авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |

«ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РФ В.В. ...»

-- [ Страница 3 ] --

На поздних этапах опухолевой прогрессии ХЛЛ лимфоузлы в грудной полости приобретают плотную консистенцию, появляется лимфоидная инфильтрация в легких и плевре (с развитием специфи ческого лимфопролиферативного плеврита), развивается компресси онный синдром, ведущий к нарушению бронхиальной проходимости и вентиляционной функции легких, бронхолегочные инфекции при обретают тяжелое и затяжное течение. Данные изменения способ ствуют снижению рО2 и повышению давления в системе ЛА. Этим объясняется большее значение СрДЛА у пациентов III группы. По мере прогрессирования ХЛЛ у таких больных развивается дистро фия миокарда, что способствует нарушению гемодинамики МКК и повышению давления в ЛА.

Таким образом, можно выделить четыре механизма развития ЛГ у больных ХЛЛ, не имеющих сопутствующего бронхообструк тивного процесса: 1) торакодиафрагмальный вследствие снижения экскурсии диафрагмы, при ее компрессии увеличенными печенью и селезенкой и лейкемическом поражении;

2) бронхолегочный – тяже лое и затяжное течение инфекционных и специфических лейкемиче ских процессов;

3) сосудистый вследствие нарушения реологии кро ви в сосудах МКК;

4) дистрофия миокарда.

В качестве примера приводим выписку из истории болезни № 13059. Больной А., 1933 г.р. Диагноз «Хронический лимфолейкоз»

был впервые выставлен в 1991г. При первичной диагностике имела место стадия А по классификации Binet: лейкоциты – 27 109/л, лимфоциты 85%, анемии, тромбоцитопении не было;

перифериче ские лимфоузлы всех групп не более 1 см в диаметре;

печень и селе зенка не увеличены. С 1991 по 1996 гг. за больным велось динамиче ское наблюдение в условиях поликлиники. В 1996 г. отмечено увели чение лимфатических узлов и селезенки, была назначена первично сдерживающая терапия хлорамбуцилом. С 2000 г. в связи со значи тельным увеличением селезенки и печени, генерализованной лимфа денопатией, стали проводить курсовую цитостатическую тера пию (монотерапия циклофосфаном, курсы полихимиотерапии по протоколам СР, СОР, СНОР, впоследствии курсы FC, RFC, лучевая терапия на область селезенки.

Впервые комплексное обследование бронхолегочной системы (спирография, традиционная рентгенография, зональная реография легких) больному было проведено в 1997 году (в то время имела ме сто стадия В по классификации Binet). На рентгенограммах и то мограммах определяли увеличение лимфоулов средостения. Другой патологии выявлено не было.

В 2006 г у больного констатирована стадия С по классифи кации J. Binet: гемоглобин – 75г/л, эритроциты – 2,6 1012/л, тром боциты – 70 109/л, лейкоциты – 280 109/л, лимфоциты – 98%, сегментоядерные – 2%;

отмечена генеразизованая лимфаденопатия – лимфоузлы всех групп до 3-4 см. в диаметре, плотноэластической консистенции;

ведущим клиническим синдромом являлась спленоме галия – селезенка занимала всю левую половину брюшной полости;

была значительно увеличена печень (рис. 14).

В результате комплексного обследования бронхолегочной системы больного А. в 2006 г. диагностированы следующие измене ния. При КТ легких – значительное увеличение лимфатических узлов в грудной полости, высокое стояние купола диафрагмы. При прове дении спирографии нарушений вентиляционной функции легких не выявлено. При проведении пикфлоуметрии показатели ПСВ были следующими: в утренние часы – 96%Д, в вечерние – 101%Д. При проведении пневмотахографии отмечено повышение бронхиального сопротивления на вдохе (3,3 см.вод.ст/л/с) и на выдохе (3, см.вод.ст/л/с). При фибробронхоскопии диагностирован двухсто ронний диффузный эндобронхит, ИВ I ст. Данные ЛДФ: ПМ – 23, ПЕ, – 10,89 ПЕ, Кv – 47,16%, Аэ – 6,2 ПЕ, Ан – 3,93 ПЕ, Ам – 3, ПЕ, Ад – 2,7 ПЕ, Ас – 1,6 ПЕ.

Рис. 14. Размеры печени и селезенки у больного А.

Исследована регионарная вентиляция и перфузия легких ме тодом реопульмонографии. МОВр правого легкого: в верхней зоне – 8,3, в средней зоне – 7,8;

в нижней зоне – 7,2 ом/мин;

МОВр левого легкого: в верхней зоне – 8,1, в средней зоне – 7,7;

в нижней зоне – 7,6 ом/мин. МОВрсум = 46,7 ом/мин. Отношение МОВ верхних зон/МОВ нижних зон = 1,1, что говорит о существенном перерас пределении вентиляции из нижних зон легких в верхние. МПКр пра вого легкого: в верхней зоне – 10, в средней зоне 8,2, в нижней зоне 6,8;

МПКр левого легкого: в верхней зоне – 9, в средней зоне 8,6, в нижней зоне 6,1 Ом/мин;

МПКрсум 48,7 ом/мин. Отмечено перерас пределение легочного кровотока из нижних зон в верхние, обуслов ленное повышением сосудистого сопротивления в нижних и средних зонах и его снижением в верхних зонах. ВПО были распределены следующим образом: правое легкое – верхняя зона 0,83, средняя зона 0,95, нижняя зона 1,0;

левое легкое – верхняя зона 0,9, средняя зона – 0,9, нижняя зона 1,2. Суммарный показатель ВПО правого легкого – 0,9, левого легкого – 1, обоих легких 0,95. Данные ультразвукового исследования МКК: СрДЛА – 24 мм. рт. ст., КДО ПЖ – 135 мл, КСО ПЖ – 51 мл, УИ ПЖ – 72 мл/м2, СИ ПЖ – 4,3 л/мин/м2, ФВ ПЖ – 54%, Е ТК – 0,44 м/с, А ТК 0,70 м/с, Е/А – 0,63. Диагностировано расширение всех полостей сердца. Ультразвуковое исследование диафрагмы: ТД – 5 мм, ЭДс – 8 мм, ЭДф – 13 мм. Диагностировано снижение экскурсии диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании, что обусловленно ее компрессией значительно увеличен ными печенью и селезенкой.

Проанализировав данные спирографии, пикфлоуметрии, пневмотахографии, зональной реографии легких, данные исследова ния эндобронхиальной ЛДФ, легочной и внутрисердечной гемоди намики у больных ХЛЛ, можно сделать заключение:

1. В процессе опухолевой прогрессии при ХЛЛ снижаются показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции. Важными причинами нарушения эндобронхиальной микрогемоциркуляции при ХЛЛ являются высокий лейкоцитоз в периферической крови, способствующий формированию лейкостазов;

у больных с анемиче ским синдромом, снижение количества эритроцитов.

2. Нарушение микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ спо собствует нарушению трофики тканей, развитию тканевой гипоксии, местному нарушению обмена веществ, следствием чего является возникновение, тяжелое и затяжное течение воспалительного про цесса в легких и бронхах и повышение давления в малом круге кро вообращения. При проведении фибробронхоскопического исследо вания у 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ диагно стировано латентное течение хронического необструктивного брон хита (40% от общего количества больных ХЛЛ).

3. По мере развития опухолевого процесса при ХЛЛ прогрес сируют нарушения общей и регионарной вентиляции и перфузии легких, что характеризуется снижением данных показателей по каж дой зоне в отдельности и в целом по обоим легким. Происходит пе рераспределение вентиляции и кровотока из нижних и средних зон в верхние зоны обоих легких. Данные изменения обусловлены нали чием инфекционных осложнений и лейкемических бронхолегочных проявлений ХЛЛ, нарушением экскурсии диафрагмы.

4. У больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии повышается бронхиальное сопротивление вследствие тяжелого и за тяжного течения воспалительных процессов, лейкемической ин фильтрации легких и бронхов, нарушения эндобронхиальной микро гемоциркуляции, компрессии бронхиального дерева увеличенными плотной консистенции лимфоузлами средостения.

5. По мере прогрессирования ХЛЛ отмечаются нарушения систолической и диастолической функции правого и левого желу дочков.

6. Нарушению сократительной способности диафрагмы у больных ХЛЛ способствуют ее лейкемическое поражение и ком прессия увеличенными печенью и селезенкой.

7. У 37% больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой про грессии, без сопутствующего бронхообструктивного процесса, диа гностирована гипоксемия и легочная гипертензия. Повышению дав ления в системе ЛА у этих больных способствуют нарушение экс курсии диафрагмы, тяжелое течение инфекционных осложнений и лейкемических поражений бронхолегочной системы, реологические нарушения в сосудах МКК, дистрофия миокарда.

3.4. Морфологическое исследование бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом.

За 13-летний период исследования у 95 пациентов ХЛЛ был констатирован летальный исход. Проведен анализ летальности больных ХЛЛ и по данным аутопсийного материала изучены мор фологические изменения в лгких, бронхах и плевре у этих пациен тов. Терминальная стадия ХЛЛ чаще проявлялась трансформацией в крупноклеточную лимфосаркому, развитием кахексии. Пролимфо цитарный криз отмечен только у двух пациентов. Бластный криз ХЛЛ в нашем исследовании не зарегистрирован. Непосредственные причины смерти больных ХЛЛ приведены в таблице 18.

При гистологическом исследовании аутопсийного материала лимфоидная инфильтрация лгких и бронхов была выявлена у больных (45%). Однако только у 5 пациентов имела место массивная лейкозная инфильтрация, выявленная при жизни рентгенологически в виде очаговых или инфильтративных теней, и то диагноз был установлен при длительном наблюдении за динамикой заболевания и исключении других локальных процессов в лгких. У этих же больных лимфоидная инфильтрация была диагностирована макро скопически при аутопсии. Гистологическое исследование лгких в данных ситуациях выявляло тотальную мономорфную лейкозную инфильтрацию по ходу межальвеолярных перегородок, заполнение просвета альвеол и сосудов лимфоцитами (рис. 15). Во всех осталь ных случаях лимфоидная инфильтрация была обнаружена только при микроскопическом исследовании (рис. 16). Лимфоидная ин фильтрация в лгких носила преимущественно интерстициальный характер. Часто в стадии злокачественной трансформации имела ме сто тотальная инфильтрация интерстициальной ткани лгких. Лей козная инфильтрация была очень выражена по ходу бронхов, мелких сосудов и в межальвеолярных перегородках, часто она носила сливной характер. Наблюдались кровоизлияния в межуточную и ре спираторную ткань с периваскулярным отком. Реже отмечались очаги лейкемической инфильтрации в респираторных структурах.

При гистологическом исследовании в лгких отмечено рас ширение и полнокровие кровеносных сосудов, просветы многих со судов заполнены лимфоцитами (лейкостазы) (рис. 17). Особенно ча сто лейкостазы выявляли в сосудах мелкого калибра. Скопления лимфоцитов в данных ситуациях полностью перекрывали просветы мелких сосудов, вызывая значительное нарушение микроциркуля ции (рис. 18). У части больных отмечены инфильтрация стенок л гочных сосудов опухолевыми клетками и множественные перивас кулярные очаги лимфоидных клеток.

У многих больных выявлен перибронхиальный, периваску лярный, межуточный склероз. Множественные ателектазы лгочной ткани чередовались с участками эмфизематозного расширения аль веол, а также отком и склерозом межальвеолярных септ (рис. 19). У больных ХЛЛ можно высказать предположение о компенсаторном характере локализованной эмфиземы легочной ткани. В одних участках, при наличии диффузной лимфоидной инфильтрации ле гочной ткани и увеличения бронхопульмональных лимфоузлов, аль веолы исключаются из вентиляции вследствие ателектазов. Отмеча ется уменьшение площади и вентиляционной способности других альвеол, вследствие отека, склероза межальвеолярных септ, лимфо идной инфильтрации межальвеолярных перегородок, десквамации альвеолярного эпителия. В сохранившихся отделах легкого компен саторно происходит расширение альвеол (рис. 20). Данные измене ния в большей степени выражены у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии. Говоря об эмфиземе легких у больных ХЛЛ, также необходимо учитывать пожилой возраст большинства больных, в данном случае может иметь место старческая эмфизема.

Таблица Непосредственные причины смерти больных ХЛЛ Причины смерти Количество больных Абс. % от общего количества умерших Пневмонии 54 56, Лимфопролиферативный 3 3, плеврит Сепсис 1 1, Гнойный менингит 1 1, Анемический синдром 2 2, Тромбоцитопения, 1 1, Геморрагический синдром Гепатаргия вследствие 2 2, специфического поражения печени Острая почечная 1 1, недостаточность вследствие лейкозной инфильтрации почек Злокачественные 3 3, новообразования Сердечно – сосудистые 18 18, заболевания Токсико – аллергический 1 1, гепатит Декомпенсация 8 8, хронического легочного сердца Всего 95 Рис. 15. Больная К. 57 лет. Диагноз: Хронический лимфолейкоз, ста дия С по классификации J. Binet. Диффузная лимфоидная инфиль трация ткани легкого с развитием ателектаза. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 280.

Рис. 16. Больной В., 68 лет. Диагноз: Хронический лимфолейкоз, стадия C по классификации J. Binet. Лимфоидная инфильтрация и кровоизлияния в легочной ткани, десквамация альвеолярного эпите лия. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 160.

Рис.17. Больной С., 65 лет. Диагноз: Хронический лимфолейкоз, стадия C по классификации J. Binet. Скопления лимфоцитов в сосу де крупного калибра. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 280.

Рис.18. Больной С., 65 лет. Диагноз: Хронический лимфолейкоз, стадия C по классификации J. Binet. Лейкозный тромб в сосуде мелкого калибра. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Рис. 19. Больной Д. 63 года. Диагноз хронический лимфолейкоз, стадия C по классификации J. Binet. На фоне пневмосклероза и кро воизлияний отмечается чередование участков ателектазов с резким расширением просвета альвеол. Окр. гематоксилином и эозином.

Ув. 160.

Рис. 20. Эмфизема легких у больного хроническим лимфолейкозом Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 160.

Морфометрические исследования проведены у 75 больных умерших при наличии ХЛЛ. При выполнении морфометрического исследования бронхов и альвеол проводился сравнительный анализ с аналогичными показателями 30 абсолютно здоровых людей, рав нозначных по возрасту и полу, погибших от травм несовместимых с жизнью, и не имевших в анамнезе гемобластоза и бронхолегочной патологии (контрольная группа).

Таблица Частота различных морфологических изменений бронхол гочной системы больных умерших от ХЛЛ Морфологические изменения Количество больных Абсо- % лютное количе ство 1. Лимфоидная инфильтрация 43 ткани лгких и бронхов 3. Лейкостазы 57 4. Эмфизема лгких 80 84, 5. Ателектазы 85 89, 6. Пневмонии 54 56, 7. Инфекционный плеврит 11 11, 8. Гнойный бронхит 11 11, 9. Увеличение лимфоузлов 73 76, грудной полости 10. «Рихтеровская» 14 14, трансформация лимфоузлов средостения 11. Лимфоидная инфильтрация 19 плевры с развитием лимфопролифератив ного плеврита 12. Пневмосклероз 70 73, (диффузный и очаговый) 13. Туберкулз 3 3, 14. Рак лгкого 2 2, При морфологическом исследовании сегментарных бронхов у больных ХЛЛ отмечено снижение количества нейтрофилов, эози нофилов, плазматических и тучных клеток в подслизистом слое. У больных умерших вследствие прогрессирования ХЛЛ отмечено уве личение количества лимфоцитов на всех уровнях бронхиального де рева. У большей части больных достоверно снижены высота эпите лия слизистой оболочки и толщина слизистой оболочки сегментар ных бронхов. У многих больных отмечено истончение базальной мембраны, в подслизистом слое разрастание соединительной ткани.

Атрофические изменения слизистой оболочки следует объяснить нарушением эндобронхиальной микрогемоциркуляции, что в значи тельной степени зависит от наличия лейкостазов. (Таблица 20).

Таблица 20.

Морфологические показатели сегментарных бронхов у больных ХЛЛ, вне присоединения БОД Показатели Контроль Больные ХЛЛ (n=30) (n=75) Высота эпителия слизистой 25,7±0,2 25±0,25* оболочки (мкм) Коэффициент отношения бока- 0,3±0,01 0,3±0, ловид. клетки /мерцат. эпителий Коэффициент отношения ба- 0,08±0,001 0,08±0, зальные кл. / мерцат. эпителий Толщина базальной мембраны 4,3±0,04 4,2±0, (мкм) Толщина железистого слоя 98,1±6,3 96,9± (мкм) Толщина мышечного слоя 54,1±2,7 54,2±3, (мкм) Индекс Рейда (%) 22,1±1,3 22,2±1, Индекс Подмана-Стерлинга (%) 25±0,3 25±0, Плотность клеточного инфиль- 538±23 959±23*** трата (в 1мм) Количество капилляров 54±5 59± (в поле зрения) Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем *0,05;

** 0,01;

*** 0,001.

Стенки многих сосудов бронхолегочного аппарата у больных ХЛЛ, по сравнению с контрольной группой, выглядели несколько утолщенными за счет отека и лимфоидной инфильтрации. Отмечена дилатация сосудов легких и бронхов, часть которых была заполнена лимфоцитами. Отношение диаметра сосудов к толщине у больных ХЛЛ равнялось 12,9±0,05, в контрольной группе несколько ниже – 11,8±0,04. Оказалась измененной и степень полнокровия сосудов, у больных ХЛЛ (67±2,7%) она была выше, чем в контрольной группе (55,3±3,7%;

Р0,05).

Толщина межальвеоллярных перегородок у многих умерших была увеличена вследствие их отека (55±5,2 по сравнению с 40±0, мкм в контроле;

Р0,01). Вследствие большого количества эмфизе матозно трансформированной ткани у больных ХЛЛ отмечается увеличение площади альвеол (172±28 мкм2), но из-за большой вари абельности данного показателя это увеличение, по сравнению с кон тролем оказалось не достоверным (132±10 мкм2;

Р0,05).

Специфический лимфопролиферативный плеврит диагностиро ван у 21 больного. У 19 констатирован летальный исход. При цито логическом исследовании экссудата у этих больных обнаружены в большом количестве лимфоциты. Гистологическое исследование выявляло диффузную или очаговую лимфоидную инфильтрацию плевры (рис. 21).

Исследование диафрагмы у 45 пациентов со значительным увеличением печени и селезенки выявило преобладание миоцитов средних размеров (площадь поперечного сечения – 501±14,2 мкм2), но имело место увеличение вновь образованных миоцитов большого (1969±31 мкм2) и малого (286,8±17 мкм2) размеров. Диагностирова ны некробиотические изменения миоцитов (рис. 22). У этих боль ных отмечено значительное разрастание стромы вокруг сосудов и межмышечном пространстве (рис. 23). (Таблица 21). Выявлены большие участки липоматоза (рис. 24). К подобным дистрофиче ским изменениям приводит нарушение функции диафрагмы, вслед ствие компрессии ее увеличенными печенью и селезенкой. При ги стологическом исследовании отмечена лимфоидная инфильтрация диафрагмы (рис. 25) и лимфоцитарные стазы в сосудах, что также способствует нарушению сократительной способности диафрагмы и дистрофическим изменениям мышечных волокон. У 30 больных не было выявлено значительного увеличения печени и селезенки. Раз меры миоцитов диафрагмы у таких больных не имели существенных различий с аналогичными у практически здоровых лиц, без сопут ствующих бронхолегочных заболеваний и гемобластоза, умерших от травм (96 % составляли средние миоциты). (Таблица 21). Однако у многих больных без выраженной гепато - и спленомегалии выявля лась лимфоидная инфильтрация диафрагмы и скопления лимфоци тов в просветах сосудов. Лимфоидная инфильтрация диафрагмы ни когда не достигала таких размеров, когда могла бы определяться макроскопически, во всех случаях это были гистологические наход ки.

Таблица Показатель Контроль Больные ХЛЛ Больные ХЛЛ (умершие со значи- с незначительным без ХЛЛ) тельным увеличением увеличением печени и n= печени и селезенки селезенки (n=30) (n=45) Толщина 4,2±0,2 3,9±0,2 4,2±0, диафрагмы (мм) (Р10,05) (Р10,05;

Р20,05) Большие волокна:

- количество(%) 17,8±0, - диаметр (мкм) 46,9±0, - периметр (мкм) 156,1±1, - площадь (мкм2) 1954,5± Средние волокна:

- количество (%) 96,4±0,5 46,9±0,3 95,8±0, (Р10,001) (Р10,05;

Р20,001) - диаметр (мкм) 25,3±0,35 28±0,5 25,4±0, (Р10,001) (Р10,05;

Р20,001) - периметр (мкм) 79,4±1,12 86,8±1,7 79,5±1, (Р10,001) (Р10,05;

Р20,001) - площадь (мкм2) 502±15 608,2±16,5 503± (Р10,001) (Р10,05;

Р20,001) Малые волокна:

- количество (%) 36,5±0, - диаметр (мкм) 19±0, - периметр (мкм) 60±1, - площадь (мкм2) 288±13, Строма (%) 10,9±0,35 27,4±0,5 11,1±0, (Р10,001) (Р10,05;

Р20,001) Морфологические показатели диафрагмы (М±m) у больных ХЛЛ Примечание: Р1 – достоверность различий по сравнению с контролем;

Р2 – достоверность различий между показателями больных ХЛЛ.

Увеличение лимфоузлов в грудной полости выявлено у (76,8%) умерших от ХЛЛ (по данным прижизненного рентгенологи ческого исследования 228 больных ХЛЛ увеличение лимфоузлов в грудной полости диагностировано у 66,7% больных). При этом уве личение медиастинальных лимфоузлов отмечено у 65 пациентов, дуги аорты у 30 человек, паратрахеальных в 10, параэзофагальных в 8, бифуркационных в 12, бронхопульмональных в 65 случаях.

У 14 больных увеличенные бронхопульмональные лимфоуз лы выглядели в виде больших пакетов, плотной, каменистой конси стенции, были спаяны в конгломераты и вызывали сдавление, ин фильтрацию, отк лгочной ткани и бронхов. Гистологический ана лиз этих лимфоузлов выявил признаки трансформации в крупнокле точную лимфосаркому (синдром Рихтера). У всех этих больных смерть наступала при присоединении пневмонии. Для больных умерших без явных признаков саркомной трансформации, компрес сионный синдром в грудной полости не характерен. Лимфоузлы средостения, даже при их значительном увеличении, оставались мягкой консистенции и не сдавливали окружающие ткани.

Рис. 21. Больной Ч., 77 лет. Диагноз хронический лимфолейкоз, терминальная стадия, синдром Рихтера. Диффузная лимфоидная инфильтрация плевры. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 160.

Рис. 22. Диафрагма Больного Т. 71 г.Диагноз:

ХЛЛ, селезеночная форма, стадия С по классификации J. Binet (значительное увеличение размеров селезенки и печени).

Некробиотические изменения миоцитов. Окр.

гематоксилином и эозином.

Ув. 280.

Рис. 23. Диафрагма больного С. 63 г. Диагноз: хронический лимфо лейкоз, селезеночная форма, cтадия С по классификации J. Binet (значительное увеличение размеров селезенки и печени). Разраста ние соединительной ткани вокруг сосудов и в межмышечном про странстве. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 160.

Рис. 24. Диафрагма больного С. 63 г. Диагноз: хронический лимфо лейкоз, селезеночная форма, стадия С по классификации J. Binet (значительное увеличение размеров печени и селезенки). Липоматоз диафрагмы. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 160.

Рис. 25. Диафрагма больного С. 63 г. Диагноз: хронический лимфо лейкоз, Селезеночная форма, стадия С по классификации J. Binet.

Лимфоидная инфильтрация диафрагмы. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 280.

Рис. 26. Скопления лимфоцитов в просвете легочного сосуда у больного ХЛЛ. Утолщение стенки сосуда. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 420.

Лейкостазы в сосудах при ХЛЛ клинически, как правило, не определяются [237]. Но как было сказано ранее, их наличием объяс няется нарушение микрогемоциркуляции (рис. 26), что способствует развитию морфологических изменений в бронхах и легких, тяжело му и затяжному течению воспалительных процессов бронхолегоч ной системы. С целью выявления статистически значимых показателей, которые могли бы указывать на наличие лейкостазов в легочных сосудах, был проведен дискриминантный анализ, для которого использован статистический пакет STATISTIKA 6.0. В исследование включены пациенты не имевшие сопутствующего пульмонологического заболевания. Всем этим больным прижизненно было проведено полное инструментальное обследование бронхолегочной системы, после аутопсии изучены морфологические изменения в легких и бронхах. Результаты дис криминантного анализа следующие:

Статистически значимые признаки (Р0,05): 1) Лейкоцитоз в периферической крови более 100109/л (р = 0,0001);

2) Снижение ПМ при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 50 ПЕ (р = 0,001);

3) Снижение Ас при проведении эндобронхиальной ЛДФ ме нее 2,5 ПЕ (р = 0,0015);

4) Снижение Ад при проведении эндоброн хиальной ЛДФ менее 2,5 ПЕ (р = 0,0025);

5) затяжное и рецидиви рующее течение инфекций бронхолегочной системы (бронхиты, пневмонии) (р = 0,032);

6) В – симптомы, р = 0,035.

Сочетание вышеперечисленных показателей с большой сте пенью вероятности может указывать на наличие лейкостазов в сосу дах микроциркуляторного русла бронхолегочной системы у боль ных ХЛЛ. Как было установлено ранее проведенными исследовани ями, риск развития лейкостазов возникает при увеличении лейкоци тоза более 50109/л, при лейкоцитозе более 200109/л они развива ются почти всегда [226]. Снижение параметра микрогемоциркуля ции, амплитуд колебаний в сердечном и дыхательном диапазонах при ХЛЛ во многом обусловлено наличием лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла. «В» симптомы (лихорадка, появление ночного пота и потеря веса) при ХЛЛ появляются на поздних этапах опухолевой прогрессии, когда опухолевый процесс выходит из под контроля цитостатиков и наблюдается прогрессирующий лейкоци тоз в крови. У этих же больных отмечается затяжное и рецидиви рующее течение БОД.

Статистически не значимые признаки: 1) Снижение гемогло бина менее 100 г/л (р=0,2);

2) Увеличение бронхопульмональных лимфоузлов по данным КТ (р=0,28);

3) Снижение суммарного пока зателя МПКр при проведении реографии легких менее 50 ом/мин (р=0,9).

При ХЛЛ снижение уровня гемоглобина может быть обу словлено не только инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками с вытеснением всех ростков кроветворения, но и аутоим мунным конфликтом. Увеличение лимфатических узлов, в том числе и бронхопульмональных, не всегда сопровождается высоким лейко цитозом в периферической крови. При реографическом методе ис следования легочного кровотока выявляются пульсаторные колеба ния крупных сосудов. Поэтому данные показатели для диагностики лейкостазов в сосудах легких и бронхов являются не достоверными.

Таблица Коэффициенты классифицирующих функций.

Х Признак Группа Группа 1 Х1 Лейкоцитоз100109/л -0,57 46, Х2 ПМ50ПЕ -1,62 41, Х3 Снижение Ас 2,5 ПЕ 0,87 32, Х4 Снижение Ад 2,5 ПЕ 1,77 25, Х5 Затяжное и рецидивирующее тече- 39, 0, ние БОД Х6 В-симптомы 1,07 -9, Х7 МПКР50 ом/мин 0,63 4, Х8 Снижение гемоглобина 100 г/л 1,05 -2, Х9 Увеличение бронхопульмональных 1,469 1, лимфоузлов Х0 Константа -1,21 -86, Коэффициенты классифицирующих функций для группы (больные ХЛЛ без лейкостазов) и группы 2 (больные ХЛЛ с наличи ем лейкостазов в сосудах легких и бронхов) приведены в таблице 22.

Классифицирующие функции:

Группа1=-1,21-0,57*Х1-1,62*Х2+0,87*Х3+1,77*Х4+0,74*Х +1,07*Х6+ 0,63*Х7+1,05*Х8+1,46*Х9.

Группа2=-86,8+46,5*Х1+41,1*Х2+32,2*Х3+25,5*Х4+39,2*Х5 9,7*Х6+4,7*Х7-2,8*Х8+1,9*Х9.

Полученные классифицирующие функции могут быть ис пользованы для отнесения пациента к группе 1 или к группе 2. Для этого значения показателей, полученных от вновь поступившего больного, вводятся в классифицирующие функции для групп 1 и 2.

Производится расчет классифицирующих функций, и пациент отно сится к той группе, для которой расчет дал большее значение.

В качестве примера приводим выписку из истории болезни № 12368. Больной С., 1940 г.р. Диагноз: Хронический лимфолейкоз, селезеночная форма, стадия С по классификации Binet. Диагноз вы ставлен в 2002 г., летальный исход констатирован в 2006 г.

Данные клинического исследования от 2005 г. Перифериче ские лимфоузлы всех групп до 2 – 3 см. в диаметре, мягкоэластиче ской консистенции. Селезенка значительно увеличена, занимает всю левую половину живота. Нижний край печени пальпируется на см ниже правой реберной дуги. Клинический анализ крови: гемогло бин – 106 г/л, эритроциты – 3,3 1012/л, тромбоциты – 50 109/л, лейкоциты 150 109/л, лимфоциты – 80%, сегментоядерные – 12%, эозинофилы – 3%, моноциты – 5%. Иммунофенотипирование лим фоцитов периферической крови – CD5+, CD19+, CD20+, CD22+, CD23+. Рентгенографическое исследование грудной клетки: лимфо узлы средостения не увеличены, высокое стояние купола диафраг мы. Данные эндобронхиальной ЛДФ: ПМ – 23,8 ПЕ, – 11,7ПЕ, Кv – 45,1%, Аэ – 6,1 ПЕ, Ан – 3,5 ПЕ, Ам – 3 ПЕ, Ад – 2,4ПЕ, Ас – 1,65 ПЕ.

При проведении зональной реографии МОВр(сум) -70 ом/мин, МПКр(сум) – 65 ом/мин.

При проведении дискриминантного анализа имели следую щие данные: лейкоцитоз 100109/л (1), ПМ 50 ПЕ (1), Снижение Ас 2,5 ПЕ (1), Снижение Ад 2,5 ПЕ (1), рецидивирующее и за тяжное течение БОД (1), В-симптомы (1), МПКр 50 ом/мин (0), Снижение гемоглобина 100 г/л (0), увеличение бронхопульмональ ных лимфоузлов при КТ (0).

Рассчитывали классифицирующие функции:

Группа 1 = -1,21-0,57*1-1,62*1+0,87*1+1,77*1+0,74*1 +1,07* +0,63*0+1,05*0+1,46*0 =2,19.

Группа 2=-86,8+46,5*1+41,1*1+32,2*1+25,5*1+39,2*1-9,7*1+4,7*0 2,8*0 +1,9*0=88,0.

Как видно из результатов расчета, значение классифициру ющей функции для группы 2, равное 88,0, больше значения функции для группы 1 (2,19). Следовательно, пациент был отнесен к группе 2, сочетание перечисленных признаков с большой вероятностью указывало на наличие лейкостазов в сосудах легких и бронхов.

Морфологическое исследование легких, бронхов и диафрагмы после аутопсии. При гистологическом исследовании была обнару жена лимфоидная инфильтрация интерстициальной ткани легкого.

Диагностирована лимфоидная инфильтрация бронхов всех калиб ров. Очаги опухолевых инфильтратов определялись в перибронхи альной ткани. Отмечено расширение и полнокровие кровеносных сосудов, просветы многих сосудов были заполнены лимфоцитами с формированием лейкостазов. Наблюдались кровоизлияния в межу точную и респираторную ткань. Множественные ателектазы л гочной ткани чередовались с участками эмфизематозного расши рения альвеол. Имели место отк и склероз межальвеолярных септ, перибронхиальный, периваскулярный, межуточный склероз. Слизи стая оболочка бронхов на значительном протяжении была истон чена, склерозирована, сохранившийся эпителий частично метапла зирован в многослойный плоский.Толщина диафрагмы 3,7 мм. Пре обладали миоциты средних размеров. Но отмечено увеличение мио цитов большого и малого размеров (15,2 и 39,1%), значительное разрастание стромы вокруг сосудов, в межмышечном простран стве и большие участки липоматоза. Выявлена лимфоидная ин фильтрация диафрагмы и лимфоцитарные стазы в мелких сосудах.

Проанализировав и сопоставив данные изучения регионар ной вентиляции и лгочного кровотока с рентгенологическими и морфологическими исследованиями бронхолгочной системы у больных ХЛЛ, сделан вывод о прямой зависимости функциональ ных расстройств дыхательной системы от морфологических измене ний в лгких, бронхах и диафрагме у этих пациентов на разных эта пах опухолевой прогрессии. В процессе опухолевой прогрессии ге мобластоза появляется лимфоидная инфильтрация лгких и брон хов, в лгких отмечается пневмосклероз, локализованная эмфизема.

Вследствие этого происходит морфологическое изменение альвеол и нарушение их функциональной способности. Отмечается значитель ное нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции, одной из причин которого является высокий лейкоцитоз, способствующий формированию лейкостазов в сосудах бронхолегочной системы.

Нарушения микрогемоциркуляции прогрессируют при развитии анемического синдрома. В результате страдает трофика тканей.

Нарушается обмен веществ в клетках слизистой оболочки бронхов.

Происходит истончение, склерозирование слизистой оболочки. На этом фоне вследствие выраженного иммунодефицита присоединяет ся воспалительный процесс. У 60% больных с прогрессирующим те чением ХЛЛ отмечается латентное течение хронического необ структивного бронхита. Уменьшается экскурсия диафрагмы вслед ствие ее компрессии значительно увеличенными печенью и селезен кой и специфического лейкемического поражения. Нарушается ге модинамика малого круга кровообращения. Все вышеперечисленное приводит к нарушениям общей и регионарной вентиляции и перфу зии легких. Прогрессированию нарушений вентиляции легких в терминальной стадии ХЛЛ, кроме всего вышеперечисленного, спо собствуют саркомная трансформация лимфоузлов средостения с развитием компрессионного синдрома, кровоизлияния в легочную ткань и бронхи вследствие развития тромбоцитопении.

Нарушениями регионарной вентиляции и лгочного крово тока объясняется уменьшение рО2 в процессе опухолевой прогрес сии ХЛЛ. Тяжлое и затяжное течение обструктивных процессов в бронхах, рестриктивных процессов в лгких, нарушение функции диафрагмы и гемодинамики МКК, патология микроциркуляторного русла, способствуют развитию гипоксемии и лгочной гипертензии.

Поэтому в процессе опухолевой прогрессии ХЛЛ повышается дав ление в системе лгочной артерии.

ГЛАВА КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ 4.1. Клиническая характеристика больных множественной миеломой По распространнности в Амурской области ММ находится на 5-м месте (таблица 1). В общей структуре гемобластозов ММ за нимает 9,8%. С середины 90 годов отмечается рост заболеваемости ММ, если в 1994 г. она составляла 0,5 на 100000 населения, то в 2004 г. – 1,7 на 100000 населения. Среднегодовая заболеваемость ММ за изученный период составила 1,4 на 100000 населения. Рас пределение больных ММ по возрасту на момент выявления заболе вания представлено в таблице 23. Средний возраст – 57±5,8 лет. От мечено незначительное преобладание мужчин над женщинами (52 и 48 % соответственно).

При исследовании иммунохимических вариантов ММ уста новили, что наиболее часто регистрируется миелома G – 72 человека (58,5% от общего количества больных ММ), реже миелома А – человек (22%), миелома Бенс–Джонса – 11человек (9%), несекрети рующая миелома – 13 пациентов (10,5%) (Таблица 24).

Исследование клинико–анатомических особенностей миело мы показало, что наиболее часто встречаются диффузно – очаговая (80 человек - 65%), диффузная (18 человек – 14,6 %) и множествен но – очаговая (16 человек - 13%) формы ММ. Солитарная миелома диагностирована у 8 больных (6,5%). Диагноз преимущественно висцеральной формы ММ выставлен 1 пациенту (0,9 %).

Таблица 23.

Распределение больных по возрасту на момент диагностики ММ Возраст 30 – 39 40 – 49 50 – 59 60 – 69 (лет) и старше К-во больных В абсолютных 4 18 45 33 числах % от общего 3,2 14,5 36,6 26,9 18, числа больных При диагностике заболевания у 31 пациента (25,1%) была диагностирована IA стадия, у 12 (9,8%) IIА стадия, у 55 (44,7 %) IIIА стадия. У 25 больных на момент постановки диагноза выявле на миеломная нефропатия, осложнившаяся хронической почечной недостаточностью: IВ стадия диагностирована у 3 (2,4 %), IIВ у (4,1%), IIIВ у 17 (13,9 %) пациентов (таблица 24). Стадирование проводилось по классификации B. Durie и S. Salmon [310].

Основные характеристики больных ММ на момент выявле ния заболевания приведены в таблице 24.

Для лечения солитарной миеломы применяли радикальное хирургическое или/и лучевое лечение, химиотерапия не проводи лась. В дальнейшем у 4 пациентов была отмечена генерализация со литарной миеломы. У 10 пациентов с «тлеющей» миеломой дли тельно преобладала выжидательная тактика. При появлении призна ков нарастания опухолевой массы назначалась химиотерапия. Про должительность жизни больных с «тлеющей» миеломой – 10 – лет.

Для пациентов с IА стадией медиана выживаемости равня лась 79 месяцам, независимо от протокола лечения. В группе паци ентов со IIА стадией медиана выживаемости составила для больных леченных по протоколу МР 47,6 месяцев, для больных леченных по протоколам полихимиотерапии 1-й линии (М2-VBMCP, AVBMCP, VMCP/VBAP, ABCMP, CBMP, AVMP, ABCM) 53 месяца. В группе пациентов с IIIА стадией медиана выживаемости составила для больных, леченных по протоколу МР – 33,9 месяцев, для больных, леченных по протоколам полихимиотерапии 1-й линии – 50 месяцев.

Так как протоколы полихимиотерапии резерва (VAD, VAMP, VCAD, CEVAD, пульстерапия дексаметазоном и др.) проводились больным с агрессивным течением ММ с первичной и вторичной ре зистентностью к другим протоколам, выживаемость таких больных редко превышала 36 месяцев.

С весны 2006 г. для лечения рецидивирующих и резистент ных форм ММ в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы используется препарат велкейд (борте зомиб). В качестве второй линии терапии лечение этим препаратом проведено 20 пациентам с ММ. В 13 случаях имел место рецидив заболевания, у 7 пациентов констатирована первичная резистент ность к проводимой терапии. В 17 случаях имела место IIIА, в случаях IIIB стадия (по классификации B. Durie и S. Salmon, 1975).

Продолжительность заболевания пациентов взятых на лечение бор тезомибом составила от семи лет до шести месяцев. В зависимости от возраста и соматического статуса больных, велкейд назначался как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитоста тиками - протоколы VMP (велкейд, мелфалан, преднизолон), Velc+dexa (велкейд и дексаметазон), PAD (велкейд, дексаметазон и адриабластин). Всем больным в настоящее время полностью прове дено необходимое лечение. У 4 пациентов констатирован леталь ный исход, вследствие прогрессирования основного заболевания. У 10 больных удалось достигнуть фазы «плато». У 6 пациентов до стигнута полная ремиссия заболевания. Полную ремиссию у боль ных ММ, до начала использования велкейда, при проведении хи миотерапии, удавалось достичь крайне редко, в большинстве случа ев только после проведения аутологичной трансплантации костного мозга. Особенно обнадеживает то, что полную ремиссию удалось добиться у больных с длительностью заболевания более 5 и 7 лет.

Комбинированная терапия оказалась гораздо более эффективной, чем монотерапия бортезомибом. Из 6 пациентов, у которых удалось добиться полной ремиссии, четырем проводилась комбинированная терапия.

С июня 2008 г. в гематологическом отделении Амурской об ластной клинической больницы велкейд используется в качестве первой линии терапии в комбинации с другими препаратами (прото колы VMP, Velc+dexa, PAD). К настоящему времени (сентябрь г.) в качестве первой линии терапии эти протоколы назначены 7 па циентам. У всех пациентов терапия начата в IIIА стадии заболева ния. Полная ремиссия достигнута у 2 и частичная ремиссия у 3 че ловек, минимальный ответ у одного пациента. При этом у трех больных полный курс лечения еще не закончен. Только у одного па циента поступившего в отделение с наличием множественных вис церальных поражений отмечается прогрессирование заболевания.

У всех больных отмечено два побочных действия препарата:

периферическая сенсорная нейропатия 2-й и 3-й степеней и тромбо цитопения. Реже были диагностированы: парез кишечника, обостре ние хронического панкреатита, снижение остроты зрения. У всех пациентов отмечены общие побочные эффекты химиотерапии – сла бость, снижение аппетита, повышенная утомляемость. Осложнения поддавались коррекции, и была возможность продолжить терапию.

Таблица Основные клинико-гематологические характеристики больных множественой миеломой на момент диагностики заболевания Показатель Количество % от общего больных количества больных Пол Мужской 64 Женский 59 Стадия по B. Durie, S. Salmon:

IA 31 25, IIA 12 9, IIIA 55 44, IB 3 2, IIB 5 4, IIIB 17 13, Парапротеины:

IgG 72 58, Ig A 27 лгкие цепи 11 несекретирующая 13 10, Гемоглобин: 100 г/л 82 66, 100 г/л 41 33, Тромбоциты: 100 109/л 36 29, 100 109/л 87 70, Лейкоциты: 3 109/л 36 29, 3 109/л 87 70, Плазмоциты (в костном мозге) 40% 74 40% 49 Кальций 2,6 мкм/л 94 76, 2,6 мкм/л 29 23, Патологические переломы 33 26, Миелемия да 9 7, нет 114 92, В данном исследовании не зарегистрировано худшей пере носимости протоколов полихимиотерапии по сравнению с моноте рапией велкейдом. При этом пациентам с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы и сахарным диабетом протоколы, со держащие высокие дозы дексаметазона (PAD, Velc+dexa) не назна чались. Учитывая лучший и более стойкий клинический эффект от проведения курсов полихимиотерапии, по сравнению с монотерапи ей велкейдом, сделан вывод о целесообразности назначения комби нированной терапии, включающей бортезомиб, пациентам с впер вые диагностированной ММ (за исключением случаев «тлеющей»

миеломы), при отсутствии у них тяжелой сопутствующей патологии.

В качестве симптоматической терапии при лечении ММ ис пользовали при высоком содержании белка в сыворотке крови плазмаферез;

при глубокой анемии трансфузии эритроцитарной массы, эритропоэтины. Локальная лучевая терапия проводилась при наличии ограниченных опухолевых узлов в костях, выраженном компрессионном синдроме, угрозе патологических переломов. Для предупреждения и лечения гиперкальциемии, улучшения репарации костных деструкций применяли бисфосфонаты.

У пациентов не установлено связи по продолжительности жизни с возрастом менее 70 лет, полом, типом моноклональной секреции.

Выживаемость больных в первую очередь зависела от чувствитель ности опухоли к химиотерапии и от стадии на момент выявления за болевания. Установлено влияние следующих показателей на общую выживаемость больных: 1) миеломная нефропатия осложнившаяся хронической почечной недостаточностью (медиана выживаемости составила 16 мес.);

2) тяжелая панцитопения, диагностированная в дебюте заболевания;

3) миелемия в дебюте заболевания;

4) возраст старше 70 лет вследствие наличия у большинства таких больных се рьезной сопутствующей патологии и плохой переносимости цито статической терапии;

5) плазмоцитоз в костном мозге 40% при не зрелой плазмобластной морфологии плазматических клеток;

6) по вышение лактатдегидрогеназы ( 300 МЕ/л), 2 – микроглобулина ( 60 мг/л) в крови.

Основной причиной смерти в большинстве случаев являлось наличие миеломной нефропатии, осложнившейся хронической по чечной недостаточностью (ХПН). Реже смерть наступала вслед ствие присоединения инфекционных осложнений, геморрагическо го, анемического синдромов, наличия у больных ММ сопутствую щей сердечно-сосудистой патологии.

Поскольку большинство больных ММ – это пациенты в воз расте старше 50 лет, у многих имела место сопутствующая патоло гия, часто оказывающая влияние на течение основного заболевания (таблица 25).

Таблица Сопутствующие заболевания, выявленные у больных ММ Заболевание Количество % к общему количе больных ству больных Ишемическая болезнь 66 53, сердца Сахарный диабет 20 16, Туберкулз лгких 5 Гастрит 35 28, Мочекаменная болезнь 20 16, Хронический 20 16, пиелонефрит Хронический 31 25, панкреатит Артериальная 50 40, гипертензия Язвенная болезнь 10 желудка и 12-перстной кишки Хронический необ- 11 структивный бронхит ХОБЛ 20 16, Сопутствующая 5 онкопатология Примечание: Хронический бронхит и туберкулз легких относили к сопутствующей патологии, когда они были диагностированы до вы явления ММ. Случаи присоединения этой патологии на фоне ММ относили к е осложнениям.

При распределении пациентов с ММ на группы использова ли классификацию B. Durie и S. Salmon (таблица 26).

I группу составили 43 пациента с IА и IIА стадиями заболе вания. У пациентов данной группы отсутствовали или были единич ные очаговые костные деструкции, уровень гемоглобина был выше 85 г/л, отмечен нормальный уровень кальция в сыворотке и невысо кий уровень М – компонента (Ig G 70 г/л или Ig A 50 г/л ;

белок BJ 12 г. в сутки). В эту группу были включены все пациенты с со литарной миеломой и с «тлеющей миеломой». Анализируя иммуно химические варианты ММ пациентов I группы следует отметить больных с миеломой G, 13 с несекретирующей миеломой, 2 с мие ломой А и 1 с миеломой Бенс-Джонса. Средний возраст больных I группы составил 56±4,6 лет.

Во II группу были включены пациенты в IIIA стадии заболевания (55 человек). Для этих пациентов был характерен вы раженный остеодеструктивный процесс. Уровень М – компонента был высоким: Ig G 70 г/л или Ig A 50 г/л;

белок BJ 12 г в сутки.

Характерны анемия (Нв 85 г/л), гиперкальциемия. Средний воз раст пациентов данной группы составил 58±6,5 лет. У большинства больных II группы имела место развернутая клиническая картина ММ с наличием костномозгового, гиперкальциемического, анемиче ского, геморрагического синдромов, синдромов повышенной вязко сти крови, недостаточности антител, неврологических проявлений и др. В данную группу включены 33 больных с миеломой G, 17 с мие ломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса.

III группу составили 25 пациентов, у которых в период пер вичной диагностики ММ уже имели место миеломная нефропатия и ХПН (стадии IB, IIB, IIIB). Средний возраст пациентов III группы 57±6,6 лет. В основном в эту группу вошли пациенты в III В стадии с наличием множественных костных деструкций, тяжелым анемиче ским синдромом, высокой секрецией парапротеина. Только у 8 че ловек ведущим синдромом заболевания была миеломная нефропа тия, при отсутствии выраженного остеодеструктивного процесса в костях, удовлетворительных показателях красной крови и уровня кальция в сыворотке. В III группу включены 12 человек с миеломой G, 8 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса.

Контрольную группу составили 30 человек без гемобластоза и БОД. Во 2-ю контрольную группу включено 25 больных пневмо ниями. В 3-ю контрольную группу включено 25 больных ХОБЛ.

Контингент всех контрольных групп по возрасту и полу соответ ствовал обследованным больным ММ.

Таблица Основные клинико-лабораторные характеристики пациентов ММ.

№ Показатель I группа II группа III группа абс. абс. абс.

% % % Стадия по B. Durie и S. Salmon :

IA 31 25,1 - - - IIA 12 9,8 - - - IIIА - - 55 44,7 - IB - - - - 3 2, IIB - - - - 5 4, IIIB - - - - 17 13, Парапротеины (г/л):

IgG 27 22 34 27,6 11 8, IgA 3 2,4 21 17 3 2, Лгкие цепи - - - - 11 Несекретирующая 13 11 - - - Плазмоциты в костном мозге:

40% 25 20,4 31 25 18 40% - - 24 20,2 25 20, Лейкоциты:

3 109/л - - 25 20,4 11 3 109/л 43 34,9 30 24,3 14 11, Тромбоциты:

100 109/л - - 11 9 25 20, 100 109/л 43 34,9 44 35,7 - Миелемия:

да - - 4 3,3 5 4, нет 43 34,9 51 41,5 20 16, 4.2. Клиническая и рентгенологическая характеристика бронхолегочной системы у больных множественной миеломой Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных ММ, вне обострения БОД, зависела от этапа опухолевой прогрессии. У пациентов I группы отсутствовал остеодеструктив ный синдром. У больных данной группы, не злоупотреблявших ку рением и не имеющих сопутствующей бронхолегочной патологии, грудная клетка была правильной формы, безболезненная при паль пации, перкуторно над всей поверхностью легких определялся яс ный легочный звук, при аускультации выслушивали везикулярное дыхание, побочных дыхательных шумов не отмечено.

Для больных II группы характерен выраженный остеоде структивный синдром, в том числе и в костях, образующих грудную клетку. У 24 пациентов II группы перкуторно над всей поверхно стью легких определялся ясный легочный звук, выслушивалось ве зикулярное дыхание, побочные дыхательные шумы отсутствовали.

У 10 пациентов со значительной деформацией грудной клетки, находящихся в вынужденном положении при перкуссии и аускуль тации легких определяли изменения, которые трактовали как прояв ления недостаточности кровообращения, эмфиземы и пневмоскле роза: влажные мелкопузырчатые хрипы или крепитация, притупле ние легочного звука в нижних отделах легких. У 8 больных ММ осложнилась миеломатозным поражением плевры с развитием экс судативного плеврита, у них в зоне поражения отмечено ослабление дыхания, притупление легочного звука, усиление голосового дрожа ния.

У 17 больных ММ III группы (IIIВ стадия) имел место выра женный остеодеструктивный процесс грудной клетки. У 8 человек (IВ и IIВ стадии) остеодеструктивный синдром отсутствовал. У больных ММ III группы, с начальными проявлениями почечной недостаточности, при перкуссии и аускультации легких не было выявлено значительных нарушений. В терминальной стадии ХПН у всех был выявлен нефрогенный отек легких. Клиническими проявлениями нефрогенного отека были одышка, приступы затрудненного дыхания или удушья с учащением дыхания, возникающие при быстром увеличении массы тела. Во время приступов нефрогенного отека определяли коробочный оттенок перкуторного звука или укорочение звука над нижними отделами легких и в межлопаточной области. Аускультативно отмечали ослабленное или жесткое дыхание, сухие рассеяные хрипы, реже влажные мелкопузырчатые хрипы, при уремическом поражении плевры – шум трения плевры (5 пациентов).

Всем 123 больным с множественной миеломой были прове дены рентгенологические исследования. Исследование начиналось с традиционной рентгенографии легких в двух проекциях или круп нокадровой флюорографии органов грудной клетки, в дальнейшем при выявлении патологических изменений в легких проводились ЭРТГ и КТ.

Таблица Клинические изменения бронхолегочной системы у больных ММ Метод исследования, I II III жалобы, симптомы группа группа группа (n=43) (n=55) (n=25) Жалобы:

1. боль в грудной клетке - 45 2. кашель 5(5) 13(13) 5(2) 3. одыщка 5(5) 13(13) 17(2) 4. удушье - - Форма грудной клетки:

1. цилиндрическая 43 35 2. видимые глазом - 20 или определяемые пальпаторно деструкции костей 3. деструкции - 45 костной ткани, выявленные рентгенологически Пальпация грудной клетки:

1. болезнена - 45 2. безболезнена 43 10 Голосовое дрожание :

1. нормальное 43 50 2. усиление - 8 3. ослабление - 5 Перкуссия:

1. Ясный легочный звук 38 27 2. Притупление - 10 3. Усиление 5(5) 18(13) 7(2) Аускультация:

1. везикулярное дыхание 38 34 2. ослабление дыхания 3(3) 13(5) 10(1) 3. жесткое дыхание 2(2) 8(8) 10(1) Хрипы:

1. влажные - 3 2. сухие 5(5) 13(13) 15(2) 3. крепитация - 4(2) Шум трения плевры - - Примечание: в скобках указано количество больных с ХОБЛ.

Таблица Рентгенологические изменения в легких у больных ММ Рентгенологические изменения Количество больных в абс. % от числах общего числа Изменения отсутствуют 45 36, Интерстициальный тип 78 63, Опухоли, исходящие из ребра и сдавли- 7 5, вающие соответствующие зоны легоч ной ткани Воспалительные инфильтраты 33 26, Жидкость в плевральных полостях 47 38, Нефрогенный отек легких 52 42, Кальциноз легких 1 0, В большинстве случаев (72 человека – 58,5%) при проведе нии традиционной рентгенографии выявлялись интерстициальные изменения: усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфи зема (таблица 28).


Рентгенологические признаки поражения межу точной ткани легких чаще регистрировали у больных в III стадии за болевания, особенно при наличии миеломной нефропатии и почеч ной недостаточности. Очень редко интерстициальные изменения удавалось выявить на ранних этапах опухолевой прогрессии (IA, IIA стадии по классификации В.Durie и S.Salmon, 1975г). Усиление и деформация легочного рисунка при ММ объясняется застоем крови в мелких сосудах и развитием пневмосклероза, поскольку в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе ле гочных капилляров. Анализируя группу больных ММ с интерстици альными изменениями в легких, установили, что в большинстве случаев это были пациенты в возрасте старше 50 лет (52 человека – 72,2% от общего количества больных с интерстициальными измене ниями в легких), с выраженной моноклональной секрецией (G или А) и высоким содержанием общего белка в сыворотке крови (45 че ловек – 62,5%). У 25 больных с интерстициальными изменениями в легких была диагностирована почечная недостаточность (34,7%).

У больных в III стадии заболевания имели место характер ные для ММ множественные деструкции ребер, патологические пе реломы ребер. У 7 пациентов отмечены опухоли, исходящие из ре бер, сдавливающие соответствующие зоны легочной ткани и созда вавшие эффект опухоли легких (рис. 27, 28). Впоследствие после аутопсии при гистологическом исследовании опухолей, исходящих из ребер, регистрировали характерные миеломноклеточные разрас тания.

Наличие воспалительных инфильтратов было диагностирова но у 33 пациентов (в 44 случаях с учетом повторных пневмоний). В большинстве случаев, пневмонии были выявлены у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии с деформацией грудной клетки и почечной недостаточностью.

Жидкость в плевральных полостях была обнаружена у больных (38,2%). Впоследствии при проведении плевральной пункции или на аутопсии была установлена этиология плеврального выпота. В 8 случаях имел место специфический плеврит, вследствие миеломной инфильтрации плевры;

в 11 случаях инфекционный плеврит как осложнение пневмонии;

у 28 человек диагностирован транссудат (плевральное проявление почечной недостаточности).

Рис. 27. Рентгенограмма больного ММ IIIА стадии в прямой про екции. Множественные деструкции ребер. Миеломные «опухоли»

исходящие из ребер.

Рис. 28. Рентгенограмма больного М. 50 лет в прямой проекции.

Диагноз: ММ, cинтезирующая PigG, диффузно-очаговая форма, IIIВ стадия. «Опухоль» исходящая из 6 ребра справа.

Рис. 29. Рентгенограмма груд ной клетки в прямой проекции больного Д. 68 лет. Диагноз:

ММ с секрециецией патологи ческого IgG, IIIB стадия.

Длительность заболевания лет (ХПН, длительностью мес.). Альвеолярный "нефро геный отек легких" (мелкооча говая диссеминация, микро кальциноз паренхимы легких.

систолическая пере грузка правого же лудочка).

У 52 больных ММ (42,3%), осложнившейся миеломной нефропатией и почечной недостаточностью, был выявлен нефрогенный отек легких I, II и III степеней по классификации В.М.

Перельмана и соавт. (1964). Основной диагностический признак нефрогенного отека легких – это облаковидное затемнение в центральных отделах на рентгенограмме грудной клетки в прямой проекции (рис. 29). Форма его напоминала бабочку благодаря свободной периферической зоне шириной 2-4 см. Затемнение состояло из нерезко очерченных округлых очагов, размер которых зависел от количества заполненных транссудатом альвеол. При накоплении в интерстициальных пространствах и плевральных щелях отечной жидкости были видны полосы затемнения лучеобразно отходящие от центральной части бабочки ( пациентов – 50% от общего количества больных с нефрогенным отеком). Однако у 26 больных (50%) затемнение было односторонним, сегментарным, располагалось преимущественно в нижних отделах, сочеталось с гидротораксом.

Только у одного пациента при рентгенологическом исследовании удалось выявить кальциноз в легких (рис. 29).

Депозиты кальция имеют очень маленькие размеры, и обнаружить их при рентгенологическом исследовании в подавляющем большинстве случаев не представляется возможным.

У двух больных рентгенологически была выявлена опухоль средостения, которая впоследствии на аутопсии оказалась экстрамедуллярным очагом кроветворения в клетчатке средостения.

Большие возможности диагностики бронхолегочных прояв лений множественной миеломы появляются при использовании компьютерной томографии (КТ). КТ органов грудной полости про водили больным ММ в тех случаях, когда традиционное рентгено логическое исследование не позволяло установить точный диагноз, а также при противоречиях между ним и клинической картиной. Ос новная задача КТ – уточнение характера и локализации патологиче ского процесса, его протяженности и распространенности на сосед ние органы [230, 371, 390]. При ММ КТ оказывала значительную помощь в диагностике опухолей исходящих из ребер, сдавливающих легкие и при традиционном рентгенологическом исследовании со здававших эффект «опухоли легких». Зарегистрировано 7 таких па циентов. При традиционном рентгенологическом исследовании рентгенологами высказывалось мнение о наличии у этих больных периферического рака легких. Зная особенности остеодеструктивно го процесса ММ, выполняли КТ грудной полости. КТ имеет более высокую разрешающую способность по контрастности, чем обыч ные методики, и позволяет четко выявить органные структуры [137, 138, 414]. При проведении КТ у этих пациентов удалось установить, что «опухоль» является разрушенной тканью ребра, исходит из него и вызывает компрессию прилежащего участка легочной ткани. Пе риферический рак легкого был исключен.

В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни № 45019. Больной М. 1953 г.р. Наблюдался в гематологиче ском отделении Амурской областной клинической больницы с по 2003 гг. с диагнозом: множественная миелома, диффузно очаговая форма, синтезирующая PIg G, IIIА стадия. В 2003 г кон статировано развитие хронической почечной недостаточности. С 1998 по 2003 гг. на рентгенограммах грудной клетки определялись характерные для ММ деструкции ребер. В 2003 г. при проведении обзорного снимка легких справа в области 6 ребра обнаружено «об разование», которое первоначально рентгенологом было расценено как периферический рак легкого (рис. 28). При выполнении КТ было установлено, что опухоль исходит из 6 ребра справа. Эти данные впоследствии были подтверждены результатами аутопсии. В средней трети 6 ребра справа обнаружено образование размерами 108 см, которое и давало тень на рентгенограмме. При гистоло гическом исследовании выявлена характерная картина миеломной опухоли.

КТ оказало значительную помощь в диагностике миелома тозного поражения плевры. По данным гистологического исследо вания после аутопсии специфическая миеломная инфильтрация плевры отмечена у 8 пациентов. У 6 из них миеломатозное пораже ние удалось заподозрить при проведении КТ. Плевра у этих больных была утолщена. В двух случаях выявили очаговую, в шести случаях диффузную инфильтрацию.

В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни № 392. Больной Н. 1951 г.р. диагноз Множественная мие лома, синтезирующая РIgG, выставлен в 2002 г. При первичном по ступлении получал лечение по протоколу М2-VBMCP, достигнута фаза плато, которая сохранялась до 2007 г. Проводилась поддер живающая терапия по данному протоколу. В январе 2007 г. рецидив заболевания: вновь появился выраженный болевой синдром в груд ной клетке и позвоночнике, множественные костные деструкции на рентгенограммах черепа, ребер, тазовых костей, позвоночника.

Проведено лечение по протоколу РАD. Клинического эффекта не отмечено. С июня 2007 г. на КТ грудной полости определяется опу холевидное образование плевры слева, значительно увеличившеесяся в размерах к октябрю 2007 г. (рис. 30). При гистологическом иссле довании материала пункционной биопсии «опухоли» плевры обна ружены плазматические клетки. В настоящее время больному про водится курс лучевой терапии на область поражения плевры.

При выполнении КТ с большей степенью достоверности уда ется диагностировать интерстициальные изменения в легких у боль ных ММ: деформацию легочно-сосудистого рисунка, пневмофиброз, эмфизему легких. У больных ММ даже при отсутствии сопутству ющего бронхообструктивного процесса определяется большой про цент эмфизематозно трансформированной ткани легких. По мере опухолевой прогрессии процент эмфиземы увеличивается. Это уда лось установить с помощью метода выявления эмфиземы при вы полнении КТ с использованием программы Level Detect компьютерного томографа «Hitachi которая W-800», предусматривает выделение заданных КТ-плотностей в зоне интереса и анализ фиксированных диапазонов плотностей в процентах на единицу площади аксиального томографического среза [157]. По данным КТ у больных с IА и IIА стадиями заболевания (I группа) процент эмфизематозной ткани на ед.

площади в среднем составил 25,14±0,22;

у больных с IIIА стадией (II группа) – 41,7 ±0,28%;

в IIIВ стадии заболевания (III группа) – 42,21±0,22%.

Компьютерная томография является верифицирующей мето дикой лучевого обследования органов грудной полости у больных ММ, осложнившейся ХПН. Чувствительность КТ в выявлении ле гочных изменений у больных ХПН значительно повышается. При выполнении КТ появляется возможность диагностировать не только структурные, но и функциональные изменения в легких у больных ММ с наличием почечной недостаточности.

Компьютерная томография оказывает значительную помощь в диагностике пневмоний у больных ММ, развившихся на фоне агранулоцитоза после цитостатического лечения. Вследствие дефи цита нейтрофилов у этих больных очень редко удается выявить чет кий воспалительный фокус при проведении стандартного рентгено логического исследования. При КТ у большинства таких больных все же удавалось определить наличие инфильтрации.


Рис. 30. Компьютерная томография. Миеломная опухоль, исходя щая из плевры.

Резюмируя сказанное выше, можно сделать следующее заключение:

1. Основными рентгенологическими проявлениями легочных осложнений множественной миеломы являются: интерстициальный тип изменений (усиление легочного рисунка, эмфизема, пнев москлероз), наличие деструкций и опухолей ребер, воспалительных инфильтратов, нефрогенный отек легких, жидкость в плевральных полостях.

2. Компьютерная томография является наиболее эффективным методом выявления локальных патологических процессов в легких при ММ. КТ является ведущим методом рентгенологической диа гностики пневмоний присоединившихся на фоне агранулоцитоза.

3. При использовании методики количественной оценки рентгенологических данных при КТ у больных ММ, по мере опухолевой прогрессии выявлено увеличение процента эмфизематозной ткани.

4.3. Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных множественной миеломой По мере прогрессирования ММ отмечалось ухудшение пока зателей клеточного и гуморального иммунитета (таблица 29).

Таблица 29.

Показатели иммунного статуса у больных ММ (М±m).

Показатель Контроль Iгруппа IIгруппa IIIгруппа (n=43) (n=55) (n=25) Лейкоциты 5,9±0,2 5,9±0,3 4,4±0,6* 3,9±0,3*** 1.

Лимфоциты, 2.

31,9±0,4 35,1±1,9 43,8±1,3*** 48,9±2,0*** % абс. 1,9±0,2 1,9±0,5 1,9±0, 2,2±0, В-лимфо 3.

циты, % 15,1±2,5 15,5±0,5 15,9±1,6 16,2±1, CD 11±0,5 10,5±0,4 11,1±0,5 12,2±0, CD Иммуногло 4.

булины:

Миелома G:

IgA г/л 3,0±0,2 1,6±0,06*** 1,2±0,06*** 1,1±0,03*** IgM г/л 1,62±0,24 1,1±0,04* 1,1±0,04* 0,9±0,02** IgG г/л 12,2±1,5 35±4,5*** 69±5,9*** 50±6,0*** Миелома А:

IgA г/л 3,0±0,2 23±1,9*** 39±2,5*** 29±2,0*** IgM г/л 1,62±0,24 1,1±0,02* 1,0±0,02* 0,95±0,01* IgG г/л 12,2±1,5 7,5±0,2** 6,2±0,2*** 3,5±0,01*** М. Бенс Джонса и Несекретиру ющая:

IgA г/л 3,0±0,2 1,5±0,03*** 1,2±0,03*** 1,0±0,01*** IgM г/л 1,62±0,24 1,1±0,02* 1,1±0,02* 0,9±0,01** IgG г/л 12,2±1,5 4,5±0,08*** 4,9±0,07*** 4,0±0,04*** Т-лимфо 5.

циты, % 64±5,2 58±4,1 52,2±4,0 46±3,5** CD 39±5 29±2,2 19,5±1,5*** 18,5±2,0*** CD 23±4 21±1,5 20,2±1, CD8 19±1, 1,7± 0,07 1,4±0,06** 0,1±0,03*** 0,97±0,02*** CD4/CD Фагоцитоз, % 62,7±1,1 57,4 ±1,6* 57,0 ±1,4* 49,3±1,9* 6.

Фагоцитар- 5,0±0,3 4,5±0,2 3,9±0,2** 3,8±0,1*** 7.

ный индекс Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем *0,05;

**0,01;

***0, ФВД методом спирографии исследована у 70 пациентов ММ, без сопутствующей ХОБЛ. У половины больных (35 человек) нару шений ВФЛ не было выявлено. Это больные из I группы и из II группы, с длительностью заболевания – 1-2 года, у которых при рентгенологическом исследовании легких изменений не выявлено. У 35 пациентов были диагностированы умеренные нарушения ВФЛ: у 10 больных по рестриктивному, и у 25 по смешанному типам. Это пациенты II группы, диагноз ММ которым был выставлен более двух лет назад, и пациенты из III группы. У всех, при проведении рентгенологического исследования легких, были выявлены измене ния по интерстициальному типу (усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема). Среди больных с нарушением ВФЛ по данным спирографии оказалось 19 больных с миеломой G, 10 с мие ломой А, 1 с несекретирующей миеломой и 5 человек с миеломой Бенс-Джонса, из них у 15 пациентов имела место ХПН. У большин ства таких больных диагностирована небольшая редукция легочных объемов. Снижение ЖЕЛ диагностировано у всех 35 больных (68,4±2,0%Д;

Р0,001). У 25 пациентов отмечено умеренное сниже ние ОФВ1 (72,9±2,1;

Р0,001).

Уменьшение ЖЕЛ свидетельствует о потере легкими эла стичности и развитии рестриктивного типа дыхательной недоста точности (ДН). Повышенная вязкость плазмы, наличие белковых внутрисосудистых стазов, повышенная инфильтрация белка в альве олы приводят к лизису эластического каркаса легких. Дистрофии эластического каркаса и развитию эмфиземы способствует наруше ние кровообращения в легких у данных больных. Заполнение части альвеол парапротеином при ММ приводит к выключению этих аль веол из вентиляции и развитию эмфиземы, которая в данном случае носит еще и компенсаторный характер. [57]. В пользу этого рассуж дения говорит и большое количество пациентов с миеломой А, у ко торых отмечено нарушение ВФЛ, т.к. при миеломе А имеет место более выраженный гипервискозный синдром [209]. Способствовать развитию рестриктивного типа ДН может специфическая лимфоид ная и плазмоклеточная инфильтрация легких. При ХПН важной причиной развития рестриктивного типа ДН является наличие уре мических изменений в легких – уремического отека легких, уреми ческого пневмонита и кальциноза. Снижение показателя ОФВ1 соче танное с уменьшением ЖЕЛ свидетельствует о развитии смешанно го типа ДН. При проведении рентгенологических (в том числе ЭРТГ и КТ) и бронхоскопических исследований ни у одного пациента не отмечено интрабронхиального роста миеломы. Поэтому снижение ОФВ1 можно объяснить отеком, специфической лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизистой бронхов, при присоединении ХПН уремическими пора жениями – нефрогенным отеком и уремическим бронхитом. Выше перечисленные изменения более выражены на поздних этапах опу холевой прогрессии ММ. Поэтому не выявлено у больных с IА, IIА, а также IIIА стадией миеломы с небольшой длительностью опухоли каких-либо нарушений ВФЛ, регистрируемых методом спирогра фии.

Показатели пикфлоуметрии больных, с нормальными пока зателями спирограммы, не отличались от аналогичных в контроль ной группе и находились в пределах 95% от должных величин утром и 100% вечером, суточные колебания составляли в среднем, до 5% исходной величины. Данные ПСВ пациентов, у которых при прове дении спирографии отмечалось умеренное снижение ОФВ1, были ниже, чем в контрольной группе, составляя в среднем 65%Д в утренние часы и 75%Д в вечерние. Суточные изменения ПСВ на протяжении всего исследования не менялись и находились в преде лах 10%.

У пациентов I группы величина бронхиального сопротивле ния (Raw) на вдохе (2,78±0,1 см.вод.ст/л/с) и на выдохе (3,06±0, см.вод.ст/л/с) достоверно не отличалась от аналогичных показателей в контрольной группе (2,8±0,1 и 3,0±0,06 см.вод.ст/л/с соответствен но;

Р0,05). Во II группе величина бронхиального сопротивления на вдохе (3,1±0,2 см.вод.ст/л/с) не изменялось (Р0,05), Raw на выдохе было повышено (3,9±0,2 см.вод.ст/л/с;

Р0,001). У больных III груп пы отмечено значительное повышение бронхиального сопротивле ния: Raw на вдохе – 4,2±0,15 см.вод.ст/л/с и Raw на выдохе – 4,5±0, см.вод.ст/л/с (Р0,001). У больных II группы уже имеют место плаз моклеточная и лимфоидная инфильтрация бронхов, отек и склероз слизистой бронхов. Ведущей причиной выраженного увеличения бронхиального сопротивления у больных III группы является нефро генный отек легких и слизистой бронхов, как проявление почечной недостаточности.

Диагностическая фибробронхоскопия проведена 60 больным ММ, не злоупотреблявшим курением и не имевшим сопутствующей ХОБЛ (20 больных I группы, 20 больных II группы и 20 больных III группы). У всех больных I группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. Не отмечено ги перреактивности бронхов.

У 10 больных II группы диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит. Слизистая бронхов у дан ных больных была атрофирована, бледная, истонченная. В просвете бронхов слизистый секрет отсутствовал или был очень скудным. У 10 больных диагностирована бронхоскопическая картина нормаль ного трахеобронхиального дерева. У всех больных отмечалось кон тактная кровоточивость слизистой бронхов.

У 12 пациентов III группы диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит. Слизистая бронхов была атрофирована, бледная, истонченная. У 8 больных данной группы имела место картина нормального трахеобронхиального дерева. Как и у пациентов II группы, у всех больных III группы отмечена кон тактная кровоточивость слизистой бронхов, вследствие нарушения гемостаза на поздних этапах опухолевой прогрессии у больных ММ [36]. Таким образом, при проведении фибробронхоскопии у 50% больных ММ IIIА и у 60% больных с почечной недостаточностью имеет место двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит (40% от общего количества больных ММ).

Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I груп пы, 10 больным II группы и 5 больным III группы. Топика взятия биоптатов была той же, что и у больных ХЛЛ. У пациентов I группы диагностировали умеренную пролиферацию или дистрофию брон хиального эпителия. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли отек, атрофию слизистой обо лочки бронхов, в ряде случаев отмечалась очаговая плоскоклеточная метаплазия эпителия. У части больных II и III групп под базальной мембраной выявляли лимфоцитарную и плазмоклеточную инфиль трацию разной степени выраженности. У больных I группы отмеча лась незначительная дилатация капилляров, полнокровие артериол, капилляров и венул. Белковых стазов в сосудах микроциркуляторно го русла бронхов у больных ММ в стадиях IА и IIА выявлено не бы ло. У больных II группы отмечена разной степени выраженности дилатация и полнокровие артериол, капилляров и венул. Количество артерио-венозных анастомозов было увеличено. В некоторых сосу дах микроциркуляторного русла отмечалось скопление белковых масс. У больных III группы, так же, диагностированы разной степе ни выраженности дилатация артериол, капилляров и венул. У боль ных ММ, осложнившейся ХПН, в сосудах микроциркуляторного русла скопление белковых масс было выражено в большей степени, чем у пациентов II группы. Это можно объяснить усилением выде лительной функции легких в условиях азотемической уремии [57].

С целью изучения микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхиального дерева 30 больным ММ была проведена энд обронхиальная ЛДФ (10 больных из I группы, 10 из II и 10 из III групп). Результаты сопоставлялись с данными 20 человек из кон трольной группы, которым были проведены ФБС и ЛДФ. У боль ных ММ в процессе опухолевой прогрессии регистрировались раз личные по характеру и степени выраженности нарушения микро циркуляторного кровообращения в слизистой оболочке бронхов.

Показатель параметра микроциркуляции (ПМ), характери зующий состояние перфузии тканей, достоверно уменьшался по ме ре прогрессирования ММ (таблица 30). При множественной миело ме нарушение микрогемоциркуляции в легких и бронхах в первую очередь обусловлено синдромом повышенной вязкости крови и ане мическим синдромом. Чтобы максимально снизить влияние анемии на показатели ПМ, у больных ММ II и III групп анемический син дром был купирован до проведения исследования. Уровень гемогло бина при проведении ЛДФ был не ниже 100 г/л, содержание эритро цитов не ниже 3109/л. Таким образом, попытались установить сни жение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ММ, в первую очередь, обусловлено синдромом повышенной вязко сти крови. Установлена достоверная обратная корреляционная связь между повышением уровня сывороточного парапротеина и сниже нием ПМ (r = - 0,8, Р0,01), между длительностью заболевания ММ и снижением ПМ (r = - 0,64, Р0,05), между повышением уровня креатинина крови и снижением ПМ (r = - 0,5, Р0,05).

Значения среднего квадратичного отклонения ПМ (), отра жающего сохранность механизмов регуляции кровотока в микро циркуляторном русле, у больных I и II групп не имели достоверных различий по сравнению с контролем (Р0,05), и уменьшались в III группе (Р0,001) (таблица 30). Коэффициент вариации (Кv), харак теризующий зависимость перфузии ткани от модуляции кровотока, повышался в процессе опухолевой прогрессии и во всех группах значительно превышал контроль (Р0,001) (таблица 30).

При анализе ритмических составляющих колебаний крово тока отмечено снижение колебаний в Э-диапазоне у больных II и III групп. У больных I групппы амплитуды колебаний в Э-диапазоне не отличались от показателей контроля (таблица 30). Уменьшение ам плитуды колебаний в Э-диапазоне говорит об эндотелиальной дис функции и снижении выработки оксида азота у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии. Снижение эндотелиальных колебаний коррелировало со стадией заболевания (r = - 0,72, Р0,01), уровнем парапротеина (r = - 0,56, Р0,05) и креатинина кро ви (r = - 0,56, Р0,05). Так как у больных другим лимфопролифера тивным заболеванием – ХЛЛ, изменений эндотелиальных колебаний не отмечено, можно предположить, что при ММ важными фактора ми развития эндотелиальной дисфункции являются парапротеине мия, диспротеинемия и уремическая интоксикация. Эндотелиальная дисфункция сосудов микроциркуляторного русла способствует тя желому и затяжному течению воспалительных процессов бронхоле гочной системы у больных ММ и повышению давления в системе легочной артерии.

Таблица 30.

Сравнительная характеристика показателей ЛДФ в проксимальных отделах бронхов у здоровых лиц и больных ММ Показа- Клинические группы тели Контроль I группа II группа III группа (n=20) (n=10) (n=10) (n=10) ПМ, ПЕ 82,3±5,3 69,6±5 17,85±2,2*** 42,51± 3,1***, ПЕ 10,7±0,5 10±0,4 12,22±2,0 5,85±0,2*** Кv, % 13,8±1,2 12,6±1,1 26±3,0*** 32,75±4,7*** Аэ, ПЕ 3,9±0,4 3,7±0,2 2,5±0,13** 2,3±0,18*** Ан, ПЕ 3,2±0,7 2,9±0,5 2,7±0,26 2,0±0, Ам, ПЕ 3,6±0,8 3,4±0,5 5,4±0,8 2,77±0, Ад, ПЕ 3,7±0,5 3,7±0,4 4,4±0,5 2,63±0, Ас, ПЕ 3,4±0,4 3,2±0,3 2,5±0,13* 1,46±0,13*** Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем *0,05;

**0,01;

***0, У больных ММ не выявлено достоверного изменения коле баний в Н-, М-, Д- диапазонах. Амплитуды колебаний в С-диапазоне у больных ММ снижались в процессе опухолевой прогрессии, в I группе они не имели достоверных различий, по сравнению с кон тролем, во II и III группах показатели кардиальных волн значитель но уменьшались (Р0,05 и Р0,001 соответственно). Уменьшение значений кардиальных волн свидетельствует о снижении притока артериальной крови в микроциркуляторное русло вследствие разви тия синдрома повышенной вязкости крови. По данным эндобронхи альной биопсии, у больных III группы белковые стазы выражены в большей степени, чем у больных II группы, поэтому при наличии почечной недостаточности зарегистрированы наименьшие показате ли амплитуд колебаний в С-диапазоне. Выявлены достоверные об ратные корреляционные связи между уровнем парапротеина сыво ротки крови и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,7, Р0,01), между длительностью заболевания ММ и снижением коле баний в С-диапазоне (r = - 0,58, Р0,05), между уровнем креатинина крови и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,5, Р0,05).

Очевидно, что аналогичные нарушения микрогемоциркуля ции имеют место и в легких. Так у значительного количества боль ных ММ II и III групп, при проведении рентгенологических методов исследования, выявляется усиление и деформация легочного рисун ка, что обусловлено застоем крови в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров.

Нарушение микрогемоциркуляции способствует нарушению трофики тканей, развитию тканевой гипоксии, нарушению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Следствием этого, являются атрофические изменения слизистой бронхов. У 40% боль ных ММ развивается двусторонний диффузный атрофический энд обронхит. В тоже время у больных ММ, в отличие от пациентов с ХЛЛ, вне присоединения БОД ни в одном случае не выявлен ла тентно протекающий воспалительный процесс в слизистой бронхов, несмотря на то, что при ХЛЛ в процессе опухолевой прогрессии также отмечается выраженное нарушение параметров микрогемо циркуляции. Это можно объяснить более выраженным снижением клеточного и гуморального иммунитета у больных ХЛЛ (таблица 9) по сравнению с больными ММ (таблица 29). У больных ХЛЛ, вслед ствие глубокого рассогласования всех звеньев клеточного и гумо рального иммунитета, на фоне нарушения трофики тканей бронхов быстро развивается воспалительный процесс в дальнейшем приоб ретающий хроническое течение.

Нарушение микрогемоциркуляции в сосудах легких и брон хов наряду с выраженным вторичным иммунодефицитом, лимфоид ной и плазмоклеточной инфильтрацией легочной ткани, парапроте инозом легких, способствуют возникновению тяжелому и затяжно му течению пневмоний у больных ММ. Так у больных ММ I груп пы, где не выявлено нарушений микрогемоциркуляции, пневмоний не зарегистрировано. Во II группе пневмонии диагностированы у пациентов (18% от общего количества больных данной группы), в III группе у 23 пациентов (42%).

Изучалось влияние цитостатической терапии на показатели микрогемоциркуляции у больных ММ. В тех случаях, когда после проведения цитостатического лечения удавалось достичь фазы ста бильного «плато», отмечалось снижение парапротеина крови, боль ным ММ повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. У всех от мечалось увеличение показателей ПМ, но ни в одном случае показа тели ПМ полностью не нормализовались. Отмечалось улучшение амплитуд колебаний в эндотелиальном и сердечном диапазонах.

(Таблица 31).

Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоцирку ляции у больных ММ, после достижения фазы «стабильного плато», объясняется многофакторностью нарушений функционирования микроциркуляторного русла. Кроме синдрома повышенной вязкости крови и анемии на снижение показателей микрогемоциркуляции оказывают влияние нарушения тромбоцитарного и плазменного ге мостаза, состояние эндотелия сосудов, регуляция тканевого сосуди стого тонуса, показатели рН и рО2, гормональный фон и многие дру гие факторы [142]. У большинства больных ММ в фазе «плато» со храняется минимальная продукция PIg.

Как и у больных ХЛЛ при ММ отмечена высокая информа тивность метода эндобронхиальной ЛДФ для выявления сосудистых и внутрисосудистых нарушений микроциркуляторного русла слизи стой бронхов на ранних стадиях патологического процесса. Очень важна роль ЛДФ в диагностике эндотелиальной дисфункции сосу дов микроциркуляторного русла. Применение данного метода поз воляет проводить оценку динамики микроциркуляторных наруше ний в слизистой оболочке проксимальных бронхов в процессе лече ния миеломы.

По данным зональной реографии легких у пациентов I груп пы нарушений общей и регионарной вентиляционной функции лег ких не выявлено, оставался не изменнным вертикальный градиент вентиляции характерный для здоровых людей (рис. 31). Отношение МОВр верхних зон / МОВр нижних зон не имело достоверных раз личий по сравнению с контролем (рис. 32). Значительного наруше ния пульсаторного кровотока в этой группе, также не выявлено. Ре гионарные показатели ВПО и суммарный показатель ВПО обоих легких не отличались от показателей контроля. (рис. 33, 34, табл.

32).

Таблица 31.

ЛДФ–показатели в проксимальных отделах бронхов больных ММ с высоким исходным содержанием парапротеина в крови, после достижения фазы стабильного плато (М±m) Показатели Контроль До лечения После достижения фазы плато (n = 10) (n=20) (n = 10) Пм, ПЕ 82,3±5,3 43,2±2,8;

65,2±5,8;

Р10,001 Р10,05;

Р20,, ПЕ 10,7±0,5 11,4±1,8;

8,7±0,7;

Р10,05 Р10,05;

Р20, Кv, % 13,8±1,2 27,2±3,8;

18,7±1,5;

Р10,001 Р10,05;

Р20, Аэ, ПЕ 3,9±0,4 2,35±0,17;

2,9±0,2;

Р10,01 Р10,05;

Р20, Ан, ПЕ 3,2±0,4 2,7±0,24;

2,9±0,38;

Р10,05 Р10,05;

Р20, Ам, ПЕ 3,6±0,8 3,42±0,25;

3,4±0,3;

Р10,05 Р10,05;

Р20, Ад, ПЕ 3,7±0,5 4,4±0,6;

3,8±0,5;

Р10,05 Р10,05;

Р20, Ас, ПЕ 3,4±0,4 2,3±0,26;

3,15±0,2;

Р10,05 Р10,05;

Р20, Примечание: Р1 – достоверность различий по сравнению с контролем;

Р2 – достоверность различия между показателями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.