авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 30 |

«ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ: избранные лекции под редакцией С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко Издательство «Центр ТОММ» ...»

-- [ Страница 11 ] --

Если перечисленные показатели не подтверждают возможность безопасной ре­ зекции легочной ткани, в ряде случаев может оказаться полезной оценка легочной функции с помощью количественного радионуклидного сканирования и тестов на на­ грузку. Перфузионно-легояное сканирование позволяет определить процент перфу­ зии в легком, которое останется после операции. На основании полученных данных и предоперационной FEV, можно рассчитать послеоперационный FEV^ если этот по­ казатель превышает 40% от прогнозируемой нормальной величины, вероятность Глава Симптоматика, диагностика и стадирование немелкоклеточиого рака легкого благоприятного исхода после пневмонэктомии достаточно велика (операционная смер­ тность 0-15 %) [13|.

Тесты на нагрузку могут дать дополнительную полезную информацию при оценке операционного риска. Если прогрессивный тест на нагрузку показывает, что максимальное потребление кислорода менее 20 мл/кг/мин, то вероятность послеоперационных осложнений и летального исхода значительно возрастает [8].

Предоперационная оценка немелкоклеточиого рака легких:

медиастиноскопия, медиастинотомия и торакоскопия В случаях, когда в результате КТ грудной клетки в средостении не выявлено лим­ фатических узлов диаметром более 1 см, вероятность неоперабельной степени распро­ странения (N2) невысока. Поэтому считается, что выполнение перед оперативным ле­ чением больным дополнительной медиастиноскопии и передней медиастинотомии не­ целесообразно. Если при КТ обнаружен лимфатический узел размером более 1 см, ме­ диастиноскопия показана при увеличении узла справа, а передняя медиастинотомия или торакоскопия - при увеличении слева [23]. Медиастиноскопия с биопсией правых паратрахеальных узлов (4R) также показана в случае, когда увеличены лимфатичес­ кие узлы слева, чтобы исключить метастатическое поражение контралатеральных лим­ фатических узлов (N3).

Шейная медиастиноскопия является в настоящее время наилучшей процедурой для правильной оценки паратрахеальных лимфатических узлов (поле 4R) и в большин­ стве случаев - бифуркационных (поле 7). Левые паратрахеальные (поле 4L), супраа ортальные (поле 6) узлы и узлы аортопульмонального окна (поле 5) из-за дуги аорты обычно недоступны (рис. 3.2.2).

При медиастиноскопии рекомендовано проводить множественную биопсию лим­ фатических узлов.

Определение стадии заболевания Целью системы стадирования является разделение пациентов по анатомическим подгруппам, которые могут использоваться для облегчения составления прогноза за­ болевания и определения лечебной тактики [см. Международную классификацию TNM и стадийного группирования, которые были одобрены Американским комитетом по раку (AJCC) и Международным противораковым союзом (UICC) в 1996 г.] [16].

В последнее время в классификацию внесены некоторые изменения. Наиболее значимыми из них представляются следующие.

Категория непроникающих опухолей определена как «рак in situ» (Tis) и отно­ сится к стадии 0. ТЗ определены как опухоли, которые захватывают соседние внеле гочные анатомические структуры (грудную стенку, диафрагму, перикард), но хирур­ гически операбельны при соответствии определенным критериям. Например, опухо­ ли верхней легочной борозды, которые не захватывают тел позвонков, относят к ТЗ.

Стадия I теперь разделена на стадию IA (Т1N0M0) и IB (T2N0M0). Следует за­ метить, что больные со стадией T1N0M0 теперь относятся к стадии ПА, а стадия ИВ включает в себя T2NIM0 и T3N1M0. T3N1M0 перешла из стадии ША в ИВ в связи с лучшими показателями выживаемости. Стадия IV включает больных с отдаленными метастазами (Ml), однако разделительная линия для надключичных (N3) и церви кальных (Ml) узлов - нечеткая. Общим правилом является, что при наличии со­ мнения пациент должен быть отнесен к стадии с лучшим прогнозом.

Клиническое стадирование «cTNM» основывается на диагностической инфор­ мации, полученной при обследовании пациента до начала лечения. Патологическое или послеоперационное стадирование «pTNM» является более точным, так как до­ бавляются морфологические данные, полученные во время операции.

Важной причиной необходимости тщательного и правильного установления ста­ дии болезни у больных НМРЛ является последующее изучение результатов различ­ ных методов лечения и других исследуемых показателей.

Таким образом, проведение подобного обследования обязательно для всех больных с подозрением или клинически установленным диагнозом НМРЛ, так как позволяет, с одной стороны, определить степень распространения опухоли, а с дру­ гой, оценить функциональные возможности пациента и тем самым выбрать оптималь­ ную для него тактику лечения.

Литература 1. Вагнер Р.И., Барчук А.С, Блинов Н.Н. Диагностика рака легкого в поликлинических условиях. - Л.: Медицина, 1986. - 186 с.

2. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого. - М.: Радикс, 1994. - 210с.

3. Переводчикова Н.И., Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого. - М.: Медици­ на, 1984, - 160с.

4. Трахтенберг А.Х. Рак легкого,- М.: Медицина, 1987. - 304с.

5. Arroliga A.C., Malthay R.A. The role of bronchoscopy in lung cancer// Clin.Chest. Med. 1993.-Vol.14.-P. 87-98.

6. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. Recommendations for the reporting of resected primary lung carcinomas// Hum. Pathol. - 1995. - Vol. 26. - P. 937-939.

7. Borchers S.D., Beamis J.F. Flexible bronchoscopy // Chest. Surg. Clin. North. Amer. 1996,-Vol.6.-P. 169-192.

8. Bechard D., Wetstein L. Assessment of exercise oxygen consumption as preoperative crite­ rion for lung resection// Ann. Thorac. Surg. - 1987. -Vol. 44. - P. 344-349.

Глава Симптоматика, диагностика и аудирование немелноклеточного рака легкого 9. Colby Т. V., Koss M.N., Travis W.D, Tumors of the lower respiratory tract. In Armed Forc­ es Institute of Pathology Fascicle. Third Series. Armed Forces Institute of Pathology. - Washing DC, 1995.

10. Dunn W.F., Scanlon P.O. Preoperative pulmonary function testing for patients with lung cancer// Mayo Clin. Proc. - 1993. - Vol. 68. - P. 371-377.

11. Ferrigno D., Buccheri С Clinical applications of serum markers for lung cancer// Respir.

Med. - 1995. - Vol. 89. - P. 587-597.

12. Harrow EM., Wungi K.P. The staging of lung cancer by bronchoscopic transbronchial needle aspiration// Chest. Surg. Clin. North. Amer. - 1996. -Vol. 6. - P. 223-235.

13. Markos J., Mullan B.P., Hillman D.R. et at. Preoperative assessment as a predictor of mortality and morbidity after lung resection// Amer. Rev. Respir. Dis. - 1989. - Vol. 139. P. 902-910.

14. Menzies R., Charbonneau M. Thoracoscopy for the diagnosis of pleural disease//Ann.

Int. Med.- 1991.-Vol. 114. - P. 271-276.

15. Mcloud T.C., Bourgouin P.M., Greenberg R.W. elal. Bronchogenic carcinoma : analysis of staging in the mediastinum wilh CT by corrective lymph node mappingand sampling// Radiolo­ gy - 1992. - Vol. 182. - P. 319-323.

16. Mountain C.F. Revisions in the International System for staging lung cancer//Chest. 1997.-Vol. 1 1 1. - P. 1710-1717.

17'. Mountain C.F.,DreslerC.M. Regional lymph node classification for staging lung cancer// Ibid.-P. 1718-1723.

18. PatciA.M.Jett J.R. Clinical presentation and staging of lung cancer/ In Aisner J., Arriga daR., Green M.R., Martini N. and Perry M.С, eds. Comprehensive Textbook of Thoracic Oncology.

Baltimore: Williams and Wilkins. - 1996. - P. 293-318.

19. Prakash U.B.S., Reiman H.M. Comparison of needle biopsy with cytologic analysis for the elevaluation of pleural effusion '.analysis of 414 cases//Mayo Clin. Proc. - 1985. - Vol. 60. P. 158-164.

20. SalazarA.M., Westcolt.J.L.The role of transthoracic needle biopsy for the diagnonisand staging of lung cancer/ / Clin. Chest Med.- 1993. - Vol. 14. - P. 99-110.

21. Seety J., Mayo J.R., Miller R.R. et al. Tl lung cancer: prevalence of mediastinal nodal metastases (diagnostic accuracy of C T ) / / Radiology. - 1993.-Vol. 186. - P. 129-132.

22. Silvestri G.A., Littenberg В., Colice G.L. The clinical evolution for detecting metastatic lung cancer: a meta-analysis// Amer. J. Respir. Crit. Care Med,- 1995. -Vol. 152. - P. 225-230.

23. The Canadian Lung Oncology Group. Investigation for mediastinal disease in patients with apparently operable lung cancer// Ann. Thorac. Surg. - 1995. - Vol. 60. - P. 1382-1389.

24. The official statement of the ATS/ERS. Pretreatment evolution of non-small cell lung can­ cer/ /Amer. J. Respir. Crit Care Med. - 1997. - Vol. 156 - P. 320-332.

25. Travis W. D., Under J., Mackay B. Classification histology, cytology and electron micros­ copy/ In Pass H.I., Mitchell J.В., Johnson D.H. and Turrisi A.T. eds. Lung Cancer. Principles and Practice. - Philadelphia: Lippincott-Raven., 1996. - P. 361-395.

26. Webb W.R., Gatsonis C., Zerhouni E.A. et al. CT and MR staging in non-small cell bron­ chogenic carcinoma: report of the Radiologic Diagnostic Oncology Croup// Radiology - 1991. Vol. 178.-P. 705-713.

27. World Health Organization. Histological Typing of LungTumors. 2nd ed. -Geneva: World Health Organization, 1981.

Глава Хирургическое лечение рака легкого И.С. Стилиди, М.Д. Тер-Ованесов В индустриальных странах мира рак легкого - самая распространенная форма злокачественных новообразований у мужчин. В последние годы отмечается высокий рост заболеваемости и у женщин. Поданным мировой литературы, в 1997 г. заболева­ емость раком легкого на 100 тыс. населения составила 71,1 среди мужчин и 7,7 среди женщин. В России в структуре заболеваемости доля эпителиальных злокачественных новообразований легкого составляет 26,1 и 4,8% соответственно. В 1997 г. первичный диагноз рака легкого был установлен у 65,7 тыс. пациентов. Как показывают расчеты, к концу 2000 г. в России ожидается прирост числа заболевших всеми злокачественны­ ми новообразованиями на 25,4% по сравнению с 1985 г., число же больных раком лег­ кого возрастет при этом на 44,4%, а смертность-на 34,4%. В целом в мире ежегодная смертность от этого заболевания составляет около 1 миллиона человек.

Наиболее перспективным путем улучшения результатов лечения рака легкого остается выявление опухоли на ранней стадии, поскольку на стойкое 5-летнее излече­ ние у 60-80% больных можно рассчитывать только после радикальной операции при размерах новообразования до 3 см и отсутствии метастазов в регионарных лимфати­ ческих узлах, т.е. при I стадии заболевания. К сожалению, несмотря на применение современных инструментальных, морфологических и лабораторных методов, I стадия рака выявляется только у 5-8% заболевших. Именно поэтому огромное практическое значение вкладывается в понятие «раннее выявление», что подразумевает активную диагностику у не предъявляющих жалоб людей. Чрезвычайно важным методом иссле­ дования при раннем выявлении рака легкого, особенно центрального, является фиб робронхоскопия, позволяющая визуально оценить состояние слизистой оболочки тра­ хеи и бронхов, прицельно взять биопсийный материал, сделать смыв для морфологи­ ческого исследования, аспирировать содержимое бронхов.

Существующие хирургический, лучевой и химиотерапевтический методы лече­ ния рака легкого не являются равноценными и не могут конкурировать друг с другом.

Радикальная операция по праву считается наиболее полным лечением. К сожалению, только у 10-20% больных опухоль диагностируют в операбельной стадии. Эти цифры остаются практически неизменными последние 10-15 лет. Основным критерием эф­ фективности хирургического лечения больных раком легкого является продолжитель­ ность жизни - 5-летняя выживаемость. Совокупная статистика данных многочислен­ ных авторов показывает, что, несмотря на совершенствование хирургического метода, этот срок переживает не более 20-30% радикально оперированных больных и замет­ ной тенденции к улучшению этих результатов не наблюдается. Общепризнанно, что основными факторами, влияющими на продолжительность жизни, являются распрос­ траненность и гистологическая структура опухоли.

С 1980 по 1995 г. в торакальном отделении ОНЦ РАМН оперировано 1145 боль­ ных немелкоклеточиым раком легкого. Анализ показал, что пробные вмешательства выполнены у 112 (9,8%) больных. Резектабельность составила 90,2%. Преимуществен­ но это были радикальные (934) и значительно реже паллиативные (99) операции.

Хирургическое лечение раиа легкого Резекции легкого (586) преобладали над пневмоиэктомиями (447). Большей части г.

пых (521) были выполнены типичные радикальные операции. У 413 произведены рас­ ширенные или расширенно-комбинированные вмешательства.

Различные осложнения зарегистрированы у 302 (26,4%) больных. Общее число осложнений, зачастую сочетанных, составило 494. Из них 55,9% можно расценить как «нехирургические», а 54,1% осложнений - «хирургические». «Нехирургические»

осложнения представлены в основном пневмонией (отмечены у 101 больного) и раз­ личными сердечно-сосудистыми нарушениями (144 больных).

К хирургическим осложнениям в первую очередь относится недостаточность швов бронха (НШБ), выявленная у 36 (3,6%) больных из 995 перенесших пневмонэктомию илилобэктомию. После выполнения пневмонэктомии частота НШБ составила 6,5%, а после лобэктомии - 1,2%. Следует отметить, что объем операции (типичная или рас­ ширенная) достоверно не влияет на частоту НШБ.

К наиболее тяжелым «хирургическим» осложнениям относятся также кровоте­ чения, развившиеся у 24 (2,1%) из 1145 больных, оперированных в отделении. Часто­ та кровотечений после удаления легкого и его резекции была практически одинако­ вой: 2,2 и 2,4% соответственно. Эмпиема плевры без НШБ, обусловленная интраопе рационным инфицированием раны, наблюдаласьу 19 (1,6%) больных. Ранний фибро торакс после проведенной пневмонэктомии развился у 40 (8,9%) больных. В нашей практике трижды отмечено такое редкое осложнение легочных операций, как хилото ракс в результате ранения грудного лимфатического протока (дважды после пневмо­ нэктомии справа и слева и один раз после нижней лобэктомии справа).

По нашему мнению, причиной подавляющего количества «хирургических» пос­ леоперационных осложнений являются технические погрешности в выполнении оперативного вмешательства. Отражением общего возросшего уровня хирургии рака легких является снижение послеоперационной летальности с 7,8% в 1979 г. до 4,1% в 1995 г. Снижение послеоперационной летальности наблюдается как при выполнении пневмонэктомии (с 10,8 до 6,9%), так и при резекции легкого (с 4,6 до 2,5%).

Одним из самых спорных, с онкологической точки зрения, остается вопрос о рас­ ширенных и комбинированных операциях. Термины «типичная», «расширенная» и «комбинированная» операции при раке легкого отражают сложившиеся в настоящее время представления об объеме хирургического вмешательства.

ТИПИЧНОЙ считается пневмон- или лобэктомия, которая сопровождается удале­ нием корневых, верхних и нижних (бифуркационных) трахеобронхиальных лимфоуз­ лов с окружающей клетчаткой. Во всех случаях расширения границ операции за ука­ занные пределы следует говорить о расширенных или комбинированных вмеша­ тельствах. В группе расширенных операций справедливо выделяются «расширенные по принципиальным соображениям», когда полная медиастинальная лимфодиссек ция выполняется при отсутствии данных за метастатическое поражение лимфоузлов, и «вынужденно расширенные вмешательства», когда производят удаление метаста­ тически измененных лимфоузлов средостения.

Комбинированные операции включают в себя, кроме удаления легкого, резек­ цию вовлеченного в опухолевый процесс соседнего органа (перикарда, грудной стен­ ки, диафрагмы, блуждающего или диафрагмального нерва, реже верхней полой вены, предсердия, пищевода, легочной артерии). Следует отметить, что интраоперационная оценка прорастания опухоли в соседние структуры зачастую трудна. Выраженный вос­ палительный или спаечный процесс часто макроскопически принимается за истинную опухолевую инвазию или создает условия, при которых технически невозможно вы­ полнить операцию без резекции предлежащего органа. Последующее прицельное гистологическое исследование участков сращения опухоли с прилегающими соседними органами чрезвычайно важно для оценки распространенности опухолевого процесса.

Часто распространенность опухоли (или принципиальная позиция хирурга) зас­ тавляет совмещать расширенные и комбинированные операции. Анатомо-функциональ ной основой расширенных операций являются современные представления о внутри грудной лимфодинамике. Они подробно изложены в работах Д.А.Жданова (1946,1952), А.Л. Ротенберга (1955), М.С. Спирова с соавт. (1961), А.А. Тюриной (1963), Н. Ronviere (1932). Классической работой поданному вопросу считается монография И.С. Колес­ никова с соавт., «Оперативные вмешательства при раке легкого» (1975).

Заслуживает внимания деление каждого легкого на три зоны: верхнюю, среднюю и нижнюю, основанное на различиях в лимфооттоке правого и левого легкого. Грани­ цы этих зон не соответствуют принятым анатомическим границам или междолевым бороздам. В левом легком верхняя лимфатическая зона соответствует верхней час­ ти верхней доли. Лимфоотток происходит в левые паратрахеальные лимфатические узлы, соединяющиеся с передними левыми медиастинальными узлами и с лимфати­ ческими узлами области левого возвратного нерва. Средняя лимфатическая зона включает язычковые сегменты верхней доли, а также верхнюю часть нижней доли.

Лимфатические сосуды этой области впадают в правые паратрахеальные лимфатичес­ кие узлы и левые паратрахеальные узлы, частично - в бифуркационные лимфатичес­ кие узлы. Нижняя лимфатическая зона представляется базальными сегментами ниж­ ней доли, а лимфатические сосуды впадают в бифуркационные лимфатические узлы.

Таким образом, из нижней трети левого легкого, частично средней зоны, а также из правого легкого лимфа впадает в правые паратрахеальные лимфатические узлы и в правый лимфатический проток. Знание путей лимфооттока в зависимости от локали­ зации первичной опухоли помогает предсказать пути лимфогенного метастазирования.

Согласно Международной анатомической классификации (1980), лимфатические узлы легкого и средостения подразделены на группы, которым соответствуют этапы регио­ нарного метастазирования:

I I) пульмональныелимфоузлы вдоль сегментарных бронхов - являются первым этапом регионарного метастазирования;

2) бронхопульмональные лимфоузлы - находятся вдоль долевых бронхов - это второй этап метастазирования;

3) лимфоузлы, локализующиеся вдоль главных бронхов и окололегочных со­ судов, верхние и нижние трахеобронхиальные лимфатические узлы, а также узлы, рас­ положенные у нижней стенки непарной вены, - третий этап регионарного метастази­ рования;

4) паратрахеальные, превенозные, предаортокаратидные, преперикардиаль ные и параэзофагальные лимфоузлы - четвертый этап метастазирования.

В целом отражая закономерность и последовательность лимфогенного метаста­ * зирования, эта классификация не полностью учитывает многообразие процессов мета­ стазирования. Кроме анатомических вариантов лимфооттока, возможно «поврежде­ ние» регионарных лимфатических коллекторов при ранее перенесенных или сопутству­ ющих воспалительных заболеваниях, в частности, при туберкулезе. В этих случаях метастазы, минуя первоначальные группы лимфоузлов, сразу же могут поражать пос­ ледующие этапы. Все это в каждом конкретном случае представляет трудности при интраоперационной оценке распространенности опухоли. Поэтому справедливо мне­ ние, основанное на данных анатомических и клинических исследований, что наи­ более обоснованным является стремление максимально удалить все группы лим­ фатических узлов средостения на стороне пораженного опухолью легкого.

Хирургическое лечение рака легкого Подробное описание техники выполнения медиастинальной лимфаденэктомии пред­ ставлено в соответствующих руководствах. В то же время мы считаем, что суть и смысл расширенной операции больше отражает термин не лимфаденэктомии, а «расширен­ ная лимфодиссекция клетчатки средостения с лимфатическими узлами».

За последнее десятилетие мы выполнили 341 расширенную операцию при немел коклеточном раке легкого. Из них у 196 (57,4%) больных отсутствовали метастазы во внутригрудных лимфоузлах и у 145 (42,5%) определялось поражение лимфоузлов корня легкого и средостения. Комбинированные (22) и расширенно-комбинированные (50) операции выполнены 72 больным. На наш взгляд, отсутствие равноценных по ради­ кальности альтернативных методов лечения оправдывает выполнение расширенных и комбинированных вмешательств. Об этом свидетельствуют данные безрецидивной выживаемости после типичных и расширенных операций. Сравнительный анализ по­ казывает, что при отсутствии метастазов во внутригрудные лимфоузлы (T1-3N0M0) выполнение расширенных операций достоверно улучшает 1-годичную выживаемость больных по сравнению с типичными вмешательствами с 67 до 86%. Далее разница выживаемости недостоверна - 3-летняя выживаемость одинакова, независимо от объе­ ма хирургических вмешательств, и составляет 46%. Показатели 5-летней выживаемо­ сти для расширенных и типичных операций составили 24 и 30% соответственно.

При Tl -3N1М0 с метастатическим поражением лимфоузлов корня легкого и сре­ достения (N1, N2) выполнение расширенных операций практически не влияет на по­ казатели выживаемости: 5-летняя выживаемость составила 14 и 23% при типичных и расширенных операциях. Метастазы в лимфоузлы средостения катастрофически ухуд­ шают результаты операций: уже на первом году наблюдения погибает более 50% боль­ ных, 5 лет после расширенных или типичных операций переживают единичные паци­ енты (12,5 и 8,3% соответственно). Это говорит о том, что поражение верхних и ниж­ них трахеобронхиальных лимфоузлов настолько неблагоприятный фактор, что даже более широкое удаление клетчатки средостения не улучшает результатов лечения.

Комбинированные и расширенно-комбинированные операции также выполняют­ ся в силу необходимости из-за большой распространенности опухолевого процесса.

Обобщенный анализ результатов хирургического лечения этой группы показал, что в целом они малоудовлетворительны - менее трети (28,3%) больных переживают три года и единичные (8,3%) живут более 5 лет. Однако даже эти скромные результаты значительно лучше получаемых при консервативном лечении больных с аналогичной стадией заболевания. Возможно, что резервы улучшения 3- и 5-летней выживаемости лежат на пути широкого использования комбинированных методов лечения немелкок леточного рака легкого.

Таким образом, рак легкого является многообразной, сложной для диагностики и лечения патологией. В условиях нарастающей заболеваемости улучшение результа­ тов лечения рака легкого связано с профилактикой заболевания (и прежде всего отка­ зом от курения), ранней диагностикой, разработкой новых и совершенствованием име­ ющихся методов лечения.

Литература 1. БерезкинД.М., Вагнер Р.И,, Екимов В.И., Филатов В.Н. / / Вопр. онкол. - 1988. Т. 8. - С. 936-941.

2. Вагнер Р.И., Позмогов А.И., Шумаков А,Г. и др. //Там же. - 1982. - Т. 2. - С. 28-33.

4. ГиоргадзеД.М. Осложненный рак легкого: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1984.

5. Двойрин В.В., Аксель ЕМ. / / Злокачественные новообразования в СССР и союзных республиках: (Статистический справочник). - М., 1989. - С. 106-109.

6. Коваленко В.Л. Бронхиолоальвеолярный рак: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М 1988.

7. Лактионов К,П. Эпидермоидный рак легкого: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. - М., 1988.

8. Ольховская И.Г. Патологическая анатомия опухолей человека / Под ред. Н.А. Краев ского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. - М., 1982. - С. 129-135.

9. Переводчикова Н.И., Бычков ММ. Мелкоклеточный рак легкого. - М., 1983. - 158 с.

10. Пирогов А.И., Голдобенко Г.В. и др. // Мед. радиол. - 1984. - Т. 1. - С. 44-47.

11. Пирогов А.И., Полоцкий Б.Е. и др. / / В о п р. онкол. - 1989.-Т. 2. - С. 154-158.

12. Попеску К.Ф. Выбор метода лечения больных аденокарциномой легкого: Автореф. дис....

канд. мед. наук. - М., 1988.

13. Савицкий А.И. Рак легкого. - М., 1957.

14. Трахтенберг А.Х., Захарченков А.В. и др. // Сов. мед. - 1989. - Т. 1. - С. 92-95.

15. Трахтенберг А.X., Киселева Е.С. и др. / / Вопр. онкол. - 1987. - Т. 2. - С. 25-30.

16. Трахтенберг А.Х. Рак легкого. - М., 1987.

17. Drings Р. II Onkologic. - 1986. - Bd: 9, № 2. - S. 57-64.

18. Matthay R.A., Fontana R.S. et al. / / Amer. Rev. Resp. Dis. - 1987. - Vol. 136, № 4. P. 1040-1043.

Глава Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого А.В. Бойко, А.В. Черниченко, И.А. Мещерякова, Д.В. Соколов Большинство больных раком легкого к моменту установления диагноза в силу распространенности опухолевого процесса или серьезных сопутствующих заболева­ ний являются неоперабельными. Среди пациентов, у которых опухоль признана резек табельной, подавляющее большинство относится к лицам старше 60 лет, и из них серь­ езные сопутствующие заболевания имеют более 30% (в 1970-1980 гг. - 9 % ). Вероят­ ность «функциональной» неоперабельности у них весьма высока.

Несмотря на существенно возросший уровень и совершенствование хирургичес­ кой техники, улучшение предоперационной функциональной диагностики, анестезио­ логического обеспечения, пред- и послеоперационной интенсивной терапии, из обще­ го числа больных раком легкого оперативному вмешательству подвергаются не более 20%, а резектабельность составляет около 15%. В этой связи лучевая терапия являет­ ся одним из основных методов лечения больных с местнораспространенными формами немелкоклеточного рака легкого.

Немелкоклеточный рак легкого характеризуется невысокой радиочувствитель­ ностью, особенно в поздних стадиях, поэтому с помощью лучевой терапии удается до­ биться излечения лишь у 7-12% больных. На протяжении нескольких десятилетий стремление к повышению эффективности лучевой терапии вообще и рака легкого в частности заключается в поиске методов и средств (разработка аппаратов и примене­ ние новых режимов фракционирования дозы, радиосенсибилизаторов), обеспечиваю­ щих селективное усиление повреждения опухолевой ткани и снижение радиопоража емости нормальных тканей, т.е. в расширении так называемого терапевтического ин­ тервала.

Сегодня техническое усовершенствование радиотерапевтической аппаратуры, развитие клинической дозиметрии, разработка предлучевой топометрии с использова­ нием компьютерной техники служат основой повышения эффективности лучевой те­ рапии при лечении опухолей грудной полости. Разрабатываются методики сочетанной лучевой терапии рака трахеи и бронхов. Значительно расширены показания к приме­ нению лучевого метода, в том числе у больных, ранее относившихся к категории неку рабельных.

Традиционно, при лучевой терапии рака легкого применяют режим так называ­ емого классического фракционирования, заключающийся в подведении разовых доз 1,8-2,5 Гр ежедневно 5-6 раз в неделю до суммарных доз 60 Гр. Подобный вариант фракционирования обеспечивает достаточно хорошее восстановление нормальной соединительной ткани. Данные экспериментальной и клинической радиобиологии, полученные в последние 2-3 десятилетия, а также неудовлетворенность результата­ ми лучевой терапии рака легкого с применением классического режима фракциони­ рования послужили предпосылками для поиска новых вариантов фракционирования дозы.

ЧАСТЬ III НЕМЕЛНОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО К настоящему времени накоплен значительный опыт применения при немелкок леточном раке легкого, наряду с классическим режимом фракционирования дозы, ук­ рупненных (3-5 Гр) и крупных (более 6 Гр) фракций дозы при ежедневном облуче­ нии, с интервалом 48 ч и более, а также при динамическом фракционировании дозы, когда подведение укрупненных фракций сочетается с последовательным применением более мелкого фракционирования. Наряду с результатами гипофракционирования и динамического фракционирования изучается эффективность гипер- или мультифрак цмонирования, когда ежедневную дозу делят на 2-3 фракции, которые подводят в те­ чение дня с интервалом 4-5 ч [2]. J. Сох и соавт. у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии в рандомизированном исследовании изучили эффективность режи­ ма фракционирования 1,2 Гр два раза в день с интервалом 6 ч при СОД-60 Гр, 64,5 Гр, 69,6 Гр, 74,4 Гр, 79 Гр [5]. Наилучшие результаты получены при СОД 69,6 Гр: 1 год жили 58%, 3 года - 20% больных.

Суммарная очаговая доза, необходимая для разрушения первичной опухоли, по данным различных авторов, колеблется от 50 до 80 Гр. Ее подводят за 5-8 нед.

При этом, в связи с разной радиочувствительностью, следует учитывать гистологичес­ кое строение опухоли. При плоскоклеточном раке суммарная доза обычно составляет 60-65 Гр, при железистом - 70-80 Гр.

Для лечения рака легкого применяют статическую и ротационную гамма-тера­ пию либо тормозное излучение ускорителей. Применение излучений высоких энергий позволяет расширить показания к лучевому лечению благодаря наилучшему распре­ делению дозы в очаге и окружающих тканях, снижению общей реакции.

Лучевая терапия рака легкого может носить радикальный или паллиатив­ ный характер.

Радикальное лучевое лечение предусматривает получение длительного и стойко­ го эффекта в результате гибели всей опухоли в облучаемом объеме, тогда как при пал­ лиативном облучении имеется в виду лишь частичное ее разрушение с целью облегче­ ния клинических проявлений опухоли.

Объем тканей, подвергающихся радикальному лучевому воздействию, должен ох­ ватывать видимую первичную опухоль, вероятные метастазы I—III этапа лимфогенно го распространения - бронхолегочные, прикорневые, верхние и нижние (бифуркаци­ онные) трахеобронхиальные, паратрахеальные лимфатические узлы.

Показания к лучевой терапии рака легкого по радикальной программе (суммарная очаговая доза не менее 60-70 Гр):

1) центральный рак легкого I—III стадии (при отсутствии или наличии увеличен­ ных лимфатических узлов в зонах регионарного метастазирования) у больных, кото­ рые отказались от операции или которым хирургическое лечение противопоказано (низ­ кие функциональные резервы, сопутствующие заболевания);

2) периферический рак легкого I—III стадии (при отсутствии или наличии увели­ ченных регионарных лимфатических узлов) у больных, которым операция противопо­ казана или которые отказались от нее. Показания к лучевой терапии по радикальной программе обычно расширяют.

Показания к лучевой терапии по паллиативной программе (суммарная очаговая доза не превышает 40 Гр):

1) центральный или периферический рак легкого с метастазами во все группы лимфатических узлов средостения;

2) значительное распространение опухоли на грудную стенку, сдавление магист­ ральных сосудов средостения, прорастание в перикард, диафрагму;

3) метастазы в надключичные лимфатические узлы;

Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого 4) рецидив или солидные метастазы в легком;

5) состояние после пробной торакотомии, обусловленной прорастанием опухоли в перикард, обширным распространением по клетчатке средостения.

Довольно часто в процессе лучевой терапии отмечается выраженная регрессия опухоли, поэтому при хорошем общем состоянии больного можно изменить план лече­ ния и провести лучевую терапию по радикальной программе.

Противопоказаниями к лучевой терапии рака легкого являются:

- деструкция в первичной опухоли или ателектаз с образованием полости(ей) распада;

- обильное кровохарканье;

- клинические проявления пневмонита (повышение температуры тела и т.д.);

- множественные метастазы в легкие;

- выпот в плевральную полость;

- раковый лимфангит;

- выраженная интоксикация (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);

- недавно (до 6 мес) перенесенный инфаркт миокарда;

- активная форма туберкулеза;

- декомпенсированные формы сахарного диабета;

- выраженные явления сердечно-сосудистой, печеночной и почечной недоста­ точности;

- психические расстройства.

К приведенным противопоказаниям нельзя подходить догматически, так как от­ каз от лучевого воздействия в случае отсутствия альтернативных вариантов лечения означает быстрое наступление смерти больного. Вследствие этого поиск той самой «зо­ лотой середины», когда риск возникновения осложнений не должен превышать опас­ ность самого заболевания, требует от лучевого терапевта такой же взвешенности и чувства ответственности при оценке оправданного риска, которые проявляет хирург при решении вопросов резектабельности и операбельности.

Непосредственные и отдаленные результаты.

Эффект лучевого лечения при раке легкого зависит от распространенности про­ цесса, гистологической структуры опухоли, величины суммарных очаговых доз и ме­ тодики их подведения. В ранних стадиях заболевания лучевое лечение может привес­ ти к стойкой ремиссии. В целом непосредственный эффект при облучении в режиме классического фракционирования и СОД 60 Гр достигается не более чем у 50% боль­ ных. Отдаленные результаты лучевого лечения колеблются в значительных пределах.

Распространенность процесса является определяющим прогностическим фактором продолжительности жизни больных после лучевого лечения (табл. 3.4.1).

По сводным данным ретроспективного анализа (1988-1996), выживаемость боль­ ных НМРЛ I—II стадии составила: более 2 лет - 20-75%, 5 лет - от 6 до 32%.

При опухолях менее 4 см и более 4 см после облучения в СОД 60-80 Гр 3-летняя вы­ живаемость составила 74 и 44%, 5-летняя - 31 и 22% [6]. При облучении опухоли менее 4 см в СОД менее 60 Гр жили 3 года 36%, 5 лет - 21 % больных [7], опухоли более 4 см - 20% и 12% больных. При местнораспространенном процессе 5-летняя выживаемость ниже - 6-12% [11].

Применение современных методик фракционирования дозы также влияет на эф­ фективность лучевой терапии. М. Saunders и S. Dische сообщили о 64% одногодичной и 32% двухлетней выживаемости больных ША и ШБ стадии немелкоклеточного рака легкого после 12-дневного облучения в СОД 50,4 Гр в режиме 1,4 Гр три раза в день каждые 6 ч [12].

ЧАСТЬ 1 НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО Среди больных, получавших после пробной торакотомии только симптоматичес­ кую терапию или паллиативную лучевую терапию, 1 год пережили соответственно 9,4 и 28,6%, а 2 года - 3,2 и 1,6%. Если же за пробной операцией следовал радикаль­ ный курс лучевой терапии, показатели - 1-, 2- и 3-летней выживаемости составили соответственно 47,3, 28 и 15,4%. Локальный рецидив отмечен у 50% больных, кото­ рым облучение проведено в СОД не менее 50 Гр, у 22% - при дозе 50-55 Гр и лишь у 5% - при дозе более 60 Гр.

Таким образом, из факторов, влияющих на продолжительность жизни больных раком легкого после лучевого лечения, основное значение имеют распространенность опухолевого процесса, гистологическая структура опухоли, величина суммарной оча­ говой дозы. При ранних стадиях лучевое лечение может оказаться радикальным мето­ дом и привести к полному выздоровлению больных.

Эндобронхиальная лучевая терапия Из-за низкой толерантности критических органов грудной полости СОД при на­ ружном облучении, как правило, не превышает 60 Гр, что при высоко- и умеренно дифференцированном плоскоклеточном, аденогенном раке не обеспечивает стойкого локального контроля и в большинстве случаев позволяет достичь лишь паллиативного эффекта. В то же время при осложненном течении местнораспространенного опухоле­ вого процесса асфиксия и/или пневмонит, обусловленные выраженным стенозом тра­ хеи и крупных бронхов, в ряде случаев препятствуют реализации эффекта дистанци­ онной лучевой терапии (ДЛТ).

С этих позиций представляет особый интерес метод сочетанного лучевого воз­ действия, включающий наружное дистанционное облучение и эндобронхиальную Таблица 3.4. Лучевое лечение больных НМРЛ СОД (Гр) Авторы, год публикации Число Стадия Медиана Пережили (годы), % больных (клиническая) (мес) 2 - P. Coy et al. (1988) Tl-3 Nx 50- Y. Cooper et at. (1988) Tl-3 N0-1 Разная 72 9 B. Haffty et al. (1988) 54- 43 28 60 Tl-2 N0- 50 E. Noordikj et al. (1988) 60 56 Tl-2 N 44 3б H. Zhang et al. (1989) Tl-2 N0 55-70 55 17 B. Talton et al. (1990) Tl-3 N0 77 H. Sandler et al. (1991) 60 77 Tl-2 - R. Ono et al. (1991) Tl N 38 40 68 60- D. Dosoretz et al. (1992) 152 Tl-3 N0-1 50-70 40 44 Tl 50-70 -60 - 63 T2 50-70 - - 41 T3 50-70 12 - - K. Kayakawe et al. (1992) 17 60-80 I стадия 60- 47 II стадия S. Rosenthal et al. (1992) Tl-2 N 62 17,9 B. Kaskowitz et al. (1993) 53 20, Tl-2 N0 Глава Лучевая терапия немелнонлеточиого рака легкого лучевую терапию (ЭБЛТ). За счет ЭБЛТ возможно значительно увеличить подводи­ мую непосредственно к опухоли дозу ионизирующего излучения без повреждения ок­ ружающих нормальных тканей. Градиент дозы при ЭБЛТ позволяет сочетать наруж­ ное и внутриполостное облучение и таким образом существенно увеличить дозу, под­ водимую непосредственно к опухоли без повреждения нормальных тканей.

Внутриполостная лучевая терапия - направление в лучевой терапии, пережива­ ющее очередной этап своего развития на основе современной радиотерапевтической техники последнего поколения. Современная радиотерапевтическая аппаратура пос­ леднего поколения основана на тросовой системе подачи источника излучения, кото­ рая является отличительной особенностью аппаратов этого класса, позволяет прово­ дить брахитерапию опухолей трахеи и бронхов ЭБЛТ по принципу автоматизирован­ ного «afterloading» с использованием пространственно-временной оптимизации.

Аппаратами такого класса являются «Гаммамед-121» с источником излучения |921г, «Се лектрон» с источником излучения l37 Cs и др. Широкий набор эндостатов, а также эндо статы типа «Fritz» позволяют проводить ЭБЛТ не только главных бронхов и трахеи, но и долевых, сегментарных и субсегментарных бронхов.

Внутриполостное облучение бронхов возможно и на отечественном аппарате «Агат-ВУ» с источником излучения 60Со при наличии специального эндостата ориги­ нальной конструкции диаметром 3 мм [1].

В истории эндобронхиальной лучевой терапии наиболее значимыми считаются две даты. В 1980 г. в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center выполнен первый сеанс ЭБЛТ по принципу автоматизированного дистанционного «afterloading» [13]. В 1984 г.

доктор QW. Schumacher в Берлине впервые применил комбинацию лазерной деструк­ ции (ЛД) и ЭБЛТ на современном аппарате для внутриполостного облучения.

За прошедшие полтора десятилетия накоплен весомый мировой опыт использо­ вания ЭБЛТ при раке трахеи и бронхов. В последние годы возможности эндобронхи­ альной лучевой терапии значительно расширились за счет эндоскопической и лазер­ ной техники. При выраженном стенозе трахеи и бронхов лазерная и/или электроде­ струкция экзофитной части опухоли, выполненная на первом этапе лечения, обеспе­ чивает восстановление просвета трахеи и бронхов, улучшает вентиляцию дистально расположенной легочной ткани и тем самым создает условия для проведения ЭБЛТ иДЛТ.

Эндобронхиальное облучение относится к категории высоких технологий луче­ вой терапии. ЭБЛТ применяют как самостоятельный вариант лучевого лечения, но чаще в плане сочетанного лучевого воздействия с наружным облучением. Распространен­ ность опухолевого процесса является определяющим фактором в выборе варианта ле­ чения.

Внутриполостную лучевую терапию как самостоятельный вариант, так и в соче­ тании с наружным дистанционным облучением осуществляют по радикальной програм­ ме или с паллиативной целью.

На первых этапах изучения метода ЭБЛТ использовали преимущественно с пал­ лиативной целью для купирования тягостных симптомов болезни [4, 8]. Многие иссле­ дователи придерживаются данной позиции до сих пор. H.N. Macha et al. располагают большим опытом использования ЭБЛТ на аппарате «Микроселектрон-HDR» у неопе­ рабельных больных немелкоклеточным раком легкого [10]. Они проводили 2—3 сеанса ВПЛТ в разовой дозе 7-10 Гр. У 2/3 пациентов удалось достичь стойкого паллиатив­ ного эффекта только за счет ЭБЛТ, дополнительные паллиативные противоопухоле­ вые воздействия не потребовались до конца жизни пациентов. Лечение не сопровож­ далось тяжелыми реакциями и осложнениями.

ЧАСТЬ III НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО Р.Н. Kohek проводил сочетанную лучевую терапию и только ЭБЛТ у 79 больных с местнораспространенным раком легкого в основном при поражении крупных брон­ хов. Улучшение легочной проводимости отмечено у 87% больных, осложнения кон­ статированы у 7% больных после ЭБЛТ (независимо от сочетания с дистанционным компонентом) [9].

В последние годы идеология эндобронхиальной лучевой терапии существенно из­ менилась - от паллиативного облучения до радикального воздействия, включающего многократные сеансы ЭБЛТ и дистанционного облучения с использованием нетради­ ционных вариантов фракционирования дозы в сочетании с лазерной реканализацией и без таковой. Радикальное лучевое лечение с ЭБЛТ предусматривает получение стой­ кого и длительного эффекта.

Общий план лучевого лечения включает выбор дозы как от дистанционного, так и от контактного компонентов сочетанного лучевого воздействия. В зависимости от обще­ го плана лечения величина разовой дозы ЭБЛТ составляет 5-10 Гр. Режимы облучения:

по 5 Гр через день, 3 раза в неделю, до СОД 25-30 Гр;

по 7-10 Гр 1 раз в неделю до СОД 28-40 Гр. В зависимости от клинической ситуации дистанционное облучение проводят в различных режимах фракционирования до СОД 40-60 Гр. Интервал между компонен­ тами сочетанного лучевого лечения составляет в среднем 10-20 дней.

Показаниями к ЭБЛТ являются:

- резектабельный центральный рак легкого у функционально неоперабельных больных;

- продолженный рост опухоли и рецидив в бронхах после хирургического, луче­ вого и комбинированного лечения;

- наличие опухоли по линии резекции бронха после нерадикальной операции;

- первично-множественные опухоли бронхов и трахеи;

- опухоли трахеи с поражением одного или двух главных бронхов;

- «малые» первичные и рецидивные опухоли бронхов.

Противопоказаниями к ЭБЛТ являются:

- заболевания сердечно-сосудистой системы и сахарный диабет в стадии деком­ пенсации;

- выраженная легочная недостаточность вследствие хронических заболеваний легких;

- активная форма туберкулеза легких;

- прорастание опухоли в соседние органы.

Реакции и осложнения.

ЭБЛТ больные, как правило, переносят вполне удовлетворительно. Местные лу­ чевые реакции проявляются очаговыми или сливными эпителиитами слизистой обо­ лочки трахеи и бронхов в конце курса облучения. Лучевые реакции не препятствуют проведению лечения и купируются за 10-14 дней.

Однако в мировой практике описаны случаи стеноза, кровотечения с летальным исходом, образование свищей, медиастинита. Частота летальных исходов, обусловлен­ ных кровотечением, составляет в среднем 5 % при ЭБЛТ низкими и средними дозами и 8% - при назначении высоких доз.

Непосредственные результаты эндобронхиальной лучевой терапии (1 -3 внутри полостных облучения) представлены в табл. 3.4.2 и 3.4.3.

И.А. Мещерякова и соавт. осуществили ЭБЛТ у 43 больных, в том числе с пора­ жением двух главных бронхов и трахеи с выраженным стенозом, первично-множествен­ ными синхронными и метахронными опухолями бронхов, рецидивами после ранее про­ веденного хирургического и лучевого лечения [3]. Всего проведено i 73 сеанса ЭБЛТ.

Лучевая терапия ненелкоклеточного рака легкого Таблица 'i.4. Непосредственные результаты паллиативной ЭБЛТ Улучшение (%) Авторы Число больных клиническое рентгенографическое бронхоскопическое D. Allen et al. (1985) 100, - M.F. Schray et al. (1988) 78 M.P. Mehte et al. (1992) 53 M. Roach et al. (1990) 0 T.C. lo et al. (1992) 83 P. Locken et al. (1990) J.C. Poradelo et al. (1992) 32 66 S.S. Susherwala (1992) 14 P.I. Raju et al. (1993) 39 83 82 Таблица 3. Непосредственные результаты радикальной ЭБЛТ Авторы Улучшение (в %) по данным исследований клинического рентгенологического бронхоскопического D. Nori et al. (1987) 80 S. Seagren et al. (1985) 94 H.N. Macha et al. (1987) 74 88 88 M. Gauwitz et al. (1992) - B. Speizer, L. Spratling (1993) 85- 50-86 P.A. Burt et al. (1990) - D.E. Fass et al. (1990) J. Bedwinek et al. (1991) 64 - - 3. Miller, T. Phillips (1990) P. Kohek et al. (19990) 65-77 R. Staut et al. (1990) 51-86 71- M. Mehta et al. (1992) - T. Sutedje et al. (1992) При оценке непосредственного эффекта у 36 больных отмечена полная резорбция опу­ холи, у 7 - частичная. Осложнений с летальным исходом не было. Из 43 больных, в том числе ранее отнесенных к категории некурабельных, 16 пережили 5-летний срок.

Авторы полагают, что показания к радикальной ЭБЛТ должны быть существенно рас­ ширены.

В целом возможности лучевой терапии рака легкого далеко не исчерпаны. Пер­ спективы дальнейшего улучшения результатов лучевого лечения больных раком лег­ кого заключаются в использовании научных достижений современной радиобиоло­ гии, позволяющей вести поиск эффективных способов избирательной защиты нор­ мальных и повышения радиочувствительности опухолевых тканей, расширяя тем ЧАСТЬ III НЕМЕЛНОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО самым радиотерапевтический интервал. Наряду с этим определенную перспективу имеет применение лучевого лечения в сочетании с противоопухолевой лекарствен­ ной терапией или средствами стимуляции иммунных механизмов организма больного.

Литература 1. Бойко А.В., Черниченко А,В., Мещерякова И.А. и др. Внутриполостная лучевая тера­ пия злокачественных опухолей трахеи и бронхов // Рос. онкол.журн.- 1996. -№ 1. — С. 30—33.

2. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой те­ рапии злокачественных опухолей / / Рос. онкол. журн. - 2000. - № 1. - С. 48-55.

3. Мещерякова И.А. Внутриполостная лучевая терапия в лечении злокачественных опу­ холей трахеи и бронхов: Автореф. канд. дне. - М., 2000. - 25 с.

4. Alberti W., Bauer P.C., Bush M. et al. The management of recurrent or obstructive lung cancer with the Essen afterloading technique and the Neodymium-YAG laser // Tumor Diagnost.

Ther. - 1986. - Vol. 7. - P. 22-25.

5. Cox ]., Azarnia N., Byhardt R. et al. A randomized phase I/II trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0 Gy to 79.2 Gy. Possible survival benefit with dose 169.6 Gy in favorable patients with Radiation Therapy Oncology Group stage III non-small cell lung carcino­ ma: Report of Radiation Therapy Oncology Group 83-11 / / J. Clin. Oncol. - 1990. - Vol. 8 P. 1543-1555.

6. Hayakawa K., Mitsuhashi N., Furuta M. et al. High-dose radiation therapy for inoperable non-small cell lung cancer without mediastinal involvement (clinical stage N0, N1) // Strahlenther.

Onkol. - 1996. - Vol. 172(9). - P. 489-495.

7. Haffty В., Goldberg N., Gerstley J. Results of radical radiation therapy in clinical stage I, technically operable non-small cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1988. Vol. 15.-P. 69-73.

8. Hllarls B.S. Brachytherapy in Lung Cancer // Chest. - 1986. - Vol. 89, 4, - 349 p.

9. Kohek P.H., Pakish В., Glanzer H. Intraluminal irradiation in the treatment of malignant airway obstruction // Europ. J. Oncol. - 1994. - Vol. 20(6). - P. 674-680.

10. Macha H.M., Wahlers В., Reichle C. et al. Endobronchial radiation therapy for obstruct­ ing malignancies: Ten years experience with Iridium-192 high-dose radiation brachytherapy after loading technique in 365 patients // Lung.- 1995.-Vol. 173.-P. 271-280.

11. Rosenthal S., Curran W.J., Herbert S. et al. Clinical stage II non-small cell lung cancer treated with radiation therapy alone: The significance of clinically staged ipsilateral hilar adenopathy (N 1 disease) / / Cancer (Philad.). - 1992. - Vol. 70. - P. 2410-2417.

12. SaundersM.,DlscheS. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) in non-small cell carcinoma of the bronchus // Int. J. Radiat. Biol. Phys. - 1990. - Vol. 19. P.1211-1215.

13. Schray M.F., McDougall J.C., Martinez A. et at. Managment of malignant airway com­ promise with laser and low dose rate brachytherapy / / Chest. - 1988. - Vol. 93. - P. 264-264.

Глава Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого - состояние проблемы в 2000 г.

Н.И. Переводчикова Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), объединяющий плоскоклеточный или эпидермоидный рак, аденокарциному, крупноклеточный рак и некоторые более ред­ кие формы, такие как аденосквамозный, недифференцированный и бронхиолоальвео лярный рак, составляет около 75% всех раков легкого. Учитывая то обстоятельство, что более половины больных НМРЛ уже неоперабельны в момент установления диаг­ ноза, либо в связи с местнораспространенным процессом, либо в связи с наличием от­ даленных метастазов, очевидна актуальность разработки методов консервативной те­ рапии этой формы рака, до 80-х годов считавшейся нечувствительной к химиотерапии.

В наше время лекарственная терапия НМРЛ - один из наиболее динамично раз­ вивающихся разделов клинической химиотерапии опухолевых заболеваний. Если до 80-х годов возможности химиотерапии НМРЛ были настолько ограниченны, что ис­ пользование ее не имело практического значения, то с введением в практику произ­ водных платины и разработкой платиносодержащих режимов комбинированной хими­ отерапии появились реальные основания для включения химиотерапии в систему ле­ чения больных НМРЛ.

Введение в практику ряда новых противоопухолевых препаратов, таких как ви норельбин, таксаны, гемцитабин, ингибиторы топоизомеразы I, а также исследования 90-х годов по неоадъювантной химиотерапии и комбинации химиотерапии с лучевой терапией принципиально изменили представления о роли химиотерапии в лечении больных НМРЛ. Реальным стало использование этого метода не только в поздних ста­ диях заболевания при диссеминации процесса, но и на более ранних этапах в качестве одного из компонентов комплексного лечения НМРЛ. Наконец, в самые последние годы на основе трансляционных исследований по переносу в клинику результатов изучения молекулярно-биологических особенностей рака легкого наметились перспективы прин­ ципиально новых возможностей терапии этой формы рака.


Химиотерапия распространенных форм НМРЛ Чувствительность НМРЛ к различным противоопухолевым препаратам пред­ ставлена в табл. 3.5.1.

Как видно из этой таблицы, классические цитостатики, использовавшиеся до 80-х годов, не обладали выраженной активностью при НМРЛ. В 80-е годы в практику пошли производные платины (цисплатин и несколько позже карбоплатин). Несмотря на относительно невысокую противоопухолевую активность этих препаратов при ис­ пользовании в качестве монохимиотерапии при НМРЛ, оказалось, что применение их в составе лекарственных комбинаций позволяет не только получить клинический эф­ фект (обычно частичную ремиссию) у 25-30% больных с распространенным НМРЛ, но и несколько увеличить их выживаемость. В рандомизированных исследованиях было ЧАСТЬ III НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО Таблица 3.5. Противоопухолевая активность отдельных препаратов при НМРЛ (°А) Годы Препараты Эффективность, % До 1980 Циклофосфан 20- Метотрексат 20- CCNU 13- Доксорубицин 18- Винкристин 15- Винбластин 15- Митомицин С 18- 1980-1990 Цисплатин 15- Карбоплатин 10- 15- Этопозид 15- ACNU 15- Ифосфамид 10- Виндезин После 1990 Навельбин (Винорельбин) 12- Таксол (паклитаксел) 21- 23- Таксотер (доцетаксел) 20- Гемзар (Гемцитабин) 18- Иринотекан 20- Топотекан доказано преимущество комбинированной химиотерапии с включением цисплатина или карбоплатина по сравнению с монохимиотерапией этими препаратами.

Наиболее часто для проведения химиотерапии НМРЛ использовали комбинацию цисплатина с этопозидом [2]. Медиана выживаемости больных распространенным НМРЛ, получающих комбинированную химиотерапию, до последнего времени состав­ ляла 6-8 мес, и лишь 20-30% больных живут более 1 года. Эти скромные результаты требовали объективного подтверждения целесообразности химиотерапии у больных с распространенным НМРЛ.

Мета-анализ индивидуальных данных 1190 больных НМРЛ IIIB-IV стадии, вклю­ ченных в 11 рандомизированных исследований по сравнению результатов комбиниро­ ванной химиотерапии (комбинации цисплатина и этопозида или цисплатина и винкал калоидов) и симптоматической терапии, показал, что риск смерти к 1 году был умень­ шен на 27% для больных, получавших химиотерапию, 1-годичная выживаемость была улучшена на 10%, медиана продолжительности жизни была увеличена на 6нед[3, 4].

Квалифицированно оценить качество жизни этих больных оказалось невозможно, в то время как именно этот показатель при полученных скромных результатах может иметь решающее значение [4, 5].

В 90-е годы в практику вошел ряд новых противоопухолевых препаратов, активных при НМРЛ: Навельбин (винорельбин), таксаны - Таксол (паклитаксел) и Таксотер (до­ цетаксел), Гемзар (гемцитабин), ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан и топоте­ кан. Их противоопухолевая активность при НМРЛ в качестве 1-й и 2-й линии суммиро­ ваны Н. Hansen [6). Приводим модифицированную табл. 3.5.2 из его публикации 1998 г., в которую дополнительно включены данные об активно изучающихся в последнее время в порядке I—III фазы при НМРЛ двух новых препаратах - оксалиплатине и новом анти­ метаболите МТА (multitargeted antifolate - мультиферментный антифолат) - антифолн евом препарате, ингибирующем несколько энзимов (тимидилатсинтетазу, дигндрофосат редуктазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу) [25], Выраженная противоопухолевая активность винорельбина, таксанов и гемцита бина, обладающих оригинальным механизмом действия, послужила основанием к их Глава Химиотерапия немелконлеточного раиа легкого - состояние проблемы в 2000 г.

Таблица 3. Новые препараты при НМРЛ Больные, не получавшие XT Больные, не получавшие XT Препарат Число больных Число больных Эффект ( 9 5 % CI) Эффект ( 9 5 % CI) Таксол 259 27% (21-33) 13% (6-23) 26% (19-32) 17% (7-23) Таксотер 205 36% (29-44) СРТ-11 (иринотекан) 151 6% (4-25) - 11% (5-18) Топотекан 361 20% (13-26) 43 5% (3-24) Навельбин 398 21% (16-25) Гемцитабин 25 32% (11-43) 15% (9-21) Оксалиплатин 21% (15-27) МА Т 75 21% (15-27) интенсивному изучению при НМРЛ. Появилось множество публикаций по результа­ там клинического изучения этих препаратов в моно- и полихимиотерапии с сообщени­ ями о впечатляющих результатах [7, 11 ].

Однако современная объективная оценка результатов применения нового препа­ рата подразумевает получение не только данных о его непосредственной эффективно­ сти (процент полных и частичных ремиссий), но и сведений о качестве жизни больных в процессе химиотерапии и влиянии последней на выживаемость. Получение этих дан­ ных возможно при проведении больших мультицентровых рандомизированных иссле­ дований с тщательной статистической обработкой полученных результатов при учете распределения прогностических факторов в сравниваемых группах больных.

Первым из новых препаратов в клинику вошел винкалкалоид винорельбин (Навельбин), который при клинических испытаниях по II фазе оказался эффективным именно при НМРЛ, и к настоящему времени для определенной группы больных, в час­ тности, лиц пожилого возраста, является препаратом выбора в связи с его хорошей переносимостью.

В 1994 г. в рандомизированном исследовании Т. Le Chevalie и соавт. [10] показа­ но преимущество комбинации цисплатина с винорельбином по сравнению с одним ви норельбином и виндезином с цисплатином при НМРЛ. Комбинация винорельбина с цисплатином оказалась не только статистически достоверно более эффективной (30% эффективности по сравнению с 14 и 19%), но и обеспечивала большую выживаемость (медиана выживаемости 40 недпо сравнению с 32 и 31 нед) [12].

Рандомизированное исследование по сравнению комбинации винорельбина с цис­ платином и цисплатина при НМРЛ, выполненное группой SWOG, показало, что ком­ бинация эффективна у 26% больных (2% полных + 24% частичных ремиссий), в то время как один цисплатин оказался эффективным у 12% (частичные ремиссии), меди­ ана выживаемости при использовании комбинации составила 8 мес и 36% больных жили более года, в то время как при монохимиотерапии цисплатином эти показатели составляли 6 мес и 20% соответственно. Авторы пришли к выводу о статистически достоверном преимуществе комбинации винорельбина и цисплатина [13].

Та же группа SWOG провела рандомизированное исследование по сравнению ком­ бинации паклитаксела (Таксол) в дозе 225 мг/м 2 и карбоплатина AUC-6 1 раз в 3 нед с комбинацией винорельбин - цисплатин. Результаты (эффективность 28 и 28%, ме­ диана выживаемости - 8 и 8 мес, выживаемость более 1 года - 36 и 38%) были одина­ ковыми. Переносимость режима паклитаксел - карбоплатин была лучше, но фармако НЕМЕЛНОКЛЕТОЧНЫИ РАК ЛЕГКОГО экономический анализ показал, что стоимость лечения в этом режиме в 2 раза больше, чем в режиме винорельбин - цисплатин [14].

Особый интерес среди новых препаратов привлекают к себе таксаны, эффектив­ ность которых при НМРЛ составляет около 26%. Появился ряд сообщений об эффек­ тивности комбинаций, содержащих таксаны, порядка 40-60%. Как обычно, в рандо­ мизированных исследованиях эти показатели оказались ниже.

В рандомизированном исследовании ECOG показано, что комбинация паклитак села (Таксол) с цисплатином имеет преимущество перед стандартной комбинацией цис платина с этопозидом. Сравнивались 3 режима комбинированной химиотерапии:

1) цисплатин 75 м г / м 2 - в 1-й день + этопозид 100 мг/м 2 в 1, 2, 3-й дни;

2) паклитаксел (Таксол) 250 мг/м 2 24-часовая инфузия в 1-й день + цисплатин 75 мг/м 2 - во 2-й день + G-CSF 5 мкг/кг с 3-го дня до восстановления показателей лейкоцитов 10 000;

3) паклитаксел (Таксол) 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии в 1-й день + цисп­ латин 75 мг/м 2 во 2-й день.

Достоверно лучшие результаты были получены при использовании комбинации паклитаксела (Таксола) с цисплатином по сравнению паклитаксела (Таксола) с цисп­ латином по сравнению с комбинацией этопозид-цисплатин не только в отношении эф­ фективности (31 и 26% по сравнению с 12%), но, самое главное, выживаемость при применении Таксола - цисплатина была достоверно выше (медиана 10,3 и 9,6 по срав­ нению 7,4 мес, пережили 1 год- 40,4 и 37,3% больных по сравнению с 31%) [15, 16].

Режим паклитаксел (Таксол) 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии + цисплатин 75 мг/м 2 каждые 3 нед был избран группой ECOG в качестве стандартного и организо­ вано мультицентровое рандомизированное исследование, в котором при НМРЛ срав­ нивались 4 режима:

1) Таксол 135 мг/м 2 + цисплатин 75 мг/м 2 каждые 3 нед;

2) Таксол 225 мг/м 2 + карбоплатин AUC-6 каждые 3 нед;

3) цисплатин 75 мг/м 2 + таксотер 75 мг/м 2 каждые 3 нед;

4) цисплатин 100 мг/м 2 + гемцитабин 1,0 г/м 2 в 1,8, 15-й дни каждые 4 нед.

Противоопухолевая активность и токсичность этих терапевтических режимов представлены в табл. 3.5.3 и 3.5.4.

Таким образом, при практически одинаковой эффективности изученных комби­ наций, соотношение их противоопухолевой активности и токсичности оказалось наи­ более благоприятным для комбинации Таксола с карбоплатином, которая и была реко­ мендована для практического применения.

В мультицентровом рандомизированном исследовании EORTC сравнивалась эф­ 2 фективность комбинации цисплатин 80 мг/м + тенипозид 100 мг/м (1, 2, 3-й дни) и комбинации цисплатин 100 мг/м 2 + Таксол 175 мг/м 2. Эффективность первой комби­ нации оказалась равной 29%, второй - 47%, однако промежуточный анализ не выя­ вил существенной разницы в выживаемости больных (медиана для обеих групп около 9 мес) [29].

Таксотер (доцетаксел) вошел в клиническую практику позже Таксола и соответ­ ственно менее изучен, но его противоопухолевая активность при НМРЛ доказана.


В качестве I линии химиотерапии его эффективность при НМРЛ 24 % (19-32), в каче­ стве II линии - 17%. Вдвух рандомизированных исследованиях показано, что приме­ нение Таксотера в дозе 75 мг/м 2 1 раз в 3 нед у больных НМРЛ, прогрессировавших на комбинированной химиотерапии с использованием производных платины, и у ра­ нее не леченных больных улучшает выживаемость по сравнению с использованием симптоматической терапии (BSC) [19, 20].

Глава Химиотерапия немелноклеточного рана легкого - состояние проблемы в 2000 г.

Эффективность комбинированной химиотерапии НРМЛ (рандомизированное исследование ECOG) Эффективность, Продолжительность Режим Число Время до Жили % 1 года, % больных прогрессирования, жизни, мес мес 7,8 282 3, Таксол + цисплатин 21, 3,3 8, 272 Таксол + карбоплатин 15, 273 3,6 7, 17, Таксотер + цисплатин 278 21 4,5 8, Гемцитабин + цисплатин 3,6 7,8 Всего 18, Таблица 3.5. Токсичность 4 режимов комбинированной химиотерапии (EC0G) Фебрильиая Режим Нейтропеиия Тромбоцитопения Токсичность IV степени, % IV степени, % нейтропения,% IV степени, % 55 2 16 Таксол + цисплатин 42 1 3 Таксол + карбоплатин 49 1 Таксотер + цисплатин 37 26 4 Гемцитабин + цисплатин В комбинации с цисплатином эффективность Таксотера составляет, по данным различных авторов, от 30 до 52% с медианой выживаемости 10 мес [21]. В упомянутом выше исследовании ECOG комбинация, включающая Таксотер с цисплатином, оказа­ лась близкой по эффективности к комбинации Таксол - цисплатин, гемцитабин - цис­ платин и Таксол - карбоплатин. Изучение этого препарата по III фазе продолжается.

Гемцитабин (Гемзар) - новый препарат из группы антиметаболитов привлек к себе внимание в связи с хорошей переносимостью и выраженной противоопухолевой активностью в качестве II линии химиотерапии при НМРЛ. Эффективность в качестве I линии - 21 %, II - 25%. В двух рандомизированных исследованиях показана выра­ женная противоопухолевая активность комбинации гемцитабина с цисплатином при НРМЛ. При сравнении этой комбинации с одним цисплатином эффективность комби­ нации оказалась достоверно выше, чем эффективность цисплатина (32% по сравне­ нию с 10%, медиана выживаемости 9,1 по сравнению с 7,6 мес, выживаемость более 1 года - 39 и 28% соответственно) [22]. При сравнении комбинации гемцитабин цисплатин с комбинацией митомицина С, ифосфамида и цисплатина обнаружена дос­ товерно большая эффективность комбинации с гемцитабином (38% по сравнению с 26%), без преимуществ в выживаемости [23].

Таким образом, на сегодняшний день можно считать доказанной эффективность при НМРЛ новых комбинаций Таксол - карбоплатин, Таксол - цисплатин, Навельбин цисплатин, гемцитабин - цисплатин. Комбинация Таксотер - цисплатин еще прохо­ дит III фазу клинических испытаний. Однако вопрос о выборе оптимального режима остается открытым.

В ряде текущих исследований изучается целесообразность применения при НМРЛ тройных комбинаций (Таксол + карбоплатин + гемцитабин;

Таксотер + карбоплатин + гемцитабин;

Навельбин + цисплатин + гемцитабин;

Навельбин + ифосфамид + гемцита­ бин), а также целесообразность последовательного применения трех наиболее актив­ ных современных противоопухолевых препаратов. Исследуется противоопухолевая ак­ тивность комбинаций, не содержащих производные платины (гемцитабин + Навель­ бин, Таксотер + Навельбин, Таксол + гемцитабин, Таксотер + иринотекан, Таксол + ЧАСТЬ III НЕМЕЛКОНЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО Навельбин, гемцитабин + топотекан). Интересным подходом является попытка приме­ нения таксанов в новом еженедельном режиме монохимиотерапии [24].

В табл. 3.5.5 приведены наиболее популярные современные режимы комбиниро­ ванной химиотерапии НРМЛ.

Химиотерапия при местнораспространенном раке легкого Платиносодержащие режимы комбинированной химиотерапии, разработанные в процессе лечения больных с распространенным НМРЛ, при местнораспространен­ ном НМРЛ используются в сочетании с лучевой терапией. Мета-анализ индивидуаль­ ных данных 11 рандомизированных исследований показал, что использование плати носодержащих комбинаций в сочетании с облучением на 10% снижает риск смерти у больных НРМЛ по сравнению с одной лучевой терапией [2].

НА 35-й сессии ASCO в 1999 г. W. Curran четко сформулировал положение, что при местнораспространенном НМРЛ (стадия ША и ШВ) у больных в хорошем общем состоянии без выраженного падения массы тела использование комбинированной пла тиносодержащей химиотерапии в сочетании с облучением имеет преимущество перед чисто лучевой терапией [25]. К настоящему времени это подтверждено пятью крупны­ ми мультицентровыми рандомизированными исследованиями, показавшими статисти­ чески достоверное улучшение выживаемости при использовании химиолучевой тера­ пии по сравнению с чисто лучевой терапией [26-30].

Эффективным оказалось использование комбинированной химиотерапии, вклю­ чающей производные платины в плане неоадъювантной (предоперационной) химио­ терапии у больных НМРЛ Ша стадии. Как известно, больные НМРЛ с метастазами в медиастинальные лимфатические узлы (N2) имеют 5-летнюю послеоперационную вы­ живаемость около 2%. Предоперационная химиотерапия, как было показано в ран­ домизированных исследованиях, более чем в 3 раза увеличивает выживаемость боль­ ных, получивших перед операцией 3 курса платиносодержащей комбинированной химиотерапии, по сравнению с контрольной группой, подвергшейся лишь операции (табл. 3.5.6) [31, 32].

В ряде исследований показано, что предоперационная химиолучевая терапия по­ зволяет перевести больных НРМЛ ША-ШВ стадии в операбельное состояние и суще­ ственно улучшить их выживаемость [33]. Результаты многочисленных исследований по предоперационной химиотерапии и химиолучевой терапии, выполненных в 90-х го­ дах в США и странах Западной Европы, позволяют считать использование этих методов Таблица 3.5. Наиболее часто используемые режимы комбинированной химиотерапии НРМЛ Схема лечения Режим 120 мг/м г внутривенно в 1, 3, 5-й дни Эгспозид 80 мг/м ! внутривенно в 1-й день 1 раз в 3 нед Цисплатин 175 мг/м г в течение 3 ч в 1-й день Таксол 80 мг/м ! внутривенно 1 раз в 3 нед Цисплатин 175 мг/м ! в течение 3 ч в 1-й день Таксол Карбоплатин AUC-б внутривенно в 1-й день 1 раз в 3 нед 25 мг/м : 1 раз в 7 дней - 3 нед Навельбин Цисплатин 80 мг/м' в 1-й день 1 раз в 4 нед 1000 мг/м г 1 раз в 7 дней - 3 нед Гемзар 80 н г / м г 1 раз в 4 нед Цисплатин Химиотерапия ненелнонлеточного рака легкого - состояние проблемы в 2000 г.

апробированным компонентом комплексного лечения больных НРМЛ. Можно наде­ яться, что использование новых более активных терапевтических режимов позволит улучшить полученные на сегодня результаты.

Значительно меньше ясности в вопросе об адъювантной послеоперационной хими­ отерапии НМРЛ. Убедительных доказательств ее целесообразности нет. До настоящего времени проблема адъювантной химиотерапии НРМЛ составляет предмет клинических исследований, в определенной степени оправданных двумя старыми рандомизирован­ ными исследованиями, в которых были зарегистрированы увеличение безрецидивного периода и тенденция к увеличению общей выживаемости при использовании комбина­ ций цисплатина, доксорубицина и циклофосфана после оперативного лечения [34, 35].

Первые результаты применения принципиально новых противоопухолевых препаратов при НМРЛ Принципиально новым направлением в разработке методов лечения НМРЛ явля­ ется использование данных молекулярно-биологических исследований для создания но­ вых терапевтических средств. Фундаментальные исследования используют молекуляр но-биологические различия между нормальными и опухолевыми клетками, идентифи­ цируя перспективные препараты, имеющие своей мишенью прогрессию опухолевого цикла, нарушение пути передачи сигнала и включение апоптоза. Ожидается, что исполь­ зование этих новых препаратов позволит увеличить выживаемость больных НРМЛ.

Особенности этих препаратов определяют необходимость новых подходов к их клиническим испытаниям. Эта проблема вызывает особый интерес и еще не решена должным образом. Очевидно, что важнейшим критерием эффективности этих препа­ ратов может быть выживаемость. Соответственно в ряде клинических испытаний пре­ параты этой группы используются в сочетании с традиционными противоопухолевы­ ми препаратами и оценивается в первую очередь их влияние на выживаемость.

Среди препаратов, уже проходящих клинические испытания:

1) гипоксические цитотоксины (тирапазамин);

2) моноклональные антитела к рецепторам фактора роста опухоли (герцептин, или трастузумаб, - анти HER-2/neu и цетуксимаб - анти EGFR);

3) модуляторы трансдукции сигнала (бриостатин, UCN-01, R115777);

4) ингибиторы матриксной металлопротеиназы и антиангиогенезные агенты (ма римастат, BAY 12-9566 и анти-VEGF);

5) генозаместительная терапия (Ad-p53).

Тирапазамин- это бензотриазин, представляющий новый класс селективных гипоксических цитотоксинов, избирательно действующих на клетки в состоянии Таблица 3.5. Предоперационная химиотерапия при НМРЛ (ША стадия) (рандомизированные исследования) Лечебная Число Химио­ Предопера­ Автор, год Эффект, Выживаемость % тактика публикации, больных ционная лучевая терапия медиана, 2 года, 5 лет, номер сылки терапия, Гр % % мес.

Химиотерапия + 28 СЕРхЗ J.A. Roth, 66 64 операция 1994 [31] Операция 32 66 11 М1РхЗ 50 R. RoseLL et al., Химиотерапия + 30 25 1994 [32] операция 50 8 Операция НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫИ РАК ЛЕГКОГО гипоксии. В проходящих в настоящее время клинических исследованиях показано, что при НМРЛ он повышает эффективность цисплатина и увеличивает выживаемость боль­ ных, а также то, что он может быть использован при комбинированной химиотерапии в режиме Таксол - цисплатин без увеличения токсичности [24, 36, 37].

Герцептин (трастузумаб) - гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с рецептором HER-2/neu. Гиперэкспрессия HER-2/neu с амплифи­ кацией или без амплификации регистрируется приблизительно у 25% больных НРМЛ и коррелирует с меньшей выживаемостью и резистентностью к химиотерапии [38].

Начаты клинические испытания герцептина при HER-2/neu положительном НМРЛ [39].

МаЬ С 225, или цетуксимаб, - гуманизированное моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). Блокада EGFR возможна не только с помощью цетуксимаба, но и с помощью непептидных ингибиторов тирозинкиназы препаратов СР 358, 774 и ZD 1839 (Iressa). В настоящее время изучается возможность их применения при НМРЛ [39].

К модуляторам передачи сигнала относится бриостатин, полученный из морс­ кого беспозвоночного Bugula neredina. В предклинических исследованиях выявлена активность бриостатина при НМРЛ. Во время II фазы клинических испытаний отме­ чен его противоопухолевый эффект, и в настоящее время он испытывается в сочета­ нии с таксанами и цисплатином при НМРЛ [40].

UCN-01 — аналог стауроспорина, изолированный из стрептомицина, in vitro на клеточной линии НМРЛ, потенциирует цитотоксический эффект цисплатина [41]. За­ канчивается I фаза клинических испытаний, и вскоре будет начато его клиническое изучение при платиносодержащей химиотерапии.

Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы нарушают функцию онкогена RAS.

Селективный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы - препарат R115777 прошел I фазу клинических испытаний, и планируется II фаза при НМРЛ [42].

Ингибиторы матриксной металлопротеиназы (MMPI) и антиангиогенезные агенты имеют своей мишенью процесс метастазирования и образования новых сосудов, свя­ занный с инвазией, ростом и распространением опухоли. Наиболее изучен среди инги­ биторов матриксной металлопротеиназы маримастат, который в настоящее время изу­ чается в порядке III фазы клинических испытаний при местнораспространенном НМРЛ и МРЛ [43, 44].

Препарат BAY 12-9566 - прошел I фазу клинических испытаний [45] и будет изучаться с точки зрения его влияния на прогрессию и общую выживаемость у боль­ ных с нерезектабельным НМРЛ III стадии после химиолучевой терапии.

VEGF - это эндотелиальный ангиогенный фактор роста, участвующий в нормаль­ ной и вызванной опухолью неоваскуляризации. Экспрессия VEGF при НМРЛ прогно­ зирует плохую выживаемость. Анти-VEGF- это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, созданное с целью ингибировать VEGF-ассоциированный ангиогенез, рост опухоли и процесс метастазирования. Проходит 1 фазу клинических испытаний, планируется изучить его в процессе II фазы в сочетании с комбинацией Таксол - карбоплатин при НМРЛ [46].

Генозаместительная терапия привлекает к себе особое внимание. Мутация гена р53 встречается при НМРЛ приблизительно у 50% больных. Этот ген играет цент­ ральную роль в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптозе клетки.

Предклиническое изучение аденовирусного вектора Ad-p53, кодирующего ген р53, показало, что он индуцирует апоптоз и вызывает регрессию опухоли, однако необ­ ходимость прямого интратуморального введения ограничивает возможности его клн Глава Химиотерапия немелконлеточного рака легкого - состояние проблемы в 2000 г.

нпческого применения [47|. Изучается возможность применения Ad-p53 путем пов ного бронхоальвеолярного орошения при бронхиолоальвеолярном раке легкого.

Ряд других препаратов, полученных на основе трансляционных исследований, еще проходит в настоящее время предклиническое изучение, и, можно надеяться, что разработка этого направления позволит получить препараты, улучшающие результа­ ты лечения больных НМРЛ [48].

Заключение Современные возможности химиотерапии НМРЛ могут быть сформулированы следующим образом.

1. При диссеминированном НМРЛ комбинированная химиотерапия с использо­ ванием производных платины может контролировать заболевание и улучшает выжи­ ваемость больных по сравнению с использованием чисто симптоматической терапии.

2. Производные платины пока остаются основой современной комбинированной химиотерапии.

3. Использование новых противоопухолевых препаратов, в первую очередь, так санов, Навельбина, Гемцитабина в сочетании с производными платины позволило дос­ тичь более высокого уровня выживаемости больных с распространенным НМРЛ.

4. До настоящего времени ни одна из эффективных современных комбинаций не может достоверно быть признана наилучшей.

5. Использование производных платины достоверно улучшает результаты луче­ вой терапии при местнораспространенном НМРЛ.

6. Предоперационная неоадъювантная химиотерапия и химиолучевая терапия с последующей операцией могут считаться апробированным методом и рассматривать­ ся как один из вариантов лечения при III стадии НМРЛ.

7. Нет убедительных доказательств эффективности послеоперационной адъюван тной химиотерапии при НМРЛ, хотя имеются основания для продолжения дальней­ ших клинических исследований в этом направлении.

8. Развитие исследований по разработке новых терапевтических средств на осно­ ве данных молекулярно-биологических особенностей НМРЛ позволяет надеяться на улучшение результатов лечения этой формы злокачественных новообразований.

Литература 1. Трапезников Н.Н., Аксель ЕМ. Заболеваемость злокачественными новообразования­ ми и смертность от них населения стран СНГ. - М., 2000.

2. Albain K.S., Crowley J.J., Le Blanc M. et al. Survival determinants in extensive stage non small cell lung cancer. The Southwest Oncology Group experience / / J. Clin. Oncol. - 1991. Vol.9.-P. 1618-1626.

3. Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non small cell lung cancer. A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials // Brit. Med. J. - 1995.-Vol. 311. (7010).-P. 899-909.

4. Smith I.E. Chemotherapy of advanced stage non SCLC. Impact on quality of life and symp­ tom control // Lung Cancer. - 1997.-Vol. 18 (suppl. 2). 67 p.

5. Hopwood P. Evidence for the impact on quality of life / / Ibid. - 66 p.

6. Hansen H. Is there any impact of new drugs on the outcome of lung cancer. 23th ESMO Educational book, 1998. - P. 27-31.

НЕМЕЛНОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО 7. Johnson D.H. Paclitaxel-combination chemotherapy in поп-small cell lungcancer // Lung Cancer. - 1997. - Vol. 18 (suppl. 2). - P. 55-56.

8. Fassella F. Docetaxel (Doc) For non-small cell lung cancer / / Ibid. - P. 62-63.

9. Hansen H. The effect of gemcitabine in NSCLC // Ibid. - P. 60-61.

10. Le Chevalier T. Vinorelbine (Navelbine) in non-small cell carcinoma // Ibid. P. 58-59.

11. Fukuoka M. Camptothecines / / Ibid. - 57 p.

12. Le Chevalier Т., Brisgand D., Doillard J.Y. et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small cell lung can­ cer: results of European multicenter trial including 612 patients / / J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol.

12(2).-P. 360-367.

13. Wozniak A.J., Crawley J.J., Balcerzak S.P. et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: A Southwest Oncology Group s t u d y / / Ibid. - 1998. -Vol. 16, №7. - P. 2459-2465.

14. Kelly K., Crowley J., Bunn R.B. et al. A randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (PC) versus vinorelbine plus cisplatin (VC) in untreated advanced non-small cell lungcancer (NSCLC): A Southwest Oncology Group (SWOG) trial / / Proc. ASCO. - 1999. - Vol. 18. - Abstr. 1777.

15. Bonomi P., Kim K., Chang A. et al. Phase III trial comparing etoposide (E), cisplatin (C) versus Taxol (T) with cisplatin G-CSF (G) versus cisplatin in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC):

Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) // Ibid.- 1996. -Vol. 15.-Abstr. 1145.

16. Bonomi P., Kim K., Johnson D. Phase III experience with paclitaxel in non-small cell lung cancer. North American experience // Taxanes in lung cancer therapy / Eds. D. Johnson and J. Klastersky, NY: Marcel Dekker, 1998. - 81 p.

17. Schiller J.H., Harrington D., Sandler C. et al. A randomized trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small cell lung cancer. Program and Abstracts of the ASCO 36th Ann.

Meeting. New Orlean. - 2000. - Abstr. 2.

18. Giaccone C, Splinter Т., Postmus P. et al. Paclitaxel-cisplatin versus teniposide-cisplatin in advanced non-small cell lung cancer / / Proc. ASCO. - 1996. - Vol. 15. - 373 p.

19. Shepherd F.A., Dancey J., Ramlau R. A prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum based chemotherapy // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 2095-2103.

20. Roszkowsky K. On behalf of Tax 308 Study Group Taxotere (Docetaxel) versus best sup­ portive care (BSC) in chemotherapy naive patients with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC): final results of the phase III study. Taxotere in the treatment of NSCLC. International Clinical Update meeting. - NY, 2000. - 8 p.

21. Gratia R.J. Docetaxel trials in non-small cell lung carcinoma. Taxanes in lungcancer / Ed.

D. Johnson, J. Klastersly - NY: Marcel Dekker, 1998. - P. 105-115.

22. Sandler A., Nemunaitis J., Dehnam С et al. Phase III study of cisplatin (C) with or with­ out gemcitabine (G) in patients with advanced non-small cell lungcancer / / Proc. ASCO. - 1998. Vol. 17.-454a p. (Abstr. 1747).

23. Crino L., Conte P., De Marinis F. et al. A randomized trial of gemcitabine cisplatin (CP) versus mitomycin, ifosfamide and cisplatin (MIC) in advanced non-small cell lung cancer. A multi center phase III study / / Ibid. - 455a p. (Abstr. 1750).

24. Kelly K. Future Directions for New Cytotoxic Agents in the treatment of advanced non small-cell lung cancer / / Proc. ASCO. - 2000. - Educational book. - P. 357-367.



Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 30 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.