авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 | 2 || 4 |

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ...»

-- [ Страница 3 ] --

2. Программа М2+адриабластин (AVBMCP) Тоже, что в программе М2+адриабластин в/в в первый день курса 30 – 50 мг/м. При удовлетворительных показателях крови (лейкоцитов боль ше 2,5109/л, тромбоцитов больше 100109/л), та же доза адриабластина вво дится на восьмой и четырнадцатый дни курса. Доза преднизолона в этом кур се может быть повышена до 90 – 120 мг в течении первых семи дней, сниже ние проводится с восьмого дня по 5 мг до отмены. Длительность перерыва после курса лечения 3 - 4 недели.

3. Программа СВМР Циклофосфан – 500 мг/м2 в/в в 1-й день.

BCNU – 30 мг/м в/в или CCNU 80 мг внутрь в первый день.

Алкеран (мелфалан) – 10 мг внутрь с 1 по 4 дни.

Преднизолон – 60 мг/м внутрь с 1-го по 4-й дни с последующим сниже нием по 10 мг до отмены.

Перерыв 2 – 4 недели после отмены преднизолона.

4. Программа AVMP Адриабластин - 50 мг в/в в первый день курса.

Винкристин - 1,5 – 2 мг в/в в 1-й и 9-й дни.

Алкеран (мелфалан) – 10 мг внутрь с 1 по 4 дни.

Преднизолон – 60 мг/м внутрь с 1-го по 4-й дни с последующим сниже нием по 10 мг до отмены.

Перерыв 2 – 4 недели после отмены преднизолона.

5. Программа ВСАР BCNU – 50 мг/м в/в в 1-й день.

Циклофосфан – 200 мг/м2 в/в сразу после BCNU в 1-й день.

Адриабластин – 30 мг/м2 в/в на 2-й день.

Преднизолон – 60 мг/м2 внутрь с 1 по 5 дни.

Перерыв – 4 недели (от первого дня лечения).

6. Программа РСАВ Преднизолон – 60 мг/м внутрь с 1 по 5 дни.

Циклофосфан – 600 мг/м2 в/в 1-й день.

Адриабластин – 30 мг/м2 в/в в 1-й день.

BCNU – 30 мг/м в/в в 1-й день.

Перерыв 4 недели после отмены преднизолона.

7. Программа ABCMP Адрибластин – 30 мг/м в/в в 1-й день 2, 8, 14 и 20 недель.

BCNU – 30 мг/м в/в в те же дни, что и адриабластин.

Циклофосфан – 100 мг/м внутрь с 1 по 4-й дни 5-й, 11-й, 17-й недель.

Алкеран (мелфалан) – 6 мг/м перорально в те же дни, что и циклофосфан.

Преднизолон – 60 мг/м внутрь с 1-го по 5-й дни 1-й, 3-й, 5-й, 7-й недель.

Перерыв – 3-4 недели.

8. Программа VMCP/VBAP (чередование с интервалами в три недели от первого дня лечения).

VMCP:

Винкристин – 1 мг/м в первый день.

Алкеран (мелфалан) – 5 мг/м в первый – четвертый дни.

Циклофосфан – 200 мг/м в первый – четвертый дни.

Преднизолон – 60 мг/м в первый – четвертый дни.

VBAP:

Винкристин - 1 мг/м в первый день.

BCNU – 25 мг/м (или CCNU 80 мг) в первый день.

Адриабластин – 30 мг/м в первый день.

Преднизолон – 60 мг/м в первый – четвертый дни.

9. Программа АВСМ:

Адрибластин – 30 мг/м в первый день.

BCNU – 30 мг/м в/в в 1-й день.

Циклофосфан – 100 мг в/в с 22 по 25-й дни.

Мелфалан (алкеран) – 6 мг/м2 внутрь натощак с 22 по 25 дни.

Следующие три протокола содержат высокие дозы кортикостерои дов (дексаметазон, метилпреднизолон) и быстродествующие циклоактивные агенты – винкристин и адриабластин. В основе этих программ лежит прото кол VAD, широко используемый при резистентности ММ к вышеперечислен ным схемам и являющийся методом выбора при агрессивной миеломе и неку пирующейся почечной недостаточности.

10. Программа VAD:

Винкристин – 0,4 мг/м и адрибластин – 9 мг/м в первый – четвер тый дни постоянно в/в через двухходовый катетер при помощи инфузомата.

Дексаметазон – 40 мг внутрь в один прием утром после завтрака в первый – четвертый дни, девятый – двенадцатый дни, в семнадцатый – двадцатый дни.

11. Программа VAМР То же, что в программе VAD, но вместо дексаметазона метилпредни золон (метипред) – 1 г/м2 внутривенно в течение 5 дней (постоянное введение через инфузомат);

в 1-й день вводится только метипред, а со 2-го дня мети пред, адрибластин и винкристин.

12. Программа VСAD:

Винкристин – 0,4 мг/м в первый – четвертый дни постоянно в/в через двухходовый катетер при помощи инфузомата.

Циклофосфан – 120 мг/м2 в день внутрь с 1-го по 4-й дни.

Адрибластин – 9 мг/м в первый – четвертый дни постоянно в/в через двухходовый катетер при помощи инфузомата.

Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни.

Перерыв 28 дней.

Дозу циклофосфана в программе VСAD иногда существенно увели чивают (до 2,0 – 3,0 на курс в течение 7 – 10 дней дробно).

Эффективность программы VAD и ее аналогов предполагает проведе ние повторных курсов для предотвращения рецидивов. При этом возникают трудности в связи с необходимостью повторных пункций подключных вен, непереносимостью высоких доз кортикостероидных гормонов, кардиотоксич ностью и т.д. Поэтому после достижения объективного эффекта после двух курсов VAD можно прибегнуть к лечению по следующим программам:

Винкристин 1,5 – 2 мг в/в в 1-й день.

Адрибластин – 10 мг в день в/в с 1-го по 7-й дни или с 1-го по 9-й дни.

Преднизолон – 60 мг в день внутрь с 1-го по 7-й дни, затем снижение по мг до отмены.

Или то же, что в предидущей программе + циклофосфан в/в или внутрь – 2,0 – 3,0 г. на курс в течение 7 – 10 дней дробно.

Г. Преодоление резистентности к полихимиотерапии Резистентность к протоколам VAD, VAМР, VСAD является призна ком полирезистентности опухоли к химиопрепаратам. Верапамил при посо янном введении через катетер в дозе 10 мг/24 ч в течение 120 ч может помоч в преодолении резистентности. Однако кардиотоксический эффект ограничива ет его применение.

С этой целью пытаются использовать циклоспорин А, тамоксифен, интерлейкин-2, моноклональные антитела к гликопротеину полирезистентно сти Р-170 и к главному ростовому фактору плазмоцитов – IL-6, а так же INF и.

Короткие эффекты у 20 – 30% VAD-резистентных больных можно получить, используя следующие протоколы:

1. EDAP Цисплатин – 25 мг/м в день постоянно в/в через инфузомат с 1-го по 4-й дни.

Этопозид – 100 мг/м2 в день постоянно в/в через инфузомат с 1-го по 4-й дни (как цисплатин).

Цитозар – 1,0 г в день в/в в течение 2 ч в 5-й день.

Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 5-й дни.

G – или GM-KSF – 250 мкм/м2 в день подкожно с 6-го дня курса.

2. DC-IE Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни.

Циклофосфан – 1000 мг/м2 в/в в 5-й день.

Идарубицин – 5 мг/м2 в день в/в с 8-го по 10-й дни.

Этопозид – 100 мг/м2 в день в/в с 8-го по 10-й дни;

постоянное в/в введение через инфузомат или 200 мг/м2 внутрь в два приема в те же дни.

Иммуноглобулин – 0,4 г/кг в/в на 11-й день.

G – или GM-KSF – 250 мкм/м2 в день подкожно с 12 по 20-й дни курса.

3. CEVAD Циклофосфан – 1000 мг/м в/в в 6-й день.

Этопозид – 50 мг/м2 в день в/в постоянно через инфузомат с 1-го по 4-й дни (всего 200 мг/м2).

Винкристин – 0,4 мг в день в/в постоянно через инфузомат с 1-го по 4-й дни (всего 1.6 мг).

Доксорубицин – 9 мг/м2 в день в/в постоянно через инфузомат с 1-го по 4 й дни (всего 36 мг/м2).

Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни (всего 160 мг).

4. DCEP Дексаметазон – 40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни.

Цисплатин – 15 мг/м2 в день – постоянное в/в введение через инфузомат с 1-го по 4-й дни.

Циклофосфан – 300 мг/м2 в день – постоянное в/в введениие через инфузомат с 1-го по 4-й дни.

Этопозид – 30 мг/м2 в день – постоянное в/в введение через инфузомат с 1 го по 4-й дни.

5. VID Винкристин – 2 мг в/в в 1-й день.

Идарубицин – 10 мг/м2 внутрь с 1-го по 4-й дни.

Дексаметазон – 40 мг внутрь с 1-го по 4-й, с 9 по 12, с 17 по 20 дни.

6. NOP Митоксантрон – 4,0 мг/м в/в (капельно) с 1-го по 4-й дни.

Винкристин – 0,4 мг в день в/в постоянно через инфузомат с 1-го по 4-й дни.

Преднизолон – 250 мг в день внутрь с 1-го по 4-й, с 17 по 20 дни.

7. Метилпреднизолон Метилпреднизолон – 2,0 в/в капельно через день в течение 4-х недель, затем 1-2 раза в неделю.

8. СР Циклофосфан – 600 мг/м в день в/в с 1-го по 4-й дни.

Преднизолон – 50 мг/м2 в день внутрь с 1-го по 4-й дни или дексаметазон 40 мг в день внутрь с 1-го по 4-й дни (как в программе VAD).

9. Пульс-терапия дексаметазоном Дексаметазон – внутрь в тех же дозах, что и в программе VAD.

СОВРЕМЕННАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ Серьезной проблемой, стоящей на пути возможного излечения ММ, является формирование полирезистентности к проводимой цитостатической терапии [38]. Проблема резистентности опухоли стала исследоваться после открытия роли протеазом в ее формировании.

Протеазома – это мультикаталитический энзимный комплекс, присутствующий во всех клетках, который расщепляет многие белки, в том числе регуляторные, контролирующие клеточный цикл или необходимые для выживания клетки. Координированная экспрессия и расщепление этих белков обеспечивают нормальную клеточную функцию.

Протеазома вызывает протеолиз эндогенного ингибитора ядерного фактора kB (NF-kB) – IkB. Расщепление IkB протеазомами активирует NF kB, который, в свою очередь, регулирует транскрипцию белков, что способствует выживанию клеток, стимулирует их рост и снижает чувствительность к апоптозу. Активация NF-kB также индуцирует лекарственную резистентность миеломных клеток и усиливает экспрессию молекул адгезии, что повышает эту резистентность. Это означает, что активация NF-kB обеспечивает защиту миеломных клеток от цитостатического воздействия. Кроме того активация NF-kB модулирует секрецию цитокинов стромальными клетками костного мозга, которые стимулируют рост, выживаемость и миграцию миеломных клеток. Таким образом, протеазома играет центральную роль в регуляции сигнальных путей клеточного роста путем удаления ключевых сигналов через расщепление белка. [22, 70, 71].

Препаратом способным ингибировать активность протеазом является велкейд (бортезомиб). Велкейд – дипептид бороновой кислоты, который является мощным, избирательным и обратимым ингибитором протеазом.

Он вызывает деградацию белков в клетках, что нарушает их функционирование, подавляет активность NF-kB в опухолевой клетке, блокирует ключевые факторы ее роста, ангиогенез в опухоли и оказывает влияние на апоптоз, восстанавливая в конечном итоге чувствительность миеломных клеток к химиотерапевтическим препаратам [22, 38, 96]. В США велкейд был зарегистрирован в 2003 г., в странах ЕЭС в 2004 г. В России бортезомиб в качестве препарата второй линии терапии (для лечения резистентных и рецидивирующих форм ММ) был разрешен к применению в 2005 г., и в качестве препарата первой линии терапии в г. В настоящее время проходит испытание отечественный дженерик вел кейда - миланфор.

Общая эффективность лечения велкейдом больных ММ нелеченных другими химиопрепаратами составляет 59% [123, 133]. В качестве монотерапии бортезомиб назначается по следующему протоколу:

начальная доза составляет 1,3 мг/м2 поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8, 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 – 21);

цикл лечения 21 день;

полный курс лечения состоит из циклов. Добавление дексаметазона существенно улучшает результаты лечения: общий ответ удается достигнуть в 90% [98, 134, 135]. Общая эффективность лечения при применении протокола РАD (велкейд, адриабластин и дексаметазон) у нелеченных ранее больных составляет 95%, полная ремиссия 29% [38, 123].

Комбинация велкейда и дексаметазона (Velc+dexa) и протокол РАD позволяют провести сбор аутологичных столовых гемопоетических клеток и аутологичную трансплантацию у пациентов в возрасте до 60 – 65 лет [38, 62, 63, 98]. У пациентов старше 60 – 65 лет в большинстве случаев применяется протокол VMP (велкейд, мелфалан, преднизолон), общий ответ при использовании данного протокола удается достигнуть в 86%, полную ремиссию в 30% [112, 113, 114, 115]. Фаза «плато» регистрирует ся в случае, когда максимальный ответ на терапию и отсутствие клиниче ских проявлений заболевания наблюдаются в течение четырех и более ме сяцев после окончания лечения.

Таблица Система критериев оценки результатов терапии ММ.

Оценка эффективности лечения ММ, согласно критериям Eвропейской Группы трансплантации костного мозга.

Ответ Критерии ответа Полная ремиссия - Полное отсутствие М-компонента в сыворотке и белка Бенс (ПР), Джонса в моче, выявленное в двух или более анализах, под или полный твержденное методом иммунофиксации с интервалом не менее ответ (ПО) 6 недель;

- Менее 5% плазматических клеток в костном мозге, что под тверждено в 2 исследованиях с интервалом не менее 6 недель;

- Отсутствие увеличения размера или количества очагов лити ческого поражения костей. Наличие компрессионных перело мов не исключает возможность установить ПР;

- Исчезновение мягкотканых плазмоцитом при сроке наблюде ния не менее 6 недель Частичная ремиссия - Уменьшение значения сывороточного моноклонального ком (ЧР) или частичный понента более чем на 50% в двух исследованиях, выполненных ответ (ЧО) с интервалом не менее 6 недель;

- В случае протеинурии Бенс-Джонса: уменьшение суточной секреции легких цепей более чем на 90% или менее 200 мг/сут в двух исследованиях с интервалом не менее 6 недель;

- Уменьшение размеров мягкотканых плазмоцитом (физикаль ное или рентгенологическое исследование) более чем на 50% при сроке наблюдения не менее 6 недель;

- Стабилизация остеодеструктивного процесса (если доступно рентгенологическое исследование костей скелета) Наличие компрессионных переломов не исключает возможность устано вить ЧР;

Минимальный ответ - Уменьшение значения сывороточного М-компонента на 25 (МО) 49% в двух исследованиях с интервалом не менее 6 недель;

- В случае протеинурии Бенс-Джонса: уменьшение суточной секреции легких цепей на 50-89%, что превышает 200 мг/сут в двух исследованиях с интервалом не менее 6 недель;

Отсутствие увеличения размеров и числа очагов остеолиза (ес ли доступно рентгенологическое исследование костей скелета) Наличие компрессионных переломов не исключает возмож ность установить МО;

Таблица 13 (продолжение) Отсутствие ответа Несоответствие критериям минимального ответа и прогрессии (стабильная болезнь) болезни Прогрессия болезниНаличие одного или более признаков:

(для пациентов, у ко - Увеличение значения сывороточного М-компонента более чем торых не получена на 25%, (обязательно более чем на 5 г/л в абсолютных значени ПР) ях), подтвержденное повторным исследованием;

- Увеличение суточной экскреции белка Бенс-Джонса более чем на 25%, (обязательно более чем на 200 мг/сут в абсолютных значениях), подтвержденное повторным исследованием;

- Увеличение плазмоклеточной инфильтрации костного мозга по данным исследования пунктата или трепанобиоптата кост ного мозга более чем на 25%, (обязательно более чем на 10% в абсолютных значениях);

- Доказанное увеличение размеров существующих очагов остеолиза или мягкотканых плазмоцитом;

- Появление новых очагов остеолиза или новых мягкотканых плазмоцитом (компрессионные переломы не учитываются);

- Появление гиперкальциемии (коррегированный кальций сы воротки более 2,65 ммоль/л), не связанной с другой причиной Рецидив после до- Наличие хотя бы одного признака:

стигнутой ПР - Выявление вновь появившегося парапротеина в сыворотке крови или в моче методом иммунофиксации или электрофореза, подтвержденного хотя бы в одном исследовании, при исключе нии олигоклональной секреции при реконституции иммунной системы;

- 5% плазматических клеток по данным исследования пункта та или трепанобиоптата костного мозга;

- Появление новых очагов остеолиза или мягкотканых плазмо цитом или доказанное увеличение размеров имеющихся очагов остеолиза (компрессионные переломы не учитываются);

- Появление гиперкальциемии (коррегированный кальций сы воротки более 2,65 ммоль/л), не связанной с другой причиной В связи с появлением в последние годы новых категорий определе ния эффективности лечении ММ, с внедрением в клиническую практику более чувствительных методов мониторинга остаточной болезни, критерии противоопухолевой эффективности интенсивного лечения ММ постоянно уточняются и дополняются. Так, в 2006 году были опубликованы дополни тельные Международные критерии эффективности лечения ММ, уточня ющие принятые ранее критерии ЕВМТ. [Durie B.G., Harousseau J.-L. et al.

Leukemia, 2006;

20: 1467-1473].

Для больных с классической секретирующей формой ММ критерии полного ответа, частичного ответа, прогрессии и рецидива заболевания остались прежними (таблица 13). В критерии введены дополнительные ка тегории - строгий полный ответ и очень хороший частичный ответ. Кате гория минимальный ответ исключена, а изменения, характеризовавшие эту категорию, включены в понятие “стабилизация заболевания”. Кроме того, исключен обязательный 6-недельный срок ожидания для подтверждения достигнутого ответа.

- Строгий полный ответ диагностируют у больных ММ в том слу чае, если у них не обнаруживают патологический моноклональный имму ноглобулин не только методом иммунофиксации, но и методом анализа свободных легких цепей (FLC), а в костном мозге отсутствуют клетки опу холевого клона, определяемые методами иммуногистохимии или иммуно флюоресценции.

- Очень хороший частичный ответ констатируют в тех случаях, ко гда парапротеин не обнаруживают с помощью электрофореза, но выявляют при иммунофиксации, или при снижении содержания моноклонального иммуноглобулина более чем на 90%.

Критерии оценки продолжительности противоопухолевого ответа.

Для количественной оценки (подсчета) длительности ответа на лече ние используются различные методики. Некоторые из них, такие как опре деление выживаемости без прогрессии, времени до прогрессии и продол жительности ответа, могут в какой-то степени предопределять показа тель общей выживаемости пациентов.

- Выживаемость без прогрессии (progression-free survival, PFS): вре мя от начала терапии до момента прогрессии заболевания или смер ти. Этот критерий рассматривается для всех пациентов и считается суррогатным маркером продолжительности общей выживаемости, - Бессобытийная выживаемость (event-free survival, EFS): показатель EFS зависит от того, какое «событие» будет определено в качестве критерия. В некоторых исследованиях определение EFS аналогично PFS. Понятие EFS может включать дополнительные «события», ко торые (помимо смерти пациента) также являются важными для кон кретного исследования, например – серьезная лекарственная токсич ность. EFS не рекомендуется использовать в обычном рутинном ис следовании из-за возможной путаницы с дополнительными подроб ными «событиями». Предпочтение отдается анализу выживаемости без прогрессии (PFS).

- Время до прогрессии (time to progression, TTP): время от начала те рапии до прогрессии заболевания;

случаи смерти от причин, не свя занных с прогрессией заболевания, не учитываются, а цензурируют ся. Эта категория используется для оценки продолжительности успешного лечения.

- Выживаемость без болезни (disease-free survival, DFS): определяется для пациентов, находящихся в полной ремиссии, и измеряется от момента достижения ремиссии до времени наступления рецидива.

Этот параметр в настоящее время используется при миеломе с неко торыми ограничениями.

- Продолжительность ответа (duration of response, DOR): определяется для пациентов, у которых удалось индуцировать по крайней мере ча стичный ответ (ЧО), и измеряется от момента первого подтвержде ния ЧО до момента начала прогрессии заболевания;

случаи смерти от причин, не связанных с прогрессией заболевания, не учитывают ся, а цензурируются. Это дополнительный параметр для обсуждения и оценки эффективности новых лекарственных средств и/или новых лечебных стратегий.

Дополнительные категории определения эффективности лечения ММ позволят более четко характеризовать результаты вновь разрабатыва емых терапевтических методик, а также оценить роль и значимость новых биологически направленных лекарственных препаратов.

Единый алгоритм лечения множественной миеломы Рис. 29. Дизайн единого алгоритма множественной миеломы Регистрация больного в мо мент диагностики ММ Повторная регистра Планируется Не планируется ция включения в ауто-ТСКК ауто-ТСКК протокол Индукция Индукция Консолидация – Поддерживающая мобилизация ауто-СКК, терапия высокодозый мелфалан, ауто-трансплантация Единый алгоритм лечения ММ подготовлен отделением химиотера пии гемобластозов и трансплантации костного мозга НИИ трансплантации костного мозга и молекулярной гематологии Гематологического Научного Центра РАМН (в настоящее время ГНЦ Минздравсоцразвития РФ), рас смотрен и одобрен на заседании Рабочей группы по лечению множествен ной миеломы 7 ноября 2008 г. (координатор проекта – ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМН, д.м.н. Л.П. Менделеева).

Единый алгоритм лечения ММ включает в себя два основных лечеб ных протокола, отличающихся друг от друга интенсивностью терапевтиче ских программ. Основным критерием выбора вида лечебного протокола является возможность выполнения пациенту высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови.

Для больных, являющихся кандидатами на выполнение аутологич ной трансплантации, предполагается протокол интенсивной индукции и высокодозной консолидации с последующим применением транспланта ции аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови.

Критерии включения больных на лечение по протоколу, предполагающему выполнение ауто-ТСКК.

На лечение по протоколу включаются больные в возрасте до 60- лет с впервые установленным диагнозом ММ (секретирующей и несекре тирующей формой.) При определении возрастной границы учитывается общее состояние больного и его желание лечиться по интенсивным про граммам.

В протокол могут быть включены больные плазмоклеточным лейко зом, а также пациенты, у которых заболевание дебютировало в виде соли тарной плазмоцитомы и к настоящему времени трансформировалось в ММ.

Противопоказания к принятию на лечение по протоколу, предполагающему выполнение ауто-ТСКК.

1) физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, кахексия 2) застойная сердечная недостаточность, тяжелые нарушения ритма и про водимости, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда;

3) тяжелые психические нарушения (бред, тяжелые депрессивные рас стройства и др.);

4) декомпенсированный сахарный диабет;

5) печеночная недостаточность, острый гепатит (уровень сывороточного АСТ или АЛТ не должен превышать норму более чем в 3 раза, уровень би лирубина не более 34 мкмоль/л);

6) тяжелые инфекционные осложнения (пневмония, сепсис);

7) угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечный тракт, крово излияние в головной мозг);

8) сопутствующие онкологические заболевания (рак легких, молочной же лезы, желудка и др.);

9) моноклональная гаммапатия неясного генеза;

10) моторная или сенсорная периферическая нейропатия 3-4 степени тяже сти Если у больного на момент поступления было одно из состояний (сепсис, пневмония, кровотечение, диабет, гепатит), но его в результате интенсивного симптоматического лечения удалось купировать, то больной может быть включен в исследование по протоколу.

Миеломная нефропатия не является противопоказанием для выпол нения протокола, дозы лекарственных препаратов в схемах индукции не снижаются. Наличие острой почечной недостаточности, диктующей необ ходимость проведения гемодиализа, также не является противопоказанием для включения в протокол, однако в этом случае дозы химиотерапевтиче ских препаратов снижаются на 1/3.

План обследования больного перед началом лечения.

1. Общий анализ крови + тромбоциты;

2. Биохимический анализ сыворотки крови с определением:

- общего белка - альбумина - креатинина - мочевой кислоты - общего билирубина - аминотрансфераз - калия - кальция;

3. Иммунохимический анализ крови и мочи (определение количества и типа парапротеина):

- электрофорез белков сыворотки крови и мочи - обязательно – иммунофиксация - поликлональные иммуноглобулины - 2-микроглобулин в сыворотке крови;

- криоглобулины 4. Пункция костного мозга (подсчет миелогарммы);

5. Трепанобиопсия, (при недостаточной информации – биопсия пора женного участка кости, мягкотканного образования);

6. Рентгенография костей скелета (череп, кости таза, ребра, лопатки, все отделы позвоночника, проксимальные отделы плечевых и бед ренных костей), остальные кости – при наличии клинических прояв лений;

7. Общий анализ мочи;

8. При наличии протеинурии – определение суточной потери белка с мочой;

9. Определение концентрационной способности почек по методу Зим ницкого;

10. Определение клиренса креатинина (проба Реберга);

11. Коагулограмма;

12. Маркеры вирусов гепатита В и С, герпеса, цитомегалии, ВИЧ, RW;

13. Электрокардиография;

14.УЗИ почек, печени, селезенки;

Дополнительные методы обследования (выполняются по возможности) 15. Цитогенетическое исследование костного мозга (стандартное, FISH);

16. МРТ головного мозга;

17. УЗИ сердца;

Дизайн протокола лечения больных ММ, являющихся кандидатами на ауто-ТСКК.

1. Этап индукции.

Индукция ремиссии может проводиться по следующим схемам:

- велкейд+дексаметазон 6-8 курсов, оценка эффекта после 3-го и 6 го курсов. Если после 6-го курса достигнута полная ремиссия (ПР) или очень хорошая частичная ремиссия (охЧР), индукция может считаться за вершенной. Если после 6-го курса эффект менее охЧР, выполняются еще курса.

- РAD 4 курса. Оценка эффекта после 2-го и 4-го курсов.

Выбор индукционной схемы “велкейд+дексаметазон” или “РAD” определяется лечащим врачом.

- В случаях, когда велкейд-содержащие курсы по каким-либо при чинам не могут быть назначены в ближайшие после диагностики сроки, индукция может быть выполнена по схеме VAD (4 курса). Оценка эффекта после 2-го и 4-го курсов. Если после 4-го курса VAD достигнута ПР или охЧР, индукция может считаться завершенной. Если после 2-го курса эф фект менее ЧР, или после 4-го курса эффект менее охЧР, в тактику терапии включаются курсы “велкейд+дексаметазон”.

2. Этап консолидации.

Протокол предполагает выполнение этапа консолидации в тех случа ях, когда в результате индукционных курсов лечения достигнуты ПР, охЧР или ЧР (при условии снижения исходного показателя М-градиента не ме нее, чем на 75%). При недостаточном ответе опухоли на индукционные курсы (снижение исходного показателя М-градиента менее чем на 75%) больной выбывает из протокола.

Дальнейшая тактика терапии определяется лечащим врачом, высо кодозные методы лечения могут быть применены на усмотрение транс плантационного центра вне рамок данного протокола.

Этап консолидации включает в себя:

- мобилизацию стволовых гемопоэтических клеток крови с исполь зованием циклофосфана в дозе 4 г/м2 и последующим назначением Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг/день. Циклофосфан в данной схеме применяется как с про тивоопухолевой целью, так и для усиления эффекта мобилизации.

Интервал от завершения последнего индукционного курса до введе ния циклофосфана – не более 4 недель.

- высокие дозы мелфалана (200 мг/м2) с последующей транспланта цией аутологичных стволовых гемопоэтических клеток. Интервал от дня введения циклофосфана до начала предтрансплантационного кондициони рования (до дня введения мелфалана) – 4-6 недель. Перед выполнением ауто-трансплантации необходимо контрольное иммунохимическое иссле дование крови и мочи для определения степени ремиссии.

Оценка противоопухолевого эффекта высокодозной химиотерапии проводится на +60 день (иммунохимическое исследование крови и мочи, морфологическое исследование костномозгового кроветворения).

Сроки выполнения второй ауто-трансплантации определяются каж дым трансплантационным центром самостоятельно в соответствии с науч но-клиническим обоснованием, принятом в этом центре.

Обсуждаются 3 возможных варианта выполнения второй аутологич ной трансплантации:

1) вторая ауто-трансплантация выполняется вслед за первой с мини мальным интервалом времени, необходимым для восстановления крове творения – так называемая «тандемная» трансплантация, 2) вторая ауто-трансплантация выполняется через 2,5-5 месяцев по сле первой, независимо от степени ремиссии после первой трансплантации (на фоне ПР, охЧР или ЧР).

Оптимальные сроки для второй трансплантации – 3 месяца после первой. Причины увеличения интервала до 5 месяцев (но не более) могут быть следующими:

Нейтропения и/или тромбоцитопения, длительно сохраняющаяся по сле первой аутотрансплантации, Острая фаза гепатита (токсического, вирусного), Инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые), возникающие через 2 – 3 месяца после первой аутотрансплантации, Астенический синдром, сохраняющийся после первой аутотранс плантации, Обострение хронических заболеваний.

Причинами отказа от выполнения второй аутотрансплантации, кроме указанных выше, могут явиться:

Ранний рецидив (прогрессия) ММ, Отказ больного, Недостаточное для трансплантации количество CD34+ клеток.

Выполнение второй аутотрансплантации откладывается до рецидива.

А именно, в случае достижения ПР в результате первой трансплантации вторая аутотрансплантация не выполняется. Больному назначается под держивающая терапия. Если при тщательном мониторинге удалось зафик сировать минимальные начальные признаки рецидива, вторая аутотранс плантация может быть выполнена в ближайшие сроки без предваритель ной индукционной терапии. Если рецидив очевидный – проводится индук ционная терапия с целью достижения второй ремиссии, при этом первой линией терапии рецидива назначается схема велкейд + дексаметазон + циклофосфан (в дозе 1 г в день).

3. Этап поддерживающей терапии.

Поддерживающая терапия начинается на +60-65 день после первой ауто-трансплантации (если не планируется ближайшее выполнение вто рой) или на +60-65 день после второй ауто-трансплантации.

Поддерживающая терапия может выполняться по одной из двух пред ложенных схем (в зависимости от наличия препаратов):

- Велкейд в дозе 1,3 мг/м2 1 раз в неделю, 4 недели подряд, перерыв 4 не дели. Всего выполняется 4 курса. Продолжительность терапии – 7 месяцев.

- Дексаметазон по 20 мг 1 раз в неделю в течение 7 месяцев.

Контрольные иммунохимические исследования крови и мочи в те чение первых 2-х лет – 1 раз в 3 месяца, далее – 1 раз в 6 месяцев.

Рекомендации по проведению индукционной и консолидирующей те рапии, а также сопроводительной терапии на всех этапах протокола.

Курс VAD винкристин 0,5 мг/сутки, дни 1-4, постоянная в/в инфузия доксорубицин 9 мг/м2/сутки дни 1-4, постоянная в/в инфузия дексаметазон 40 мг /сутки дни 1-4, 9-12, 17-20, энтерально или в/в струйно Для проведения курсов VAD требуется установка центрального ве нозного катетера. Курсы VAD повторяются с интервалом в 7 дней;

то есть, каждый следующий курс начинается на 28-ой день от начала предыдуще го. В случае тяжелых инфекционных осложнений допускается удлинение перерыва между курсами VAD до 2-4 недель.

Дексаметазон назначается в виде таблетированной формы или внут ривенно струйно (при наличии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в анамнезе, или появлении диспепсических явлений - болей в эпи гастрии, тошноты, изжоги, рвоты, диареи). Внутривенное введение препа рата осуществляется в виде однократной инфузии утром или двухкратной инфузии утром и днем (доза препарата при этом остается прежней мг/сутки). Использование высоких доз глюкокортикоидных гормонов тре бует постоянного контроля уровня сахара в крови, контроля за АД (при необходимости - коррекция гликемии инсулином, назначение гипотензив ных препаратов), обязательным является назначение блокаторов гистами новых H2-рецепторов.

Миеломная нефропатия не является противопоказанием для выпол нения курсов VAD, дозы химиотерапевтических препаратов не снижаются.

При развитии уже в дебюте заболевания острой почечной недостаточно сти, требующей гемодиализа, химиотерапия по программе VAD выполня ется параллельно гемодиализам. Дозы цитостатических препаратов на фоне продолжающихся процедур гемодиализа снижаются на 1/3.

Профилактика тромбозов (на фоне курсов VAD).

В связи с повышенной тромбогенностью, индуцируемой высокими дозами дексаметазона, необходима профилактическая терапия гепарином в виде постоянной инфузии на фоне всего курса, включающего глюкокорти коидные гормоны. Скорость инфузии гепарина должна регулироваться по величине АЧТВ, измеряемого перед началом терапии гепарином и каждые 12-24 часа во время ее проведения. АЧТВ должно превышать норму в 1,5 – 2,0 раза. В случае передозировки гепарина, появления кровоточивости, необходимости быстро прекратить антикоагулянтное действие гепарина вводится протамин сульфат, нейтрализующий активность гепарина. Пре парат вводят в/в медленно, не более 50 мг в течение 10 минут. Дозу рас считывают в соответствии с содержанием свободного гепарина: 1 мг про тамина способен нейтрализовать около 100 МЕ гепарина. Если гепарин вводился в виде постоянной в/в инфузии, дозу протамина рассчитывают таким образом, чтобы нейтрализовать половину дозы гепарина, введенной в течение последнего часа. Вместо гепарина в профилактической целью могут быть использованы фраксипарин или фрагмин.

Курс РAD.

Велкейд 1,3 мг/м2 в/в струйно в 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый дни, Доксорубицин 9 мг/м2 дни 1-4, постоянная в/в инфузия или ежедневно болюсно, Дексаметазон по 40 мг в/в струйно или энтерально в 1-ом курсе – в 1-4, 8-11, 15-18 дни в остальных курсах – только в 1-4 дни.

Курс - Велкейд+Дексаметазон Велкейд 1,3 мг/м2 в/в струйно в 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый дни Дексаметазон 40 мг в дни 1-4, энтерально или в/в струйно Курсы, содержащие Велкейд, могут выполняться в амбулаторных условиях. Перерыв между курсами – 10 дней, то есть следующий курс должен быть начат на 22-ой день от начала предыдущего.

В случае сохраняющейся гиперкоагуляции профилактика тромбозов (вместо в/в введения гепарина) может выполняться с использованием под кожного введения фраксипарина или фрагмина.

Миеломная нефропатия не является противопоказанием для приме нения велкейда, дозы препарата не снижаются.

Переносимость велкейда.

Наиболее частыми побочными эффектами велкейда (более 30%) яв ляются слабость, повышенная утомляемость, нарушения со стороны желу дочно-кишечного тракта (запоры, диарея, потеря аппетита, тошнота, рво та), лихорадка, периферическая нейропатия (включая болезненность, чув ство онемения и покалывания в руках и ногах, которое может не прохо дить после отмены препарата), тромбоцитопения и анемия [30, 148, 149].

К очень частым побочным эффектам велкейда (10-29%) относят нейтропению, бессонницу, тревогу, зуд и гиперемию кожного покрова, го ловную боль, нарушение зрения, изменение вкуса, боль в животе, гриппо подобный синдром (озноб, боль в горле, отделяемое из носа), боли в мыш цах и суставах, снижение артериального давления, задержку жидкости, кашель, одышку, инфекции, вызванные herpes zoster.

Частыми побочными эффектами велкейда (частота 1-9%) являются нарушения сердечного ритма, увеличение степени выраженности сердеч ной недостаточности, чувство нехватки воздуха, ортостатическая гипотен зия, головокружение, геморрагические и различные инфекционные ослож нения, гипо- или гипергликемия, депрессия.

К редким побочным эффектам велкейда (частота менее 1%) относят нарушение функции печени, кишечную непроходимость, тяжелую сердеч ную недостаточность, реакции в месте инъекции (боль, гиперемия, отек), нарушение слуха, аллергические реакции.

При применении велкейда может наблюдаться периферическая нейропатия, которая носит кумулятивный характер. При появлении невро логической токсичности рекомендуется изменение дозировки препарата (см. Таблицу 14).

С целью профилактики или лечения периферической нейропатии в течение всего периода лечения (курсы терапии и межкурсовые перерывы) пациентам рекомендуется терапия пиридоксином (витамин В6) для приема внутрь (два раза в сутки в дозе 50-100 мг). Пациенты не должны получать пиридоксин в дозе, превышающей 200 мг в сутки.

Периферическая нейропатия в 70% случаев является обратимой, но регрессируют симптомы нейропатии длительно, в течение 2-3 месяцев. В то же время необходимо помнить, что 30% случаев нейропатии остаются необратимыми, эффективность различных лекарственных средств крайне низка. В связи с этим, основным профилактическим мероприятием являет ся своевременная диагностика ранних признаков нейропатии и корректи ровка дозы.

Таблица 14.

Изменение дозы велкейда в зависимости от cтепени тяжести нейропатии Тяжесть симптомов и признаков пе- Изменение дозы и режима введения риферической нейропатии 1 степень (парестезии и потеря ре- Без изменений флексов) без боли или нарушения функции Снижение дозы Velcade до 1 мг/м 1 степень с болью или 2 степень (есть некоторое нарушение функ ции, не ограничивающее повседнев ную активность) 2 степень с болью или 3 степень Приостановка терапии Velcade до (нарушения функции, затрудняющие снижения проявлений токсичности, повседневную активность) после чего препарат можно вводить в дозе 0,7 мг/м2 один раз в неделю в течение 2 недель 4 степень (длительная утрата чув- Отмена Velcade ствительности, сопровождающаяся нарушением функции) Тромбоцитопения – наиболее часто возникает во время 1 и 2 курсов велкейда. При развитии тромбоцитопении 4 степени (менее 25х109/л) при менение препарата следует приостановить. В этом случае при восстанов лении количества тромбоцитов более 70х109/л введение велкейда можно возобновить в 75% от прежней дозы (дозу в 1,3 мг/м2 уменьшить до 1, мг/м2, дозу в 1,0 мг/м2 уменьшить до 0,7 мг/м2).

Лечение и профилактика осложнений, возникающих в период индукции ремиссии.

Для устранения осложнений, связанных с гиперурикемией, в первые 7 дней каждого курса всем пациентам назначают аллопуринол в дозе 300 400 мг в сутки и обильное питье щелочных растворов.

Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, с подбором анти бактериальных препаратов. Кларитромицин и азитромицин, по данным ли тературы, усиливают цитостатический эффект химиопрепаратов. Опасно применение при множественной миеломе антибактериальных средств, об ладающих нефротоксическим действием.

При рецидивирующих инфекциях целесообразно применение внутри венных иммуноглобулинов в дозе 0,2-0,4 г/кг 1 раз в 3-4 недели.

Роль бисфосфонатов в лечении множественной миеломы Бисфосфонаты (дифосфонаты) известны химикам с середины XIX столетия. Данные соединения использовали в машиностроении большей частью для предупреждения коррозии, а также в текстильной и нефтяной промышленности в роли удобрения и чистящих средств. Изучение бисфосфонатов в роли лекарств для лечения болезней костно-мышечной системы началось только в 70-е годы прошлого столетия. А первое сооб щение о биологических характеристиках бисфосфонатов было опублико вано в 1968 году. Однако подлинный интерес к разработке лекарственных средств (ЛС) данной группы возник около 20 лет назад в связи с поисками фармакологических средств для лечения остеопении. В настоящее время признана ведущая роль использования бисфосфонатов на практике в про филактике и лечении костной патологии при ММ. Они играют также важ ную роль в медикаментозном лечении иных заболеваний костно мышечной системы с анормальной (очаговой) резорбцией костной ткани.

Хотя бисфосфонаты не оказывают прямого лечебного воздействия в виде блокирования упомянутых процессов, они эффективны для купирования в этих условиях болей, уменьшения использования анальгетиков, поддержа ния активности пациента и его общего статуса. [65, 99, 108].

Бисфосфонаты вызывают супрессию или блокируют резорбцию ко сти остеокластами. Однако, несмотря на то, что используемые в настоящее время препараты данной группы являются химически сходными – они яв ляются химическим аналогом естественного пирофосфата – различные механизмы действия у них представлены по-разному. Более того, некото рые детали их остаются не до конца изученными. В этой связи сохраняется особый интерес к данным клинических исследований последнего времени.

Бисфосфонаты преимущественно поглощаются остеокластами в участках активной перестройки кости, в связи с чем эту группу препаратов можно рассматривать как селективные ЛС. Остеокласты после этого существенно замедляют свою деятельность, что редуцирует процесс разрушения кости.

Разные препараты в различной степени дополнительно еще:

противодействуют образованию остеокластов;

делают их саморазрушающимися или рано умирающими;

изменяют сигнализацию между остеокластами и остеобластами;

формируют химический барьер между костью и остеокластом.

Химически бисфосфонаты подразделяют на две группы (классы) по со держанию в молекуле азотного остатка. Простые бисфосфонаты это – этидронат (дидронель), тилудронат (скелид), клодронат (бонефос, синдро нат, лорон, клодрон). Аминобисфосфонаты – памидронат (аредиа, па миред, памидронат, памиредин, памитор, памифос), алендронат (фосамакс, остеомакс, линдрон, рекостин, фосален, осталон, алендрос-70, фоса макс+D). B, ибандронат (бонива, бондронат, бондрон), ризендронат (акто нель), золедроновая кислота (зомета, акласта, рекласт, золедроновая кис лота). При этом аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффек том, чем «простые» бисфосфонаты. Это обусловлено тем, что они не усва иваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное дей ствие. В частности, они ингибируют пути обмена мевалоната, блокируя фермент фамезил-дифосфат синтетазу, который разрушает специфический белок. Разрушение последнего приводит к накоплению аномалий в остео кластах, что ускоряет их апоптоз и приводит к дополнительному сниже нию эффекта резорбции кости. Антирезорбтивное действие разных амино бисфосфонатов возрастает именно в зависимости от способности препят ствовать этому ферментному пути. Помимо этого, в механизме действия отдельных препаратов играет роль уменьшение геранилгеранил дифосфата, который требуется для синтеза обязательных белков остеокла стов и регуляции местного кровоснабжения кости. Также уменьшается биосинтез холестерина, необходимого для мембран вновь образующихся клеток данного типа. [65, 117].

Осложнения и побочные эффекты. Остеонекроз челюсти отмечался у пациентов, получавших памидронат, золедроновую кислоту и, гораздо реже, пероральные бисфосфонаты. Распространенность этого тяжелого осложнения у онкобольных, которые получают более высокие дозы внут ривенных бисфосфонатов по сравнению с леченными от остеопороза и бо лее часто (до 10–12 раз) составляет 6–10%. Признанными факторами риска развития остеонекроза нижней челюсти являются: недавнее удаление зуба, травма челюсти или активная зубная инфекция. Предполагаемой причиной является блокирование процессов восстановления костной ткани на фоне повышенной физиологической нагрузки. Аналогичные объяснения имеет и отмеченная в литературе повышенная частота перелома шейки бедра.

Практически исключительно все случаи этих двух осложнений были свя заны у онкобольных с использованием золедроновой кислоты. В ноябре 2008 года FDA выпустила новую версию обзора безопасности относитель но потенциально увеличенного риска фибрилляции предсердий в процессе лечения бисфосфонатами. Были изучены данные 19687 пациентов, полу чавших бисфосфонаты, и 18358 пациентов, принимавших плацебо, кото рые исследовались в сроки от 6 месяцев до 3 лет. Случаи фибрилляции предсердий были редки для каждой группы, в большинстве случаев вклю чая не более двух таких событий. Во всех исследованиях четкой взаимо связи между приемом бисфосфонатов и частотой развития фибрилляции предсердий не наблюдалось. Увеличение дозы или продолжительности ле чения бисфосфонатами также не были взаимосвязаны с ростом частоты данного осложнения. В то же время обзор содержит вывод о необходимо сти четкого соблюдения рекомендованных схем применения препаратов.

Прием каждого из бисфосфонатов предусматривает четкое выполне ние соответствующих инструкций, которые лишь незначительно отлича ются для каждого из них. Общим для них, на время всего периода лечения, является достаточное потребление кальция (1000–1500 мг ежедневно) и витамина D(400 ЕД).

Все пероральные бисфосфонаты очень плохо всасываются из ЖКТ. Для улучшения всасываемости и профилактики диспептических яв лений (чаще всего гастродуоденальный рефлекс и изжога) препараты необходимо принимать натощак – не менее чем за 30 минут до еды. В этой же связи противопоказано употребление кальцийсодержащих продуктов в течение нескольких часов после приема препарата. Тем более кальций не должен приниматься одновременно с пероральными бисфосфонатами. По мимо диспепсии, пероральные бисфосфонаты могут инициировать воспа лительные изменения слизистых ЖКТ, эрозии пищевода. Профилактикой данных эффектов является вертикальное положение пациента в течение 30–60 минут после приема препарата.

Внутривенно используемые бисфосфонаты могут после первого вве дения вызывать лихорадку, преходящие мышечные боли и различные гриппоподобные симптомы. Принято считать, что это является прямым следствием избыточной активации Т-лимфоцитов. Симптомы обычно не повторяются с последующими введениями и, в подавляющем большинстве случаев, не требуют лечения.

Относительным противопоказанием к применению бисфосфонатов в клинике является почечная недостаточность. В то же время при условии преобладания ожидаемого позитивного результата лечения над возмож ными рисками, согласно рекомендаций FDA, в этом случае может приме няться памидронат. Как правило, при этом требуется коррекция дозы в сторону ее уменьшения, а само внутривенное введение проводится гораздо медленнее.

При использовании зометы во всех случаях необходимо исследовать функцию почек перед каждым введением препарата. Рекомендация осно вана на недостаточной изученности побочных эффектов препарата на фоне нарушенной почечной функции.

Авторы единого протокола лечения ММ Рекомендуют использовать следующие препараты:

- клодронат (бонефос) может применяться в виде однократной инфу зии по 900-1500 мг в день, также в виде пяти ежедневных инфузий по мг в день, или трех инфузий последовательно в дозе 600, 600, 300 мг в день. Бонефос разводится в солевых растворах или 5% растворе глюкозы и, после предварительной гидратации 500 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, вводится в/в медленно (не менее 2-3 часов). При использовании формы бонефоса для перорального приема суточную дозу препарата (1600 мг) рекомендуется принимать утром натощак, запивая стаканом воды, после чего следует воздержаться от приема пищи в течение 2 часов.

- золедронат («Зомета») назначается в дозе разовой дозе 4 мг. Крат ность назначения – каждые 3 - 4 недели. В связи с риском развития такого осложнения как остеонекроз челюсти продолжительность применения зо меты рекомендуется ограничивать двумя годами. В случае достижения ПР или охЧР после трансплантации аутологичных гемопоэтичесчких клетко от применения зометы следует воздержаться.

Клодронат или золедронат следует вводить в первый день каждого курса. Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO) от 2002 г., при поражении почек с уровнем креатинина менее 265 мкмоль/л изменений дозы, длительности инфузии и интервала введения золедроновой кислоты не требуется.

При сохраняющихся оссалгиях дополнительно могут быть назначе ны нестероидные противовоспалительные препараты и ингибитор остео кластов – миакальцик (кальцитонин лосося), который ингибирует резорб цию костной ткани, взаимодействуя со специфическими рецепторами на остеокластах, что приводит к значительному подавлению их активности, влияет на скорость образования новых остеокластов, уменьшая в результа те объем ткани, подвергающейся ремоделированию.

При гиперкальциемии (сывороточный кальций более 2,6 ммоль/л) те рапевтические мероприятия включают в себя сочетание гипергидратации (не менее 3-4 литров жидкости в сутки);

для усиления диуреза, с целью ин гибирования тубулярной реабсорбции натрия и кальция и увеличения экс креции кальция, применяют солевые и щелочные растворы с сочетании с мочегонными препаратами, немедленное начало системной химиотерапии, назначение бисфосфонатов [21, 22].

Важно помнить, что дополнительной рекомендацией является сохра нение активного образа жизни больных, т.к. длительная неподвижность обычно усиливает гиперкальциемию.

При синдроме гипервязкости, особенно в случае парапротеинемиче ской комы, выполняется плазмаферез.

Показаниями к плазмаферезу являются [6, 22]:

- парапротеинемическая кома, - клинические признаки гипервискозного синдрома (кровоточивость, повышение АД, нарушение зрения, неврологические расстройства), - повышение уровня общего белка выше 120 г/л.

Плазмаферез проводится ежедневно или через день. В качестве замещаю щих растворов используются растворы кристаллоидов, при гипоальбуми немии - растворы альбумина [6, 22].

Высокие дозы циклофосфана с последующим назначением Г-КСФ, мобилизация и сбор стволовых гемопоэтических клеток крови Схема мобилизации стволовых гемопоэтических клеток крови (СКК) при множественной миеломе включает в себя сочетание циклофосфана (ЦФ) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).


Для обеспечения сосудистого доступа всем больным до начала моби лизации СКК устанавливают центральный венозный катетер. При необхо димости перед началом проведения процедур сбора СКК центральный ве нозный катетер меняется на перфузионный.

Мобилизация СКК проводится на фоне постоянного введения гепари на с целью профилактики тромботических осложнений. Гепарин вводится в начальной дозе 12000 Ед в сутки, в дальнейшем доза гепарина корриги руется в зависимости от показателей АЧТВ.

После предварительной гидратации в течение 12 часов изотоническим раствором хлористого натрия в дозе не менее 1л/м2 вводится циклофосфан в суммарной дозе 4 г/м2 (по 1 г/м2, 4 внутривенных введения в первый день). Параллельно введению циклофосфана проводится инфузионная те рапия изотоническим раствором хлорида натрия и 5% раствором глюкозы.

Общий объем инфузионной терапии в день введения циклофосфана и на следующий день 3 л/м2, далее – 1,5 литра растворов с сутки.

В первые двое суток мобилизации СКК рекомендуется назначение мочегонных средств (фуросемид по 20 мг 3 раза в день), далее по показа ниям.

Для защиты слизистой оболочки мочевыводящих путей параллельно с введением циклофосфана вводится уромитексан в дозе 3,6 г/м 2 в 1 день в виде постоянной инфузии в течение суток.

За сутки до начала введения циклофосфана каждому пациенту назна чается аллопуринол в дозе 200 мг/м2, который отменяется при развитии миелотоксического агранулоцитоза.

Обязательным является назначение противосудорожной терапии (накануне и в день введения циклофосфана): финлепсин по 100-200 мг раза в день или фенобарбитал по 100 мг 1 раз в сутки или реланиум по 5- мг 2 раза в день.

Введение циклофосфана у всех больных должно сопровождаться назначением противорвотных средств: 1) ондансетрон 8 мг внутривенно или внутрь (максимальная суточная доза 32 мг);

2) церукал 5 мг + димед рол 1% - 1,0.

С -1 дня мобилизации рекомендуется назначение препаратов для се лективной деконтаминации кишечника. Наиболее приемлемой и доступ ной является схема, включающая ципрофлоксацин (250 мг в таблетке, по таблетке 2 раза в день). Препарат принимается до завершения периода агранулоцитоза.

Противовирусные препараты (ацикловир 800 мг/сут, валацикловир 500 мг/сут) профилактически назначаются в тех случаях, когда в анамнезе отмечались инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1,2 типов.

При появлении лихорадки выше 38оС в период миелотоксического агранулоцитоза целесообразно назначение антибактериальных препаратов I линии – сочетание амикацина (15 мг/кг в сутки) и цефалоспоринов III-IV поколения. Перед назначением антибактериальных препаратов желательно проводить забор крови для микробиологического исследования. Модифи кация антибактериальной терапии должна проводиться в соответствии с результатами микробиологических исследований (при наличии стоматита – посев со слизистой рта, при симптомах инфекции мочевыводящих путей – посев мочи, при признаках некротической энтеропатии – определение токсина А Clostridium difficile, микробиологическое исследование кала).

Если проводимые исследования оказываются неинформативными при со храняющейся лихорадке, то поэтапно эмпирически добавляются ванкоми цин или амфотерицин В, последующим этапом является отмена антибио тиков I линии и назначение карбапенемов. Эффективностью антибактери альной терапии считается стойкое снижение температуры тела ниже 37,5оС, улучшение клинического состояния больного, регрессия очагов инфекции.

При снижении тромбоцитов менее 20х109/л с целью предупреждения геморрагических осложнений следует проводить трансфузии тромбокон центратов. При наличии геморрагических осложнений и высокой лихорад ки у части больных заместительная терапия тромбоконцентратами прово дится и при более высоких показателях тромбоцитов. Трансфузии эритро цитной массы рекомендованы при показателях гемоглобина менее 70 г/л и эритроцитов менее 2х1012/л и при наличии анемических жалоб.

Г-КСФ назначается в дозе 5 мкг/кг/сутки подкожно, начиная с момен та снижения числа лейкоцитов периферической крови до 1х10 9 /л. Введе ние Г-КСФ продолжается в течение 7-15 (в среднем – 9) дней до заверше ния сбора стволовых клеток крови. Сбор СКК начинают после того, как число лейкоцитов периферической крови достигает уровня 7-8 х109 /л. При возможности осуществления регулярного мониторинга CD34+ клеток в крови пациента на фоне мобилизации, целесообразно начинать сбор СКК при достижении показателя содержания CD34+ клеток в крови 10000/мл и более.

За 1-2 процедуры лейкафереза на сепараторах непрерывного тока кро ви обычно удается собрать СКК в количестве 10-20 х106 CD34+ клеток/кг, что является вполне достаточным для двух трансплантаций.

С целью профилактики гипокальциемии все больные во время прове дения лейкоцитаферезов должны получать глюконат кальция (10%-5-10 мл ежедневно, а при проведении лейкоцитафереза большого объема и выра женной гипокальциемии доза может быть увеличена).

В случаях, если к моменту сбора СКК инфекционные осложнения не удалось полностью купировать, но состояние больного стабильное, не сле дует отказываться от проведения процедур лейкафереза.

Трансплантация аутологичных стволовых гемопоэтических клеток.

Все пациенты, которым планируется проведение трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток, должны быть госпита лизированы в отдельные палаты, желательно, оснащенные системой вен тиляции с ламинарным потоком воздуха.

С начала предтрансплантационного кондиционирования и до выпис ки из стационара пациенты должны соблюдать правила личной гигиены, обязательно полоскать рот растворами антисептиков (объем растворов до 1,5 литров в сутки).

Для обеспечения сосудистого доступа перед началом предтранс плантационного кондиционирования устанавливается центральный веноз ный катетер.

В качестве предтрансплантационного кондиционирования при ММ применяется мелфалан в дозе 200 мг/м2. Мелфалан вводится в дозе мг/м2 в сутки, внутривенно капельно, в течение 1 часа в -3 и -2 дни пред трансплантационного кондиционирования.

С целью профилактики тромботических осложнений с – 4 дня про водится постоянное введение гепарина. Гепарин вводится в начальной дозе 12000ЕД в сутки, в дальнейшем доза гепарина корригируется в зависимо сти от показателей АЧТВ. Гепарин отменяется на +14 день после ауто трансплантации.

Для улучшения почечного кровотока с 4 дня рекомендовано введе ние допамина 4% - 0,5, который отменяется на +5 день аутотранспланта ции.

На этапе предтрансплантационного кондиционирования объем соле вых растворов составляет 2 литра в сутки. (состав солевых растворов: 5% раствор глюкозы 500,0, 4% раствор хлорида калия 30,0, инсулин 4ЕД). в дальнейшем после трансплантации объем инфузий должен составлять не менее 1,5 л в сутки.

Таблица Схема предтрансплантационного кондиционирования мелфаланом.

дни перед транспланта- - 3 -2 -1 цией (-) день трансплантации (0) Мелфалан 100 мг/м2 Х Х В дни кондиционирования рекомендуется назначение мочегонных средств (лазикс 20 – 40 мг в сутки).

Введение мелфалана у всех больных должно сопровождаться назна чением противорвотных средств:

1. Ондансетрон 8 мг внутривенно или внутрь (максимальная су точная доза 32 мг);

2. Церукал 5 мг + димедрол 1% - 1, В день переливания лейкоконцентрата объем инфузионных раство ров возрастает при появлении признаков внутрисосудистого гемолиза. В таком случае проводится форсированный диурез, осуществляется монито ринг биохимических показателей (калий, кальций, натрий, креатинин).

С -4 дня каждому пациенту назначают аллопуринол в дозе 200 мг/м2, который отменяется в -1 день.

С -4 дня кондиционирования рекомендовано назначение препаратов для селективной деконтаминации кишечника. Наиболее приемлемой и до ступной является схема, включающая ципрофлоксацин (250 мг в таблетке, по 1 таблетке 2 раза в день). Препараты принимаются до завершения пери ода агранулоцитоза (число лейкоцтов 1,0х109/л или гранулоцитов 0, х109/л.

Профилактику микозов рекомендуется осуществлять флуконазолом (начальная доза препарата составляет 200 мг/сут, при назначении систем ной антибактериальной терапии дозу увеличивают до 400 мг/сут). Профи лактику грибковых инфекций во время первой аутотрансплантации назна чают только в тех случаях, когда в анамнезе на предыдущих этапах лече ния отмечались инфекции, вызванные Candida albicans. Во время проведе ния второй аутотрансплантации профилактировать микозы следует всем пациентам.

Противовирусные препараты (ацикловир 800 мг/сут, валацикловир 500 мг/сут) профилактически назначаются в тех случаях, когда в анамнезе отмечались инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1,2 типов.

При появлении лихорадки выше 38оС в период миелотоксического агранулоцитоза целесообразно назначение антибактериальных препаратов I линии – сочетание амикацина (15 мг/кг в сутки) и цефалоспоринов III-IV поколения. Перед назначением антибактериальных препаратов желательно проводить забор крови для микробиологического исследования. Модифи кация антибактериальной терапии должна проводиться в соответствии с результатами микробиологических исследований (при наличии стоматита – посев со слизистой рта, при симптомах инфекции мочевыводящих путей – посев мочи, при признаках некротической энтеропатии – определение токсина А Clostridium difficile, микробиологическое исследование кала).

При некротической энтеропатии исключается энтеральное питание и жела тельно назначение парентерального.

При сохраняющейся температуре выше 38оС комплекс микробиоло гических исследований повторяется, выполняется компьютерная томогра фия легких. Если проводимые исследования оказывались неинформатив ными при сохраняющейся лихорадке, то поэтапно эмпирически рекомен довано добавить ванкомицин или амфотерицин В, последующим этапом является отмена антибиотиков I линии и назначение карбапенемов. Эф фективностью антибактериальной терапии считается стойкое снижение температуры тела ниже 37,5оС, улучшение клинического состояния боль ного, регрессия очагов инфекции.


Критериями отмены антимикробных препаратов служат: отсутствие лихорадки в течение 5 дней (максимально допустимая вечерняя темпера тура 37,5оС), количество гранулоцитов в гемограмме выше 0,5109/л, от сутствие очага инфекции, отрицательные результаты микробиологических исследований.

Всем больным независимо от наличия биохимических признаков из менения функции почек требуется проводить регулярное исследование уровня клубочковой фильтрации. При ее снижении – перерасчет доз анти биотиков.

При снижении тромбоцитов менее 3010 9/л с целью предупреждения геморрагических осложнений следует проводить трансфузии тромбокон центратов. При наличии геморрагических осложнений и высокой лихорад ки заместительная терапия тромбоконцентратами проводится и при более высоких показателях тромбоцитов крови. Трансфузии эритроцитной массы рекомендованы при показатедлях гемоглобина менее 70 г/л и эритроцитов менее 210 12/л и при наличии анемических жалоб.

Вторая аутотрансплантация выполняется через 2,5 – 5 месяцев после первой (отсчет ведется от даты переливания СКК). Предтрансплантацион ное кондиционирование и лечебно-профилактические мероприятия выпол няются по той же схеме, что и при первой аутотрансплантации.

Протокол терапии больных ММ, не являющихся кандидатами на трансплантацию аутологичных гемопоэтических клеток.

Данный протокол применим для больных старшей возрастной кате гории, которым по возрасту и соматическому статусу не может быть вы полнена высокодозная химиотерапия и трансплантация аутологичных ге мопоэтических клеток.

Схема терапии VMP (VISTA) Циклы 1- Бортезомиб 1.3 мг/м2 в 1, 4, 8,11, 22, 25, 29, 32 дни каждого цикла Мелфалан 9 мг/м2 и Преднизолон 60 мг/м2 в 1-4 дни каждого цикла Перерыв между циклами – 10 дней.

Следует обратить внимание, что на каждый 4-дневный курс МР (мелфалан+преднизолон) приходится два 11-дневных курса бортезомиба.

Таким образом, 4 представленных выше цикла VMP содержат 8 стандарт ных курсов бортезомиба.

Контрольное иммунохимическое исследование крови и мочи целесо образно выполнять после 3-го, 5-го и 8-го курса, содержащего борте зомиб. В случае достижения полного или очень хорошего частичного отве та, применение бортезомиба может быть прекращено.

В качестве поддерживающей терапии рекомендуется применение дексаметазона в дозе 20 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Контрольные иммунохимические исследования целесообразны 1 раз в месяца.

В случае отсутствия полного или хорошего частичного ответа, но при наличии фазы “плато” возможно продолжение терапии бортезомибом в поддерживающем режиме (3-4 курса) в сочетании с мелфаланом и пред низолоном или циклофосфаном и дексаметазоном.

Бортезомиб 1.3 мг/м2 в 1, 8, 22, 29 дни каждого цикла Мелфалан 9 мг/м2 и Преднизолон 60 мг/м2 в 1-4 дни каждого цикла Перерыв – 2 недели.

Бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1, 8, 15, 22 дни Циклофосфан 400 мг в 1, 8, 15 дни Дексаметазон 20 мг в дни введения бортезомиба.

Перерыв между курсами – 2 недели.

Лечение больных множественной миеломой талидомидом Использование талидомида при лечении миеломы является новым терапевтическим подходом. Точный механизм действия препарата при ММ остается неясным, однако в последнее время талидомид рассматрива ется как иммуномодулятор и препарат, подавляющий неоангиогенез. Счи тается, что его воздействие на опухолевый субстрат ММ реализуется с по мощью пяти фармакологических эффектов.

Угнетение ангиогенеза. Талидомид подавляет формирование новых кровеносных сосудов, необходимых для питания опухолевых клеток.

Подобное действие связывают со способностью препарата блокиро вать активность ростового фактора фибробластов и ростового фак тора эндотелия сосудов.

Талидомид напрямую тормозит пролиферацию и вызывает апоптоз клеток костномозговой стромы.

Влияние на продукцию и физиологическую активность некоторых цитокинов, стимулирующих пролиферацию опухолевых клеток. Та лидомид угнетает циклооксигеназу-2, блокирует стимулирующее влияние на плазмоциты фактора некроза опухоли и интерлейкина-6.

Повышает продукцию интерлейкина-10 и усиливает физиологиче ский эффект интерлейкинов 4, 5, 12. Опосредованно, через фактор некроза опухоли-, талидомид угнетает синтез интерлейкина-8.

Талидомид снижает образование молекул адгезии на поверхности опухолевых миеломных и стволовых клеток костного мозга. Они необходимы для реализации эффектов многих цитокинов, и их при сутствие необходимо для пролиферации плазмоцитов. Кроме того, молекулы адгезии могут участвовать в формировании лекарственной резистентности. Талидомид стимулирует активность Т-лимфоцитов, участвующих в противоопухолевом иммунном ответе.

Препарат может применятся как в виде монотерапии, так и в комби нации с кортикостероидами и другими антинеопластическими агентами.

Начальная суточная доза талидомида обычно составляет 100-200 мг. Если ММ характеризуется присутствием неблагоприятных пргностических фак торов или большой опухолевой массой, эта доза может быть выше 200 мг, а также к лечению может добавляться дексаметазон. Существует мнение, что при комбинированной терапии максимальная суточная доза талидоми да должна составлять – 200 мг, а при монотерапии – 400 мг. У пожилых больных и лиц, имеющих серьезные сопутствующие заболевания, старто вые дозы могут быть ниже. Увеличивать дозу препарата можно на 50 - мг каждые 7 - 14 дней. Средняя терапевтическая доза составляет мг/сут. При хорошей переносимости она может быть увеличена. В то же время существует положительный опыт применения в клинической прак тике значительно меньших доз препарата (50 мг/сут). [91, 103, 126, 150, 151].

Оптимальная продолжительность лечения талидомидом пока не определена. В настоящее время принято считать, что терапия должна про должаться так долго, пока больной способен ее переносить. Примерно че рез один месяц приема следует сделать вывод о том, «работает» препарат или нет. Однако полностью оценить результативность лечения талидоми дом можно только через 2 - 3 месяца, а иногда даже позже. У больных, не ответивших на лечение в течение 3 мес, можно ожидать улучшения от по вышенной дозы препарата или от его комбинации с дексаметазоном. После достижения максимального ответа можно переходить на поддерживаю щую дозу препарата. Критерии оценки эффективности лечения талидоми дом те же, что и при других способах лечения ММ [130].

Монотерапия талидомидом при рецидивной или рефрактерной ММ дает ЧО около 30% [97], в комбинации с дексаметазоном этот показатель увеличивается до 40 – 55%, а при добавлении циклофосфамида, мелфалана или этопозида до 55 – 76% [96]. При использовании комбинации талидо мида циклофосфамида и дексаметазона в качестве первой линии терапии ЧО удалось достичь у 82%, из них ПР у 22% [110, 118].

При использовании талидомида наиболее часто встречаются следу ющие побочные реакции: седативный эффект и сонливость (6-77%), сла бость (25-67%), запоры (18-86%), головокружение (4-28%), сухость кожи или кожная сыпь (3-35%), лейкопения (2-26%) и периферическая нейропа тия (9-24%). Обычно причиной отмены препарата являются осложнения со стороны нервной системы: сонливость и нейропатия. Вероятность разви тия побочных эффектов талидомида прямо зависит от дозы препарата. Вы раженность каждого из перечисленных симптомов может существенно ва рьировать. Тяжелые осложнения встречаются редко, и в большинстве слу чаев эти явления обратимы. Они, как правило, могут контролироваться врачом путем уменьшения дозы препарата или с помощью соответствую щих терапевтических приемов. В случаях развития серьезных осложнений возникает необходимость снижения дозы или прекращения терапии до тех пор, пока состояние больного не стабилизируется.

По прошествии нескольких недель лечения выраженность седатив ного эффекта может уменьшаться без каких-либо дополнительных мер.

Кроме того, прием талидомида в вечерние часы (19.00-22.00) может сни зить эти негативные последствия. Также рекомендуют разделять суточную дозу препарата на два приема. Если эти способы не позволяют в достаточ ной мере улучшить состояние пациента, необходимо уменьшить дозу или на короткое время отменить талидомид. Полное прекращение лечения обычно не рекомендуют. Для профилактики запоров больным следует вы пивать достаточное количество жидкости и включать в диету продукты, богатые растительной клетчаткой. В тяжелых случаях следует принимать слабительные препараты. При легком головокружении больным не реко мендуется резко менять положение тела. В тяжелых случаях желательно уменьшить дозу препарата.

Использование талидомида может сопровождаться осложнениями в виде сухости кожи и сыпи различной степени выраженности. На первый взгляд эти осложнения – последовательные этапы развития одного патоло гического процесса. Однако, в отличие от сыпи, сухость кожи может быть устранена с помощью смягчающего крема. Сыпь проходит только при прекращении приема препарата. Ослабить интенсивность кожного зуда можно с помощью антигистаминных препаратов, а также мазей, содержа щих кортикостероиды. После отмены препарата, выполненной с целью устранения кожных осложнений, возобновлять терапию необходимо с меньшей дозы. Дальнейшее увеличение дозы талидомида должно прово диться менее резко и под более внимательным врачебным наблюдением.

При приеме талидомида нередко отмечают явления полинейропатии.

Если ее проявления выражены незначительно и не отмечается прогрессии неврологической симптоматики, коррекция дозы не требуется. В тяжелых случаях снижение количества принимаемого препарата может привести к положительному результату. Симптомы полинейропатии, как правило, об ратимы. Однако следует упомянуть, что подобная симптоматика у больно го ММ может быть обусловлена как самим заболеванием, так и примене нием другой противоопухолевой терапии. В таких случаях отмена талидо мида или снижение его дозы не приведет к обратному развитию невроло гической симптоматики [130].

Прием талидомида во время беременности приводит к тяжелым ано малиям развития у плода или его внутриутробной гибели. В связи с этим женщины репродуктивного возраста перед предполагаемым началом лече ния должны проходить тест на беременность.

Кроме перечисленных выше побочных эффектов, талидомид спосо бен приводить к снижению функции щитовидной железы. Поэтому необ ходимо контролировать уровень тиреоидных горомонов на всем протяже нии лечения. При обнаружении гипотиреоза больным показано проведение заместительной гормональной терапии. Редко талидомид может вызывать брадикардию, иногда сопровождающуюся обморочными состояниями. В наиболее тяжелых случаях развитие этого осложнения требует импланта ции водителя ритма.

Когда талидомид принимается в комбинации с дексаметазоном, у больных может развиться тяжелое кожное осложнение, называемое эпи дермальным некрозом. Внешне картина такого поражения напоминает тя желый ожог. Развитие эпидермального некроза вызывает необходимость отмены талидомида. Еще одним опасным осложнением лечения может стать тромбоз глубоких вен. Чаще всего поражаются вены нижних конеч ностей и тазовые вены. Иногда подобные явления приводят к тромбоэмбо лии легочных артерий.

При лечении ММ талидомид нашел применение как в качестве мо нотерапии, так и в комбинации с различными цитостатическими препара тами, а также с дексаметазоном. Его эффективность оценивалась как при устойчивости к стандартным методам лечения, так и в качестве первой ли нии терапии. Недавно препарат был использован в качестве поддержива ющей терапии после достижения ответа на лечение и для профилактики прогрессии заболевания у больных, не имеющих клинически значимых симптомов заболевания.

Первым был изучен опыт применения монотерапии талидомидом при рефрактерной ММ и рецидивах заболевания. В 1999 году появилось сообщение о достижении ответа у 32% больных ММ, причем у 20% наблюдалось снижение содержания парапротеина не менее чем на 50% от исходного уровня. Эффект лечения оценивался в зависимости от динамики уровня парапротеина в периферической крови. Результаты последних ис следований, посвященных эффективности применения талидомида в каче стве второй линии терапии, свидетельствуют о следующем. Снижения со держания парапротеина не менее чем на 50% от исходного уровня можно ожидать у 48% пациентов, то есть почти у половины. Полный ответ на ле чение регистрируется редко, у 1-8% больных. Объективные признаки уменьшения опухолевой массы появляются после 4 нед приема препарата.

Медиана срока достижения ответа обычно находится в интервале между и 3 мес. По некоторым данным, для его развития требуется до 9 мес. Су ществует мнение, что длительный прием препарата может способствовать увеличению степени ответа на лечение. Монотерапия талидомидом в слу чае достижения ответа на лечение позволяет поддерживать его в среднем на протяжении 8-11,5 мес. Амплитуда индивидуального варирования находилась в пределах от 2 до 30 мес. Дозы талидомида, используемого в качестве второй линии терапии, составляли от 50 до 800 мг в сутки [92, 141].

Как было упомянуто выше, существует достаточный опыт примене ния талидомида в комбинации с другими препаратами, активными при ре цидивах и первично резистентной ММ. Наиболее эффективным оказалось его сочетание с дексаметазоном. Примечательно, что на такое лечение иногда отвечают больные, оказавшиеся рефрактерными к монотерапии та лидомидом. На основании доступных в настоящее время данных можно сделать вывод о том, что использование талидомида и дексаметазона в ка честве второй линии терапии приводит к снижению уровня парапротеина не менее чем наполовину у 48-78% пациентов.

Лица, не ответившие на высокодозную терапию с поддержкой ство ловыми клетками кроветворения, составляют наиболее сложную для даль нейшего ведения группу ММ. По последним данным, комбинация талидо мида с дексаметазоном в подобной ситуации позволяет достичь полного ответа у 19% больных, частичного ответа у 28% и стабилизации процесса у 35%. В то же время прочие методы «терапии отчаяния» вызывают частич ный ответ у 16% больных, стабилизацию величины опухолевой массы у 32%, а у большей части пациентов (53%) традиционная химиотерапия не способна сдержать дальнейшей прогрессии заболевания. [122, 127].

Сочетание талидомида с цитостатическими препаратами приводит к взаимному потенцированию противоопухолевого эффекта при ММ. По добные комбинации позволяют повысить вероятность ответа на лечение с 30 до 80%. Далее приводятся некоторые наиболее распространенные про токолы полихимиотерапии включающие талидомид.

1) мелфалан – 4 мг/м2, преднизолон – 40 мг/м2 в 1-7 дни цикла;

цик лы повторяются каждые 4 недели (всего 6 циклов);

талидомид - 100 мг в день непрерывно во время 6 циклов мелфлан+преднизолон, а затем – в ви де поддерживающей терапии до рецидива или рефрактерности заболева ния;

2) три 21-дневных цикла талидомида (100 мг ежедневно в течение первых 14 дней и далее 200 мг ежедневно);

дексаметазон (40 мг ежедневно в 8 из первых 12 дней;

3) велкейд 1,0 мг/м2 в/в 1, 4, 8, 11 дни цикла;

мелфалан 0,15 мг/кг внутрь 1-4 дни цикла;

дексаметазон 12 мг/м2 внутрь или в/в 1 – 4 и 17 – дни цикла;

талидомид 100 мг в день внутрь 1 – 4 и 17 – 20 дни цикла;

пре рыв до 28 дня;

всего – 4 – 8 циклов;

4) первые 4 цикла: велкейд - 1,3 мг/м2 в/в 1, 4, 15, 18 дни;

доксил – мг/м2 внутрь;

перерыв до 28 дня;

следующие 4 цикла: велкейд - 1,3 мг/м в/в 1, 4, 15, 18 дни;

доксил – 20 мг/м2 внутрь + талидомид – 200 мг в сутки с 1 по 28 дни.

5) велкейд - 1,3 мг/м2 в/в 1, 4, 15, 18 дни;

мелфалан – 6 мг/м2 внутрь 1 – 5 дни;

преднизолон – 60 мг/м2 внутрь 1 – 5 дни;

талидомид – 50 мг в день 1 – 35 дни;

всего 6 циклов.

Успешный опыт применения талидомида при рецидивах ММ позво лил перейти к использованию его в качестве первой линии терапии ММ.

Особенно перспективным представляется его применение в этом качестве в комбинации с дексаметазоном. По имеющимся данным, в отношении ве роятности достижения ответа эта схема эффективнее, чем VAD. После мес лечения перед сбором стволовых клеток ответ наблюдался у 76% больных – против 52% на фоне VAD [122]. Кроме этого, продемонстриро вана эффективность комбинаций талидомида с другими противоопухоле выми препаратами (MTP, DVd-T, TAD).

Лечение больных множественной миеломой леналидомидом Леналидомид (Ревлимид, СС-5013) является новым иммуномодули рующим лекарственным средством – аналогом талидомида. Леналидомид применяется в качестве средства комбинированной терапии в сочетании с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, которые уже по лучали стандартную терапию. Леналидомид относится к веществам класса IMiDs®. Эта аббревиатура используется для обозначения иммуномодули рующих препаратов, определяя фармацевтические средства, которые могут модулировать иммунную систему. IMiDs® - это соединения, полученные из талидомида, которые характеризуются гораздо меньшим числом побоч ных эффектов при идентичной или улучшенной эффективности. Ленали домид является представителем нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиан гиогенными свойствами. Леналидомид ингибирует секрецию провоспали тельных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-), ин терлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС) стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК). Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного ци токина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происхо дит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2. Ле налидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1, а также повышает цитотоксическую активность собствен ных клеток-киллеров. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, кото рые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. На модели диффе ренциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34 + стволовых гемопоэтических клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндо телиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстатель ной железы.

На 11 международном конгрессе Европейской гематологической ас социации (ЕНА) проходившей в Амстердаме были озвучены результаты III фазы клинического исследования эффективности комбинации ленали домида и дексаметазона. Сочетание леналидомида с дексаметазоном, вво димыми внутрь, является эффективным и хорошо переносимым методом лечения рецидивов и рефрактерной ММ. При длительности исследования 18 мес. медиана времени до прогрессирования в группе больных, полу чавших леналидомид с дексаметазоном, составила 13,3 мес, а в группе больных, леченных дексаметазоном, – 5,1 мес. Общая эффективность ле чения была выше у пациентов, получавших леналидомид с дексаметазо ном, чем при лечении дексаметазоном в монорежиме (58 и 22% соответ ственно). Эффективность леналидомида при рецидивах и рефрактерной ММ оценена и в сочетании с другими противоопухолевыми средствами, такими как липосомальный доксорубицин, винкристин и дексаметазон (ДВД-Р). По предварительным данным, частота достижения полных и ча стичных ремиссий составляет 60%. При использовании сочетания ленали домида и велкейда в 59% случаев при рецидивах и рефрактерной ММ можно получить как минимум частичную ремиссию. [127, 135].



Pages:     | 1 | 2 || 4 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.