авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 |
-- [ Страница 1 ] --

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И

СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО

ОБРАЗОВАНИЯ

АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко,

С.С. Целуйко, Н.Д. Гоборов

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ

И ЛЕЧЕНИЯ

Благовещенск 2012 УДК ББК ISBN Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., Целуйко С.С.

Гоборов Н.Д.

Множественная миелома. Современные принципы диагностики и лечения.

Благовещенск. 2012. – 140 с.

Монография посвящена одному из наиболее распространенных ге мобластозов – множественной миеломе. В работе изложены современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагности ке этого заболевания. Подробно обсуждены вопросы патогенетического и симптоматического лечения миеломной болезни. Большое место в моно графии уделено результатам исследований патологии бронхолегочной си стемы у пациентов с множественной миеломой проведенных сотрудника ми Амурской государственной медицинской академии. Приводятся данные о клинико-эпидемиологических особенностях миеломной болезни в Амур ской области.

Книга предназначена для гематологов, онкологов, терапевтов, кли нических ординаторов и студентов старших курсов медицинских ВУЗов.

Рецензент: ведущий научный сотрудник отделения высокодозной химио терапии и трансплантации костного мозга Гематологического научного центра Минздравсоцразвития России (Москва), доктор медицинских наук Михайлова Елена Алексеевна © Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., Целуйко С.С., Гоборов Н.Д.

© ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздравсоцразвития России ОГЛАВЛЕНИЕ ПРЕДИСЛОВИЕ ………………………………………………………… ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.…………………………...………….... КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ ……………………………………. ДИАГНОСТИКА МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ …………….. КЛАССИФИКАЦИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ …..…... ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ……….……………………….. ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ………………………………………...……………………... Поражение бронхолегочной системы…………………….

.. Поражение сердечно-сосудистой системы………………... Поражение печени, селезенки и желудочно-кишечного тракта…………………………………………………………. Поражение почек ………..………………………………….. Поражение нервной системы………………………………. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ………………………………….. ЛЕЧЕНИЕ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ…………………….. Лечение множественной миеломы в историческом аспекте………………………………………………………... Современная патогенетическая и сопроводительная симптоматическая терапия множественной миеломы… КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ В АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ……………………………………………………………….. ЛИТЕРАТУРА. ………..………………………………………………... ПРЕДИСЛОВИЕ Множественная миелома (ММ) это один из самых распространенных гемобла стозов. ММ диагностируется у людей всех рас и на всех континентах, но люди желтой расы болеют значительно реже, а черной значительно чаще, чем белой [37]. Частота ММ в странах Европы колеблется от 3 до 5 на 100000 населения в год, в Америке 3 – для белых и более 10 для выходцев из Африки, в странах Азии она значительно мень ше, около 1 на 100000 в год [11]. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, заболева емость ММ в России в 2000 г. составляла 1,24 на 100000 населения, а в Москве 1,9 на 100000 населения [37]. Заболеваемость ММ в последние годы постоянно увеличивает ся, что лишь частично связано с увеличением продолжительности жизни этих больных [10, 11].

Первое сообщение о больной Saran Newburу с необычными множественными переломами и деформациями скелета сделал S. Solly в 1844 г. W. Macintyre в 1945 году у пациента с сильными болями в спине исследовал мочу и обнаружил странный осадок, который выпадал при нагревании, исчезал при кипячении и вновь появлялся при охла ждении. H. Bence-Jones, исследовав осадок мочи этого пациента, выявил в нем белок и пришел к выводу, что он является «гидратированным оксидом альбумина». Впослед ствии этот белок получил название белка Бенс-Джонса. В 1873 г. О.А. Рустицкий, работавший под руководством von Recklinghauseh, впервые предложил термин «мно жественная миелома». В 1889 г. O. Kahler связал миелому Рустицкого с протеинурией Бенс-Джонса. Первым описание плазматических клеток дал R. Cajal в 1890 г., а в г. T. Marshalko детально описал эти клетки. В 1900 г. Wright при морфологическом ис следовании показал, что у больных множественной миеломой опухоль состоит из плаз матических клеток. Следующим этапом в диагностике и изучении ММ стало введение в 1929 г. М.И. Аринкиным метода стернальной пункции. При исследовании костного мозга у этих больных была выявлена плазмоклеточная инфильтрация. Впервые диагноз ММ на основании данных стернальной пункции был поставлен в 1931 г. S. Zadek и L.

Lichtenstein, а в нашей стране – в 1936 г. А.Ф. Коровниковым и Г.А. Алексеевым. В 1937 г. введен электрофорез для разделения белков сыворотки крови. Узкий и высокий пик в зоне -глобулинов оказался характерным для больных множественной миеломой.

В 1953 г. Grabar P. и Williams C.A. предложили метод иммуноэлектрофореза, который был использован для идентификации легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов. Этот метод позволил установить опухолевую природу иммуноглобулинов. В 1956 г. Korn gold и Lipari показали взаимоотношение между протеином Бенс-Джонса и сывороточ ным протеином множественной миеломы;

в честь этих ученых, два больших класса протеина Бенс-Джонса были названы (каппа) и (лямбда). В конце 70-х годов про шлого столетия L. Kubagawa et al. доказали В-клеточную природу плазматических кле ток. В последние два десятилетия было установлено, что плазматические клетки явля ются последней стадией дифференцировки В-лимфоцитов.

Термин «множественная миелома» предложенный Рустицким широко использу ется за рубежом. Название «миеломная болезнь» было дано Г.А. Алексеевым, который впервые описал это заболевание в нашей стране в 1949 г. Другие названия этого забо левания – «болезнь Рустицкого-Калера», «генерализованная плазмоцитома» в настоя щее время используются редко.

Болеют ММ преимущественно пациенты в возрасте старше 40 лет, средний воз раст на момент диагностики заболевания – 62 года [22, 23]. Доля лиц моложе 40 лет – - 3%, описаны лишь единичные случаи заболеваемости пациентов моложе 30 лет, а со общений о заболеваемости детей нет. Мужчины болеют данным гемобластозом не сколько чаще, чем женщины: 4,7/3,2 на 100000 населения [22, 23].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Множественная миелома (ММ) – злокачественное лимфопролифера тивное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче и остеолитическими поражениями костей [37]. Субстратом опухоли при множественной миеломе являются плазма тические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин.

Плазмоклеточная инфильтрация выявляется при исследовании костного мозга, при биопсии костей и мягких тканей. Поражение костного мозга может носить как очаговый, так и диффузный характер.

В этиологии ММ имеют значение воздействие ионизирующей ради ации и химических мутагенов (асбест, производные бензола, инсектеци ды). Определенную роль может играть длительная антигенная стимуляция, что доказывается повышенной частотой ММ у больных с хроническими воспалительными заболеваниями. Более частое развитие ММ у близких родственников и однояйцовых близнецов свидетельствует о значении ге нетических факторов и наследственной предрасположенности. [24].

Клональный характер заболевания подтверждается накоплением в костном мозге плазматических клеток, которые характерезуются идентич ной реаранжировкой генов иммуноглобулинов и продуцируют монокло нальный протеин. Клеткой-мишенью для злокачественной трансформации являются периферические B-лимфоциты или ранние клетки - предше ственницы В-лимфопоэза. [37].

В патогенезе ММ важное значение имеют цитокины. Наиболее зна чимым является ИЛ-6, который играет основную роль в стимуляции про лиферации миеломных клеток и их предшественниц. Высокая концентра ция ИЛ-6 отмечается при агрессивном течении и прогрессировании ММ.

Пролиферацию плазматических клеток могут стимулировать и другие ци токины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ). Развитие генерализованного осте опороза, очагов костной деструкции и гаперкальциемии обусловлено про дукцией миеломными и стромальными клетками цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, М-КСФ), которые стимулируют стромальные клетки и остеокласты и способствуют резорбции костной ткани. Цитокины ИФН- и, ИЛ-4, ИЛ-2, напротив, ингибируют пролиферацию миеломных клеток. [24, 60].

При цитологическом исследовании костного мозга не представляет ся возможным определить какие-либо специфические отличия миеломных клеток от нормальных плазматических. Наиболее важными маркерами, по которым опухолевые миеломные клетки, вероятно, можно отличить от нормальных плазматических клеток костного мозга, являются экспрессия CD138 в комбинации с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрес сии CD19 (CD138+++, CD38+++, CD19-). [24, 60].

Молекулярный патогенез ММ носит многоступенчатый характер.

Первоначально развивается транслокация генов тяжелых цепей Ig H, в ко торую вовлечены пять онкогенов: 11q13 (циклин D1), 6p21 (циклин D3), 4p16 (рецептор роста фибробластов), 6q23 (c-maf) и 20q11 (mafB). Развива ется нестабильность кариотипа (в частности, делеция 13q), соматические мутации (ras). На фазе сформировавшегося заболевания выявляются вто ричные транслокации гена Ig и вторичные мутации генов (c-myc, p53 и др.). [24, 60].

Клинические проявления ММ возникают, когда масса опухоли со ставляет около 1012 клеток. При положительном ответе на химиотерапию количество миеломных клеток уменьшается на 1-2 порядка и стабилизиру ется на этом уровне (фаза «плато»). Характер течения заболевания в значи тельной степени зависит от цитокинетических особенностей опухолевого клона: чем ниже пролиферативная активность плазматических клеток, тем больше продолжительность фазы «плато» и длительность жизни больного.

При прогрессировании ММ, которое неизбежно происходит при использо вании стандартной химиотерапии, возникают новые опухолевые клоны, и заболевание переходит в терминальную фазу. [37, 40]. (Рис. 1).

Рис. 1. Фазы развития множественной миеломы (О.М. Вотякова, Е.А. Демина, 2007) КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ При классическом течении множественной миеломы заболевание дебютирует повышением СОЭ и общего белка (гиперпротеинемия) в анализах крови. Ускорение СОЭ часто определяется за много лет до развития клиниче ских проявлений заболевания. В последствии появляются боли в костях. Опу холь в начале не прорастает пределы костного мозга (на рентгенограммах можно выявить диффузный остеопороз). По мере развития опухолевого про цесса, нарастает разрушение костей с прорастанием в мягкие ткани, появля ются метастазы во внутренних органах, развиваются анемия, тромбоцитопе ния, гранулоцитопения, появляется лихорадка, потливость, истощение. По чечная недостаточность может развиться на любом этапе опухолевой про грессии.

1. Поражение скелета.

Большинство вариантов ММ отличаются выраженной тенденцией к очаговому опухолевому росту. Пролиферирующие в костном мозге миелом ные (опухолевые плазматические) клетки синтезируют остеокластактивиру ющий фактор (интерлейкин – 1-) активность которого усиливают лимфоток син, фактор некроза опухоли-, интерлейкин-6, что приводит к разрушению костного вещества.

В первую очередь, деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, но возможно остеолитическое поражение трубчатых костей. Боли в костях (оссалгии) являются ведущим клиническим признаком ММ и наблюдаются у 80 – 90% больных. Вначале боли в костях неинтнсив ные, чаще всего локализуются в области пораженных костей и быстро стиха ют при соблюдении постельного режима (в отличие от болей при метастазах рака в кости). В процессе опухолевой прогрессии боли в костях становятся интенсивными, мучительными, усиливаются при движениях. Поражение ске лета может сопровождаться деформациями черепа, ребер, грудины, позвонков и других костей (рис. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8). Часто миеломную опухоль удается пропальпировать, пальпируемые припухлости костей могут быть различных размеров. Со временем развивается триада Калера – болевой синдром в ко стях, остеодеструкции, спонтанные переломы. Переломы пораженных костей легко возникают даже под влиянием небольшого физического воздействия, неловкого движения, надавливания на кости. Переломы ребер и грудины мо гут приводить к значительной деформации грудной клетки. Характерным признаком является уменьшение роста больного в связи с уплощением тел и компрессионными переломами позвонков. Компрессия спинного мозга может быть и результатом прорастания опухоли, исходящей из позвонков, в эпи дуральное пространство. Клинически наблюдаются боли, чаще по типу ради кулярных, мышечная слабость, потеря чувствительности, а в далеко зашед ших случаях обнаруживаются нарушение функции тазовых органов, парезы и параплегии нижних конечностей. В терминальной стадии заболевания и при агрессивно текущей миеломе возможно прорастание опухоли в мягкие ткани.

Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга выявляет специфическую картину миеломноклеточной пролиферации.

Рентгенологическая картина зависит от морфологического варианта плазмоцитомы. На ранних стадиях развития болезни и при диффузной мор фологической форме заболевания рентгенологические признаки поражения костей могут отсутствовать. При диффузной форме заболевания на рентгено граммах часто регистрируется диффузный остеопороз. Однако в большинстве случаев на рентгенограммах определяются остеолитические очаги деструкций округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2 – см и больше). Особенно демонстративны очаги деструкций на рентгенограм мах черепа – «дырявый череп», «симптом пробойника» (рис. 4). Деструктив но-остеопоротический процесс в позвонках приводит к их уплощению, изме нению формы (клиновидная, чечевицеподобная, «рыбьи позвонки») и к пато логическим переломам. Часто очаги деструкций и остеолизиса выявляются в ребрах. Опухоли ребер, вторично поражающие респираторный аппарат или сдавливающие соответствующие зоны легочной ткани, могут исходить из любого ребра, обычно разрушая его, при этом они сдавливают находящиеся рядом зоны легочной ткани и создают рентгенологический эффект «опухоли легких» (рис. 7 и 8). Провести дифференциальный диагноз с опухолью легко го в данных ситуациях помогает компьютерная томография.

Для диагностики миеломной болезни наиболее информативны рент геновские снимки черепа, ребер, тазовых костей и позвоночника. В ряде слу чаев для диагностики костных деструкций при ММ приходится прибегать к таким методам исследования как компьютерная томография, магнитно резонансная томография, микрорадиографическое исследование костей.

КТ и МРТ способны выявлять истончение и деструкцию костных трабекул, при отсутствии каких либо изменений при рутинном рентгенологи ческом исследовании. При компьютерной томографии на краниограммах не редко регистрируются изменения структуры костей свода черепа за счет множественных сливающихся зон просветления различных размеров и округ лой формы. Реже определяется вовлечение в патологический процесс трубча тых костей (рис. 6), причем, обычно очаги деструкции обнаруживаются в проксимальных отделах (плечевые, бедренные кости), иногда с истончением кортикального слоя и возникновением патологических переломов.

Однако необходимо помнить, что специфических изменений костей скелета, характерных для ММ, нет, подобная рентгенологическая картина может наблюдаться, например, при раке простаты с метастатическим пораже нием костей скелета. Поэтому отсутствие остедеструктивного процесса не исключает ММ, а его обнаружения явно не достаточно для постановки диа гноза. Иногда заболевание протекает с развитием очагового или диффузного остеосклероза.

Рис. 2. Миеломная опухоль, исходящая из теменной кости.

Рис. 3. Больной Н., 64 лет. Диагноз: Множественная миелома синтезирующая РIgG, диффузно-очаговая форма, IIIА стадия.

Миеломная опухоль исходящая из нижней челюсти справа.

Рис. 4. Рентгенограммы че репа больных ММ: опреде ляются остеолитические очаги деструкции округлой формы - «дырявый череп», «симптом пробойника».

Рис. 5. Компрессионный перелом без смещения позвонка L3 у больной множественной миеломой. Компьютерная томография.

Рис. 6. Больной Т., 62 лет.

Диагноз:

Множественная миелома, Несекретирующая, множе ственно-очаговая форма, IIIA стадия.

Патологический перелом верхней трети плечевой кости. «Триада Калера» боль, опухоль, патологиче ский перелом.

Рис. 7. Рентгенограмма больного ММ IIIA стадии в прямой проекции. Множественные деструкции ребер.

«Опухоли» исходящие из ребер.

Рис. 8. Рентгенограмма больного М., 50 лет в прямой проекции. Диагноз: ММ,cинтезирующая PigG, диффузно-очаговая форма,IIIВ стадия.

«Опухоль» исходящая из 6 ребра справа.

2. Висцеральные поражения.

У 5-13% выявляют гепато- и спленомегалию [11]. Приблизительно у половины из них увеличение связано со специфической миеломноклеточной пролиферацией, у остальных цитологический состав пунктатов определяет смешанную миеломно-миелоидную или чисто миелоидную трехосновую про лиферацию. Реже поражаются лимфатические узлы [41, 106]. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах и в коже (рис. 9, 10).

Рис. 9. Миеломная опухоль исходящая из мягких тканей в области шеи справа.

Рис. 10. Компьютерная томография. Миеломная опухоль, исходящая из плевры.

3. Синдром белковой патологии.

Этот синдром обусловлен гиперпродукцией плазматическими (мие ломными) клетками парапротеинов – патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов).

Клинико-лабораторные проявления синдрома белковой патологии:

- гиперпротеинемия – содержание в крови общего белка возрастает до 90 – 100 г/л и выше. Гиперпротеинемия обусловлена гиперглобулинемией, коли чество альбуминов в сыворотке крови снижается. Следствием гиперпротеи немии являются жажда, сухость кожного покрова и слизистых оболочек, рез кое увеличение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов.

- снижение содержания в крови нормального -глобулина.

- наличие М-компонента (градиента) на электрофореграмме белков сыво ротки крови в виде четкой интенсивной гомогенной полосы, располагающей ся в области -, -, 2-глобулиновой фракции;

при миеломе Бенс-Джонса М градиент обычно отсутствует. Для количественного определения класса сы вороточного иммуноглобулина исспользуются методы иммуноферментного анализа и иммунофиксации.

В типичных случаях ММ увеличен уровень какого-либо одного клас са иммуноглобулинов и в то же время снижено содержание иммуноглобули нов других классов. При снижении содержания в сыворотке крови имму ноглобулинов G, А, M и одновременном присутствии М-градиента в моче и отсутствии его на электрофореграмме белков сыворотки крови следует ду мать о миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей).

Легкие цепи обнаруживаются в моче с помощью теплового теста.

Моча мутнеет при подогревании до 60С за счет белка, при дальнейшем подо гревании помутнение исчезает. Тепловая проба имеет низкую чувствитель ность и позволяет определить белок Бенс-Джонса при уровне экскреции лег ких цепей выше 1 г. в сутки. Поэтому для достоверного выявления белка Бенс-Джонса необходимо производить электрофорез белков мочи и сравни вать полученные данные с электрофореграммой белков сыворотки крови. При наличии белка Бенс-Джонса на электрофореграмме мочи появляется гомоген ная полоса (М-компонент), не совпадающая с М-градиентом сыворотки кро ви. Для определения типа белка Бенс-Джонса производится иммуноэлектро форетическое исследование.

Необходимо учитывать, что легкие цепи иммуноглобулинов в не большом количестве могут быть обнаружены в моче при туберкулезе, вто ричном амилоидозе, системных аутоиммунных заболеваниях. Однако при этой патологии в моче присутствуют одновременно легкие цепи обоих типов и, в то время как при ММ – только моноклональные легкие цепи или.

При парапротеинемических вариантах заболеваниях значительно увеличивается СОЭ, достигая иногда 80 – 90 мм/ч. Резкое увеличение СОЭ классический лабораторный признак ММ. Нередко ускорение оседания эрит роцитов позволяет заподозрить ММ еще до развития основной симптоматики.

Хотя этот признак не является специфичным, его выраженность, чатота и ста бильность могут служить весомым аргументом в пользу ММ. Кроме того, как установлено в исследованиях M.G.Alexandrakis и соавт. (2003), СОЭ является независимым фактором прогноза, отчетливо связанным с выживаемостью больных ММ. Скорость оседания эритроцитов зависит от многих факторов, нередко коррелируя с тяжестью заболевания и выраженностью анемического синдрома. Однако основное влияние на ускорение СОЭ при ММ оказывают качественные и количественные изменения в белках крови, особенно наруше ние отношения альбумины/глобулины и уровень фибриногена.

4. Поражение почек (миеломная нефропатия).

Миеломная нефропатия наиболее частое и серьезное проявление па рапротеинемии. Почечная недостаточность занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз, причиной которого является реадсорбция белка Бенс - Джонса (представляет собой фильтрующиеся в почечных клубочках свободные легкие цепи иммуноглобулина). Дополнительную роль играют такие факторы, как выпадение в канальцах микромолекулярного парапротеи на с развитием очагов внутрипочечного нефрогидроза, кальциноз почек, ами лоидоз стромы. Клиника миеломной нефропатии складывается из упорной протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют классические признаки нефротического синдрома: отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, нет симптомов сосудистых почеч ных поражений – гипертонии, ретинопатии. В большинстве случаев имеет место хроническое поражение почек с медленным развитием обычно необра тимой хронической почечной недостаточности (ХПН). Этапы развития ХПН следующие: протеинурия снижение концентрационной функции почек олигурия азотемия уремия [13]. ХПН характеризуется нарастанием симптомов общей интоксикации (слабость, анорексия, головные боли, тошно та), гипоизостенурией, азотемией, анемией. Артериальная гипертензия обыч но не развивается. Финалом хронической почечной недостаточности является уремическая кома.

Реже встречается острая почечная недостаточность (ОПН), причиной которой может являться дегидротация больных и падение артериального дав ления в различных стрессовых ситуациях (боль, острая инфекция, внутривен ное введение рентгенконтрастных средств и т.д.) [22, 70].

Почечная недостаточность может развиться на любом этапе опухо левой прогрессии и является крайне неблагоприятным прогностическим фак тором.

5. Амилоидоз.

Амилоидоз выявляется у 15% больных миеломной болезнью [11]. По современным представлениям амилоидоз при ММ относится к груп пе «вторичных» форм L-амилоидоза с периколлагеновым типом распределе ния белковых отложений. В отличии от классического вторичного А амилоидоза, в первую очередь поражаются органы богатые коллагеном: ад вентиция сосудов, мышцы (сердце, язык), дерма, сухожилия и суставы, нервы.

Поражение печени и селезенки в большинстве случаев бывает бессимптом ным, но может сопровождаться значительным увеличением органов. Пораже ние почек амилоидозом, как правило, не приводит к нарушению их функции [84]. Возможно поражение сердца, языка, кишечника, кожи, склер, суставов.

6. Синдром NAMIDD.

Неамилоидное отложение в тканях моноклональных L- и Н- цепей или целых молекул Ig впервые было описано О.В. Войно-Ясенецкой в 1976 г.

как тканевой парапротеиноз. В отличие от амилоидоза при NAMIDD отложе ния имеют аморфный нефибриллярный состав и не выявляются гистологиче скими методами, принятыми для диагностики амилоидоза. Поражаются глав ным образом почки (нефротический синдром), сердце (нарушение ритма и проводимости, снижение сократительной способности миокарда), мышцы (рабдомиолиз), желудочно-кишечный тракт (нарушение всасывания, диарея), легкие (диспноэ), верхние дыхательные пути (эндобронхит), печень (гепато мегалия, портальная гипертензия), кожа, суставы, слюнные железы [11].

7. Иммунодефицит и синдром недостаточности антител.

Характерным симптомом ММ является резкое снижение уровня нормальных иммуноглобулинов (Ig). В связи с чем, при ММ развивается вы раженный вторичный иммунодефицит. По данным О.А. Рукавицина и Г.И.

Сидоровича (2006) на момент диагностики ММ чаще всего отмечается пора жение органов дыхания и инфекции мочеполовых путей, обычно они вызы ваются S. Pneumoniae и H. Influenzae, в последствии в высевах начинают пре обладать стафилококки и грамотрицательная флора;

высокодозная химиоте рапия, сопровождающаяся длительной нейтропенией, и лечение стероидами способствуют развитию грибковой инфекции [70, 71]. В различные периоды ММ риск развития бактериальных инфекций не одинаков: в начальной фазе заболевания он в 4 раза выше, чем в ремиссии;

а в первые два месяца химио терапии в 2 раза выше, чем в остальное время [70, 71]. Больные ММ, как и все пациенты с хроническими лимфопролиферативными опухолями, подвержены повторным респираторным инфекциям, особенно пневмониям, которые слу жат одной из основных причин летальности при этой патологии [5, 75]. Забо леваемость пневмониями у больных ММ связана со снижением функции гу морального и клеточного иммунитета. Кроме этого, восприимчивость боль ных ММ к инфекциям обусловлена активизацией эндогенной инфекции, рас ширением входных ворот для микроорганизмов вследствие повреждения ко жи, слизистых оболочек, длительной катетеризации центральных вен [22, 23, 68, 75]. Особенно такие осложнения наблюдаются при проведении высокодо зной химиотерапии или после трансплантации костного мозга, когда орга низм ослаблен как за счт опухолевого заболевания, так и за счт использова ния агрессивных программ химиотерапии [22, 23, 68, 75]. У больных с хрони ческой почечной недостаточностью (ХПН) вероятность присоединения ин фекционных осложнений возрастает. В то же время любая инфекция при ММ может привести к развитию острой почечной недостаточности [22, 70, 75].

8. Синдром повышенной вязкости крови.

Синдром повышенной вязкости крови представляет собой наруше ние микроциркуляции вследствие высокой протеинемии. Чаще всего этот синдром встречается у пациентов с миеломой А. Основные проявления ги первискозного синдрома: неврологические симптомы вплоть до парапротеи немической комы, нарушение периферического кровотока в руках и ногах с трофическими изменениями кожи, парестезии, синдром Рейно. Вследствие гиперпротеинемии и парапротеинемии развивается геморрагический синдром, т.к. парапротеины «окутывают» тромбоциты и нарушают их функциональную активность.

9. Гиперкальциемия.

Встречается у 20-40% больных. Ее патогенетическая связь с миелом ным остеолизом доказывается эффективностью терапии цитостатиками, по давляющими опухолевую плазмоклеточную пролиферацию. Большую роль в развитии гиперкальциемии играет нарушение функции почек. Клинические проявления гиперкальциемии: потеря аппетита, тошнота, рвота, сонливость, гипотония;

в тяжело зашедших случаях – мышечная слабость, потеря ориен тации, судороги, спутанность сознания, кома. На ЭКГ наблюдаются ушире ние комплекса QRS и зубца Т, укорочение интервала QТ и SТ, замедление атриовентрикулярной проводимости вплоть до блокады, иногда - мерцание предсердий.

10. Геморрагический синдром.

Геморрагический синдром при ММ развивается вследствие тромбо цитопении и гиперпротеинемии. «Окутывание тромбоцитов муфтой белка»

приводит к их функциональной неполноценности. Избыток Ig ингибирует коагуляционный гемостаз на разных этапах его развития, подавляя различные факторы свертывания или выступая в роли антикоагулянта. Могут отмечаться как мелкоточечные подкожные и внутрикожные кровоизлияния, так и гема томы и тяжелые полостные кровотечения. В терминальной стадии ММ, при наличии ХПН и уремии, геморрагический синдром может быть значительно выраженным (рис. 11).

Рис. 11. Больная Д., 66 лет. Диагноз: Множественная миелома, синтезирующая РIg А, диффузно-очаговая форма, IIIБ стадия. Осл.: миеломная нефропатия, хроническая почечная недостаточность. Количество тромбоцитов в периферической крови - 20109/л.

Выраженный геморрагический синдром на коже.

11. Анемический синдром.

Анемия у больных ММ обусловлена сокращением красного крове творного ростка за счет плазмоклеточной (миеломной) пролиферации, а так же токсическим воздействием продуктов азотного обмена при наличии мие ломной нефропатии с развитием ХПН. Анемия проявляется выраженной бледностью кожи и видимых слизистых оболочек, одышкой, тахикардией, 12. Периферическая сенсорная нейропатия.

Периферическая сенсорная нейропатия встречается у 5 – 10% больных [4]. Ее клинические проявления: нарушения тактильной и болевой чувствительности, парестезии, мышечная слабость, онемение конечностей, боль.

ДИАГНОСТИКА МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ В соответствии с рекомендациями Научного Совета Международной Группы по изучению множественной миеломы (Scientific Advisors of the In ternational Myeloma Foundation), опубликованными в The Hematology Jour nal, 2003, 4, 379-398, диагноз множественной миеломы устанавливает ся при наличии трех диагностических критериев:

1. Более 10% плазматических клеток в костном мозге и/или наличие плазмоцитомы, доказанной биопсией (рис. 12, 13);

2. Сывороточный парапротеин более 35 г/л (для IgG) или более 20 г/л (для IgA) и/или протеинурия Бенс-Джонса более 1 г/24 часа.

Для несекретирующей миеломы содержание плазматических клеток в костном мозге должно превышать 30%.

3. Связанные с миеломой нарушения (1 или более):

а) превышение нормального уровня кальция сыворотки крови, б) почечная недостаточность (креатинин сыворотки 180 мкмоль/л), в) снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л, г) остеолитические очаги или остеопороз.

Необходимый объем исследований при установлении диагноза ММ:

Обязательное исследование:

1. Рентгенография костей скелета: череп, кости таза, ребра, лопатки, клю чицы, грудина, все отделы позвоночника, проксимальные отделы пле чевых и бедренных костей.

2. Определение общего белка и кальция в сыворотке крови.

3. Определение количества парапротеина (М – компонент) в сыворотке крови и суточном количестве мочи методом электрофореза (денсито метрия).

4. Исследование уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

5. Определение класса и типа моноклонового иммуноглобулина в сыво ротке крови и суточном количестве мочи методом радиальной иммуно диффузии и иммунофиксации с моноклональными сыворотками.

6. Морфологическое исследование костного мозга, а в отсутствие его по ражения – опухолевой ткани.

7. Полный общий анализ крови с подсчетом формулы крови и тромбоци тов.

8. Общий анализ мочи, исследование мочи по Зимницкому.

9. Биохимический анализ крови с определением уровня креатинина, моче вой кислоты, печеночных проб.

А Б Рис. 12 (А, Б). Миеломная болезнь. Костный мозг.

Типичные миеломные плазматические клетки.

Рис. 13. Гистологическая картина миеломной опухоли исходящей из ребра (материал операционной биопсии).

Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 400.

Желательные исследования:

1. Определение в сыворотке b2–микроглобулина,С-реактивного белка, ЛДГ.

2. Определение пролиферативного индекса (LI) и количества Ki-67 – поло жительных плазматических клеток.

3. Магнитно-резонансная томография при подозрении на сдавление спинного мозга.

4. Цитогенетические исследования с использованием FISH-метода.

5. Иммунофенотипирование опухолевых плазматических клеток.

У больных с множественно-очаговой формой ММ или с солитарной миеломой пункция костного мозга не является информативной. В этих случа ях необходимо проводить биопсию остеолитического очага с последующим гистологическим исследованием.

Цитогенетика.

Ввиду низкой митотической активности миеломных клеток и их большого содержания в костном мозге обследуемых больных использование стандартных методов цитогенетического исследования выявляло патологию хромосом лишь 20% больных. В то же время с помощью современного FISH – метода (флюоресцентной in sity гибридизации), дополненного одновремен ным подкрашиванием цитоплазматических иммуноглобулинов (FICTION) повреждение хромосом обнаруживаются у подавляющего числа пациентов.

Среди неслучайных структурных изменений кариотипа заслуживают внима ния транслокации t(11;

14)(q13;

q32), t(14;

16)(q32;

q22), t(6;

14)(p25;

q32) и t(6;

14)(p21;

q32), связанные с повреждением генов тяжелых цепей иммуногло булинов в локусе 14q32. Из других хромосомных изменений заслуживают внимания транслокации, затрагивающий локус 11q13, в котором расположен ген CCND1, кодирующий циклин D1, вовлечение в поломки локуса 4р16 с расположенным здесь рецептором фактора роста фибробластов, а также деле нии 17р. Как показано с помощью иммуноцитохимии, D1 – циклин выявляет ся у трети больных с ММ. Его концентрация коррелирует с наличием в клет ках транслокации t(11;

14)(q13;

q32) и со степенью зрелости миеломных кле ток. [39, 60].

Анализ полученного материала показал, что самая распространенная перестройка локуса Ig H при MM связана с транслокацией t(11;

14)(q13;

q32). С помощью FISH – метода она обнаруживается у 20 % больных ММ, в 15 % случаев моноклоновой гаммапатии нераспознанной важности и в 30 – 35 % случаев плазмоклеточной лейкемий. Эта транслокация характерна также для клеток лимфомы зоны мантии, однако молекулярные механизмы поломки разные. При лимфоме из клеток мантийной зоны точкой разрыва в локусе 14q32 является область VDJ (вариабельного) региона IgH, в то время как при ММ ломается switch – регион IgH. В результате реципрокной транслокации энхансеры в IgH разделяются и находятся на дериватах 11 и 14 – й хромосом, что приводит к нарушению регуляции сразу двух протоонкогенов. Этими протоонкогенами являются CCND1 (PRAD1, Bcl) на деривате 14 – й хромо сомы, а также потенциальный онкоген Myeov (myeloma overexpressed gene) на деривате 11 – й хромосомы. В итоге этой транслокации происходит экспрес сия или гиперэкспрессия D1 – циклина, являющегося ключевым регулятором клеточного цикла на этапе G1-S [60]. Интересно, что больные с транслокаци ей t(11:14) значительно моложе пациентов с другими изменениями кариотипа.

У них ниже содержание моноклонового протеина (менее 10 г/л) и реже разви ваются экстрамедуллярные плазмоцитомы [93]. В то же время средняя выжи ваемость достоверно не отличается от таковой у остальных больных с ММ. С другой стороны, прогностически неблагоприятными при ММ считается нали чие в кариотипе опухолевых элементов неслучайных нарушений хромосом 13-й пары [93, 111].

Иммунофенотип.

Наиболее важным маркером миеломных клеток является CD (синдекан – 1), сочетающийся с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрессии CD19. В большинстве наблюдений миеломные клетки обнаружи вают также высокую экспрессию антигена CD56 (N-CAM), которая нормаль ным плазматическим клеткам не свойственна. В условиях прогрессии заболе вания и рецидивов, особенно экстрамедуллярных, миеломные клетки начи нают активно экспрессировать маркер CD28. В итоге в костном мозге боль ных с ММ могут выявляться два варианта плазматических клеток, различаю щихся по уровню экспрессии антигена CD56. Первый вариант имеет иммуно фенотип CD138+, CD38+, CD56+, CD40± и CD19 –. Второй вариант - CD138+, CD38+, CD40+ и CD19 –, но CD56±. По мере же прогрессирования заболева ния нарастает экспрессия антигена CD28. Экстрамедуллярные опухолевые элементы имеют фенотип CD138+, CD38+, CD56+, CD28+, CD19 – при CD56+. Что касается фенотипа клеток при плазмоклеточной лейкемии, он следующий: CD20+, CD28+, CD56 –. [11, 60, 90].

КЛАССИФИКАЦИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ Клинико – анатомическая классификация основана на данных рентге нологического исследования скелета и морфологическом анализе пунктатов и трепанатов костей.

1. Диффузно – очаговая (60%).

2. Диффузная (24%).

3. Множественно – очаговая (15%).

4. Редкие формы (солитарная, склеротическая, преимущественно висце ральная ) – 1%.

Диагностика диффузно-очаговой (диффузное поражение костного мозга опухолевыми плазматическими клетками и наличие костных деструк ций на рентгенограммах и/или определяемых пальпаторно) и диффузной (диффузное поражение костного мозга без остеодеструкций) форм ММ за труднений не представляет. Диагноз в данной ситуации может быть легко подтвержден пункцией любой плоской кости или трепанобиопсией. При множественно-очаговых формах, когда диффузного поражения костного моз га нет, миелограмма может оставаться нормальной. В этом случае при подо зрении на миелому необходимо производить повторные проколы грудины в различных участках, производить пункцию или трепанобиопсию подвздош ной кости. При отрицательных результатах этих исследований необходимо проводить пункционное исследование остеолитических дефектов или кост ных опухолей и резецировать пораженный участок кости (ребро, лопатку и т.д.) Склерозирующая миелома – чрезвычайно редкая форма болезни, ко торая характеризуется либо диффузным остеосклеротическим процессом, либо выраженным остеосклерозом вокруг миеломных очагов, и у половины больных сопровождается периферической нейропатией. При оперативном удалении одиночного очага или успешной химиотерапии симптомы нейропа тии купируются. Нередко наблюдается сочетание периферической нейропа тии с остеосклеротическим типом ММ, а иногда и с органомегалией, эндо кринопатией (гиперпигментация, гипертрихоз, гинекомастия, гирсутизм и т.д.) и изменениями кожи, что обозначается как POEMS- синдром. Однако необходимо помнить, что склерозирующая форма – крайне редкая форма ММ;

в большинстве случаев, когда на рентгенограммах определяется остеосклероз, или очаги остеосклероза в сочетании с очагами остеодеструк ций, в первую очередь необходимо исключить метастатический процесс по остеосклеротическому типу, особенно при его локализации в пояснично крестцовом отделе позвоночника и тазовых костях. Наиболее часто метастазы в кости по остеосклеротическому варианту дают у мужчин – опухоль проста ты, у женщин – новообразования органов малого таза.

В настоящее время больше используется иммунологическая класси фикация множественной миеломы (таблица 1).

Таблица Иммунохимические варианты множественной миеломы Название P Ig сыворотки P Ig мочи (белок Частота, % варианта Бенс – Джонса) G-миелома G 55- G G или G A A-миелома 20- A A или A D D-миелома 2- D D или D E E-миелома ?

E Ex или E Болезнь легких Нет 12- цепей (миелома Бенс – Джонса) Нет Несекретирующая Нет Нет 1- миелома Диклональные Разные соотно или миеломы шения двух и бо- 1- лее P Ig М M-миелома 0, M М или M Примечание: P Ig – моноклональный Ig Классификация по стадиям предложенная Б. Дюри и С. Салмоном основана на представлениях об опухолевой прогрессии (таблица 2).

После внедрения в клиническую практику более чувствительных рентгенологических методов исследования (таких как магнитно-резонансная томография – МРТ), в классификацию Durie-Salmon были внесены некоторые дополнения. Так, стадии заболевания определялись в зависимости от количе ства обнаруженных с помощью МРТ очагов остеодеструкций (I стадия – ме нее 5 очагов, II стадия – от 5 до 20 и III стадия – более 20 очагов). Кроме того, в классификации было учтено отсутствие (подстадия “а”) или наличие (под стадия ”b”) экстрамедуллярных очагов поражения. Дополненная система ста дирования получила название Durie-Salmon PLUS.

Указанные критерии идентифицируют I B, II A/B, III A/B стадии ММ по Durie-Salmon. Стадия I А расценивается как индолентная миелома.

Таблица Стадии множественной миеломы (Durie B.G.M., Salmon S.E., 1975) Стадии Критерии Опухолевая Примечания масса•(кг/м) Совокупность следующих призна- До 0,6 (низ I ков: кая) -Уровень Hb100 г/л А – креати -Нормальный уровень Ca в сыворот- нин сыворот ке ки - нормален -Отсутствие остеолиза или солитар ный костный очаг -Низкий уровень компонента Б – креати -Ig G50 г/л нин сыворот Ig A30 г/л ки - повышен белок BJ в моче4г/24 часа Показатели средние между I и III 0,6 – 1, II стадиями (средняя) Один или более из следующих при- Более 1, III знаков (высокая) -Уровень Hb85 г/л -Уровень Ca сыворотки выше нормы -Выраженный остеодеструктивный процесс -Высокий уровень М-компонента -Ig G70 г\л Ig A50 г/л белок BJ в моче12г/24 часа Примечание: 10 клеток опухоли приблизительно составляют 1 кг В последнее десятилетие было выполнено несколько исследований, направленных на создание максимально четкой и информативной классифи кации ММ, которую можно было бы использовать для оценки прогноза забо левания. В 2005 году Международной Группой по изучению множественной миеломы (IMF) была опубликована система стадирования, базировавшаяся на сочетании таких показателей как сывороточный 2-микроглобулин и сыворо точный альбумин (Таблица 3). Эта система стадирования получила название Международной - International Staging System for multiple myeloma (ISS), и была признана адекватной и эффективной для любой возрастной категории больных (моложе и старше 65 лет), для химиотерапии любой интенсивности и жителей любого географического региона. [Greipp R., San Miguel J., Durie B., et al., J. Clin. Onc. 2005;

23: 3412-3420]. Международную систему стадирова ния ММ (ISS) рекомендуется использовать в качестве альтернативы или па раллельно с общепринятой системой Durie-Salmon, особенно при проведении многоцентровых исследований.

Таблица 3.

Международная система стадирования ММ (ISS, 2005 г.) Стадия % паци- Медиана общей ММ ентов Лабораторные показатели выживаемости (месяцы) 2-микроглобулин 3,5 мг/л альбумин 35 г/л I 28 2-микроглобулин 3.5 мг/л альбумин 35 г/л II 33 или 2-микроглобулин от 3,5 до 5.5 мг/л 2-микроглобулин 5,5 мг/л III 39 Диагностика индолентной миеломы основана на сочетании трех кри териев:

- моноклональный протеин присутствует в сыворотке и /или моче, - плазматические клетки присутствуют в костном мозге и/или в дру гом тканевом биоптате, - отсутствуют критерии, характерные для множественной миеломы, моноклональной гаммапатии неясного генеза, солитарной плазмоци томы.

Миелома Бенс-Джонса не относится к редким формам множествен ной миеломы, но ее клиническая картина и лабораторные признаки имеют некоторые особенности. Заболевание характеризуется отсутствием М компонента в сыворотке крови и наличием белка Бенс-Джонса в моче. В связи с отсутствием парапротеина в сыворотке крови отмечается нормаль ное содержание сывороточного белка и отсутствие симптомов, обуслов ленных гиперпротеинемией. В подобных случаях выполнение иммунохи мического анализа мочи следует считать обязательным диагностическим исследованием.

Несекретирующая миелома не сопровождается парапротеинемией, моноклональные иммуноглобулины обнаруживаются только в клетках опухоли. Гипогаммаглобулинемия, возникающая вследствие снижения нормальных иммуноглобулинов, регистрируется непостоянно (у 60% больных). Доказательством плазмоклеточной природы опухоли служит обнаружение парапротеинов внутри клеток методом проточной цитофлю ориметрии с моноклональными антителами против тяжелых и легких це пей иммуноглобулинов или данные электронно-микроскопического иссле дования опухолевых клеток. При этом содержание плазматических клеток в костном мозге должно превышать 30%, а в случае плазмоцитомы необ ходимо ее гистологическое подтверждение в биопсийном материале.

Моноклональную гаммапатию неясного генеза (МГНГ) считают доброкачественной стадией ММ.

В отличие от развернутой ММ при МГНГ:

- содержание плазматических клеток в костном мозге менее 10%, - низкий уровень патологического парапротеина: в сыворотке IgG менее 30 г/л, IgA менее 20 г/л, в моче белок BJ менее 1 г/24 часа, - клинические симптомы заболевания (анемия, гиперкальциемия, почечная недостаточность, поражение костей) отсутствуют, - нет клинических и лабораторных признаков амилоидоза или болез ни легких цепей.

Длительное наблюдение за группой из 241 пациента с МГНГ, прове денное R. Kyle и соавторами показало, что трансформация МГНГ в множе ственную миелому через 10 лет произошла у 16% больных, а через 25 лет – в 40% случаев. [Kyle R.A., Child J.A., Durie B.G.M., Br. J. Haematol. 2003;

121: 749-757]. Поскольку возраст абсолютного большинства больных с па рапротеинемией старше 40-50 лет, то весьма вероятно во многих случаях моноклональные гаммапатии неясного генеза не успевают подвергнуться злокачественной трансформации.

Солитарная плазмоцитома - редкий тип плазмоклеточной пролифе рации, частота ее не превышает 5%. Может быть разделена на 2 группы:

солитарная плазмоцитома кости и экстрамедуллярная плазмоцитома. При этой форме болезни - в костном мозге определяется менее 10% плазматических клеток, - продукция парапротеина отсутствует, либо его количество незначительно: IgG менее 35 г/л, IgA менее 20 г/л, парапротеинурия k или менее 1 г/сутки, - плазмоцитарная инфильтрация очага подтверждается биопсийным материалом. Рентгенография, МРТ и/или РЭТ – документируют единственный первичный очаг, - отсутствуют какие-либо другие органные дисфункции.

В течение 3 лет у 30% больных плазмоцитомой развивается ММ, че рез 10 лет эта цифра достигает 60%.

Плазмоклеточный лейкоз выделяют как самостоятельную нозологи ческую форму, отличающуюся от ММ быстро прогрессирующим течени ем, наличием значительного количества плазматических клеток в крови, тромбоцитопенией с выраженным геморрагическим синдромом, анемией, инфильтрацией костного мозга, как зрелыми формами плазматических клеток, так и плазмобластами. Различают две формы плазмоклеточного лейкоза: первичный и вторичный, когда лейкемизация наступает при про грессировании заболевания, в продвинутой стадии ММ. Плазмоклеточный лейкоз не включен ни в FAB-, ни в ВОЗ классификацию острых лейкозов.

Как и другие плазмоклеточные заболевания, он отнесен к В-клеточным лимфоидным опухолям. Согласно клинической классификации лимфоид ных опухолей, острый плазмоклеточный лейкоз рассматривается в каче стве одного из вариантов очень агрессивных В-клеточных лимфом [105].

Считается, что диагноз плазмоклеточного лейкоза не вызывает сомнений в том случае, если содержание циркулирующих плазматических клеток в крови более 20%, а абсолютное их количество превышает 2 х109 /л. Его ча стота колеблется от 2 до 4,4%. Первичный плазмоклеточный лейкоз встре чается в более молодом возрасте, чаще у женщин (62%), характеризуется болями в костях (40%), кровотечениями (54%), увеличением селезенки (21%), печени (25%), иногда обнаруживается лимфаденопатия. В опухоле вый процесс могут вовлекаться сердце, легкие, яички, нервная система и другие органы и ткани. У 56% больных обнаруживается почечная недоста точность с высоким уровнем креатинина в сыворотке крови. Часто наблю дается гиперкальциемия, которая ухудшает прогноз заболевания.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Дифференциальный диагноз ММ необходимо проводить со следующими заболеваниями:

1. Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ):

Под термином «макроглобулинемия» объединены клинические со стояния с наличием моноклонального макроглобулина, который продуциру ется В-лимфоидными элементами, ответственными в норме за синтез М глобулина. МВ встречается в 10 раз реже, чем множественная миелома, чаще у мужчин. Возраст больных от 30 до 90 лет, средний возраст около 60 лет.

Генетическая предрасположенность к МВ подтверждается случаями семейной макроглобулинемии, иммуноглобулиновых аномалий у некоторых родствен ников больных макроглобулинемией. Обсуждается роль воспалительных процессов и неоплазм в развитии макроглобулинемии. МВ встречается изо лированно и в сочетании со злокачественными лимфомами, неопластически ми процессами, некоторыми инфекционными и воспалительными заболева ниями, а также как стабильная серологическая аномалия при отсутствии при знаков злокачественного или другого заболевания (так называемая доброка чественная моноклональная гаммапатия).

Клиническая картина МВ. Задолго до появления выраженных кли нических симптомов больные отмечают недомогание, слабость, похудание, нередко у них повышена СОЭ. По мере прогрессирования заболевания разви ваются гепато- и спленомегалия, увеличиваются лимфатические узлы. В па тологический процесс вовлекаются легкие, почки, центральная нервная си стема, стенка кишечника;

костные боли не являются доминирующим симпто мом, диффузный остеопороз чаще служит отражением возраста больных.

Может развиваться мочекислая нефропатия и окклюзия гломерулярных ка пилляров. Амилоидоз первоначально обнаруживается в печени и селезенке, описана амилоидная артропатия. Иммунодефицитный синдром клинически проявляется повышенной наклонностью больных к инфекционным заболева ниям. Синдром, обусловленный повышенной вязкостью сыворотки крови, наблюдающийся у 1/3 больных, характеризуется церебропатией, ретинопати ей и кровоточивостью. Геморрагический синдром в виде носовых, десневых, кишечных кровотечений и петехий на коже является следствием повышенной концентрации макроглобулина, который покрывает поверхность тромбоци тов, изменяя активность 3-го фактора тромбоцитов, а также результатом обра зования комплексов между макроглобулином и VIII фактором свертывания. В стадии прогрессирования заболевания развивается анемия, наблюдается нейтропения, панцитопения. В гемограмме у части больных увеличивается процент лимфоцитов. В 50% случаев выявляется тромбоцитопения. Может наблюдаться гиперурикемия. Лимфоцитоз в пунктатах костного мозга отме чается у 90% больных. Основной клеточный субстрат МВ представлен малы ми лимфоцитами, имеющими узкую зону цитоплазмы, чаще базофильной.


Морфологические и лабораторные данные. Гистологическая картина костного мозга и лимфатических узлов характеризуется диффузной или узло ватой пролиферацией лимфоидных клеток и наличием белковых, PAS положительных флоккулятов в цитоплазме клеток, межклеточных простран ствах, пропитыванием белковыми массами стромы и стенок сосудов. Одним из первых лабораторных признаков белковых нарушений является увеличе ние скорости оседания эритроцитов и образование «монетных столбиков».

При электрофорезе белков сыворотки крови выявляется гомогенный пик (М градиент) с электрофоретической подвижностью в зоне бета или гамма. Диа гноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при котором устанавливается IgM-природа парапротеина. Макроглобулин содержит легкие цепи. Ультра центрифугирование обнаруживает гомогенный IgM с константой седимента ции 19S. IgM составляет от 20 до 70% общего белка плазмы. Моноклональ ный IgM выявляют иммунофлюоресцентными методами в цитоплазме проду цирующих клеток и на поверхности большей части лимфоидных элементов.

Мочевой протеин Бенс-Джонса выявляется 1/3 больных и идентифицируется как легкие цепи М-компонента.

Диагностические критерии для постановки диагноза МВ:

1. Морфологическое исследование костного мозга – данные получе ные при трепанобиопсии более информативны чем результаты исследования стернального пунктата – количество лимфоцитов в костном мозге более 20 30% и плазматических клеток более 10-15%.

2. Синтез моноклонального иммуноглобулина (макроглобулина) М более 30 г/л, и/или его нарастание при динамическом наблюдении.

2. Сенильный остеопороз - остеопороз лиц старческого возраста, в патогензе которого, важную роль играет снижение всасываемости кальция в кишечнике, чему также способствует дефицит витамина D, вызванный уменьшением поступления его спищей, замедлением образования его в коже из провитамина D. Наибольшее значение в патогенезе сенильного остеопоро за имеет дефицит активных метаболитов витамина D вследствие снижения его синтеза в почках. При сенильном остеопорозе определенную роль играет развитие резистентности к витамину D - т.е. дефицит рецепторов 1,25(ОН)2D.

Указанные факторы вызывают развитие транзиторной гипокальциемии, что приводит к усилению продукции паратиреоидного гормона. В результате вто ричного гиперпаратиреоза усиливается резорбция костной ткани, в то время как костеообразование к старости снижено. Процесс развития остеопороза характеризуется медленным нарастанием потери костной массы и деформа ции позвонков и длительное время может протекать бессимптомно. Острая интенсивная боль в пораженном отделе позвоночника связана с компрессией тел одного или нескольких позвонков, резко ограничивает объем движений и вызывает мучительные страдания, порой приводя больных к тяжелому де прессивному состоянию. Для остеопороза характерны переломы ребер, про текающие с болями в грудной клетке. Болевой синдром при остеопорозе объ ясняют мелкими костными микропереломами и раздражением периоста. При развитии асептического некроза головок бедренных костей, характерных для остеопороза, у больных нарушается походка, которая носит название утиная.

Характерным для остеопороза также является уменьшение роста взрослых больных на 2-3 см, а при длительном течении заболевания до 10-15 см. При этом увеличивается грудной кифоз и происходит наклон таза кпереди. Наибо лее распространенным методом диагностики остеопенического синдрома яв ляется визуальная оценка рентгенограмм различных отделов скелета. По рентгенологическим признакам выделяют небольшой, умеренный и резко выраженный остеопороз. Небольшой остеопороз характеризуется снижением костной плотности, когда имеется повышение прозрачности рентгенологиче ской тени и грубая исчерченность вертикальных трабекул позвонков. При умеренном остеопорозе имеется выраженное снижение костной плотности, характеризующееся двояковогнутостью площадок тел позвонков и клиновид ной деформацией одного позвонка. При тяжелой степени остеопороза наблю дается резкое повышение прозрачности, так называемые стеклянные позвонки и клиновидная деформация нескольких позвонков. При помощи рентгеноло гических данных диагноз остеопороза может быть поставлен, когда потеряно до 20-30% костной массы. В значительной степени установление диагноза при этих условиях зависит от квалификации рентгенолога. Дифференциаль ный диагноз с множественной миеломой позволяют провести стернальная пункция и исследование содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови (или белка Бенс-Джонса в моче).

3. Реактивные плазмоцитозы встречаются при раке, гепатите, рев матических заболеваниях, гаптеновом агранулоцитозе, парциальной красно клеточной аплазии. Количество плазматических клеток при реактивных плаз моцитозах редко достигает 10-15%, хотя описаны случаи увеличения плазма тических клеток до 40% при ряде заболеваний. От миеломной болезни реак тивные плазмоцитозы отличаются следующими признаками: 1) отсутствием моноклоновости гамма-глобулина (если даже и определяется М-градиент, обычно отсутствует моноклоновость белка, определяемая с помощью имму носпектрофореза);

2) процент плазматических клеток в костном мозге менее 10, 3) отсутствием остеолитических поражений костей. В редких случаях хронического гепатита, хронического нефрита, аутоиммунной гемолитиче ской анемии, генерализованного васкулита может иметь место и истинная моноклоновость того или иного иммуноглобулина. Если речь идет о мо ноклоновости IgM, то можно подозревать макроглобулинемию Вальденстре ма, при моноклоновости других белков – миеломную болезнь. ММ должна быть во всех случаях подтверждена нахождением в костном мозге высокого процента плазматических клеток. МВ подтверждается высоким процентом лимфоцитов (реже - плазматических клеток или и тех, и других) в костном мозге. При обоих видах лейкоза обычно снижается уровень нормальных им муноглобупинов в сыворотке крови. Появление плазматических клеток в пе риферической крови более характерно для реактивных плазмоцитозов. При миеломной болезни появление плазматических клеток в периферической кро ви является неблагоприятным прогностическим фактором, а при их количе стве более 20% говорят о лейкемической стадии миеломы – плазмоклеточном лейкозе [11].

4. Метастазы злокачественных опухолей в кости, костный мозг.

Рентгенологические изменения в костях при ММ не являются спе цифическими. Необходимо проводить дифференциальный диагноз с метаста зами злокачественных опухолей в костный мозг. Метастазы солидной опухо ли в костном мозге чаще всего встречаются при раке предстательной железы и яичек, опухолях органов малого таза (у женщин), легкого, молочной, щито видной желез и гипернефроме. Но в кости могут метастазировать опухоли толстого кишечника, желудка, поджелудочной железы и т.д. В этих случаях в клинической картине могут преобладать «гематологические» проявления:

анемический, геморрагический, «апластический» синдромы, оссалгии, кото рые симулируют системные заболевания крови (апластическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, острый лейкоз, хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз). Лейкемоидные реакции крови на рак бывают двух типов: нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз, реже эритроцитоз (гипер нефрома, гепатома, опухоли надпочечников и гипофиза), умеренное омоло жение состава лейкоцитов или миелемия – выход в кровь большого количе ства эритрокариоцитов разной степени зрелости как следствие милиарных метастазов рака в костный мозг. Кроме того, могут встречаться панцитопе ния, изолированная тромбоцитопения, анемия с нормоцитозом. При метаста зах в зависимости от степени вытеснения нормального кроветворения число лейкоцитов может колебаться от лейкопении до небольшого лейкоцитоза, но в крови, как правило, обнаруживаются метамиелоциты и миелоциты. Число тромбоцитов чаще уменьшено, обычно имеется и анемия. Нормоцитоз и рети кулоцитоз в периферической крови – характерные гематологические призна ки метастазов солидной опухоли в костном мозге. Различают две формы ме тастатического поражения костной ткани: остеолитическую и остеосклероти ческую. Диагностика последней нередко представляет значительные трудно сти, в особенности при невыявленной локализации первичной опухоли. Ре зультаты исследования миелограммы зависят от степени выраженности «ра кового» миелофиброза (остеосклероза): при умеренном склерозе аспират костного мозга нормоклеточный, при значительном – гипоклеточный, либо его не удается получить. Особенностями опухолевых клеток, которые обна руживаются в миелограмме в среднем у 20% больных, являются: а) располо жение скоплениями, пластами;

б) характерная морфология (большие много ядерные клетки с интенсивной окраской хроматина и крупными ядрышками в ядре). Диагноз помогает поставить исследование миелограммы, трепанобио птата подвздошной кости или гистологическое исследование остеолитическо го очага. У больных с множественно-очаговой формой миеломы, при от сутствии изменений в белковой картине сыворотки крови и мочи, очень часто ставится диагноз метастатического поражения костного мозга даже при отсутствии первичного опухолевого очага, а нормальные пока затели стернального пунктата «подтверждают» это предположение.


Для диагностики в таких случаях единственным методом остается биопсия кости в участке поражения, где бы он ни локализовался.

ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ ПОРАЖЕНИЕ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ На фоне современной терапии продолжительность жизни больных ММ постоянно увеличивается. В то же время успех в лечении этих паци ентов часто определяется возможностями профилактики и лечения инфек ционных осложнений, прежде всего со стороны бронхолегочной системы.

Среди инфекционных осложнений ММ диагностируются острые бронхи ты, пневмонии, постпневмонические абсцессы [22, 32, 70]. Лейкемические поражения дыхательной системы у больных ММ достаточно изучены.

Склонность к возникновению респираторных инфекций объясняется вы раженным вторичным иммунодефицитом (в первую очередь гипоимму ноглобулинемией), нейтропенией, проводимой химиотерапией, специфи ческими бронхолегочными проявлениями ММ – лимфоидной и плазмокле точной инфильтрацией, парапротеинозом легких, амилоидозом, локализа цией миеломных узлов в ребрах, ткани легких и бронхов [22, 26, 45, 46].

Рентгенологические исследования бронхолегочной системы у больных множественной миеломой.

123 пациентам с множественной миеломой были проведены рентге нологические исследования. Исследование начиналось с традиционной рентгенографии легких в двух проекциях или крупнокадровой флюоро графии органов грудной клетки, в дальнейшем при выявлении патологиче ских изменений в легких проводились ЭРТГ и КТ.

В большинстве случаев (72 человека – 58,5%) при проведении тра диционной рентгенографии выявлялись интерстициальные изменения:

усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема (таблица 4).

Рентгенологические признаки поражения межуточной ткани легких чаще регистрировали у больных в III стадии заболевания, особенно при наличии миеломной нефропатии и ХПН. Очень редко интерстициальные изменения удавалось выявить на ранних этапах опухолевой прогрессии (IA, IIA ста дии по классификации В.Durie и S.Salmon, 1975г). Усиление и деформация легочного рисунка при ММ объясняется застоем крови в мелких сосудах и развитием пневмосклероза, поскольку в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров. Анализируя группу больных ММ с интерстициальными изменениями в легких, устано вили, что в большинстве случаев это были пациенты в возрасте старше лет (52 человека – 72,2% от общего количества больных с интерстициаль ными изменениями в легких), с выраженной моноклональной секрецией (G или А) и высоким содержанием общего белка в сыворотке крови (45 чело век – 62,5%). У 25 больных с интерстициальными изменениями в легких была диагностирована почечная недостаточность (34,7%).

У больных в III стадии заболевания имели место характерные для ММ множественные деструкции ребер, патологические переломы ребер. У 7 пациентов отмечены опухоли, исходящие из ребер, сдавливающие соот ветствующие зоны легочной ткани и создававшие эффект опухоли легких (рис. 7, 8). Впоследствие после аутопсии при гистологическом исследова нии опухолей, исходящих из ребер, регистрировали характерные миелом ноклеточные разрастания.

Наличие воспалительных инфильтратов было диагностировано у пациентов (в 44 случаях с учетом повторных пневмоний). В большинстве случаев, пневмонии были выявлены у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии с деформацией грудной клетки и почечной недо статочностью.

Таблица Рентгенологические изменения в легких у больных ММ Рентгенологические изменения Количество больных в абс. числах % от общего числа Изменения отсутствуют 45 36, Интерстициальный тип 78 63, Опухоли, исходящие из ребра и сдав- 7 5, ливающие соответствующие зоны ле гочной ткани Воспалительные инфильтраты 33 26, Жидкость в плевральных полостях 47 38, Нефрогенный отек легких 52 42, Кальциноз легких 1 0, Жидкость в плевральных полостях была обнаружена у 47 больных (38,2%). Впоследствии при проведении плевральной пункции или на аутопсии была установлена этиология плеврального выпота. В 8 случаях имел место специфический плеврит, вследствие миеломной инфильтрации плевры;

в 11 случаях инфекционный плеврит как осложнение пневмонии;

у 28 человек диагностирован транссудат (плевральное проявление почечной недостаточности).

У 52 больных ММ (42,3%), осложнившейся миеломной нефропатией и почечной недостаточностью, был выявлен нефрогенный отек легких I, II и III степеней по классификации В.М. Перельмана и соавт.

(1964). Основной диагностический признак нефрогенного отека легких – это облаковидное затемнение в центральных отделах на рентгенограмме грудной клетки в прямой проекции (рис. 14). Форма его напоминала бабочку благодаря свободной периферической зоне шириной 2-4 см.

Затемнение состояло из нерезко очерченных округлых очагов, размер которых зависел от количества заполненных транссудатом альвеол. При накоплении в интерстициальных пространствах и плевральных щелях отечной жидкости были видны полосы затемнения лучеобразно отходящие от центральной части бабочки (26 пациентов – 50% от общего количества больных с нефрогенным отеком). Однако у 26 больных (50%) затемнение было односторонним, сегментарным, располагалось преимущественно в нижних отделах, сочеталось с гидротораксом. Клинические проявления нефрогенного отека легких у больных ММ описаны в главе IV.1.

Только у одного пациента при рентгенологическом исследовании удалось выявить кальциноз в легких (рис. 14). Депозиты кальция имеют очень маленькие размеры, и обнаружить их при рентгенологическом исследовании в подавляющем большинстве случаев не представляется возможным.

Рис. 14. Рентгенограмма грудной клетки в прямой проекции боль ного Д. 68 лет. Диагноз: ММ с секрециецией патологического IgG, IIIB стадия. Длительность заболевания 8 лет (ХПН, дли тельностью 16 мес.). Альвео лярный "нефрогеный отек лег ких" (мелкоочаговая диссемина ция, микрокальциноз паренхимы легких, систолическая перегрузка правого желудочка).

У двух больных рентгенологически была выявлена опухоль средостения, которая впоследствии на аутопсии оказалась экстрамедуллярным очагом кроветворения в клетчатке средостения.

Большие возможности диагностики бронхолегочных проявлений множественной миеломы появляются при использовании компьютерной томографии (КТ). КТ органов грудной полости проводили больным ММ в тех случаях, когда традиционное рентгенологическое исследование не поз воляло установить точный диагноз, а также при противоречиях между ним и клинической картиной. Основная задача КТ – уточнение характера и ло кализации патологического процесса, его протяженности и распространен ности на соседние органы. При ММ КТ оказывала значительную помощь в диагностике опухолей исходящих из ребер, сдавливающих легкие и при традиционном рентгенологическом исследовании создававших эффект «опухоли легких». В данном исследовании зарегистрировано 7 таких па циентов. При традиционном рентгенологическом исследовании рентгено логами высказывалось мнение о наличии у этих больных периферического рака легких. Зная особенности остеодеструктивного процесса ММ, выпол няли КТ грудной полости. КТ имеет более высокую разрешающую спо собность по контрастности, чем обычные методики, и позволяет четко вы явить органные структуры. При проведении КТ у этих пациентов удалось установить, что «опухоль» является разрушенной тканью ребра, исходит из него и вызывает компрессию прилежащего участка легочной ткани. Пе риферический рак легкого был исключен.

В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни № 45019. Больной М. 1953 г.р. Наблюдался в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы с 1998 по 2003 гг. с диагнозом:

множественная миелома, диффузно-очаговая форма, синтезирующая PIg G, IIIА стадия. В 2003 г констатировано развитие хронической почечной недостаточности. С 1998 по 2003 гг. на рентгенограммах грудной клетки определялись характерные для ММ деструкции ребер. В 2003 г. при прове дении обзорного снимка легких справа в области 6 ребра обнаружено «об разование», которое первоначально рентгенологом было расценено как периферический рак легкого (рис. 8). При выполнении КТ было установле но, что данная опухоль исходит из 6 ребра справа. Эти данные впослед ствии были подтверждены результатами аутопсии. В средней трети ребра справа обнаружено образование размерами 108 см, которое и да вало тень на рентгенограмме. При гистологическом исследовании выявле на характерная картина миеломной опухоли.

КТ оказало значительную помощь в диагностике миеломатозного поражения плевры. По данным гистологического исследования после аутопсии специфическая миеломная инфильтрация плевры отмечена у пациентов. У 6 из них миеломатозное поражение удалось заподозрить при проведении КТ. Плевра у этих больных была утолщена. В двух случаях выявили очаговую, в шести случаях диффузную инфильтрацию.

В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни № 392. Больной Н. 1951 г.р. диагноз Множественная миелома, синтезиру ющая РIgG, выставлен в 2002 г. При первичном поступлении получал лече ние по протоколу М2-VBMCP, достигнута фаза плато, которая сохраня лась до 2007 г. Проводилась поддерживающая терапия по данному про токолу. В январе 2007 г. рецидив заболевания: вновь появился выраженный болевой синдром в грудной клетке и позвоночнике, множественные кост ные деструкции на рентгенограммах черепа, ребер, тазовых костей, по звоночника. Проведено лечение по протоколу РАD. Клинического эффекта не отмечено. С июня 2007 г. на КТ грудной полости определяется опухоле видное образование плевры слева, значительно увеличившеесяся в размерах к октябрю 2007 г. (рис. 10). При гистологическом исследовании материа ла пункционной биопсии «опухоли» плевры обнаружены плазматические клетки. В настоящее время больному проводится курс лучевой терапии на область поражения плевры.

При выполнении КТ с большей степенью достоверности удается ди агностировать интерстициальные изменения в легких у больных ММ: де формацию легочно-сосудистого рисунка, пневмофиброз, эмфизему легких.

У больных ММ даже при отсутствии сопутствующего бронхообструктив ного процесса определяется большой процент эмфизематозно трансфор мированной ткани легких. По мере опухолевой прогрессии процент эмфи земы увеличивается. Это удалось установить с помощью метода выявления эмфиземы при выполнении КТ с использованием программы Level Detect компьютерного томографа «Hitachi W-800», которая предусматривает выделение заданных КТ-плотностей в зоне интереса и анализ фиксированных диапазонов плотностей в процентах на единицу площади аксиального томографического среза [59]. По данным КТ у больных с IА и IIА стадиями заболевания (I группа) процент эмфизематозной ткани на ед.

площади в среднем составил 25,14±0,22;

у больных с IIIА стадией (II группа) – 41,7 ±0,28%;

в IIIВ стадии заболевания (III группа) – 42,21±0,22%.

А Б Рис. 15. КТ грудной клетки инспираторно-экспираторная проба, аксиальный срез на уровне бифуркации трахеи. А – сканирование на максимальном вдохе, Б – сканирование на максимальном выдохе – "Уремическое легкое" больного, стра дающего ММ Бенс-Джонса, ХПН. Облаковидная и очаговая инфильтрация пре имущественно левого легкого. Усиленный, деформированный легочный рисунок.

Обширные зоны гиперпневматоза. Резкое снижение ВФЛ. В правом легком на выдохе (Б) гиперпневматоз сохраняется.

Компьютерная томография является верифицирующей методикой лучевого обследования органов грудной полости у больных ММ, ослож нившейся ХПН. Чувствительность КТ в выявлении легочных изменений у больных ХПН значительно повышается. При выполнении КТ появляется возможность диагностировать не только структурные, но и функциональ ные изменения в легких у больных ММ с наличием почечной недостаточ ности (рис. 15).

Компьютерная томография оказывает значительную помощь в диа гностике пневмоний у больных ММ, развившихся на фоне агранулоцитоза после цитостатического лечения. Вследствие дефицита нейтрофилов у этих больных очень редко удается выявить четкий воспалительный фокус при проведении стандартного рентгенологического исследования. При КТ у большинства таких больных все же удавалось определить наличие ин фильтрации.

Резюмируя сказанное выше, можно сделать следующее заключение:

1. Основными рентгенологическими проявлениями легочных осложне ний множественной миеломы являются: интерстициальный тип изменений (усиление легочного рисунка, эмфизема, пневмосклероз), наличие де струкций и опухолей ребер, воспалительных инфильтратов, нефрогенный отек легких, жидкость в плевральных полостях.

2. Компьютерная томография является наиболее эффективным мето дом выявления локальных патологических процессов в легких при ММ.

КТ является ведущим методом рентгенологической диагностики пневмо ний присоединившихся на фоне агранулоцитоза.

3. При использовании методики количественной оценки рентгенологических данных при КТ у больных ММ, по мере опухолевой прогрессии выявлено увеличение процента эмфизематозной ткани.

Клинико-функциональное и морфологическое исследования бронхолегочной системы у больных множественной миеломой Обследованы 103 больных ММ, находившиеся на лечении в гемато логическом отделении Амурской областной клинической больницы, без сопутствующего пульмонологического заболевания и не злоупотребляв ших курением, и 20 здоровых людей, аналогичных по полу и возрасту больным ММ (контрольная группа). Больные ММ были разделены на три группы в соответствии с классификацией B. Durie и S. Salmon (1975). В I группу включено 38 больных ММ в стадиях IА и IIА (средний возраст 56±4,6 лет), II группу составили 42 больных в стадии IIIА (средний возраст 58±6,5 лет) и III группу 23 больных в стадии IIIВ (с наличием хронической почечной недостаточности – ХПН) (средний возраст 57±6,6 лет).

Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали на спирографе «Fu kuda» (Япония). ФВД методом спирографии исследована у 70 пациентов ММ, без сопутствующей ХОБЛ. У половины больных (35 человек) нару шений ВФЛ не было выявлено. Это больные из I и II групп, с длительно стью заболевания – 1-2 года, у которых при рентгенологическом исследо вании легких изменений не выявлено. У 35 пациентов были диагностиро ваны умеренные нарушения ВФЛ: у 10 больных по рестриктивному, и у по смешанному типам. Это пациенты II группы, диагноз ММ которым был выставлен более двух лет назад, и пациенты из III группы. У всех, при проведении рентгенологического исследования легких, были выявлены изменения по интерстициальному типу (усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема). Среди больных с нарушением ВФЛ по дан ным спирографии оказалось 19 больных с миеломой G, 10 с миеломой А, с несекретирующей миеломой и 5 человек с миеломой Бенс-Джонса, из них у 15 пациентов имела место ХПН. У большинства таких больных диа гностирована небольшая редукция легочных объемов. Снижение ЖЕЛ ди агностировано у всех 35 больных (68,4±2,0%Д;

Р0,001). У 25 пациентов отмечено умеренное снижение ОФВ1 (72,9±2,1;

Р0,001).

Уменьшение ЖЕЛ свидетельствует о потере легкими эластичности и развитии рестриктивного типа дыхательной недостаточности (ДН). Повы шенная вязкость плазмы, наличие белковых внутрисосудистых стазов, по вышенная инфильтрация белка в альвеолы приводят к лизису эластическо го каркаса легких. Дистрофии эластического каркаса и развитию эмфизе мы способствует нарушение кровообращения в легких у данных больных.

Заполнение части альвеол парапротеином при ММ приводит к выключе нию этих альвеол из вентиляции и развитию эмфиземы, которая в данном случае носит еще и компенсаторный характер. [57]. В пользу этого рас суждения говорит и большое количество пациентов с миеломой А, у кото рых отмечено нарушение ВФЛ, т.к. при миеломе А имеет место более вы раженный гипервискозный синдром [209]. Способствовать развитию ре стриктивного типа ДН может специфическая лимфоидная и плазмоклеточ ная инфильтрация легких. При ХПН важной причиной развития рестрик тивного типа ДН является наличие уремических изменений в легких – уремического отека легких, уремического пневмонита и кальциноза. Сни жение показателя ОФВ1 сочетанное с уменьшением ЖЕЛ свидетельствует о развитии смешанного типа ДН. При проведении рентгенологических (в том числе ЭРТГ и КТ) и бронхоскопических исследований ни у одного па циента не отмечено интрабронхиального роста миеломы. Поэтому сниже ние ОФВ1 можно объяснить отеком, специфической лимфоидной и плаз моклеточной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизистой бронхов, при присоединении ХПН уремическими поражениями – нефро генным отеком и уремическим бронхитом. Вышеперечисленные измене ния более выражены на поздних этапах опухолевой прогрессии ММ. По этому не выявлено у больных с IА, IIА, а также IIIА стадией миеломы с небольшой длительностью опухоли каких-либо нарушений ВФЛ, реги стрируемых методом спирографии.

Показатели пикфлоуметрии больных, с нормальными показателями спирограммы, не отличались от аналогичных в контрольной группе и находились в пределах 95% от должных величин утром и 100% вечером, суточные колебания составляли в среднем, до 5% исходной величины.

Данные ПСВ пациентов, у которых при проведении спирографии отмеча лось умеренное снижение ОФВ1, были ниже, чем в контрольной группе, составляя в среднем 65%Д в утренние часы и 75%Д в вечерние. Суточные изменения ПСВ на протяжении всего исследования не менялись и находи лись в пределах 10%.

Пневмотахография проводилась для определения величины бронхи ального сопротивления с использованием пневмотахографа Казанского научно-производстенного объединения «Мединструмент». У пациентов I группы величина бронхиального сопротивления (Raw) на вдохе (2,78±0, см.вод.ст/л/с) и на выдохе (3,06±0,08 см.вод.ст/л/с) достоверно не отлича лась от аналогичных показателей в контрольной группе (2,8±0,1 и 3,0±0, см.вод.ст/л/с соответственно;

Р0,05). Во II группе величина бронхиально го сопротивления на вдохе (3,1±0,2 см.вод.ст/л/с) не изменялось (Р0,05), Raw на выдохе было повышено (3,9±0,2 см.вод.ст/л/с;

Р0,001). У больных III группы отмечено значительное повышение бронхиального сопротивле ния: Raw на вдохе – 4,2±0,15 см.вод.ст/л/с и Raw на выдохе – 4,5±0, см.вод.ст/л/с (Р0,001). У больных II группы уже имеют место плазмокле точная и лимфоидная инфильтрация бронхов, отек и склероз слизистой бронхов. Ведущей причиной выраженного увеличения бронхиального со противления у больных III группы является нефрогенный отек легких и слизистой бронхов, как проявление почечной недостаточности.

Диагностическая фибробронхоскопия (ФБС) проводилась с исполь зованием фибробронхоскопа «Olympus» (Япония). Эндобронхиальная ла зерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) проведилась на лазерном анали заторе капиллярного кровотока ЛАКК-02 («ЛАЗМА», г. Москва). После визуального осмотра бронхиального дерева световодный зонд прибора с длинной волны лазерного излучения 0,63 мкм проводили через биопсий ный канал фибробронхоскопа и под контролем зрения устанавливали на слизистой оболочке на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха (рис. 16). Производили запись допплерограмм в течение 3 минут при помощи прикладной компьютерной программы (LDF версия 2.20. 507WL). Оценивали показатели: параметр микрогемоциркуляции (ПМ);

– среднее квадратичное отклонение ПМ ();

коэффициент вариации (Кv);

амплитуды колебаний в эндотелиальном, нейрогенном, миогенном, дыха тельном, кардиальном диапазонах, рассчитываемых с помощью непрерыв ного Вейвлет-преобразования. [28, 32, 67].

У 50% больных ММ IIIА стадии (II группа) и у 60% больных с ХПН (III группа), при проведении ФБС, диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит (40% от общего количества боль ных).



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.