авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 6 ] --

Нейтрофилия. Число неитрофилов в периферической крови увеличивается при усилении их продукции в костном мозге или нарушении процесса маргинации (табл. 56-2). Усиленная продукция неитрофилов связана с хроническим воспа лением или инфекцией, некоторыми формами миелопролиферативных заболева ний. Усиление миграции клеток из костного мозга может происходить под влия нием кортикостероидов. Высвобождение адреналина как при физической нагруз ке, так и при возбуждении,, стрессе может обусловить перераспределение неитро филов, двукратное увеличение по сравнению с нормой их числа в перифериче ской крови. Число лейкоцитов 10—25 • 109/л встречается как реакция организма на инфекцию или другие формы острого воспаления и обусловлено как высво бождением неитрофилов из маргинального пула, так и мобилизацией резерва костного мозга. Устойчивую форму нейтрофилии (30 50 • 10°/л или более) назы вают л е й к е м о и д н о й р е а к ц и е й ;

этот термин часто используют для диф ференциации этой степени нейтрофилииот лейкоза. Следует иметь в виду, что при лейкемоидной реакции в периферической крови циркулируют обычно зрелые нсйтрофилы.

Аномальные функции нейтрофилов Врожденные и приобретенные нарушения функции фагоцитов представлены в табл. 56-3. Известны заболевания, рассматриваемые с точки зрения функцио нальных нарушений адгезии, хемотаксиса или бактерицидной активности нейтро филов. Отличительные характеристики основных наследственных нарушений представлены в табл. 56-4, некоторые из них дискутируются далее.

Недостаточность СЗЫ (CR3)-peiieirropa. У больных с врожденной аномальной адгезией фагоцитов (тип наследования аутосомно-рецессивный) отсутствуют Т а б л и ц а 56-3. Типы дисфункции нейтрофилов Дисфункция нейтрофилов Функция вызванная лекарст- приобретенная врожденная венными средствами У новорожденных при ге- Дефицит СЗЫ-ре Адгезия — Ацетилсалицило агрегация вая кислота, модиализе цептора колхицин, алко голь, кортико стероиды, ибу профен, пиро ксикам Способность Лейкоз у новорожденных, к дефор- сахарный диабет, не мации зрелые нейтрофилы Хемокинез— Корти костероид ы, Терминальные ожоги, Рецидивирующая хемотак- (большие дозы), опухоли, недостаточ- инфекция с ги сис ауранофйн, кол- ность питания, перио- nep-IgE (синдром хицин (слабый донтит, у новорожден- Джоба), синдром эффект), фен ил- ных, системная крас- Чедиака — Хига бутазон, напрок- ная волчанка, ревма- си, дефицит спе сен, индомета- тоидный артрит, сахар- цифических гра цин ный диабет, сепсис, нул грипп, инфекция виру сом простого герпеса, акродерматит энтеро патический, синдром Дауна, дефицит о-ман нозидазы, выражен ный комбинированный иммунодефицит, синд ром Вискотта—Олд рича Синдром Чедиака— Бактерицид- Колхицин, цикло фосфамид, кор- Лейкоз, анемия, апл-астическая ная актив- некоторые ви- Хигаси, дефицит ность ти кои ды (высо- ды нейтропении, дефи- специфических кие дозы) цит туфтсина,.

тер- гранул, хрониче мальные ожоги, сепсис ский гранулема у новорожденных, са- • т о з харный диабет, недос таточность питания Т а б л и ц а 56-4. Отличительные признаки синдрома врожденного нарушения функции нейтрофилов Заболевание Дефект Клинические проявления Замедленное отделение культи Дефицит СЗЫ-рецеп- Адгезия, агрегация, пупочного канатика, подавление тора распределение на по воспалительной реакции, бакте верхности, хемотаксис, риальные инфекции, гингивит, лейкемоидная реакция болезнь периодонта Грубые черты лица у боль Рецидивирующая ин- Вариабельные де шинства больных, «холодные»

фекты хемотаксиса, фекция с гипер-IgE абсцессы кожи, рецидивирующие очень высокий уровень инфекции легких н костей, верх lgE с антистафилоко^ них дыхательных путей, вызван новыми антителами и ные золотистым стафилококком низкий уровень IgA с или гемофильной палочкой, уме антистафилококковы ренная эозинофилия, кожно-сли ми антителами зистый кандидоз Минимально выраженные на Отсутствие миелоле Дефицит миелоперок рушения, за исключением канди роксидазы.

сидазы доза (Candida albicans) или дру гих грибковых инфекций Синдром Чедиака — Рецидивирующие гнойные ин Гигантские лизосом фекции, особенно вызванные зо Хигаси ные гранулы, нейтро лотистым стафилококком, разви пения, хемотаксис, де тие в пубертатном периоде у грануляция, бактери большинства больных лимфо цидная активность, из матозноподобного заболевания, быточные потребления болезнь периодонта, частичный кислорода и продукция кожно-глазной альбинизм, нис воды тагм, прогрессирующая перифе рическая нейропатия Дефицит специфиче- Отсутствие специфи- Рецидивирующие бактериаль ских гранул ческих гранул, хемо- ные инфекции кожи, уха, легких, таксис, продукция кис- подавление воспалительной ре лорода, снижение бак- акции терицидной активности Хронический грануле- Отсутствие продук- Выраженные инфекции кожи, матоз ции воды в нейтрофи- уха, легких, печени, костей, вы лах и моноцитах, ано- званные каталазоиоложительны мальное подавление ми микроорганизмами (золотис воспалительной реак- тый стафилококк, синегнойная ции палочка, аспергиллы, хромобак терии), часто устойчивыми в ус ловиях культуры, выраженное воспаление с гранулемой, частые случаи нагноения лимфатиче ского узла, возможно грануле матозное поражение желудочно кишечного тракта и мочеполовых путей, гингивит, афтозные язвы мембранные рецепторы для фрагмента СЗ-компонента комплемента, по другой терминологии называемого C3bi/CR3. Клинически большинство больных с этим синдромом страдают рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфек циями, выраженным периодонтитом, устойчивым лейкоцитозом (15—20- 109/л), в их анамнезе обычно есть указания на замедленное отделение культи пуповин ного канатика. Нейтрофилы (и моноциты), выделенные от этих больных, отли чаются аномалией адгезии, распространения, агрегации и хемотаксиса.

Рецидивирующая инфекция с гипериммуноглобулинемией Е (синдромом Джоба). Аномальный хемотаксис нейтрофилов и моноцитов отмечается при ре цидивирующей инфекции на фоне гиперпродукции IgE. У больных при этом рецидивируют инфекции, вызванные золотистым стафилококком, часто они имеют характерные черты лица, у них выявляют «холодные» абсцессы кожи, дерматит, заметно повышенный уровень в сыворотке IgE, в том числе уровень антистафи лококкового IgE, низкий уровень антистафилококкового IgA или его отсутствие, умеренно выраженную эозинофилию и недостаточность функции Т-супрессорных лимфоцитов. В течение многих лет считали, что «холодный» абсцесс отражает дефект хемотаксиса, когда некоторые фагоциты слишком поздно достигают очага воспаления, что, возможно, объясняется действием вторичного по отношению к лимфоцитам фактора ингибиции хемотаксиса. Однако, согласно новым пред ставлениям, дефект хемотаксиса у этих больных вариабелен и основа для сни жения защитной функции организма представлена целым комплексом факторов и их неадекватностью.

Дефицит миелопероксидазы. К основным общим дефектам нейтрофилов от носят дефицит миелонероксидазы, который наследуется по аутосомно-рецес сивному типу и встречается с частотой примерно I на 2000. Изолированный дефицит миелопероксидазы обычно не связан с тяжелой и опасной для жизни формой нарушений, поскольку усиливается активность других систем защиты, таких как продукция перекиси водорода. Однако если речь идет о других состоя ниях, например о слабоконтролируемой форме сахарного диабета, сопровождае мого дефицитом миелопероксидазы, то защита организма может подвергаться значительному риску. Приобретенная форма дефицита миелопероксидазы встре чается при миеломоноцитарном и остром мислобластном лейкозах. При остром миелогенном лейкозе выявляют окрашенные в розовый цвет атипично увеличен ные первичные гранулы, называемые тельцами Ауэра.

Синдром Чедиака—Хигаси. Этот редко встречающийся синдром с аутосомно рецессивным типом наследования клинически проявляется рецидивирующей пногенной инфекцией, периодонтитом, частичным кожно-глазным альбинизмом, нистагмом и прогрессирующей периферической нейропатиеи. Почти у 50 % боль ных в пубертатном периоде развивается лимфоматозная (ускоренная) фаза за болевания. Нейтрофилы и другие типы.клеток, содержащие лизосомы, содержат крупные гранулы. При этом синдроме нарушается хемотаксис нейтрофилов и моноцитов и снижается интенсивность уничтожения микроорганизмов, что обус ловлено замедленным слиянием лизосомных гранул с фагосомами.

Хронический гранулематоз. Хронический гранулематоз отмечается у больных с нарушением окислительного метаболизма нейтрофилов и моноцитов. Несмотря на то что это довольно редкое заболевание (один случай на 1 млн популяции), оно остается основной моделью аномалии окислительного метаболизма нейтро филов. Чаще всего заболевание наследуется по сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу, но у 15 % больных наследование происходит по аутосомно рецессивному и аутосомно-доминантному типу, о чем сообщалось по отношению к членам одной семьи. В лейкоцитах больных заметно снижена продукция пере киси водорода. Дефекты в системе гексозомонофосфатного шунта или ферменты NADPH-оксидазы в лейкоцитах могут привести к клиническим проявлениям заболевания. Больные с хроническим гранулематозом более подвержены инфек циям, как правило, вызванным каталаза-положительными микроорганизмами (их разрушение зависит от собственной продукции перекиси водорода). К воз будителям инфекций относятся золотистый стафилококк, кишечная палочка, Serratia marcescens, Chromobacterium violaceum, нокардии и некоторые грибы (Aspergillus и Candida albicans). He отмечено увеличения числа случаев инфек ционных заболеваний, обусловленных каталаза-отрицательным микроорганизмом, например пневмококком. После инфицирования у больного с хроническим гра нулематозом часто развиваются выраженная реакция воспаления и нагноение лимфатического узла, несмотря на интенсивное лечение антибиотиками. Обычно появляются афтозные язвы, развиваются гингивит и хроническое воспаление и носовых ходах. Часто образуются гранулемы, которые могут обтурировать желудочно-кишечный тракт и мочеполовые пути. Чрезмерно выраженные воспа 5- лительные реакции, вероятно, отражают аномальный процесс переработки хемо аттрактантов и антигенов, что в конечном счете приводит к персистирующему скоплению нейтрофилов. Несостоятельность макрофагов в отношении действия на внутриклеточные микроорганизмы может привести к активации факторов клеточного иммунитета и образованию гранулемы. К помощи хирургических методов прибегают с целью дренажа полости абсцессов в легких, печени и костях.

Мононуклеарные фагоциты Определяя систему мононуклеарных фагоцитов, следует отметить, что она объединяет связанные воедино монобласты, промоноциты, моноциты и различные по структуре тканевые макрофаги, которые ранее относили к ретикулоэндо телиальной системе. Макрофаги — это долгаживущие фагоцитарные клетки, об ладающие большинством функций нейтрофилов. Они представляют собой важные секреторные клетки, которые с помощью своих рецепторов и продуктов секреции участвуют в целом комплексе иммунологических и воспалительных процессов, не опосредуемых нейтрофилами. Моноциты покидают кровеносное русло, через стенки сосудов путем диапедеза, причем значительно медленнее, чем нейтрофилы.

их период полужизни составляет 12—24 ч.

После того как моноциты покинут кровоток, они мигрируют в ткани, в ко торых дифференцируются в макрофаги со специализированными функциями в соответствии с анатомической локализацией. Особыми функциями обладают альвеолярные макрофаги, звездчатые ретикулоэндотелиоциты печени (клетки Купфера), перитонеальные макрофаги, клетки микроглии головного мозга, макро фаги костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, дендритные макрофаги.

Факторы, секретируемые макрофагами, включают лизоцим, нейтральные протеа зы, кислые гидролазы, аргиназу, ряд компонентов комплемента, ингибиторы фер ментов (плазмин, Х2-макроглобулин), связующие протеины (трансферрин, фибро нектин, транскобаламин II), нуклеозиды, а также интерлейкин-1 (пироген).

Последний выполняет многие важные функции, стимулирует гипоталамус, что сопровождается лихорадочной реакцией: мобилизует лейкоциты из костного моз га, а также активирует лимфоциты и нейтрофилы. Другая группа продуктов, секретируемых макрофагами, включает реактивные метаболиты кислорода, био логически активные липиды (метаболиты ара-хидоновой кислоты и факторы ак тивации тромбоцитов), нейтрофильный хемоаттрактант, факторы регуляции син теза белка других клеток, колониестимулирующий фактор относительно клеток костного мозга, факторы стимуляции фибробластов и пролиферации элементов микроциркуляции, а также факторы, ингибирующие процесс репликации лимфо цитов, опухолей, вирусов и некоторых видов бактерий (листерии). Макрофаги функционируют и как клетки-эффекторы, участвующие в элиминации внутри клеточных микроорганизмов. Их способность к слиянию с образованием гигант ских клеток, которые формируются в гранулему в ответ на воспалительную ре акцию, представляет собой важное звено в элиминации внутриклеточных микро организмов;

этот процесс может находиться под контролем у-интерферона.

Макрофагам принадлежит важная роль в иммунном ответе. Они возбуж дают антиген для представления его лимфоцитам, модулируют функцию лимфо идных клеток, участвуют в аутоиммунной реакции, удаляя иммунные комплексы и другие иммунологически активные вещества из кровотока. Кроме того, макро фаги играют определенную роль в заживлении ран, элиминации стареющих раз рушающихся клеток и развитии атеромы.

Нарушения функции мононуклеарных фагоцитов Большинство нарушений нейтрофилов распространяются на мононуклеар ные фагоциты. Таким образом, лекарственные вещества, которые подавляют продукцию нейтрофилов в костном мозге, обычно приводят к моноцитопении Транзиторную моноцитопению можно также наблюдать после стресса или леч ния кортикостероидами. М о н о ц и т о з связывают с некоторыми инфекциями, такими как туберкулез, бруцеллез, подострый бактериальный эндокардит, пят нистая лихорадка Скалистых гор (американский клещевой риккетсиоз) и ма лярия. Моноцитоз сопровождает также кала-азар, опухоли, лейкозы, миелопро лиферативный синдром, гемолитическую анемию, хроническую идиоматическую ;

нейтропению, гранулематозы, такие как саркоидоз, региональный энтерит (бо лезнь Крона) и некоторые сосудистые киллагенозы. У больных с недостаточно-' стью рецептора СЗЫ нейтрофилов, рецидивирующими инфекциями. гипер-IgE, синдромом Чедиака — Хигаси и хроническим гранулематозом обнаруживают де фекты системы мононуклеарных фагоцитов.

Некоторые вирусные инфекции способствуют нарушению функции моно нуклеарных фагоцитов. Например, инфекция вирусом гриппа связана с наруше нием хемотаксиса моноцитов. Изменение хемотаксиса моноцитов и клиренса по крытых IgG эритроцитов (дискутируется далее) встречается при синдроме при обретенного иммунодефицита ( С П И Д ), вызванном ретровирусом человека. Ве роятно, дефекты моноцитарно-макрофагалышй системы при СПИДе связаны с повышенной чувствительностью к возбудителям оппортунистических инфекций, таким как внутриклеточные формы пневмоцист и микобактерий. Фактор, вы рабатываемый Т-лимфоцитами, дефицит которого возможен при СПИДе, спо собствует экспрессии Fc-рецептора и фагоцитозу, опосредованному мононуклеар ными фагоцитами. При других заболеваниях, например при Т-клеточной лим фоме, усиленная продукция этого Т-клеточного фактора предполагает причинную связь с эритрофагоцитозом, обусловленным макрофагами селезенки.

Специфические дефекты мононуклеарных фагоцитов встречаются при некото рых аутоиммунных заболеваниях. Удаление меченых, покрытых IgG аутологич ных эритроцитов, по-видимому, путем связывания на Fc-рецепторах макрофагов селезенки, указывает на основной дефект у больных с активной формой, систем ной красной волчанки. Для больных с другими аутоиммунными заболеваниями типично отложение в тканях иммунных комплексов, что выявляется при синдроме Шегрена, смешанной форме криоглобулинемии, герпетиформном дерматите и хроническом прогрессирующем рассеянном склерозе, а также недостаточности функции Fc-рецептора, что следует из данных, свидетельствующих о снижении клиренса покрытых IgG эритроцитов. У клинически здоровых лиц с генетическими гаплотипами, связанными с аутоиммунными заболеваниями (HLA-B8/DRw3), также повышена частота случаев недостаточности Fc-рецептора, что предпола гает склонность к этому функциональному дефекту при генотипе, встречающемся при болезнях иммунных комплексов.

Эозинофилы Эозинофилы и нейтрофилы отличаются сходством морфологии, содержат, многочисленные лизосомные включения, обладают хемотаксическими свойствами, способностью к фагоцитозу и окислительному метаболизму. Однако между ними существуют и значительные различия, недостаточно известно о естественной функции эозинофилов. По сравнению с нейтрофилами эозинофилы отличаются большей продолжительностью жизни, а тканевые эозинофилы могут рециркули ровать. При большинстве инфекций эозинофилы не проявляют своих основных функций. Однако при инвазивных паразитарных инфекциях, например при анки лостомозе, шистосомозе, стронгилоидозе, токсокарозе, трихинозе, филариатозе, эхинококкозе и цистицеркозе эозинофилы играют центральную роль в защите ор ганизма хозяина. Эозинофилия сопровождает также бронхиальную астму, кож ные аллергические реакции и другие состояния гиперчувствительности.

Характерные для эозинофилов, окрашиваемые в красный цвет, гранулы (окраска по Райту) содержат необычные включения. Отличительным признаком эозинофильной гранулы является кристаллическая центральная масса, состоя щая из богатого аргинином белка (главный щелочной протеин) с активностью гистаминазы, который, по всей вероятности, играет главную роль в защите орга низма от паразитов. Эозинофильная гранула содержит также особую эозино фильную пероксидазу. катализирующую окисление большинства веществ с по мощью перекиси водорода, которая может способствовать уничтожению микро организмов. Эозинофильная пероксидаза в присутствии перекиси водорода и 5* соли галоидоводородной кислоты инициируют секрецию тучных клеток in vitro, тем самым способствуя развитию воспаления. Среди прочих веществ в эозино филах содержатся катионные белки, некоторые из них связываются с гепари ном, снижая его антикоагулянтную активность. В цитоплазме эозинофилов находятся белковые кристаллы Шарко—Лейдена, шестиугольные бипирамидаль ные кристаллы, впервые обнаруженные у больных лейкозом, а затем в мокроте больных астмой. Этот белок обладает активностью лизофосфолилазы и может функционально способствовать снижению токсичности некоторых лизофосфолипи дов. Эозинофилы содержат также сильный нейротоксин. Поскольку больные с синдромом гиперэозинофилии и эозинофилией в спинномозговой жидкости стра дают различными неврологическими нарушениями, нейротоксину эозинофилов может принадлежать важная роль в индукции заболеваний ЦНС.

Ряд факторов способствует усилению функции эозинофилов, участвующих в защите организма. Например, Т-клеточный фактор, стимулирующий эозино филы, повышает их способность уничтожать паразитов. Происходящий из туч ных клеток эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ECFa) уве личивает на эозинофилах число рецепторов к комплементу, в результате чего еще более усиливается их губительное воздействие на паразитов. И, наконец, син тезируемые макрофагами эозинофильные колониестимулируюшие факторы могут не только усиливать продукцию эозинофилов в костном мозге, но и активиро вать их в качестве клеток-киллеров при паразитарных инфекциях.

Эозинофилия и эозинопения Более 0,5 • 109/л эозинофилов содержится в крови при большинстве состоя ний, за исключением паразитарных инфекций. Наиболее часто причиной эозино филии служат, вероятно, аллергические реакции на лекарственные препараты (йодиды, ацетилсалициловая кислота, сульфаниламиды). Эозинофилией сопро вождаются такие аллергические заболевания, как сенная лихорадка, астма и экзема. Она определяется при сосудистых коллагенозах (ревматоидный артрит, эозинофильный фасцит, аллергический ангиит, гранулематоз) и злокачественных процессах (болезнь Ходжкина и грибовидный микоз), а также при рецидиви рующих инфекциях с гипер-IgE и хроническом гранулематозе, однако механизм развития эозинофилии при этих заболеваниях еще недостаточно изучен. Наи большее увеличение числа эозинофилов происходит при синдромах гиперэозино филии, в том числе при синдроме Леффлера, эозинофильном лейкозе, а также идиопатическом гиперэозинофильном синдроме (с числом эозинофилов 50 • 100 /л).

Идиопатический синдром гиперэозинофилии представлен гетерогенной груп пой нарушений с признаками пролонгированной эозинофилии неизвестного про исхождения. При этом установлена связь с дисфункцией систем органов, вклю чая сердце, ЦНС, почки, легкие, желудочно-кишечный тракт и кожу. Практически у всех больных в процесс вовлекается костный мозг, но наиболее тяжелые ослож нения регистрируют при поражениях сердца и ЦНС. Учитывая тот факт, что эозинофилы обнаруживают в пораженных тканях, было высказано предположе ние о возможной причине повреждений, а именно о локальном депонировании токсических белков эозинофилов, таких как катионный и основной щелочной протеины. Патологические изменения при заболевании сердца приводят к тром бозу и в конечном итоге к эндокардиальному фиброзу и ограниченной эндомио кардиопатии. Сходные изменения происходят и в других тканях. Несмотря на то что механизм гиперэозинофилии неизвестен, было показано, что после ле чения кортикостероидами у больного обычно наступает ремиссия. У больных, не чувствительных к кортикостероидам, число эозинофилов эффективно уменьшает ся при использовании цитотоксического препарата гидроокиси мочевины, более благоприятным становится и прогноз заболевания. При сердечно-сосудистых осложнениях возможны хирургический подход к лечению или более интенсивная медикаментозная терапия.

Эозинопения наступает при стрессе, обусловленном острой бактериальной инфекцией, а также после лечения кортикостероидами. Механизм эозинопеиии при острой инфекции неясен;

что касается эндогенных кортикостероидов, то эози нопения развивалась независимо от них, так как отмечалась в эксперименте у животных после тотальной адреналэктомни. По-видимому, еще неизвестен в полной мере отрицательный эффект эозинопении.

Диагностика и коррекция дисфункции фагоцитов При диагностике нарушений фагоцитарной системы исходят из клинических данных. Нейтропения или нарушение функции нейтрофилов часто связаны с по давлением процесса воспаления. Афтозные изъязвления слизистых оболочек (се рые язвы без гноя) не составляют исключения. Довольно часто встречаются гин гивит и болезнь периодонта. При дефектах клеток фагоцитарной системы боль ные страдают рецидивирующими и зачастую тяжелыми бактериальными и гриб ковыми инфекциями, что. представляет сложную клиническую проблему. При врожденных дефектах инфекции развиваются уже в первые дни жизни ребенка.

При некоторых нарушениях частота инфекций варьирует, а выраженные при знаки заболевания могут отсутствовать в течение нескольких месяцев и даже лет. Больные в возрасте старше 30 лет с врожденными дефектами фагоцитов встречаются исключительно редко, что предполагает высокую смертность боль ных с этими типами нарушений в раннем возрасте. Однако в последние годы с помощью интенсивной терапии удалось повысить частоту встречаемости взрос лых лиц с этими заболеваниями. Инфекции кожи, уха, верхних и нижних от делов дыхательных путей и костей встречаются часто, сепсис и менингит до вольно редки.

При первичном обследовании больного подсчитывают общее число лейкоци тов, определяют лейкоцитарную формулу и сравнительно часто клеточный состав костного мозга с последующей оценкой резервных возможностей костного мозга (стероидный провокационный тест), маргинального циркулирующего клеточного пула (провокационный тест с адреналином), способность скопления лейкоцитов по краю участка воспаления (провокационный тест с эндотоксином). Оценка воспаления in vivo возможна с помощью теста кожного окна по методу, предло женному Rebuck, при котором определяют способность лейкоцитов мигрировать в очаг поражения и прилипать к поверхности покровного стекла. Учет in vivo клиренса покрытых IgG эритроцитов позволяет осуществлять контроль за систе мой мононуклеарных фагоцитов. Тесты in vitro по агрегации фагоцитов, адгезии, хемотаксису, фагоцитозу, дегрануляции, бактерицидности по отношению к золо тистому стафилококку помогают точно определить нарушение клеточного или гуморального иммунитета, что в дальнейшем может быть оценено на молеку лярном уровне. Недостаточность окислительного метаболизма определяют при скрининге с помощью теста с нитросиним тетразолием, основанного на способ ности продуктов окислительного метаболизма восстанавливать растворимый кра ситель желтого цвета до темно-синего формазана, нерастворимого вещества, преципитируемого внутри клеток, которое можно видеть под микроскопом. До полнительные аспекты окислительного метаболизма нейтрофилов определяют путем изучения продукции супероксида и перекиси водорода.

К наиболее важным критериям наблюдения за больным относят замедлен ную воспалительную реакцию. По этой причине клинические проявления могут быть минимальными, несмотря на массивную инфекцию, поэтому нетипично про текающие инфекции у некоторых больных должны вызывать сомнение. При ран них признаках инфекции требуются немедленное лечение антибиотиками и хи рургический дренаж абсцесса. Часто необходим пролонгированный курс анти биотикогерапии, а при угрожающей жизни инфекции ежедневно следует перели вать лейкоцитную массу, обогащенную нейтрофилами, хотя вопрос об их исполь зовании остается спорным. У больных с хроническим гранулематозом профилак тическое введение антибиотиков (триметоприм-сульфаметоксазол, или бактрим), вероятно, снижает частоту особо опасных инфекций. Тщательная санация полос ти рта уменьшает, но не снимает полностью чувство дискомфорта при гингивите, болезни периодонта и афтозных язвах;

помогает некоторым больным чистка чубов пастой, содержащей перекись водорода и гидробикарбонат натрия. Кетоко назол может привести к улучшению состояния при кожно-слизистом кандидозе у больных с рецидивирующими инфекциями и гипер-IgE (синдром Джоба). Ле чение, направленное на восстановление миелопочза у больных с нейтроменией, обусловленной снижением продукции клеток, предусматривает использование ан дрогенов, глюкокортикоидов. препаратов лития и иммуноеупрессантов. Научно обосновано и лечение при некоторых врожденных дефектах фагоцитарной сис темы с помощью трансплантации костного мозга, и хотя при этом развиваются довольно серьезные осложнения, тщательный врачебный контроль и оптималь ная терапия позволяют исключить развитие жизненно опасных инфекций в те чение нескольких лет у больных с нарушениями клеток фагоцитарной системы.

Список литературы Adams D. О.'Macrophage activation and secretion. — Fed. Proe. 1982, 41:2193.

Anderson D. C. et al. The severe and moderate phenotypes of heritable M a c l, LFA I deficiency: Their quantitative definition and relation to leukocyte dysfunction arfd clinical features. -.1. Infect. Dis.. Ш?, 152:608.

ВаЫог Ц. М. The respiratory burst of phagocytes. - J. Clin. Invest., 1984, 73:599.

Buescker E. 5. et al. Use ot an X-linked human neutrophil marker to estimate ti ming of Lyonization and size of the dividing stem cell pool. —.1. Clin. Invest., 1985, 76:1581.

Dale D. С et al. Chronic neutropenia. — Medicine, 1979, 38:128.

Dinarello С A. Interleukin I.— Rev. Infect. Dis., 1984, 6:51.

Donabedian H., Gallin J. I. The hyperimmunoglobulin E-recurrent infection (Job's) syndrome. A review of the N1H experience and the literature. — Medicine, 1983, 62:195.

Dreskin S. C. et al. Immunogiobulins in the hyperimmunoglobulin E and recurrent infection (Job's) syndrome. Deficiency of anti-Slaphylococcus aureus immuno globulin A. — J. Clin. Invest., 1985, 75:26.

Fauci A. S. et al. The idiopathic hypereosinophilic syndrome: Clinical pathophy siologic, and therapeutic considerations. - Ann. Intern. Med., 1982, 97:78.

Gallin J. I. Abnormal phagocyte cbemotaxis: Pathophysiology, clinical manifesta tions, and management of patients. — Rev. Infect. Dis., 1981, 3:1196.

Gallin J. I. Neutrophil heterogeneity exists, but is it meaningful? Blood, 1984, 63: Gallin J. I. Neutrophil specific granule deficiency. — Ann. Rev. Med., 1985, 36:

263.

Gallin I. I., Eauci A. S. (eds) Advances in Host Defense Mechanisms. • - Vol. I. — • Phagocytic Cells — New York:Raven, 1982.

Gallin 1. I. et al. Recent advances in chronic granulomatous disease. — Ann. In tern. Med., 1983, 99:657.

Gleich G. J., Loegeung D. A. Immunobiology of eosinophils. — Ann. Rev. Immunol., 1984, 2:429.

Smith P. D. et al. Monocyte function in the acquired immune deficiency syndrome.

Defective chemotaxis. — J. Clin. Invest., 1984, 74:2121.

Tauber A. I. et al. Chronic granulomatous disease: A syndrome of phagocyte oxida se deficiences. — Medicine, 1983, 62:286.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ РАЗДЕЛ ГЕНЕТИКА И БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА Г Л А В А ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗНИ Джозеф Л.Голдстейн, Майкл С.Браун (Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown) Основы генетики Более одной пятой всех белков (а следовательно, и генов), содержащихся в организме каждого человека, существует в форме, различающейся у большин ства членов популяции. Эта замечательная генетическая вариабельность, или полиморфизм, и обеспечивает многообразие особенностей человеческого организ ма, таких, как рост, умственные способности, давление крови и т. д. Генетиче ские различия также определяют способность каждого индивидуума реагиро вать на неблагоприятные внешние воздействия, в том числе и на болезнетвор ные. Все болезни человека можно рассматривать как результаты взаимодей ствия его индивидуальной генетической структуры с окружающей средой. При некоторых заболеваниях этот генетический компонент отчетливо проявляется и без чрезвычайных внешних воздействий. Такие заболевания носят название генетических.

Молекулярная основа экспрессии гена. Вся наследственная информация пе редается от родителей к детям посредством наследования дезоксирибонуклеино вой кислоты (ДНК). ДНК — зто линейный полимер, состоящий из пуриновых и пиримидиновых оснований, последовательность которых полностью предопре деляет последовательность аминокислот любого белка, синтезируемого организ мом. Четыре типа оснований ДНК организованы в группы по три;

каждый три плет образует кодовое слово, или кодон, которое кодирует конкретную амино кислоту. Ген представляет собой общую последовательность оснований в ДНК, определяющую последовательность аминокислот в полипептидной цепи одиноч ной молекулы белка.

Генетическая информация, закодированная в ДНК хромосом, вначале транс крибируется (переписывается) на копию из рибонуклеиновой кислоты (РНК).

Во время транскрипции рибонуклеотиды выстраиваются вдоль ДНК согласно правилам комплементарности оснований. Так, аденин ДИК образует пару с ури дином РНК, цитозин—с гуанином, тимин—с аденином, а гуанин — с цито зином. Рибозные основания соединяются вместе посредством РНК-полимеразы.

Полученный в результате РНК-транскрипт образует матрицу для трансляции в последовательность аминокислот белка. На рис. 57-1 приводятся кодовые слова ДНК и РНК для каждой аминокислоты белка.

Второй нуклеотид А или L G или С T или А С или С иии иси и ААА AGA или ATA АСА А UAU I UGU A Тир Цис Фен иис исс с AAG или AGG ATG UAC J или ACG UCG G Сер ААТ AGT ATT ACT UUA UCA UAA 1 _ UGA Стоп T или и А ПРИ о Itfn ААС AGC UUG UCG UAG | Стоп или G АТС ACC UGG Три С САА GGA G или сии ecu и GTA GCA CAU CGU A 1 ИС GAG Первый или GGG или сие есс GTG GCG CAC | CGC С Третий G Про Apr ПРИ J.CH V GAT GTT GCT нуклеотид С CUA GOT CCA CAA | GCA T или А нуклеотид Г.м 1 ЛН GAC GGC GTC GCC CUG CCG GAG ( CGG С или G ТАА TGA TTA TCA Т AUU ACU AAU| AGU A или и Сер Асн или или с TAG AUC Иле TGG ACC TTG TCG AAC 1 AGC G Тре ТАТ TGT А AUA, АСА AAA I T или А TTT TCT AGA Apr ТАС TGC AUG Мет ACG AAGf С или G TTC TCC AGG САА СТА CCA С GUU CGA GCU GAU 1 GGU A или и д Леи CAG или CGG GCC GAC / GGC G или С CTG CCG GUC D o „ A 11 а Л АЛЭ CAT CGT CCT G GCA GAAI GGA 1 ли T или А CTT GUA I Jl\ САС CGC GUG GCG или G CTC CCC GAGJ GGG. С П р и м е ч а н и е. Кодоны Д Н К обозначены жирным шрифтом;

кодоны комплементарной РНК — италиком. А — аденин, С — ци тозин, G — гуанин, Т — тимин, U — уридин (заменяет тимин в РНК). Аденин РНК комплементарен тимину Д Н К ;

уридин — аденину Д Н К ;

цитозин — гуанину и наоборот, «Стоп» — терминация. Аббревиатуры аминокислот таковы:

Ала — аланин Тир — тирозин Apr — аргинин Вал — валин Асн - — аспарагин Цис - цистеин Асп — аспарагиновая кислота Глн -- глутамин Гис — гистидин Глу — глутаминовая кислота Иле — изолейцин Гли — глицин Лей — лейцин Мет — метионин Лиз — лизин Фен — фенилаланин Тре — треонин Про — пролин Три — триптофан Сер — серии Рис. 57-1. Генетический код.

Кодирующий участок вставочная последовательнйсть -, Нить ДНК -транскрипция |_ процессинг Г и сплайсинг мРНК - трансляция полипептидная соон цепочка Рис. 57-2. Диаграмма генетического контроля за синтезом белков.

Проиллюстрирован поток генетической информации от последовательности оснований Д Н К к транскрипту РНК (транскрипция), к мРНК (процессинг), к полипептидной цепи белковой молекулы (трансляция). Хотя Д Н К существует в двунитевом виде, лишь одна нить используется в качестве шаблона для транскрибирования РНК-транскрипта.

Темные участки представляют собой кодирующие области Д Н К, РНК-траискрипта, мРНК и аминокислотных последовательностей полипептидной цепи, светлые участки — вставочные последовательности Д Н К и РНК-транскрипта.

Схема генетического управления синтезом белка в высших организмах, вклю чая и человека, приведена на рис. 57-2. Д Н К большинства генов фрагментиро вана на дискретные кодирующие участки (экзоны), разделенные некодирующими участками (нитронами, или вставочными последовательностями). Кодирующие участки содержат основания, предопределяющие последовательность аминокис лот в полипептидной цепи. Вставочные последовательности образованы осно ваниями, функция которых состоит в разделении кодирующих участков;

в белок они не транслируются. Транскрипция Д Н К образует достоверную копию всей последовательности генов, таким образом, РНК-транскринт содержит и кодирую щие и вставочные последовательности. Перед тем как РНК-транскрипт выходит в цитоплазму, он подвергается в ядре своеобразному редактированию, в про цессе которого вставочные последовательности вырезаются, а кодирующие участ ки сшиваются друг с другом и образуют один непрерывный ген (процесс, назы ваемый сплайсингом;

см. рис. 57-2).

После процессинга «отредактированная» РНК, называемая матричной РНК, или мРНК, покидает ядро и выходит в цитоплазму, где включается в состав рибосом и служит матрицей для рибосомального синтеза белков. В цито плазме каждая из 20 аминокислот связана со специфической молекулой, на зываемой транспортной РНК (тРНК). Каждая тРНК содержит триплет пурино вых и пиримидиновых оснований, комплементарный специфическому кодону в мРНК. Эти молекулы тРНК вместе со связанными с ними аминокислотами вы страиваются вдоль молекулы мРНК в порядке, точно определенном генетиче ским кодом. Под действием цитоплазматических ферментов (факторов инициации, элонгации и терминации) между различными аминокислотами образуются пеп тидные связи, и готовый белок покидает рибосому. Более детальное описание молекулярных основ экспрессии гена приведено в гл. 58.

Поддержание генетического разнообразия посредством трансмиссии и сегре гации генов. В ядре любой клетки человека содержится такое количество Д Н К.

которого достаточно для кодирования более 50 000 генов и, следовательно, для спецификации более 50 000 полипептидных цепей. Гены выстроены в линейные последовательности Д Н К. которые вместе с белками-гистонами образуют хромо сомы.

Любая соматическая клетка человека содержит 46 хромосом, сгруппиро ванных в 23 пары так, что одна хромосома пары происходит от отца, а другая от матери. Таким образом, каждый индивид наследует две копии каждой хромо сомы и, следовательно, две копни каждого гена. Местоположение двух копий каждого гена в хромосоме называется г е н е т и ч е с к и м л о к у с о м. Нсли гены данного генетического локуса существуют в двух или более различных фор мах, то альтернативные формы этих генов называются аллелями.

У человека любой данный ген размещается в специфическом генетическом локусе одной конкретной хромосомы. Например, генетический локус Rh-фактора крови находится в коротком плече хромосомы 1;

в этом сайте размещены два Rh-гена — один — в хромосоме 1 материнского, а другой — в хромосоме I отцов ского происхождения. Если оба гена одного генетического локуса идентичны, то индивид является г о м о з и г о т н ы м, если же различны (т. е. в локусе су ществуют два различных аллеля) --• г е т е р о з и г о т н ы м. Каждый человек гетерозиготен примерно по 20 % генетических локусов и гомозиготен по осталь ным 80 %. Карта хромосомы I человека, иллюстрирующая расположение репре зентативной выборки генов из числа картированных к настоящему времени на эту хромосому, приведена на рис. 57-3.

Содержащаяся в хромосоме генетическая информация передается дочерним клеткам в ходе двух различных процессов деления. Один процесс, называемый митозом, происходит всякий раз, когда делится соматическая (т. е. неполовая) клетка. В результате идентичные копии каждого гена передаются каждой до черней клетке, и таким образом обеспечивается одинаковая генетическая струк тура всех клеток данного индивидуума. Когда генетическая информация должна быть передана потомству, происходит другой процесс, называемый м е й о з о м.

Следствием его является образование половых клеток (яйцеклеток и спермато зоидов). Они имеют только одну копию родительской хромосомы, что дает возможность образования новых комбинаций хромосом при слиянии яйцеклетки и сперматозоида в момент оплодотворения.

Хромосомы незрелой половой клетки человека образуют 23 пары в центре ядра, при этом каждая пара состоит из одной хромосомы, унаследованной от матери, и соответствующей хромосомы, унаследованной от отца. В процессе мей оза происходит редукция числа хромосом вдвое, в результате чего образуются гаметы, в которых число хромосом уменьшено с 46 до 23, и каждая гамета получает по одной хромосоме от каждой из 23 пар. Этот процесс носит случай ный характер, так что каждая половая клетка получает различные комбинации материнских и отцовских хромосом. В процессе оплодотворения слияние яйце клетки и сперматозоида, содержащих по 23 хромосомы, приводит к образованию индивида с 46 хромосомами.

Независимое распределение набора хромосом в гаметах в процессе мейоза приводит к огромному разнообразию возможных генотипов потомства. Д л я каж дой из 23 пар хромосом можно построить 2 2 : ! различных комбинаций, каждая из которых может реализоваться в гамете. При этом вероятность того, что одна пара родителей произведет двух потомков с идентичными наборами хромосом, составляет 8,4X10 '" (предполагается, что дети не являются монозиготными, или идентичными, близнецами).

Рекомбинация генов. Кроме генетического разнообразия, в организме чело века существует феномен р е к о м б и н а ц и и генов. При мейозе в процессе объединения гомологичных хромосом в пары между соответствующими участ ками хромосомной пары часто образуются мостики. Эти мостики, или х и а з м ы, являются областями, в которых обе хромосомы разрываются в идентичных точ ках, а затем вновь соединяются так, что дистальные сегменты перемещаются с одной гомологичной хромосомы на другую. Этот процесс называется к р о с с и н г о в е р.

При кроссинговере количество генетического материала не меняется, но про исходит рекомбинация генов. В качестве примера рассмотрим хромосому с двумя локусами, А и В, расположенными на противоположных ее концах. Пусть в этой конкретной хромосоме локус А содержит редкий аллель х, а локус В редкий аллель у. Без рекомбинации каждый потомок, унаследовавший ал Энолаза-l 6-Фосфоглюконатдегидрогеназа Глюкоэодегидрогенаэа Эллиптоцитоз- иОР-галактоза-4-эпимераза Rh-rpynna гг-1-фукозидаза Группа крови Скайнна (Scianna) Аденилаткиназа- Уридинмонофосфаткинэза Фосфоглюкомутаза- Амилаза панкреатина Амилаза слюны Группа крови Даффи (Duffy) Катаракта 1ЮР-глюкозопирофосфорилаза- Гуанилаткинаээ-1 и Пептидаза С Фумаратгидратаза 5S рибосомный РНК-ген Гуанилаткиназа 1 и Рис. 57-3. Генная карта хромосомы I человека, иллюстрирующая репрезен тативные выборки генов, картированных на хромосому.

Черные участки генетические области хромосомы, интенсивно окрашивающиеся флюоресцентным красителем, например, акрихином;

белые участки неокрашиваемыс области;

заштрихованные участки - вариабельные области (окрашиваемые по-разно му - интенсивно или слабо). Cnpaiwi от генетических локуеов перечислены их гены по Mi'Kusick).

лель х в локусе А, наследует также и аллель у в локусе В. При рекомби нации же х-аллель в локусе Л и у-аллель в локусе В оказываются в противопо ложных хромосомах. В этом случае любой потомок, унаследовавший х-аллель в локусе А, не наследует у-аллель в локусе В. У человека кроссинговер является весьма частым событием при каждом мейозо, и рекомбинация генов может произойти в любой точке хромосомы. Чем дальше отстоят друг от друга вдоль •хромосомы два гена, тем больше вероятность того, что в пространстве между ними произойдет кроссинговер. Пели два гена находятся на противоположных концах длинной хромосомы, то вероятность рекомбинации столь велика, что соответствующие аллели передаются потомкам почти независимо друг от друга, как если бы эти два генетических локуса принадлежали разным хромосомам.

С другой стороны, о генах, расположенных близко друг к другу на одной и той же хромосоме, говорят K;

IK О с ц е п л е н н ы х, поскольку велика вероятность, что потомок унаследует ту жо комбинацию аллелей, которой располагала ро дительская хромосома.

Несколько примеров с ц е п л е н и я г е н о в можно увидеть на карте хро мосомы 1 человека (см. рис. 57-3). Например, локус гена, определяющего Rh фактор крови, и локус гена, порождающего одну из форм доминантного наслед ственного эллиптоцитозл, расположены на этой хромосоме рядом. Таким обра н)м. ес.ш субъект с шкуниственным ЭЛЛИПТОЦИТОЮМ передает эту болезнь по томку, то этот потомок обычно наследует и аллель, присутствующий в Rh-локусе данной хромосомы. F.CHH Rh-аллель является редким в данной популяции (как, например, г'), то можно предположить, что всякий ребенок, унаследовавший r'-аллель в Rh-локусе, унаследовал также аномальный аллель эллиптоцитозного локуса. И, наоборот, если наличие r'-аллсля у ребенка не проявляется, он (или она) не будет, как правило, страдать эллиптоцитозом. Концепция генных связей не предполагает ассоциации между данным набором Rh-аллелей и эллип тоцитозом, но лишь связь между двумя генетическими локусами. В разных семь ях аномальный аллель эллиптоцитоза может оказаться связанным с R', R°, г^ или любым другим аллелем Rh-локуса, в зависимости от того, какой именно ал лель находился в этом локусе в момент эллиптоцитозной мутации. Иначе говоря, эллиптоцитозный локус связан с Rh-локусом в любой семье, однако конкретный Rh-аллель, с которым он связан, у разных семей разный.

Мутация. В самом широком смысле м у т а ц и я — это устойчивое, пере даваемое по наследству изменение в Д Н К. Причины мутации у человека точно неизвестны, но к ним обычно относят ряд факторов окружающей среды: влияние радиации, вирусов и химических веществ.

Мутации могут сопровождаться видимым изменением структуры хромосомы, например, исчезновением или транслокацией некоторого участка хромосомы, а могут заключаться в изменении одного из пуриновых или пиримидиновых осно ваний единичного гена. Наиболее часто такие «точечные» мутации заключаются в подмене одного основания другим. При этом меняется значение кодона, содер жащего это основание, поэтому их обозначают как м и с с е н с - м у т а ц и и (мутации с изменением смысла). Например, в гене, кодирующем р-цепь гемо глобина, шестая позиция в норме содержит нуклеотидный триплет СТС, кото рый в свою очередь кодирует глутаминовую кислоту (см. рис. 57-1). В результате мутации, приводящей к образованию гемоглобина С, происходит замена первого основания этого триплета с цитозина на тимин, а следовательно, триплета СТС на ТТС, который кодирует лизин. С другой стороны, мутация, приводящая к образованию гемоглобина S, меняет второе основание того же триплета с ти мина на аденин, образуя триплет САС, кодирующий валин. Таким образом, глутаминовая кислота, стоящая в норме на шестой позиции р-цепи гемоглобина, подменяется ли5о лизином (что приводит к образованию гемоглобина С), либо валином (с образованием гемоглобина S). К настоящему времени идентифици ровано более 90 таких одноосновных мутаций в р-цепи гемоглобина и многие из этих мутаций сопровождаются отчетливыми клиническими синдромами. Из всех мутаций, выявленных к настоящему времени у человека, большая часть состоит в изменении одного основания.

Помимо подмены аминокислоты, одноосновные подмены могут также вызы вать другую ошибку белкового синтеза: преждевременное окончание цепи. Три кодовых слова мРНК (UAA, UAG и UQA) обычно кодируют не аминокислоту, а служат сигналом конца информации и выхода белковой цепи из рибосомы (см. рис. 57-1). Если в Д Н К произойдет изменение, приводящее к образованию в мРНК одного из этих кодовых слов, например, изменение триплета мРНК с UAU (тирозин) на UAA (терминация), то полипептидная цепь будет прежде временно оборвана, как только трансляция достигнет этой точки. Такие му тации, называемые нонсенс-мутациями (бессмысленными), приво дят к образованию коротких фрагментов белков с редуцированными функ циями.

Клеточный механизм развития болезней, вызываемых мутантными генами.

Критическим пунктом в понимании наследственности является следующая кон цепция: единственная информация, передаваемая от поколения к поколению, состоит из последовательности оснований Д Н К. Эта последовательность в свою очередь определяет только первичную структуру РНК и белковых молекул. Все другие химические реакции, такие как синтез'сложных жиров и углеводов, об разование мембран и других клеточных органелл, накопление и разделение не органических ионов, — все это вторичные следствия действия специфических белков. Многие из этих белков функционируют как ферменты, служащие ката лизаторами биохимического превращения одной молекулы в другую. Другие яв ляются структурными белками, например, коллаген и эластин, а третьи — ре гуляторными белками, определяющими, сколько и каких ферментов и структур ных белков нужно изготовить.

Поскольку белки — это клеточные молекулы, структура которых кодируется генами, мутации в генах вызывают изменения ферментов структурных и регу ляторных белков.

Например, при таком заболевании, как гликогеноз I типа (болезнь Гирке), массивное накопление гликогена в печени происходит не потому, что нарушена первичная структура полисахарида гликогена, а из-за изменения структуры бел ка глюкозо-6-фосфатазы — фермента, который требуется как для высвобождения глюкозы, так и для обеспечения возможности разложения гликогена. Другие примеры биохимических механизмов, посредством которых мутантные гены ме няют клеточный метаболизм, обсуждаются ниже в разделе «Заболевания, на следуемые по закону Менделя».

Генетическая гетерогенность. Если две или более мутаций могут вызывать сходные клинические синдромы, то говорят, что имеет место генетическая гетеро генность. Одним из примеров генетически гетерогенного синдрома является гемо филия. Клинически одинаковые картины могут быть вызваны мутациями в одном из двух локусов Х-хромосомы, при этом одна приводит к дефициту фактора VIII (классическая гемофилия), а другая вызывает дефицит фактора IX (болезнь Кристмаса).

При тщательном анализе большинство генетических болезней может ока заться генетически гетерогенными.

Генетическая гетерогенность может быть результатом нескольких последо вательных мутаций в одном генетическом локусе (аллельные мутации) или му таций в различных генетических локусах (неаллельные мутации). Например, лекарственно-индуцированный гемолиз красных кровяных телец может быть след ствием нескольких различных типов аллельных мутаций в локусе, ответственном за синтез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. С другой стороны, гемофилия явля ется примером синдрома, при котором неаллельные мутации вызывают сходную клиническую картину (см. выше).

Во многих случаях гетерогенности различаются как генетический локус, так и тип наследования. Такие болезни, как спастическая параплегия, амиотрофия Шарко -Мари - Тута и пигментозный ретинит, в одних семьях наследуются как аутосомно-доминантные признаки, в других — как аутосомно-рецессивные, а в третьих — как Х-сцепленные рецессивные. Очевидна важность идентификации такой генетической гетерогенности при этих заболеваниях для выработки коррект ных генетических рекомендаций.

Изучение семейного анамнеза Исследование больного с возможным генетическим заболеванием начина ется с изучения с е м е й н о г о а н а м н е з а. На первом этапе нужно полу чить определенную информацию о п р о б а н д е, или показательном случае (т. е.

о лице, заболевание которого привлекло внимание к данной семье), и о каждом из близких родственников (родители, родные сестры и братья, дети пробанда).


Информация должна содержать имя, фамилию, девичью фамилию, дату рож дения или возраст;

возраст в момент смерти;

причину смерти;

название или описание любой болезни или дефекта.

На втором этапе нужно провести опрос с целью выяснить, имеется ли в семье болезнь или дефект.

1. Обладает ли кто-либо из родственников идентичным или похожим при знаком?

2. Обладает ли кто-либо из родственников признаком, которого нет у про банда, но который встречается у других лиц с подобным заболеванием? Этот вопрос предполагает, что врач знаком с проявлениями искомой болезни. На пример, если исследуется история семьи пробанда с расслаивающей аневриз мой, вызванной, возможно, синдромом Марфана, то нужно установить, не встречаются ли у родственников нарушения зрения, сердечной деятельности и аномалии опорно-двигательного аппарата.

3. Имеются ли у родственников признаки, которые можно считать генети чески предопределенными? Цель этого вопроса — убедиться в том, что в семье на личествует наследственное заболевание, даже если данный член семьи им не страдает.

4. Страдает ли кто-либо из родственников необычным заболеванием;

не умер ли кто-либо в семье при редко встречающихся обстоятельствах? Цель этого вопроса — идентификация состоянии, которое может быть предопределено генетически, хотя опрашиваемый может этого не знать. Кроме того, этот вопрос помогает распознать у родственников состояния, этиологически связанные с па тологией конкретного больного. Например, у больного с феохромоцитомой сле дует подозревать наличие нейрофиброматоза, если он (или она) имеет брата со сколиозом и умственной отсталостью, поскольку оба заболевания могут быть проявлением гена нейрофиброматоза (болезнь Рекликгхаузена).

5. Ксть ли в семье родственные браки;

имеются ли общие фамилии у род ственников со стороны жены и со стороны мужа? Родственные браки могут быть источником редких аутосомно-рецессивных синдромов, и иногда их наличие в семье неизвестно пробанду.

6. Каково этническое происхождение семьи? Лица различного этнического происхождения, такие как негры, евреи, греки, имеют повышенную склонность к специфическим генетическим заболеваниям. В табл. 57-1 перечисляются при меры просто наследуемых заболеваний, которые с повышенной частотой обна руживаются в различных этнических группах.

Т а б л и ц а 57-1. Примеры болезней, наследуемых по закону Менделя, наиболее часто встречающихся в различных, этнических группах Этническая группа Название болезни Африканцы черной расы Гемоглобинопатии, особенно HbS, HbC персисти рующий HbF, а- и р-талассемия, дефицит глю козо-б-фосфатдегидрогеназы Американцы Семейная средиземноморская лихорадка Абеталипопротеинемия Евреи Ашкенази Синдром Блума Дистония мышечная деформирующая (рецессивная форма) Дефицит фактора XI (РТА) Семейная дисавтономия (синдром Райли- Дея) Болезнь Гоше (у взрослых) Болезнь Неймана— Пика Пентозурия Болезнь Тея Сакса Китайцы а-Талассемия Дефицит глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы Дефицит лактазы у взрослых Эскимосы Дефицит псевдохолинэстеразы Адреногенитальный синдром Финны Врожденный нефроз Нанизм Мумбрея Французские канадцы Тирозинемия Японцы Акаталазия Ливанцы Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Средиземноморские наро- р-Талассемия ды (итальянцы, греки. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы евреи-сефарды) Семейная средиземноморская лихорадка Болезнь накопления гликогена типа I I I Северные европейцы Кистозный фиброз Скандинавы Дефицит щ-антитрипсина Дефицит LCAT (лецитинхолестеролацилтрансфе разы) Представители белой ра- Порфирня сы, населяющие Юж- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия ную Африку Классификация генетических болезней Генетические болезни в основном попадают в одну из трех категорий.

1) Х р о м о с о м н ы е н а р у ш е н и я выражаются в недостатке, избытке или неправильном строении генетического материала в одной или нескольких хромо сомах. 2 ) З а б о л е в а н и я, н а с л е д у е м ы е п о з а к о н у М е н д е л я, ко торые изначально вызываются одиночным мутантным геном. Д л я этих заболе ваний характерен наследственный паттерн 3 типов: аутосомно-доминантный, аутосомно- рецессивный и Х-сцепленный. 3 ) М н о г о ф а к т о р н ы е з а б о л е в а н и я, вызываемые взаимодействием различных генов и экзогенных фактором или факторов окружающей среды. Хотя многие из этих многофакторных заболе ваний, такие как гипертония, расщепление губы и неба, считаются семейными, их наследственный паттерн сложен и риск для родственников меньше, чем при одногенных (менделевых) нарушениях.

К а ж д а я из этих категорий нарушений представляет свои проблемы, свя занные с этиологией, превентивными мерами, диагностикой, генетическими ре комендациями и лечением.

Хромосомные нарушения. Кариотип индивидуума (т. е. число и структура хромосом) может быть установлен анализом легкодоступных тканей тела, таких как лимфоциты периферической крови или кожа. Эти ткани выращиваются в культуре до стадии активной пролиферации клеток, затем из одиночных кле ток приготовляются препараты для микроскопического анализа хромосом. Каж дая хромосома может быть идентифицирована путем специальной окраски по следовательностей ДНК. Д л я этого используется, например, сродство флюорес центных красителей (таких как акрихина гидрохлорид) к определенным сег* ментам хромосомы. Затем окрашенные участки изучают с помощью флюорес центной микроскопии. Д л я обработки препаратов могут быть также применены специальные красители (Гимза) и протеолитические ферменты (трипсин). Все эти методики приводят к образованию п о л о с к о в о г о п а т т е р н а, харак терного для каждой хромосомы (рис. 57-4). В норме геном человека содержит 46 хромосом, 44 из которых (22 пары) - -• это аутосомы, а две — половые хро мосомы. Женщины имеют по две Х-хромосомы (XX), а мужчины одну Х-хромо сому и одну Y-хромосому (XY). Каждая пара аутосом может быть идентифици рована на основании ее размера, положения центромера, который делит хромо сомы на плечи равной или нервной длины, и уникального полоскового паттерна.

Относительная длина плеч и положение центромера используются как критерии для деления хромосом человека на 7 групп (обозначаются буквами от А до G) (см. рис. 57-4).

Более подробное обсуждение этиологии и клинических особенностей хромо сомных аномалий человека см. в гл. 60.

Заболевания, наследуемые по закону Менделя. Нарушения, вызванные пере дачей единственного мутантного гена, проявляются в одном из трех простых (или менделевых) типов наследования: 1—аутосомно-доминантном;

2 - ауто сомно-рецессивном;

3— X-сцепленном. Употребление терминов доминантный и ре цессивный удобно при анализе родословной, но не предполагает фундаменталь ных различий в генетических механизмах. Термин доминантный означает, что мутация проявляется клинически, если эта мутация одиночна (индивидуум по ней гетерозиготен), в то время как рецессивный означает, что для клинического обнаружения требуются две мутации (или гомозиготность). Гены не являются ни доминантными, ни рецессивными;

это их проявление, включая клиническую картину, классифицируется как доминантное или рецессивное. Несмотря на об щую клиническую «нормальность», индивидуумы, гетерозиготные по рецессив ным генам, часто имеют биохимические аномалии, выявляемые лабораторными методами. С другой стороны, у людей, гомозиготных по доминантным генам, заболевание протекает в более тяжелой форме, чем у гетерозиготных.

За немногими исключениями, каждая из примерно 1200 «менделевых» бо лезней относится к категории редких и нередко является причиной смерти;

на долю этих болезней приходится более 5 % всех случаев госпитализации.

К настоящему времени гены более 100 заболеваний, наследуемых по закону Менделя, приписаны к специфическим хромосомам. Число болезнетворных генов, приписанных к Х-хромосоме, значительно больше числа генов, приписанных к любой J{ li.1! И 3.

(I и и а »i 11 я 10 II С t* li II it 11 li 13 E D п XI || M «Л 20 19 21 XY Рис. 57-4. Кариотип мужчины (в норме).

Представлены хромосомы одиночной соматической клетки в стадии метафазы клеточ ного деления. Фотоизображения хромосом расположены в соответствии с уменьшением их длины и вариаций отношений плеч. Хромосомы окрашивались по методике Гнмзы, которая позволяет идентифицировать каждую пару хромосом по уникальному характеру иечерченности. Хромосомы с 1-й по 22-ю — аутосомные;

хромосомы X и Y — половые. Нормальная женщина имеет идентичный кариотип, за исключением отсут ствия Y-хромосомы и наличия второй Х-хромосомы (с разрешения К. Hirschhorn).

отдельной аутосоме. Причина в том, что приписка к Х-хромосоме требует только иссле дования родословной для установления Х-сцепленной наследственности (см. ниже).

Приписка к аутосоме более сложна и требует специфических методик, гибриди зации соматических клеток или исследования родословной с целью выявления связей между болезнетворным геном и геном-маркером, о котором известно, что он принадлежит определенной хромосоме. В табл. 57-2 приведен частичный спи сок генетических болезней человека, картированных на специфические хромо сомы.

Тот факт, что конкретная болезнь или синдром протекают по одному из трех «менделевых» типов наследования, означает, что их патогенез, сколько бы сложным он ни был, обусловлен аномальностью единственной белковой моле кулы. Например, при серповидно-клеточной анемии полный клинический синд ром включает такие как будто бы не связанные друг с другом явления, как анемия, приступы боли, нефропатия и предрасположенность к пневмококковым инфекциям. Однако все это — физиологические последствия того, что в специфиче ском сайте гена, кодирующего р-цепь гемоглобина, на месте аденина находится тимин, что в свою очередь приводит к подмене глутаминовой кислоты валином в шестой позиции аминокислотной последовательности белка.


Для многих «менделевых» заболеваний, особенно наследуемых доминантно, невозможно непосредственно указать тот белок, который первично был подвер жен мутации. В таких случаях (например, поликистоз почек у взрослых и буг ристый склероз) можно распознать лишь отдаленные физиологические последст вия мутации. Тем не менее вполне можно предположить, что всякая болезнь, вызываемая передачей одиночного гена, инициируется одиночным первичным дефектом и что различные проявления болезни могут быть соотнесены с мутацией с помощью более или менее сложной «родословной причин». В табл. 57-3 при Т а б л и ц а 57-2. Частичный список генетических болезней-человека, картированных на специфические хромосомы Хромосома Болезнь Эллиптоцитоз Rh-эритробластоз Болезнь Гоше (тяжелая форма) Дефицит карбаминфосфатсинтетазы Генерализованный ганглиозидоз Оротическая ацидурия Хорея Гентингтона Анальбуминемия Болезнь Сандхоффа Синдром Марото—Лами (мукополисахаридоз VI) Дефицит комплемента С Дефицит комплемента С Гемохроматоз Врожденная адреналгиперплазия (дефицит 21-гидроксилазы) Аргининоянтарная ацидурия Синдром Элерса—Данло (одна из форм) Остеогенез несовершенный (одна из форм) Цитруллинемия Галактоземия Синдром Тернера — Кизера Дефицит гексокиназы (гемолитическая анемия) Болезнь накопления эфиров холестерола (болезнь Вольмана) Акаталазия Синдром опухоли Вильмса, аниридия, гонадобластома, за держка развития Р-Талассемия;

серповидно-клеточная анемия Острая перемежающаяся порфирия Фенилкетонурия Дефицит триозфосфатизомеразы (гемолитическая анемия) Ретинобластома Дефицит нуклеозидфосфорилазы (иммунодефицит) Дефицит ai-антитринсина Синдром Прадера-- Вилли Болезнь Тея—Сакса а-Талассемия Подагра, вызванная дефицитом аденинфосфорибозилтрансфе разы Дефицит LCAT Дефицит гормона роста (тип 1А) Болезнь накопления гликогена типа II (дефицит ацидомаль тазы) Наследственная семейная гиперхолестеринемия Семейная гиперлипопротеинемия тип Миотоническая дистрофия Дефицит комплемента СЗ Дефицит аденозиндеаминазы (иммунодефицит) Метахроматическая лейкодистрофия Синдром Гурлер (мукополисахаридоз I типа) Синдром Шейе (мукополисахаридоз V типа) Х-сцепленный ихтиоз, вызываемый дефицитом плацентарной стероидсульфатазы Глазной альбинизм Хронический гранулематоз Мышечная дистрофия Дюшенна Синдром тестикулярной феминизации Продолжение Хромосома Болезнь,Дефицит фосфоглицераткиназы (гемолитическая анемия) Синдром Фабри Синдром Леша — Нихена Ломкий сайт, ассоциированный с Х-сцепленной умственной от сталостью Цветовая слепота Гемофилия А Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Из: McKusick.

Т а б л и ц а 57-3. Некоторые относительно частые болезни взрослых, наследуемые по закону Менделя Болезни, наследуемые по аутосомно-доминантному типу Семейная гиперхолестеринемия Наследственная геморрагическая телангиэктазия Синдром Марфана.Наследственный сфероцитоз Паликнстоз почек взрослых Хорея Гентингтона Острая перемежающаяся порфирия Остеогенез несовершенный поздний Болезнь Виллебранда Миотоническая дистрофия Идиопатичсский гипертрофический субаортальный стеноз (ИГСС) Нунан синдром Нейрофиброматоз Туберозный склероз Болезни, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу Глухота Альбинизм Болезнь Вильсона Гемохроиатоз Серповидно-клеточная анемия р-Талассемия Кистозный фиброз Наследственная эмфизема (дефицит си-антитрипсина) Гомоцистинурия Семейная средиземноморская лихорадка Атаксия Фридрейха Фенилкетонурия Х-сцепленные болезни Гемофилия А Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Болезнь Фабри Глазной альбинизм Тестикулярнзя феминизация Хронический гранулематоз Гипофосфатемический рахит Цветовая слепота Рис. 57-5. Родословная семьи с ауто сомно-доминантным признаком.

Обратите внимание на вертикальный тип наследовании.

„ 1 2 3 4 5 6 7 8 • •Пораженные мужчина, женщина О О Здоровые мужчина, женщина веден список наиболее часто встречающихся заболеваний у взрослых, наследуе мых но закону Менделя.

А у т о с о м и о - д о м и н а н т н ы е н а р у ш е н и я. Доминантными назы ваются те заболевания, которые проявляются в гетерозиготном состоянии, т.,е.

когда имеется только один аномальный ген (мутантный аллель), а соответствую щий аллель на гомологичной хромосоме нормален. Ген, ответственный за ауто сомно-доминантное заболевание, локализуется на одной из аутосом, поэтому мужчины и женщины поражаются одинаково. Поскольку аллели при мейозе раз деляются независимо, вероятность того, что потомок гетерозиготного больного унаследует мутантный аллель, равна 'А;

соответственно вероятность унаследо, вать нормальный аллель также равна /г.

Па рис. 57-5 показана типичная родословная с аутосомно-доминантным признаком. Характерны следующие особенности: I — каждый пораженный инди вид имеет пораженного родителя (за исключением случаев, когда болезнь либо вызвана новой мутацией, либо протекала у пораженного родителя в очень легкой форме);

2 — дети пораженного индивида родятся нормальными и пораженными в среднем в равной пропорции;

3 -- нормальные дети пораженного индивида дадут только нормальное потомство;

4 женщины и мужчины поражаются в равной пропорции;

5 — отец и мать одинаково передают дефектный ген как сыну, так и дочери;

в частности, возможна передача от отца к сыну;

6 — воз можна вертикальная передача гена в ряде последовательных поколений, в особенности если заболевание не отражается на репродуктивной функции.

Несмотря на то что хотя половина потомков индивида с аутосомно-доми нантным заболеванием наследует болезнь, это не означает, что каждый больной имеет пораженного родителя. При каждом аутосомно-доминантном нарушении определенное количество случаев обязано своим происхождением скорее новым, чем унаследованным мутациям. Поскольку оценочная частота мутаций составля ет 5 • 10 "* мутаций, а доминантные признаки, по определению, требуют мута ции лишь одного из пары аллелей, можно ожидать, что примерно один на 100 000 может иметь новую мутацию в любом данном генетическом локусе.

Многие из этих мутаций либо не влияют на производимый геном продукт, либо их функция рецессивна, так что клинически такая мутация не проявляется.

Однако некоторые из мутаций приводят к производству дефектного продукта генов и вызывают тем самым доминантный признак. Родитель, в половой клетке которого возникла мутация, клинически нормален. Нормальны также бра тья и сестры пораженного, поскольку мутация подействовала на одну единст венную половую клетку. Тем не менее пораженный индивид передаст заболева ние половине своих детей.

Относительное число лиц с доминантными нарушениями, вызванными но выми мутациями, обратно пропорционально тому эффекту, который болезнь оказывает на биологическое соответствие больного. Этот термин относится к способности пораженного индивида производить потомство, которое доживает до взрослого состояния и в свою очередь репродуцируется. Рассмотрим экстре мальный случай, когда доминантная мутация приводит к абсолютному бес плодию. Очевидно, что тогда каждый наблюдаемый случай мог бы вызываться только новой мутацией и было бы невозможно доказать наследственную пере дачу признака. В менее тяжелых случаях, как, например, при туберозном склерозе, тяжелая умственная отсталость снижает биологическое соответствие примерно до 20 % от нормы, поэтому доля случаев, вызванных новыми мута циями, составляет около 8 0 %. Другие примеры соотношений между биологиче Т а б л и ц а 57-4. Примерная доля больных, пораженных новыми мутациями при некоторых аутосомно-доминантных болезнях Болезнь Доля, % Ахондроплазия Туберозный склероз Нейрофиброматоз Синдром Марфана Миотоническая дистрофия Хорея Гентингтона Поликистоз почек взрослых Семейная гиперхолестеринемия Очень мала ским соответствием и долей новых мутаций при доминантных нарушениях при ведены в табл. 57-4.

Большое число новых мутаций происходит в половых клетках отцов отно сительно зрелого возраста. Такой «эффект возраста отца» можно видеть на примере синдрома Марфана, при котором возраст отцов, усредненный по всем случаям спорадических и новых мутаций, равен 37 годам и превышает средний возраст отцов вообще (30 лет), а также средний возраст отцов в случаях на следственной передачи болезни Марфана (30 лет).

Прежде чем прийти к заключению о том, что доминантное нарушение у данного индивида при непораженных родителях является результатом новой мутации, необходимо рассмотреть две другие возможности: I — один из родителей был носителем дефектного гена, но заболевание было выражено слабо (обсужда ется ниже) и 2— ребенок мог родиться от внебрачной связи. В США из случай ной выборки детей, подвергнутой изучению, на внебрачные связи приходится от 3 до 5 %.

Большинство аутосомно-доминантных нарушений обладает двумя харак терными особенностями, которые обычно не наблюдаются в рецессивных синдро мах: 1 — отложенный возраст атаки и 2 — вариабельность клинических проявле ний. О т л о ж е н н ы й в о з р а с т а т а к и наблюдается при прогрессирующей хорее и поликистозе почек. Эти заболевания не проявляются клинически вплоть до взрослого состояния, хотя мутантный ген присутствует в организме с мо мента зачатия. Вариабельность клинических проявлений драматически иллюст рируется синдромом множественной эндокринной аденомы — язвы желудка.

Члены одной и той же семьи, наследующие один и тот же аномальный ген, мо гут страдать от гиперплазии или неоплазии одной или нескольких эндокринных желез (включая поджелудочную, паращитовидную и гипофиз), а также жировых тканей. Конечные клинические проявления весьма разнообразны: у разных пред ставителей одной и той же семьи могут развиться язва желудка, гипогликемия, камни в почках, множественные липомы кожи или битемпоральная гемианопсия.

В такой ситуации бывает довольно трудно установить, что все члены семьи страдают от одного и того же генетического дефекта (рис. 57-6).

При доминантных мутациях продукт мутантного гена вызывает клинические симптомы, когда дефектно лишь 50 % этого продукта. Обычно дефектные гены не кодируют ферменты, поскольку для большинства ферментов 50 % дефицит симптоматически не проявляется (см. подраздел «Аутосомно-рецессивные нару шения»). Скорее всего доминантные заболевания связаны с нарушениями в двух классах белков: 1 —регулирующих сложные метаболические ветви, напри мер, мембранные рецепторы и ферменты-ограничители интенсивности в ветвях с обратными связями и 2 — ключевых структурных белках, таких как гемогло бин или коллаген.

Первичные биохимические дефекты идентифицированы лишь для небольшой части (около 600) аутосомно-доминантных нарушений. Среди них семейная гипер холестеринемия (аномальный рецептор поверхности клетки, который связывает низкоплотный липопротеин плазмы и тем самым регулирует холестериновый об Рис. 57-6. Родословная семьи, страдаю щей множественным эндокринным адено мо-пептическим язвенным синдромом, на следуемым как аутосомно-доминантный 67 46 28 64 П52 32 признак.

Возраст каждого индивида указан под симво лом, обозначающим его пол. Обратите внима ние на различия в клиническом проявлении болезни у живых пораженных гетерозиготных 23 23 18 щ ф Пораженные мужчина, женщина индивидов.

ПО Здоровые мужчина, женщина 00 Умершие 1 - Аденома островковой ткани Аденома паращитовидной железы Липома 2 - Липомы, камни в почках 3 - Аденома островковой ткани Аденома паращитовидной железы Аденомы гипофиза Липома 4 - Язва желудка 5 - Аденомы гипофиза мен);

наследственная метгемоглобинемия и несколько гемолитических анемий, вызываемых нестабильными формами гемоглобина (аномальная молекула гемо глобина);

наследственный ангионевратический отек (аномальный белок-ингиби тор фермента, вовлеченный в систему комплемента сыворотки крови);

острая перемежающаяся порфирия (аномальный фермент, катализирующий ограничи тель скорости в биосинтезе гема) и псевдогипопаратиреоидизм тип I (аномаль ный гуаниннуклеотид-свнзанный регуляторный компонент или G-протеин аде нилатциклазной системы).

А у т о с о м н о - р е ц е с с и в н ы е н а р у ш е н и я. Аутосомно-рецессивные признаки клинически очевидны только в гомозиготном состоянии, т. е. когда мутантны оба аллеля данного генетического локуса. По определению, ген, от ветственный за аутосомно-рецессивные нарушения, должен находиться в одной из аутосом, следовательно, мужчины и женщины поражаются одинаково.

Родословная семьи с аутосомно-рецессивным признаком приведена на рис. 57-7. Характерны следующие особенности: I — родители клинически нор мальны;

2—поражаются лишь братья и сестры, вертикальной передачи нет:

3 — мужчины и женщины поражаются в равной пропорции.

Относительная редкость рецессивных генов в популяции и необходимость наличия двух аномальных генов для клинического проявления признака создают особые условия для аутосомно-рецессивного наследования: чем реже встречается в популяции мутантный ген, тем достовернее версия, что пораженный индивид является продуктом родственного брака (см. ниже);

если и жена и муж являются носителями одного и того же аутосомно-рецессивного гена, то 25 % их детей будут нормальными, 50 % —• гетерозиготными носителями и 25 % — гомозиготны ми и пораженными данным заболеванием;

если пораженный индивид вступает в брак с гетерозиготом (что может случиться при родственном браке), то по ражена будет половина детей, а родословная приобретает вид доминантного наследования;

если вступают в брак два индивида с одним и тем же рецессивным заболеванием, то этим заболеванием будут поражены все их дети.

JOO Т 2 3 Рис. 57-7. Родословная семьи с аутосомно рецессивным признаком. Ш0 Пораженные мужчина, женщина Обратите внимание на горизонтальный тип на- ПО Здоровые мужчина, женщина следования. О = о Родственные браки Клиническая картина аутосомно-рецсссивны.х нарушений имеет тенденцию к большему единообразию, чем при доминантных заболеваниях, а атака часто начинается в раннем возрасте. Можно считать общим правилом, что рецессивные нарушения чаще диагностируются в детстве, в то время как доминантные чаще проявляются у взрослых.

Поскольку при рецессивном наследовании поражается в среднем только •пин из четырех детей, то многочисленных случаев заболевания в семье может и не быть. Это особенно справедливо в отношении сообществ, для которых характерны небольшие семьи. Рассмотрим, например, шестнадцать семей, в ко торых оба родителя гетерозиготны по одному и тому же рецессивному признаку.

Если каждая семья имеет двух детей, то в девяти семьях пораженных детей вообще не будет, в шести будет по одному пораженному и одному нормальному ребенку и только в одной из шестнадцати семей оба ребенка будут поражены.

В США врачи обычно наблюдают спорадические или изолированные случаи рецессивных заболеваний;

отсутствие пораженных братьев и сестер не дает пово да предположить генетическую природу заболевания. По счастью, относительное единообразие клинической картины рецессивных заболеваний и возможность прямого диагноза большинства из них с помощью биохимических тестов обычно дают возможность поставить правильный диагноз даже тогда, когда у других членов семьи болезнь клинически не проявлена.

Первичные биохимические повреждения, лежащие в основе многих ауто сомно-рецессивных заболеваний, в настоящее время идентифицированы. Из трех типов белков, которые могут подвергаться мутациям (ферменты, структурные белки и регуляторные белки), легче всего поддаются изучению ферменты. Му тация, разрушающая каталитическую активность фермента, как правило, не влияет на здоровье гетерозигота (т. е. индивида, который имеет один мутантный аллель, производящий нефункционирующий фермент, и один нормальный аллель на хромосоме-партнере, производящий нормальный фермент). В этой ситуации каждая клетка тела обычно продуцирует около 50 % нормального числа актив ных молекул фермента. Нормальные регуляторные механизмы предотвращают любые клинические последствия такого 50 % дефицита, поэтому гетерозиготный индивид, как правило, клинически здоров. С другой стороны, если индивид на следует нефункчнонирующие аллели в обоих локусах, кодирующих фермент, то уменьшение активности фермента столь велико, что компенсаторный механизм оказывается бессильным и в результате развивается болезнь. Например, гетеро чнготы по фенилкстонурии имеют половину нормальной активности фенил- ' a.wiiinni пдрокеила.чы. однако клинических симптомов у них нет, поскольку орга низм компенсирует Половинный уровень фермента, повышая примерно вдвое концентрацию субстрата. При этих условиях в метаболизме может участвовать нормальное количество фенилаланина, и симптомы болезни не проявляются С другой стороны, у гомозигота по фенилкетонурии активность фенилаланин гндроксилазы столь низка, что в организме накапливается огромное количество фенилаланина и его производных, вызывающих патологические процессы в мозге. Аналогично фенилкетонурии большинство случаев дефицита фермента приводит о л и о н р с м e н н о к накоплению одного или нескольких метаболи гов, предшествующих ферментному блоку, и к дефициту метаболитов, стоящих за ним в цепочке метаболических превращений.

В большинстве исследованных к настоящему времени случаев генетический дефицит фермента не только наследуется как рецессивный признак, но и имеет тенденцию вовлекать ферменты, участвующие в катаболитических цепях. Часто эти ферменты расщепляют органические молекулы, поступающие с пищей, такие как галактоза (галактоземия). фенилаланин (фенилкетонурия), фитановая ки слота (болезнь Рефсума). Особый класс катаболических нарушений составляют те из них, при которых дефицит фермента воздействует на кислую гидролазу, содержащуюся в лизосомах. При таких н а р у ш е н и я х л и з о с о м н о г о н а к о п л е н и я субстрат, как правило, сложный липид или полисахарид, на капливается в разбухших лизосомах, от чего клетки приобретают пенистый вид Примерами таких лизосомных заболеваний являются мукополисахаридозы, такие как синдром Гурлср (дефицит u-идуронидлзы), н болезни жирового накопления, такие как болезнь Гоше (дефицит глюкоцереброзидазы).

В общем рецессивные заболевания относительно редки, поскольку редуци рованнос биологическое соответствие гомозигот изымает мутантный ген из по пуляции, однако некоторые из них, например, кистозный фиброз или серповид но-клеточная анемия, достаточно распространены. Для объяснения этого пара докса был выдвинут постулат, что биологическое соответствие у гетерозиготных носителей этих генов выше, чем у неносителей. В этом случае частота данного гена в популяции будет зависеть от баланса между повышенным соответствием относительно многочисленных гетерозигот и пониженным соответствием редких гомозигот. Небольшое селективное преимущество гетерозиготов перед нормаль ными индивидами приводит к высокой частоте встречаемости гена и, следова тельно, к высокой частоте рождаемости гомозигот даже в том случае, если бо лезнь летальна. Так, примерно один из 22 жителей Кавказа является гетерози готным носителем генетически летального заболевания кистозного фиброза, и эта болезнь встречается примерно у одного из 2000 новорожденных. Для под держания столь высокой частоты гена гетерозиготы по кистозному фиброзу должны иметь определенные репродуктивные преимущества по сравнению с нор мой, однако природа такого преимущестэа неизвестна. Есть основания полагать, что при серповидно-клеточной анемии, другом рецессивном заболевании, имею щем высокую частоту встречаемости в некоторых популяциях, гетерозиготы менее восприимчивы к малярии.



Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.