авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 | 4 |

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ...»

-- [ Страница 2 ] --

Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, больным II группы и 5 больным III группы. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли отек, атрофию сли зистой оболочки бронхов, у части больных под базальной мембраной лим фоцитарную и плазмоклеточную инфильтрацию разной степени выражен ности. У больных II и III групп в некоторых сосудах микроциркуляторного русла отмечалось скопление белковых масс, выраженное в большей степе ни у пациентов с ХПН.

А Б В Г Рис. 16. Лазерная допплеровская флоуметрия. А - лазерный анализатор капиллярного кровотока ЛАКК-02 (НПП «Лазма», г. Москва), Б- Введе ние световода в биопсийный канал фибробронхоскопа, В-Г –Установка световода на слизистой оболочке правого верхнедолевого бронха.

Эндобронхиальная ЛДФ проведена 30 больным ММ (по 10 человек из каждой группы). Метод ЛДФ основан на зондировании ткани лазерным излучением и последующей обработке отраженного от ткани излучения в соответствии с допплеровским эффектом. Амплитуда сигнала формируется в результате отражения излучения от эритроцитов, движущихся с различ ной скоростью и по-разному количественно распределенных в артериолах, капиллярах, венулах и артериолярно-венулярных анастомозах [56]. При ММ нарушение микрогемоциркуляции в легких и в слизистой бронхов обусловлено повышенной вязкостью крови и анемическим синдромом.

Чтобы максимально снизить влияние анемии на показатели ПМ, у больных ММ II и III групп анемический синдром был купирован до проведения ис следования. Уровень гемоглобина при проведении ЛДФ был не ниже г/л, содержание эритроцитов не ниже 31012/л. Таким образом, попытались установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ММ, в первую очередь, обусловлено синдромом повышенной вязкости крови. Показатель параметра микроциркуляции (ПМ), характеризующий состояние перфузии тканей, достоверно уменьшался по мере прогрессиро вания ММ (таблица 5). Установлена достоверная обратная корреляционная связь между повышением уровня сывороточного парапротеина и снижени ем ПМ (r = - 0,8, Р0,01), между длительностью заболевания ММ и сниже нием ПМ (r = - 0,64, Р0,05), между повышением уровня креатинина крови и снижением ПМ (r = - 0,5, Р0,05). Значения среднего квадратичного от клонения ПМ, отражающего сохранность механизмов регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, у больных I и II групп не имели достовер ных различий по сравнению с контролем, и уменьшались в III группе (таб лица 4). Коэффициент вариации, характеризующий зависимость перфузии ткани от модуляции кровотока, повышался в процессе опухолевой про грессии и во всех группах значительно превышал контроль (таблица 5).

Диагностировано снижение колебаний в эндотелиальном диапазоне у больных II и III групп, что свидетельствует об эндотелиальной дисфунк ции и снижении выработки оксида азота у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии (таблица 5). Снижение эндотелиальных колебаний коррелировало со стадией заболевания (r = - 0,72, Р0,01), уровнем пара протеина (r = - 0,56, Р0,05) и креатинина крови (r = - 0,56, Р0,05). Мож но предположить, что при ММ важными факторами развития эндотели альной дисфункции являются парапротеинемия, диспротеинемия и уреми ческая интоксикация [33]. У больных ММ не выявлено достоверного из менения колебаний в нейрогенном (обусловленном симпатическими влия ниями на гладкомышечные клетки артериол и артериоловенулярных ана стомозов), миогенном (характеризующем состояние мышечного тонуса прекапилляров), дыхательном (характеризующем отток крови в венулы) диапазонах (таблица 5). Амплитуды колебаний в сердечном диапазоне у больных ММ уменьшались в процессе опухолевой прогрессии, что свиде тельствует о снижении притока артериальной крови в микроциркуляторное русло вследствие развития синдрома повышенной вязкости крови (таблица 5). По данным эндобронхиальной биопсии, у больных III группы белковые стазы выражены в большей степени, чем у больных II группы, поэтому при наличии ХПН зарегистрированы наименьшие показатели амплитуд колебаний в данном диапазоне [33]. Выявлены обратные корреляционные связи между снижением колебаний в кардиальном диапазоне и уровнем парапротеина крови (r = - 0,7, Р0,01), длительностью заболевания ММ (r = - 0,58, Р0,05), уровнем креатинина крови (r = - 0,5, Р0,05).

Очевидно, что аналогичные нарушения микрогемоциркуляции име ют место и в легких. Так у значительного количества больных ММ II и III групп, при проведении рентгенологических методов исследования, выяв ляется усиление и деформация легочного рисунка, что обусловлено засто ем крови в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров [27].

Нарушение микрогемоциркуляции способствует ухудшению трофи ки тканей, развитию тканевой гипоксии, угнетению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Следствием этого, являются атрофи ческие изменения слизистой бронхов диагностированные у 40% больных ММ при ФБС [27, 35].

Таблица 5.

Сравнительная характеристика показателей ЛДФ в проксимальных отделах бронхов у здоровых лиц и больных ММ Показате- Контроль I группа II группа III группа ли (n=20) (n=10) (n=10) (n=10) ПМ, ПЕ 82,3±5,3 69,6±5 42,51±3,1*** 17,85±2,2***, ПЕ 10,7±0,5 10±0,4 12,22±2,0 5,85±0,2*** Кv, % 13,8±1,2 12,6±1,1 26±3,0*** 32,75±4,7*** Аэ, ПЕ 3,9±0,4 3,7±0,2 2,5±0,13** 2,3±0,18*** Ан, ПЕ 3,2±0,7 2,9±0,5 2,7±0,26 2,0±0, Ам, ПЕ 3,6±0,8 3,4±0,5 5,4±0,8 2,77±0, Ад, ПЕ 3,7±0,5 3,7±0,4 4,4±0,5 2,63±0, Ас, ПЕ 3,4±0,4 3,2±0,3 2,5±0,13* 1,46±0,13*** Примечание: ПМ – параметр микрогемоциркуляции, – среднее квадра тичное отклонение ПМ;

Кv – коэффициент вариации, А – амплитуды ко лебаний: Аэ в эндотелиальном, Ан в нейрогенном, Ам в миогенном, Ад в дыхательном, Ас в сердечном диапазонах;

Достоверность различий по сравнению с контролем *0,05;

**0,01;

***0,001.

Изучалось влияние цитостатической терапии на показатели микро гемоциркуляции у больных ММ. В тех случаях, когда после проведения цитостатического лечения удавалось достичь полной или частичной ре миссии заболевания больным ММ повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. У всех отмечалось увеличение показателей ПМ, но ни в одном слу чае показатели ПМ полностью не нормализовались. Отмечалось улучше ние амплитуд колебаний в эндотелиальном и сердечном диапазонах. (Таб лица 6).

Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ММ, после достижения полной или частичной ремиссии объяс няется многофакторностью нарушений функционирования микроциркуля торного русла. Кроме синдрома повышенной вязкости крови и анемии на снижение показателей микрогемоциркуляции оказывают влияние наруше ния тромбоцитарного и плазменного гемостаза, состояние эндотелия сосу дов, регуляция тканевого сосудистого тонуса, показатели рН крови и рО2, гормональный фон и многие другие факторы [56]. У большинства больных ММ при достижении частичной ремиссии сохраняется минимальная про дукция моноклонального иммуноглобулина. [33, 35].

Таблица 6.

ЛДФ–показатели в проксимальных отделах бронхов больных ММ с вы соким исходным содержанием парапротеина в крови, после достиже ния полной или частичной ремиссии заболевания (М±m) Показа- Контроль До лечения После достижения полной или тели частичной ремиссии (n = 10) (n=20) (n = 10) Пм, ПЕ 82,3±5,3 43,2±2,8;

Р10,001 65,2±5,8;

Р10,05;

Р20,, ПЕ 10,7±0,5 11,4±1,8;

Р10,05 8,7±0,7;

Р10,05;

Р20, Кv, % 13,8±1,2 27,2±3,8;

Р10,001 18,7±1,5;

Р10,05;

Р20, Аэ, ПЕ 3,9±0,4 2,35±0,17;

Р10,01 2,9±0,2;

Р10,05;

Р20, Ан, ПЕ 3,2±0,4 2,7±0,24;

Р10,05 2,9±0,38;

Р10,05;

Р20, Ам, ПЕ 3,6±0,8 3,42±0,25;

Р10,05 3,4±0,3;

Р10,05;

Р20, Ад, ПЕ 3,7±0,5 4,4±0,6;

Р10,05 3,8±0,5;

Р10,05;

Р20, Ас, ПЕ 3,4±0,4 2,3±0,26;

Р10,05 3,15±0,2;

Р10,05;

Р20, Примечание: ПМ – параметр микрогемоциркуляции, – среднее квадра тичное отклонение ПМ;

Кv – коэффициент вариации, А – амплитуды ко лебаний: Аэ в эндотелиальном, Ан в нейрогенном, Ам в миогенном, Ад в дыхательном, Ас в сердечном диапазонах;

Р1 – достоверность различий по сравнению с контролем;

Р2 - достоверность различия между показа телями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.

Другой важной причиной заболеваемости респираторными инфекци ями больных ММ является нарушение сократительной способности диа фрагмы. Ультразвуковое исследование сердца и диафрагмы проводили на аппаратах «Shimadzu» SDU 500 A и «Aloka» 650SSD (Япония). Функцио нальное состояние диафрагмы исследовали по методу О.Н. Сивяковой и О.А. Мажаровой [28, 32, 66]. Определение КЩС и газового состава крови проводилось при помощи автоматического газового анализатора EasyStat (США). При ультразвуковом исследовании диафрагмы у пациентов с вы раженным остеодеструктивным процессом грудной клетки (II группа) и с почечной недостаточностью (III группа) отмечено значительное снижение ее экскурсии при спокойном и форсированном дыхании (таблица 7).

У больных I группы показатель pО2 (86,5±5,0 мм.рт.ст., 11504± Па) не отличался от аналогичного в контрольной группе (88±4,0 мм.рт.ст., 11704±532 Па;

Р0,05). Снижение рО2 у больных II (78,5±2,5 мм.рт.ст., 10363±332 Па;

Р0,05) и III (66±3,2 мм.рт.ст., 8778±425 Па;

Р0,001) групп объясняется прогрессированием нарушений регионарной вентиляции у этих больных. У больных ММ, осолжнившейся ХПН, диагностирован аци доз (показатель рН крови у больных III группы в среднем составил 7,24±0,03).

Таблица Показатели ультразвукового сканирования диафрагмы у больных ММ Показатель Контроль I группа II группа III группа (n=30) (n=12) (n=27) (n=11) ТД (мм) 5,8±0,5 5,8±0,3 5,7±0,2 5,7±0, ЭДс (мм) 20,6±1,36 19,0±1,7 10,28±0,7*** 9,75±0,35*** ЭДф (мм) 80,2±4,5 70,1±5,0 24±1,4*** 22±0,8*** Примечание: ТД – толщина диафрагмы, ЭДс – экскурсия диафрагмы при спокойном дыхании, ЭДф – экскурсия диафрагмы при форсированном ды хании;

Достоверность различий по сравнению с контролем * 0,05;

**0,01;

***0,001;

ЭХОКГ и ИДКГ были проведены 50 больным ММ в возрасте от до 70 лет, без сопутствующих ХОБЛ, артериальной гипертензии и пороков сердца (12 больных из I, 27 из II и 11 из III групп). Среднее давление в ле гочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле А. Кitabatake et. al. Ле гочная гипертензия (ЛГ) была диагностирована у 26 больных (52%). Пока затель СрДЛА у этих больных в среднем составил 23 ± 0,9 мм.рт.ст. Все пациенты с ЛГ принадлежали II и III группам (17 и 9 человек соответ ственно). Больные ММ, у которых, по данным эхокардиографических ис следований, диагностировано повышение СрДЛА, это пациенты с выра женным деструктивным процессом в костях, в том числе ребер, грудины, грудного отдела позвоночника. У части из них отмечена значительная де формация грудной клетки. У больных с ХПН отмечены наиболее высокие показатели СрДЛА. У 24 пациентов (48%) показатель СрДЛА в условиях покоя не превышал 20 мм. рт. ст. Из них у 17 человек он находился в пре делах 9 - 16 мм. рт. ст. и у 7 – 17 - 20 мм. рт. ст. (таблица 11).

Проведено морфологическое исследование легких, бронхов, плевры 65 умерших от ММ. У 38 пациентов (58%) диагностирован парапротеиноз легких: белковые массы, заполняющие легочные альвеолы, создавали кар тину белкового отека легких, импрегнировали утолщенные, гиалинизиро ванные межальвеолярные перегородки и заполняли сосуды различного ка либра (рис. 17 – 19). Проявления амилоидоза в данном исследовании выяв лены только у 9 пациентов (13,8% от всех умерших), у этих больных отме чалось отложение белковых масс в межальвеолярных пространствах, пери васкулярно, перибронхиально, а также в стенках кровеносных сосудов (рис. 20). У 26 человек (40%) имела место лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация в виде тяжей или узлов в межальвеолярных перегородках, по ходу сосудистого адвентиция, в подслизистой оболочке бронхов и в пе рибронхиальных пространствах (рис. 21). У 8 (12,3%) пациентов диагно стирована плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация плевры (рис. 22).

У больных умерших при наличии ХПН (52 пациента - 80%) диагностиро вали нефрогенный отек легких (80%), уремический пневмонит (28%), кальциноз (25%) (рис. 23, 24). Межальвеолярные перегородки были утол щены за счет их инфильтрации плазматическими клетками и/или лимфо цитами, а у больных умерших при явлениях ХПН еще и за счет отека.

Уменьшение площади части альвеол у больных ММ связано с утолщением и отеком межальвеоллярных перегородок, проявлениями парапротеиноза, изменениями со стороны бронхов и сосудов. У больных умерших при яв лениях ХПН изменения в пораженных альвеолах были выражены в боль шей степени. В сохранившихся участках легкого имело место компенса торное расширение альвеол. Эмфизема и пневмосклероз диагностированы у 78,5% умерших от ММ, миеломатозное поражение плевры у 6,5%.

У больных ММ в IIIА стадии и при наличии почечной недостаточно сти в диафрагме отмечено преобладание миоцитов средних размеров (площадь поперечного сечения 608,9±20 мкм2;

45,5 ±0,5%), но диагности ровано увеличение миоцитов большого (1920±34 мкм2;

17,3±0,3%) и мало го (287±14 мкм2;

35,5±0,5%) размеров. У этих же больных выявлено значи тельное разрастание стромы вокруг сосудов, в межмышечном простран стве (27,5±0,85%) и большие участки липоматоза. Важную роль в развитии дистрофии поперечнополосатой мускулатуры диафрагмы играют ее лим фоидная и плазмоклеточная инфильтрация, белковые стазы в мелких сосу дах, приводящие к нарушению микроциркуляции, при наличии почечной недостаточности – уремическое поражение и отек диафрагмы (рис. 25, 26).

Рис. 17. Больной М., 56 лет. Диагноз: множественная миелома, синтезирующая РIg G, диффузно-очаговая форма, IIIВ стадия. Осл.: миеломная нефропатия, хроническая почечная недостаточность.

Парапротеиноз легких.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Рис. 18. Больной В., 54 года. Диагноз: множественная миелома, синтезирующая РIg А, диффузно-очаговая форма, IIIВ стадия. Осл.: миеломная нефропатия, хроническая почечная недостаточность.

Парапротеиноз легких. Белковые массы заполняют альвеолы и бронхи. Белковый стаз в сосуде.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 240.

Рис. 19. Больной В., 54 года. Диагноз:

множественная миелома, синтезирующая РIg А, диффузно-очаговая форма, IIIВ стадия.

Осл.: миеломная нефропатия, хроническая почечная недостаточность. Белковые массы заполняют легочные альвеолы. Межальвеолярные перегородки инфильтрированы плазматическими клетками и макрофагами.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Рис. 20. Больной Д., 66 лет.

Диагноз: множественная миелома, синтезирующая РIg А, диффузно-очаговая форма, IIIВ стадия. Осл.: миеломная нефропатия, хроническая почечная недостаточность.

Просветы легочных сосудов заполнены амилоидными массами. Окр. Конго-рот. Ув. 240.

Рис. 21. Больная Р., 60 лет.

Диагноз: множественная миелома, синтезирующая РIg G, диффузно-очаговая форма, IIIА стадия. Диффузная инфильтрация легких лимфоцитами и плазматическими клетками с развитием ателектаза.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 160.

Рис. 22. Инфильтрация плевры плазматическими клетками у больного множественной миеломой.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 240.

Рис. 23. Уремический пневмонит.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув 160.

Рис. 24. Больной В., 54 года. Диагноз:

множественная миелома,синтезирующая РIg А, диффузно-очаговаяформа, IIIВ стадия.

Осл.: Миеломная нефропатия, хроническая почечная недостаточность.Кальциноз в легких с развитием пневмофиброза.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 160.

Рис. 25. Диафрагма больной миеломой G (длительность заболевания 9 лет).

Дистрофические изменения мышечных волокон с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 280.

Рис. 26. Диафрагма больной Г., Основное заболевание: миелома Бенс-Джонса (длительность заболевания 4 года). Осложнение:

хроническая почечная недостаточность.

Дистрофически измененные мышечные волокна с полями склероза и очаговой лимфоидно плазмоклеточной инфильтрацией.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 280.

Проанализированы и сопоставлены показатели общей и регионарной вентиляции с морфологическими изменениями в легких у больных ММ. У пациентов II группы (IIIА стадия) имеют место парапротеиноз легких, лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация лгких, бронхов и диафраг мы, реже амилоидоз лгких и миеломатозное поражение плевры с развити ем экссудативного плеврита, значительно снижена микрогемоциркуляция вследствие гипервискозности плазмы и наличия белковых стазов в сосудах микроциркуляторного русла. Грудная клетка у большинства таких боль ных деформирована, следовательно, нарушена экскурсия лгких при дыха нии. Развиваются атрофические изменения в диафрагме вследствие ее ми еломатозного поражения и нарушения сократительной способности (у па циентов с выраженным деструктивным процессом грудной клетки). Эта патология оказывает значительное влияние на снижение вентиляционной функции лгких у пациентов II группы. Повышенная вязкость плазмы, наличие белковых внутрисосудистых стазов, повышенная фильтрация бел ка в альвеолы, нарушение кровообращения в легких приводят к лизису эластического каркаса легких [25, 26]. Развитию рестриктивного типа ДН может способствовать специфическая плазмоклеточная и лимфоидная ин фильтрация легких [7, 86]. С развитием почечной недостаточности (III группа) присоединяются уремические поражения – уремический пневмо нит и кальциноз. На поздних стадиях ХПН развивается нефрогенный отк лгких. Поэтому показатели вентиляционной функции легких у больных III группы продолжают снижаться. Ни у одного пациента в данном иссле довании не диагностировано интрабронхиального роста миеломы, поэтому снижение ОФВ1 следует объяснить отеком, специфической плазмоклеточ ной и лимфоидной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизи стой оболочки бронхов, при присоединении ХПН уремическими пораже ниями – нефрогенным отеком и уремическим бронхитом. Можно сделать заключение о том, что развитию легочной гипертензии у 52% больных ММ способствуют: 1) гипоксемия вследствие нарушения экскурсии грудной клетки и диафрагмы, тяжелого течения воспалительных и специфических парапротеинемических и уремических процессов в легких, нарушения рео логии крови в сосудах МКК, 2) дисфункция эндотелия, 3) дистрофия мио карда, 4) ацидоз при наличии почечной недостаточности.

Выявленные клинические, морфологические и функциональные из менения бронхолегочной системы, наряду с выраженным вторичным им мунодефицитом, способствуют возникновению бронхолегочных инфек ций при ММ, их тяжелому и затяжному течению.

Особенности течения пневмоний у больных ММ С выявленными морфологическими и функциональными изменени ями бронхолегочной системы связано тяжелое и затяжное течение бронхо легочных инфекций у этих больных, наиболее серьезным из которых яв ляются пневмонии. Пневмонии при ММ чаще возникают у пациентов с деформацией грудной клетки вследствие наличия костных деструкций. В 43% случаев пневмонии являются непосредственной причиной смерти больных ММ. Из 123 обследованных пневмонии были зарегистрированы у 33 человек (26,8%). В большинстве случаев пневмонии диагностировали у пациентов с почечной недостаточностью (III группа) – 28 человек. Во II группе пневмонии зарегистрированы у 5 человек. У пациентов I группы пневмоний не зарегистрировано. В большинстве случаев воспалительный процесс в лгких возникал у больных с уремией и со значительной дефор мацией грудной клетки. Рецидивирующее течение пневмоний отмечено у пациентов III группы и у 3 пациентов II группы. Всего у 33 больных ММ зарегистрировано 44 случая возникновения пневмонии. У всех больных с почечной недостаточностью констатирован летальный исход. В подавля ющем большинстве случаев выявлена нижнедолевая локализация воспали тельного процесса в лгких.

Нозокомиальные пневмонии (НП) диагностированы у 13 человек в 17 случаях. Это пациенты, находившиеся в тяжелом состоянии из-за выра женного остеодеструктивного процесса и/или ХПН. Большинство госпи тальных пневмоний у больных ММ возникает при наличии почечной недо статочности. Этому способствуют, кроме нарушения экскурсии легких вследствие деформации грудной клетки, миеломатозной инфильтрации легких и легочного парапротеиноза, специфические легочные проявления уремии – нефрогенный отек, уремический пневмонит и кальциноз а также выраженные нарушения микрогемоциркуляции и легочной перфузии.

Внебольничные пневмонии были диагностированы у 20 больных ММ и отмечались в основном в зимнее время, в большинстве случаев по сле переохлаждения.

Микроорганизмы выделенные из мокроты и БАЛ у больных ММ, при присоединении пневмонии представлены в таблице 8.

Диагностика НП часто была затруднена. У больных с пневмониями, присоединившимися на фоне ХПН, на первое место выступали клиниче ские проявления уремии. На фоне выраженной слабости, анорексии, тош ноты, рвоты, сухости кожного покрова и склер, артериальной гипертензии, тахикардии появлялась лихорадка. Только у двух третей больных ММ, осложнившейся ХПН, отмечались кашель и характерный болевой синдром в грудной клетке. Выслушать характерную для пневмонии, аускультатив ную картину в лгких, в данных ситуациях, удавалось не всегда, из-за л гочных проявлений уремии (жесткое дыхание, влажные хрипы в нижних отделах лгких, могут быть проявлением уремического отка лгких и не достаточности кровообращения). Ускорение СОЭ характерно для боль шинства больных ММ, поэтому при диагностике пневмонии нельзя ориен тироваться на этот показатель. У обездвиженных, вследствие остеоде структивного процесса, больных ММ в нижних отделах лгких выслуши вались влажные хрипы, как проявление недостаточности кровообращения по малому кругу. Этому способствовали деформация грудной клетки, вследствие деструкции рбер и позвоночника, дистрофия миокарда и нарушение экскурсии диафрагмы у обездвиженных больных. Поэтому аускультативная картина присоединившейся пневмонии в большинстве случаев была не чткой. Болевой синдром в грудной клетке у пациентов ММ с выраженными деструкциями грудины, рбер и позвоночника при сутствует всегда, что также затрудняет своевременную диагностику пнев монии.

Таблица Микроорганизмы выделенные из мокроты и БАЛ у больных ММ, при присоединении пневмонии Возбудитель Нозокомиальные Внебольничные пневмонии (n=17) пневмонии (n=27) Моноин- Ассоци- Моноин- Ассоци фекции ация фекции ации S. pneumoniae 4 7 4 S. aureus 2 - 2 Escherichia coli 2 3 - Enterobakter spp. H. influenzae 1 - P. aeruginosa 1 1 - К. pneumoniae 2 2 - Neisseria - 5 Дрожжеподоб- - 7 ные грибы Возбудитель не 13 - - установлен Особого внимания заслуживали пневмонии, присоединившиеся на фоне агранулоцитоза (10 случаев). Для всех пациентов характерным явля лось преобладание внелегочных проявлений пневмонии над легочными.

Во всех случаях, пневмония начиналась с повышения температуры тела, от 38 до 40С. У всех больных отмечалось тахипноэ: в среднем частота дыха ния составляла 31,8 ± 6,4 в 1 минуту. Только у двух пациентов в период агранулоцитоза удалось выслушать мелкопузырчатые хрипы в зоне пора жения. В остальных случаях при аускультации легких в зоне поражения выслушивалось только ослабленное дыхание. У большинства пациентов определялось притупление легочного звука над очагом поражения. Ни у одного из этих больных, в период снижения количества лейкоцитов менее 1,0 109/л, при традиционном рентгенологическом исследовании не уда лось выявить инфильтративных или очаговых изменений. В диагностике пневмоний, протекающих на фоне нейтропении, значительную помощь оказывала КТ. При проведении КТ удавалось диагностировать инфильтра ты даже очень маленьких размеров. У таких больных при наличии лихо радки следует выполнять КТ легких независимо от аускультативной кар тины и без предварительной рентгенографии, тем более что при агрануло цитозе необходимо ограничивать лучевую нагрузку. При отсутствии воз можности выполнить КТ диагноз пневмонии выставляли только по клини ческим проявлениям. У пяти пациентов воспалительный процесс в легких дебютировал развернутой клинической картиной бактериально токсического шока. В лечении, кроме антибиотиков широкого спектра действия, противовоспалительной и дезинтоксикационной терапии, ис пользовали препараты гранулоцитарного и гранулоцитарно макрофагального колониестимулирующих факторов. При повышении уровня лейкоцитов более 1,0 109/л состояние больных улучшалось: ку пировалась лихорадка, становились менее выраженными симптомы инток сикации, начинала отделяться мокрота и т.д. В тоже время, в данный пери од, в легких начинала появляться классическая аускультативная картина пневмонии (жесткое дыхание, влажные разнокалиберные хрипы) и опре делялась полисегментарная инфильтрация на традиционных рентгено граммах. Это объясняется значительным снижением количества нейтро филов в период агранулоцитоза, в результате чего в легких не формируется плотный воспалительный фокус, дающий четкую физикальную и рентге нологическую картину [50, 54]. При увеличении количества нейтрофилов, в легких формируются проявления воспалительной клеточной реакции, в результате чего появляется характерная аускультативная и рентгенологи ческая картина пневмонии [50, 54].

У большинства пациентов с миеломой пневмонии имели тяжлое те чение (21 больной – 61%). Среди лгочных осложнений пневмонии диа гностировали: острую дыхательную недостаточность, парапневмонический плеврит, деструкцию лгкого, абсцедирование. Среди внелегочных ослож нений регистрировали: инфекционно-токсический шок, сепсис.

Факторами, предрасполагающими к тяжлому, затяжному и атипич ному течению пневмоний при ММ являются гранулоцитопения, вторич ный иммунодефицит, который усугубляется при проведении химиотера пии, почечная недостаточность, выраженные нарушения микрогемоцирку ляции, регионарной вентиляции и перфузии, пожилой возраст большин ства больных, наличие сопутствующей патологии у лиц пожилого возраста (ИБС, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет, артериальная гипер тензия, ХОБЛ и т.д.) [48, 49, 52].

Во всех случаях возникновения пневмонии у больных ММ, пытались определить е этиологию. До установления этиологического диагноза и в случаях невозможности выявления возбудителя применяли эмпирическую антибактериальную терапию, с учетом условий возникновения пневмонии (внебольничная или госпитальная), возраста больного, тяжести пневмонии.

Динамика основных клинических проявлений пневмонии у больных ММ сопоставлялась с динамикой аналогичных симптомов у пациентов 2-й контрольной группы. У больных ММ отмечались достоверные различия, по сравнению с больными 2-й контрольной группы (аналогичные по полу и возрасту пациенты, без ММ), в разрешении кашля, повышения темпера туры, тахикардии, значительно была замедлена рентгенологическая дина мика (таблица 9). Учитывая, что при ММ в анализах крови имеет место ускорение СОЭ, этот показатель для оценки регрессии проявлений пнев монии не учитывался.

Таблица Динамика клинических проявлений пневмонии у больных ММ и в контрольной группе № Клинические Основная 2-я контрольная проявления группа (n=16) группа (n= 25) Кашель 16±3,1* 7,3±2, Одышка 10,2±2,5 5,2±1, Выделение мокроты 12,3±2,3 9±1, Притупление легочного звука 12±1,1 10±1, Хрипы 15,2±2,8 7,3±1, Лихорадка 16,5±3,5** 6±0, Цианоз 10±2,4 5±0, Тахикардия 17,3±3,5* 9,0±1, Гипотония 5,9±1,1 3±0, 10 Рентгенологическая динамика 35±6,1* 17,5±3, Примечание:

- достоверность различий по сравнению с контролем * 0,05, **0,01, ***0, Отмечается высокая устойчивость пневмококка к гентамицину, це фалексину, оксациллину. У половины больных пневмококк сохраняет чув ствительность к пенициллину, эритромицину, линкомицину, цефазолину, цефатоксиму. Гемофильная палочка сохраняет минимальную резистент ность к линкомицину, эритромицину, амоксициллину, оксациллину, цефа золину, цефатоксиму;

отмечается значительная устойчивость к гентамици ну, пенициллину. Золотистый стафилококк сохраняет высокую резистент ность к метициллину, пенициллину, линкомицину, карбенициллину. Среди грамотрицательных микроорганизмов встречается высокая резистентность к гентамицину, пенициллину, амоксициллину. Отмечается высокая чув ствительность к ципрофлоксацину, цефатоксиму. Большинство грамотри цательных и грамположительных возбудителей оказались чувствительны ми к меропенему, фортуму, цефепиму, метициллину. В соответствии с фактом возникновения пневмонии в стационаре или вне стационара, пред полагаемым возбудителем, клинической ситуацией и наличием фоновых заболеваний, составлен алгоритм эмпирического лечения пневмоний у больных ММ, в период до выявления возбудителя и определения его чув ствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным (табли ца 10) [28].

Таблица 10.

Эмпирическая антибактериальная терапия пневмонии у больных ММ Особен- Наиболее акту- Препараты выбора Альтернативные ности альные возбу- препараты нозологии дители Внеболь- S. pneumoniae, Амоксициллин/клавуланат, Це- Цефатоксим, Це ничные фуроксим, Кларитромицин, Азит- фтриаксон, Лево пневмонии ромицин, Спирамицин, Докси- флоксацин, у больных циклин, Клиндамицин Моксифлоксацин ММ, без сопутству ющих забо леваний Внеболь- S. pneumoniae, Цефалоспорины III поколения 1) Амоксициллин/ ничные (цефотаксим или цефтриаксон) в клавуланат в соче S. aureus, пневмонии H. influenzae, комбинации с макролидами (кла- тании с макролида в сочетании M. catarrhalis ритромицин, спирамицин, азит- ми;

2) Респиратор с ХОБЛ, ромицин, ровамицин) ные фторхинолоны у куриль- (левофлоксацин, щиков, моксифлоксацин) Внеболь- S. pneumoniae, Цефалоспорины III – IV поколе- Респираторные ничные K. pneumoniae, ний (лучше цефтриаксон, цефопе- фторхинолоны (Ле пневмонии E. coli, разон) при необходимости в соче- вофлоксацин, у больных тании с макролидами (кларитро- Моксифлоксацин);

Enterobakter, ММ, с по- мицин, спирамицин, азитроми- При наличии H. influenzae, чечной не- цин, ровамицин);

При наличии дрожжеподобных P. aeruginosa, достаточ- Дрожжеподоб- дрожжеподобных грибов – анти- грибов – антими ностью ные грибы, микотические препараты. котические препа раты.

Госпиталь- S. aureus, 1) Цефалоспорины III поколения При подозрении на ные пнев- K. pneumoniae, (цефотаксим или цефтриаксон ) в P. aeruginosa – ан монии комбинации с аминогликозидами типсевдомонадный E. coli, (амикацин, тобрамицин, нетил- -лактам (цефтази Enterobakter мицин);

2) Респираторные дим, цефепим, ими spp., фторхинолоны (левофлоксацин, пенем, меропенем, H. influenzae, моксифлоксацин) ± аминоглико- дорипенем) в соче P. aeruginosa, S. pneumoniae, зиды;

тании с ципрофлок Дрожжеподоб- 3) Цефалоспорины IV поколения сацином или ами ные (цефепим, цефоперазон/ сульбак- ногликозидом;

грибы, там) или защищенные цефалос- При наличии де порины в комбинации с ами- струкции и абсце ногликозидами (при отсутствии дирования – 1) за ХПН) или фторхинолонами (ци- щищенный пени профлоксацин, левофлоксацин, циллин (амокси моксифлоксацин);

4) Амоксицил- циллин /клавуланат, лин / клавуланат в сочетании с тикарциллин фторхинолонами (ципрофлокса- /Клаву-ланат, пипе цин, левофлоксацин, моксифлок- рациллин / тазобак сацин);

При наличии дрожжепо- там) в сочетании добных грибов – антимикотиче- фторхинолоном ± ские препараты (амфотерицин В, ванкомицин;

2) флуконазол, вариконазол) Цефоперазон/ суль бактам ± ванкоми цин;

Таблица 10 (продолжение) Госпиталь- 1. Монотерапия: карбапенемы При ухудшении со S. pneumoniae, ные пнев- или цефоперазон/сульбактам стояния больного S. aureus монии у 2. Комбинированная терапия: или появлении но K. pneumoniae, больных Цефалоспорины III-IV поколе- вых очагов на рент E. coli, ММ на ний (цефтазидим, цефоперазон, генограммах – Enterobakter фоне агра- цефтриаксон, цефепим, цефопе- дополнительно spp., нулоцитоза разон/сульбактам) в комбина- назначение ванко H. influenzae, ции с аминогликозидами (ами- мицина, амфотери P. aureginosa, Дрожжеподоб- кацин, тобрамицин, нетилми- цина В или флуко ные грибы, цин) (при отсутствии ХПН) или назола.

часто возбудите- респираторные фторхинолоны ля выявить не (левофлоксацин, моксифлокса удается цин);

Препараты ГКС и ГМКС фак торов;

При наличии дрожжеподобных грибов – антимикотические препараты (амфотерицин В, флуконазол, вариконазол) В последнее время серьзной проблемой у гематологических боль ных являются инвазивные микозы. В подавляющем большинстве случаев это кандидоз и аспергиллез. Реже инвазивные микозы могут быть вызваны другими микромицетами. Г.А. Клясова и соавт. предложили алгоритм ле чения и профилактики кандидоза, аспергиллеза и других инвазивных ми козов у взрослых с заболеваниями системы крови [47, 51, 53, 55].

На аутопсии ткань легких при наличии пневмонии содержала разно го размера очаги уплотнения, чаще в нижних долях. Гистологическое ис следование легких больных умерших с нормальным количеством лейко цитов в периферической крови выявляло чередование участков острой и хронической эмфиземы, ателектазов с группами альвеол, содержащими за стойно-воспалительное содержимое (сегментоядерные, палочкоядерные нейтрофилы, в большом количестве, альвеолярные макрофаги и слущен ный эпителий). На обширных участках просветы альвеол и мелких брон хов были заполнены фибрином. Местами отмечены очаги расплавления легочной ткани с формированием абсцессов. (Рис. 27) В трех наблюдениях сформировавшиеся полости абсцессов были заполнены грибковым мице лием. Другая гистологическая картина диагностирована у больных погиб ших при явлениях гранулоцитопении. У таких больных в легких преобла дала экссудация, без формирования воспалительного вала. В альвеолах вы являли содержимое серозного или геморрагического характера в сочетании с разрастанием колоний микробов, реже мицелия грибов, альвеолярные макрофаги и очень незначительное количество гранулоцитов (в ряде слу чаев гранулоциты вообще отсутствовали). (рис. 28).

Рис. 27. Пневмония у больного ММ, с количеством лейкоцитов в периферической крови – 5,9109/л.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 240.

Рис. 28. Пневмония у больного ММ, на фоне агранулоцитоза.

Окр. гематоксилином и эозином. Ув. На основании изучения клинико-морфологических особенностей те чения пневмоний у больных ММ, можно сделать заключение:

1. Пневмонии являются частым инфекционным осложнением ММ (33 пациента из 123 обследованных – 26,8%). В большинстве случаев пневмонии развиваются при наличии ХПН и/или агранулоцитоза. В 61% при ММ пневмонии носят тяжелое течение.

2. Диагностика пневмоний у больных ММ, протекающих на фоне агранулоцитоза, значительно затруднена. Вследствие дефицита гранулоци тов у этих пациентов в легких не формируется четкий воспалительный фо кус, дающий классическую физикальную и рентгенологическую картину.

В большинстве случаев пневмонии при агранулоцитозе дебютируют кли никой бактериально-токсического шока. В диагностике пневмонии значи тельную помощь оказывает компьютерная томография.

3. У больных ММ установлен высокий процент возникновения нозо комиальных пневмоний (39%).

4. Тяжелому, затяжному и атипичному течению пневмоний у боль ных ММ способствуют гранулоцитопения, вторичный иммунодефицит, значительные нарушения эндобронхиальной микрогемоциркуляции, ле гочной вентиляции и перфузии, почечная недостаточность, сопутствующая патология.

5. В соответствии с фактом возникновения пневмонии в стационаре или вне стационара, предполагаемым возбудителем, клинико патогенетической ситуацией, наличием осложнений и фоновых заболева ний составлен алгоритм эмпирической антибиотикотерапии пневмоний у больных ММ в период до выявления возбудителя и определения его чув ствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным.

В качестве примера приводим две выписки из архивных историй болезни.

Больная П. 1942 г.р. Диагноз: «множественная миелома, диффузно очаговая форма, синтезирующая РIgG, IIIА стадия» – выставлен в 2000 г.

При поступлении в миелограмме 46% плазматических клеток. В иммуно грамме повышение IgG до 75 г/л. На рентгенограммах плоских костей множественные деструкции, патологические переломы ребер. При пер вичном поступлении проводилась терапия по протоколу М2 – VBMCP. Со стояние и самочувствие улучшились. Достигнута фаза «плато», которая сохранялась до 2004 г. В 2004 г. рецидив заболевания, дальнейшее лечение получала по протоколу VMCP/VBAP. Достигнута вторая фаза «плато», сохранявшаяся до 2005 г. В 2005 г. второй рецидив – значительно усилился болевой синдром вследствие выраженного остеодеструктивного процес са, появилась определяемая визуально деформация грудной клетки. Осенью 2005 г. присоединилась ХПН (заболевание перешло в стадию IIIВ). В даль нейшем получала лечение по протоколам, содержащим циклофосфан, и протоколу VAD. Но стойкого клинического эффекта уже не отмечалось.

Почечная недостаточность прогрессировала (повышение креатинина до 900 мкм/л, мочевины до 30 мкмоль/л). 8 июня 2006 г. поступила в стацио нар в тяжелом состоянии. Предъявляла жалобы на кашель со скудным отделением мокроты, повышение температуры до 39С, одышку в покое и при физической нагрузке, сильную слабость, утомляемость, тошноту, периодически рвоту, понос, жажду, снижение диуреза. При объективном осмотре кожный покров сухой, дряблый с геморрагиями различной давно сти. Грудная клетка деформирована. Аускультативно в легких жесткое дыхание, в нижних отделах слева выслушивались влажные разнокалибер ные хрипы. Границы сердца расширены, тоны приглушены. Артериальное давление 180/110 мм.рт.ст. Язык обложен, живот вздут. При рентгено графии легких (8.06.2006) выявлены двусторонний гидроторакс, усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз, эмфизема, слева в 10-м сегменте нижней доли инфильтрация (расцененная как левосторонняя нижнедоле вая сегментарная пневмония). Клинический анализ крови: гемоглобин – г/л, эритроциты – 2,0 1012/л, тромбоциты – 60 109/л, лейкоциты – 9, 109/л, палочкоядерные – 5%, сегментоядерные – 75%, эозинофилы – 2%, лимфоциты – 16%, моноциты – 2%, СОЭ – 75 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок – 65 г/л, креатинин – 950 мкмоль/л, мочевина – мкмоль/л, кальций – 3,2 ммоль/л. В анализе мочи – белок 8 г., при проведе нии пробы выявлен белок Бенс-Джонса. В оценке тяжести состояния на первое место выступали признаки прогрессирования ХПН и пневмония, которая также была расценена как осложнение почечной недостаточно сти. В посевах мокроты возбудителя выявить не удалось, бронхоскопия не была выполнена ввиду тяжелого состояния больной. Проводилось лечение почечной недостаточности, были назначены антибиотики широкого спектра действия, иммуномодулирующая терапия и т.д. Несмотря на проводимое лечение 15.08.2006. был констатирован летальный исход.

Непосредственной причиной смерти явилось наличие ХПН и ее осложне ний, в том числе и пневмонии.

При патологоанатомическом исследовании выявили следующие из менения. Масса легких была существенно выше нормы (1800г). Жидкость, обусловленная гипергидратацией обнаружена в обеих плевральных поло стях. Уже при макроскопическом исследовании выявлен отек легких.

Ткань легких на ощупь была тестоватой консистенции, содержала очаги уплотнения в нижней доле левого легкого. Диагностирована полисегмен тарная пневмония в нижней доле левого легкого. Гистологическое иссле дование: выявлены лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация в виде тяжей в межальвеолярных перегородках, по ходу сосудистого адвенти ция, в подслизистой бронхов и в перибронхиальных пространствах, прояв ления легочного парапротеиноза, уремический пневмонит, кальциноз, пневмосклероз. Гистологическое исследование нижней доли левого легкого выявило чередование участков острой и хронической эмфиземы, ате лектазов с группами альвеол, содержащими застойно-воспалительное со держимое (сегментоядерные, палочкоядерные нейтрофилы с примесью макрофагов и слущенного эпителия). На обширных участках просветы альвеол и мелких бронхов были заполнены фибрином. Местами отмечены очаги расплавления легочной ткани с формированием абсцессов.

В данном случае к летальному исходу привело наличие ХПН как осложнение основного заболевания (ММ) и присоединение пневмонии, ко торая является осложнением почечной недостаточности.

Больная Б. 1939 г. Диагноз «множественная миелома, диффузно узловая форма, синтезирующая РIgG, IIIА стадия» – выставлен в 2003 г.

Получала лечение по протоколу МР. Была достигнута фаза «плато», ко торая сохранялась до 2005 г. В ноябре 2005 г. рецидив заболевания. Прове ден один курс лечения по протоколу М2 – VBMCP. Через 3 дня, после окон чания курса развился тяжелый агранулоцитоз (15.11.2005). Клинический анализ крови: гемоглобин – 86 г/л, эритроциты – 2,8 1012/л, лейкоциты – 0,2 109/л, тромбоциты – 40 109/л, СОЭ – 67 мм/ч. Биохимический ана лиз крови: общий белок – 85 г/л, креатинин – 100 мкмоль/л, мочевина – мкмоль/л, кальций – 2,5 ммоль/л. Клинический анализ мочи без патологии.

17.11.2005 г. отметила повышение температуры тела до 39-40С, сухой кашель, одышку в покое. При объективном осмотре отмечены бледность кожного покрова, умеренно выраженный геморрагический синдром. При перкуссии над правым легким ниже угла лопатки определяется притупле ние легочного звука. Тамже отмечено усиление голосового дрожания.

Аускультативно: в нижних отделах правого легкого по задней поверхно сти определяется ослабление дыхания, над другими отделами легких ды хание везикулярное. Хрипы не выслушивались. Тоны сердца приглушены, на верхушке выслушивался систолический шум. Тахикардия до 120 ударов в минуту. Артериальное давление 90 и 50 мм.рт.ст. Диурез положитель ный. При проведении традиционного рентгенологического исследования отмечены эмфизема легких, усиление легочно-сосудистого рисунка, очаго вых и инфильтративных теней не выявлено. При КТ диагностировали ин фильтрат малых размеров в нижней доле правого легкого. КЩС и газовый состав крови от 28.05.96г.: рН - 7,323;

рСО2 - 48,6 мм.рт.ст.;

рО2 - 54, мм.рт.ст.;

О2 sat -79,3%;

О2 cont - 12,7 vol%;

АаDO2 - 44,9 mm Hg. Выставлен диагноз пневмонии с локализацией в нижней доле правого легкого, тяже лое течение. Из мокроты выделить возбудителя в патогенном титре не удалось. Бронхоскопия из-за тяжести состояния не проводилась. Назна чены антибиотики широкого спектра действия, проводилась иммуномо дулирующая, антимикотическая и дезинтоксикационная терапия. С пер вого дня диагностики пневмонии был назначен нейпоген. На 3-й день после начала инъекций нейпогена (21.112005) количество гранулоцитов в пери ферической крови стало увеличиваться. 25.11.2005 г. их количество пре высило 1109/л, после чего отмечена нормализация температуры и улуч шение состояния больной. Но после 25 ноября в нижних отделах правого легкого стали выслушиваться влажные хрипы и отделяться мокрота. На рентгеновском снимке от 30.11.2005 г. диагностирована полисегментар ная пневмония с локализацией в нижних отделах правого легкого. Количе ство лейкоцитов достигло 3 109/л – 5.12.2005г. К концу 4-й недели от возникновения воспалительного очага в легком основные клинические про явления пневмонии были купированы. Но инфильтрация на рентгенограм мах разрешилась только к концу 7-й недели.

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Частым осложнением ММ, нередко приводящим к летальному исхо ду, является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Сердечная недостаточность при ММ развивается на фоне прогрессирования заболева ния, трансформации в плазмоклеточную лейкемию, опухолевой инфиль трации миокарда, цитостатической кардиомиопатии, гипераммониемии и патологического обмена аминокислот, нарушения реологических свойств крови и микроциркуляции, анемии, диффузного и очагового амилоидоза в тканях и сосудах сердца, развития ХПН [14, 15, 16]. R. Tamir и соавт.

(1985), W. McBride и соавт. (1989) сообщили, что у больных ММ наблю даются расширение полостей сердца и значительное увеличение ударного и минутного объема крови, что предшествует развитию сердечной недо статочности. Обнаруженные изменения функции сердца авторы связывают с инфильтрацией мышцы плазматическими клетками и /или воздействием продуктов их распада на стенку периферических сосудов и миокард, что изменяет его сократительную способность. Г.Ф. Бабушкиной (1987), при изучении функциональной способности миокарда у больных ММ с сопут ствующими заболеваниями сердца обнаружено существенное снижение его сократительной функции у лиц старше 50 лет. Ударный индекс (УИ) был снижен на 20-40%, сердечный индекс (СИ)- на 25-30% по сравнению с возрастной нормой. Однако у лиц более молодого возраста указанные ге модинамические показатели тоже были снижены: УИ- на 10-20%, СИ- на 10-15%. Таким образом, у больных ММ выявлялись не только выраженные гемореологические, но и эхокардиографические сдвиги, указывающие на существенное нарушение функциональной способности ЛЖ с развитием ХСН [1, 17, 18]. Следует обратить внимание на то, что характерной осо бенностью течения ХСН у больных ММ является полиморбидность. Как показали исследования С.С. Бессмельцева и К.М. Абдулкадырова (2004), при ММ имеется несколько этиологических факторов, которые приводят к развитию ХСН: 1. глубокие реологические и гемокоагуляционные рас стройства, обусловленные парапротеинемией и диспротеинемией;

2. хро ническая почечная недостаточность;

3. цитостатическая кардиомиопатия;

4. ишемическая болезнь сердца;

5. плазмоклеточная инфильтрация;

6. ане мия. Авторами данной работы исследованы показатели легочной и внут рисердечной гемодинамики у 80 пациентов ММ на разных этапах опухоле вой прогрессии приведены в таблице 11.

Таблица Показатели легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ММ.

Показатели Контроль группа II группа III группа I (n=30) (n=12) (n=27) (n=11) ТМПСПЖд 0,38±0,01 0,383±0,012 0,44±0,015*** 0,48±0,02*** КДРПЖ, см. 2,29±0,14 2,3±0,04 2,6±0,07 3,0±0,03*** КДО ПЖ, мл. 111,7±3,65 108±3,9 112±3,7 124,9±4,8* КСО ПЖ, мл. 44,5±2,66 41,8±2,0 44,8±2,26 54,7±3,0* УИ ПЖ, мл/м. 40,0±1,8 41,25±1,4 42,7±2,6 43±1, СИ 3,0±0,06 2,95±0,056 3,1±0,06 3,4±0,09*** ПЖ, л/мин/м.

ФВ ПЖ, (%) 59,7±1,68 59,6±0,02 57,9±1,8 53,8±1,5* Е ТК, м/с. 0,57±0,02 0,56±0,02 0,5±0,02* 0,48±0,03* А ТК, м/с. 0,35±0,03 0,39±0,02 0,5±0,03** 0,53±0,03*** Е/А ТК 1,62±0,05 1,44±0,03** 1,0±0,05*** 0,92±0,05*** СрДЛА, мм. рт. ст. 14,99±0,61 14,67±0,5 18,7±1,0** 22,8±0,5*** Па 1993±81 1951±66,5 2487±133** 3032±66,5*** ТМЗСЛЖд, см. 1,1±0,05 1,28±0,05* 1,38±0,035*** 1,41±0,035*** КДРЛЖ, см. 4,9±0,09 5,0±0,06 5,3±0,19 6,0±0,13*** КСРЛЖ, см. 2,87±0,05 2,9±0,06 3,0±0,06 3,5±0,15*** КДОЛЖ, мл. 124,5±5,0 125,6±6,0 140,5±7,9 149±8* КСОЛЖ, мл. 45±2,5 46,1±3,0 56±5,0 65±7,5* УОЛЖ, мл. 80,5±3,1 79,5±3,0 83±4,0 84±3, МОЛЖ, л/мин. 4,8±0,5 5,0±0,5 6,4±0,6* 6,9±0,5** УИ ЛЖ, мл/м. 40,5±1,34 41±1,4 42,6±2,0 44±3, СИЛЖ, л/мин/м 3,01±0,08 3,2±0,09 3,5±0,2* 4,1±0,25*** ФВЛЖ, % 71,1±2,0 71±2,5 66,7±1,5 56±2,5*** Е МК, м/с. 0,6±0,04 0,6±0,05 0,55±0,03 0,52±0, А МК, м/с. 0,36±0,03 0,47±0,04* 0,53±0,02*** 0,58±0,02*** Е/А МК 1,66±0,06 1,28±0,09*** 1,04±0,05*** 0,9±0,04*** ТМЖПД, см. 0,97±0,04 1,08±0,04 1,15±0,04** 1,2±0,05*** Примечание: ЛЖ - левый желудочек, ПЖ – правый желудочек, КДР - ко нечный диастолический размер, КСР - конечный систолический размер, КДО - конечно-диастолический объем, КСО-конечно-систолический объем УО - ударный объем, УИ - ударный индек, ФВ - фракция выброса, МО минутный объем кровообращения, СИ - сердечный индекс, ТМД - толщина миокарда задней стенки ЛЖ в диастолу, ТМПСПЖ – толщина миокарда передней стенки ПЖ в диастолу, ТМЗСЛЖ – толщина миокарда задней стенки левого желудочка в диастолу, ТМЖПД – толщина межжелудочко вой перегородки в диастолу. Достоверность различий по сравнению с контролем * 0,05;

**0,01;

***0, ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ, СЕЛЕЗЕНКИ И ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Нередко при ММ наблюдается поражение печени и селезенки, кото рое обусловлено, во-первых, плазмоклеточной инфильтрацией, а во вторых, токсическим повреждением печеночной паренхимы цитостатиче скими препаратами с формированием хронического гепатита. Уже в начале заболевания у 13-15% больных выявляется умеренное увеличение разме ров селезенки, что относится к прогностически неблагоприятным факто рам [3]. Гепатоспленомегалия наблюдается у большинства больных с ост рым плазмоклеточным лейкозом. Между тем при длительном течении бо лезни, спленомегалия регистрируется у 15-30% больных. Наряду с этим у 17-50% больных обнаруживается гепатомегалия [22].

Степень выраженности гепатоспленомегалии зависит от тяжести и длительности заболевания и объясняется, в первую очередь, опухолевой инфильтрацией органов, что подтверждается корреляционной взаимосвя зью с количеством опухолевых клеток в миелограмме больных и результа тами гистологического исследования этих органов. Дополнительным фак тором, усугубляющим патологический процесс в печени и селезенке и ве дущим к фиброзированию их паренхимы, является токсическое воздей ствие цитостатических препаратов с развитием токсического гепатита. При токсическом поражении печени выявляется прогрессирующее увеличение е размеров, появление на сонограммах зоны пониженной эхогенности вдоль контура диафрагмы, иногда вплоть до анэхогенности и «стирания»

печеночного рисунка, воспалительная инфильтрация в области ворот, рас ширение общего желчного протока [22].

Из лабораторных признаков токсического гепатита следует отметить уменьшение протромбинового индекса, активности факторов свртывания V, VII, концентрации фибриногена, увеличение активности аланинамино трансферазы (АлАТ), отклонение от нормальных величин белково осадочных проб печени (сулемовой, тимоловой, формоловой). В более тя желых случаях наблюдается гипербилирубинемия за счет прямой фракции.

Однако даже при тяжелых поражениях печени показатели е функцио нального состояния меняются не постоянно и не сразу. В таких ситуациях необходимо ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, которое позволя ет своевременно обнаружить поражение этого органа [17, 18].

При ММ наблюдается поражение слизистой оболочки полости рта.

Как известно, у больных гемобластозами нередко обнаруживаются эрозив ные и язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, некротиче ские изменения, что может быть связано как с присоединением инфекции, так и с прогрессированием лейкозного процесса. Частота поражений сли зистой оболочки полости рта у онкогематологических больных, в том чис ле больных гемобластозами, широко варьирует и составляет 19-99% [22].

У больных ММ отмечаются существенные нарушения в иммунной систе ме, причем страдает и клеточный, и гуморальный иммунитет. Проведение у таких больных активных программ химиотерапии сопровождается еще большей иммунодепрессией, поэтому пораженная слизистая оболочка по лости рта может стать «входными воротами» для инфекции.


Специфическое поражение желудка и особенно кишечника при ММ наблюдается очень редко. Средний возраст больных, у которых находили поражение желудочно-кишечного тракта миеломными клетками, составил 46,3 года, соотношение мужчин и женщин 1:1 [22]. Однако D. Wendum и соавт. (1994) описали 60-летнюю женщину с солитарной плазмоцитомой сигмовидной кишки. Клинические проявления зависят от месторасполо жения миеломной опухоли в желудочно-кишечном тракте. Дифференци альный диагноз следует проводить с другими злокачественными новообра зованиями и воспалительными псевдоопухолями. Необходимо проведение рентгенологического, радиографического и гистологического исследова ний. Единственным методом лечения солитарной плазмоцитомы желудоч но-кишечного тракта является хирургическое удаление опухоли.

Одним из самых грозных и до недавнего времени часто смертель ных проявлений цитостатической болезни является некротическая энтеро патия. В подавляющем числе случаев некротическая энтеропатия развива ется на фоне агранулоцитоза. Amromin (1968) отметил, что при лейкозах частота некротической энтеропатии достигает 25%. Он выделил 4 морфо логических типа этого осложнения.

Тип I - ишемический энтероколит (или псевдомембранозная энтеро патия) проявляется ограниченным некрозом слизистой оболочки кишечни ка, как правило тонкого. Некроз развивается вследствие ишемии, обуслов ленной нарушением центральной гемодинамики и микроциркуляторных расстройств при шоке любого генеза.

Тип II –язвенно-некротическая энтеропатия тонкого и толстого ки шечника (как правило, дистального отдела тонкого кишечника и восходя щего отдела толстого). Кроме множественных распространенных эрозий слизистой оболочки, отмечаются значительное утолщение всей стенки ки шечника из-за отека (часто гемморогического) и распространение некроза до серозного слоя, возможны перфорации и перитонит. Особенностью это го типа некротической энтеропатии является локализация поражений в от делах кишечника с развитым лимфатическим аппаратом. При лейкозах в основе энтеропатий данного типа может лежать лейкемическая пролифе рация в лимфатических структурах кишечника.

Тип III – геморрагическая некротическая энтеропатия- кровоизлия ние в стенку тонкого и толстого кишечника со вторичным инфицировани ем кишечной флорой и развитием язвенно-некротических изменений, сходных с таковым при энтеропатии типа II.

Тип IV –язвенно-некротические изменения полости рта, глотки, пи щевода, прямой кишки, заднего прохода и влагалища. По Amromin, одним из главных предрасполагающих факторов служит механическое поврежде ние слизистой оболочки. Кроме того, эти области наиболее часто поража ются грибами.

Распространенная энтеропатия, особенно типа II и III, неизбежно ве дет к размножению и расселению кишечной флоры, что у больных аграну лоцитозом дает, как правило, грамотрицательную септицемию с развитием эндотоксинового шока. Клиническая картина некротической энтеропатии в условиях агранулоцитоза имеет ряд особенностей. Клинические и анато мические нарушения не совпадают. Один из первых симптомов – гипер термия, затем появляются или понос, или кашицеобразный стул, или за пор. Часто отмечаются умеренное вздутие живота и боль, обычно сильная, схваткообразная, чаще всего в илиоцекальной области, сопровождающаяся напряжением брюшной стенки и симптомами раздражения брюшины.

Особые трудности в диагностике брюшных катастроф (прежде всего про бодений язв кишечника) у больных с некротической энтеропатией возни кают тогда, когда они принимают преднизолон, который противопоказан при цитостатической болезни. На фоне действия преднизолона ранняя диа гностика развивающегося перитонита становится невозможной, так как все болевые симптомы теряют выразительность, и даже перистальтика сохра няется довольно долго, хотя и становится вялой. [36]. Объективно началь ными признаками некротической энтеропатии являются плеск и урчание при пальпации илеоцекальной области и болезненность там же. В это вре мя язык обложен и суховат. Нарастающие признаки раздражения брюши ны, исчезновение перистальтики кишечника, обнаружение выпота в брюшную полость, появление сухости языка служат показанием к лапаро томии (угроза прободения или прободение). Следует подчеркнуть, что вне запная резкая боль в животе у таких больных, сопровождающаяся коллап сом и появлением симптомов раздражения брюшины, достаточно харак терна для прободения язвы кишечника. Продолжительность некротической энтеропатии в условиях современной терапии не превышает 1 – 1, недель. И, как правило, заканчивается выздоровлением. [36].

При развитии некротической энтеропатии немедленно (часто такое решение должен принимать дежурный ординатор!) назначается полное го лодание. К этому назначению необходимо относится как к важнейшему компоненту терапии этой патологии: с того момента, как в практику лече ния некротической энтеропатии был введен голод, смертельных исходов от этой некогда крайне опасной патологии практически не стало. Даже если дежурный врач оценил процесс недостаточно точно и назначил полное го лодание при гипертермии, или принял за нее боли в животе, обусловлен ные внекишечной патологией, никакого вреда больному 1-2-дневное голо дание принести не может. Напротив, опоздание с назначением полного го лодания может способствовать быстрому прогрессированию деструктив ного процесса в желудочно-кишечном тракте. [36].

Голодание должно быть полным: ни соки, ни минеральные воды, ни чай не допустимы. Больному разрешают пить лишь кипяченую воду. Важ но, чтобы вода не имела никакого вкуса, чтобы ничто не провоцировало желудочную, панкреатическую секрецию и отделение желчи. Ни холод, ни грелки на живот не используют. Никакие медикаменты внутрь в период голода не назначают, все препараты вводят только внутривенно. Обычно уже через несколько часов голодания больные отмечают уменьшение боли в животе и урежение позывов при поносе. Само по себе начало некротиче ской энтеропатии практически всегда сопровождается анорексией, поэто му назначение голодания не вызывает тягостных ощущений у больных.

Продолжительность голодания ограничивается временем прекращения всех признаков некротической энтеропатии и обычно не превышает 7- дней. В отдельных случаях больные голодают около месяца. [36].

Выход из голодания занимает приблизительно такое же время, как и сам период голодания;

день за днем понемногу увеличивают сначала ча стоту приемов пищи, затем ее объем и, наконец, энергетическую ценность.

В первые дни дают только 300-400 мл воды и сыворотки от простокваши, а также 50-100 г творога или овсяной каши в 2-3 приема. Постепенно коли чество каши увеличивают, дают гречневую, манную, добавляют сырую ка пусту и морковь в виде салата, белковый омлет, простоквашу. Позже дру гих блюд добавляют мясные, сначала фрикадельки, затем паровые котле ты. В последнюю очередь больному разрешают хлеб. [36].

Наиболее часто используемыми являются следующие схемы лечения [54, 68]: 1. сочетание аминогликозидов с беталактамными антибиотиками (уреидо- и карбоксипенициллинами или цефалоспоринами III-IV поколе ний);

2. комбинация из двух беталактамных антибиотиков (уреидо- и кар боксипенициллины с цефалоспоринами III-IV поколений);

3. монотерапия беталактамными антибиотиками.

С.С. Бессмельцев и К.М. Абдулкадыров исследовали состояние под желудочной железы при ММ [22]. При сонографии поджелудочной железы у больных с впервые выявленной ММ изменений обнаружено не было. Но при длительности болезни 4 лет поджелудочная железа, независимо от возраста пациентов, гомогенно уплотнялась и на сонограммах выглядела высокоэхогенной. Размеры железы не менялись. Такие изменения, по мнению авторов, связаны с длительной гормональной терапией больных.

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК Поражение почек является наиболее частой висцеральной патологи ей (50-90%) при ММ и одной из основных причин сокращения продолжи тельности жизни больных. Вовлечение почек выявляется у 20-50% боль ных к моменту диагностики ММ и включает различные почечные заболе вания (таблица 12). Частота почечной недостаточности (ПН) в дебюте ММ остается постоянной на протяжении последних 20 лет [72]. Для больных ММ с протеинурией Бенс-Джонса или миеломой IgD характерна более вы сокая частота развития ПН.

Таблица 12.

Причины поражения почек при ММ (Салогуб Г.Н. и соавт., 2010) Причины Патогенез Цилиндровая нефропатия Внутриканальцевая преципитация ЛЦ и белка Тамма-Хорсфалла Отложение амилоидных фибрилл, составленных AL-амилоидоз из фрагментов ЛЦ (положительные при окраске конго красным) БДЛЦ Нодулярный гломерулосклероз с гранулярными де позитами (отрицательные при окраске конго красным) ЛЦ вдоль базальной мембраны Синдром Фанкони и другие ту- Канальцевая токсичность ЛЦ за счет внутрилизо булярные дисфункции сомального накопления моноклональных ЛЦ, кото рые агрегируют в кристаллы Криоглобулинемический гломе- Описывается приблизительно у 20% больных ММ в рулонефрит момент диагностики, тип I криоглобулинов со стоит из моноклональной популяции иммуноглобу линов, главным образом IgG и иногда IgM или IgA Гломерулонефрит с организо- Необычная форма организованных отложений мо ванными микротубулярными де- нокланальных иимуноглобулинов, редко встреча позитами монокланальных им- ется при миеломе муноглобулинов Пролиферативный гломеруло- Гломерулярное отложение монокланального IgG, нефрит с депозитами монокла- встречается крайне редко нальных IgG Сосудистые поражения Отложения ЛЦ обычно в стенке артериол и артериях малого и среднего калибра Плазмоклеточная инфильтрация Частая находка на аутопсии, редкая причина по почек чечной дисфункции Гиперкалциемическая нефропа- Гиперкальциемия, вызванная костной резорбцией тия под влиянием остеокластактивирующих факторов Мочекислая нефропатия Почечная канальцевая преципитация мочевой кис лоты как следствие лизиса опухоли Обструктивная нефропатия Вторична к различным причинам Синдром гипервязкости Встречается редко Радиоконтрастная нефропатия Взаимодействие между ЛЦ и радиоконтрастными агентами Наиболее частой формой патологии почек, ассоциированной с ММ, является цилиндровая нефропатия (cast-nephropathy). Это исключительно тубулоинтерстициальное повреждение, прочно ассоциируемое с ММ. Ци линдровая нефропатия составляет около 90% случаев поражения почек и часто рассматривается как «миеломная почка». В основе поражения почек при цилиндровой нефропатии лежит образование цилиндров, состоящих из моноклональных легких цепей (ЛЦ) и белка Тамма-Хорсфалла, или уро модулина с последующей обструкцией канальцев и толстой части восхо дящей петли Генле. Это приводит к канальцевой атрофии и тубулоинтер стициальному фиброзу. [42, 72].


Присутствие ЛЦ в моче, часто называемое протеинурией Бенс Джонса, может быть обусловлено повышенной продукцией ЛЦ, увеличен ной фильтрацией или увеличенной проксимальной канальцевой реабсорб цией. В зависимости от типа моноклонального иммуноглобулина и ассо циированной с ним продукцией ЛЦ миеломными клетками может возни кать поражение преимущественно проксимальных канальцев, дистальных канальцев или клубочков. Проксимальные канальцы вовлекаются наиболее часто, и первоначальным проявлением их поражения являются едва разли чимые нарушения функции, такие как синдром Фанкони. Последние могут быть результатом токсического действия ЛЦ на клетки канальцев. При по ражении почек у больных ММ отмечается значительная вариабельность в уровне экскреции ЛЦ. У некоторых больных даже небольшой уровень протеинурии ЛЦ может приводить к тяжелой нефропатии, в то время как у других протеинурия ЛЦ может достигать 8-9 г в сутки и более, вызывая при этом минимальную почечную дисфункцию или вообще не вызывая та ковой [72]. Клинически миеломная нефропатия проявляется протеинурией и постепенно развивающейся недостаточностью концентрационной, а за тем и азотвыделительной функций почек. При этом отсутствуют классиче ские признаки нефротического синдрома - отеки, гипопротеинемия, гипер липидемия, ретинопатия.

Неспецифическая потеря белка, главным образом альбумина, чаще ассоциируется с первичным системным амилоидозом, болезнью депозитов легких цепей (БДЛЦ) или протеинурией, не связанной с ММ. Преоблада ние свободных легких цепей иммуноглобулинов наиболее характерно для «миеломной почки» [7, 42].

У некоторых больных ММ заболевание впервые проявляется острой олигурической почечной недостаточностью (ОПН), часто ассоциирован ной со значительной дегидратацией и с массивными отложениями цилин дров как в дистальных, так и в проксимальных канальцах почек [72]. Часто ОПН наблюдается при введении рентгеноконтрастных препаратов (внут ривенная урография, холецистография, коронарография, магнито резонансная томография в ангиографическом режиме и пр.) [72]. Гипер кальциемия, протеинурия Бенс-Джонса и гиповолемия выявляются у большинства больных с этим синдромом.

Ведущим симптомом, указывающим на поражение почек при ММ, является протеинурия различной степени выраженности. В отдельных слу чаях протеинурия приводит к глубокой гипопротеинемии (при миеломе Бенс-Джонса) а при парапротеинемических вариантах заболевания на пер вый план выступала гиперпротеинемия (парапротеинемия), сочетающаяся с высокой СОЭ и/или анемией у ряда больных. У 55% обнаружено сниже ние скорости клубочковой фильтрации и минутного диуреза, одновремен но у 20% больных зарегистрирована креатининемия, у 40%- высокий уро вень мочевины в крови. Показатели пробы Зимницкого свидетельствовали о «монотонности» плотности мочи, то есть о малой амплитуде колебаний относительной плотности, что указывает на нарушения концентрационной способности почек. Наряду с этим у некоторых пациентов была снижена реабсорбционная функция почек. Выявив уменьшение реабсорбции воды и концентрационной фильтрации почек, можно утверждать, что у больных имеется тубуло-интерстициальное поражение почек, характерное для мие ломной нефропатии. Этот синдром и определяет обнаруженные у больных ММ канальцевые дисфункции. У всех больных найдены изменения в осадке мочи, выражающиеся в лейкоцитурии, микрогематурии и цилин друрии. Такие проявления необходимо учитывать и тщательно контроли ровать анализы мочи в процессе течения заболевания, так как возможно присоединение пиелонефрита, который может, в свою очередь, способ ствовать развитию ХПН. Корреляционный анализ факторов, предраспола гающих к развитию ХПН, показал, что наибольшее значение имеют гипер протеинемия (парапротеинемия) и протеинурия (парапротеинурия- нали чие белка Бенс-Джонса подтверждено во всех исследованиях). Однако не удалось доказать значения гиперкальциемии в патогенезе ХПН, хотя в ли тературе имеются сообщения о взаимосвязи уровня кальция в сыворотке крови и частотой поражения почек (De Fronzo et al., 1978). Наиболее глу бокие сдвиги функциональных показателей почек зарегистрированы у больных миеломой Бенса-Джонса, теряющих в сутки более 1,0 г белка.

При УЗИ почек у 40% больных обнаружено увеличение почек в размерах, наблюдались деформации контуров и чашечного комплекса, расширение ЧЛС и корреляционное снижение СКВ. [2, 22].

Основные патологические изменения при ММ, как подтвердили сек ционные исследования, обнаруживаются в мозговом слое почек, эпителии и строме. Длительный и интенсивный процесс реабсорбции патологиче ского белка приводит к дистрофии эпителия канальцев. Позже развивают ся склероз, рубцовая деформация анатомических структур почечной ткани и ее опухолевая инфильтрация. В результате почки не сморщиваются, а наоборот, увеличиваются в размерах. Уменьшение в размерах почек выяв лено лишь у 7% больных. Сморщивание почек при ММ наблюдается крайне редко и объясняется развитием нефроангиосклероза и вторичного амилоидоза. Пациенты, у которых было обнаружено резкое уменьшение размеров почек, находились в тяжелом состоянии, с выраженными призна ками ХПН (высокие уровни мочевины, креатинина крови, снижение СКФ до 6 мл/мин и МД до 0,3 мл/мин). При определении состояния верхних мо чевых путей установлено, что более чем у половины больных их функция нарушена. Такое поражение почек довольно редко встречается при ММ, поэтому клиническая картина нефротического синдрома не характерна для «миеломной почки». В связи с этим С.С. Бессмельцев и К.М. Абдулкады ров (2004) считают необходимым при установлении диагноза ММ осу ществлять УЗИ почек с проведением предложенной авторами фармакоэхо графической пробы в динамике течения заболевания для выявления до клинической стадии ХПН. Положительный результат такой пробы может быть зарегистрирован даже у пациентов с нормальными функциональными параметрами, что, должно быть использовано для раннего скрининга скрытой почечной недостаточности. Основные ультразвуковые признаки «миеломной почки» - увеличение размеров почек, деформация их контура и чашечного комплекса, расширение чашечно-лоханочной системы, руб цовая деформация анатомических структур почечной ткани, положитель ный результат фармакоэхографической пробы. [2, 22].

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Поражение нервной системы при множественной миеломе (ММ) яв ляется актуальной проблемой для клинической гематологии. Для ММ ха рактерно разрушение костей с прорастанием в мягкие ткани. Опухолевые инфильтраты из позвоночника, ребер могут проникать в спинномозговой канал, вызывая компрессию спинного мозга. Неврологическая симптома тика при ММ с одной стороны обусловлена компрессионно-ишемическим воздействием на нервную систему, с другой выраженной невротизацией больных на фоне интоксикационно - астенических проявлений.

Обследовано 115 больных множественной миеломой, находившихся на лечении в гематологическом отделении Амурской областной клиниче ской больницы. У 66 пациентов диагностирования миелома G (57,4% от общего количества больных ММ), у 26 (22,6%) миелома А, в 10 случаях миелома Бенс-Джонса (секреция только легких цепей)- 8,7%, несекрети рующая миелома отмечена у 13 больных (11, 3%). Диффузно-узловая фор ма ММ диагностирована у 74 пациентов (64,4%), диффузная форма у больных (14,8%), множественно-очаговая форма у 15 человек (13%), в (6,9%) случаях зарегистрирована солитарная миелома, преимущественно висцеральная форма ММ отмечена только у 1 пациента (0,9%). При рент генологическом исследовании плоских костей у большинства больных определялись множественные очаги деструкции. У 35 пациентов (30%) наблюдались компрессионные переломы тел позвонков.

Корешковый синдром выявлен у 75 пациентов (65 % от общего ко личества больных ММ). Его проявлениями были выраженные боли в пояс ничном, грудном или шейном отделах позвоночника, болезненность ости стых отростков при пальпации, положительные симптомы натяжения Ла сега, Нери, Дежерина, положительный симптом посадки Минора, псевдо менингиальный симптом Кернига. Часто ММ дебютировала болями в по звоночнике и корешковой симптоматикой. Полинейропатический синдром был диагностирован у 18 человек (15%), его клиническими проявлениями были парастезии (жжение, боли, покалывания, онемение в пальцах рук и ног). В настоящее время большинство пациентов с ММ получают протоко лы химиотерапии, включающие велкейд (бортезомиб), одним из осложне ний этого препарата является периферическая сенсорная полинейропатия, диагностируемая у многих больных. Информация об особенностях лечения бортезомибом будет изложена ниже, в данной главе речь идет только о тех больных, у которых полинейропатический синдром является проявлением заболевания, а не осложнением терапии.

Интоксикационно-астенический синдром отмечен у 30% больных (26%), характеризовался слабостью, го ловной болью, потливостью, тошнотой, нарушением сна. Миелитический синдром диагностирован у 10 пациентов (9%). Для него характерна ком прессия нижнегрудного отдела спинного мозга. У этих больных при рент генологическом исследовании определялись деструкции нижнегрудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника. Клинически отмечались нижний спастический парез, нижний вялый парез, нарушение функции та зовых органов. Гемипаретический синдром отмечен у 8 больных (6,9%) с объемными миеломными образованиями в лобной, теменной костях и в области орбиты. Этот синдром проявляется пирамидной симптоматикой по гемитипу: слабостью в конечностях одной половины тела, повышением сухожильных рефлексов, мышечного тонуса, появлением патологических знаков Бабинского, Россолимо.

У большинства пациентов встречались проявления нескольких неврологических синдромов. После проведения химиотерапевтического, хирургического или лучевого лечения (иногда их сочетание) отмечались ликвидация проявлений корешкового, полинейропатического, интоксика ционно-астенического синдромов. Наличие миелитического и гемипарети ческого синдромов, в большинстве случаев, являлось крайне неблагопри ятным прогностическим фактором для больных ММ.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ К факторам высокого риска Н.Е. Андреева и Т.В. Балакирева (2003) относят следующие лабораторные и клинические показатели перед началом лечения:

1. выраженная миелодепрессия;

2. быстрый (в течение недель) рост опухоли, определяемый при динамиче ском рентгенологическом исследовании костных деструкций или (реже) визу ально и пальпаторно;

3. стремительное нарастание уровней сывороточного и (или) мочевого па рапротеина;

4. наличие мягкотканых метастазов;

5. плазмоклеточная лейкемия;

6. миелемия (резкий левый сдвиг в лейкоцитарной формуле, эритрокарио цитоз);

7. высокий индекс метки опухолевых клеток (L11,2%);

8. процент плазматических клеток в S-фазе 3 (методом проточной цито метрии);

9. 2-микроглобулин 60 мг/л;

10. ЛДГ 300 ед/л;

11. высокие уровни IL-6 и рецепторов IL-6;

12. низкий уровень IL-2;

13. цитогенетические аномалии:

- делеция или утрата 13 хромосомы;

- делеция короткого плеча 17 хромосомы с утратой или мутацией антионкогена р53;

- транслокации t (11;

14) (q13;

32) и (11;

q13);

- гипоплоидия;

- множественные хромосомные аномалии;

- иммунофенотип: CD20+++;

CD56(-);

CD28++.

Каждый из перечисленных факторов имеет относительное значение, за исключением цитогенетических аномалий и L1, но их совокупность дей ствительно определяет прогноз заболевания. Неблагоприятными прогности ческими факторами при ММ также традиционно также считаются иммунохи мический вариант с секрецией PIgA, высокие показатели креатинина крови, диагностика ММ в возрасте старше 70 лет [31, 69, 76].

ЛЕЧЕНИЕ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ В ИСТОРИЧЕСКОМ АСПЕКТЕ Первым химиотерапевтическим средством, показавшим свою эффек тивность в лечении ММ, был уретан. В 1947 году описано исчезновение про теинурии и уменьшение количества плазматических клеток в костном мозге у больного получавшего этот препарат. Однако дальнейшие исследования пока зали, что терапия уретаном не привела к достоверному увеличению продол жительности жизни пациентов.

В 1958 году группа ученых из онкологического центра АМН СССР Е.Н. Шкодинский, А.С.Хохлов, О.С. Васина под руководством академика Н.Н. Блохина синтезировали сарколизин (мелфалан). С введением в медицин скую практику мелфалана средняя продолжительность жизни больных ММ достигла 36 месяцев [3, 20, 70]. В течение следующих четырех десятилетий «золотым стандартом» лечения этого заболевания считалась комбинация мелфалана с преднизолоном (протол МР). Попытки увеличить продолжитель ность жизни больных с помощью различных схем полихимиотерапии не увенчались успехом [8, 9, 10, 11, 19, 58]. Наиболее эффективным методом лечения ММ считается высокодозная химиотерапия с последующей пересад кой аутологичных стволовых клеток [43, 44, 61, 62, 63]. Применение этого метода лечения позволило увеличить медиану выживаемости больных мие ломой до 55,4 месяцев [44, 124]. Однако, учитывая возрастной состав больных и осложненный соматический статус, этот метод применим далеко не у всех.

Поэтому для большой когорты больных ММ, даже в экономически развитых странах, стандартная терапия остается методом выбора [77, 80, 82].

У соматически и гематологически компенсированных больных (ста дии IA и IIA), при отсутствии абсолютных показаний к применению цитоста тиков (боли, угроза переломов в связи с наличием очагов остеолиза в костях), применяется выжидательная тактика с ежемесячным контролем показателей крови и уровня парапротеина. [4, 11, 85].

При наличии симптомов нарастания опухолевой массы (появление выраженных болей, анемии, роста количества парапротеина), цитостатиче ская терапия является обязательной [4, 11, 85]. Главным цитостатическим препаратом при миеломной болезни на протяжении полувека являлся сарко лизин (мелфалан). Основной программой химиотерапии являлось сочетание сарколизина (мелфалана) с преднизолоном. Вместо сарколизина с 90-х годов прошлого столетия стали использовать его левовращающий изомер – алкеран.

Другие комбинации химиотерапевтических средств назначались при рези стентности к мелфалану и преднизолону, и при непереносимости этих средств. Приводим схемы цитостатической терапии с использованием этих препаратов (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2003):

А. Пролонгированная терапия умеренными дозами цитостатиков с поддерживающим лечением ударными прерывистыми курсами:

Показания: Поздно диагностированные случаи болезни (стадия III) без яв ных признаков «агрессивности» (медленнопрогрессирующее течение ММ).

1. МР Алкеран (мелфалан) – 10 мг в день внутрь ежедневно, или через день в зависимости от исходных показателей уровней лейкоцитов и тромбо цитов, и скорости их снижения под влиянием лечения. На курс 200 – 250 мг алкерана.

Преднизолон – 60 мг в день внутрь ежедневно в течении 7 – 10 дней, затем медленное снижение (по 5 мг в день) до дозы 15 мг в день кото рая сохраняется до конца курса.

Лечение проводится на фоне щадящей диеты с ограничением пова ренной соли и сахара (особенно в первые 10 дней) под контролем АД и ди уреза (2л/24 часа).

Желательно использовать анаболические гормоны (ретаболил 50 мг в/м 1 раз в 10 дней).

У больных моложе 70 лет при удовлетворительных показателях кро ви и соматической сохранности лечение можно проводить более интенсивно:

мелфалан в суммарной дозе 1 мг/кг массы тела за 4 дня или за 7 – 10 дней;

доза преднизолона – 60 мг/м2 в течение 4 или 7 – 10 дней.

Перерыв 4 недели. Поддерживающее лечении – по схеме 2 пункт Б.

2. СР Циклофосфан 400 мг в/в через день;

на курс 8 – 10 г.

Преднизолон как в протоколе МР.

Перерыв – 3 – 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме 2 пункт Б.

Б. Ударная прерывистая терапия:

Показания: Стадии I и II миеломной болезни (кроме вялотекущих форм), поддерживающая терапия после курсового лечения по схемам пункта А.

1. МР Алкеран (мелфалан) – 15 – 20 мг в день внутрь с первого по четвер тый дни.

Преднизолон – 60 мг/м внутрь с первого по четвертый дни цикла с постепенным снижением дозы с пятого дня лечения и отменой на девятый день.

Перерыв – 4-6 недель (от первого дня лечения). У больных преклон ного возраста, больных сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка или 12-перстной кишки доза преднизолона может быть снижена в 2 раза.

2. СР Замена алкерана циклофосфаном – 400 мг в день в/в с 1 по 4-й дни. Пере рыв 3 – 4 недели.

3. МСР Алкеран – 10 мг в день внутрь с 1-го по 7-й или с 1-го по 10-й дни (сум марно 1 мг/кг).

Циклофосфан – 800 – 1200 мг в/в в 1-й день.

Преднизолон – 1 мг/кг внутрь с 1-го по 7-й дни, далее равномерное сни жение дозы до 21 дня курса;

отмена на 22-й день.

Перерыв 3 – 4 недели после отмены преднизолона.

В. Полихимиотерапия резерва:

Показания: быстропрогрессирующая ММ с симптомами плохого прогно за, первично и вторично резистентные формы.

1. Программа М-2 (VBMCP) Винкристин – 1,5 – 2 мг в/в в первый день.

BCNU (кармустин) – 1 мг/кг в/в в первый день или CCNU (белустин, ло мустин) – 80-120 мг внутрь в первый день.

Циклофосфан – 800-1200 мг в/в в 1 день.

Алкеран (мелфалан) – 10 мг внутрь с первого по седьмой день или с 1 по 10 дни.

Преднизолон – 1 мг/кг внутрь с 1 по 7 день, далее равномерное снижение дозы до двадцать первого дня курсами, отмена на двадцать второй день.

Перерыв – 3-4 недели (после отмены преднизолона).



Pages:     | 1 || 3 | 4 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.