авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 |
-- [ Страница 1 ] --

#5/2009

Новая

Медицина

Тысячелетия

М е д и ц и н а, ч е л о в е ч е с т в о, м и р о з д а н и е

В ЭТОМ ВЫПУСКЕ

БИОДОСТУПНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАМИНА

ИННОВАЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ВИТАМИНОВ ГРУППЫ В

ЭСЦИТАЛОПРАМ – НОВЫЕ

ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ПРИ

ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОГЕ

РАЗМЫШЛЕНИЯ О ПРИРОДЕ

ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

БИОТЕХНОЛОГИИ 2009

МЕДИЦИНА В СИМВОЛАХ

И ЭМБЛЕМАХ

Депрессия “Наша жизнь состоит на 10% из того, что мы делаем, а на 90% – из того, как мы ее воспринимаем” Сомерсет Моэм Новая СОДЕРЖАНИЕ Медицина Тысячелетия Главный редактор КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Дмитрий Афанасьев 8 068 362 Сравнительная биодоступность различных производных тиамина Креативный редактор Владимир Федько при пероральном введении (044) 383 91 8 068 128 Редакторы Елена Афанасьева Екатерина Ваколюк ФАРМАКОЛОГИЯ Ирина Муравьева Любовь Рожковская Научные обозреватели и переводчики Инновационные комплексные препараты витаминов группы В – Елена Теплая Екатерина Грищенко Ирина Ульянченко Ираида Васильева фармакокинетические и фармакодинамические аспекты Редакционный совет Виталий Вольдемарович Бондур Иван Васильевич Выхованюк ДИАБЕТОЛОГИЯ Александр Николаевич Коваленко Сергей Петрович Кривопустов Метформин – год 2009 (реферативная информация) Анатолий Яковлевич Кузьменко Татьяна Федоровна Любарец Евгений Николаевич Марциник Валентина Алексеевна Мойсеенко ПСИХИАТРИЯ Владимир Гаврилович Науменко Тарас Денисович Никула Мария Петровна Прохорова Многое в одном и сложном – размышления о природе депрессивных расстройств Ярослав Федорович Радиш Александр Михайлович Руднев Александр Александрович Самойлов “Темный попутчик” – депрессивные расстройства при сахарном диабете Татьяна Владимировна Талаева Ирина Григорьевна Чикалова Анатолий Андреевич Чумак Ципралекс (эсциталопрам) – новые возможности терапии при феноменах Дизайн Дмитрий Афанасьев депрессии и тревоги в общей медицинской практике Международный отдел Сергей Свердлов (044) 362 12 Юридический отдел ФАРМАКОЭКОНОМИКА Илья Свердлов Александр Приходько Фармацевтический мир 2009 – биотехнология на воздушном потоке, Отдел маркетинга и рекламы или пробуждение спящей красавицы Вакансия, приглашаем к сотрудничеству Web дизайн и поддержка Ярослав Афанасьев Биотехнологии 2009 – лента новостей Журнал “Новая Медицина Тысячелетия” Свидетельство о государственной регистрации Серия КВ № 12570 1454Р от 28.04.2007 г.

ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ Выходит 1 раз в 2 месяца Подписной индекс 98880 Медицина в символах та емблемах в Каталоге изданий Украины Учредители и владельцы Дмитрий Евгеньевич Афанасьев ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ПСИХОЛОГИЯ Владимир Федорович Федько Лидия Николаевна Лоза Личное дело полковника КГБ “Иванова” (фрагмент книги) Издатель © СПД Федько В.Ф., Свидетельство о регистрации СЕКСУАЛЬНАЯ ПСИХОЛОГИЯ Серия В02 № 625092 от 12.04.2007 г.

Свидетельство о внесении в государственный Опалённые страстью, унесённые ветром… реестр издателей и распространителей издательской продукции (две истории о любви, политике и шпионаже) Серия ДК № 2870 от 06.06.2007 г.

Редакция Украина, 04200, Киев, а/я 32, Федько В.Ф.

тел.: (044) 452 5981;

факс: (044) 452 5981 ИСТОКИ ТРАГЕДИИ ВЕКА http://nmt journal.com e mail: editor@nmt journal.com Препресс и печать ЛИРИКА ООО “Имидж Принт” Тираж 10 000 экз.

5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Сравнительная биодоступность различных производных тиамина при пероральном введении A. Greb Характеристики биодоступности трех производных тиамина, применяемых в качестве ней R. Bitsch ротропных средств в терапевтическом курсе лечения полинейропатии, изучались при при еме 7 добровольцами в рамках проведения сложно структурированного исследования со Отделение проблем сменой принимаемого пациентами препарата. После приема одной дозы одного из иссле питания человека, дуемых препаратов – 100 мг бенфотиамина (S бензоил тиамин О монофосфат), фурсул Институт Питания и тиамина (тиаминтетрагидрофурфурилдисульфид) или тиаминдисульфида, производи Окружающей среды, лось определение уровня содержания тиамина в крови на протяжении 10 часового перио Университет Фридриха да. методом жидкостной хроматографии высокого разрешения путем доколоночного полу Шиллера, чения производного – тиохрома. В качестве критериев биологической доступности исполь Йена, Германия зовались показатели максимальной концентрации тиамина (Сmax) и время до ее достиже ния (tmax) в плазме крови и гемолизате, площадь под кривой соотношения концентра ция/время (AUC), а также показатели выведения тиамина с мочой в течение 24 часов. До Comparative bioavailability полнительно, в качестве показателей клеточной доступности тиамина, использовались по of various thiamine deriva казатели активности транскетолазы эритроцитов (ЭТК) и ЭТК. После приема бенфотиа tives after oral administra мина наблюдалось более раннее и быстрое нарастание его концентрации в плазме крови и tion. International Journal of гемолизате в сравнении с фурсултиамином и дисульфидом тиамина. Все биокинетические Clinical Pharmacology and показатели свидетельствуют о значительно лучшей биодоступности тиамина, поступающе Therapeutics 1998;

36(4):

го в виде бенфотиамина, нежели в случае приема других производных. При этом тиамин 216–221.

дисульфид обладает наименьшей биологической доступностью. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что наиболее полно решению терапевтических задач соот Материал публикации ветствует назначение бенфотиамина перорально, вследствие отличной всасываемости ме предоставлен дикаментозного агента. Представительством “Вёрваг Фарма” в Украине.

Ключевые слова: бенфотиамин, фурсултиамин, биоэквивалентность, транскетолаза.

Печатается с сокращениями.

Введение Функции тиамина общеизвестны: соединение играет ведущую роль в углеводном обмене в форме коэнзима ТДФ (тиамина дифосфат), а возможно – и ТТФ (тиамина трифосфат) в нервной системе. Не выходящий за пределы физиологических показателей дефицит этого вещества, обусловленный его недостатком в потребляемых продуктах питания, легко уст раняется изменением рациона. В свою оче редь, в терапевтических дозах тиамин назна чают, например, для его восполнения при не достаточности в организме вследствие нару шенного всасывания или транспорта (Bassler K.H., 1991). Применение тиамина также эф фективно в качестве нейротропного медика ментозного агента при лечении полинейропа тии, являющейся следствием, например, хро нического алкоголизма.

5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Объект и методы Для успешного лечения требуется обес нии последующих 2 часов, и далее – с 2 х Пациенты печение высокого уровня концентрации ти часовыми интервалами до окончания конт амина в крови и тканях. Всасывание в ки К участию в исследовании было привлече рольного периода.

шечнике при пероральном приеме является но семеро здоровых добровольцев в воз После центрифугирования плазму крови фактором, ограничивающим биологичес расте от 25 до 49 лет (индекс массы тела – удаляли, а эритроциты трижды промывали 19–27 кг/м2). Субъекты не принимали ка кую доступность тиамина. А преимущества в одинаковых количествах физиологичес терапии с применением тиамина в форме ких либо витаминных добавок и лекар кого раствора. Полученные образцы сохра препаратов для перорального приема зак ственных препаратов в предшествовавший няли до проведения анализа при темпера лючаются в широте терапевтического диа началу исследования период продолжи туре 20°С.

пазона, минимальной токсичности, отсут тельностью две недели, а также в ходе Также на протяжении 24 часов проводи ствии излишней эмоциональной нагрузки собственно исследования вплоть до его за ли сбор 4 порций мочи: в период до 4 часов для пациентов, и как следствие этого, луч вершения. Ни один из участников не при после приема препарата и далее – с 4 по шем выполнении ими назначений врача. С держивался какой то особой диеты. час, с 10 до 16 часов и с 16 до 24 часов. Об тех пор как были синтезированы стабиль щий объем выделенной мочи измеряли, а Дизайн исследования ные липофильные аллитиамины, рядом ав затем образцы, после окисления H2SO4, за торов было доказано, что эти жирораство В исследовании были использованы три мораживали до температуры 20°С хранили римые производные тиамина обладают го промышленных препарата производных ти до проведения анализа. По прошествии раздо более высокой биодоступностью, не амина: бенфотиамин в капсулах по 50 мг двухнедельного периода вымывания пре жели водорастворимые формы, такие, как (Бенфотиамин “Анкерманн”, Вёрвег Фарма парата из организма эксперимент повторя тиамина гидрохлорид или тиамина моно – “Ankermann”, Wоеrwag Pharma), фурсул ли с заменой принимаемого субъектом ис нитрат (Baker H., Frank O., 1976;

Bitsch K.H. et тиамин в капсулах (50 мг, Юдолор, Воельм следования препарата.

al., 1991;

Fujiwara M., 1976). При этом, одна Фарма – Judolor, Woelm Pharma) и тиами Аналитические методы ко, информации о биоэквивалентности ндисульфид в капсулах (100 мг, Нейробион различных липофильных производных сое форте, Каскан – Neurobion forte, Cascan). Образцы крови и плазмы размораживали, динения имеется недостаточно. После 12 часового периода воздержания депротеинизировали трихлоруксусной кис Целью исследования, имеющего слож от пищи субъекты в произвольном порядке лотой, после чего эфиры тиаминфосфатов но структурированный дизайн со сменой в идентичных условиях принимали однок подвергали ферментативному гидролизу принимаемого пациентом препарата, было ратную дозу бенфотиамина 100 мг (214 для выделения тиамина. Содержание тиа сравнение характеристик биодоступности мкмоль В1), фурсултиамина (251 мкмоль В1) мина определяли путем доколоночного по двух жирорасторимых и одного водораст или тиаминдисульфида (355 мкмоль В1), лучения производного – тиохрома, вслед за воримого производного тиамина. запивая препарат 100 мл воды. чем производили анализ методом жидкост Через 1,5 часа и 5 часов после приема од ной хроматографии высокого давления и ного из препаратов тиамина участники по люминесцентный анализ в соответствии с лучали стандартный завтрак и легкую за методикой, предложенной В. Botticher и D.

куску, состоящие из блюд, содержащих Bоtticher (1986). Получение тиохрома из пренебрежимо малые количества тиа материала мочи проводили без дополни мина (0,5мг). Далее, на протяжении тельной обработки образцов.

дня, субъектам было разрешено не Графики концентрации строились с уче придерживаться пищевых ограни том пиковых показателей. Линейный харак чений (запрет на употребление тер сохранялся при уровне содержания в алкоголя, употребление только пределах от 0 до 1 000 нмоль/л, коэффици продуктов с низким содержа ент корреляции – 0,9998. Калибровочная нием тиамина). кривая рассчитывадась как у = 15 981 + Образцы крови получали 284 х. Порог определимости – ниже методом венепункции, забор нг/мл. Для определения выхода препарата материала проводили в гепа использовали стандартный раствор тиа ринизированные пробирки на миндифосфата. Показатели выхода раство протяжении 10 часов. Непос ра составили 100±8% (n=10). Точность ре редственно перед приемом зультатов, полученных при определении препарата и на протяжении смешанного гемолизата в образцах, отно первого часа после приема сящихся к одной серии, составила 4,6%.

образцы крови брали каждые Точность результатов, полученных при оп 15 минут, со второго часа – ределении смешанного гемолизата в об каждые 30 минут, затем – че разцах, относящихся к разным сериям, за рез каждый час на протяже период 3 месяцев достигла 10,5%.

4 5/ НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Рисунок 1. Средние показатели концентрации тиамина в гемолизате и плазме крови после приема трех производных тиамина Результаты Показатели активности транскетолазы ния AUC, полученные с учетом различных эритроцитов (ЭТК) и транскетолазы ( молярных соотношений производных, де На рисунке 1 показаны средние значения ЭТК) определялись методом ферментной лили на величину индивидуально принятой уровня содержания тиамина в гемолизате и реакции по F. Fidanza (1991). дозы (с учетом массы тела), что позволяло плазме крови 7 добровольцев. Как видно, произвести более точное сравнение показа после приема препаратов во всех случаях Биокинетические параметры телей биодоступности (Keller Stanislawski B. наблюдается значительное возрастание В качестве критериев биодоступности ис et al, 1991). концентрации тиамина в крови. Рассчитан пользовали величину максимальной кон Помимо этого, определяли также показа ные биокинетические показатели представ центрации тиамина (Сmax), продолжитель тели активности ЭТК и коэффициент актив лены в таблице 1. В случае приема бенфоти ности ЭТК.

ность периода до ее достижения (tmax), амина нарастание концентрации тиамина в площадь под кривой изменения концентра гемолизате происходило быстрее, а дости Статистические методы ции на протяжении периода от 0 до 10 ча жение максимальной концентрации наб сов (AUC) в плазме и гемолизате, а также Полученные величины AUC, Сmax и tmax вы людалось раньше, чем для фурсултиамина показатели содержания тиамина в суточ ражали как средние арифметические зна и дисульфида тиамина, а в плазме крови ной моче. чения с учетом стандартного отклонения концентрация достигалась быстрее, чем В качестве значений Сmax и tmax исполь (СО) и доверительного интервала (ДИ) (tn – при приеме фурсултиамина. Максималь зованы индивидуальные данные, получен 1,0,05). ное значение Сmax в плазме крови опреде ные для каждого из пациентов. Сравнения проводили методом диспер лялось через 60 минут после приема бен Значение AUC рассчитывалось методом сионного анализа (ANOVA) и с использова фотиамина, максимальные показатели в линейных трапецеидальных характеристик, нием критерия Линка Уоллеса (Link Wal гемолизате – 10 минутами позже, тогда как в связи с чем, при расчете показателей кон lace test – быстрый метод дисперсионного при приеме фурсултиамина средние значе центрации тиамина у каждого из пациентов анализа). ния tmax определялись лишь спустя 4 часа.

учитывали исходный уровень (предвари Точечная оценка – медианное значение Значение показателя AUC в плазме крови тельное значение) показателя (Kubler W., геометрического среднего Уолша (Walsh's для бенфотиамина превосходило соответ 1989). heometric mean) и 95% границы достовер ствующее значение для фурсултиамина бо Относительную биодоступность (тесто ности коэффициента биодоступности опре лее чем в 4 раза, а величина Сmax – более вый показатель/эталонный показатель) оп делялись методом знакового рангового чем в 3 раза. В гемолизате на фоне приема ределяли как отношение содержания тиа критерия Уилкоксона (методика Тьюки) бенфотиамина величина AUC была на мина для пар фурсултиамин/бенфотиамин (Steinijans V.W., Diletti E., 1983a, 1983b). 100%, а Сmax – на 60% выше, нежели при и тиаминдисульфид/бенфотиамин по зна Уровень достоверности определялся как получении субъектами фурсултиамина. На чениям AUC (кривая, нормированная по возможность ошибки, равная 0,05. именьшая биодоступность наблюдалась в размеру дозы) и Сmax. Рассчитанные значе случаях приема тиаминдисульфида: значе *** 5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 1. Биокинетические показатели у 7 добровольцев (гемолизат и плазма крови ) р1 р Показатель Препарат Гемолизат Плазма М СО 95% ДИ М СО 95% ДИ Д2 Д Бенфотиамин 615,2 219,5 412,2–818,2 223,0 101,4 129,2–316, AUCt0–t Д4 Д Фурсултиамин 306,0 182,2 137,5–474,5 55,3 39,3 19,0–91, (нг B1/мл х час) Д3 НД Тиаминдисульфид 55,7 21,5 35,8–75,5 23,9 13,3 11,6–36, Д2 Д Бенфотиамин 145,6 48,7 100,6–90,7 69,0 18,0 52,4–85, Cmax Д4 Д Фурсултиамин 88,7 35,1 56,2–121,2 22,5 12,8 10,6–34, (нг B1/мл) Д3 НД Тиаминдисульфид 34,6 4,6 30,3–38,9 11,6 6,3 5,9–17, Д2 Д Бенфотиамин 1,2 0,5 0,7–1,7 1,0 0,4 0,7–1, tmax Д4 НД Фурсултиамин 4,9 2,5 2,6–7,2 5,3 3,3 2,3–8, (час) НД3 Д Тиаминдисульфид 3,3 1,5 1,9–4,7 1,9 0,5 1,4–2, М – среднее арифметическое, СО – стандартное отклонение, ДИ – доверительный интервал (tn – 1, 0,05) 1 ANOVA, критерий Линка Уоллеса;

Д – достоверно (р0,05), НД – недостоверно – сравнение результатов в парных значениях:

2 бенфотиамин/фурсултиамин 3 фурсултиамин/тиаминдисульфид 4 бенфотиамин/тиаминдисульфид Таблица 2. Индивидуальные значения коэффициентов биодоступности, точечной оценки и 95% ДИ показателей биодоступности Фурсултиамин/Бенфотиамин Тиаминдисульфид/Бенфотиамин Пациент AUC(t0–10) Сmax AUC(t0–10) Сmax нормализованно для дозы нормализованно для дозы гемолизат плазма гемолизат плазма гемолизат плазма гемолизат плазма 0,067 0,073 0,469 0,167 0,024 0,027 0,210 0, 0,704 0,367 1,058 0,523 0,076 0,130 0,196 0, 0,358 0,193 0,542 0,325 0,044 0,134 0,160 0, 0,515 0,196 0,614 0,339 0,043 0,199 0,263 0, 0,953 0,472 1,072 0,551 0,084 0,262 0,207 0, 0,110 0,028 0,285 0,070 0,052 0,097 0,069 0, 0,670 0,307 0,487 0,379 0,076 0,272 0,144 0, 0,067 0,073 0,469 0,167 0,024 0,027 0,210 0, Медиана 0,704 0,367 1,058 0,523 0,076 0,130 0,196 0, 95% ДИ 0,358 0,193 0,542 0,325 0,044 0,134 0,160 0, 6 5/ НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ния AUC и Сmax в плазме крови составляли лишь 11–17% в сравнении со значениями, полученными для бенфотиамина.

Средняя продолжительность периода полувыведения (t1/2) из плазмы крови сос тавила 3,6 часа для бенфотиамина и 2,6 ча са – а при приеме фурсултиамина и тиа миндисульфида.

Относительная биодоступность оценива лась по значению соотношения фурсултиа мин/бенфотиамин и тиаминдисульфид/ бенфотиамин. В таблице 2 указаны индиви дуальные значения коэффициентов био доступности (рассчитанное/эталонное зна чение), точечной оценки (медиана) и 95% ДИ значений средних геометрических пока зателей по Уэлшу для фурсултиамина и ди Рисунок 2. Экскреция тиамина с мочой на протяжении 24 часов сульфида тиамина. Коэффициенты (соот ношения величин) AUC для пары фурсулти симости от значений ЭТК, имело место амин/бенфотиамин в гемолизате имели центрации соединения в гемолизате и плаз значения от 0,07 до 0,95 (медиана – 0,36), ме крови. Значительные различия наблю отчетливо выраженное повышение абсо в плазме крови – от 0,03 до 0,47 (медиана – дались только при сравнении соответ лютной активности энзима после приема 0,19);

коэффициенты для показателя Сmax, ствующих показателей для бенфотиамина и бенфотиамина и фурсултиамина.

соответственно – 0,29–1,07 (медиана – тиаминдисульфида, вследствие значитель Заключение 0,55) в гемолизате и 0,07–0,55 (медиана – ных межиндивидуальных колебаний вели 0,33) в плазме. Индивидуальные коэффи чин экскреции и высокого значения станда Выявлена достаточно однородная направ циенты по показателю AUC для пары тиа ртного отклонения. ленность изменения значений концентра миндисульфид/бенфотиамин большей Содержание тиамина в организме всех ции тиамина в крови всех лиц, в случае частью не превышали 0,28, а по показателю добровольцев, определяемое методом приема бенфотиамина и тиаминдисульфи Сmax – имели значения ниже 0,52. ферментного анализа, было достаточным и да. В случае же приема фурсултиамина Результаты, полученные при определе на начальном этапе, и спустя 8 часов после наблюдались более значительные межин приема препаратов, значения ЭТК нахо нии показателей выведения тиамина (рису дивидуальные колебания показателей уров нок 2), отражают разницу в значении кон дились в пределах от 1,01 до 1,04. Вне зави ня всасываемости тиамина.

В 40 е годы прошлого века в Япо нии проводились интенсивные ис Бенфотиамин следования в направлении изуче ния патогенеза, а также поиска средств профилактики и лечения гиповитаминоза/авитаминоза В (болезнь бери бери, название про в исходит от сингальского beri – “сла бость”, этиология заболевания бы году в То ла установлена в 1897 году голлан кио на англий дским врачом Х. Эйкманом, рабо ском языке фун тавшим на острове Ява). Члены даментальный труд Университетской комиссии по ис “Бери бери и тиамин”, яв следованию витамина В1 изучали, в ляющийся в настоящее время самого тиамина, так и, в особой ме частности, фермент тиаминазу. В ка абсолютной библиографической ре, его производных.

честве побочного результата этих редкостью. Среди прочего, авторы *** работ M. Fujiwara открыл производ четко выражали озабоченность Fujiwara M. Absorption, excretion and ное тиамина, обладавшее большей полным игнорированием учеными fate of thiamine and its derivatives in биологической активностью в срав Европы и Америки их результатов, [the] human body. Chapter in: Shi нении с исходным соединением. По одним из важнейших среди кото mazono N, Katsura, eds: Beriberi and завершении многолетних исследо рых были данные о многочислен Thiamine. 1965, Tokyo, Igaku Shoin ваний группа ученых опубликовала ных терапевтических свойствах как Ltd. pp.179 213.

5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Инновационные комплексные препараты витаминов группы В фармакокинетические и фармакодинамические аспекты Н.А. Кравчун Сложности и трудности Несмотря на значительные достижения в На сегодняшний день неврологические рас понимании патогенеза поражения перифери В.В. Липсон стройства занимают одно из ведущих мест в ческих нервов при СД в последние годы, до В.В. Полторак структуре общей заболеваемости населения настоящего времени не разработан метод ле при сохраняющейся тенденции к постоянно чения, который стал бы “золотым стандартом” ГУ “Институт проблем му росту. Поражения нервной системы явля эффективности терапии ДП.

эндокринной патологии ются одними из наиболее частых осложнений Первоочередной задачей предупреждения им. В.Я. Данилевского также и у больных сахарным диабетом (СД). ДП является достижение состояния нормог АМН Украины” Диабетическая полинейропатия (ДП) – расп ликемии. Одновременно с этим при наличии г. Харьков ространенное осложнение СД, проявления функционально органических изменений которого коррелируют с длительностью забо необходимо назначение препаратов, влияю левания и возрастом пациентов. Данное ос щих на патогенетические механизмы разви ложнение по своей природе является гетеро тия ДП. Особое место в патогенетической те генным в связи с тем, что поражает прокси рапии ДП занимают комплексные витамин мальные и дистальные периферические сен ные препараты.

сорные и моторные нервы, наряду с автоном Средства и варианты ной нервной системой. На фоне того, что нев Тиамин и бенфотиамин рологические осложнения с одинаковой час тотой встречаются при всех типах СД, наибо Нейротропные витамины, в частности вита лее тяжелые проявления соматической ней мин В1, являются коферментами в различных ропатии приводят к формированию язвенных биохимических процессах, улучшают энерге процессов нижних конечностей, а автоном тику нервной клетки, препятствуют образова ной нейропатии – к высокой смертности нию конечных продуктов гликозилирования больных (Кравчун Н.А., 2008). белков (Federlin K.F., Starcke H.H.G., 1998;

Wo elk H. et al., 1998). Химическая структура тиа мина представлена на рисунке 1.

Соединение синтезируют некоторые расте ния и микроорганизмы, но не животные. При поступлении в организм человека с пищей (блюда, содержащие дрожжи, злаки, бобы, печень, нежирную свинину) тиамин абсорби руется из тонкого кишечника, превращаясь, при участии тиаминпирофосфатазы в эфиры фосфорной кислоты, из которых физиологи чески значимым является только тиаминпи рофосфат, а моно и трифосфаты неактивны.

Пирофосфат выступает коферментом декар боксилаз, катализирующих окислительное декарбоксилирование кетокислот (пирови ноградной, оксоглутаровой, оксоизова лериановой), а также транскетолазы, осущес твляющей перенос ацильных остатков и участвующей в пентозофосфатном пути рас пада глюкозы. Метаболический путь тиамин пирофосфата показан на рисунке 2 (Foye W.O. et al., 1995).

8 5/ НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ральном введении витамина В1 в высо динений является S бензоильное произ ких дозах, но не при пероральном при водное – бенфотиамин. Он обладает 100% менении его водорастворимых форм биодоступностью при введении per os, так (Кравчун Н.А., Казаков А.В., 2007;

Kril как абсорбируется путем пассивной диф J.J., 2005;

Gibson G.E., Blass J.P., 2007;

фузии и обеспечивает высокий уровень Ba A., 2008). Причина здесь состоит в внутриклеточной концентрации витамина том, что водорастворимые формы тиа В1, высвобождающегося из его провита мина при их введении per os не позво минной формы в результате дебензоили ляют достичь терапевтических конце рования и гетероциклизации (рисунок 3) нтраций этого вещества в клетках, так (Federlin K.F., Starcke H.H.G., 1998;

Bitsch R.

как из кишечника его всасывание ли et al., 1991).

митировано. Абсорбция витамина В1. О том, что из всех известных способов происходит путем активного транспор модификации структуры тиамина, прове та только в верхних отделах тонкого денных с целью повышения его интести Рисунок 1. Химическая структура кишечника при низких значениях рН. нальной абсорбции, бензоилирование ока тиамина Транспортные системы, переносящие залось наиболее удачным, свидетельствует это соединение через клеточные мемб ряд источников (Bitsch R. et al., 1991;

Greb A., Дефосфорилирование тиаминпирофос раны против градиента концентрации, спо Bitsch R., 1998). Так, в сложно структуриро фата осуществляется в почках. Период по собны к насыщению. В свою очередь, в ванном исследовании A. Greb и R. Bitsch лупревращения составляет 0,35 ч. Накопле нижних отделах кишечника такие системы (1998) со сменой принимаемого группой из ние витамина В1 в организме не происходит переноса практически отсутствуют, к тому семи добровольцев препарата были прове из за его высокой водорастворимости. же, при увеличении основности среды рены характеристики биодоступности трех Из фармакологических свойств тиамина, (рН5) происходит разрушение тиамина производных витамина В1: бенфотиамина, непосредственно не связанных с его вита (Bitsch R. et al., 1991;

Foye W.O. et al., 1995). фурсультиамина (тиаминтетрагидрофур минной активностью, следует отметить спо По данным же А.Л. Верткина и В.В. Горо фурилдисульфида) и тиаминдисульфида собность оказывать влияние на проведение децкого (2009), так же как и H. Woelk и со (см. публикацию выше в текущем номере нервного возбуждения в синапсах. Как и авторов (1998), абсорбируется лишь 5% НМТ). После приема одного из испытуемых другие соединения, содержащие четвер введенной per os терапевтической дозы и препаратов в дозе 100 мг проводился мони тичные атомы азота, он обладает ганглиоб 1,5% – поступающего с пищей водораство торинг концентрации тиамина в крови в те локирующими свойствами, хотя и выра римого витамина В1. чение 10 часов. Для бенфотиамина нараста женными в умеренной степени (Машковс Проблема повышения биодоступности ние концентрации витамина В1 в плазме кий М.Д., 2005;

Ba A., 2008). тиамина при его пероральном поступлении происходило быстрее и достижение макси При недостаточности тиамина резко на в организм решена путем создания его ста мальной концентрации (Сmax) наблюда рушается углеводный обмен, а затем – и бильных жирорастворимых форм – аллити лось раньше, чем в случаях приема фур другие виды метаболизма. В крови и тканях аминов. Одним из таких липофильных сое сультиамина и дисульфида. Значение пока накапливается пировиноградная и молоч ная кислоты. Гиповитаминоз тиамина при водит к развитию полиневритов, мышечной слабости, нарушению чувствительности, парезам и параличам, страдает также функ ция сердечно сосудистой системы. Суточ ная потребность здорового организма в ти амине составляет 2 мг. Однако указанное количество не является терапевтической дозой для пациентов, страдающих нейро патическими расстройствами – диабети ческой, алкогольной нейропатией (ДН и АН, соответственно) и др. Выраженный анальгетический эффект наблюдается в случае применения доз, в десятки раз пре восходящих физиологические. При лече нии таких проявлений ДН, как хронический болевой синдром при дистальной диабети ческой полиневропатии, положительный Рисунок 2. Метаболический путь тиаминпирофосфата результат достигается только при паренте 5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ФАРМАКОЛОГИЯ зателя площади под к кривой на графике кон центрации (AUC) в плаз ме крови при приеме бенфотиамина превос ходило соответствующее значение для фурсульти амина более чем в 4 ра за, а значение Сmax – бо лее чем в 3 раза. Наи Рисунок 3. Высвобождение витамина В1 из провитаминной формы меньшая биодоступность имела место у тиаминди сульфида – значения AUC и Сmax в плазме Пиридоксин, пиридоксаль, мальдегид) происходят при разрыве связи пиридоксамин … составили лишь 11– 17% в сравнении со зна “с” (Foye W.O. et al., 1995).

чениями, полученными при приеме бенфо Витамин В6 – этому названию соответ Содержится витамин В6 в продуктах рас тиамина. Средняя продолжительность пе ствуют три производных пиридина: пири тительного и животного происхождения риода полувыведения из плазмы составила доксин, пиридоксаль и пиридоксамин (ри (неочищенных зернах злаковых культур, 3,6 часа – при приеме бенфотиамина, и 2,6 сунок 4). овощах, мясе, рыбе, печени трески и круп часа – в случае фурсультиамина и тиамин Активными формами В6 являются пири ного рогатого скота, яичном желтке). Суточ дисульфида. Уровень тиамина у всех доб доксаль 5 фосфат и пиридоксаминофос ная потребность в пиридоксине для взрос ровольцев, определенный методом ферме фат, выступающие в качестве кофакторов лых составляет 2 мг. Недостаточность пири нтного анализа был достаточным как перед или простетических групп ферментов, ре доксина приводит к дерматитам, судоро началом эксперимента, так и спустя 8 ч пос гулирующих процессы азотистого обмена: гам, периферическим невритам (Wilson ле приема препаратов, наряду с чем авторы трансаминирование, дезаминирование и R.G., Davis R.E., 1983;

Clayton P.T., 2006;

отмечали значительное повышение абсо декарбоксилирование аминокислот, мета Scott K. et al., 2008).

лютной активности транскетолазы после болизм триптофана, гистамина, серосодер жащих и гидроксиаминокислот. Реакции Цианокобаламин приема бенфотиамина и фурсультиамина.

Бенфотиамин стимулирует транскетолазу происходят путем обратимого формирова Основой структуры входящего в состав пре ния азометинов (оснований Шиффа) со парата Мильгамма® инъекции витамина в десять раз активнее, нежели водораство римые соединения тиамина (Кравчун Н.А., специфической для каждого фермента В12 (цианокобаламина) является ядро кор Казаков А.В., 2007;

Brownlee M., 2005). Пер аминокислотой. Стабилизации азометинов рина, содержащее координационно свя способствуют ионы металлов Ме2+ (рису занный ион Со3+. В организме цианокоба воначально было показано, что агент бло кирует три пути повреждения клеток при са нок 5). ламин превращается в активную коферме харном диабете: путь активации протеин При разрыве связи “а” наблюдается де нтную форму – аденозилкобаламин. Синте киназы С, путь образования продуктов не карбоксилирование аминокислот, напри зируется витамин В12 только микроорганиз энзиматического гликозилирования белков мер, превращение гистидина в гистамин. мами, в том числе и в составе микрофлоры и глюкозаминовый путь (Hammes H.P. et al., Расщепление связи “b” ведет к рацемиза кишечника человека. Впрочем, для баланса 2003). Позже было выявлено блокирующее ции (l аланин – d аланин) или превраще витамина В12 это не имеет особого значе действие бенфотиамина и на четвертый ниям кетокислот при участии аминотра ния, так как синтез такового осуществляется путь – полиоловый (Кравчун Н.А., Казаков нсфераз ( кетоглутарат + аланин – глу в толстом кишечнике, а всасывание – в тон А.В., 2007;

Bretzel R.G., Federlin K.F., 2001). тамат + пируват). И, наконец, реакции аль ком после взаимодействия соединения в Таким образом, преимуществом именно дольного типа (серин – глицин + фор желудке со специфическим гликопротеи этой формы витамина В1 в сравнении с дру гими пероральными средствами патогене тической терапии СД, влияющими только на одно из альтернативных направлений метаболизма глюкозы, является его способ ность оказывать воздействие на все четыре пути (Кравчун Н.А., Казаков А.В., 2007;

Bretzel R.G., Federlin K.F., 2001;

Hammes H.P.

et al., 2003;

Малый В.Д., 2006).

Среди используемых в Украине витамин ных средств бенфотиамин представлен в единственном препарате Мильгамма® таб Рисунок 4. Производные пиридина – витамин В летки.

10 5/ НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Основания Шиффа (Шиффовы основания, азометины) – органические соедине ния общей формулы RR'C=NR где R и R' – водород, алкил или арил, R'' – алкил или арил (в последнем случае такие соединения называют также анилами).

Впервые синтезированы Уго Шиффом (Ugo Schiff) в 1864 году.

ном ("внутренний фактор Касла"), обеспечивающим абсорбцию. Ес ли “внутренний фактор” по ка ким либо причинам отсутствует (в результате резекции желудка), В12 следует вводить парентераль но (Машковский М.Д., 2005). В плазме витамин находится в свя занном с белками состоянии. В Рисунок 5. Реакция формирования азометинов (оснований Шиффа) больших количествах депониру ется в печени, почках, стенках ки шечника (Foye W.O. et al., 1995;

Markle H.V., Адьювансы и 1996), в связи с чем, длительное (свыше 1 конституенсы месяца) введение цианокобаламина в Лидокаин больших дозах нецелесообразно. Одной из отличительных особенностей комплексного препарата Мильгамма® инъ Основная функция активных кофермент ных форм витамина В12 – перенос метиль екции является наличие в его составе анес ных групп (трансметилирование) и ионов тетика лидокаина.

водорода, благодаря чему он оказывает Лидокаин (ксикаин, ксилокаин) – 2 диэ влияние на белковый обмен. В12 участвует тиламино 2’,6’ ацетоксилидида гидрохло также в процессах синтеза холина, метиони рид – в состав инъекционной формы пре на, креатинина и дезоксирибонуклеотидов. парата Мильгамма входит в количестве Витамин В12 необходим для кроветворения мг в качестве местноанестезирующего сред (противоанемическое, эритропоэтическое, ства для снижения болевых ощущений в гемопоэтическое действие), активации месте инъекций, что повышает комплаенс свертывающей системы крови, образования (приверженность) пациентов к терапии.

эпителиальных клеток, функционирования Известно, что наряду с обезболивающим нервной системы (участвует в образовании действием лидокаин обладает выражен миелина), роста и процессов регенерации ным антиаритмическим эффектом (IB подг тканей. В высоких дозах цианокобаламин руппа противоаритмических средств), обу повышает тромбопластическую активность словленным его мембраностабилизирую и активность протромбина, что является еще щими свойствами. Агент выступает как бло катор Na+ каналов мембран нервных воло одной из причин, почему применение пре паратов витамина В12 более 1 месяца не ре кон в миокарде, в частности волокон Пур комендуется (Машковский М.Д., 2005;

кинье (Машковский М.Д., 2005). Для дос Markle H.V., 1996;

Diaz D.E. et al., 2005). тижения быстрого антиаритмического эф фекта его вводят внутривенно (дробно или путем постоянной Бенфотиамин в дозе 100 мг и пиридоксин в дозе 100 мг содержатся в комбиниро инфузии) в дозе 1–2 мг/кг массы ванном препарате Мильгамма® таблетки, тела пациента со скоростью, не производства немецкой фармацевтичес превышающей 4 мг/мин, или кой компании “Верваг Фарма”. Назнача внутримышечно – из расчета 4, ется этот препарат по 1 таблетке 1–3 раза мг/кг массы тела с возможным в сутки. Курс лечения составляет не ме повторным введением через нее 1 месяца и определяется индивиду 90 мин после первой инъекции ально. В тяжелых случаях и при выражен (American Heart Association, 2000, ном болевом синдроме лечение начинают 2005). Максимальная доза лидо с инъекционной формы препарата. В 2 мл Мильгамма® инъекции содержится 100 мг каина, поступающего внутривен тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридокси но, составляет 200–300 мг в тече на гидрохлорида, 1000 мкг цианокобала ние 1 часа (American Heart Associ мина и 20 мг лидокаина гидрохлорида.

ation, 2005). Таким образом, об 5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ФАРМАКОЛОГИЯ щее количество препарата, которое попада et al., 1980;

AHFS Drug information 2003;

долевает гематоэнцефалический барьер).

ет в системное кровообращение, при любом Trissel L.A., 2007). Степень связывания с бел Медленное элиминирование соединения из из указанных способов введения на порядок ками плазмы зависит от введенной дозы. организма связано с метаболизмом и расп выше, чем содержится в лекарственной Так, при содержании 1–4 мкг/мл 60–80% ределением в скелетных мышцах и жировой форме раствора Мильгамма®. Следова лидокаина присутствует в связанном виде ткани (Routledge P.A. et al., 1980;

Waller E.S., 1981;

AHFS Drug information 2003;

Trissel тельно, проявление каких либо иных спе (Routledge P.A. et al., 1980;

Waller E.S., 1981;

цифических эффектов лидокаина, помимо Trissel L.A., 2007). Объем распределения за L.A., 2007). При парентеральном поступле местноанестезирующего, в случае примене висит от функционального состояния пече нии 90% введенной дозы метаболизирует ния инъекций Мильгамма® маловероятно. ни и сердечно сосудистой системы. Быстрое ся в печени при участии микросомальных Фармакокинетика лидокаина характери снижение концентрации лекарственного ве энзимов. Скорость метаболизма при этом щества в системном кровообращении обус определяется интенсивностью печеночного зуется следующими показателями. Макси ловлено легкостью его распределения в ор кровотока. Начальное время полупревра мум концентрации в плазме при внутримы ганах и тканях (в частности, лидокаин прео щения – 7–30 мин, терминальное – 1,5– шечном введении препарата регистрирует ся через 10 мин, а при внутривенном поступле нии – через 45–90 сек, при этом продолжительность действия составляет 10– мин. Допустимая концент рация лидокаина в плазме 1–5 мкг/мл, причем такой уровень отмечается только при внутривенном поступ лении. Содержание препа рата в плазме в количест ве, превышающем 5 мкг/ мл, ведет к токсическому поражению, в первую оче редь ЦНС (Routledge P.A.

Рисунок 6. Известные метаболиты лидокаина 12 5/ НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Стабилизаторы и растворитель вень системной концентрации лидокаина, часа. Экскретируется лидокаин почками замедляя образование метаболитов 1 и исключительно в виде метаболитов, извест В качестве вспомогательных веществ в сос (AHFS Drug information 2003).

ные из которых (выявленные в эксперимен тав инъекционной формы препарата Миль гамма® входят бензиловый спирт, натрия Исходя из приведенных сведений не сле тальных и клинических условиях) показаны дует невозможность совместного примене на рисунке 6 (Foye W.O. et al., 1995). полифосфат, калия гексацианоферрат (III), ния лидокаина и перечисленных медика Главными из них являются продукты де натрия гидроксид и вода как растворитель.

ментозных агентов. Корректный вывод залкилирования 1 и 2. Период полувыведе Указанный состав подобран в целях стаби здесь состоит в необходимости понимания ния моноэтильного производного 1 состав лизации раствора. Тиамин сохраняет свою того, что уровень системной концентрации ляет 1–2 час, а продукта 2 – до 10 час. У па структуру лишь при низких значениях рН каждого из них будет зависеть от присут циентов с нарушением функций почек про (2,7–3,6), в почти идентичном интервале ствия конкурирующего соединения. Лидо исходит кумуляция глицинксилидида 2 кислотности (рН=2,5–3,5) пребывает в не каин совместим с аминофиллином, амио (AHFS Drug information 2003;

Trissel L.A., изменном виде и пиридоксин. Необходи дарона гидрохлоридом, кальция хлори 2007). Конъюгаты продуктов гидроксили мую кислотность среды с учетом того, что дом, хлорамфеникола натрия сукцинатом, рования 3 и 4 экскретируются с желчью, тиамин и пиридоксин представлены в виде циметидина гидрохлоридом, ципрофлок после чего, попадая в кишечник, расщепля гидрохлоридов, обеспечивают натрия по сацином, дексаметазона натрия фосфатом, ются, а вновь образованные при этом мета лифосфат и натрия гидроксид. Бензиловый дигоксином, добутамина гидрохлоридом, болиты 3, 4 абсорбируются, в результате спирт является консервантом, широко при дофамина гидрохлоридом, эфедрина суль чего возникает кишечно печеночная рецир меняемым в производстве инъекционных фатом, фуросемидом, гепарином натрия, куляция. Впрочем, в организме человека форм витаминов, к тому же, он обладает нитроглицерином, пенициллина G калие гидроксипроизводные 3 и 4, как правило, местноанестезирующими свойствами, хотя вой солью, фенобарбиталом, калия хлори не образуются (Foye W.O. et al., 1995). и выраженными в значительно меньшей дом, ранитидина гидрохлоридом, теофил Установлено, что лидокаин является степени, чем у лидокаина (Foye W.O. et al., 1995). Имеются данные о том, что ион Со3+, лином, верапамила гидрохлоридом, вита субстратом для цитохромов СYP1A2 (ми минами группы В и аскорбиновой кислотой норный), 2A6 (минорный), 2B6 (минор входящий в состав цианокобаламина, спо (AHFS Drug information 2003;

Trissel L.A., ный), 2C8/9 (минорный), 2D6 (важный), собствует распаду тиамина и пиридоксина 2007). Несовместим лидокаин с метогекси 3A4 (важный) и одновременно выступает (Машковский М.Д., 2005). Для сохранения талом натрия, тиопенталом натрия, фени ингибитором СYP1A2 (мощный), 2D6 (уме структуры витамина В12, предотвращения тоином натрия, амфотерицин В холесте ренный), 3A4 (умеренный) (AHFS Drug образования оксикобаламина, а также вы хода иона Со3+ из внутренней сферы комп рилсульфатным комплексом и лансопразо information 2003;

American Heart Associ лом. Более полная информация о совмес ation, 2005;

Trissel L.A., 2007). Указанные лекса необходимо существование “депо” тимости лидокаина с различными лекар свойства важны для оценки потенциальных цианид ионов. И выбор в этом случае огра ственными веществами представлена в лекарственных взаимодействий. Так, лидо ничен. Источником ионов CN может быть публикациях P.A. Routledge и соавторов каин способен повышать концентрацию (и калия цианид или калия гексацианоферрат (1980), E.S. Waller (1981), AHFS Drug infor эффекты) таких субстратов СYP1A2, как (III). В рассматриваемую лекарственную форму (Мильгамма® инъекции) введен ка mation (2003) и L.A. Trissel (2007).

аминофиллин, флувоксамин, мексилетин, теофиллин, трифлуперазин. В свою оче редь, ингибиторы СYP2D6 (хлорпромазин, миконазол, хинидин, хинин, ритонавир и некоторые другие) способствуют повыше нию эффектов самого анестетика. Актив ность про лекарств, биотрансформация ко торых происходит при участии ферментов семейства СYP2D6 (кодеин, гидрокодон, оксикодон, трамадол), может быть сниже на под влиянием лидокаина. Индукторы СYP3A4 (аминоглутетимид, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, ри фамицины), напротив, приводят к сниже нию активности рассматриваемого агента.

Амиодарон (в дозе 400 мг/сут), коназо лы, ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин, диклофенак, доксициклин, изониазид, никардипин, ингибиторы про теаз, хинидин и верапамил, являясь инги биторами СYP3A4, могут повышать уро 5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Заключение лия гексацианоферрат (III), что определяет кого (2005), A.J.M. Boulton и коллег (2005), ее уникальность. Соединение становится Таким образом, инъекционная и таблети E. Haupt и соавторов (2005), так же как и рованная формы Мильгамма® представля источником CN при повышении рН среды Z.B. Wang и сотрудников (2005) и К. Зуєва на свету. Однако эти превращения носят об ют собой уникальные препараты для лече (2006), свидетельствуют о позитивном влиянии препаратов Мильгамма® таблетки ратимый характер, и избыточного накопле ния широкого спектра патологии, связан и Мильгамма® инъекции на субъективные ния цианид ионов в растворе при соблюде ной, прежде всего, с повреждением нерв нии условий хранения не наблюдается. ной системы, и при этом выгодно отличают и объективные клинические показатели у Преимущество калия гексацианоферрата ся по составу, свойствам и безопасности. больных с ДН, об их выраженной антиокси (III) по сравнению с калия цианидом – в При болевой форме ДН лечение начи дантной активности и эффекте уменьше способности выполнять роль “депо”, а не нают с 10–15 ежедневных инъекций Миль ния эндотелиальной дисфункции. Тем гамма® по 2 мл с дальнейшим переходом постоянного источника CN ионов, а также – самым подтверждена эффективность пре парата Мильгамма® таблетки в качестве в меньшей токсичности (гексацианоферрат на пероральный прием таблеток Миль гамма®.

(III) более чем в 1700 раз менее токсичен, лекарственного средства новой группы чем цианид калия) и большей стабильности Данные значительного количества пуб (активатор транскетолазы) в патогенети (Беспамятнов Г.П., Кротов Ю.А., 1985;

ГОСТ ликаций, в частности – R.G. Bretzel и K.F. чески обоснованной терапии ДН.

12.1.005 88). Federlin (2001), В. Малого и В. Оржешковс Литература Беспамятнов Г.П., Кротов Ю.А. Предельно Малий В., Оржешковський В. Ефективність Gibson G.E., Blass J.P. Thiamine dependent допустимые концентрации химических ве комбінованого препарату Мільгама у комп processes and treatment strategies in neurode ществ в окружающей среде. Справочник. Л.: лексному лікуванні вертеброгенного больо generation. Antioxid Redox Signal 2007;

9(10):

Химия, 1985: 52. вого синдрому. Ліки України 2005;

12): 101. 1605–1619.

Верткин А.Л., Городецкий В.В. В чем преи Малый В.Д. Бенфотиамин: вчера, сегодня, Greb A., Bitsch R. Comparative bioavailability мущество бенфотиаминсодержащих препа завтра. Международный Неврологический of various thiamine derivatives after oral admin ратов мильгамма и бенфогамма в лечении Журнал 2006;

2(6): 41–46. istration. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;

36(4):

диабетической нейропатии. Фарматека 2009;

Машковский М.Д. Лекарственные сред 216–221.

7: 18 21. ства. M.: Новая волна, 2005;

1200 с. Hammes H.P., Du X., Edeistein D. et al.

ГОСТ 12.1.005 88. Система стандартов бе AHFS Drug information 2003. McEvoy G.K., Benfotiamine blocks three major pathways of зопасности труда. Общие санитарно гигие ed. Lidocaine Hydrochloride. Bethesda, MD: hyperglycemic damage and prevents experi нические требования к воздуху рабочей зо American Society of Health System Pharmacists, mental diabetic retinopathy. Nat Med 2003;

9:

ны. М.: Госкомстандарт, 1988: 35. 2003: 1547–1551. 294–299.

Зуєв К. Знеболююча дія нейротропних American Heart Association in collaboration Haupt E., Ledermann H., Kopcke W.

вітамінів. НМТ 2006;

6: 24–26. with the International Liaison Committee on Benfotiamine in the treatment of diabetic po Кравчун Н.А. Диабетическая полинейро Resuscitation. Guidelines 2000 for cardiopul lyneuropathy – a three week randomized, con патия. Раціональна фармакотерапія 2008;

monary resuscitation and emergency cardiovas trolled pilot study (BEDIP Study). Int J Clin 2(07): 14–19. cular care. Part 6: advanced cardiovascular life Pharm Ther 2005;

43(2): 71–77.

Кравчун Н.А., Казаков А.В. Особенности support. Circulation 2000;

102(Suppl I): 186–171. Kril J.J. Neuropathology of thiamine deficien терапии диабетической полинейропатии (об Ba A. Metabolic and structural role of thi cy disorders. Metab Brain Dis 2005;

11(1): 9–17.

зор литературы). Международный. эндокри amine in nervous tissues. Cell Mol Neurobiol Markle H.V. Cobalamin. Crit Rev Clin Lab Sci нологический журнал 2007;

3(9): 88–91. 2008;

28(7): 923 931. 1996;

44(4): 247–256.

Bitsch R., Wolf M., Moller J. et al. Bioavai Routledge P.A., Barchowsky A., Bridenbaugh lability assessment of the lypophylic benfoti P.O. et al. Lidokain plasma protein biding. Clin amine as compared to a water soluble thiamine Pharmacol Ther 1980;

27: 347–351.

derivative. Ann Nutr Metab 1991;

35: 292–296. Scott K., Zeris S., Kothari M.J. Elevated B6 lev Boulton A.J.M., Vinik A.I., Arezzo J.C. Diabe els and peripheral neuropathies. Electromyogr tic Neuropathies. Diabetes Care 2005;

28(4): Clin Neurophysiol 2008;

28(5): 219–223.

956–962. The American Heart Association. Guidelines Bretzel R.G., Federlin K.F. Efficacy of benfoti 2005 for cardiopulmonary resuscitation and amine versus thiamine on function and glycation emergency cardiovascular care. Circulation products peripheral nerves in diabetic rats. Exp 2005;

112(Suppl IV): 1–211.

Clin Endocrinol Diabetes 2001;

109(6): 330– 336. Trissel L.A. Handbook on injectable drugs.

14th ed. Bethesda, MD: American Society of Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A Unisfying Mechanism Diabetes Health System Pharmacists, 2007: 1001–1012.

2005;

54(6): 1615–1625. Waller E.S. Pharmacokinetic principles of Clayton P.T. B(6) responsive disorders: A lidokain dosing in relation to disease state. J Clin model of vitamin dependency. J Inherit Metab Pharmacol 1981;

21: 181–194.

Dis 2006;

29(2 3): 317 326. Wang Z.B., Gan Q., Rupert R.L. et al. Thiami Diaz D.E., Tuesta A.M., Ribo M.D. et al. Low ne, pyridoxine, cyanocobalamin and their com levels of vitamin B12 and venous thromboembol bination inhibit thermal, but not mechanical ic disease in elderly men. J Intern Med 2005;

hyperalgesia in rats with primary sensory neuron 258(3): 244–249. injury. Pain 2005;

114(1–2): 266–277.

Federlin K. F., Starcke H.H.G. Benfotiamin in Wilson R.G., Davis R.E. Clinical chemistry of der Behandlung der diabetichen Neuropathie. J vitamin B6. Adv Clin Chem 1983;

23: 1–68.

Pharmacol Und Ther 1998;

2(7): 36–42. Woelk H, Lehrl S, Bitsch R. et al. Benfotiamine Foye W.O., Lemke T.L., Williams D.A. Prin in the treatment of alcoholic polyneuropathy ciples of medicinal chemistry, 4th ed. Philadel (BAP I Study). Alc Alcoholism 1998;

33(6):

phia, Lippinkott Williams Wilkins, 1995;

980 р. 631–635.

14 5/ НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ДИАБЕТОЛОГИЯ Метформин год (реферативная информация) Любовь Рожковская Возможная В комментарии президента Европейской ас онкопрофилактика социации исследования диабета (EASD) Уль фа Смита (Ulf Smith), зависимость от дозы ин Метформин, как показали результаты эпиде сулина может быть на самом деле связана со миологического исследования, снижает риск степенью тяжести инсулинорезистентности – рака поджелудочной железы и толстой кишки патогенетической основы СД2. По его утверж у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2).


дению, цитологические исследования и ани Проанализированы индивидуальные дан мальные эксперименты показывают возмож ные медицинской документации пациентов, ную роль системного нарушения чувствитель которые начали принимать лекарственные ности к инсулину при этом1.

средства по поводу СД2 после 2000 года и до того не страдали онкологическими заболева Учитывая, что по данным некоторых клини ниями. 4829 субъектов получали монотера ческих работ применение метформина по по пию препаратами инсулина (11415 человеко воду СД2 на фоне химиотерапии при раке мо лет), 5035 принимали медикаментозные фор лочной железы сопровождается лучшими ре мы инсулина и метформина (15725 человеко зультатами выживания, по мнению Эдвина лет) и 30421 – только препараты метформина Гейла, не исключено, что в будущем на основе (71261 человеко лет). Анализ данных прово новых сведений о клеточном метаболизме, дили в направлении поиска даты установле клеточном цикле и онкопатогенезе можно бу ния диагноза злокачественного новообразо дет рассматривать вопрос недиабетического вания. Выявлена вдвое более высокая вероят применения метформина.

ность развития злокачественных новообразо Отчетливая кардиоваску ваний кишечника и в ~4,5 раза – поджелудоч лярная протекция ной железы на фоне монотерапии препара тами инсулина в сравнении с метформином. Метформин – лучший в снижении риска кар Различия оказались весьма значительны, диоваскулярных рисков из числа перораль что дало основание одному из авторов – Эд ных противодиабетических средств (ППС).

вину Гейлу (Edwin Gale) – высказать мнение об По результатам мета анализа данных участии молекулы метформина в процессах контролируемых клинических испытаний, при онкогенеза, в особенности – применительно к менение метформина сопровождается сниже летальным формам рака. По словам другого нием кардиоваскулярной смертности на 26% автора – Крейга Курье (Craig Currie), имелась в сравнении с прочими ППС и плацебо. При отчетливая зависимость доза–ответ (рак) в этом не отмечается влияния на общий уровень группе монотерапии инсулином. Более того, смертности.

при учете в рамках проведенного анализа всех Кроме того, по мнению Элизабет Селвин злокачественных новообразований, между (Elizabeth Selvin), метформин в некоторой ме группами реципиентов инсулинотерапии и ре предотвращает неблагоприятные эффекты препаратов метформина имели место шестик розиглитазона, хотя статистическая мощность ратные различия. “Факт дозовой зависимости исследований и характер данных не позво на шаг приближает нас к признанию причин ляют говорить о достоверности как собствен ной связи в рамках канцерогенеза, хотя и со но побочного действия представителя тиазо вершенно очевидна необходимость дальней лидиндионов, так и защитного влияния мет ших исследований… Метформин же заслужи формина. Препятствие здесь заключается в вает внимания как средство снижения риска” – малой продолжительности подавляющего добавил г н Курье. большинства анализируемых исследований (6 месяцев и менее).

1 речь идет, в частности, о роли сигнальных По материалам EASD 45th Annual Meeting и механизмов инсулина в процессах экспрес Archives of Internal Medicine сии/супрессии онкогенов (прим. ред.) 5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ПСИХИАТРИЯ Многое в одном и сложном размышления о природе депрессивных расстройств Ким Бридвельд Морфология, визуализа Особняком здесь выделяются анимальные ция, генетика … модели депрессии, для которых имеет место Эмили Еднок Несмотря на широкую распространенность ряд особенностей экстраполяции условий и депрессивных расстройств и существенное интерпретации данных. Другим усложняю влияние на здоровье популяции, прецизион щим обстоятельством является идиопатичес ные данные о патофизиологии страдания про кий характер возникновения депрессии, а должают оставаться весьма ограниченными, в представления об этиологии расстройства том числе, например, в сравнении с объемом сводятся к существующему обширному переч данных патогенеза ведущих по своей значи ню соответствующих факторов риска (но не мости мультифакторных состояний – ишеми однозначных причин!) в виде стрессовых со ческой болезни сердца или сахарного диабета бытий, эндокринной патологии (гипотиреоз, 2 типа. Причины здесь очевидны и едины для гипокортицизм), онкологических заболева психических расстройств в целом: непосред ний (аденокарцинома поджелудочной желе ственная регистрация патологических измене зы, рак молочной железы) или побочных эф ний со стороны головного мозга реальна лишь фектов применения ряда лекарственных средств (интерферон по поводу вирусного в постмортальных условиях, а прижизненное проведение исследований методами нейро гепатита С) (Drevets W.C., 2001;

Nestler E.J. et визуализации дает показатели косвенного ха al., 2002;

Evans D.L. et al., 2005). Генетические рактера. В большинстве случаев речь при этом исследования, в свою очередь, не выявили ни идет о выявлении участков активации коры четких наследственных детерминант (“генов больших полушарий, чего совершенно недос депрессии”), ни модификаторов риска, что, таточно для объяснения всего симптомокомп впрочем, может быть связано с разнород лекса, в частности – депрессивных расстройств. ностью депрессивных расстройств. И, нако нец, собственно диагностика последних про водится на основе субъективных жалоб и суж дений, в том числе – регистрируемых на про тяжении длительного времени в медицинской документации. Здесь можно добавить и не редко проводимую модификацию первона чального диагноза депрессии в таковой бипо лярного расстройства при появлении в даль нейшем маниакального эпизода.

… нейроструктуры … В регуляции эмоций, удовольствия и исполни тельных функций задействованы определен ные участки и проводящие пути головного мозга, а дисфункция этих тесно взаимосвязан ных “лимбических” участков связана с депрес сивными расстройствами и, в свою очередь, с действием антидепрессантных медикаментоз ных агентов (рисунок). По имеющимся дан ным постмортальных и нейровизуализацион ных исследований, у больных депрессией имеет место сокращение объема серого веще ства и плотности глии в области префронталь ной коры и гиппокампа – участках, ответ 18 5/ НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ПСИХИАТРИЯ Д А Б В Г Известные задействованные в патогенезе депрессии структуры большого мозга А. Глубокая стимуляция мозга в области подколенной поясной коры (Cg25) или же прилежащего ядра (nucleus accumbens – NAc, подобласть префронтальной коры – prefrontal cortex, PFC) вызывает антидепрессантное действие у лиц с медикаментоз но резистентной депрессией. Эффект считается реализующимся благодаря подавлению активности этих зон либо путем бло кады деполяризации, либо же – стимуляции проходящих аксональных волокон.

Б. Повышенная активность зависимая продукция нейротрофного фактора головного мозга (brain derived neurotrophic factor – BDNF, взаимодействует с тирозинкиназным рецептором TRKB) в пределах мезолимбической допаминовой сети (от продуци рующей допамин вентральной тегментальной области – ventral tegmental area, VTA – к допамин чувствительному NAc) опосре дует восприимчивость к социальному стрессу, возможно отчасти посредством активации фактора транскрипции CREB (cyclic AMP response element binding protein – связывающий протеин элемента ответа на цАМФ) путем фосфорилирования (Р).

В. Результаты нейровизуализационных исследований отчетливо указывают на роль миндалевидного тела (красные пикселы) как важной структуры процессинга эмоционально ярких стимулов (например – выражение лица при испуге).

Г. Стресс вызывает снижение концентрации нейротрофинов (в том числе – BDNF), уровня нейрогенеза и сложности нейронных процессов гиппокампа (HP) – процессов, опосредуемых повышенной концентрацией коротизола и сниженной активностью CREB.

Д. Помимо кортизола, продуцируемые периферическими тканями гормоны – грелин и лептин – вызывают изменения настрое ния, воздействуя на гипоталамус (HYP) и ряд участков лимбической системы (HP, VTA, NAc).

LC – locus coeruleus – голубое пятно, DR – dorsal raphe – ядро шва, AMG – amygdale – миндалевидное тело ственных за когнитивные аспекты депрессии и подколенной поясной коры (Cg25, подоб сивной симптоматики у лиц с резистентной (ощущения никчемности и вины) (Drevets ласть префронтальной коры) с дисфоричес к терапии формой заболевания (неэффек W.C., 2001;

Harrison P.J., 2002;

Sheline Y.I., кими эмоциональными явлениями: показа тивность нескольких стандартных схем те 2003). Впрочем, не всегда удается достовер тели активности нейронов возрастают при рапии) (Mayberg H.S. et al., 2005). Немед но установить зависимость всех этих явле транзиторном унынии у здоровых добро ленный эффект улучшения достигался также ний, так же как и исключить роль прочих со вольцев и оказываются стойко повышенны и при глубокой стимуляции головного мозга путствующих заболеваний. Что касается ми у страдающих депрессией с возвращени в области прилежащего ядра (nucleus ac нейровизуализации, то исследования мето ем к нормальному уровню в результате ле cumbens – NAc – прим. ред.), причастного к дом функциональной магнитно резонанс чения (Ressler K.J., Mayberg H.S., 2007). Да формированию ощущения удовольствия в ной томографии и позитрон эмиссионной лее было показано, что глубокая стимуляция норме и гедонического дефицита – при деп томографии показали четкую корреляцию головного мозга (проводящие пути вокруг рессии (Nestler E.J., Carlezon W.A. Jr., 2006;


активности в области миндалевидного тела Cg25) вызывает стойкую ремиссию депрес Schlaepfer T.E. et al., 2008).

5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ПСИХИАТРИЯ … и моноамины действие, а позднее был выявлен их эффект торным G протеином рецепторов в гиппо Упомянутые выше структуры пребывают под усиления центральной серотониновой или кампе (Nestler E.J. et al., 2002;

Pittenger C., выраженным моноаминергическим регуля норадреналиновой нейромедиации. В свою Duman R.S., 2008).

торным влиянием среднего мозга и мозго очередь, резерпин – “классический” гипо Отдельного упоминания заслуживает су вого ствола, а именно: допаминергической тензивный агент, действующий путем исто щественная вариабельность эффективнос импульсации из вентральной тегменталь щения депо моноаминов – как оказалось, ти антидепрессантов у разных пациентов.

ной области (ventral tegmental area), норад вызывает у некоторых больных симптомы Здесь вероятна роль Р гликопротеина, за ренергической нейромедиации от голубого депрессии. Так стала очевидной перспек действованного в процессе активного об пятна (locus coeruleus) и серотонинергичес тивность целенаправленной разработки ратного транспорта ряда соединений (вклю ких воздействий со стороны ядра шва (dor фармацевтических продуктов, повышаю чая медикаментозные агенты) через гема sal raphe nucleus в периакведуктальном се щих моноаминергическую активность пос тоэнцефалический барьер в кровь. Так, у ром веществе). Кроме того, в процессе уп редством ослабления деградации медиато лабораторных мышей с дефицитом гена Р равления внимательностью/восприимчи ров (прежде всего, ингибиторы моноами гликопротеина субстратами последнего яв востью и психической ориентированностью ноксидазы) или же подавления обратного ляется ряд антидепрессантов, включая не указанные нейромедиаторы модулируют захвата медиаторов нейронами (в частнос которые СИОЗС, в свете чего полиморфизм характерные особенности эмоциональных ти, селективные ингибиторы обратного зах данного гена у человека вполне может от стимулов. Имеются также сведения о роли вата серотонина – СИОЗС). Здесь, все же, вечать за широту диапазона эффективности отдельных ядер гипоталамуса в появлении необходимо отметить, что хотя экспери медикаментозной терапии депрессии (Lu нейровегетативных симптомов депрессии. ментальное подавление моноаминергичес cas G. et al., 2007;

Holsboer F., 2008;

Uhr M.

Теория о ведущей роли снижения функ кой активности головного мозга и сопро et al., 2008).

ции моноаминергической системы нейро вождается умеренным снижением настрое Нейротрофины – “новый медиации при депрессии, получившая наз ния у больных депрессией, у лиц здоровых курс”?.. или нет … вание моноаминовой, возникла на основе такие вмешательства не оказывают никако результатов клинических наблюдений (Ber го влияния (Ruhe H.G. et al., 2007). Сокращение объема ряда структур гиппо ton O., Nestler E.J., 2006;

Pittenger C., Duman Помимо эффекта повышения синапти кампа и прочих отделов переднего мозга у R.S., 2008). Так, у двух структурно взаимно ческой концентрации моноаминовых ней больных депрессией вызвало к жизни гипо чужеродных медикаментозных агентов для ромедиаторов, антидепрессанты при дли тезу о роли недостатка нейротрофических лечения соматических (непсихических) за тельном применении вызывают также и факторов (ростовые факторы нейроразви болеваний – ипрониазида и имипрамина – вторичные нейропластические изменения тия, во взрослом организме участвуют в ре оказалось выраженное антидепрессантное путем модификации процессов транскрип гуляции пластичности нейронов большого ции и трансляции, задействованных в про мозга) (Monteggia L.M. et al., 2004;

Duman цессах пластичности нейронов (Nestler E.J. R.S., Monteggia L.M., 2006). Большей частью et al., 2002;

Pittenger C., Duman R.S., 2008). здесь имеются сведения о нейротрофном Среди прочего, рецепторы 5 ГТ1В (рецептор факторе головного мозга (brain derived neu к серотонину – прим. ред.) взаимодейству rotrophic factor – BDNF), в высоких количе ют с кальцийсвязывающим протеином р11, ствах выявляемом в лимбических структу содержание которого возрастает при дли рах у взрослых лиц. По имеющимся сведе тельном применении СИОЗС и оказывается ниям, в условиях некоторых разновиднос сниженным в гистологическом материале тей экспериментального стресса происхо поясной коры при постмортальном иссле дит угнетение BDNF зависимых сигнальных довании у лиц, страдавших депрессией. Из механизмов гиппокампа, а длительное быточная же экспрессия белка р11 в услови применение при этом антидепрессантов уси ях трансгенной экспериментальной модели ливает BDNF сигналинг. С этим согласуются обеспечивает формирование антидепрес данные постмортальных исследований тка сантного фенотипа, так что индукция СИОЗС ней аммонова рога у страдавших депресси продукции кальцийсвязывающего протеи ей пациентов, так же как и прижизненные на оказалась еще одним механизмом акти изменения содержания BDNF в крови, при вации серотониновых рецепторов (Svennin чины чего остаются предметом дискуссий gsson P. et al., 2006). Кроме этого, длитель (Monteggia L.M. et al., 2004;

Duman R.S., ное применение антидепрессантов активи Monteggia L.M., 2006). Более убедитель рует фактор транскрипции CREB (cyclic ные сведения об антидепрессантном влия AMP response element binding protein – нии BDNF получены в свое время Y. Shiraya связывающий протеин элемента ответа на ma и соавторами (2002) в анимальных экс цАМФ), который зависим от ряда серото периментах по непосредственной инфузии ниновых и прочих связанных со стимуля препарата нейротрофина в гиппокамп, а 20 5/ НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ПСИХИАТРИЯ Нейроэндокринные и нейроиммунные механизмы Сведения о некотором, хотя и достоверном, повышении концентрации кортизола в кро ви при депрессии обусловили интерес ис следователей к роли гипоталамо гипофи зарно надпочечниковой дисфункции в па тогенезе депрессивных расстройств (Parker K.J. et al., 2003;

Raison C.L., Miller A.H., 2003).

Стресс под влиянием физических или пси хологических факторов проявляется гипер котизолемией, а в экспериментальных ус ловиях длительное введение препаратов глюкокортикоидных гормонов вызывает подобные депрессии симптомы (Gourley S.L. et al., 2007). Механизм здесь представ ляется в виде подавления кортизолом (пос редством активации глюкокортикоидных рецепторов) темпов пролиферации нейро нальных предшественников в субгрануляр также – о блокировании такого эффекта пального нейрогенеза подавляет и даже ной зоне гиппокампа с результирующими BDNF при индуцируемом выключении соот “выключает” терапевтический эффект боль атрофическими явлениями в зонах аммо ветствующего кодирующего гена в нейро шинства агентов антидепрессантной тера нова рога (McEwen B.S., 2007). Наиболее нах переднего мозга (Monteggia L.M. et al., пии в условиях анимальных моделей (Sa отчетливо такая картина – сочетание гипер 2007). Впрочем, проводимые (в том числе – hay A., Hen R., 2007). Более того, антидеп кортизолемии, депрессивной симптомати параллельно) исследования других групп рессантная фармакотерапия, быть может – ки и атрофии гиппокампа – проявляется у ученых дали не согласующиеся с этим ре при участии CREB или иных регуляторов страдающих синдромом Кушинга пациен зультаты (от отсутствия депрессивного по транскрипции, вызывает рост концентра тов. Избыток глюкокортикоидов объясняет ведения при делеции BDNF гена вплоть до ции некоторых ростовых факторов в ткани также ряд распространенных при депрес противоположных эффектов) (Zorner B. et гиппокампа, что влияет на нейрогенез. Речь сии метаболических сдвигов в виде инсули al., 2003;

Groves J.O.,2007;

Martinowich K. et идет о BDNF (кроме прочего, промотирует норезистентности и абдоминального ожи al., 2007). Более того, в прочих участках го выживание нейронов), факторе роста эн рения. Генез гиперкортицизма при депрес ловного мозга (вентральной тегментальной дотелия сосудов (vascular endothelial growth сии носит многоуровневый характер и ох области или прилежащем ядре) BDNF, как factor – VEGF) и сосудистом ростовом фак ватывает “сбои” рецепторных структур в оказалось, проявляет выраженное продеп торе (vascular growth factor – VGF), облада системе отрицательной обратной связи, ги рессивное действие (инфузия препарата ющих антидепрессантными и пронейроген перчувствительность коры надпочечных нейротрофина усиливает депрессивное по ными свойствами (Hunsberger J.G. et al., желез к адренокортикотропному гормону и ведение), а делеция соответствующего гена 2007;

Thakker Varia S. et al., 2007;

Warner гиперпродукцию кортикотропин рилизинг дает антидепрессантный результат (Eisch Schmidt J.L., Duman R.S., 2007). Впрочем, ос фактора (КРФ) гипофизом. Столь развер A.J. et al., 2003;

Berton O. et al., 2006;

Krish тается неизвестным, как новые нейроны нутая картина гормональных нарушений nan V. et al., 2007). Вот и получается, что могут восстанавливать настроение. Пред при депрессии дала основание для начала “нейротрофическая гипотеза” депрессив положения же здесь сводятся к следующе клинических испытаний КРФ блокирую ных расстройств, по меньшей мере, чрез му: интенсификация нейрогенеза обеспе щих препаратов (Mathew S.J. et al., 2008).

мерно упрощает картину, а не дает ответы чивает бОльшую распространенность ак Недавно опубликованные данные A.F. Schat на вопросы. тивности нейронов гиппокампа в условиях zberg и S. Lindley (2008) показывают опре Что касается терапии антидепрессанта стресса, благодаря чему нейросеть аммо деленный эффект антагонистов глюкокор ми, то многие (но не все) из них индуциру нова рога адаптируется и усваивает такую тикоидных гормонов при наиболее тяжелых ют в гиппокампе взрослых лиц нейрогенез – информацию, что, в свою очередь, подго формах депрессии – у нуждающихся в гос процесс митотического деления нейро тавливает адекватный адаптивный ответ;

в питализации больных, включая случаи со нальных предшественников из субграну свою очередь, интактный (“спящий”) ней путствующей психотической симптоматики лярной зоны аммонова рога с формирова рогенез при стрессорном эпизоде сопро (галлюцинации, бред). Напротив, при ати нием новых нейронов, проходящих далее вождается неадаптивным (неадекватным – пической депрессии (в частности – подтип с дифференцировку и интеграцию в ткань прим. ред.) “обучением” с депрессивными гиперфагией и гиперсомнией), как правило зубчатой извилины. Блокада же гиппокам последствиями. сопровождающейся гипокортизолемией, 5/2009 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ПСИХИАТРИЯ новых сигнальных механизмов: лаборатор что характерно и для некоторых родствен al., 2005). Следует упомянуть уже отмечен ный в начале статьи факт развития депрес ные мыши с делецией гена одного из упо ных состояний – фибромиалгии и посттрав мянутых цитокинов проявляют антидепрес матических стрессовых расстройств (Heim C. сии как побочного эффекта препаратов ин терферона в 30% случаев длительной те сивный поведенческий фенотип, а цент et al., 2000;

Gold P.W., Chrousos G.P., 2002;

Brouwer J.P. et al., 2005), применение глюко рапии, например, при вирусном гепатите С ральное введение антагониста рецепторов к интерлейкину 8 устраняет поведенчес кортикоидных антагонистов бессмысленно. (Loftis J.M., Hauser P., 2004). Впрочем, ре кие и антинейрогенные эффекты хроничес Среди модуляторов настроения неожи зультаты клинических исследований обме кого стресса (Koo J.W., Duman R.S., 2008).

данно оказались медиаторы врожденного на цитокинов при депрессии, опять таки, и адаптивного иммунитета – цитокины, крайне противоречивы, за исключением ог Заключение причем соответствующие рецепторы в го раниченного числа случаев у больных рев ловном мозге подвержены воздействиям матоидным артритом, у которых системный Давно известное и широко распространен таковых как центрального, так и перифери воспалительный статус (при участии медиа ное страдание оказывается, по мере попы ческого происхождения (Dantzer R. et al., торов иммунитета) обусловливает повы ток изучения и преодоления, все более 2008). Так, патологическое поведение в ви шенный риск острых коронарных событий и многофакторным и многоликим. Как и при де социальной отчужденности (самоизоля депрессивных расстройств (Dunn A.J. et al., прочих патогенетически сложных расстрой ции) и подавленной исследовательской и 2005;

Evans D.L. et al., 2005). Что касается ствах здесь трудно ожидать одномоментно сексуальной активности у грызунов вызы практических попыток влиять на цитокино го революционного решения. В современ вается интерлейкином 1 в малых дозах, что вый обмен, то введение препаратов интер ных условиях ведущее практическое значе ферона и интерлейкина 6 не вызывает в имеет место при продукции провоспали ние в терапии депрессивных расстройств тельных цитокинов – интерферона, фак эксперименте депрессивной симптоматики, продолжают иметь препараты антидепрес тора некроза опухоли, интерлейкинов 6 в то время как преклинические исследова сантов, среди которых средствами выбора и 8, активирующих гипоталамо гипофи ния показали возможность антидепрессан считают селективные ингибиторы обратно зарно адреналовую систему (Dunn A.J. et тного действия при блокировании цитоки го захвата серотонина.

Страдающие депрессией испытывают трудности в ходе привычной деятельности и выполнения обычных функций в повседневной жизни.

Депрессия – не просто состояние подавленного настрое ния, а заболевание с тяжелым воздействием как на психи ческое, так и на соматическое здоровье.

Больные сахарным диабетом в некоторых популяциях более чем вдвое чаще страдают депрессивными расстрой ствами – хроническая природа заболевания, лежащие в его основе общебиологические и гормональные наруше ния, неизбежно возникающие осложнения и необходи мость постоянного (чаще всего – гибкого) лечения обуслов ливают рост риска депрессии Появление депрессивного расстройства первым, в свою очередь, сопровождается удвоением риска сахарного диа бета 2 типа, что связано со стрессорными гормональными изменениями и типичным для таких лиц малой актив ностью в поведении При депрессии возрастет также и риск осложнений са харного диабета, поскольку самоконтроль, как основа ле чения заболевания (самостоятельное определение глике мии, прием лекарственных средств, соблюдение режима и характера питания), становится невыносимым бременем Возникшие и прогрессирующие осложнения сахарного диабета либо усугубляют течение депрессии, либо же еще более увеличивают риск таковой The National Depression Initiative, 22 5/ НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ ПСИХИАТРИЯ Темный попутчик депрессивные расстройства при сахарном диабете лабильного течения соматического заболе с более высокими расходами учреждений Екатерина Ваколюк вания с неудовлетворительным контролем практического здравоохранения (Ciecha гликемии, результирующей ретинопатией и nowski P.S. et al., 2000). С этим согласуются Распространенность сочетания худшим интегральным прогнозом прогрес результаты работ J.S. Gonzalez и соавторов Распространенность депрессии у диабети сирования такового (Roy M.S. et al., 2007). (2007), показавших, что даже умеренно вы ческих больных на 24% выше в сравнении Депрессивные расстройства у лиц старше раженная депрессивная симптоматика свя с общей популяцией. Сочетание депрессив 48 лет (симптоматика верхнего квартиля) зана с неудовлетворительной привержен ных расстройств и сахарного диабета 2 типа определяют на 63% более высокий риск раз ностью в аспектах самоконтроля (монито (СД2) обусловливает выраженный негатив вития СД2. В качестве патогенетической вза ринг гликемии, коррекция доз) у пациентов ный эффект в отношении самооценки паци имосвязи авторы исследования S.H. Golden и при СД2. Стандартные же вмешательства в ентов по каждому из разделов Краткой соавторы (2004) усматривают здесь дей направлении подавления депрессивной формы анкеты качества жизни, обусловлен ствие единых для стресса/ожирения/СД2 симптоматики способствуют существенно ной здоровьем (Short Form Health Related нейроэндокринных медиаторов, возможно му улучшению самоконтроля.

Quality of Life Questionnaire – SF 36) (Gold причастных и к происхождению депрессии. В популяции диабетических больных со ney R.D. et al., 2004). путствующая большая депрессия связана с Осложнения По данным же L.E. Egede и соавторов худшим выполнением рекомендаций по (2002), больные СД2 двое чаще в сравнении Проявления депрессии при СД2 зависят, в физической активности, соблюдению диа с общей популяцией США страдают депрес том числе, от осложнений соматического бетической диеты, а также – с низкой при сией, причем наиболее значимые различия заболевания. Так, на фоне адекватной тера верженностью больных выполнять врачеб характерны для лиц в возрасте до 65 лет, пии СД2 балл (медиана) оценки по Шкале ные назначения гипогликемических, гипо женщин и одиноких людей. Сопутствующие Центра эпидемиологических исследований тензивных и гипохолестеринемических СД2 депрессивные расстройства обусловли депрессии выше у пациентов с микроальбу средств (Lin E.H.B. et al., 2004).

вают более высокую потребность в услугах минурией (симптом диабетической нефро Утрата трудоспособности системы здравоохранения и бОльшие затра патии), нежели при отсутствии таковой.

ты, в том числе – при ранжировании по це При осложнении течения СД2 синдро Больные СД2, страдающие сопутствующей лому ряду признаков (возраст, пол, этничес мом диабетической стопы I. Khalida и соав большой депрессией, характеризуются из кая принадлежность, уровень медицинского торы (2007) выявили соответствие состоя быточным уровнем утраты трудоспособ страхования и сопутствующие заболевания). ния диагностическим критериям малого и ности в сравнении со случаями отдельно У дееспособных лиц пожилого возраста большого депрессивного расстройства по каждой из нозологий (Egede L.E., 2004).

(70–79 лет) возникновение СД2 сопровож DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Смертность дается на 30% более высоким риском деп Mental Disorders, Диагностическое и статис рессивной симптоматики (Maraldi C. et al., тическое руководство по психическим рас В ходе трехлетнего наблюдения W.J. Katon 2007). стройствам IV пересмотра) у 8,1 и 24,1% та и соавторы (2005) установили достоверную По данным S.H. Golden и соавторов ких больных, соответственно. При этом связь малой и большой депрессии при СД (2008), существует умеренная зависимость риск смерти на фоне депрессии (расчет ме с повышенным риском смерти в сравнении депрессивной симптоматики и сопутствую тодом регрессивного анализа Кокса) ока со случаями без сопутствующих депрессив щего СД2, что отчасти объяснимо фактора зался приблизительно втрое выше, нежели ных расстройств.

ми образа жизни. Нарушение толерантнос при отсутствии психического расстройства.

Прочие психические ти к глюкозе и неудовлетворительно ком Иными словами, каждый третий пациент с расстройства пенсированный СД2 обратно коррелируют СД2 страдает депрессией, что сопровожда с сопутствующей депрессивной симптома ется ростом риска смерти. Исходя из результатов Немецкого нацио тикой, в то время как для адекватно контро нального медицинского опроса и обследо Приверженность лируемого СД2 оказалась характерна поло вания, СД2 связан с высокой вероятностью жительная зависимость. Что касается вопросов приверженности развития тревожных расстройств (отноше больных, то тяжесть депрессивной симпто ние шансов – 1,93;



Pages:   || 2 | 3 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.