цис тит, альбуминурия, гипертензия, ортостатическая гипотензия, ка таракта Пликамицин (Pli- Т о ш н о т а и рво- Г е м о р р а г и ч е с к и й ди camycin) [Mithra- т а, диарея, лихорадка а т е з, у г н е т е н и е ф у н к cin — Miles] ции' костного мозга (тромбоцитопения), нарушения системы свертывания крови, на рушение функции печени, гипо кальциемия и гипокалиемия, стоматит, нарушение функции почек Прокарбазин [Ma- Тошнота и р в о - Угнетение функции tulane — Roche] т а, угнетение ЦНС;

эф- к о с т н о г о. м о з г а, стома фект, подобный действию тит, периферическая невропа антабуса при приеме ал- тия, пневмониты, лейкоз коголя Стрептозоцин Т о ш н о т а и рво- Нарушение функции (Streptozocin) — т а, локальная боль, оз- п о ч е к, гипогликемия, гипер [streptozotocin;

ноб и лихорадка гликемия, нарушение функции Zanosar — печени, диарея, угнетение функ Upjohn] ции костного мозга (редко), ли хорадка, эозинофилия Тамоксифен [Nol- Т о ш н о т а и рво- Выделения и кровотечение из vadex — Stuart] т а, горячие приливы, влагалища, сыпь, гиперкальцие преходящие боли в костях мия, тромбоцитопения, перифе или очаге опухоли рические отеки, депрессия, голо вокружение, головная боль, сни жение остроты зрения, измене ния роговицы, ретинопатия Тиогуанин (Thio- Редко тошнота и Угнетение функции guanine) [6-TG, р в о т а к о с т н о г о м о з г а, наруше таблетированная ние функции печени, стоматит форма тиогуани на — Burroughs Wellcome] Тиотепа (Thiote- Т о ш н о т а и рво- Угнетение функции pum) [триэтилен- т а, локальная боль к о с т н о г о м о з г а, наруше тиофосфорамид, ния менструального цикла, спер 'Тиотепа — Le- матогенеза, легочные инфильт derle] раты и фиброз, лейкоз Винбластин-суль- Т о ш н о т а и рво- Угнетение функции фат [Velban — т а, при попадании вне к о с т н о г о м о з г а, алопе Lilly] сосуда — местная реак- ция, стоматит, утрата глубоких ция и флебит сухожильных рефлексов, боли в глотке, мышцах, паралитиче ская кишечная непроходимость, неадекватная секреция антиди уретического гормона (АДГ) Вннкристин суль- Местная реакция при Периферическая нев фат [Oncovin — попадании вне сосуда р о п а т и я, а л о п е ц и я, сла Lilly] бо выраженное угнетение функ ции костного мозга, запор, пара литическая кишечная непрохо Продолжение Препарат Поздний токсический эффект димость, неадекватная секре ция АДГ, нарушение функции печени, боли в глотке П р и м е ч а н и е. Кожные реакции (иногда чрезмерно выраженные), гиперпигмента ция и токсическое действие на зрение отмечены при применении всех противораковых препаратов.

И с т о ч н и к : из Медицинского письма (от 15.02.85г.).

Т а б л и ц а 79-2. Препараты, находящиеся в стадии изучения Препарат Поздний токсический эффект Амсакрин (Amsacrine) Тошнота и рвота, Угнетение функции костного [AMSA — Bristole, диарея, боли или мозга, повреждение печени, су Parke-Davis] флебиты при инфу- дороги, стоматит, желудочковая зии фибрилляция, алопеция Тошнота и рвота, Лейкопения (может быть дли Азацитидин (Azacitidine) [Mylosar — Upjohn | диарея, лихорадка тельной), тромбоцитопения, по вреждение печени, мышечные боли и слабость, угнетение функ ции костного мозга, возможна кардиотоксичность Бизантрен (Btsantrene) Тошнота и рвота, Лейкопения, тромбоцитопения [АДС, АДАН — Leder- гипотензия, гриппо le] подобное заболева ние, лихорадка, флебит Деоксикоформицин (Deo- Нефротоксичность xycoformicin) (DCF) Флутамид (Flutamide) Тошнота Гинекомастия, импотенция [Eulexin — Schering] Угнетение функции костного Гексаметилмеламин Тошнота и рвота мозга, угнетение ЦНС, перифе (Hexamethylmelamin) рические невриты, зрительные (HMM) галлюцинации Угнетение функции костного Тошнота и рвота Ифосфамид (Ifosfamide) мозга, геморрагический цистит, [Iflex— Mead Johnson] алопеция, бесплодие (может быть временным) Угнетение функции костного Лихорадка, оз Интерферон [Roferon-A— мозга, анорексия, нарушение Roche;

lntron-A — Sche- ноб, миалгия, утом функции почек, печени ring;

Wellferon — Bur- ляемость, гипотен зия roughs Wellcome] Леупролид1 (Leuprolide) Преходящие уси- Импотенция, гинекомастия [аналог Н-рилизинг гор- ливающиеся боли в мона — Lupron-Abfott] костях, горячие приливы Миелобромол [Sinclair, Угнетение функции костного Нарушение функ мозга, алопеция ции желудочно-ки UK] шечного тракта Угнетение функции костного Митолактол (Mitolactol) Слабо выражен мозга ная тошнота Продолжение Острый токсический Поздний токсический эффект Препарат эффект Митоксантрон НС11 (Mi- Зеленый пигмент Угнетение функции костного toxantrone HC1) в моче, зеленые мозга, кардиотоксичность, ало склеры, тошнота пеция, поседение волос DHAD, Novantrone — Lederle Фторафур [Mead John- Тошнота и рвота, Стоматит, угнетение функции симптомы со сторо- костного мозга, алопеция, дер ны ЦНС, включая матиты головокружение и летаргию Тенипозид (Teniposide) Тошнота и рвота, Угнетение функции костного [VM-26 — Bristol] диарея, флебиты, мозга, алопеция, перифериче анафилактоидные ская невропатия симптомы Виндезин-сульфат (Vin- Местные реакции Угнетение функции костного desine sulfat) [Eldisi- при попадании пре- мозга, алопеция, перифериче ne — Lilly] парата за пределы ская невропатия, боли в глотке сосуда, лихорадка, тошнота и рвота, диарея Коммерческие, выпускаемые в Канаде.

Источник: Из Медицинского письма (15.02.85 г.).

больных с развернутой клинической картиной заболевания вне зависимости от благоприятной кинетики в микрометастазах.

В 19/9 г. Goldie и Goldman предположили, что механизм развития стойкой резистентности к противоопухолевым препаратам имеет много общего с развитием резистентности бактерий к бактериофагу и является спонтанным генетическим эффектом. В этой модели есть несколько существенных моментов. Во-первых, существует теснейшая связь между вероятностью уменьшения излечимости и скоростью увеличения массы опухоли, необходимой для 6-кратного удвоения или 2-х log увеличения количества опухолевых клеток. Если скорость мутации будет равна I 0 " 6 или выше, то почти несомненным будет образование одной или двух клеточных линий, резистентных к химиопрепаратам при размере опухоли 109, размере, при котором злокачественное новообразование становится клинически выявляемым. Этот факт позволяет предположить, что неэффективность противо опухолевых средств зависит от существования множества резистентных опухо левых клеточных линий. Если уровень мутаций ниже 10, абсолютное число резистентных клеточных линий в опухоли будет достаточно низким для получения хорошего эффекта хотя бы на первых этапах химиотерапии. В принципе были бы возможны и полные ремиссии, но резистентные клеточные линии могут уве личиваться в объеме и вызывать рецидивы заболевания при продолжающемся воздействии химиотерапии (рис. 79-2). Это вполне согласуется с клиническими наблюдениями опухолей, поддающихся лечению на начальных этапах химио терапии и вновь восстанавливающихся при продолжающемся ее воздействии.

Уровень мутаций у бактерий — случайное явление, что, вероятно, справед ливо и для генетически нестабильных опухолевых клеток. У опухолей одного и того же типа и одной стадии процесса уровень мутаций может быть различ ным, от чего, вероятно, в немалой степени и зависит эффект проводимого лечения и различная выживаемость у однородной группы больных (с одинаковой ста дией заболевания и опухолями одного и того же гистологического типа).

Многолетней загадкой является резистентность к химиотерапии новообразова ний внутренних органов у взрослых по сравнению с опухолями у детей или новооб разованиями кроветворной системы. Причем при многих опухолях внутренних орга Популяции стволовых клеток опухоли Стволовые R j Стволовые клетки с по- R f 2 Стволовые клетки стоянной устойчивостью клетки с двой с устойчивостью ным вариантом к препаратам, специфичен ко многим лекарственной ки воздействующим жарствен устойчивости на деление (Г/R-клетки) препаратам А. Стволовые клет Б. Стволовые клетки 8. Опухолевые клетки ки, чувствительные в состоянии временного без потенций к воздействию пре- покоя и временной лекарст- стволовых клеток венной устойчивости (клетки на конечном паратов, влияющих (Т/О клетки;

могут этапе на деление переходить в А-форму) дифференцировки) (Т/О клетки) ' Клетки с резистентным фенотипом могут как вступать в фазу покоя, так и выходить из нее Рис. 79-2. Популяционный состав и взаимоотношения между популяциями в гипотетической опухоли.

нов вообще не наблюдается эффекта от химиотерапии. И хотя на первый взгляд это вовсе не согласуется с гипотезой Goldie Goldman, существует несколько объяс нений этому явлению. Во-первых, опухолевые клетки могут иметь врожденную устойчивость к химиопрепаратам, свойственную нормальным тканям, послужив шим источником развития опухоли. Они могут, сохранять механизмы детоксика ции природных токсинов, из которых были получены многие противоопухолевые средства. Во-вторых, уровень мутаций развившихся из этих тканей опухолей может быть достаточно высоким в результате воздействия потенциальных кан церогенов, таких как курение и др. В-третьих, впечатление о том, что опухоль диаметром 1 см прошла 30 удвоений для того, чтобы достигнуть 109 клеток (рис. 79-3), основывается на предположении об экспоненциальном характере роста, довольно редком явлении в опухолях человека и животных. Так как во многих хорошо изученных опухолях внутренних органов человека потеря клеток составляет 9 0 %, то требуется ни много ни мало 1200 удвоений, чтобы опухоль достигла размера, равного 109 клеток. Если резистентность действительно свя зана с мутацией и определяется числом клеточных делений, то такие опухоли к моменту постановки клинического диагноза будут состоять из большого количе ства клеточных линий, резистентных ко множеству химиотерапевтических аген тов. Эти факты согласуются с клиническими данными о времени удвоения таких высокорезистентных опухолей человека, как рак толстой кишки, для Которой время удвоения составляет около двух лет. Клинические подтверждения теории Goldie—Goldman достаточно основательны. Во-первых, это единственное прием лемое объяснение эффективности комбинированной химиотерапии и неизменен ной обратной связи между числом опухолевых клеток и выживаемостью. Во вторых, она подчеркивает, необходимость лекарственной терапии на самых ран них этапах развития заболевания. В-третьих, можно с уверенностью полагать, что промедление в лечении даже на короткий срок от нескольких недель до одного месяца может значительно изменить чувствительность опухоли к препара там. Это предположение и было подтверждено клиническими наблюдениями за течением опухолевого процесса при раке молочной железы, когда отсрочка в лечении на месяц отрицательно повлияла на исход адъювантной химиотерапии.

Эта теория объясняет также и неудачу химиотерапии там, где ожидали поло жительных результатов. Причина этого заключается в том, что, вероятно, общая масса микрометастазов превышает 10" клеток.

Многие механизмы стойкой специфической резистентности к доступным химиопрепаратам уже определены, и большинство из них базируется на гене, 1 килограмм массы ю'• 32 см массы,10 В см массы о ц. 4 см массы 1см Опухоль 1 фут в диаметр»

108 (35 удвоений) Опухоль впервые пальпируется (30 удвоений) ТО Опухоль впервые визуализируется при рентгеновском исследовании (27 удвоений) 10" а фут-30,48см 10 I 30 35 40 45 10 15 20 Количество удвоений Рис. 79-3. Схематическое изображение жизненного цикла опухоли человека.

Количество опухолевых клеток, имеющихся в организме, показано на оси ординат, коли чество удвоенной массы опухоли — на оси абсцисс. Клинические феномены, имеющие отношение к ожидаемому размеру массы опухоли, — на линии графика. К моменту постановки диагноза (1 см массы) большинство опухолей проходят по крайней мере /з периода своего роста (32 удвоения).

тической основе, что было продемонстрировано в экспериментах по переносу генов. Это положение проиллюстрировано в табл. 79-3. Внесем два необходимых уточнения. Политропная резистентность (резистентность ко множеству различ ных классов химиопрепаратов без предшествующего воздействия) была описана при раке грызунов и человека. Политропная резистентность порождает пере крестную резистентность к большинству лучших и наиболее часто применяемых противоопухолевых средств, представляющих собой огромный арсенал веществ растительного происхождения и производных микроорганизмов. Нередко такая резистентность связана с появлением поверхностного гликопротеина с мол. мас сой 170 000, причем его количество и определяет степень резистентности. Обна ружение этого гликопротеина может оказаться эффективным для выявления резистентных клеточных линий до начала химиотерапии. Представляется, что политропная резистентность может быть, также вызвана недостаточным накопле нием лекарственных веществ в связи с их быстрым выведением из организма.

Известно, что многие препараты сами по себе не обладают противоопухолевой активностью, но при исследовании в экспериментальных системах потенцируют цитотоксический эффект некоторых химиотерапевтических средств (табл. 79-4).

Антагонисты кальция, ингибиторы кальмодулина, полненные антибиотики, ана логи трипаронала (Triparonal) и противоаритмические агенты обладают общим свойством хотя бы частично увеличивать локальное накопление противоопухоле вых препаратов в резистентных опухолевых клетках. Поскольку политропная Т а б л и ц а ' 79-3. Механизмы резистентности к цитотоксическим препаратам Специфические нарушения Основной механизм Препарат Несовершенный тран- Метотрексат Снижение промежуточного ус Мелфалан воения спорт Эмбихин Цитарабин Снижение мембранных нуклео зидных связывающих зон Нарушенный метабо- Цитарабин Снижение деоксицитидинкиназ лизм активных форм ной активности 5-Азацитидин Снижение уридинцитидинкиназ ной активности 5-Фторурацил Снижение уридинкиназной ак тивности, снижение уровней кислой фосфорибозилтрансфе разы и уридинфосфорилазы Снижение HGPRT-активности 6-Меркаптопурин 6-Тиогуанин | Метотрексат Дефект полиглютамации Адриамицин Снижение Р45о или флавинре дуктазы Увеличение лекарст- 6-Меркаптопурин Возрастание мембранной щелоч венной инактивации 6-Тиогуанин ной- фосфотазы Цитарабин Возрастание цитидиндеаминаз ной активности Алкилирующие веще- Возрастание внутриклеточного глутатиона или металлотионеина ства Нарушение репарации Алкилирующие веще-1 Возрастание эффективности уда ства I ления поврежденных основа ДНК ний и/или связывание удален Цисплатин ных сегментов Адриамицин J Амплификация генов Кадмий Увеличение количества копий гена металлотионеина с увеличением со держания белка-ми шени N-фосфоацетиласпа- Увеличение количества копий ге ратиповая кислота на аспарагинотранскарбами лазы Увеличение количества гена Метотрексат DHFR ? Увеличение количества копий 5-Фторурацил гена тимидинситетазы ? Увеличение количества копий Пентостатин гена аденозиндеаминазы Повреждение мишеней Метотрексат Повреждение DHFP Винкристин Повреждение тубулина 5-Фторурацил Повреждение тимидинсинтетазы Гидроксимочевина Повреждение рибонуклеотидре дуктазы Стероиды Повреждение стероидного ре цептора Повреждение стероидного рецеп торного комплекса, блокирую щего ДНК Повреждение нуклео- Цитарабин Увеличение внутриклеточных пу 5-Фтораураци.

1 лов СТР и dCTP тидных пулов Метотрексат Увеличение сохранности пурино Восстановление путей 5-Фторурацил вых оснований Возрастание тимидинкиназной активности Продолжение Специфические нарушения Основной механизм Препарат Политропная лекарст- Несовершенная. аккумуляция Адриамнцин венная устойчивость Винка-алкалоиды препарата, ведущая к возрас танию энергозависимой утечки Дактиномицнн ? Специфические мембранные Другие натуральные продукты гликопротеиновые маркеры Т а б л и ц а 79-4. Модуляция лекарственной устойчивости Предположительный механизм воз Препараты Воздействую щие противо- растающей цитотоксичности опухолевые препараты •у Антагонисты ионов кальция VCR, DNP, Верапамил Возрастающая аккумуляция за Нифедипин счет блока выведения ADR Нитрендипин (Nitrendipine) Кароверин (Caroverine) Ингибиторы кальмодулина То же Дифрил VCR, DNP Трифтазин ADR Кломипрамил (Clomipramine) Амфотерицин В Нарушения в липидных комплек ADR, ACT-D сах плазматической мембра BCNU ны, приводящие к возраста нию аккумуляции Твин-80 ADR ADR Пергексилин малеат (Perhexi line maleate) Аналоги трипаранола Тамоксифен Возрастание лекарственной ак AOR ч\г\м\т п CIII if u кумулиции ADR АнтигиперТензивные препараты Возрастание лекарственной ак кумуляции Резерпин Антиаритмические препараты Хинидии Возрастание лекарственной ак ADR, VCR кумуляции Истощающие тиол Бутионин сульфоксимин (Ви- L-PAM, Инактивация препаратов, мета thionine sulfoximine) болизм свободных радикалов, PLAT ADR защита/восстановление Д Н К ' VCR — винкристин, DNP — даунорубицин, ADR — адриамицин, L-PAM — мелфалан.

PLAT — цисплатин, BCNU— 1,3бис(2-хлорэтил)1-нитрозомочевина, ACT-D - • актино • мицин D.

лекарственная резистентность во многом связана с уменьшением накопления противоопухолевых средств, вещества, увеличивающие уровень их содержания в клетках, привлекают внимание как потенциальные средства борьбы с первич ной и политропной резистентностью, особенно у больных с рецидивом заболе вания.

Итак, явление амплификации генов связано с лекарственной резистентно стью. По-видимому, такая пластичность генома человека есть результат про цесса редупликации и транскрипции при его замедлении или остановке, который может быть вызван веществами, угнетающими синтез Д Н К, например, такими как алкилирующие агенты или облучение.

Таким образом, сильнодействующие противоопухолевые препараты и/или ионизирующее излучение могут вызвать развитие лекарственной устойчивости к таким препаратам, как метотрексат, еще до начала его применения, что следует учитывать при составлении программы лечения этими веществами.

Итак, стойкая специфическая лекарственная устойчивость носит спонтанный характер. Это явление следует изучать и ему можно противодействовать раз личными методами, такими как ранняя химиотерапия, иногда до оперативного вмешательства (например, в случае возникновения рака в области головы и шеи.

молочной железы), определение врожденной резистентности, применение более коротких и интенсивных курсов адъювантной химиотерапии для получения макси мального эффекта с минимальным временем воздействия на выжившие клетки, так как длительный контакт таких клеток с противоопухолевым агентом может повысить уровень их мутации.

Средства, влияющие на дифференцировку клеток. Возрастает число заслу живающих внимания сообщений о том, что при некоторых злокачественных про цессах, таких как лейкозы, происходит задержка дифференцировки клеток. Неко торые препараты, например, производные гексаметилбисацетамида, ретиноиды и биологические средства (интерферон) могут влиять на процессы дифференциров ки лейкозных клеток in vitro, вызывая их созревание. В единичных сообщениях показана способность ретиной да 13-цис-ретиноевой кислоты вызывать некоторое усиление дифференцировки при остром миелолейкозе у человека.

Создано два лекарственных средства — диметилформамид (Dimethylforma mide) и гексаметилбисацетамид (Hexamethylbisacetamide), обладающие более выраженным свойством повышать уровень дифференцировки опухолевых клеток, нежели цитотоксическим эффектом. Эти средства проходят клинические испы тания.

Эндокринная терапия. Чувствительностью к гормональному воздействию обладают опухоли предстательной железы, эндометрия или лимфоидной ткани.

Механизмы взаимодействия гормонов и их рецепторов тщательно изучены. Гор моны связываются рецепторами цитоплазмы и ядра, меняя пространственную конфигурацию самого рецепторного белка, взаимодействующего с Д Н К и отве чающего за активацию специфической транспортной РНК и синтез белка. Вслед ствие этого взаимодействия содержание рецепторов в цитоплазме восстанав ливается и цикл может повторяться. Кортикостероиды надпочечников уникальны по сравнению с другими стероидными гормонами, так как оказывают небольшой противоопухолевый эффект на ткани, в норме не принадлежащие к эндокрин ным органам, например на клеточные элементы при остром лейкозе. В цито плазме лейкозных клеток были найдены рецепторы к кортикостероидам, что само по себе (вне связи с друмми неспецифическими эффектами кортикосте роидов) может объяснять их противоопухолевое действие. Кроме того, в этих же клетках обнаружены рецепторы к прогестеронам и андрогенам.

Наиболее хорошо изучена корреляция между количеством гормонсвязываю щих белков цитоплазмы опухолевых клеток и ответом на гормональную Терапию при раке молочной железы, хотя и при раке предстательной железы и тела матки в цитоплазме опухолевых клеток также обнаружены белки, связывающие соот ветствующие гормоны. Несмотря на то что гормоны эффективны сами по себе, они все более и более используются совместно с другими лечебными средствами как для синхронизации клеточного цикла, так и для повышения уязвимости опу холевых клеток к цитотоксическим препаратам (в случае рака молочной железы) или в качестве нетоксичного компонента при проведении комбинированной ле карственной терапии (лейкозы, лимфомы, рак молочной и предстательной же лезы).

Агонисты гипоталамических нейропептндов нашли применение в качестве регуляторов, воздействующих на рецепторы гормонально-зависимых тканей. Этот новый подход к гормональной блокаде иногда комбинируется с применением антагонистов гормонов. Последнее позволило получить клинически выраженный быстрый эффект при лечении рака предстательной железы и избежать кардио васкулярной токсичности от применения эстрогенов.

Биологические средства и терапия рака. С момента открытия роли иммунной системы в контроле над развитием злокачественных процессов иммунологические подходы к лечению опухолей находились вне зоны исследований более двух деся тилетий. Обработка уникальной комплексной информации о функции иммунной системы внушает определенные надежды относительно развития направления по использованию иммунных процессов как специфической интегральной части в систематизированных разработках терапии рака. С развитием гибридомной тех ники с 1975 г. получено большое количество моноклональных антител к опухоле ассоциированным антигенам при раке толстой кишки, легких, поджелудочной железы, меланоме, лейкозах и лимфомах. Необходимы дальнейшие клинические испытания для выяснения роли этих'антител в качестве самостоятельных лечеб ных агентов или связанных с токсинами (например, с токсином Pseudomonas) или с радиоизотопами, особенно с а-излучением.

Более ранние клинические исследования показали, что моноклональные ан титела могут вызывать временные регрессии лейкозов и лимфом. С развитием техники по созданию рекомбинантных ДНК стало возможным клонирование ге нов, ответственных за выработку высокоактивных лимфокинов, и получение вы сокоочищенных биологически активных веществ в количествах, достаточных для клинических испытаний, в то время как ранее они были доступны лишь в мини мальных количествах. Это фактор роста Т-лимфоцитов (интерлейкин-2), опухоль некротизирующий фактор и интерферон. В экспериментальных системах биоло гические факторы наиболее эффективны при небольших объемах опухолевых клеток, и поэтому их применение после хирургического вмешательства, облучения или во время ремиссии, вызванной химиопрепаратами, окажется важным направ лением в дальнейших клинических исследованиях.

Противоопухолевые препараты являются иммунодепрессантами, и поэтому применение биологически активных веществ, вызывающих нормализацию иммун ного статуса, в подобной ситуации было бы целесообразным. Очищенный интер лейкин-2 (ИЛ-2) может использоваться в качестве средства, способного восста навливать и увеличивать популяцию лимфоцитов, относящихся к лимфокинин активированным клеткам (ЛАК-клетки), отличающихся от нормальных клеток киллеров значительно более выраженной способностью к уничтожению аутоло гичных опухолевых клеток как у грызунов, так и у человека вне зависимости от их иммунной принадлежности. Совместное применение ИЛ-2 и ЛАК-клеток по зволило получить положительный результат (выздоровление животных) в экспе риментах на грызунах с метастазирующими опухолями.

В процессе изучения действия указанных средств у человека удалось полу чить полную или частичную ремиссию при назначении больших доз препаратов больным с распространенными формами меланомы с метастазами, опухолями толстой кишки, легких и почек. Эти эксперименты позволяют надеяться на то, что ИЛ-2 и ЛАК-клетки явятся новыми формами биологических средств в тера пии рака на ранних стадиях заболевания.

В ряде случаев положительный эффект оказывает местная неспецифическая иммунотерапия, в основе которой лежит феномен реакции гиперчувствительности замедленного типа в зоне расположения опухоли на коже. Инъекции вакцины Кальметта — Герена (БЦЖ) в зоны подкожных рецидивов при раке молочной железы или меланоме являются неплохим, хотя и редко используемым методом лечения местных рецидивов. Феномен замедленной гиперчувствительности может быть вызван и кожными аппликациями динитрохлорбензена (Dinitrochloroben zene). При поверхностном плоскоклеточном раке и базалиоме кожи многократ ные аппликации динитрохлорбензена дают такую же степень излеченности, как и местное применение 5-фторурацила.

У грызунов важную роль сенсорных клеток в модуляции иммунного ответа на воздействие опухолевых антигенов играют макрофаги. Успехи в изучении способов активации системы макрофагов связывают с левамизином, препаратом для лечения прОтозойных инфекций. Он усиливает подавленную функцию лимфо цитов за счет стимуляции макрофагов и, связанный с 5-фторурацилом, значи тельно снижает частоту возникновения рецидивов и повышает выживаемость при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки.

Влияние массы опухоли на излечимость заболевания и величину тест-дозы Скорость роста опухоли и ее размер обычно измеряются в виде логарифми ческой величины. Например, у человека может быть клинически выявлена опу холь при ее размере около 1 см, к этому времени опухоль содержит примерно 1 биллион клеток. В то же время для некоторых форм злокачественных новооб разований количество опухолевых клеток 10'2 может уже приводить больного к смерти (летальная масса). Масса опухоли — важнейшая переменная величина, учитываемая при всех модификациях противоопухолевой терапии.

Хирургическое лечение. Масса первичной опухоли находится в прямой зави симости от степени местной инвазии, а степень инвазии является довольно жест ким показателем вероятности наличия отдаленных метастазов при большинстве злокачественных новообразований, особенно при раке толстой кишки, молочной железы и меланоме. В пределах данной гистологической формы опухоли ее мас с а — важнейший фактор излечимости процесса при хирургическом методе ле чения.

Тест-доза и лучевое лечение. Для клинических нужд лучевой терапии кривая дозовой чувствительности данной формы опухоли, может быть построена как функция дозы: чем больше масса опухоли, тем меньше вероятность устранения ее без значительного повреждающего действия на окружающие ткани. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия представлена на рис. 79-4. Фрак ция выживающих клеток находится на логарифмической шкале против дозы об лучения. Наклон экспоненциальной части кривой — средняя летальная доза — обычно обозначается До и является стандартным ориентиром. Д () — условная доза, необходимая для того, чтобы вызвать начало' гибели клеток любой биоло гической системы. Чем выше радиочувствительность клетки, тем круче кривая.

Из-за случайного распределения лучевой энергии часть ее будет расходоваться на уже разрушенные клетки, часть пропадет вовсе. Согласно правилу Poisson распределения лучевой энергии, вместо ожидаемого разрушения всех клеток До уничтожит только 63 % из них. Доза, которую необходимо подвести к очагу для того, чтобы дополнительно разрушить 37 % оставшихся клеток, называется Дз? и считается индексом радиочувствительности. Для большинства клеток значения индекса радиочувствительности лежат в диапазоне 0,80—2 Гр (80—200 рад).

Фракция выживающих клеток после двух средних летальных доз составит 37 % от исходных 37, т. е. 13,7 %, а после трех — 5,1 % и т. д. На практике логариф мическая кривая не является строго прямой линией: прежде чем кривая станет экспоненциальной, ей предшествует линия подъема. Для строго экспоненциаль ной линии До== Дз?. Линия подъема отражает те дозы, при которых клетки могут восстанавливаться от лучевых повреждений. Доза, при которой кривая становится экспоненциальной, является пороговой (Д ч ). Восстановление лучевых поврежде ний возможно в течение 2 ч после облучения. Идентификация восстановительного периода для Д д, Д 0 и Д37 и механизмы репаративных процессов являются важ нейшими клиническими аспектами для разработки методов фракционного облу чения и комбинированного лучевого воздействия в сочетании с лекарственными средствами.

Дозовая чувствительность (тест-доза) и химиотерапия. Химиотерапия впер вые была предложена как резервное средство для лечения распространенного опухолевого процесса, когда хирургическое вмешательство- и облучение уже ис черпали свои возможности. В большинстве случаев химиотерапия может умень шить количество опухолевых клеток от 2 до 3 логарифмов и вызывает лишь не большое паллиативное действие даже у больных с количеством опухолевых кле ток 1012. Следует учитывать и тот факт, что почти все химиопрепараты действуют на клетки опухоли, находящиеся либо в фазе роста, либо деления, тогда как мно гие клетки находятся вне этих состояний и поэтому не являются мишенями для воздействия большинства лекарственных средств. При распространенных мета статических поражениях тщательного уничтожения опухолевых клеток добиться невозможно даже в случаях лекарственно-чувствительных злокачественных ново образований.

Цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов подчинено стро гому правилу: они разрушают не столько определенное число опухолевых клеток, Рис. 79-4. Кривая дозовой 2,U А чувствительности лучевого 1. воздействия (см. текст).

0, 0. Do f 0.05 • 0, 0, 0,005 }, i l i i i i i '. 1 2 Доза облучения ( л р о и м о ш ш * единицы) сколько определенную фракцию. Курс химиотерапии, ведущий к уничтожению I0'1 опухолевых клеток, уменьшит массу опухоли с 10'" до 10' или с 10s до 10w.

Большинство известных противоопухолевых препаратов (применяемых в каче стве монотерапии) обладают ограниченной противоопухолевой активностью.

Смысл фракционного цитотоксического действия заключается в том, чтобы эф фективно уничтожить популяцию опухолевых клеток, чувствительных к химио пренарату. Это необходимо учитывать при увеличении доз в случае низкой толе рантности организма больного к действию препарата или при лечении новооб разования с небольшим количеством чувствительных клеток в дозах, безвредных для нормальных органов и тканей. По сравнению с нормальными опухолевые клетки являются более чувствительными к цитотоксическаму действию противо опухолевых средств. Клинические исследования, дополняемые экспериментами, проводимыми на животных, показывают, что при достаточной степени различия цитотоксического действия лекарственных веществ на опухолевые и нормальные клетки можно избежать побочного воздействия препаратов на костный мозг, желудочно-кишечный тракт, нередко наблюдаемого даже у лиц с лекарственно чувствительными формами новообразований.

По реакции на химиопрепараты опухолевые клетки условно можно подразде лить на три класса (см. рис. 79-2). Первый класс - это клетки с активным рос том, они наиболее чувствительны к воздействию химиотерапии. Второй — попу ляция клеток, в данный момент не делящаяся, но способная к делению, т. е. на ходящаяся в фазе Gi и Go клеточного цикла. Эта популяция менее чувствительна, чем первая, к противоопухолевым средствам, особенно к влияющим на клеточное размножение метаболитам. Вместе с тем следует помнить, что этот тип резистент ности нередко носит временный характер. И, наконец, третий класс, клеток, не способных к делению, но являющихся неотъемлемой частью массы опухоли вплоть до своей гибели. Кривые тест-дозы токсичности и терапевтического эффекта при раке по форме являются крутыми. В ходе некоторых экспериментов на грызунах снижение дозы на 20 % вело к уменьшению лечебного эффекта на 50 %. Эти дан ные получены в результате изучения действия дозировки препарата при состав лении эффективной комбинации лекарственных средств. В большинстве вариантов комбинаций эффективных химиопрепаратов, составленных с целью уменьшить токсическое воздействие каждого из них, наблюдается также и уменьшение ле чебного воздействия. Дозовый эффект химиотерапии требует введения необхо димого количества препарата в течение определенного отрезка времени. Так как большинство химиотерапевтических средств оказывает токсическое действие на делящиеся клетки, между курсами должны соблюдаться интервалы, достаточные для восстановления популяции клеток нормальных органов и тканей. Чаще всего это касается клеток костного мозга, для обновления которых у человека необхо димо от 18 до 28 дней. Продолжительные перерывы между курсами химиотера пии, даже если препараты вводятся в полной дозе, уменьшают дозовый эффект регрессии опухоли и могут вызвать развитие постоянной лекарственной устой чивости. Это было доказано на экспериментальных моделях и в условиях клини ческой практики в случаях острого миелолейкоза, болезни Ходжкина и мелко клеточного рака легкого.

С тех пор как эффект воздействия большинства программ лекарственного лечения регистрируется на основе определенного уровня фиксированной дозы, желательно уменьшить ad hoc повреждения при использовании специфических режимов введения лекарственных средств в клинике с целью успешного приме нения во всех типичных случаях эффективной лечебной программы.

Лечение локализованных форм опухолей Хирургическое лечение. В настоящее время хирургический метод лечения по-прежнему остается основным в лечении ранних форм рака, тем не менее мно гие операбельные опухоли не могут быть удалены полностью, и даже в тех слу чаях, когда это удается сделать (под контролем границ резекции и состояния лимфатических узлов) возможно наличие микрометастазов вне опухолевого поля.

Это положение может быть наилучшим образом проиллюстрировано на примере рака толстой кишки и молочной железы. Вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов при раке молочной железы (стадия И) и раке толстой кишки (стадия С по Duke) являются показателем потенциала метастазирования опухоли, и ему, как правило, соответствуют показатели выживаемости менее 5 лет в случаях без дополнительных методов лечения. Расширение объема опера тивного вмешательства в этих случаях не ведет к улучшению результатов. Не большие операции, например туморэктомия, в сочетании с лучевым воздействием на молочную железу позволяют получить такой же клинический эффект, как и различные модификации радикальной,мастэктомии. Наряду с уменьшением ра дикальности операции растет количество комбинированных хирургических под ходов, к примеру органосохраняющая операция при саркоме конечности.


Лазерная хирургия. Лазерная хирургия — еще один путь удаления добро качественных и злокачественных поражений. Биологический эффект лазерной хирургии с использованием ССЬ-лазера уникален. Лазерное излучение при своем воздействии на любые биологические объекты практически не рассеивается. При хорошо сфокусированном лазерном пучке иссечение может быть выполнено с ми нимальным повреждением соседних тканей. В сочетании с применением микро скопа лазерная хирургия отличается высокой точностью. Биологические жидкости под действием лазера не коагулируются, а испаряются, {кровеносные и лимфа тические сосуды до 0,5 мм в диаметре закупориваются. Все это делает травма тическое воздействие операции минимальным, ускоряет заживление раны и умень шает время пребывания в стационаре. Основным недостатком лазерной хирургии является невозможность закрытия просвета более крупных сосудов, а следова тельно, и расширения объема операционного поля. Лазер на основе двуокиси углерода используется при иссечении новообразований в области головы, шеи и трахеобронхиального дерева: В последнем случае операция выполняется с учетом глубины проникновения лазерного излучения для того, чтобы избежать перфо рации. В настоящее время этот метод оценивается с точки зрения возможности применения его для лечения опухолей мозга.

При закрытии просвета трахеобронхиального дерева или пищевода опухолью разрушение новообразования с помощью лазера, выполненное с применением жесткого эндоскопа, не приводит к полному излечению, но значительно облегчает жизнь больного. Лазерной хирургии предпочтение отдается также в случае ле чения пациентов с заболеваниями системы свертывания крови и тяжелобольных.

Основными осложнениями действия лазера являются воздействие термиче ского фактора и световое воздействие на глаза оперирующего персонала, однако оба они легко устранимы.

При определении стадии опухолевого процесса у первично обратившихся больных хирурги нередко отдают предпочтение инвазивным методам, таким как лапаротомия при болезни Ходжкина и других лимфомах (см. гл. 294);

лапаро томия применяется также для контроля за динамикой процесса при раке яичника и толстой кишки. Выбор этих методов всегда основывается на особенностях кли нического течения заболевания, и решение никогда не принимается хирургом самостоятельно, а лишь после консультации с врачом другой специальности или после консилиума.

В настоящее время в связи с развитием комбинированных методов лечения резко сужены показания для таких калечащих операций, как гемикорпорэктомия, резекция костей таза и радикальные операции в области головы и шеи. Подобные операции предлагаются больным с распространенным местным опухолевым про цессом, когда никакие другие лечебные воздействия не могут быть применены.

Если больной хорошо понимает степень возможного увечья после операции, тща тельное обследование не выявило отдаленных метастазов, вероятность рецидива невелика, операция технически выполнима, то шанс сохранить жизнь больному может перевесить. Эти проблемы решаются индивидуально больным, его семьей и врачом. В настоящее время удалось достичь некоторых успехов в реконструк тивной хирургии головы, шеи и области таза;

появились протезы более удобной конструкции. Возможно, все это сделает обширные калечащие операции более приемлемыми.

Лучевая терапия. Другим методом лечения локализованных форм опухолей служит облучение. Теоретически лучевая терапия предполагает полную гибель опухолевых клеток в очаге поражения, тогда как окружающие нормальные ткани должны остаться либо совсем не поврежденными, либо с минимальными струк турными и функциональными нарушениями. Поэтому различие в радиочувстви тельности между опухолевыми и нормальными тканями является важным фак тором, определяющим успех лечения и прежде всего зависит от способности нор мальных и опухолевых клеток к внутриклеточному восстановлению и от способ ности непораженных органов функционировать при частичном повреждении.

Опухоль считается радиочувствительной, если толерантность окружающих тка ней в два раза превосходит лечебную дозу. Однако при поражении легких опу холью даже с высокой радиочувствительностью (30. Гр или 3000 рад) нельзя ожидать хорошего клинического эффекта, так как здоровая ткань легкого еще более чувствительна к действию облучения. Аналогично нормальным тканям, различные новообразования имеют неодинаковую радиочувствительность;

одни разрушаются при дозе в несколько сотен рад, другие — резистентны к воздей ствию и в дозе 10 000 рад (100 Гр). Заметим, что колебания чувствительности к ионизирующему излучению могут наблюдаться и при одной и той же форме опу холи.

Типы оборудования для лучевой терапии. Термин «Х-лучи», «рентгеновские лучи», применяется для обозначения электромагнитного ионизирующего излуче ния, получаемого при помощи приборов, в которых у-лучи образуются из искус ственных или естественных элементов, например радия или кобальта-60. Эти вещества дают излучение с очень короткой длиной волны, но с высокой прони кающей способностью в материалах с низкой мол. массой (вода и биологические ткани) и хорошо задерживающимися веществами с высокой мол. массой (сви нец). Действие ионизирующего излучения связано с образованием свободных радикалов воды в среде микроокружения клеток. Свободные радикалы и окси данты взаимодействуют с молекулами ДНК, вызывая большое количество раз нообразных нарушений и повреждений ее структуры. Точные механизмы повреж дений, вызываемых Х-лучами, пока остаются нераскрытыми. Однажды возникшие нарушения нуклеотидных последовательностей ведут к изменениям транскрипции, дефектам восстановительных функций и в итоге к гибели, клетки.

В настоящее время лучшие приборы для глубокого воздействия излучения — это аппараты мощностью в диапазоне 200—250 кВ, называемые аппаратами киловольтажного уровня. Энергетический уровень, называемый супервольтажным, достигается в приборах мощностью в 2—10 MB;

мегавольтажный — свыше 10 MB.

Источники v-излучения обладают энергией порядка 1 MB, а случайно от крытый изотоп кобальта — кобальт-60 (6"Со) имеет энергию излучения "около 1,4 MB. Однако небольшое содержание °°Со не дает возможности использовать этот источник излучения для создания действительно супервапьтажного прибора.

Глубокого проникновения в ткани, характерного для супервольтажных из лучателей, можно добиться, только удалив излучатель на значительное расстоя ние от больного (от 70 см до 1 м). Так как при увеличении расстояния от источ ника излучения интенсивность воздействия уменьшается, то для получения хоро шего клинического эффекта на расстоянии 1 м при непродолжительном6 0времени воздействия необходимы соединения с очень большим содержанием Со (от 7,4- 1013 до 11,1 • !0' 3 Bq или 2000—3000 Ci). Соединения с меньшим количе ством 6 0 Со и действующие на расстоянии 50 см и менее нельзя отнести к супер вольтажным, хотя лечебное воздействие потока их у-лучей сравнимо с таковым супервольтажных излучателей. Для. генерации излучения с высокой энергией без большого напряжения применяются линейные ускорители, выпускаемые в виде коммерческих приборов мощностью от 4 до 10 MB. Аналогичным образом действуют и бетатроны, ускоряющие электроны по замкнутому кругу в вакуумной трубке до энергии от 18 до 30 MB. В настоящее время в терапии рака оборудо вание с мегавольтным излучением почти полностью вытеснило киловольтные излучатели. Источники мегавольтной энергии позволяют подводить к опухоли более высокие дозы облучения, действие которого не зависит от глубины распо ложения очага поражения, так как практически отсутствует отрицательное влия ние на кожные покровы и рассеивание пучка сведено к минимуму. Наиболее широко применяются линейные ускорители от 4 до 35 MB и кобальтовые источ ники излучения. Линейные ускорители позволяют получать более четко сфоку сированный пучок излучения, чем кобальтовые устройства. Кроме того, линей ные ускорители позволяют получать направленный электронный пучок с интер валом действия от 0,25 до 0,5 см на каждый мегаэлектронвольт энергии излуче ния, что практически предотвращает рассеивание его тканями и ведет к тому, что ткани, расположенные глубже опухоли, находятся вне зоны действия ра диации.

Электронный пучок с небольшой глубиной проникновения оказался полез ным при интраоперационном способе облучения;

в этом случае радиация не дей ствует на нормальные ткани и органы, расположенные дистальнее удаляемого объекта.

Существуют и другие формы излучения частиц с более выраженной, чем у электронов, проникающей способностью, имеющие весьма полезные физические и биологические свойства для терапии опухолей. К ним относятся быстрые ней троны, такие целенаправленные частицы, как протоны и ионы гелия, отрицатель ные я-мезоны, обладающие более интенсивным характером распределения энер гии на единицу пройденного в ткани пути (линейное распределение энергии), чем фотоновое излучение. Теоретическое обоснование более эффективного био логического действия частично связывается с более низким уровнем эффекта оксигенации (ЭО), что позволяет более эффективно воздействовать на фракцию опухолевых клеток в состоянии гипоксии. В клинических испытаниях использу ются быстрые нейтроны, полученные специально созданными для медицины ге нераторами. Предварительные результаты свидетельствуют о некоторых успехах в лечении опухолей области головы и шеи, получены четкие доказательства эф фективности их применения при раке слюнных желез. Попытки избежать повреж дающего воздействия на нормальные ткани привели к разработке фракционных режимов облучения, включая и интраоперационное облучение у больных с ново образованиями в брюшной полости, когда непораженный кишечник как бы уда ляется из облучаемого поля.


В США и Японии В процессе клинических испытаний было показано, что при интраоперационном облучении, в частности, больных раком желудка и под желудочной железы целесообразнее использовать режим фракционирования дозы, а не условий облучения, однако эффект такого лечения на показатели выживае мости пока неизвестен.

Дозы облучения принято измерять в единицах, называемых грэй (Гр) (1 Гр=100 рад, 1 рад=0,01 Гр). Эти единицы свидетельствуют о количестве поглощенной энергии на единицу объема ткани. Биологический эффект облучения зависит от времени воздействия и дозы фракции. Обычно фракционная доза составляет 10 Гр (1000 рад) в течение одной недели, разделенная на фракции от 1,5 до 2,5 Гр (от 150 до 250 рад). При использовании киловольтных источни ков излучения для достижения дсвитализирующей дозы требуется длительный период воздействия и значительное количество фракций облучения, что не всегда возможно из-за побочного действия на кожные покровы. Мегавольтное излуче ние и менее продолжительно, и позволяет подводить к опухоли более высокие фракционные дозы, поэтому направление по его применению продолжает разви ваться и тщательно изучается.

Средства, увеличивающие чувствительность опухоли к действию ионизирую щего излучения, цитостатнки. Как было показано, опухоль содержит фракцию клеток, находящихся в условиях гипоксии, так как при увеличении объема опу холи не происходит адекватного снабжения ее кровью. Под воздействием потока ионизирующего излучения свободные радикалы кислорода связываются с обра зующимися продуктами, и поэтому лучевая терапия тем эффективнее, чем выше оксигенация опухоли. В экспериментальных исследованиях показано, что от раз мера фракции клеток опухоли, находящихся в состоянии гипоксии, зависит сте пень неэффективности местного лучевого воздействия. Усилия, направленные на уничтожение гигюксических клеток, привели к использованию веществ, повышаю щих чувствительность клеток в состоянии гипоксии к действию ионизирующего излучения. Наиболее эффективными оказались 2-нитроимидазолы, которые, не смотря на плохое кровоснабжение, накапливаются в центральных отделах опу холи. Метронидазол и другой дериват — мизонидазол (Misonidazole) эффектив ны при новообразованиях у животных. Эти препараты связываются вместо кис лорода в местах повреждений ДНК, вызванных излучением. В опытах in vivo и in vitro доказано, что они действительно повышают радиочувствительность клеток в состоянии гипоксии. Производные 2-нитроимидазола не влияют на чув ствительность клеток с нормальным уровнем оксигенации, и поэтому происходит увеличение разрыва пороговой чувствительности между нормальными и опухо левыми клетками. К сожалению, в клинике применение средств, повышающих чувствительность гипоксических клеток к ионизирующему излучению, ограничено их выраженной нейротоксичностью.

В настоящее время на ранних стадиях клинических испытаний находятся новые средства, проводятся исследования по применению различных доз, режимов фракционирования для уменьшения побочного действия с использованием пре паратов с меньшими липофильными свойствами.

Существует еще одна группа веществ, не повышающих радиочувствитель ность гипоксических клеток, но вместе с тем улучшающих эффект лучевого воз действия. Одни из них, например, истощают запас тиоловых групп. Все клетки содержат тиоловые группы, часть из которых не связана с белками. Тиоловые группы предохраняют ДНК от лучевых повреждений. Такие препараты, как N-этилмалеимид (N-ethylmaleimide) или бутионин-сульфоксимин (Buthionine sulfoximine), могут изменить чувствительность клеток к радиации.

Некоторые вещества являются радиопротекторами и теоретически могут предохранять нормальные ткани от побочного действия ионизирующего излуче ния. Однако пока синтезирован только один радиопротектор — сульфгидрильный препарат этиофос. В опытах на животных показано, что он предохраняет в равной степени и нормальные, и опухолевые ткани. Способностью повышать чувстви тельность нормальных и опухолевых клеток к действию радиации обладают также цитотоксические препараты. Целый класс веществ, повышающих радиочувстви тельность, составляют аналоги пиримидина, особенно бромдиоксиуридин (Bromo deoxyuridine) и йоддиоксиуридин (iododeoxyuridine), используемые в нецито токсических дозах. Увеличение радиочувствительности связано с замещением тимидина ДНК на галогеновые соединения пиримидина. Клинические испытания на опухолях мозга с использованием длительного внутривенного введения этих препаратов дали обнадеживающие результаты. Как показало изучение очага поражения и показателей выживаемости, в некоторых случаях мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы II стадии целесообразно сочётанное при менение цитотоксических доз противоопухолевых препаратов и облучения. В то же время следует помнить, что при сочетанном использовании лучевого лечения и таких препаратов, как адриамицин, дактиномицин и блеомицин, токсическое действие на кожу, сердце и легкие усиливается.

Гипертермия. Чувствительность клеток к нагреванию в диапазоне 43—45 °С увеличивается при низких значениях рН среды, гипоксии, плохого кровоснабже ния и питания, т. е. в условиях, характерных для центральных отделов многих опухолей. Оказалось, что опухолевые клетки гораздо более чувствительны к по вышенным температурам, чем нормальные. Нагревание приводит к гибели клет ки в фазе S, наиболее резистентной фазе клеточного цикла к воздействию иони зирующего излучения. В экспериментах на животных сочетанное воздействие гипертермии и радиации дает более выраженный противоопухолевый эффект и в некоторых случаях позволяет снизить дозы облучения. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что действие гипертермии включает также и угне тение процессов репарации повреждений, вызванных ионизирующим излучением.

В настоящее время известно только три Направления для создания и использо вания локального действия гипертермии на опухоль (микроволны, ультразвук, радиочастотные излучатели) вне зависимости от ее размеров и глубины располо жения, а также термометрической техники измерения температурного воздейст вия. Потенциал гипертермии в лечении рака ясен. Федеральное Аптечное управ ление США одобрило применение микроволновой гипертермии в сочетании с фотоновой радиотерапией, и не исключено, что в недалеком будущем будут про водиться важные клинические испытания. Гипертермия также повышает чувстви тельность опухоли к химиопрепаратам, в связи с чем необходимо развивать кли нические исследования по использованию общей гипертермии в различных ком бинациях (химиопрепараты, ионизирующее излучение), с тем чтобы расширить возможности этого метода лечения применительно к локализованным формам опухоли.

Фотосенснбилизнрующая терапия. Новым методом лечения локализованных злокачественных опухолей является фотодинамическая терапия (ФДТ), представ ляющая собой комбинацию светового излучения видимой части спектра и неци тотоксической лекарственной терапии. Препараты, сорбирующие световые волны (гематопорфирины), селективно накапливаются опухолевыми клетками, которые затем погибают под воздействием световых волн определенной длины. Замеча тельный результат был получен в опытах на человеке и грызунах с поверхност ными опухолевыми поражениями, например, кожи, трахеобронхиального дерева, в которых на клеточные элементы новообразований, сенсибилизированных гема топорфиринами, воздействовали лазерным облучением с нужной длиной волны.

Эксперименты на грызунах продемонстрировали, что при световом действии на все отделы брюшной полости можно достичь полной резорбции асцитных форм опухолей. ФДТ является нетоксичным методом противоопухолевой терапии, но, подобно лучевому лечению, имеет те же ограничения, так как для достижения успеха необходимо, чтобы все опухолевые клетки подвергались воздействию света, что невозможно в случае циркулирующих опухолевых клеток.

Выбор метода лечения локализованных форм опухоли. Облучение с приме нением сложной аппаратуры предпочтительней оперативного вмешательства, так как по сравнению с последним причиняет меньшее увечье при одинаковых результатах лечения. Выбор метода лечения во многом зависит от тактики, при нятой в данном медицинском учреждении. Например, любой вариант лечения I стадии рака шейки матки дает одинаково хорошие отдаленные результаты ле чения. При локализованной форме рака голосовых связок предпочтение отдается облучению, так как этот метод позволяет получить хорошие результаты и сохра нить голосовые связки. Для лечения стадий А и Б рака предстательной железы также желательно использовать лучевое воздействие, так как эффективность его равна хирургическому, но последнее сопровождается значительно большим риском развития импотенции. У женщин при размерах опухоли молочной железы менее 4 см в диаметре лучшие результаты дает туморэктомия, а затем облучение на молочную железу и подмышечные лимфатические узлы (в том случае, если данное медицинское учреждение располагает соответствующим оборудованием).

При низко расположенных и поверхностных поражениях прямой кишки весьма эффективно изолированное облучение на опухолевый очаг в небольших дозах, не вызывающих изъязвления;

в случаях же опухолей большого размера для достижения хороших результатов облучение необходимо сочетать с оперативным лечением и химиотерапией. При плоскоклеточном раке прямой кишки сочетанная лучевая и химиотерапия вытеснила применение брюшно-промежностной резекции прямой кишки и выполнение кол остом ы.

так как выживаемость при обоих ва риантах лечения одинакова. Вместе с тем в некоторых случаях следует отказаться от необдуманного послеоперационного использования облучения. Так, при раке молочной железы облучение на грудную стенку и юны лимфооттока после радн кальной мастэктомии не влияет на выживаемость, но приносит больной допол нительные страдания. Если отдаленные метастазы отсутствуют, местные рециди вы заболевания возникают редко, в случаях же их появления будет оправдано как облучение, так и химиотерапия. При раке яичника стадии I IB (распростра нение опухолевого процесса в пределах малого таза) лучевая терапия неэффек тивна, поэтому в схему лечения необходимо включать и химиопрепараты. Весьма сомнительна польза от лучевого лечения рака яичника III стадии (распростра нение опухоли по брюшной полости). За редким исключением рутинное облуче ние неэффективно и при раке легкого. В случае мелкоклеточного рака легкого целесообразен только комбинированный подход с использованием облучения и эффективных химиопрепаратов. В настоящее время лицам, страдающим раком яичек (исключая семиному), после выполнения лимфаденэктомии облучение за брюшинной области не проводят. При оперативном лечении I стадии рака тела матки нет необходимости в выполнении рутинного до- и послеоперационного облучения.

Лечение прогрессирующих форм рака Химиотерапия. Одним из наиболее важных достижений экспериментальной химиотерапии опухолей, начатой в 60-х и реализованной в 70-х годах, является демонстрация возможностей излучения больных некоторыми формами опухолевых заболеваний при помощи лекарственных средств. Основная начальная цель лю бой программы интенсивной химиотерапии совпадает с таковой при хирургиче ском и лучевом методах лечения локальных форм опухолей. Она состоит в том, чтобы добиться исчезновения всех клинических проявлений болезни, т.,е. полной ремиссии. Длительность непродолжительных при любом виде терапии периодов, во время которых у больного отсутствуют признаки заболевания, служит пока зателем степени уменьшения количества опухолевых клеток. Этот показатель успешного лечения имеет действительную силу. Показатели выживаемости со измеряются с длительностью периода полной ремиссии при метастатическом про цессе и в тех случаях, когда сравнивается действие сочетания лекарственных препаратов с действием какого-либо одного из них. Злокачественные опухоли могут быть систематизированы по степени эффективности системной химиотера пии. Формы злокачественных новообразований, при которых химиотерапевтиче ское лечение обладает выраженным клиническим действием, перечислены в табл. 79-5. В некоторых случаях лечение эффективно даже при очень больших количествах опухолевых клеток. Но, как правило, наилучшие результаты можно получить лишь при использовании сочетаний различных препаратов. Длитель ность периодов ремиссии после прекращения лечения может достигать 15 лет Т а б л и ц а 79-5. Заболевания, при которых химиотерапия наиболее эффективна Обычно применяемые Альтернативные препараты Вид рака препараты винкристин + Даунорубицин, циклофос Острый лимфобла- Индукция:

фан, цитарабин, тиогуа стный лейкоз + преднизон ± аспараги нин, виндезин', тенипозид1, (ОЛЛ) наза ± адриамицин митоксантрон', этопозид Профилактика поражения Профилактика поражения ЦНС: интратекально мето- ЦНС: высокие дозы мето трексат ± лучевая терапия трексата внутривенно Поддерживающие: комбини- Поддерживающие: адриами рованная химиотерапия цин и/или аспарагиназа метотрексат -f- меркапто- в добавлении к метатрек пурин или другие варианты сату и меркаптопурину Острый миелоци- Даунорубицин + цитара- Амсакрин, азацитидин, высо тарный лейкоз бин -+- тиогуанин кие дозы цитарабина, тени (ОМЛ) позид, этопозид, митоксан трон Продолжение Обычно применяемые Альтернативные препараты Вид рака препараты Фторурацил -)- митомицин Рак заднепроходно го канала Головной мозг Глиомы у взрос- Высокие дозы метотрексата, Прокарб.азин, адриамицин, лых2 вспомогательно цитрово- винкристин рум, кармустин или ло мустин Медуллобластома2 Винкристин -|- кармустин ± ± эмбихин ± метотрексат Эмбихин + винкристин + + прокарбазин + пред низон (МОРР) Рак молочной же- Тамоксифен, прогестины;

Винкристин, винбластин, ми лезы2 циклофосфан + метотрек- томицин, митолактол', ми токсантрон1, тенипозид1, сат + фторурацил ± пред низолон (CMF или CMFP);

эстрогены, андрогены, циклофосфан + адриами- предиизон, аминоглутети цин ± фторурацил (АС мид или CAF) Хориокарцинома Метотрексат ± дактиноми- Вннбластин, хлорбутин, блео цин мицин, этопозид, циспла тин, 6-меркаптопурин Эмбриональная Винкристин -+- дактиноми- Метотрексат, тиотепа рабдомиосарко- цин + циклофосфан ма2 (VAC) ± адриамицин Саркома Юинга' Циклофосфан + адриами- Дактиномицин цин -+• винкристин (CAV) Интерферон1, деоксикофор- Хлорамбуцил Волосковоклеточ мицин' ный лейкоз Болезнь Ходжкина Эмбихин + винкристин + Ломустин, кармустин, это позид, тенипозид1, стреп + прокарбазин + предни зон (МОРР) тозоцин Адриамицин + блеомицин + + винбластин + дакарба зин (ABVD) МОРР чередуется с ABVD Поражение легкого Мелкоклеточный Циклофосфан + адриами- Циклофосфан + адриами (овеяно-клеточ- ции + винкристин (CAV). цин • • винкристин + это + ный) рак циклофосфан, метотрек- позид (CAVE) сат, ломустин (CMC) Этопозид + цисплатин Прокарбазин, эмбихин Лимфоцитарная лимфома Лимфома Беркитта Циклофосфан Кармустин, метотрексат, ифосфамид' Циклофосфан + винкрис тин + метотрексат Диффузная крупно- Преднизон + метотрексат — Блеомицин, хлорбутин, ла лейковорин мустин, кармустин, цита клеточная лим рабин, этопозид, тенипо фома адриамицин + циклофос зид1, амсакрин1, аспараги фан + этопозид — эмби наза, метотрексат, высокие хин + винкристин -J- про дозы 1цитарабина, ифос карбазин + преднизон фамид (Pro MACEMORR) Метотрексат, адриамицин.

Продолжение Обычно применяемые Вид рака Альтернативные препараты препараты циклофосфан, винкристин, преднизон, блеомицин (МАСОР-В) Блеомицин + адриамицин + + циклофосфан + вин кристин + дексаметазон + + метотрексат с лейко ворином (M-BACOD) Блеомицин + адриамицин + + циклофосфан + вин кристин -(- преднизон + + прокарбазин (СОР BLAM) Циклофосфан + винкрис тин + метотрексат — лей коворин + цитарабин (COMLA) Фолликулярная Исследовательские протоко- Циклофосфан, или хлорбу лимфома лы схожи с применяемыми тин, или винкристин, или при диффузной крупно- преднизон, или этопозид клеточной лимфоме или (предпочтительное приме фолликулярной лимфоме нение комбинации препа низкой степени злокачест- ратов над монотерапией венности;

комбинирован- не доказано);

цитарабин, ная химиотерапия при уме- аснарагиназа, метотрек ренной или высокой сте- сат, интерферон', антииди пени злокачественности отипические моноклональ ные антитела Эмбихин (местнодействую Грибовидный микоз Винбластин, метотрексат, щий на мазевой основе);

псорален + ультрафиоле комбинированная химио- товое излучение (PUVA), интерферон1, деоксикофор терапия как при болезни мицин Ходжкина или неходжкин ских лимфомах Поражение яични- Мелфалан (или циклофос- Гексаметилмеламин', фтор ков фан) ± цисплатин ± ад- урацил, хлорбутин, тиоте риамицин (СР, САР);

цик- па, винкристин, ифос фамид1, мегестрола ацетат лофосфан + гексаметил меламин -+- адриамицин-f- Интраперитонеально: фтор • - цисплатин (CHAP);

вы + уроцил, метотрексат, мел сокие дозы цисплатина -f- фалан или адриамицин + циклофосфан Остеогеннаи сар- Адриамицин и/или высокие Мелфалан, митомицин, цис дозы метотрексата + лей- платин коворин ± блеомицин ± ± циклофосфан ± дакти номицин Саркомы2 (у взрос- Адриамицин + циклофосфан Винкристин, 1 метотрексат, лых, поражение ифосфамид, дакарбазин мягких тканей) Опухоли яичка Цисплатин + винбластин -f- Винбластин + дактиноми + блеомицин (PVB) ± цин + блеомицин + цик ± этопозид при массив- лофосфан + дисплатин ных опухолях (VAB-6) Продолжение Обычно применяемые Вид рака Альтернативные препараты препараты Блеомицин + этопозид -f Этопозид, циклофосфан, ме + цисплатин (ВЕР) • тотрексат, пликамицин, дактиномицин, мелфалан, хлорбутин Опухоль Вильмса Дактиномицин + винкрис- Адриамицин, циклофосфан тин при благоприятном ва рианте гистологического строения;

± адриамицин при неблагоприятных про гностических факторах ' Доступны только для исследовательских работ.

Препараты, проявляющие наибольшую активность при сочетании с хирургическим удалением опухоли, лучевой терапией или тем и другим методами (первичная мульти модальная терапия).

Источник: из Медицинского письма (15.02.85 г.).

при таких заболеваниях, как болезнь Ходжкина, острый лейкоз у детей, диффуз ная крупноклеточная лимфома, опухоли яичек. Принимая во внимание большие размеры опухоли у большинства больных к началу клинических проявлений забо левания ( ± 1 0 " клеток), следует считать эти результаты действительно выдаю щимися. Для каждой болезни существуют свои паузы. Например, для таких зло качественных быстрорастущих опухолей, как хорионэпителиома, лимфома Бер китта, диффузная крупноклеточная лимфома, удовлетворительными считаются ремиссии продолжительностью около 2 лет от окончания цикла лечения, в то вре мя как при болезни Ходжкина, остром лейкозе у детей, раке молочной железы и яичек — более 4 лет. Широкое использование эффективных лечебных программ привело к увеличению показателей выживаемости и соответственно уменьшению смертности при болезни Ходжкина и других лимфомах, опухолях яичек, ново образованиях у детей, в том числе и острых лейкозах, а также раке яичника и молочной железы у женщин в пременопаузе. Варианты химиотерапии с умерен ной активностью, но приносящей значительное облегчение больному, представ лены в табл. 79-6;



Pages:     | 1 |   ...   | 19 | 20 || 22 | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.