авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 23 |

«КНИГА 2 Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh ...»

-- [ Страница 9 ] --

Ц и к л д е л е н и я к л е т к и. Перед делением клетки хромосомы должны дуплицироваться. Дупликация происходит в фазе, предшествующей началу митоза или мейоза, которая длится несколько часов, необходимых для синтеза ДНК, и обозначается термином S (рис. 60-2). Таким образом, от завершения фазы S до завершения метафазы каждая хромосома содержит две идентичные двойные спирали ДНК, а ядро содержит в четыре раза больше ДНК, чем сперматозоид или яйцеклетка. Во время митоза хромосомы конденсируются, и в поздней профазе или ранней метафазе две сестринские хроматиды можно визуализировать II II Si И ii ц si t? u ' 8 9 10 TV **? II ft* 13 * f v '/ Ч / ii 16 17 т к 5•» • • * » С 19 20 22 Y Рис. 60-1. Хромосомы нормального лимфоцита человека в метафазе (окраска по Гимзе).

Вставка показывает расположение хромосом в интактной клетке, а в остальной части рисунка представлено их упорядоченное положение в кариотипе. К началу митоза каж дая хромосома состоит из двух идентичных частей, называемых сестринскими хрома тидами, и идентифицируется по относительной длине, положению центромеры и харак теру исчерченности. Число полосок, видимых в микроскоп, варьирует от клетки к клетке и зависит от степени конденсации хромосомы. В дайной конкретной клетке можно видеть 300—400 полосок. Если проанализировать клетки с более длинными хромосо мами, это число может в несколько раз возрасти, т. с. многие полоски, видимые на этом снимке, могут быть разделены на подполоски. G-полоековые паттерны двух хромосом одной пары в норме одинаковы, за исключением определенных полиморфных областей.

примеры которых показаны на рис. 60-4.

Центромер хромосомы делит ее на два плеча короткое (р) и длинное (q). Хромосомы с 13-й по 15-ю, 21-я, 22-и и Y называются акроцентрическими вследствие почти терми нальных позиций их центромеров;

на коротком плече каждой из акроцентрических аутосом расположены ядрышкоорганизующие области, которые вызывают вторичное слияние метафазной хромосомы (первичным называют слипание в центромере).

В соответствии со стандартной номенклатурой, этот кариотип обозначается как 46.XY.

указывая, что число хромосом равно 46, половыми являются хромосомы X и Y, а число аутосом равно 44. Использование этой номенклатуры поясняется следующими приме рами. Нормальный кариотип женщины обозначается 46,XX, женская клетка с лишней хромосомой 18 (трисомия 18) будет обозначаться 47,XX,+ 18;

клетка с одной половой хромосомой X и с делецией короткого плеча хромосомы 5 — как 45,Х,5р—;

клетка мужчины с транслокацией между длинным плечом хромосомы 2 и коротким плечом хро мосомы 3 будет обозначена как 46.XY.I (2q;

3p);

точное место ломки может указы ваться дополнительными знаками и символами.

(см. рис. 60-1). (Для цитогенетического анализа, как правило, используются хромосомы, находящиеся именно в метафазе клеточного цикла.) В начале анафазы центромерные области каждой хромосомы разделяются и две хроматиды быстро перемещаются к противоположным полюсам митоти ческого веретена. Как только на полюсах собирается полный набор хроматид, которые с этого момента называются хромосомами, вокруг каждого кластера осуществляется сборка ядерной мембраны, которая была дезинтегрирована в поздней профазе, чем и завершается формирование ядер дочерних клеток и Мйтоз Рис. 60-2. Схема митоти ческого и мейотического циклов деления клетки.

Gi и G — временные интер _ валы до и после S-периода, время которого реплициру ется ДНК. Каждый из этих интервалов длится несколь ко часов, все вместе они составляют интерфазу. М — митоз;

I и II — два после довательных деления при мейозе. По вертикальной оси указано содержание ДНК в циклирующей клет ке: 1с — содержание в га чете;

2с — в яйцеклетке сразу после оплодотворения и в соматической клетке Время при выходе из митоза;

4с — содержание в клетке, закон чившей дупликацию хромо сом и готовой ко входу в митоз или меноз.

начинается стадия телофазы. Затем дочерние клетки входят в стадию, называе мую обычно Gi-фазой клеточного цикла, и остаются в этой фазе до тех пор, пока не будет закончена подготовка к следующему делению, после чего вновь входят в S-фазу. Те клетки, которые начинают осуществлять какую-либо дифференциро ванную функцию, обычно не реплицируются.

В человеческом организме большинство нормальных клеток диплоидны, т. е.

они содержат двойное число хромосом. Гаплоидным называется число хромосом в гамете (у человека гаплоидный набор содержит 23 хромосомы, диплоидный — 46). В линиях половых клеток, приводящих к образованию гамет, те клетки, которым суждено со временем дифференцироваться в сперматозоиды или яйце клетки, проходят ряд митотических циклов до тех мор, пока не подвергаются двум делениям специального вида, называемым м е й о з о м. При мейозе проис ходит спаривание гомологичных хромосом (отцовской хромосомы 1 с материн ской хромосомой 1 и т. д.), т. е. имеет место генетическая рекомбинация (см. гл. 57). При первом мейотическом делении гомологичные хромосомы сегре гируются и диплоидный набор хромосом редуцируется до гаплоидного, т. е.

каждая дочерняя клетка получает по одной из 22 дуплицированных аутосом плюс одну половую хромосому (из двух получившихся после дупликации). Между первым и вторым мейотическими делениями отсутствует S-фаза (см. рис. 60-2), так что во второй мейотический цикл, при котором происходит разделение сест ринских хроматид, клетки входят с гаплоидным числом хромосом и с половин ным содержанием ДНК по сравнению с Qi-клетками соматических тканей. При оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом состав хромосом и содержание ДНК в зиготе восстанавливаются до нормы, присущей соматическим клеткам. С восста новлением S-фазы зигота приобретает способность к осуществлению регулярных циклов клеточного деления, характерных для соматических клеток.

Д и ф ф е р е н ц и а ц и я х р о м о с о м. Хромосомы дифференцированы про дольно и некоторые особенности этой дифференциации различимы при световой микроскопии. ДНК чрезвычайно специфично комплектуется с разнообразными белками. ДНК-белковые комплексы вместе с ассоциированными рибонуклеино выми кислотами (РНК) обычно называют х р о м а т и н о м. В настоящее время принято считать, что тонкая структура и характер упаковок ДНК и ее взаимодей ствие с белками имеют отношение к управлению синтезом РНК и репликацией ДНК и, возможно, к дифференциации клетки.

Последовательности нуклеотидных оснований ДНК, которые формируют гены и могут транскрибироваться в мР11К. распределены по длине различных хромо сом. (Эти последовательности слишком коротки, чтобы их можно было различить микроскопически.) Более 400 генов к настоящему времени картированы на спе Рис. 60-3. Геном человека.

24 хромосомы расположены по кругу. Показаны хорошо различимые полосы, выяв ляемые несколькими цитогенетическими методами (цифровые обозначения согласованы в ходе ряда международных конференций). Из нескольких сот генов, картированных на специфические области хромосом, были отобраны лишь немногие, представляющие особый интерес для медицины;

их расположение и показано на рисунке (полный список известных на настоящий момент локализаций генов см. у McKusick.) цифические хромосомы, а во многих случаях даже на специфические области хромосом. На рис. 60-3 показаны положения некоторых из тех многих генов, которые к настоящему времени картированы и представляют интерес для кли нической медицины.

Длина определенных сегментов по крайней мере 12 хромосом варьирует от индивида к индивиду. Эти сегменты можно выделить по характерной окраске (рис. 60-4);

составлены они из нетранскрибирующих высоко повторяющихся нуклеотидных последовательностей Д Н К, передаваемых от родителей детям пря мым «менделевым» путем. Методы молекулярной генетики, работающие за пре делами возможностей микроскопических наблюдений человеческих хромосом, обнаруживают и определяют молекулярный состав существенно большего числа варьирующих сегментов Д Н К. О таких сегментах иногда говорят как о «полимор физме длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ)». Отличия как микроскопи чески видимых, так и невидимых сегментов не ассоциируются с различными фенотипическими эффектами, однако могут служить эффективными клеточными маркерами при пренатальной диагностике, если показана их тесная близость с болезнетворным локусом (например, при мышечной дистрофии Дюшенна), при определении зиготности близнецов, отцовства или выживаемости трансплантатов.

Другие микроскопически различимые сегменты, расположенные в коротких плечах акроцентрических аутосом, продуцируют рибосомную РНК и ядрышки.

В процессе митоза эти ядрышкоорганизующие области имеют тенденцию дольше оставаться в слабоконденсированном состоянии, чем другие области. В силу этого в метафазе они окрашиваются слабее и маркируют конденсированные сегменты хроматина, расположенные дистальнее на плечах хромосом, - с а т е л л и т ы (сателлиты относятся к вышеупомянутым полиморфным сегментам). В небольшом 202.

Рис. 60-4. Хромосомы на стадии метафазы.

Окраска на С-полосы (С — центро мерный или конститутивный гетеро хроматин), показывающие насле дуемые вариации длины С-полос в хромосоме I (стрелки).

проценте клеток некоторых нормальных индивидов можно наблюдать и некото рые другие области, которые сравнительно слабо конденсируются в метафазе.

Поскольку в этих областях чаще, чем в остальном хроматине, наблюдаются пря мые разрывы («ломки»), то их иногда называют л о м к и м и с а й т а м и.

И немногих проведенных исследованиях было установлено, что тенденция к визуализации таких хрупких сайтов в метафазе оказалась доминантно насле дуемым признаком. Единственная подобная область, о которой известно, что она существенно связана с клиническими признаками, расположена вблизи дисталь ного конца (более удаленного от центромеры) длинного плеча Х-хромосомы;

она обнаруживается в определенных семьях с Х-сцепленным признаком, ассоциирую щимся с умственной дефективностью, характерным лицом и макроорхией — так называемый «ломкий Х-синдром». (Этот локус является одним из картированных локусов, показанных на рис. 60-3.) К другим примерам специализации сегментов вдоль хромосом относятся т е л о м е р ы и ц е н т р о м е р ы. Теломеры — дистальные окончания каждого плеча — имеют определенное отношение к ядер ной мембране и, возможно, играют важную роль в поддержании порядка в интер фазном ядре;

центромеры являются зонами прикрепления микротрубочек в мета фазе.

Другим примером хромосомной дифференциации является установленная последовательность репликации различных сегментов в S-фазе;

одни сегменты реплицируются раньше, другие позже. Как правило, поздняя репликация сегмен та хромосомы коррелирует с его генетической инертностью. Эта корреляция особенно хорошо видна на примере одной из двух Х-хромосом женских клеток:

инактивированная хромосома почти всегда реплицируется позже. (Об инактива ции Х-хромосом см. гл. 57.) К малопонятным типам хроматина относится так называемый г е т е р о х р о м а т и н. Он сильно конденсирован не только в метафазе, но и в интерфазе.

Такая конденсация хроматина положительно коррелирует с генетической неак тивностью и с поздней репликацией. Некоторые области конденсированы и неак тивны во всех клетках (конститутивный гетерохроматин), в то время как другие, например Х-хромосомы, встречаются как в конденсированном и неактивном, так и в деконденсированном и активном виде (факультативный гетерохроматин).

Многие хромосомные нарушения, при которых жизнеспособность сохраняется и за пределами внутриматочного развития, связаны с сегментами хромосом, богатыми такими неактивными или, быть может, неактивируемыми типами Рис. 60-5. Ломки и пе рестройки (стрелки) в хромосомах на стадии метафазы лимфоцита крови, подвергнутых воздействию ионизи рующей радиации пе ред входом в S-период и делением, стимули рованными фитогемаг глютинином.

хроматина (например, хромосомы, которые у ребенка, рожденного живым, могут быть трисомными или в случае Х-хромосом моносомными). Если в результате разрыва хромосомы с последующей перестройкой какие-либо гены оказываются вблизи областей гетерохроматина, то их активность может понижаться вплоть до полной инактивации.

Таким образом, в хромосомных нарушениях определенную роль играют как специфический генетический локус, так и конкретный тип хроматина, подверг шиеся, делении или дупликации. Значимость структурной перестройки, возможно, зависит также от того нового и аномального положения, в котором оказались структурные и регуляторные гены по отношению друг к другу и к гетерохро матину.

К счастью для цитологов, некоторые особенности дифференциации хромосо мы коррелируют с цитологическими артефактами, которые могут быть получены и визуализированы в лабораторных условиях. Сейчас используется ряд методик для получения полосковых паттернов, отличающихся длиной и характером исчер ченности (см. рис. 60-1 и 60-4). Эти паттерны идентичны для всех хромосом 1, хромосом 2 и т. д. и отличаются лишь в инертных полиморфных областях, о которых говорилось выше. В связи с этим их можно использовать в клинической цитогенетике для идентификации хромосом и обнаружения структурных пере строек.

И с т о ч н и к и в о з м о ж н ы х о ш и б о к. Любой аспект процесса деления клеток весьма сложен. Несомненно, что для производства многочисленных фер ментов и структурных белков, необходимых для инициации и завершения цикла, должно быть активировано большое число генетических локусов. Удивительная точность и согласованность работы всех механизмов необходимы и для перехода от Gi- к S-фазе, и для упорядоченной прогрессии репликации, и для сборки митотического веретена, и для разделения веретеном хроматид в митозе. Дополни тельные локусы активируются в линиях половых клеток, что позволяет им пройти через сложные стадии мейотическои профазы, включая спаривание гомологичных хромосом, генетическую рекомбинацию, а затем разделение хромосом. Вероятно, все эти механизмы -и процессы подвержены ошибкам, иногда случайным, иногда вызванным неблагоприятным воздействием среды (рис. 60-5) или наличием болезнетворной мутации, влияющей на одну или несколько из вышеупомянутых стадий. Кроме того, сам генетический материал тоже подвержен повреждениям, и теоретически определены типы нерепарируемых или ошибочно репарируемых повреждений ДНК, которые могут предрасполагать к хромосомным перестрой кам. Ошибки во многих из перечисленных стадий приводят к хромосомному дисбалансу. Нарушения в процессе оплодотворения и в первых постфертилиза ционных делениях ответственны за неправильное развитие эмбриона и за после дующее бесплодие;

дефект соматических клеток может приводить к развитию новообразований.

Хромосомные аномалии. Одноосновные мутации в гене и даже делеции и дупликации хромосомных сегментов длиной в сотни оснований невидимы для цитогенетика. Фактически для образования различных изменений в колосковом паттерне делеции, дупликации или транспонированию должны подвергнуться весьма длинные сегменты ДНК- Это означает, что микроскопически различимые хромосомные мутации должны вовлекать в себя огромное количество ДНК.

Стоит, однако, заметить, что внешние факторы, вызывающие точечные мутации (мутагены в обычном смысле этого слова), способны вызывать также и хрома тические мутации и наоборот. Естественно предположить, что существует слож ный спектр мутаций, простирающийся от видимых в микроскоп до одноточечных, определяемых лишь анализом нуклеотидных последовательностей. Обычно ми кроскопически видимые мутации приводят к более обширным воздействиям на развитие организма, чем точечные;

как правило, видимые мутации включают в себя несколько генов, а также специализированные виды хроматина, функция которых обычно неизвестна.

Если дисбаланс охватывает всю хромосому, то о геноме говорят, что он является трисомным или моносомным по этой хромосоме (например, трисомия 13, моносомия X). В этом случае пораженная хромосома содержит тройное или, соответственно, одинарное количество генов и хроматина, а не стандартное двой ное. Если это нарушение распространяется лишь на часть хромосомы, что слу чается в результате ее ломки и перестройки, то такую аномалию часто называют ч а с т и ч н о й т р и с о м и е й или ч а с т и ч н о й м о н о с о м и е й, чтобы обозначить, что дефект относится к каким-либо сегментам, а не ко всей хромосоме (так, частичная трисомия 13q, частичная моносомия 4р). Наиболее общие хро мосомные дефекты, как числовые, так и структурные, приведены в табл. 60-1.

Т а б л и ц а 60-1. Наиболее частые хромосомные дисбалансы, встречающиеся у людей и сопровождающиеся клиническими синдромами Кариотип2 Клинические признаки' Дисбаланс Поражен ная хро мосома Половая хромо сома Моносомия X 45,Х Синдром Тернера Сегментарный X 46,XXq-;

Синдром Тернера или не 46,ХХр-;

дефицит — которые его признаки 46,Х,г(Х) «частичная 46,X,iso(Xp);

моносомия» 46,X,iso(Xq) Y Синдром Тернера или не 46,XYp-;

46,XYq-;

которые его признаки, 4b\X,r(Y) синдром «смешанного 46,X,iso(Yp);

гонадного дисгенеза», 46,X,iso(Yq) развивающийся при со существовании 45,Х кле точных линий;

риск тес тикулярных новообразо ваний Аутосома,4 Др, Чл, Ми, Аг, Ск, Ге, По, 46,X,Y,4p — Ко, Д и Продолжение Клинические признаки Кариотип Дисбаланс Поражен ная хро мосома Синдром кошачьего кри 5 46,XY,5p ка: Пл, Ми, Чл, Ди 11 46.XY.llp- ОВ, Ге, Ди 13 46,XY,13q— Рб, Чл, Ди 15 46,XY,15q— Синдром Прадера—Вилли Др, ЧЛ, Ау, Зу, Те, Ск, 18 46,XY,18p По, Ди Чл, Гп, Ск, Аг 46,XY,18q 21 46,XY,r(21) Чл, Гт, Ау, Ди Трисомия Половая хромо сома X 47.XXX Ва, Ди (легкий), Пс X 47.XXY Синдром Клайнфелтера Y 47.XYY Вр, А, Сф, П, но часто нор мальны Аутосома 8 46,XY/47,XY,8+ Чл, Ск, Ди (умеренно) 13 47.XY.13+ Синдром трисомии 13: Зг, Аг, По, Те, По, См, Ви, Сп, Па, Ди 18 47,XY,18+ Синдром трисомии 18: Чл, Ау, Ви, Па, Др, См, Ди 21 47,XY,21 + Синдром трисомии 21 (бо лезнь Дауна) Сегментарная Половая дупликация — хромо «частичная сома 46,X,t(X;

Y) трисомия» Y Истинный гермафроди тизм или мужчина, име ющий ХХ-хромосомы Аутосома g 92 Uп +22q 22 Др, Чл, Ау, Зг, Гп, Ко Весь на- 46.XY/46.XX Химеризм Псевдо- или истинный гер бор мафродитизм, димор физм поверхностных ан тигенов кровяных кле ток ' Полный список смотри в De Grouchy and Turlean..

Состав половой хромосомы может быть XX или XY, в приведенных примерах произ вольно использован XY.

Приведены лишь наиболее постоянные клинические признаки. Дефицит одного сег мента часто сопровождается дупликацией другого, и фенотипический эффект опре деляется комбинированным дисбалансом.

Тестикулярная дифференциация определяется транслокацией в X маленького сегмента Y.

Случайная активация нормального X или привнесенного материала Y предопределяет гонадный фенотип --- женский или мужской соответственно.

Вызывается любой из нескольких перестроек.

Сокращения: А — акне;

Аг — аномалия глаз;

Ау — характеристически аномальные уши;

Ва — вторичная аменорея;

Ви - висцеральные аномалии;

Вр — высокий рост;

Ге — ано малии внешних гениталий;

Ги — инфантильная гипотония;

Гт — гипертония;

Ди де фицит интеллекта;

Др — тяжелый дефицит роста;

Зг — расщепленные губа и небо;

Зу — характеристически аномальные зубы;

Ко конвульсии;

Ми -микроцефалия;

ОВ — опухоль Вилыиса с аниридией;

П — поведенческие нарушения;

Па - характеристически расширенные, перекрывающиеся пальцы рук;

Пд — полидактилия;

Пл -- характерно аномальный плач;

По - порок сердца;

Пс — психотическая предрасположенность;

Рб •• • ретинобластома;

Ск — скелетные аномалии;

См — ранняя смерть;

Си — дефекты скальпа;

Сф — субфертильность;

Тс — характеристически аномальное телосложение;

Чл — характеристический черепно-лицевой дисморфизм.

Ч а с т о т а в с т р е ч а е м о с т и. Частота обнаружений хромосомных дис балансов зависит от исследуемых популяций. По некоторым оценкам у людей одно из каждых 10 установленных зачатий сопровождается хромосомной анома лией. У спонтанно абортированных эмбрионов и плодов частота хромосомных дисбалансов тем выше, чем на более ранней стадии беременности произошел выкидыш. Доля дисбалансов у поздних выкидышей и мертворожденных плодов изучена хуже, но, вероятно, она также значительна. В последовательных или случайных выборках, охватывающих более чем 65 000 новорожденных, которые были к настоящему времени исследованы в различных лабораториях, примерно у одного из 200 отмечали значительную хромосомную аномалию, числовую или структурную. Один из 700 новорожденных' был трисомным по одной из аутосом 21, 18 или 13;

примерно один из 350 мальчиков имел комплекс 47, XXY или 47, XYY;

один из нескольких тысяч новорожденных — моносомию X;

один из 500 — структурные перестройки, по большей части генетически сбалансированные.

Тестирование представительной популяции взрослых людей показало наличие случайных унаследованных сбалансированных структурных перестроек, а также ожидаемое количество комплексов XXY, XYY и XXX. В большом количестве обнаружены унаследованные, явно безвредные сегментарные полиморфизмы (см. рис. 60-4) и небольшие структурные перестройки, выявляемые полосковой техникой.

В популяции индивидов с умственной отсталостью хромосомные аномалии отмечали в 1 0 - 1 5 % случаев;

этот процент возрастает, если индивид имеет к тому же и анатомические дефекты. В некоторых группах преступников мужского пола и у бесплодных мужчин обнаружена повышенная встречаемость лишней половой хромосомы X или Y. Многие из бесплодных женщин также имеют лиш нюю или недостающую половую хромосому, значительно количество структурных хромосомных перестроек;

у 25 % женщин с первичной аменореей имеют место аномалии Х-хромосомы. Иногда среди бесплодных мужчин и женщин встречают ся лица с генами, подавляющими мейоз, - так называемые мейотические му танты.

Ч и с л о в ы е а н о м а л и и. Среди хромосомных дисбалансов при ранних спонтанных абортах наиболее распространена трисомия (47 хромосом), затем по частоте встречаемости идут моносомия (45 хромосом) и триплоидия (69 хромо сом). Лишняя или недостающая хромосома может иметь как материнское, так и отцовское происхождение, а ошибка в расцеплении хромосом может случиться как в половых клетках, так и в оплодотворенном яйце (зиготе) или произойти на стадии раннего эмбрионального развития. При спонтанных абортах наблюда лись трисомии всех хромосом, за исключением хромосомы 1;

наиболее часто встречается трисомия 16.

Трисомия половых хромосом (XXY, XYY и XXX) совместима с внутриутроб ным выживанием;

напротив, при трисомии аутосом беременность лишь изредка завершается благополучно и только небольшая часть аутосомных трисомиков все же родятся живыми. Реально можно говорить лишь о трисомиях 21, 16 и (в порядке убывания частоты). Трисомии 18 и 13 приводят к смерти в раннем детском возрасте. Следовательно, у взрослых людей встречаются лишь трисомии 21, XXY, XYY и XXX. Иногда встречаются сообщения о других аутосомных три сомиях, например трисомии 8, и в этом случае наблюдают мозаицизм с нормаль ной клеточной компонентой. (Мозаицизмом называют сосуществование множест венных генетически различных популяций клеток, происходящих тем не менее от единственной зиготы.) Аутосомные моносомии редки даже для абортированных плодов. Напротив, моносомии X (45, X) встречаются примерно в 1,5% случаев установленных зачатий. Это нарушение отмечают у 10 % спонтанно абортированных эмбрионов человека и у одного из нескольких тысяч живорожденных детей. Причины гибели 45, X эмбрионов и плодов неизвестны, хотя несомненный вклад вносят аномалии развития;

для немногих выживших характерны нарушения сердечно-сосудистой системы и болезни почек. При моносомии X недоставать может либо хромосомы X, либо хромосомы Y отцовского или материнского происхождения. Часто вторая половая хромосома не полностью отсутствует, а заменяется структурно пере строенной Y или X. Для живорожденных индивидов с моносомией X характерен мозаицизм, т. е. ткани образованы не только клетками с набором 45, X, но и другими клетками, возможно, с нормальным набором 46, XX или 46, XY, либо с набором, в котором вторая половая хромосома подверглась какой-либо пере стройке.

Триплоидия у живорожденных детей встречается редко и, как правило, при водит к ранней смерти даже при мозаицизме с нормальными клетками — 46, ХХ/69, XXY. Фенотипические проявления аутосомных трисомий, 47, XXY и мо носомии X (45, X) характерны и легко определяемы, так что постановка диагноза не затруднена (см. гл. 333). Проявления 47, XYY и 47, XXX конституционно менее разительны и по этой причине диагностируются хуже. Мозаицизм аномальных клеточных популяций с неизмененными в какой-то степени приближает аномаль ный фенотип к нормальному.

Механизмы, ответственные за числовые аномалии, неясны и, возможно, множественны. Удивительно, хотя и непонятно влияние возраста матери на •частоту трисомий 21, 18, 13, XXY и XXX. В случае трисомий 21 (по крайней мере) эффект возраста матери присутствует безотносительно того, привносится ли при оплодотворении лишняя хромосома сперматозоидом или яйцом. Более трети детей с трисомией 21 рождены женщинами в возрасте 35 лет и старше, хотя на эту возрастную группу приходится лишь 10 % всех рождений. Частота трисомий возрастает от 0,5 до 0,7 на 1000 новорожденных при увеличении возраста матери от 21 до 23 лет, до 3,1 на 1000 в возрасте 35 лет;

до 10,5 на 1000 в '50 лет и до 33,6 на 1000 в 45 лет. (Эффект возраста отца также может вносить свой вклад в появление трисомий 21.) Увеличение частоты трисомий 21 связывают также с облучением матерей рентгеновскими лучами. После рождения ребенка с трисо мией 21 риск для данных родителей4 повторения ситуации при будущих беремен ностях возрастает примерно до I %. Что касается этиологии моносомии X, то достаточно частая ассоциация мозаицизма набора 45, X с нормальным набором позволяет предположить, что ломка хромосомы часто происходит в зиготе или в эмбрионе па предымплантационной стадии.

С т р у к т у р н ы е а н о м а л и и. Некоторые структурные перестройки на следуются, другие являются новыми мутациями. Этиология новых перестроек неизвестна, однако предполагается, что они частично спонтанны, а частично вызываются факторами внешней среды (такими, как мутагенные химические вещества или ионизирующее излучение), воздействующими на половые клетки зиготы или ранние эмбрионы (см. рис. 60-5). Большинство новых мутаций затра гивает хромосомы отцовского происхождения.

Многие из известных хромосомных перестроек наблюдались лишь один или несколько раз. Другие обнаруживаются многократно, причем одни и те же в семьях и индивидах, не состоящих в родстве. Например, весьма распространена транслокация, как наследуемая, так и происходящая de novo, поражающая одну хромосому 13 и одну хромосому 14 в их центромерах или вблизи от них. В этой транслокации теряется только инертный хроматин из крошечного короткого плеча.

Часто встречается такая же транслокация, поражающая хромосомы 14 и 21.

Хромосомные наборы, подвергшиеся перестройкам, могут оказаться генети чески сбалансированными хотя бы с практической точки зрения, так что они не вызывают нежелательных фенотипических эффектов у их носителей;

около двух третей перестроек, выявленных в исследованиях с последовательной выборкой новорожденных, оказались сбалансированными. В другом случае набор может оказаться несбалансированным и неблагоприятно воздействовать на развитие, • обычная ситуация, когда перестройки обнаруживаются при исследовании выки дышей или лиц с множественными аномалиями и умственной отсталостью.

Некоторые сбалансированные перестройки передаются из поколения в поко ление, не сопровождаясь клиническими эффектами. Однако в других случаях они чрезвычайно важны для старшего поколения, поскольку оказываются ответствен ными за зачатие эмбрионов с несбалансированным геномом. Например, носители транслокации 13: 14, которая описывалась выше, рискуют иметь детей с синдро мом трисомии 13, а наследованные транслокации в.хромосоме 21 предрасполага ют к синдрому трисомии 21. Примерно у 5 % живорожденных детей с синдромом трисомии 21 отмечают транслокацию, и в одной пятой этих случаев она обнару живается у одного из родителей. Поскольку большинство детей с синдромом трисомии 21 рождается матерями в возрасте менее 30 лет, то при рождении ре бенка с таким клиническим синдромом у молодых родителей анализ на наличие транслокации весьма важен.

Различные транслокации налагают на их носителей разную степень риска иметь детей с несбалансированными хромосомными перестройками. Этот риск не может быть предсказан на основании теоретической картины возможного пове дения той или иной транслокации при мейозе. Для часто встречающихся транс локаций накоплены полезные эмпирические данные для оценки степени риска.

Например, транслокация 14;

21 привносит 2 % риска для мужчин-носителей (при сбалансированной транслокации) и более 10 % для женщин-носителей иметь детей с синдромом трисомии 21. А вот у носителей транслокации 21;

21 дети могут быть только несбалансированными. Информация такого рода необходима при всех генетических консультациях по поводу хромосомных нарушений.

Связь хромосомных нарушений с болезнями человека. Различные комбина ции аномалий при уродстве или дефективности индивидов коррелируют с вариа циями хромосомного набора. Благодаря этому обстоятельству были определены клинические синдромы, вызываемые специфическими хромосомными дисбалан сами. (Многие педиатрические заболевания несущественны для медицины взрос лых ввиду их летальности в младенчестве или раннем детском возрасте.) А у т о с о м н ы е д и с б а л а н с ы. Из трех аутосомных трисомии, обнару живаемых у живорожденных детей, лишь трисомия 21 позволяет ребенку пере жить младенческий возраст. Фенотип, продуцируемый лишней хромосомой 21, первоначально был известен как м о н г о л и з м, но потом получил название б о л е з н и Д а у н а, или с и н д р о м а т р и с о м и и 21. Он характеристичен и легко диагностируется с момента рождения: умственная недостаточность, малый рост, мышечная гипотония, брахицефалия, короткая шея, типическое лицо (удлиненный разрез глаз, плоская переносица, небольшие простые или склад чатые уши, нистагм, раскрытый рот), узкое небо, короткие толстые руки с согну тыми пятыми пальцами, зазоры между первым и вторым пальцами ног и харак терная дерматоглифика. Этим нарушениям могут сопутствовать также врожден ный порок сердца, блефарит, конъюнктивит, пятна Брашфилда на радужной оболочке, прямые лобковые волосы, аномальные зубы, высовывающийся борозд чатый язык, небо с высоким сводом, дряблая кожа шеи, обратный выгиб ладоней, гиперфлексия суставов. Вследствие пороков сердца одна треть больных с трисо мией 21 умирают в младенчестве. К ранней смерти могут приводить и другие пороки развития, а также инфекции. Однако пережившие младенчество нередко достигают зрелого возраста, а некоторые доживают и до старости. Склонность к развитию лейкоза, характерная для пораженных младенцев, с возрастом про ходит. Женщины иногда способны забеременеть и, как ожидалось, примерно половина их детей поражены трисомией 21.

Мозаицизм трисомии 2! с нормальными клетками (46/47, + 21) может моди фицировать особенности синдрома трисомии 21, и возможно, что многие индиви ды с таким мозаицизмом остаются недиагностированными. Для этих людей риск иметь трисомных детей возрастает, но, к несчастью, их мозаицизм обычно обнару живается лишь после рождения пораженного ребенка. Частичная трисомия, частичная моносомия или их комбинация ответственны за многие случаи мно жественных дефектов развития в сочетании с умственной недостаточностью как у детей, так и у взрослых. Иногда сбалансированная аутосомная транслокация обнаруживается у нормально развитых взрослых людей, страдающих повторными выкидышами или пониженной репродуктивностью, при наличии или отсутствии живорожденных пораженных Детей.

Хотя фенотипические эффекты разных возможных сегментарных хромосом ных дисбалансов различны, их суммарный результат может выражаться в опозна ваемых клинических синдромах. Приведем два примера (1) Если перестройка приводит к трисомии только дистального тяжа длинного плеча хромосомы 21, то клинические признаки образуют полный синдром, ассоциируемый с образованием лишней хромосомы 21. (Тройное количество других сегментов длинного плеча хромосомы 21 также продуцирует отрицательные эффекты, но не синдром трисо мии 21.) (2) Частичная моносомия короткого сегмента короткого плеча хромосо мы 5 вызывает умственную отсталость, характерное лицо и характерный плач в младенчестве. Эта группа признаков известна как 5р— (пять р минус), или с и н д р о м к о ш а ч ь е г о к р и к а (cri d u cfiat).

В последние годы установлено большое количество корреляций кариотип фенотип, и сейчас известно много других специфических синдромов, вызываемых дисбалансом различных сегментов (см. табл. 60-1), например, 4р-;

9р частичная трисомия, синдром I3q— и 18q —, и это лишь немногие. Продолжают обнаружи ваться ранее неизвестные перестройки и соответствующие клинические синдромы.

Любой из этих синдромов может быть результатом как новой хромосомной перестройки, так и формирования генетически несбалансированной гаметы у носителя, у которого перестройка, затрагивающая данный сегмент, сбалансиро вана.

Большинство лиц с хромосомным дисбалансом имеют определенную феноти пическую общность безотносительно того, какие сегменты затронуты. Сюда входят и неспецифические признаки, включая умственную недостаточность, дефицит рос та, искаженную форму ушей, носа и рта, пороки сердца стандартных типов, аномальности кожных складок и уродливые пальцы. (Как правило, в этиологии анатомических дефектов, не сопровождаемых умственной отсталостью, хромосом ные дисбалансы не участвуют.) Почему дисбаланс столь многих различных сегментов приводит к одинаковым аномалиям неизвестно, но если несколько таких признаков наблюдается у одного индивидуума, это ценное клиническое показание для цитогенетического анализа. При дисбалансе, поражающем опре деленные сегменты, наблюдаются и специфические фенотипические признаки;

в качестве примера можно привести упоминавшийся выше характерный плач при синдроме 5р—. Другими примерами специфичности могут служить ретиноблас тома, развивающаяся при моносомии специфического участка хромосомы 13, и синдром Прадера — Вилли, который часто ассоциируется с нарушениями цепи вблизи центромера хромосомы 15. В то время как неспецифические изменения должны привлекать внимание клинициста к возможности хромосомного дисба ланса, специфические могут прямо указывать на пораженный сегмент генома.

Д и с б а л а н с п о л о в ы х х р о м о с о м (см. также гл. 333). В отличие от аутосомных дисбалансов дисбалансы половых хромосом сопровождаются сравнительно мягкими фенотипическими эффектами. Это происходит потому, что, во-первых, все Х-хромосомы, кроме одной, в наборе соматических клеток практи чески полностью инактивированы, и, во-вторых, Y-хромосома несет лишь немного генов, отличных от генитальных детерминантов. Х-сцепленные локусы (в отличие от аутосомных локусов) функционируют нормально именно в одиночном коли честве: мужчины гемизиготны по Х-сцепленным генам, поскольку имеют лишь.

одну Х-хромосому (исключая, возможно, немногие локусы Y, которые могут оказаться гомологичными локусами X);

женщины же функционально гемизигот ны ввиду эффекта Лайона. Добавка лишней половой хромосомы к нормальному мужскому или женскому набору хотя и сопровождается фенотипическими эффек тами, но они недостаточны для того, чтобы помешать внутриутробному выжива нию. Поскольку глобальные анатомические дефекты, как правило, отсутствуют, то индивиды с наборами 47, XXY и 47, XYY (в обоих случаях это мужчины) и 47, XXX (женщины) обычно остаются нераспознанными вплоть до юношеского или зрелого возраста, а часто и никогда.

Добавка X к мужскому набору — 47, XXY — приводит к с и н д р о м у К л а й н ф ел т ер а, классическая форма которого характеризуется малыми размерами яичек, бесплодием, гинекомастией, различной степенью андрогениза ции, иногда с мягким умственным дефицитом, или с антисоциальным поведени ем, или с тем и другим. Лишняя Х-хромосома приводит к ингибированию разви тия половых клеток, атрофии сперматогенных трубочек и последующей азооспер мии. Иногда эти фенотипические эффекты бывают удивительно слабыми, и атро фия яичек оказывается единственным заслуживающим упоминания признаком в остальном вполне здорового и социально благополучного мужчины. Иногда фенотипические эффекты лишней Х-хромосомы смягчаются мозаицизмом 46, XY/47, XXY. Добавка более чем одной X к мужскому набору — 47, XXXY или 49, XXXXY —приводит к более тяжелым фенотипическим эффектам и умственно му, дефициту.

Фенотипияеские эффекты кариотипа 47, XYY определены хуже, хотя к общим его признакам можно отнести высокий рост, поведенческие нарушения и бес плодие. С другой стороны, лишняя Y-хромосома иногда обнаруживается у со вершенно нормальных мужчин. Редкий набор 48, XXYY проявляется в бесплодии, возможно, из-за лишней X, как при синдроме Клайнфелтера. Фенотип, ассоцииро ванный с 47, XXX, также определяется плохо, у женщин этой группы можно отметить небольшую умственную отсталость, психоз и повышенную частоту менструальных отклонений;

иногда этот набор встречается у нормальных здоро вых женщин. Эффекты воздействия на личность и поведение всех трех наборов — 47, XXY, 47, XYY и 47, XXX — нуждаются в дальнейшем изучении.

Потеря Y- или второй Х-хромосомы оказывает сильное воздействие на разви тие. Если беременность не заканчивается выкидышем, то отсутствие одной из хромосом X или Y может быть (или не быть) обнаружено у ребенка после рожде ния. Свободные складки кожи на затылке, отечность ступней ног и кистей рук новорожденной девочки, сопровождаемые (необязательно) почечными или сер дечно-сосудистыми нарушениями, могут указывать на кариотип 45, X В после дующей жизни проявляется с и н д р о м Т е р н е р а (гонадный дисгенез, гл. 333): недоразвитость телосложения, резистентная ко всем видам лечения, инфантилизм в остальном нормальных женских внешних и внутренних гениталий, гонады без половых клеток, называемые гонадными стрикамй, различные болезни почек и сердечно-сосудистой системы, скелетные и эктодермальные аномалии.

Без введения эстрогенов не развивается грудь и не возникают менструации.

Умственный дефицит не характерен, но, как правило, выражена эмоциональная незрелость.

Синдром Тернера может развиваться в результате нескольких хромосомных нарушений, отличных от 45, X. Как мозаицизм, так и структурные аномалии второй половой хромосомы, Y или X, вызывают спектр нарушений как цитогене тического, так и клинического уровней. Нормальные мужские или женские кле точные наборы могут существовать совместно с набором 45, X, или один набор может содержать структурно измененную хромосому. Обычными хромосомными аномалиями Y и X являются изохромосомные формации (одно плечо подвергает ся делеции, а другое — дупликации), или делеции целого плеча или его части.

У некоторых пораженных индивидов все клетки содержат 46 хромосом, с одной нормальной X плюс аномальная Y или X;

например, 46, ХХр—, делеция короткого плеча одной из Х-хромосом. У других может присутствовать также второй и третий клеточный компонент, например, 45, Х/46, ХХ/46, ХХр—. Клинически чистый синдром Тернера может ассоциироваться с различными комбинациями этих кариотипов, если один из них моносомен или частично моносомен по Х-хро мосоме. Однако если клетки 45, X сосуществуют с Y-содержащими клетками, например, 45, Х/46, XY, то часто возникает половая двойственность, и гонады могут вырьировать от стрнков до функциональных яичек ( с и н д р о м сме ш а н н о г о г о н а д н о г о д и с г е н е з а ) ;

в этом случае значителен риск злокачественных гонадных новообразований. При сосуществовании клеток 45, X с клетками 46, XX возможны различные степени функционирования яичников вплоть до овуляции. Но хотя при сосуществовании нормальных и аномальных клеток фенотип носителя может достигать нормального, мужского или женского, эффекты мозаицизма непредсказуемы. Таким образом, клинический синдром, ас социированный с моносомной хромосомой X и структурно аномальной Y или 'X.

простирается от предом инантно мужского фенотипа через синдром Тернера до почти нормального женского.

Стоит сказать несколько слов о двух других редких обстоятельствах т— и с т и н н о м г е р м а ф р о д и т и з м е и м у ж ч и н е 46, XX (см. также гл.333);

об истинном гермафродитизме говорят в том случае, если яички и яичники или фолликулосодержащие яичниковые ткани сосуществуют в одном индивиде.

В большинстве случаев хромосомный набор принадлежит к кариотипу 46, XX при внешне нормальном полосковом паттерне. В исключительных случаях истин ные гермафродиты имеют набор 46, XY;

изредка обнаруживается химеризм 46,ХХ/46, XX, при этом каждая клеточная компонента происходит от отдельной зиготы. Во-вторых, иногда мужчины имеют набор 46,XX. Как и в случае мужчин 47.XXY, вторая Х-хромосома подавляет мейоз и в конечном счете вызывает азооспермию. В обоих случаях — истинном гермафродитизме и у мужчин 46, XX— явно не срабатывает правило, что для дифференциации яичек необходима Y-хромосома. Тем не менее оба эти обстоятельства могут иметь одинаковую этиологическую основу;

наиболее приемлема гипотеза о скрытой транслокации тестикул-детерминанта из Y в другую хромосому.

Х-с ц е п л е н н а я у м с т в е н н а я о т с т а л о с т ь. В популяции в целом умственная отсталость характерна более для мужчин, чем для женщин;

семейные формы умственной отсталости также поражают преимущественно мужчин. В не которых родственных линиях тяжелый умственный дефицит выделяется как Х-сцепленный признак.

Хотя хромосомный дисбаланс ответственности за это заболевание не несет, один источник, как это упоминалось выше, может диагностироваться методами цитогенетики. В значительной части семей, где изолируются случаи умственного дефицита, Х-хромосома пораженных мужчин и та же самая Х-хромосома их матерей могут быть распознаны цитогенетически посредством технических мани пуляций. В препаратах, взятых от пораженных индивидов, вблизи конца длинного плеча (Xq) этой фенотипически необычной хромосомы в различных, но обычно небольших, участках метафаз проявляется аттенуированный и, следовательно, слабо окрашенный сегмент. Поскольку этот сегмент в некоторых метафазах оказывается сломанным, его иногда называют «ломким сайтом», а ситуацию — с и н д р о м о м л о м к и й-Х. («Ломкий-Х» отмечают не у всех семей с Х-сцеп ленным умственным дефицитом.) Х р о м о с о м н ы е и з м е н е н и я п р и р а к е. Почти семьдесят лет назад была выдвинута теория, согласно которой причиной рака может служить изме нение хромосомного набора;

ее справедливость до сих пор не установлена. При раке наблюдается масса хромосомных изменений, но именно вследствие их много образия многие исследователи отказываются признавать за ними этиологи ческую значимость. Однако сама идея значимости хромосомных нарушений в этиологии человеческого рака подкрепляется двумя наблюдениями: 1 — извест ные канцерогенные факторы внешней среды (канцерогенные химические вещест ва и ионизирующее излучение) являются одновременно и повреждающими хромосомы агентами (см. рис. 60-5);

2— каждое из трех рецессивно наследуе мых заболеваний, при которых возрастает частота ломки хромосом, — синдром Блума, анемия Фанкони и атаксия-телеангиэктазия — сопровождается перерож дением клеток в культуре, а также повышенным риском развития рака. Таким образом, все известные внешние и генетические факторы, предрасполагающие к повышению хромосомных мутаций, предрасполагают одновременно.и к раку.

Большинство видов рака человека сопровождаются альтерацией хромосом ных наборов. В табл. 60-2 приведен список наиболее часто встречающихся хромосомных нарушений. При лейкозах, лимфомах и некоторых миелопролифера тивных заболеваниях альтерации не столь распространены, как при солидных опухолях и, следовательно, определяются легче. При определенных лимфомах часто наблюдается структурная перестройка хромосомы 14 — ломка в одном специфическом сегменте. Более чем в 95 % случаев хронического гранулоцитного лейкоза транслокацией поражается хромосома 22 (второй пораженной хромосо- мой обычно бывает хромосома 9), образуя так называемую хромосому Ph, и в большинстве случаев можно обнаружить, что хромосома 22 теряет значитель ную часть длинного плеча;

при переходе этой болезни в «бластическую» фазу часто меняется и кариотип с постадийным добавлением все новых и новых хро мосомных изменений в неслучайной последовательности. При этой и некоторых других формах лейкоза различные хромосомные изменения имеют диагности ческую ценность, а также могут использоваться, хотя и.в ограниченной мере, в целях прогноза и выбора терапии.

В случае солидных опухолей, обычно попадающих в сферу исследования на более поздних стадиях развития, чем заболевания костного мозга, наблюдаются экстенсивные изменения кариотина, как структурные, так и числовые. Во всех клетках одной опухоли человека числовые и структурные нарушения кариотина одинаковы, но в клетках опухоли того же типа, но взятой от другого индивида, они, как правило, другие. Это явное отсутствие специфичности объясняется, вероятно, сложностью происходящих изменений. Тем не менее для солидных Т а б л и ц а 60-2. Некоторые из повторяющихся хромосомных аномалий, встречающихся в новообразованиях человека Новообразование Пораженные области хро Аберрация мосом Лейкоз:

9q34 и 22qll Хронический гранулоцитар- Транслокация ныи Острый нелимфоцитарный 9q34 и 22qll М!

8q22 и 21q М2 »

15q22 и 17qll Me Хронический лимфоцитный Трисомия Острый лимфоцитный 9q34 и 12qll LI —L2 Транслокация 4q21 и I l q 2 L 8q24 и 14q L Лимфома:

8q24 и 14q Беркитта 14q32 и 18q Фолликулярная Солидные опухоли:

Доброкачественные:

Менингиома Делеция или моно сомия Зр25 и 8q Паротид смешанный Транслокация Злокачественные:

Полосы от Зр14 до Зр Мелкоклеточный рак лег- Делеция кого Полосы от 1р31 до ЗрЗб Нейробластома »

6q21 и I4q Яичник, цистаденокарци- Транслокация мома Полоса 13q Ретинобластома Делеция.

Полоса 11 р Опухоль Вильмса »

П р и м е ч а н и е. В таблице используется классификация лейкозов ФАБ (Франко-Амери кано-Британская). Точки ломки и номенклатура полос приводятся по Парижской конфе ренции (Birth Defects: Original Articles Series, 1971 VIII (7), 1—46). На первом месте обозначение хромосомы и плеча хромосомы (например 9q означает длинное плечо хромо сомы 9), затем область и полоса в этом плече (например 9q34 означает четвертую полосу в третьей области длинного плеча хромосомы 9).

опухолей известно несколько примеров и специфических альтераций;

так, при менингиомах почти во всех случаях наблюдается делеция хромосомы 22. Цито генетические исследования как солидных опухолей, так и лейкозов подтверждают клепальную природу рака у человека.

Методические замечания. Исследования метафазных хромосом человека мо гут проводиться на препаратах любой ткани, в которой находится достаточно много циркулирующих клеток. Непосредственно пригодны почти все ткани эмб риона, а у взрослых — костный мозг, лимфоидные и некоторые злокачественные ткани. При анализе на мозаицизм часто необходимо исследовать различные ткани. В том случае, если из ткани трудно выделить клетки, хромосомы которых находятся именно на стадии метафазы, их можно выращивать в культуре, а хромосомные препараты готовить из клеток, вошедших в митоз in vitro. Для диаг ностики хромосомных дисбалансов стандартно используются Т-лимфоциты крови, деление которых можно стимулировать фитогемагглютинином. При некоторых миелопролиферативных заболеваниях и лейкозах клетки циркулирующей крови начинают спонтанно делиться через несколько часов после помещения в культуру.

Долговременные культуры фибробластов можно получить из ничтожных биопсий кожи и из фрагментов тканей многих других типов, хотя в этом случае для под готовки пригодных цитогенетических препаратов требуется большее время и сложное лабораторное оборудование. Для пренатальной диагностики хромосом ных дисбалансов, особенно при беременностях женщин зрелого возраста или уже родивших ребенка с хромосомными нарушениями, широко используются пригодные для культивирования клетки амниотической жидкости и клетки фе тального происхождения. Метафазные препараты можно приготовить также из ворсин хориона, биопсированных в Г триместре беременности.


Исследование полового хроматина можно проводить, используя клетки ядра, которые находятся в интерфазе. Вероятно, наиболее доступны клетки слизистой оболочки ротовой полости и волосяных сумок, но полезными могут оказаться и клетки, полученные при хирургических операциях и аутопсии и культивирован ные. Х-хроматин (ранее называвшийся тельцами Барра) — это конденсированные тельца, присоединенные к ядерной мембране, состоящие из хроматина одной Х-хромосомы и присутствующие в нормальных женских клетках. В каждой кон кретной клетке Х-хроматин образуется генетически инактивированной поздно реплицирующейся Х-хромосомой. Следовательно, число Х-хроматиновых тел слу жит показателем числа Х-хромосом сверх единицы. У-хроматин — предоминантно генетически инактивированный сегмент Y-хромосомы, обнаруживаемый окраской акридиновым красителем и флюоресцентной микроскопией,—присутствует в интерфазных ядрах Y-содержащих клеток (например, клетки 48, XXYY содержат одну Х-хроматиновую и две Y-хроматиновые массы).

В неясных случаях бесплодия информативными оказываются препараты мейотическйх хромосом тестикулярного биоптата. С их помощью можно иденти фицировать транслокации и генетически определяемые нарушения мейотиче ского спаривания.

Для определения более тонких хромосомных аномалий конвенционные цито генетические методы могут дополняться техникой рекомбинантнои ДНК. При на личии соответствующих локус- или сегментспецифических зондов можно сказать, какие сегменты затронуты перестройкой, для обнаружения которой величины разрешения полосковой техники недостаточно. Зонды для ПДРФ (упоминавшиеся выше) иногда используются в пренатальной диагностике для идентификации происхождения той или иной хромосомы, унаследованной плодом. Это может оказаться эффективным при беременностях, сопровождаемых риском Х-сцеплен ных заболеваний, поскольку позволяет определить, является ли единственная Х-хромосома плода мужского пола той самой, которая несет конкретный болезне творный локус, заведомо имеющийся в семье, как, например, в случаях мышечной дистрофии Дюшенна или гемофилии. Информативной может оказаться рекомби нантная техника и при условиях, сопровождающих доминатный тип наследова ния, как при хорее Гентингтона. В этом случае о наличии в геноме плода нежела тельного мутантного гена судят по наличию ПДРФ, близко сцепленного с мутант ным геном. В немногих случаях имеются зонды и для самих мутантных генов.

Зондами, специфическими к Y-хромосоме, можно определять пол эмбриона или плода по немногим клеткам, полученным биопсией ворсин хориона или амино центезом. Этот метод имеет и диагностическую ценность в неясных случаях бисексуальности, позволяя обнаружить в геноме Y-хромосому или ее сегмент.

В ряде случаев возникает необходимость проведения анализа хромосом в метафазе с целью нахождения повреждений генетического материала, вызванных внешними факторами (радиационное, химическое воздействия, вирус). Для поис ка таких повреждений у конкретного индивида или у популяции в целом можно использовать клетки, пролиферирующие in vivo. Альтернативным методом явля ется исследование культуры клеток, подвергающихся воздействию исследуемого агента для определения его способности к кластогенезу (т. е. ломке хромосом) или к индуцированию хроматидного обмена и перестроек. Тест-системой, менее громоздкой, чем метафазно-хромосамный анализ, но вполне пригодной для опре деления хромосомных ломок, происходящих как in vivo, так и in vitro, может служить определение пропорции доли клеток с микроядрами. Микроядро обра зуется, если фрагмент хромосомы без центромеры задерживается в анафазе (что обязательно и произойдет) и заключается в отдельное ядро в телефазе. Микро ядерный анализ информативен и при исследовании кластогенной экспозиции популяций, которая эквивалентна мутагенной и карциногенной экспозиции.

Список литературы Berg К. et al. (Eds.) Cytogenetics and Cell Genetics, vol. 32: Human Gene Map ping 6 (1981). - Sixth International Workshop. Basel: Karger, 1982.

De Grouchy J., Turleau C. Clinical Atlas of Human Chromosomes, 2d ed. New York: Wiley, 1984.

German J. L. Studying human chromosomes today. — Amer. Sci., 1970, 58, 182.

McKuslck V. A. The human gene map. — Clin, Genet., 1985, 27, 207.

Schwarzacher H. C. Methods in Human Cytogenetics. — New York: Springer Verlag, 1974.

Simpson J. L. Disorders of Sexual Differentiation. — New York: Academic, 1976.

ГЛ AB A ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА Джозеф Л. Голдстейн, Майкл С. Браун (Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown) Подходы к профилактике. Современные тенденции супругов иметь наимень шее количество детей повышают интерес к их здоровью и генетическому благо получию. В связи с этим обстоятельством врачи первичного наблюдения должны играть более активную роль в предотвращении и лечении наследственных болез ней. В большинстве случаев лечащий врач способен дать генетический совет, как только он освоил сравнительно простые принципы медицинской генетики (гл. 57) и процедуру генетического консультирования (обсуждается ниже).

Ретроспективное генетическое консультирование.

Для профилактики генетических болезней необходима идентификация супру жеских пар, способных к воспроизводству дефектных генотипов. В эту категорию могут попадать пары, в которых один из двух супругов является носителем до минантной или Х-сцепленной генной мутации или сбалансированной транслока ции, или пары, в которых оба супруга — носители болезнетворного рецессивного гена в одном и том же локусе. Такие индивиды обычно идентифицируются по наличию пораженных детей или близких родственников, в связи с чем необходимо произвести ретроспективное генетическое консультирование.

При консультировании членов семьи относительно риска передачи наруше ния, которое уже поразило кого-либо в семье, консультант в первую очередь должен удостовериться в п р а в и л ь н о с т и д и а г н о з а, особенно в том, что рассматриваемая проблема действительно имеет генетическую основу. Это наибо лее важно при дефектах, которые могут иметь двойственную (генетическую и не генетическую) этиологию, например, глухота или умственная отсталость. Во-вто рых, если установлено присутствие элемента наследственности, необходимо рас сматривать возможность г е н е т и ч е с к о й г е т е р о г е н н о с т и, т. е. ситуа ции, при которой клинически подобные генетические болезни проявляют различ ные типы наследования. Например, есть два типа метгемоглобинемии, которые очень похожи друг на друга, но одна из них наследуется как аутосомно-рецес сивная, а другая как аутосомно-доминантная.

При оценке р и с к а п о в т о р е н и я необходимо в первую очередь выяс нить, что известно о генетических механизмах, управляющих соответствующей болезнью. В том случае, если таких механизмов более одного или если внешние факторы могут вызывать клинически неразличимые признаки, вычисляются о т н о с и т е л ь н ы е в е р о я т н о с т и различных механизмов, которые могут проявляться в данной семье. В условиях простого «менделева наследования и при известном генотипе родителей предсказание вероятности поражения детей труд ностей не вызывает. Идентификация генотипа родителей наиболее проста для аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных болезней, поскольку при этих двух фор мах «менделева» наследования базисные повреждения часто выражаются в простых дефицитах ферментов, выявляемых современными биохимическими тес тами.

При аутотомно-доминантных нарушениях идентификация генотипов родите лей затруднена, поскольку базисные повреждения известны лишь для некоторых из этих болезней, а определение гетерозиготности по доминантному дефекту опирается почти исключительно на клинические оценки и тщательный анализ родословной. При консультировании семьи, в которой один из родственников поражен доминантно наследуемым заболеванием, очень важно провести соответ ствующее клиническое обследование всех близких и, выборочно, некоторых даль них родственников. Если родственники оказываются непораженными, то необхо димо учесть, что клинические симптомы могут маскироваться о т л о ж е н н ы м возрастом проявления и вариабельностью экспрессии, или следует рассмотреть возможность новой доминантной мутации. В табл. 61- перечисляются наиболее частые формы доминантно наследуемых заболеваний взрослых и существующие методы определения гетерозиготности.

При консультировании по поводу многофакторных генетических болезней (например, сахарный диабет), при которых тип наследования выражен неясно, врач должен опираться на эмпирические оценки риска, определяемые по ретро спективным данным (см. табл. 57-5).

После определения генотипов родителей генетический прогноз обычно дается с точки зрения вероятности того, что ожидаемый данной парой ребенок окажется пораженным. Врач должен позаботиться, чтобы потенциальные родители пони мали не только значение подобной оценки степени риска, но и были осведомлены о возможной тяжести заболевания и о вариабельности его клинических проявле ний. Другими словами, если речь идет, например, о нейрофиброматозе, то супругам важно не только знать, что риск рождения ребенка с этой болезнью составляет 50 %, но также и то, что определенная часть больных страдает тяже лой формой, другая часть - легкой и так далее. Им необходимо также понять потенциальное воздействие болезни на их семью;


болезнь, летальная при рожде нии, может классифицироваться как более тяжелая, чем та, которая приводит к смерти в 16-летнем возрасте, но для семьи второй случай окажется скорее всего гораздо более тяжелым испытанием.

Хотя различные семьи по-разному относятся к одним и тем же оценкам степени риска, тем не менее большинство супружеских пар, обращающихся за генетической консультацией, избирают ответственную линию поведения, основан ную на вышеприведенной информации. В общем случае врач должен воздержи ваться от прямых советов типа «должна» или «не должна» данная пара иметь детей. При серьезных генетических болезнях с риском повторения, равным или большим 10 %, большинство супругов воздерживается от дальнейшего деторож дения. Если риск менее 10 %, большинство из них не отвергает возможности новых беременностей.

П е р с п е к т и в н о е г е н е т и ч е с к о е к о н с у л ь т и р о в а н и е. В от личие от ретроспективного генетического консультирования, при котором совет дается после рождения по крайней мере одного пораженного члена семьи, пер спективная консультация дается возможным носителям рецессивных генов до рождения пораженного ребенка. Для этого в качестве первого шага необходима идентификация гетерозиготных индивидуумов посредством процедуры скрининга популяции. Затем гетерозиготные лица, еще не состоящие в браке, инструкти руются относительно риска иметь пораженных детей в браке с лицом, гетерози готным по тому же гену. Наконец, если подобные индивиды уже состоят в браке и ожидают рождения ребенка, существует возможность посредством амниоценте за прервать беременность, если болезнь плода диагностирована внутриматочно.

Скрининг популяции на определение гетерозиготности возможен для не скольких аутосомно-рецессивных болезней (таких как серповидно-клеточная ане мия, большая талассемия и болезнь Тея — Сакса), часто встречающихся в опре деленных популяциях. Например, 8 % чернокожего населения Америки являются носителями гена серповидно-клеточной анемии, а у 4 % представителей еврейской национальности, проживающих в Америке, определяют ген болезни Тея Сакса.

Программы скрининга порождают большое число этических и социальных проблем. Сказать здоровому человеку, что он или она является носителем специ Т а б л и ц а 61*1. Методы обнаружения асимптоматических гегерозигот при часто встречающихся доминантно наследуемых болезнях Методы обнаружения гетерозигот Болезни терапевтические преимущества лабораторные тесты физические признаки ранней диагностики Желудочно-кишечные, печени, поджелудочной железы Болезнь Джилберта Помогает отдифференцировать Содержание билирубина в сы воротке крови от более серьезных заболева ний печени Синдром Пейтца -Джигерса Меланиновые пятна на губах, Рентгенография тонкой кишки Уточнение причин желудочно-ки слизистой оболочке рото- шечных кровотечений вой полости и на пальцах Семейный полипоз Рентгенография толстой кишки, Предотвращение развития кар колоноскопия циномы толстой кишки Множественные сальные кис- Рентгенография толстой и тон Синдром Гарднера Предотвращение развития кар ты, липомы, фибромы, ано- кой кишки, колоноскопия циномы толстой кишки малии зубов, фиброзные опухоли Метаболические и эндокринные Синдром медуллярной тирео- Содержание кальцитонина в сы- Предотвращение развития тирео идной карциномы — фео- воротке крови, измерение арте- идной карциномы и осложне хромоцитомы риального давления ний от гипертензии Рассеянный эндокринный аде- Множественные липомы Содержание кальция в сыворот- Предотвращение осложнений от ном атоз ке крови;

гастрина, сахара в гипернаратиреоза, гипоглике крови;

рентгенография турец- мии, пептической язвы, мета кого седла, желудка и тонкого статического рака кишечника Семейный гиперпаратиреоз Содержание кальция в сыворот- Предотвращение поражений по ке крови, паратиреоидный гор- чек и других осложнений от мон гиперкальциемии К) Продолжение Методы обнаружения гетерозигот Болезни физические признаки лабораторные тесты терапевтические преимущества ранней диагностики Предотвращение преждевремен Ксантома сухожилий, ксан- Содержание холестерина в сы Семейная гиперхолестеринг ной ишемической болезни мия телазма воротке крови;

активность ре сердца цептора низко-плотного липо протеина в культуре фибро бластов Сердечно-сосудистые Синдром Холта—Орама Аномальность больших паль- Рентгенография кистей, иссле- Предотвращение осложнений от цев рук и запястий;

шум дование сердца дефекта межпредсерднои пере отверстия межпредсерднои городки перегородки Нунан синдром Гипертелоризм;

маленький Исследование сердца;

рентгено- Предотвращение сердечной не подбородок;

низкопосажен- графия костей скелета;

внутри- достаточности ные уши;

птоз, деформация венная пиелограмма (анома передней стенки грудной лии почек) клетки, крипторхизм;

шум вследствие стеноза легоч ной артерии Идиопатический гипертрофи- Пресистолический ритм га- ЭКГ;

эхокардиография Предотвращение внезапной смер ческий субаортальный сте- лопа, характеристическая ти, обмороков, стенокардии, ноз (асимметричная гипер- пляска сонных артерий сердечной недостаточности трофия межпредсерднои пе регородки) Шумы сердца Доминантно-наследуемая ЭКГ, показывающая первичную Предотвращение осложнений от форма дефекта межпред- блокаду сердца, блокаду ветви дефекта межпредсерднои пере серднои перегородки правого пучка, правоосевая де- городки виация Болезни крови Спленомегалия;

желтуха Предотвращение анемии, холе Наследственный сфероцитоз Мазки крови;

подсчет ретикуци тов;

определение гемоглобина;

литиаза тест на осмотическую рези стентность Рентгенография легких Наследственная геморрагиче- Установление причины носовых Телеангиэктазия языка, губ, ская телеангиэктазия и желудочно-кишечных крово конъюнктивы, ушей, паль течений цев;

пульмонарная AN фистула Предотвращение желудочно-ки Болезнь Виллебранда Иммунологические и функцио шечных кровотечений и крово нальные тесты на уровень ан течений из мочевого пузыря тигемофильного глобулина плазмы;

время кровотечения Соединительных тканей и костей Болтающиеся суставы;

лом Синдромы Элерса—Данло кая тянущаяся кожа, (типы I, II, III) склонная к кровоподтекам;

подкожные кальцифициро ванные сферулы Эктопический хрусталик;

мит- Исследование щелевой лампой, Уменьшение риска портальной Синдром Марфана ральный и аортальный шу- пястный индекс рентгеногра- диссекции;

предотвращение мы;

чрезмерная длина ко- фией слепоты нечностей Рентгенография костей Множественные фрактуры;

Незавершенный остеогенез болтающиеся суставы;

си няя склера;

глухота;

аор тальные шумы обратного тока крови Болезни почек Предотвращение уремии Синдром Алыюрта Глухота нервной этиологии;

Анализ мочи;

исследование ще левой лампой катаракта, лентиконус, сфе рофакия Рентгенография таза (подвздош- Установление причины гемату Синдром Тернерп—Кизера Дисплазия ногтей;

гипопла рии и азотемии зия надколенника ные рога);

анализ мочи Продолжение Методы обнаружения гетерозигот Болезни лабораторные тесты физические признаки терапевтические преимущества ранней диагностики Поликистоз почки Анализ мочи;

внутривенная пие- Предотвращение уремии и ос лограмма;

почечная артерио- ложнений от гипертонии грамма;

измерение давления крови Рентгенография почек (нефро Почечно-трубочный ацидоз кальциноз);

рН, содержание кальция в моче, электролитов, кальция в сыворотке крови Респираторные Уменьшение риска внезапной Уровень ингибитора Cl-эстера Наследственный ангионевро смерти вследствие отека гор зы в сыворотке тический отек тани и выяснение причины острых болей в области брюш ной полости Дерматологические Предотвращение злокачествен Нейрофиброматоз Кофейные пятна;

нейрофиб ной дегенерации нёйрофибром ромы;

сколиоз Синдром Варденбурга Установление причины глухоты Широкая переносица;

белый фронтальный отблеск во лос;

гетерохромия радужек;

белые ресницы;

глухота Рентгенография черепа (кальци- Резекция кожных раковых опу Синдром базально-клеточных Множественные базально родимых пятен клеточные карциномы;

кис- фикация свода черепа) и ске- холей, косметическая хирургия ты челюстей;

ямки на ладо- лета нях и подошвах;

дефекты скелета (ребра, расщеп ление позвоночника) Неврологические БолезньШарко—Мари- -Тута Полая стопа;

атрофия перед- Биопсия мышц и икроножного Улучшение походки корректи неберцовых и икроножных рующей обувью и ортопеди кожного нерва мышц («аистовые ноги»);

ческие мероприятия отсутствие глубоких сухо жильных рефлексов Миотоническая дистрофия Миотония;

атрофия височных Исследование щелевой лампой;

Ожидается полный сердечный и груди ною ючично-сосце- ЭМГ;

определение содержания блок видных мышц иммуноглобулинов в сыворот ке крови;

ЭКГ Острая перемежающаяся Измерение активности уропорфи- Уменьшение риска невропатиче порфнрия риногенсистетазы в красных ских приступов за счет отказа кровяных клетках от применения отягчающих ле карственных препаратов типа барбитуратов Туберозный склероз Аденома сальных желез;

бе- Предотвращение припадков лые пятна на коже;

шагре невые пятна;

околоногтевые фибромы Хорея Гентингтона Паранойя, другие изменения личности;

хореистические движения;

деменция Синдром периодического па- Холод-инлуцируемая миото- ЭМГ;

содержание калия в сыво- Уменьшение частоты атак за ралича (гипо-, гипер- и нор- ния ротке крови счет попыток избежать воз мокалиемического типов) действия отягчающих агентов типа высокоуглеводной диеты, замерзания Фармакогенные Предотврашение фатального ис Содержание креатинфосфокина Злокачественная гипертермия хода от гипертермии, вызван зы в сыворотке крови ной общей анестезией фического мутантного гена, который может вызвать болезнь ребенка при опреде ленном типе избранника (избранницы), —это не то же самое, что консультиро вать родителей, у которых уже родился пораженный ребенок. Мало что известно о тех социальных и психологических последствиях, а также о профессиональной дискриминации, которые могут возникнуть из факта, что данное лицо является носителем «плохого» гена.

П р е н а т а л ь н ы й д и а г н о з. Чрезбрюшинный амниоцентез позволяет диагностировать некоторые генетические болезни на стадии, достаточно ранней для прерывания беременности и для предотвращения рождения дефективного ребенка. Эта процедура дает возможность супружеским парам высокого риска иметь здоровых детей, если только они готовы к прерыванию беременности в случае диагностирования аномального плода. Амниоцентез состоит в чрезбрю шинном отсасывании амниотической жидкости из матки. Эта процедура прово дится преимущественно между 14-й и 16-й неделями беременности. Выполняемая опытным гинекологом, она вполне безопасна для матери и плода.

Прямое исследование амниотической жидкости может само по себе иметь диагностическое значение. Например, повышенный уровень а-фетопротеина слу жит сравнительно хорошим индикатором наличия расщелины позвоночника или другой аномалии нервной трубки. Однако чаще пренатальная диагностика требует культивирования зародышевых клеток in vitro, на что обычно уходит до трех недель. Этим методом можно определить кариотип плода, установить его пол и обнаружить хромосомные аберрации. Более того, испытанием активности специфических ферментов и ПДРФ-анализом (гл. 58) в культивированных заро дышевых клетках можно определить многие врожденные нарушения метаболиз ма. В табл. 61-2 перечисляются те врожденные дефекты, которые обнаруживаются современными методами пренатальной диагностики. Список этот постоянно попол няется.

Новый многообещающий подход в пренатальной диагностике, называемый отбором пробы ворсин хориона, позволяет идентифицировать генетические ано Т а б л н ц а 61-2. Врожденные дефекты метаболизма, доступные пренатальной диагностике (список неполный) Нарушения углеводного обмена Болезнь накопления гликогена — типы II, III и IV Галактоземия Дефицит галактокиназы Дефицит пируватдекарбоксилазы Нарушения аминокислотного метаболизма Аминоацидурия аргинин-янтарная Цитрулинемия Гомоцистинурия Болезнь «кленового сиропа»

Метил малонова я ацидурия Изовалериановая ацидемия Кетоновая гиперглицинемия Нарушения липопротеинового и жирового метаболизма Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (рецептор-негативного типа) Синдром Рефсума Болезни лизосомных ферментов Мукополисахаридоз типа I (болезнь Гурлер) Мукополисахаридоз II типа (синдром Гунтера) Мукополисахаридоз III типа (болезнь Санфилиппо, подтипы А и В) Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото—Лами) Мукополисахаридоз VII типа (дефицит р-глюкуронидазы) Болезнь I-клеток Дефицит лизосомальной кислой фосфатазы Болезнь Вольмана (болезнь накопления эфиров холестерола) Болезнь Фабри Болезнь Гоше Болезнь Краббе Метахроматическая лейкодистрофия Болезнь Неймана—Пика Синдром Тея—Сакса Синдром Сендхоффа Генерализованный ганглиозидоз Ювенильный ганглиозидоз Фукозидоз Маннозидоз Болезнь Фарбера (липогранулематоз) Расстройства стероидного метаболизма Дефицит 21 -гидролазы — наследственная гиперплазия надпочечников Дефицит стероидсульфатазы (Х-сцепленный ихтиоз) Расстройства пуринового и пиримидинового метаболизма Синдром Леша—Нихена Пигментная ксеродермия Наследственная оротовая ацидурия Дефицит аденозиндеаминазы (комбинированный иммунодефицит) Нарушения метаболизма металлов Синдром Менкеса Нарушения метаболизма порфирина и тема Острая интермиттирующая порфирия Болезни с вовлечением соединительной ткани, мышц и костей Гипофосфатазия (некоторые типы) Болезни крови и кроветворных органов Серповидно-клеточная анемия а-Талассемия р-Талассемия Дефицит Г-6-ФД Нарушения транспорта Цистиноз малии в период между 9-й и 12-й неделями беременности. Метод состоит во введении катетера через шейку матки в плаценту и получении образца разви вающихся ворсин хориона, состоящих из трофобластов и мезенхимных клеток.

Однократная аспирация обычно дает от 10 до 25 мг влажной ткани, что достаточ но для изучения хромосом, ферментативной активности и полиморфизмов ДНК Текущая клиническая практика показывает, что эта процедура сравнительно безопасна. Частота выкидышей составляет примерно 4 %, что не превышает час тоты в основной популяции.

В настоящее время пренатальный диагноз показан в ситуациях высокого риска для следующих супружеских пар: 1 — имеющих ребенка с расщелиной позвоночника или анэнцефалией;

2 — имеющих ребенка с хромосомной аберра цией, например, с формой синдрома Дауна, вызываемой трисомией 21;

3 — в ко Т а б л и ц а 61-3. Основные показания для пренатальной диагностики Клиническая ситуация Оценка Метод обнаружения аномальности плода риска,% Пары, имеющие ребенка с рас- 5 Измерение концентрации о-фето щепленным позвоночником или протеина в амниотнческой жид анэнцефалией кости Пары, имеющие ребенка с хромо- 2 Хромосомный анализ культивиро сомными нарушениями типа бо- ванных клеток амниотической лезни Дауна (трисомия 21) жидкости Пары, в которых один из супру- 5-^20 Хромосомный анализ культиви гов является носителем транс- рованных клеток амниотиче локации, ответственной за ской жидкости синдром Дауна 14- Беременные в возрасте от 35 лет Хромосомный анализ культиви и старше;

для них риск родить рованных клеток амниотиче ребенка с синдромом Дауна ской жидкости возрастает Пары, находящиеся под риском' 25 или 50 Биохимический анализ культиви иметь ребенка с обнаружимым рованных клеток амниотиче врожденным дефектом метабо- ской жидкости лизма (см. табл. 61-2) Т а б л и ц а 61-4. Некоторые из наследованных болезней взрослых, поддающиеся лечению Болезнь Метод лечения Диетические ограничения субстрата Лактоза Дефицит лактазы Галактоза Галактоземия и дефицит галактокиназы Фруктоза Непереносимость фруктозы Нейтральные жиры Семейный дефицит лигюпротеинлипазы Фитиновая кислота Синдром Рефсума Фенилаланин Фенилкетонурия Возмещение дефицита конечного продукта Витамин D и фосфат Гипофосфатемический рахит Кортизол Адреногенитальные синдромы Тироксин Семейные зобы Уридин Оротовая ацидурия Истощение накапливаемых веществ Выведение стерола смолами связываю- Семейная гиперхолестеринемия и инги щими желчные кислоты (гетеро- биторы синтеза холестерина зиготы) Цистинурия Выведение цистина D-пеницилламином Болезнь Вильсона Выведение меди D-пеницилламином Гемохроматоз Выведение железа флеботомией Подагра Выведение мочевой кислоты средст вами, способствующими этому Амплификация активности ферментов Пиридоксин (витамин Be) Гомоцистинурия Витамин В12 Метилмалоновая ацидурия Фенобарбитал Синдром Криглера—Найяра и другие формы неконъюгированной гиперби лирубинемии Продолжение Метод лечения Болезнь Замещение мутантного белка Гамма-глобулин Агаммаглобулинемия Фактор VIII (AHG) Гемофилия Внутривенное введение облученных Тяжелый комбинированный иммуноде эритроцитов, содержащих аденозин фицит деаминазу Трансплантация органов Почка Болезнь Фабри, цистинурия, синдром Альпорта, поликистоз почки взрослых Аллогенный костный мозг Лимфопеническая гипогаммаглобули немия (швейцарского типа), синдром Вискотта—Олдрича, тяжелый комби нированный иммунодефицит Печень Семейная гиперхолестеринемия (гомо зиготная) Хирургическое вмешательство Спленэктомия Наследственный сфероцитоз Портокавальный анастомоз Болезнь накопления гликогена (тип I), гомозиготная семейная гиперхолесте ринемия Колэктомия. Семейный полипоз толстой кишки Тиреоидэктомия Медуллярно-тиреоидная карцинома торых один из супругов является носителем сбалансированной хромосомной дислокации, вызывающей синдром Дауна;

4 — у которых высок риск иметь ребенка с врожденными дефектами метаболизма;

а также для беременных жен щин в возрасте 35 и более лет. В табл. 61-3 приведены основные показания для пренатальной диагностики, оценки риска и методы, которыми можно иденти фицировать аномальный плод.

Подходы к лечению. Лечение генетических болезней направлено на такое изменение природной характеристики.данного генетического признака, благодаря которому пораженный индивид, несмотря на мутантный генотип, сможет вести комфортабельный и здоровый образ жизни. Для ряда генетических болезней такое лечение осуществимо с помощью разнообразных подходов, включая: 1 — исключение или ограничение токсических пищевых продуктов;

2 — метаболиче ские добавки;

3 - удаление токсических продуктов;

4 — хирургическое вмешаг тельство;

5 —трансплантацию органа. В табл. 61-4 перечислены наследственные болезни, поражающие взрослых, для которых в настоящее время существуют эффективные методы лечения.

Список литературы Emery A. Е. H., Ritnoin D. L. Principles and Practice of Medical Genetics, vol. and 2. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1983.

Epstein С J. et al. Recent developments in the prenatal diagnosis of genetic diseases and birth defects. — Ann. Rev. Genet., 1983, 17, 49.

Jackson L. G. First-trimester diagnosis of fetal genetic disorders. — Hosp. Pract., 1985, 20(3), 39.

Stanbury 1. B. et al. The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed. — New York: McGraw-Hilr, 1983.



Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 23 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.