авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
-- [ Страница 1 ] --

ИД «АБВ-пресс» представляет

Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии

р Формат книги: 170 x 220 мм.

Бумага: мелованная матовая.

Объeм: 220 страниц.

Автор: И.В. Нехаев Переплет: мягкий.

Монография посвящена проблеме сепсиса в торакоабдоминальной онкологии. В работе дано определение сепсиса, отражены его основные эпидемиологические показатели, разобраны этиологические причины и факторы риска развития сепсиса у оперированных больных с опу холями торакоабдоминальной зоны. В моног рафии представлена оригинальная концепция патогенеза сепсиса и выделены основные различия отдельных звеньев и последовательности цепи патологических событий, ведущих к развит ию тяжелого сепсиса и септического шока.

Автором подробно описана к линическая картина, предложены диагностический алгоритм и принципы лечения сепсиса, а также отмечены основные причины смерти и факторы про гноза у больных сепсисом, развившимся после хирургического вмешательства.

Как приобрести книгу?

Для того, чтобы получить книгу, вам необходимо отправить заполненную анкету на ее дос тавку, а также квитанцию с от меткой банка об оплате по факсу +7 (499) 929-96-19 или по e-mail: book@abvpress.ru., либо отправить в редакцию по адресу:

г. Москва, Каширское шоссе, дом 24, строение 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж, Издательский дом «АБВ-пресс».

Стоимость книги указана без учета доставки.

Анкету на доставку книги вы можете распечатать с сайта ИД «АБВ-пресс»: www.abvpress.ru Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР EDITOR-IN-CHIEF проф., д.м.н. Е.В. Самочатова Prof. Ye.V. Samochatova Заместители главного редактора Deputy Editor д.м.н. В.В. Птушкин, D. Sci. V.V. Ptushkin, проф., д.м.н. Б.В. Афанасьев Prof. B.V. Afanasiev Ответственный секретарь Executive Secretary к.м.н. Ю.В. Румянцева PhD Yu.V. Rumyantseva РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ EDITORIAL BOARD проф., д.м.н. О.В. Алейникова (Минск) Prof. O.V. Aleynikova (Minsk) проф., д.м.н. А.К. Голенков (Москва) Prof. A.K. Golenkov (Moscow) проф., д.м.н. А.И. Карачунский (Москва) Prof. A.I. Karachunskiy (Moscow) д.м.н. Е.Н. Паровичникова (Москва) D. Sci. Ye.N. Parovichnikova (Moscow) проф., д.м.н. Ю.А. Криволапов (С.-Петербург) Prof. Yu.A. Krivolapov (St.-Petersburg) доц., д.м.н. М.Л. Минков (Австрия) D. Sci. M.L. Minkov (Austria) д.м.н. Н.В. Мякова (Москва) D. Sci. N.V. Myakova (Moscow) к.м.н. Е.А. Никитин (Москва) PhD Ye.A. Nikitin (Moscow) проф., д.м.н. О.А. Рукавицын (Москва) Prof. O.A. Rukavitsyn (Moscow) проф., д.м.н. С.А. Румянцев (Москва) Prof. S.A. Rumyantsev (Moscow) д.м.н. Г.И. Сидорович (Москва) D. Sci. G.I. Sidorovich (Moscow) к.м.н. Л.Г. Фечина (Екатеринбург) PhD L.G. Fechina (Yekaterinburg) д.м.н. А.Л. Усс (Минск) D. Sci. A.L. Uss (Minsk) РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ EDITORIAL COUNCIL проф., д.м.н. Е.А. Лукина (Москва) Prof. Ye.A. Lukina (Moscow) чл.-корр. РАМН И.В. Поддубная (Москва) Prof. I.V. Poddubnaya (Moscow) чл.-корр. РАМН А.Г. Румянцев (Москва) Prof. A.G. Rumyantsev (Moscow) к.м.н. В.А. Россиев (Самара) PhD V.A. Rossiyev (Samara) проф., д.м.н. А.Г. Талалаев (Москва) Prof. A.G. Talalayev (Moscow) Адрес редакции: При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал Москва, Каширское шоссе, д. 24, «Онкогематология» обязательна.

стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж.

Тел./факс: +7 (499) 929-96- Редакция не несет ответственности www.abvpress.ru за содержание публикуемых e-mail: abv@abvpress.ru рекламных материалов.

Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина Корректор В.В. Калинина В статьях представлена точка Дизайн Е.В. Степанова зрения авторов, которая может Верстка Е.В. Романова не совпадать с мнением редакции.

Служба подписки и распространения ISSN 1818- В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96- Онкогематология. 2011. № 3. 1– e-mail: baza@abvpress.ru © ООО «ИД «АБВ-пресс», Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96- Подписной индекс в каталоге e-mail: gm@abvpress.ru «Пресса России» — Журнал зарегистрирован Отпечатано в типографии в Федеральной службе по надзору ООО «Графика»

в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) Тираж 3000 экз.

ПИ № ФС77-36928 от 21 июля 2009 г.

СОДЕРЖАНИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Э.Г. Бойченко, Э.М. Петрова, И.А. Гарбузова, Е.А. Никитина, Л.М. Щугарева, Т.Н. Кулакова, Т.А. Макарова, М.Б. Белогурова, Г.Г. Радулеску, Т.Д. Викторович, Э.Д. Чавпецова, Л.И. Шац, Г.И. Улейская, И.С. Мартынкевич, Е.Е. Зуева Сравнительная эффективность терапиии острого лимфобластного лейкоза у детей в Санкт-Петербурге с использованием двух версий протокола COALL-92............................. Т.Д. Луцкая, А.К. Голенков, Т.А. Митина, И.В. Буравцова, Г.А. Дудина, Л.Л. Высоцкая, Е.В. Трифонова, Е.В. Катаева, О.В. Москалец, В.В. Яздовский Эффективность ритуксимабсодержащей программы R-CHOP при лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы................................................................ И.И. Калинина, Д.Д. Байдильдина, Е.В. Сунцова, О.В. Горонкова, Л.А. Хачатрян, У.Н. Петрова, Г.Г. Солопова, В.В. Синицына, Г.А. Новичкова, М.А. Масчан, Д.В. Литвинов, Н.В. Мякова, Г.А. Клясова, А.А. Масчан Результаты терапии кандидемии у детей с различными гематологическими и онкологическими заболеваниями в условиях одного центра....................................... И.Н. Назарова, М.Н. Протасова, Н.А. Никишина Herpes zoster у больных множественной миеломой на фоне лечения бортезомибом...................... Н.А. Романенко, К.М. Абдулкадыров Патогенетическая коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами у больных лимфопролиферативными заболеваниями (обзор литературы)............................. С.В. Миненко, Ю.В. Ларина, В.В. Птушкин, Н.К. Хуажева, В.В. Лунин, Т.Н. Пересторонина, Э.Р. Биячуев, А.В. Пшонкин, С.В. Семочкин, Ж.В. Шейх, В.Н. Яковлев, В.Г. Алексеев Лечение лимфом центральной нервной системы — обзор литературы и собственные данные.............. ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ Г.А. Цаур, А.М. Попов, О.В. Алейникова, Э.Г. Бойченко, Т.Ю. Вержбицкая, Е.В. Волочник, А.С. Иванова, О.В. Каленник, С.Ю. Ковалев, К.Л. Кондратчик, А.М. Кустанович, Е.C. Лапотентова, Д.В. Литвинов, И.С. Мартынкевич, Н.В. Мякова, Т.В. Наседкина, В.А. Овсепян, Ю.В. Ольшанская, О.М. Плеханова, А.В. Попа, Т.О. Ригер, Л.И. Савельев, О.В. Стренева, М.В. Стригалева, И.В. Шмунк, Е.В. Шориков, Л.Г. Фечина Характеристика перестроек 11q23 (MLL) у детей первого года жизни с острым лимфобластным лейкозом.... П.М. Кондратовский, А.И. Дубиков, А.Ю. Дорошевская Нарушения в системе белка р53 и их влияние на патогенез хронических лимфопролиферативных заболеваний.......................................................... А.В. Шишкин, Н.Г. Овчинина, С.С. Бессмельцев Оценка возможности использования центрифугирования для ускоренного проведения анализа с использованием иммунологических биочипов для исследования клеток крови........................ ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ Д.А. Домнинский Молекулярные механизмы лейкозогенеза. Гемобластозы миелоидного происхождения (лекция № 3)...... КОНФЕРЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ, СОВЕЩАНИЯ Д.Ю. Качанов Информационное сообщение о проведении VII Российского симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний» и II межрегионального совещания Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО)............................................. CONTENTS HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: DIAGNOSIS, TREATMENT, SUPPORTIVE CARE E.G. Boychenko, E.M. Petrova, I.A.Garbuzova, E.A. Nikitina, L.M. Shchugareva, T.N. Kulakova, T.A. Makarova, M.B. Belogurova, G.G. Radulesku, T.D. Viktorovich, E.D. Chavpetsova, L.I. Shats, G.I. Uleyskaya, I.S. Martynkevich, E.E. Zueva Comparative efficacy of acute lymphoblastic leukemia treatment of children in St.-Petersburg using two COALL-92 version..................................................... T.D. Lutskaya, A.K. Golenkov, T.A. Mitina, I.V. Buravtsova, G.A. Dudina, L.L. Visotskaya, E.V. Trifonova, E.V. Kataeva, O.V. Moskalets, V.V. Yazdovskiy The efficacy of therapy with rituximab (R-CHOP) in patients with diffuse large cells lymphoma............................................................................. I.I. Kalinina, D.D. Baydildina, E.V. Suntsova, O.V. Goronkova, L.A. Khachatryan, U.N. Petrova, G.G. Solopova, V.V. Sinitsina, G.A. Novichkova, M.A. Maschan, D.V. Litvinov, N.V. Myakova, G.A. Klyasova, A.A. Maschan Results of candidemia treatment in children with hematologic malignancies:

single center experience...................................................................... I.N. Nazarova, M.N. Protasova, N.A. Nikishina Herpes zoster in multiple myeloma patients during bortezomib treatment................................. N.A. Romanenko, K.M. Abdulkadyrov Patogenetic correction of anemia with erythropoiesis-stimulating agents in lymphoproliferative disorders (literature review).................................................. S.V. Minenko, Yu.V. Larina, V.V. Ptushkin, N.K. Khuazheva, V.V. Lunin, T.N. Perestoronina, E.R. Biyachuev, A.V. Pshonkin, S.V. Semochkin, Zh.V. Sheikh, V.N. Yakovlev, V.G. Alekseev Treatment of central nervous system lymphoma – literature review and own experiences..................... BASIC RESEARCH G.A. Tsaur, A.M. Popov, O.V. Aleinikova, E.G. Boychenko, T. Yu. Verzbitskaya, E.V. Volochnik, A.S. Ivanova, O.V. Kalennik, S. Yu. Kovalev, K.L. Kondtratchik, A.M. Kustanovich, E.S. Lapotentova, D.V. Litvinov, I.S. Martynkevich, N.V. Myakova, T.V. Nasedkina, V.A. Ovsepyan, Yu.V. Olshanskaya, O.M. Plehanova, A.V. Popa, T.O. Riger, L.I. Savelyev, O.V. Streneva, M.V. Strigaleva, I.V. Shmunk, E.V. Shorikov, L.G. Fechina Detection of 11q23 (MLL) rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia......................... P.M. Kondratovskiy, A.I. Dubikov, A.Yu. Doroshevskaya P53 pathway changes and their influence on chronic lymphoproliferative diseases pathogenesis............................................................................... A.V. Shishkin, N.G. Ovchinina, S.S. Bessmeltsev Assessment of centrifugation using for accelerated immunological microarray analysis for blood cells investigation.................................................................... LECTURES D.A. Domninsky Molecular mechanisms of leukaemogenesis. Myeloid hematological malignancies.......................... CONFERENCES, SYMPOSIUMS, MEETINGS D.Yu. Kachanov VII Russian Symposium "Biological basis for the therapy of oncological and hematological diseases" and II Interregional Meeting of the National Society of Pediatric Hematology and Oncology................. 8 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Сравнительная эффективность терапии острого ’ лимфобластного лейкоза у детей в Санкт-Петербурге с использованием двух версий протокола COALL- Э.Г. Бойченко1, Э.М. Петрова1, И.А. Гарбузова1, Е.А. Никитина1, Л.М. Щугарева1, Т.Н. Кулакова1, Т.А. Макарова1, М.Б. Белогурова2, Г.Г. Радулеску2, Т.Д. Викторович2, Э.Д. Чавпецова2, Л.И. Шац2, Г.И. Улейская2, И.С. Мартынкевич3, Е.Е. Зуева Отделение химиотерапии лейкозов Детской городской больницы № 1, Санкт-Петербург;

отделение детской онкологии и гематологии Городской больницы № 31, Санкт-Петербург;

Российский НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург;

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Контакты: Эльмира Госмановна Бойченко boychenko-elmira@yandex.ru В статье представлены результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в специализированных стациона рах Санкт-Петербурга по 2 модифицированным версиям немецкой программы CO ALL-92 за период с 01.01.1993 по 01.01.2007.

В исследование было включено 438 первичных пациентов с ОЛЛ в возрасте от 4 мес до 17 лет 4 мес. Диагноз ОЛЛ устанавливали на основании международных критериев. С учетом прогностических факторов пациенты распределялись на 2 группы риска, что определяло интенсивность проводимой химиотерапии. Общая продолжительность лечения в обеих группах риска составляла 2 года и предполагала проведение фазы интенсивной химиотерапии в течение 5,5–8 мес с последующим переводом на поддерживающую терапию. Проведен сравнительный анализ результатов лечения детей с О ЛЛ в соответствии с 2 версиями модифицированного немецкого протокола COALL-92.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, дети, интенсивная химиотерапия Comparative efficacy of acute lymphoblastic leukemia treatment of children in St.-Petersburg using two COALL-92 versions E.G. Boychenko1, E.M. Petrova1, I.A. Garbuzova1, E.A. Nikitina1, L.M. Shchugareva1, T.N. Kulakova1, T.A. Makarova1, M.B. Belogurova2, G.G. Radulesku2, T.D. Viktorovich2, E.D. Chavpetsova2, L.I. Shats2, G.I. Uleyskaya2, I.S. Martynkevich3, E.E. Zueva Municipal Children Hospital № 1, St.-Petersburg;

Municipal Clinical Hospital № 31, St.-Petersburg;

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, St.-Petersburg;

Saint-Petersburg Pavlov State Medical University Treatment results in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) treating in St.-Petersburg hospitals according to two modified version of German protocol CO ALL-92 from 01.01.1993 to 01.01.2007 are presented. 438 primary A LL patients aged from 4 months to 17 year s have been included in the study. ALL diagnosed according to international criteria. Based on prognostic factors patients were a llocated to one of two risk groups, which determined therapy intensity. The total treatment duration in both groups w as 2 years and consisted of 5.5– months intensive phase with subsequent maintenance therapy. A comparative treatment results analysis in children with A LL according to two modified versions of COALL-92 is presented.

Key words: acute lymphoblastic leukemia, children, intensive chemotherapy основана в 1980 г. и является частью немецкого Обще Введение В начале 90-х годов в России началось активное ства детской онкологии и гематологии. В ее состав внедрение принятых на Западе методов терапии входят 24 детские онкогематологические клиники на острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). К этому вре- территории Германии. К началу 90-х годов группой мени в Санкт-Петербурге процент детей с 5-летней COALL было завершено 3 клинических исследования ремиссией ОЛЛ составлял от 3,8 до 19,6 % в зависимо- (COALL-82, 85, 89) и начата работа над протоколом сти от характера проводимого лечения [1]. На развитие СOALL-92.

интенсивной химиотерапии (ХТ) в Санкт-Петербурге, На основании серии проведенных исследований, благодаря сотрудничеству между Медицинскими уни- в которые был включен 1191 пациент в возрасте до верситетами Гамбурга и Санкт-Петербурга, главное 18 лет, были сделаны следующие принципиальные вы влияние оказала терапевтическая программа немец- воды [2–6]:

кой кооперативной исследовательской группы по ле- 1. Индукционная терапия без L-аспарагиназы чению ОЛЛ у детей (CO ALL). Группа COALL была (L-asp) настолько же эффективна и при этом менее ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ опасна, чем 4-компонентные схемы терапии ин- № 31 Санкт-Петербурга (отделение детской онколо ’ дукции. гии и гематологии (зав. отделением М.Б. Белогурова)), 2. Для большинства больных, за исключением с 01.01.1993 по 01.01.2007. К категории первичных бы пациентов с Т-клеточным иммунофенотипом и ис- ли отнесены пациенты, которые не получали ХТ до ходным уровнем лейкоцитов 50,0 109/л, лечение начала специфического лечения, либо получили лече метотрексатом (MTX) в промежуточной дозе и мно- ние преднизолоном длительностью не более 7 дней, жественные интратекальные (и/т) введения МТХ яв- поскольку такая терапия могла быть приравнена к ци ляются настолько же эффективными в плане контроля торедуктивной предварительной фазе;

диагноз ОЛЛ над нейролейкемией, как и облучение центральной в этом случае был подтвержден данными цитохимии нервной системы (ЦНС). и иммунологии. Всего в вышеперечисленных клини 3. Использование 6-тиогуанина (6-ТГ) для под- ках в рамках данного исследования было зарегистри держивающей терапии ОЛЛ не имеет преимуществ по ровано 474 первичных пациента с ОЛЛ в возрасте сравнению со стандартной терапией 6-меркаптопури- от 4 мес до 17 лет 4 мес.

ном, поскольку 6-ТГ отличается высокой гематологи- Критерии включения. Пациенты включались в ис ческой токсичностью. следование, если они соответствовали следующим 4. Двадцатичетырехчасовая инфузия да уноруби- условиям:

цина с целью снижения его кардиотоксичности оказы- • возраст на момент постановки диагноза — от вает такой же цитотоксический эффект на лейкемиче- до 18 лет;

ские клетки, как одночасовая, а ответ на даунорубицин, • начало индукционной терапии — внутри вре введенный в течение первой недели, имеет прогности- менного промежутка проведения исследования;

ческую значимость. • диагноз ОЛЛ установлен на основании клиниче В 1992 г. в сотрудничестве с Университетской кли- ских данных, анализов периферической крови, резуль никой детской гематологии и онкологии Г амбурга татов морфологического, цитохимического и иммуно и при непосредственном участии руководителя группы логического исследований клеток костного мозга;

COALL Гритты Янка-Шауб с целью улучшения резуль- • наличие информированного согласия родителей татов лечения ОЛЛ у детей был разработан специаль- (опекунов) пациента на лечение.

ный протокол для Санкт-Петербурга, получивший Больные не включались в исследование, если был название РЕСО-92 (Петербург-COALL-92). В ориги- положительным хотя бы один из перечисленных ниже нальный протокол COALL-92 были внесены модифи- признаков:

кации, адаптирующие эту лечебную программу для • ОЛЛ — вторая злокачественная опухоль;

применения в условиях российских клиник, в частно- • В-ОЛЛ (пациенты с морфологическим вариан сти, были уменьшены разовые дозы L-asp и цитозара. том FAB L3 и иммунофенотипом зрелых В-клеток);

Внедрение протокола РЕСО-92 (PE CO) началось • тяжелое сопутствующее заболевание, не позво в сентябре 1992 г. В последующем, по мере накопления ляющее проводить ХТ по протоколу (болезнь Да уна, клинического опыта проведения интенсивной ХТ и со- многочисленные пороки развития, порок сердца, бо проводительного лечения, а также с учетом выводов, лезни обмена веществ и др.);

сделанных на основании комплексного анализа ре- • отклонения от протокола, не обусловленные по зультатов терапии по протоколу РЕСО, в январе 1999 г. бочными действиями лечения и/или осложнениями был осуществлен переход на протокол CO ALL-92- течения заболевания;

Санкт-Петербург (COALL), который явился 2-й вер- • смерть до начала терапии по протоколу;

сией немецкой лечебной программы COALL-92, соз- • отказ родителей от терапии по протоколу;

данной для Санкт-Петербурга, и был более приближен • отсутствие ремиссии на 56-й день от начала те к оригинальному протоколу. рапии индукции (non-responder).

За 15 лет накоплен большой клинический опыт Тридцать шесть первичных пациентов не были проведения специфической ХТ и сопроводительного включены в анализ, поскольку не соответствовали кри лечения, анализ которого необходим для оптимизации териям включения. В табл. 1 представлены результаты терапии ОЛЛ у детей в России. В статье представлены анализа соответствия первичных пациентов вышепе результаты лечения ОЛЛ в соответствии с двумя мо- речисленным требованиям. На основании проведен дифицированными версиями немецкого протокола ного анализа в исследование включено 438 первичных COALL-92 за период с 01.01.1993 по 01.01.2007. пациентов с ОЛЛ.

Клинические группы, проанализированные в данной работе:

Пациенты Набор первичных пациентов. В настоящей работе 1. Для анализа результатов лечения по протоколу проанализированы первичные больные ОЛЛ, посту- PECO были взяты все первичные больные ( n = 214), павшие в Детскую городскую больницу № 1 Санкт- поступившие в вышеуказанные клиники в период Петербурга (отделение ХТ лейкозов (зав. отделением с 01.01.1993 по 31.12.1998 и получавшие лечение в со Э.М. Петрова, Э.Г. Бойченко)) и Городскую больницу ответствии с данным протоколом.

10 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Таблица 1. Анализ соответствия первичных пациентов критериям Важными отличиями от оригинального протокола ’ включения COALL-92 были следующие:

• замена преднизолона на дексаметазон в фазе РЕСО COALL индукции ремиссии;

Общее число первичных пациентов с ОЛЛ 233 241 • уменьшение разовой дозы внутривенно вводи мой L-asp с 45 000 до 25 000 ЕД/м2;

Исключены из анализа:

• отмена приема 6-меркаптопурина (6-МП) на Несоответствие критериям включения этапе консолидации у пациентов группы высокого – в исследование риска (HR);

• отмена 4-го введения MTX в промежуточно Смерть до начала терапии по протоколу – высокой дозе (ImHD MTX, 1 г/м2) у больных группы Тяжелые сопутствующие заболевания 2 HR на этапе консолидации;

• уменьшение дозы цитарабина на этапе консо Отказ родителей от лечения 4 лидации с 3 до 2 г/м2;

Изменения в терапии индукции 5 • укорочение реиндукции за счет исключения блоков терапии с использованием циклофосфана Неоправданный перевод в группу 3 – высокого риска и цитарабина;

• исключение и/т введений МТХ у больных груп В-ОЛЛ 3 пы низкого риска (LR) на этапе поддерживающей те Серьезные отклонения от протокола 2 рапии.

С учетом прогностически значимых факторов ри Перевод в другие клиники, не входящие – в исследование ска пациенты были разделены на группы низкого (LR) и высокого риска (HR). К неблагоприятным факто Общее число пациентов, включенных 214 рам, каждый из которых имел самостоятельное про в исследование гностическое значение, относились следующие:

• исходный уровень лейкоцитов 25,0 109/л;

2. Для анализа результатов лечения по протоколу • первичное вовлечение средостения и/или ЦНС;

COALL были взяты все первичные больные (n = 224), • Т-клеточный иммунологический вариант;

поступившие в вышеуказанные клиники в период • наличие филадельфийской хромосомы;

с 01.01.1999 по 01.01.2007 и получавшие лечение в со- • отсутствие костномозговой ремиссии на 28-й ответствии с данным протоколом. день от начала терапии индукции.

Общая продолжительность лечения в обеих груп пах составляла 2 года и предполагала проведение ин Описание программы терапии тенсивной фазы в течение 4,5–6 мес с последующим острого лимфобластного лейкоза переводом на поддерживающую терапию. На 28-й у детей PECO-92 (РЕСО) Терапевтическая программа РЕСО была разрабо- день от начала терапии производилась контрольная тана в июне—августе 1992 г. на основе немецкого про- пункция костного мозга.

токола COALL-92 под руководством профессора Уни- Интенсивная фаза состояла из 4 этапов: индукция, верситетской клиники Гамбурга Г. Янка-Шауб. консолидация, этап профилактики нейролейкемии Таблица 2. Критерии стратификации на группы риска в зависимости от протокола Низкий риск Высокий риск Факторы риска РЕСО COALL РЕСО COALL 25 000 25 Инициальный лейкоцитоз 25 000 25 Иммунофенотип non-T-ОЛЛ non-T-ОЛЛ T-ОЛЛ T-ОЛЛ и pre-pre-B-ОЛЛ 10 лет Возраст Не учитывался 1 года, но 10 лет Не учитывался Поражение ЦНС Нет Нет Определяется Определяется Вовлечение средостения Нет Нет Определяется Определяется t(4;

11) Не учитывалась Нет Не учитывалась Определяется t(9;

22) Нет Нет Определяется Определяется Ремиссия на 28-й день от начала индукции Да Да Нет Нет Таблица 3. Протоколы PECO и COALL: индукция и фаза интенсивной ХТ Протокол РЕСО COALL Группа риска Низкий Высокий Низкий Высокий 2 2 2 Препарат Доза/м Путь;

неделя Доза/м Путь;

неделя Доза/м Путь;

неделя Доза/м Путь;

неделя Индукция Индукция Преднизолон 60 мг PO ежедневно;

(-1) 60 мг PO ежедневно;

(-1) Дексаметазон 6 мг PO ежедневно;

1–4 6 мг PO ежедневно;

1–4 6 мг PO ежедневно;

1–4 6 мг PO ежедневно;

1– Винкристин 1,5 мг в/в еженедельно № 4;

1–4 1,5 мг в/в еженедельно № 4;

1–4 1,5 мг в/в еженедельно № 4;

1–4 1,5 мг в/в еженедельно № 4;

1– Даунорубицин 36 мг в/в еженедельно № 4;

1–4 36 мг в/в еженедельно № 4;

1–4 36 мг в/в еженедельно № 4;

1–4 36 мг в/в еженедельно № 4;

1– Ранняя интенсификация Консолидация Консолидация Меркаптопурин 100 мг PO ежедневно;

5, 7, 9 Не применялся 100 мг PO ежедневно;

5, 7, 12 100 мг PO ежедневно;

7, 9, HDMTX 1000 мг в/в за 24 ч № 3;

5, 7, 9 1000 мг в/в за 24 ч № 3;

5 7, 9 1000 мг в/в за 24 ч № 3;

5, 7, 12 1000 мг в/в за 24 ч № 4;

5, 7, 9, L-asp 25 000 ЕД в/в № 4;

5, 7, 9, 11 25 000 ЕД в/в № 5;

5, 7, 9, 11, 14 25 000 ЕД в/в № 3;

5, 9, 12 25 000 ЕД в/в № 4;

5, 7, 13, Цитарабин 300 мг в/в № 1;

7 300 мг в/в № 2;

9, VM-26 165 мг в/в № 1;

7 165 мг в/в № 2;

9, Циклофосфамид 1000 мг в/в № 2;

5, 7 900 мг в/в № 2;

5, HDAra-C 8000 мг в/в № 1;

11 8 000 мг в/в № 2;

11, 14 8000 мг в/в № 1;

9 8 000 мг в/в № 2;

13, Пресимптоматическая терапия ЦНС Пресимптоматическая терапия ЦНС Меркаптопурин 50 мг PO ежедневно;

14–17 50 мг PO ежедневно;

15–20 50 мг PO ежедневно;

14–17 50 мг PO ежедневно;

19– Метотрексат Возр. э/л еженедельно;

№ 4 Возр. э/л еженедельно;

№ 4 Возр. э/л еженедельно;

№ 4 Возр. э/л еженедельно;

№ Отсроченная интенсифи Реиндукция Реиндукция кация Меркаптопурин 100 мг PO ежедневно;

20 100 мг PO ежедневно;

28, L-asp 25 000 ЕД в/в № 1;

19 25 000 ЕД в/в № 2;

22, 25 25 000 ЕД в/в № 1;

19 25 000 ЕД в/в № 2;

24, Доксорубицин 30 мг в/в № 2;

18, 19 30 мг в/в № 4;

21, 22, 24, 25 30 мг в/в № 2;

18, 19 30 мг в/в № 4;

23, 24, 26, Дексаметазон 6 мг PO ежедневно;

18 10 мг PO ежедневно;

21, 24 10 мг PO ежедневно;

18 10 мг PO ежедневно;

23, Винкристин 1,5 мг в/в № 2;

18, 19 1,5 мг в/в № 4;

21, 22, 24, 25 1,5 мг в/в № 2;

18, 19 1,5 мг в/в № 4;

23, 24, 26, Цитарабин 90 мг в/в 1 блок по 4 дня;

20 90 мг в/в 2 блока по 4 дня;

28, Циклофосфамид 900 мг в/в № 1;

20 900 мг в/в № 2;

28, ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Примечание (здесь и далее). РО — прием препарата через рот (per os), в/в — внутривенное введение препарата.

’ 12 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Таблица 4. Протоколы PECO и COALL: профилактика нейролейкемии ’ Протокол РЕСО COALL Интратекальная терапия Этап лечения Режим введения Режим введения N N Индукция 1 День 1, MTX 1 День 1, MTX MTX, недели MTX, недели Интенсивная фаза 9 Низкий риск: 5, 7, 9, 14, 15, 16, 17, 18, 20 11 Низкий риск: 5, 7, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, Высокий риск: 5, 7, 9, 17, 18, 19, 20, 21, 24 Высокий риск: 5, 7, 9, 11, 19, 20, 21, 22, 23, 26, Поддерживающая терапия 0 6 По 2 МТХ и/т через 3, 6, 9 мес от начала ПТ 10 Всего Краниальное облучение 18 Гр (41 % больных) 12 Гр (25 % больных) и реиндукция. На протяжении интенсивной фазы па- мида в дозе 900 мг/м2 с четырьмя последующими циенты обеих групп риска получали по 10 и/т введе- введениями цитарабина в дозе 90 мг/м2 и одновре ний МТХ. Этап профилактики нейролейкемии (от- менным ежедневным приемом 6-МП (100 мг/м 2) дельная фаза между консолидацией и реиндукцией, в течение недели;

кроме того, на этапе поддержи которая состояла только из 4 еженедельных Lp на фо- вающей терапии была у силена профилактическая не 6-МП) предусматривал проведение у всех пациен- терапия ЦНС за счет дополнительных люмбальных тов группы высокого риска краниального облучения пункций.

в суммарной очаговой дозе (СОД) 18 Гр. • Терапия детей группы HR на этапе консолидации была усилена дополнительным четвертым блоком с вве дением ImHD MTX (1 г/м2), вумона (VM-26, 165 мг/м2) Описание программы терапии острого и цитарабина (300 мг/м2) одновременно с ежедневным лимфобластного лейкоза у детей приемом 6-МП в течение недели (100 мг/м2);

также еже COALL-92-Санкт-Петербург (COALL) С 01.01.1999 началось использование следующей дневным приемом 6-МП (100 мг/м2) в течение недели версии протокола COALL-92, которая получила на- были усилены 2-е и 3-е введения HD МТХ. Этап реин звание COALL-92-Санкт-Петербург. В ней, в отличие дукции был удлинен за счет 2 добавочных введений от оригинального протокола COALL-92, были сохра- винкристина и адриабластина с L-asp и дополнитель нены некоторые элементы терапии, показавшие свою ного блока с циклофосфамидом и цитарабином.

эффективность в ходе применения протокола РЕСО: • Были редуцированы показания к проведению • замена преднизолона на дексаметазон в фазе профилактического краниального облучения, а также индукции ремиссии;

его доза: облучение черепа в СОД 12 Гр проводи • уменьшение дозы L-asp с 45 000 до 25 000 Ед/м2;

лось только детям с исходным гиперлейкоцитозом • уменьшение разовой дозы цитарабина на этапе ( 100,0 109/л) и Т-клеточным иммунофенотипом консолидации с 3 до 2 г/м2. (при любом исходном уровне лейкоцитов).

Распределение больных на группы риска прово- • Пациенты обеих групп риска, не подвергшиеся дилось с учетом ранее принятых критериев, однако краниальному облучению, на этапе поддерживающей было введено 3 дополнительных критерия неблаго- терапии получили по 6 люмбальных пункций (через 3, приятного прогноза: 6 и 9 мес от начала поддерживающей терапии, по • pre-pre-B-клеточный иммунологический вари- люмбальных пункции с промежутком 2 нед) с и/т вве ант;

дением МТХ. Все дети на протяжении фазы интенсив • возраст пациента 10 лет;

ной ХТ с целью профилактики нейролейкемии полу • выявление t(4;

11) при цитогенетическом иссле- чили по 12 и/т введений МТХ.

довании. Поддерживающая терапия в обеих группах со Критерии стратификации пациентов на группы стояла из ежедневного приема 6-МП (50 мг/м2, per os) риска представлены в табл. 2. и еженедельного приема МТХ (20 мг/м2, per os) с обя В дизайн протокола COALL, по сравнению с РЕСО, зательной коррекцией дозы в зависимости от уровня были добавлены следующие терапевтические элементы. лейкоцитов.

Для пациентов группы LR была у силена тера- Терапевтические планы протоколов РЕСО и COALL пия реиндукции путем добавления циклофосфа- с характеристикой этапов интенсивной и поддерживаю ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Таблица 5. Протоколы PECO и COALL: поддерживающая терапия Рефрактерными к терапии (non-responders) счита ’ лись пациенты, не достигшие ремиссии на день РЕСО COALL (после 2 блоков интенсивной ХТ для больных высоко Препарат го риска);

пациенты, не достигшие ремиссии по окон Доза/м2 (путь введения, кратность) чании этапа индукции (день 28), относились к катего 60 мг 50 мг Меркаптопурин рии late-responders.

(PO, ежедневно) (PO, ежедневно) Изолированный костномозговой рецидив регистри 25 мг 20 мг ровался в случае появления 20 % бластов в костном MTX (PO, еженедельно) (PO, еженедельно) мозге после ранее достигнутой ремиссии. В случаях с доказанной экстрамедуллярной лейкемической ин щей терапии, а также особенностей ЦНС-направленного фильтрацией комбинированный костномозговой рецидив лечения суммированы и представлены в табл. 3–5. диагностировался при наличии 5 % лимфобластов в костном мозге.

Изолированный экстрамедуллярный рецидив диагно Диагностика и определение событий Диагноз ОЛЛ устанавливали на основании между- стировался при наличии клинических экстрамедулляр народных критериев с оценкой клинических данных, ных проявлений лейкемии и отсутствии лейкемиче анализов периферической крови, резуль татов иссле- ской инфильтрации ( 5 % лимфобластов) в костном дования костного мозга при наличии 25 % бластов, мозге. Рецидив ЦНС был диагностирован в случае имеющих лимфоидную природу. Для верификации по крайней мере 5 лейкоцитов в 1 мкл ликвора и на биологического варианта лейкемии использовали личии лимфобластов. Тестикулярный рецидив устанав морфологическое, цитохимическое, иммунологиче- ливался клинически, однако в случае одностороннего ское, цитогенетическое и молекулярно-генетическое поражения проводилась биопсия контралатерального исследования мононуклеаров костного мозга. яичка.

В ходе иммунофенотипирования устанавливалась Вторая опухоль — развитие 2-го онкологического линейная принадлежность лейкемических бластов. заболевания после окончания или на фоне ХТ по по ОЛЛ из клеток-предшественников В-клеточного ряда воду ОЛЛ.

был диагностирован, если 20 % бластных клеток бы- Пациент считался выбывшим из-под наблюдения ли положительны по T dT, CD19 и HLA-DR (pro-B (Lost-to-follow-up — LFU) при отсутствии информа ОЛЛ) либо по TdT, CD10, CD19 и HLA-DR (co mmon ции о нем более года.

ОЛЛ), либо по TdT, CD10, CD19, HLA-DR и цитоплаз матическому IgM (pre-В ОЛЛ). Т-клеточный ОЛЛ Статистический анализ диагностировался, если в миелограмме было 20 % Для сравнения кривых выживаемости использо бластных клеток, положительных по TdT, CD2, цито- вали непараметрический Log-rank критерий. При плазматическому CD3 (CyCD3) и/или CD7. Острый сравнении групп пациентов по категориальным при знакам использовался критерий 2. Статистическую недифференцированный лейкоз (AUL) диагности ровали, когда все маркеры, характерные для pro-B, обработку полученных данных проводили с использо common, pre-B и Т-клеточных вариантов ОЛЛ, а также ванием программ Microsoft Access, Paradox, GraphPad все миеломаркеры были отрицательными. Prism 3.0, Statistica 6.0. Оценивался уровень достовер Поражение ЦНС диагностировали при наличии ности р, различия считали статистически значимыми при р 0,05.

в спинномозговой жидкости 5 ядросодержащих кле ток в 1 мкл и лейкемических бластных клеток, либо при выявлении очаговой неврологической симптома- Результаты тики или лейкемической инфиль трации головного Характеристика пациентов. За период с 01.01. мозга с использованием магнитно-резонансной томо- по 01.01.2007 терапию ОЛЛ по описанным протоколам графии с контрастированием. получили 438 пациентов в возрасте от 4 мес до 17 лет Костномозговая ремиссия считалась достигнутой при 4 мес.

наличии в костномозговом пунктате 5 % бластных кле- Инициальные клинические характеристики паци ток, при полиморфной цитологической картине кост- ентов детально представлены в табл. 6. Достоверных ного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии различий по возрасту, числу лейкоцитов в перифери экстрамедуллярных проявлений лейкемии. ческой крови, гепатомегалии и исходному вовлечению Ранняя смерть (early death) или смерть в индукции ЦНС на момент постановки диагноза между больны определялась как летальный исход в течение цито- ми, получившими терапию по протоколам PE CO редуктивной профазы и этапа индукции, до начала и COALL, обнаружено не было. Выявлены достовер консолидации. ные различия в отношении преобладания в группе Смертью во время ремиссии считали смерть, насту- РЕСО пациентов мужского пола (р = 0,032), с иници пившую по разным причинам после достижения кост- альным вовлечением средостения ( р = 0,005) и спле номозговой ремиссии. номегалией 4 см (р = 0,002).

14 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Таблица 6. Инициальные клинико-лабораторные характеристики Таблица 7. Протоколы PECO и COALL: результаты лечения ’ пациентов РЕСО, СОALL, n = 214 n = PECO-92 COALL- р Критерий p абс. ( %) абс. ( %) абс. ( %) абс. ( %) Общее число пациентов 214 (100) 224 (100) Смерть в индукции 7 (3,3) 3 (1,3) 0, Возраст:

0, Поздний ответ 11 (5,1) 2 (0,9) 1 года 2 (0,9) 6 (2,7) 0, 1–9 лет 167 (78,0) 160 (71,3) 0, 10 лет Костномозговая ремиссия 207 (96,7) 221 (98,7) 0, 45 (21,1) 58 (26,0) 0, Мальчики 0, 141 (66,0) 125 (56,0) Смерть в ремиссии 9 (4,2) 13 (5,8) 0, Лейкоциты, 10 /л:

0, Всего 68 (31,8) 44 (19,6) 25,0 153 (71,5) 149 (66,5) 0, 25,0—50,0 21 (9,8) 29 (13,0) 0, 50,0–100,0 19 (8,9) 25 (11,1) 0,450 Костный мозг 43 (20,1) 27 (12,1) 0, 100,0 21 (9,8) 21 (9,4) 0, ЦНС 6 (2,8) 3 (1,3) 0, Вовлечение ЦНС:

нет поражения 208 (97,1) 214 (95,5) 0, Яички 4 (1,9) 2 (0,9) 0, поражение ЦНС 6 (2,9) 10 (4,5) 0, Вовлечение средостения: Другие 2 (0,9) 1 (0,4) 0, Рецидивы 0, нет поражения 175 (82,0) 204 (91,0) 0, поражение средостения 39 (18,0) 20 (9,0) Костный мозг 2 (0,9) 6 (2,7) 0, и ЦНС Размеры печени, см:

0, 0–1 24 (11,0) 63 (28,0) 1–2 49 (23,0) 47 (21,0) 1,000 Костный мозг 0, 10 (4,7) 3 (1,3) 2–3 48 (22,0) 36 (16,0) 0,990 и яички 4 93 (44,0) 78 (35,0) 0, Костный мозг 1 (0,5) 2 (0,9) 0, Размеры селезенки, см: и другое 0, 0–1 90 (42,0) 118 (53,0) 1–2 18 (8,0) 23 (10,0) 0, Вторичная опухоль 0 1 (0,4) 0, 2–3 21 (10,0) 25 (11,0) 0, 4 0, 85 (40,0) 58 (26,0) 0, Полная ремиссия 121 (56,5) 157 (70,1) Иммунофенотип:

0, нет данных 27 (13,0) 5 (2,1) Потеряны из-под наблюдения 9 (4,2) 9 (4,0) 0, 0, В-линейный ОЛЛ 144 (67,0) 188 (84,0) T-линейный ОЛЛ 43 (20,0) 31 (13,9) 0, 0, 10-летняя pEFS 60 % 70 % Цитогенетика:

0, нет данных 146 (68,0) 7 (3,0) 10-летняя pOS 70 % 78 % 0, 0, обследовано 68 (32,0) 217 (97,0) 0, t(9;

22) 6 (8,8) 2 (0,9) t(4;

11) 2 (2,9) 4 (1,8) 0, Примечание. pEFS — вероятность бессобытийной выживаемости, 0, t(12;

21) 0 38 (17,5) pOS — вероятность общей выживаемости.

t(1;

19) 1 (1,5) 3 (1,4) 0, Иммунофенотипирование мононуклеаров костного в клиническую практику программной терапии ОЛЛ мозга выполнено у 87 % пациентов в группе РЕСО и 98% отсутствовала возможность проведения полноцен пациентов — в группе CO ALL. Анализ распределе- ного цитогенетического анализа бластного клона. У ния больных по иммунологическому варианту бластной (146) % пациентов группы PECO цитогенетическое ис популяции показал, что 67 % детей в группе РЕСО следование не было проведено или оказалось неин и 84 % в группе CO ALL имели В-линейный иммуно- формативным. При этом обращает внимание высокий фенотип (р 0,001). Число пациентов с Т-клеточ ным процент пациентов с филадельфийской хромосомой:

иммунофенотипом в обеих группах достоверно не от- из 68 обследованных пациентов Ph-хромосома была личалось и составило 20 % и 13 % соответственно выявлена у 6, что составило 8,8 %. На более позднем (р = 0,089). этапе цитогенетические и молекулярно-генетические Распределение больных по цитогенетическим методы стали частью рутинного обследования детей признакам оценить корректно не представлялось воз- на момент установления диагноза. В группе CO ALL можным, поскольку на начальном этапе внедрения обследование выполнено у 97 (217) % пациентов.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Хромосомные аберрации, имеющие прогностичес- Ремиссия после завершения этапа индукции до ’ кое значение, распределились в группе CO ALL сле- стигнута у 96,7 % пациентов группы РЕСО и 98,7 % дующим образом: t(9;

22) была выявлена у 2 (0,9 %);

пациентов группы COALL (р = 0,160).

t(4;

11) — у 4 (1,8 %);

t(12;

21) — у 38 (17,5 %) пациентов. Летальность в ремиссии при лечении по протоко На основании критериев стратификации 125 лам РЕСО и СОALL достоверно не различалась и со (58 %) пациентов на протоколе РЕСО и 110 (49 %) на ставила 4,2 % и 5,8 % соответственно ( р = 0,450).

протоколе COALL были отнесены к группе LR Основной причиной смерти были тяжелые инфекци (р = 0,107), а 89 (42 %) пациентов на протоколе РЕСО онные осложнения (5/5 на протоколе РЕСО и 5/7 на и 114 (51 %) пациентов на протоколе COALL — к груп- протоколе COALL).

пе HR (р = 0,201). Частота развития рецидивов значимо разнилась на Результаты лечения больных ОЛЛ оценивали по протоколах РЕСО и CO ALL (31,8 % против 19,6 %;

показателям достижения полной ремиссии, количе- p = 0,003). Кумулятивный риск развития рецидива со ству летальных исходов до и после достижения полной ставил в группе РЕСО 32,6 %, в группе CO ALL — ремиссии, частоте рецидивов и числу детей, находя- 21,9 % (p = 0,0271) (рис. 1). Увеличение интенсивности щихся в полной продолжительной ремиссии, а также протокола COALL на этапе консолидации — ре по кривым бессобытийной выживаемости (EFS), по- индукции привело к значимому снижению количества строенными по методу Каплана–Майера. Результаты рецидивов в обеих группах риска: в группе низкого лечения представлены в табл. 7. риска частота развития рецидивов сократилась Летальность на этапе индукционной терапии со- с 27,2 % на протоколе РЕСО до 13,6 % на протоколе ставила 3,3 % на протоколе РЕСО и 1,3 % — на про- COALL, р = 0,008;

а в группе высокого риска — токоле СОALL ( р = 0,160). Среди причин «ранней с 38,2 % на протоколе РЕСО до 25,4 % на протоколе летальности» были геморрагические (1 больной на COALL, р = 0,050.

протоколе PECO и 2 — на протоколе CO ALL) и ин- При анализе характеристики рецидивов в зависи фекционные осложнения (3 случая на протоколе мости от локализации показано, что кумулятивный PECO), энцефалопатия вследствие лейкостаза при ги- риск развития изолированного ЦНС-рецидива через перлейкоцитозе (1 случай на протоколе COALL), про- 10 лет составил в группе РЕСО 2,87 %, в группе грессирование основного заболевания несмотря на COALL — 1,35 % (p = 0,339) (рис. 2). Несмотря на со проводимую ХТ (3 больных на протоколе PECO). кращение показаний к лучевой терапии на протоколе Первичная рефрактерность к проводимой ХТ COALL и уменьшение числа детей, получивших кра в группе РЕСО составила 5,1 %: отсутствие костномоз- ниальное облучение, у силение ЦНС-направленной говой ремиссии по завершении терапии индукции терапии обеспечило надежную профилактику пораже (поздний ответ) зарегистрировано у 11 пациентов. ния ЦНС.

Несмотря на то, что в последующем, после проведения На момент проведения анализа вероятность бес 2 блоков высокоинтенсивной ХТ у этих больных уда- событийной выживаемости (pEFS) составила 60 % на лось достичь нормализации костномозгового крове- протоколе РЕСО и 70 % — на протоколе CO ALL творения, на более поздних этапах у всех пациентов (plog-rank = 0,0477). Достоверно значимыми оказались этой группы развились рецидивы заболевания. В груп- различия между протоколами РЕСО и COALL в отно пе COALL поздний ответ на инициальную терапию шении безрецидивной выживаемости (рRFS 65 % про зарегистрирован только у 2 пациентов (р = 0,005). тив 74 %;

plog-rank = 0,0019). Показатель общей выжи Кумулятивный риск изолированного ЦНС-рецидива, % 50 COALL cum.inc. 10 лет (21,99 % ± 0,20 %) COALL cum.inc. 10 лет (1,35 % ± 0,02 %) Кумулятивный риск рецидива, % Кумулятивный риск рецидива, % PECO cum.inc. 10 лет (32,56 % ± 0,22 %) PECO cum.inc. 10 лет (2,87 % ± 0,03 %) 40 30 20 10 p = 0,0271 p = 0, 0 0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 Годы Годы Рис. 1. Кумулятивный риск развития рецидивов Рис. 2. Кумулятивный риск развития изолированных нейрорецидивов 16 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ EFS OS ’ 100 90 80 70 60 pEFS, % pOS, % 50 40 COALL n = 224, 154 в ППР (70 % ± 3 %) COALL n = 224, живы 170 (78 % ± 3 %) 30 PECO n = 214, 121 в ППР (60 % ± 3 %) PECO n = 214, живы 135 (70 % ± 3 %) 20 10 p = 0,0477 p = 0, 0 0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 Годы Годы Рис. 3. Протоколы P ECO и CO ALL: бессобытийная выживаемость Рис. 4. Протоколы PECO и COALL: общая выживаемость в общей группе в общей группе ваемости также был выше в группе COALL (pOS 78 % ную программу к у словиям российских клиник. Эти против 70 %;

plog-rank = 0,0791) (рис. 3–4). модификации в первую очередь касались уменьшения разовых доз L-asp (с 45 000 до 25 000 ЕД/м2) и цитара бина (с 3 до 2 г/м2), поскольку более высокая эффек Обсуждение На развитие интенсивной ХТ в Санкт-Петербурге тивность этих элементов ХТ не была доказана в ран главное влияние оказала терапевтическая программа домизированных исследованиях.

немецкой исследовательской группы COALL. Главной Существовало несколько причин для внедрения целью исследований, проводимых этой группой, по- модифицированной, а не оригинальной программы мимо улучшения долговременной выживаемости, бы- ХТ. Процесс проведения интенсивной ХТ сопрово ло снижение токсичности ХТ: перенос введения L-asp ждался тяжелыми осложнениями в силу реализации с индукции на более поздние этапы лечения;

введение специфической токсичности химиопрепаратов и ин L-asp в виде мощных одиночных доз, обеспечивающих дукции глубокой депрессии кроветворения. Успешное полноценную деплецию аспарагина, вместо много- проведение ХТ требовало бесперебойного и полно кратных малых доз;

снижение кумулятивной дозы ценного обеспечения дорогостоящими препаратами антрациклинов и поиск «щадящих» путей их введения для цитостатической и сопроводительной терапии, с целью минимизации кардиотоксического эффекта, а также организации четкой инфраструктуры лечебно а также постепенное сокращение количества детей, диагностического процесса.

получающих краниальное облучение [2–6]. Анализ результатов лечения по протоколу PE CO Основная терапевтическая концепция протокола продемонстрировал достоверное улучшение показа COALL предполагала проведение короткой, но жест- телей выживаемости по сравнению с историческим кой фазы интенсивной ХТ в течение 5,5–8 мес с по- контролем. При этом была зарегистрирована высокая следующим переходом на поддерживающую терапию по сравнению с публикуемыми данными (в том числе до 2 лет от начала лечения. На протяжении фазы ин- и с данными немецкой группы CO ALL) токсичность тенсивной ХТ проводилась многократная ротация проводимой терапии [2, 7].

определенных комбинаций цитостатиков. С целью по- Второй проблемой, оказавшей существенное вли вышения системного антилейкемического эффекта, яние на результаты лечения по протоколу РЕСО, явил а также достижения ЦНС-направленного действия ся чрезвычайно высокий уровень рецидивов в обеих были использованы высокие (для цитарабина, 6-МП, группах риска (31,8 %).

L-asp) и промежуточно-высокие (для MTX) дозы Вероятными причинами, оказавшими негативное цитостатиков в виде коротких прерывистых курсов. воздействие на результаты лечения, оказались моди В 1992 г. с учетом результатов ранее проведенных фикации постиндукционной терапии в протоколе группой COALL кооперативных исследований РЕСО по сравнению с оригинальным протоколом (COALL-82, COALL-85, COALL-89) был разработан COALL-92, сделанные с целью уменьшения токсич специальный протокол для лечения ОЛЛ у детей ности терапии: исключение 4-го введения ImHD МТХ в клиниках Санкт-Петербурга — РЕСО-92. и приема 6-МП на этапе консолидации у пациентов С целью уменьшения количества токсических группы HR, укорочение реиндукции в обеих группах осложнений в оригинальный протокол COALL-92 бы- риска и исключение и/т терапии на этапе поддержи ли внесены модификации, адаптирующие эту лечеб- вающего лечения у необлученных больных. Возможно ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ влияние могло быть оказано длительными па узами При сопоставлении результатов терапии на про ’ между введениями L-asp и непродолжительной экспо- токолах РЕСО и COALL можно отметить следующие зицией 6-МП в постиндукционной терапии. особенности.

Результаты анализа протокола РЕСО были учтены 1. Усиление реиндукции и ЦНС-направленной при создании 2-й версии программы СO ALL-92 — терапии на протоколе COALL в группе LR способство протокола COALL-Санкт-Петербург-92 (COALL). вало, с одной стороны, снижению количества рециди Приобретение клинического опыта, улучшение каче- вов, однако, с другой стороны, не привело к достовер ства ранней диагностики осложнений и совершен- ному улучшению результатов терапии ни в отношении ствование сопроводительной терапии позволило сни- общей OS, ни в отношении EFS.

зить частоту летальных исходов на индукционном 2. В группе HR повышение интенсивности терапии этапе лечения по сравнению с протоколом РЕСО с 3,3 консолидации — реиндукции достоверно улучшило по до 1,3 % (показатель индукционной летальности, по казатели OS и EFS. Усиление постиндукционой тера данным группы COALL, составлял 0,8 % [2]). Благо- пии на протоколе COALL характеризовалось ранним даря внедрению протокола COALL удалось сократить началом применения 6-МП, одним дополнительным уровень рецидивов в группе низкого риска в 2 раза, введением ImHD MTX плюс теми же элементами, что а в группе высокого риска — в 1,5 раза. Существенно и в группе LR (усиление реиндукции и ЦНС-на прав снижен уровень рецидивов у мальчиков. При анализе ленной терапии на этапе поддерживающего лечения).

структуры рецидивов отмечено уменьшение частоты Мы считаем, что одним из наиболее значимых развития рецидивов с изолированным вовлечением факторов, способствовавших улучшению результатов ЦНС, а также изолированных и комбинированных лечения в группе HR по протоколу COALL, стало на тестикулярных рецидивов. Частота рецидивов (19,6 %) значение 6-МП в раннем постиндукционном периоде.


приблизилась к таковой на оригинальном протоколе Подтверждением этого предположения может служить (показатель рецидивов, по данным группы COALL [2], персональное сообщение профессора Гюнтера Хенце составлял 14 %). Значимой проблемой протокола о влиянии раннего назначения 6-МП на отдаленные COALL, несмотря на совершенствование сопрово- результаты лечения по протоколу ALL-BFM-83 и дан дительного лечения, остался высокий уровень пост- ные группы BFM [8].

ремиссионной летальности (5,8 %), обусловленный С августа 2008 г. петербургские детские клиники высокой токсичностью этапа интенсивной ХТ. Этот гематологии/онкологии присоединились к Общерос показатель по-прежнему существенно отличался от сийскому мультицентровому исследованию по лече такового у наших немецких коллег (по данным группы нию ОЛЛ у детей — Москва–Берлин-2008. Однако мы COALL, смерть в ремиссии имела место у 1,4 % паци- продолжим наблюдение за пациентами, получившими ентов). Основные токсические осложнения были опо- лечение по протоколам РЕСО и COALL, для того что средованы специфическим воздействием на слизистые бы иметь возможность сравнить эффективность лече и миелодепрессивным эффектом высокодозного MTX, ния для больных различных групп риска на разных что приводило к нарушению целостности биологиче- протоколах, а также отслеживать отдаленные эффекты ских барьеров и реализации системной инфекции на проведенной программной ХТ.

фоне агранулоцитоза.

ЛИТЕРАТУРА 1. Алексеев Н.А., Воронцов И.М. Лей- important prognostic factor in acute 7. Janka-Schaub G.E., Harms D., Goebel U., козы у детей. Л.: Медицина, 1988. 248 с. lymphoblastic leukaemia in childhood Graubner U., Gutjahr P., Haas R.J., 2. Бойченко Э.Г. Программная поли- Coall Study Group. Klin Padiatr 1991 Juergens H., Spaar H.J., Winkler K.

химиотерапия острого лимфобластного Jul–Aug;

203(4):231–5. for the Coall Study Group. Randomized лейкоза у детей (протокол РЕСО-92). 5. Janka G.E., Harms D., Escherich G. et al. comparison of rational chemotherapy Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., Thioguanine offers no advantage over in high-risk acute lymphoblastic leukaemia 2003. 23 с. mercaptopurine in maintenance therapy of childhood — follow-up after 9 years.

3. Harms D.O., Janka-Schaub G.E. of childhood ALL. Med Pediatr Oncol Eur J Pediatr 1996;

155:640–8.

Co-operative study group for childhood 1999;

33:217. 8. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., acute lymphoblastic leukemia (COALL): 6. Harms D., Schwamborn D., Janka G. Harbott J., Ludwig W-D., Henze G., long-term follow-up of trials 82, 85, 89 et al. Daunorubicin-induced cell kill with Gadner H., Odenwald E. and Riehm H.

and 92. Leukemia 2000 Dec;

1-hour vs. 24-hour infusions: randomized Long-term results of four consecutive 14(12):2234–9. comparison in newly diagnosed children with trials in childhood ALL performed by the 4. Janka-Shaub G.E., Stuhrk H., Kortum B. acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr ALL-BFM study group from 1981 to 1995.

et al. Initial response to therapy as an Oncol 1994;

23:197. Leukemia 2000;

14:2205–22.

18 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Эффективность ритуксимабсодержащей программы R-CHOP ’ при лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы Т.Д. Луцкая, А.К. Голенков, Т.А. Митина, И.В. Буравцова, Г.А. Дудина, Л.Л. Высоцкая, Е.В. Трифонова, Е.В. Катаева, О.В. Москалец, В.В. Яздовский Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Контакты: Татьяна Дмитриевна Луцкая t.Luсkaya@mail.ru Целью настоящего исследования было оценить результаты лечения больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) по программе R-СНОР (1-я и 2-я линии терапии), включая случаи с осложненным течением заболевания. Под нашим наблюдени ем находилось 77 больных с ДВККЛ, 50 первичных и 27 предлеченных другими программами химиотерапии в фазе рецидива, про грессии или резистентности к лечению. Средний возраст составил 54,1 (21–79) года. Согласно IPI у 33 (43%) больных был высо кий риск неблагоприятного течения заболевания. Осложненное течение, связанное с развитием тяжелых компрессионных синдромов, потребовавших соответствующего хирургического вмешательства, было диагностировано у 45 (58,4 %) больных.

Из 50 больных с первично выявленным заболеванием, у которых программа R-C HOP была первой линией терапии, объективный ответ на лечение зафиксирован у 47 (94,0 %). Полный ответ установлен у 43 (86,0 %). Доля пациентов, у которых ответ сохранялся в течение 6 мес, составила 72,0% в группе с поддерживающим лечением и 28,0% — в группе без него. Эти результаты были достигнуты при плотности индукционного периода — 0,9, которая представляла собой отношение количества курсов ле чения ко времени их проведения в месяцах. Плотность индукции стандартной программы R-C HOP-21 составляет 1,4. У 27 боль ных с рецидивом заболевания или рефрактерных к проводимому лечению, у которых R-C HOP был 2-й или более линией терапии, объективный ответ зафиксирован у 85,1 %. Плотность индукционного лечения составила 1,03. Длительность объективного от вета в течение 6 мес была у 74 % больных. Анализ концентрации Ig сыворотки 3 классов, проведенный до и после завершения индукционного периода лечения у 16 больных, показал нормальные их значения. При медиане (Ме) наблюдения за больными всей группы более 24 мес 3-летняя выживаемость составила 93 %, а Ме не была достигнута. У первичных больных 3-летняя выжи ваемость составила 100 %, а у предлеченных — 80 %, причем Ме также не достигнута.

Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, ритуксимаб The efficacy of therapy with rituximab (R-CHOP) in patients with diffuse large cells lymphoma T.D. Lutskaya, A.K. Golenkov, T.A. Mitina, I.V. Buravtsova, G.A. Dudina, L.L. Vysotskaya, E.V. Trifonova, E.V. Kataeva, O.V. Moskalets, V.V. Yazdovskiy M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute This study aimed to evaluate treatment results in patients with diffuse large cell lymphoma (DBL CL) received R-CHOP program (as 1 st and 2 nd line therapy), including cases with complications. We observed 77 DBLCL patients (50 primary and 27 received other chemotherapy pro grams, in relapse, progression or treatment resistance phase). The median age is 54.1 years (21–79 years). 33 patients (43 %) had a high risk for unfavorable disease course according to IPI. Complications associated with development of severe compression syndromes, which required the appropriate surgical intervention, w as diagnosed in 45 (58.4 %) patients. From 50 primary patients received R-C HOP as the f irst line therapy objective treatment response was registered in 47 (94.0 %). Complete response was registered in 43 (86.0 %). The proportion of patients in whom response was maintained for 6 months w as 72.0 % in group with maintenance therapy and 28.0 % in group without it. These results were achieved when induction period density was 0.9. The last parameter is the ratio of the courses number to their time in mon ths. The den sity of standard induction R-C HOP-21 is 1.4. From 27 relapse or refractory patients received R-C HOP as the second line therapy objective treatment response was registered in 85.1 % of patients. Induction period density w as 1.03. The proportion of patients in whom response was maintained for 6 months was 74.0 %. Three classes serum Ig concentrations analysis before and after induction period in 16 pati ents showed normal values. With the median (Me) follow-up time in all patients over 24 months 3-years survival w as 93 % and Me w as not achieved.

3-years survival was 100 % in primary patients and 80 % in patients with previously treatment, and Me is also not achieved.

Key words: diffuse B-large cells lymphoma, rituximab Программа R-СНОР (R — ритуксимаб, МабТера) анализ общей выживаемости (ОВ) при ДВККЛ с ис широко применяется в гематологической практике пользованием антрациклинсодержащих программ и обладает высокой эффективностью при лечении в сочетании с ритуксимабом и без него показал пре больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой имущество сочетанного лечения: 5-летняя ОВ была (ДВККЛ). Анализ опубликованных результатов лече- 72 % и 59 % соответственно [1]. Важно подчеркнуть, ния большой группы больных, сформированной по что программы, содержащие ритуксимаб, были неселективному принципу, показал, что объективный эффективны как у молодых, так и у пожилых пациен ответ был получен у 97 % пациентов. Сравнительный тов [3, 4, 6].

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Идея усиления эффективности терапевтических В связи с этим целью настоящего исследования ’ программ, содержащих ритуксимаб, при рецидиви- было оценить непосредственные и отдаленные резуль рующей и резистентной ДВККЛ находит свое отраже- таты лечения ДВККЛ по программе R-СНОР, включая ние во многих опубликованных исследованиях [13]. 1-ю и 2-ю линии лечения в группах больных, сформи Курсы RICE, включающие ритуксимаб, ифосфамид, рованных по неселективному принципу, включая слу карбоплатин и этопозид, использовали при рецидивах чаи с осложненным течением заболевания.

и рефрактерных случаях ДВККЛ [9, 11, 20]. Отмечена эффективность этой программы (RICE) у пожилых Пациенты и методы больных с агрессивной неходжкинской лимфомой. Под нашим наблюдением находилось 77 больных Программа R + DHAP (ритуксимаб, дексаметазон, с ДВККЛ, которые были включены в исследование антрациклин, цисплатин) по сравнению с DHAP была в период 2005–2010 гг. Средний возраст составил более эффективна у больных с рецидивирующей и реф- 54,1 (21–79) года, мужчин было 37, женщин — 40.

рактерной ДВККЛ [13]. Повышение эффективности Критерием включения в исследование был диагноз противоопухолевой химиотерапии (ХТ) при рециди- ДВККЛ, установленный на основании гистологиче вирующей и резистентной ДВККЛ может быть достиг- ского и иммуногистохимического исследований ма нуто за счет сочетания ритуксимаба и инотуцимаба териала биопсии опухоли, при которых выявлялась озогамицина (анти-CD22), ритуксимаба, меченного экспрессия антигена CD20 + на клетках опухолевого I –131 [10] и монотерапии леналидомидом [5]. инфильтрата.


Поддерживающая терапия ритуксимабом значи- Стадию болезни устанавливали согласно класси тельно увеличивает время до прогрессии у больных фикации Ann Arbor на основании данных компью с рецидивирующей фолликулярной лимфомой, одна- терной и магнитно-резонансной томографии (МРТ).

ко при ДВККЛ результаты противоречивы [16]. Группу риска определяли по международному про Улучшение отдаленных результатов лечения отме- гностическому индексу (IPI). Больным с первично чено у больных с ДВККЛ, где программы R-СН ОР установленным диагнозом ДВККЛ, а также рециди сочетались с лучевой терапией (ЛТ) на вовлеченные вировавшим или резистентным к предшествующей зоны: 2-летняя выживаемость составляла 87 % при со- ХТ, не содержащей ритуксимаб, назначали лечение четании R-СНОР + ЛТ и 72 % — при R-СН ОР без по программе R-СН ОР. Для оценки непосредст ЛТ [17[, 5-летняя ОВ была 77 % против 58 % [12], венных результатов терапии использовали критерии а 10-летняя ОВ в группе сочетанной терапии состави- эффективности В. Cheson [2]. Отдаленные резуль ла 59 %. Показано, что применение R-СНОР + ЛТ при таты определяли по длительности времени без про ДВККЛ улучшает ОВ только у пожилых больных [1]. грессии и выживаемости. Плотность индукционного Важным для эффективности ритуксимабсодержа- периода лечения R-СНОР оценивали по отношению щих программ является их переносимость. При про- количества выполненных курсов к количеству ме ведении такой терапии необходимо оценивать прояв- сяцев, за которые они были проведены. Состояние ления иммуносупрессивного синдрома, который гуморального иммунитета оценивали у 16 больных развивается в резуль тате действия ритуксимаба на общей группы по показателям концентрации им CD20+-антителопродуценты, а также выраженность муноглобулинов (Ig) сыворотки 3 основных классов цитотоксической нейтропении [18, 19]. Частота слу- турбодиметрическим методом до и после завершения чаев фебрильной нейтропении у больных ДВККЛ, индукционного периода лечения. Период индук получающих R-СНОР-21, может быть уменьшена за ции в 1-й и во 2-й линиях лечения включал 8 циклов счет применения гранулоцитарного колониестимули- R-СНОР. Рецидив заболевания диагностировали при рующего фактора (Г-КСФ) [8]. Снижение IgG сыво- установлении признаков возобновления опухолевого ротки 60 % от нормы наблюдается при лечении лим- роста после достигнутого на предшествующей ХТ пол фом ритуксимабом у 50 % больных, получивших более ного ответа. Прогрессию определяли по тем же при 8 ритуксимабсодержащих циклов ПХТ. В группе боль- знакам после достигнутого частичного ответа, рези ных, которым было проведено 8 циклов лечения, стентность — при отсутствии полного или частичного снижение IgG выявлено в 11,8 % случаев. Наиболее ответа.

выраженный иммунодефицит с развитием тяжелых Больные с объективным ответом были разделены инфекционных осложнений наблюдается при лечении на 2 подгруппы в зависимости от применения поддер по программам, включающим комбинацию флудара- живающего лечения ритуксимабом. В качестве под бина и ритуксимаба [7]. держивающего лечения больные получали ритуксимаб Таким образом, показана клиническая важность в той же дозе 1 раз в 2 мес в течение 2 лет.

использования R-СНОР в качестве основной про граммы лечения ДВККЛ. Однако, несмотря на боль- Результаты шое число публикаций по этой проблеме, терапевти- Среди 77 больных ДВККЛ, включенных в иссле ческие возможности этой программы изучены далеко дование, показала, что III и IV стадии болезни были не полностью. диагностированы у 50 % пациентов. Согласно IPI 20 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Таблица 1. Случаи с осложненным течением ДВККЛ ’ Осложненное течение Общее число больных Число больных Синдром Лечение синдрома Число больных (%) Кишечная непроходимость Гемиколонэктомия 6 (13,3 %) Синдром сдавления верхней полой Торакотомия 16 (35,5 %) вены Поражение перикарда Удаление перикарда 3 (6,6 %) 45 Сдавление 77 Трахеостомия 7 (15,5 %) (58,4 %) трахеи Поражение щитовидной железы Экстирпация 5 (11,1 %) Желудочное кровотечение Резекция желудка 6 (13,3 %) Нижняя параплегия с нарушением Ляминэктомия с удалением экстрадуральной 2 (4,4 %) тазовых органов опухоли, интратекальное введение цитозара Таблица 2. Показатели эффективности 1-й линии лечения больных ДВККЛ по программе R-СНОР Ответ по В. Cheson [2] Длительность ответа (6 мес) Плотность, Число Пол, Возраст количество больных М/Ж курсов/мес ПО НПО ЧО СБ ПБ ПТ БПТ 43 2 (86,0 %) (4 %) (4 %) 52,2 1 2 36 больных 14 больных 8,0/8, 50 26/ (21–79) (2 %) (4 %) (72,0 %) (28,0 %) 0, 94,0 % – ОО Примечание (здесь и далее): ПО – полный ответ;

НПО – неподтвержденный полный ответ;

ЧО – частичный ответ;

ПО + НПО + ЧО – объ ективный ответ (ОО);

СБ – стабилизация болезни;

ПБ – прогрессия болезни;

ПТ – поддерживающая терапия;

БПТ – без поддерживающей терапии.

Таблица 3. Показатели эффективности 2-й линии лечения больных ДВККЛ по программе R-СНОР Длительность Характеристика Показатели ответа по В. Cheson [2] ответа Плотность, Число Пол предлеченности (6 мес) Возраст количество больных М/Ж (количество курсов/мес курсов/мес) ПО НПО ЧО СБ ПБ ПТ БПТ 14 2 20 боль- 7 боль (51,8 %) (7,4 %) (25,9 %) 56,1 5,9 1 3 8,0/7, 27 11/16 ных ных (26–78) (5–8) (11,1 %) (3,7 %) 1, (74,0 %) (25,9 %) 85,1 % – ОО в 43 % случаях был высокий риск не благоприятного терапии, объективный ответ на лечение зафиксирован течения заболевания. Осложненное течение (табл. 1), в 47 (94,0 %), а полный ответ установлен в 43 (86,0 %) связанное с развитием тяжелых компрессионных син- случаях.

дромов, потребовавших соответствующего хирургиче- Длительность ответа в течение 6 мес состави ского вмешательства, было диагностировано у 45 ла 72,0 % в группе с поддерживающим лечением (58,4 %) больных. и 28,0 % — в группе без него. Эти резуль таты были У 50 больных с первично выявленным заболева- достигнуты при плотности индукционного периода — нием, у которых программа R-CHOP была 1-й линией 0,9 (табл. 2). В то же время рекомендованная плот ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Таблица 4. Характеристика ответа на терапию по программе R-CHOP (1-я линия) у 50 первичных больных ДВККЛ в зависимости ’ от плотности лечения в индукционном периоде Показатели ответа по В. CHESON [2] Число больных Плотность лечения относительно (подгруппы) средней (0,9) ПО НПО ЧО СБ ПБ 18 2 (66,7 %) (7,4 %) (11,1 %) 27 0,9 2 (1-я) (0,9–1,14) (7,4 %) (7,4 %) 85,1 % — ОО 14 3 (60,9 %) (13,0 %) (4,3 %) 23 0,9 2 (2-я) (0,8–0,9) (8,7 %) (13 %) 78,3 % — ОО Таблица 5. Характеристика ответа на терапию R-CHOP (2-я линия) у 27 больных ДВККЛ в зависимости от плотности лечения в индукционном периоде Показатели ответа по В. CHESON [2] Число больных Плотность лечения подгруппы относительно средней (0,9) ПО НПО ЧО СБ ПБ 8 1 (47,1 %) (5,9 %) (23,5 %) 17 0,9 2 (1-я) (0,9 – 1,15) (11,8 %) (11,8 %) 76,5 % — ОО 4 1 (40,0 %) (10,0 %) (20,0 %) 10 0,9 2 (2-я) (0,6–0,9) (20,0 %) (10,0 %) 70,0 % — ОО ность индукции стандартной программы R-CHOP-21 Плотность индукционного лечения составила 1,03. Дли равна 1,4. тельность объективного ответа в течение 6 мес была у 74% Из 27 больных с рецидивом заболевания или пациентов. В этой группе поддерживающее лечение про рефрактерных к проводимому лечению, у которых водили всем больным.

R-CHOP применяли в качестве не 1-й линии терапии Для оценки непосредственных резуль татов лече (табл. 3), объективный ответ зафиксирован у 23 (85,1 %). ния 50 больных, где R-СН ОР применялся в качестве 1-й линии лечения, было выделено 2 подгруппы в за висимости от средней плотности лечения (табл. 4).

В 1-й подгруппе (27 больных), где плотность лече ния была выше средней (0,9), число объективных от ветов составляло 85,1 %, что практически не отличалось от 2-й подгруппы из 23 больных (78,3 %), где плотность Число больных, % лечения была ниже средней.

Такой же анализ был проведен в группе из 27 предле ченных больных, получавших R-CH OP в качестве 2-й 1-я линия (50 больных) линии лечения (табл. 5). В 1-й подгруппе (17 больных), где 40 1-я и 2-я линии (77 больных) плотность лечения была выше средней (0,9), число объ 2-я линия (27 больных) ективных ответов составляло 76,5 % (полных — 47,1%), что мало отличалось от 2-й подгруппы (10 больных) с меньшей плотностью лечения, где число объективных ответов со ставило 70,0 % (полных — 40 %). При исследовании кон 0 5 10 15 20 25 30 35 центрации 3 классов Ig получены нормальные значения.

Мес При анализе отдаленных результатов лечения об Показатели выживаемости пациентов ДВККЛ, леченных по программе щей группы (77 больных) (см. рис.) было установлено, R-CHOP 22 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ что 3-летняя выживаемость составляла 93 %, включая означает, что колебания интенсивности плотности ле ’ время предлеченности другими противоопухолевыми чения в индукции в пределах 0,8–1,14 курс/мес для программами больных, получивших R-СНОР в каче- 1-й линии и 0,6–1,15 курс/мес — для 2-й линии стве 2-й линии лечения. R-СНОР не оказывали влияния на качество противо Трехлетняя выживаемость 50 первичных больных, опухолевого ответа. Полученные резуль таты свиде где R-СНОР был применен в качестве 1-й линии тера- тельствуют о том, что колебания длительности цикла пии, составила 100 %. R-CHOP в указанных пределах показателей плотности В группе больных, получивших R-СНОР как тера- лечения не влияли на противоопухолевую фармако пию 2-й линии, 3-летняя выживаемость составляла динамику программы.

80 % (включая время предлеченности). Во всех группах Следует отметить, что эффективность R-СН ОР больных Ме не достигнута, а Ме наблюдения состав- терапии в 1-й линии с получением объективного от ляла 24 мес. вета зафиксирована в 94 % случаев, а во 2-й линии те рапии этот показатель был равен 85,1 %. Результаты сопоставимы с данными литературы [18].

Обсуждение В результате формирования исследования больных Поддерживающая терапия ритуксимабом у боль с ДВККЛ по неселективному принципу возникли ных с объективным ответом, получавших 1-ю линию предпосылки, позволяющие получить дополнительную R-СНОР, увеличивала число больных в ремиссии про информацию об эффективности программы R-СНОР. должительностью 6 мес (72,0 % против 28,0 %).

Исследуемая группа характеризовалась тяжелым тече- При Ме наблюдения за больными всей группы бо нием, которое подтверждали на основании стадиро- лее 24 мес важно подчеркнуть, что 3-летняя выживае вания с использованием рентгеновской компьютер- мость была 93 %, а Ме этого показателя не достигнута.

ной томографии и МРТ, показателя IPI, наличия У первичных больных 3-летняя выживаемость со компрессионных осложнений, потребовавших у 45 ставила 100 %, а у предлеченных — 80 %, причем Ме больных хирургического вмешательства. Анализ по- также не достигнута.

казал, что фактическая длительность индукционных Полученные результаты не дают оснований для циклов R-СНОР терапии была индивидуальной у каж- констатации отчетливого иммуносупрессивного дей дого больного. ствия 8 курсов R-СНОР и поддерживающей терапии В качестве фактора, позволяющего провести оценку ритуксимабом. Об этом свидетельству ет отсутствие эффективности лечения, был использован показатель достоверных различий концентрации Ig в сыворотке, плотности индукции, представляющий собой отноше- которые определяли до и после лечения.

ние количества R-СН ОР курсов к длительности ин- Таким образом, проведенное исследование пока дукционного периода, выраженного в месяцах. Индук- зало, что программа R-СНОР обладает хорошим про ционный период включал в себя проведение 8 курсов тивоопухолевым ресурсом даже у больных с осложнен R-CHOP. ным течением, высокой эффективностью и хорошей Анализ подгрупп больных, получавших 1-ю и 2-ю переносимостью. Данная программа может быть при линии терапии R-СН ОР, разделенных по средней менена в качестве основного лечения первичных боль плотности, показал, что не было различий в количе- ных ДВККЛ, а также в случаях развития рецидивов стве полных и частичных ответов на лечение. Это и при рефрактерном течении.

ЛИТЕРАТУРА 1. Chesquieres H., Ferlay C., Derbel O. et al. lymphoma at poor profnosis: a pooled 6. Feugier P., van Hoor A., Sebban C., Improvement of outcome in diffuse large analysis from Gimulell and intergruppo Solal-Celigny P., Bouabdallah R., Ferme C.

B-cell lymphoma after introduction of italiano linfomi. Haematologica et al. Long-term of the R-CHOP Study rituximab in combination with 2010;

95(s2):279. in the treatment of elderly patients with chemotherapy, evaluation in daily practice 4. Coiffier B., Lepage E., Briere J., diffuse large B-cell lymphoma: A Study in a cohort of 410 patients treated at a single Herbrecht R., Tilly H., Bouabdallah R. by the Groupe d’Etude des Lymphomes institution between 1996 and 2008. et al. CHOP chemotherapy plus rituximab de l’Adulte. J. Clin Oncol 2005;

Haematologica 2010;

95(s2):281. compared with CHOP alone in elderly 23:4117–26.

2. Cheson B.D., Homing S.J., Coffer B. patients with diffuse large B-cell lymphoma. 7. Filanovsky K., Shvidel L., Shtalrid M., et al. Report of an international workshop N Engl J Med 2002;

346:235–42. Duek A. et al. Hypogammaglobulinemia to standardize response criteria for non- 5. Czuczman M., Vose J., Zinzani P.L. et al. and non-neutropenic infection after Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol Lenadomide monotherapy is clinical active chemotherapy combined with rituximab.

1999;

17:1244–53. patients with relapsed or refractory diffuse Predictive factors and clinical significance.

3. Chiappella A., Cabras M.G., Liberati A.M. large B-cell lymphoma. A pooled analysis Haematologica 2008;

93(s1):104.

et al. Long-term outcome of 309 young of data from 2 phase studies(NHL-002/003). 8. Haioun C., Jaeger U., Lugtenburg P., patients with untreated diffuse B-cell Haematologica 2010;

95(s2):238. Rossi F., Salar A. et al. Risk of febrile ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ neutropenia and use of G-CSF ptimary prognostic factors experience in a single achieves a long term disease control in De ’ prophilaxis in non-Hodgkin’s lymphoma institution. Haematologica 2010;

95(s2):622. Novo follicular lymphoma. Haematologica patients receiving R-CHOP-21. 13. Mey U.J., Olivieri A., Orlopp K.S., 2008;

93(s1):110;

abstr. 0271.

Haematologica 2008;

9351:105;

abstr. 0258. Rabe C., Strehl J.W., Gorschlueter M. et al. 17. Sikder A., Dhakaj S., Kelly J. et al. Early 9. Herishanu Y., Terstman S., Perri C., DHAP in combination with rituximab vs stage diffuse large B-cell lymphoma in the Gipstein L., Ben-Tal O., Polliack A. et al. DHAP alone as salvage treatment for R-CHOP. Era: Does involved field radiation The combination of Rituximab, Etoposide, patients with relapsed or refractory diffuse therapy (IFRT) impact outcome? Blood Ifosmide, and Carboplatin (RICE) is safe large B-cell lymphoma;

a matched-pair 2007;

110(s11):1006a.

and effective salvage therapy for elderly analysis. Leuk Lymphoma 2006;

18. Todd T., Karanth M., Jackson D. et al.

patients with aggressive non-Hodgkin’s 47:2558–66. Tolerance of R-CHOP-21 for diffuse large lymphoma. Haematologica 2005;

90:999. 14. Pregno P., Chiappella A., Bello M. et al. B-cell lymphoma in an unselected 10. Kang H.J., Lim S.M., Choi C.W., The outcome of diffuse large B-cell population and impact of dose reduction on Lee S.S., Na I.I., Ryoo B.Y. et al. Repeated lymphomapatients treated with R-CHOP outcome. Haematologica 2010;

95(s2):282.

radioimmunotherapy (RIT) with I-131 is not predict by interim evaluation of 18 19. Verhoef G., Dang N., Smith M., Offer F.

rituximab in patients with relapsed or FDG-position emission tomography et al. Anti CD-22 immunoconjugate refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma;

or computed tomography (PET). inotuzumab ozogamicin (CMC-544) plus preliminary results. Haematologica Haematologica 2010;

95(s2):285. rituximab: clinical activity in patients 2008;

93(s1):100. 15. Prochazka V., Treny M., Pytlik R. et al. with relapsed or refractory follicular or 11. Kewalramani T., Zelenetz A.D., Clinical findings and treatment of elderly aggressive lymphoma. Haematologica 2010;

Nimer S.D., Portlock C., Straus D., Noy A. patients with diffuse large B-cell lymphoma: 95(s2):238.

et al. Rituxiamab and ICE as second-line the analysis og the 1425 patients included 20. Zelenetz A.D., Hamlin P., therapy before autologous stem cell in Czech lymphoma project. Haematologica Kewalramani T., Yahalom J., Nimer S., transplantation for relapsed or primary 2010;

95(s2):279. Moskowitz C.H. Ifosfamide, carboplatin, refractory diffuse large B-cell lymphoma. 16. Salar A., Saumell S., Pedro C., Alvarez- etoposide (ICE) based second-line Blood 2004;

103:3684–8. Larran A., Gimeno E., Abella E. et al. chemotherapy for the management of 12. Munoz N., Gonzalez-Bucrea E. et al. Rituximab maintenance significantly relapsed and refractory aggressive non Primary nodal diffuse large B-cell lymphoma prolongs time to progression in patients Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2003;

stage 1-II. Clinicobiological features and with relapsed follicular lymphoma and also 14 Suppl 1:i5–10.

24 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Результаты терапии кандидемии у детей ’ с различными гематологическими и онкологическими заболеваниями в условиях одного центра И.И. Калинина1, Д.Д. Байдильдина1, Е.В. Сунцова1, О.В. Горонкова3, Л.А. Хачатрян1, У.Н. Петрова1, Г.Г. Солопова1, В.В. Синицына1, Г.А. Новичкова1, М.А. Масчан1, Д.В. Литвинов1,3, Н.В. Мякова1,3, Г.А. Клясова2, А.А. Масчан ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздравсоцразвития России, Москва;

Гематологический научный центр РАМН, Москва;

Российская детская клиническая больница, Москва Контакты: Ирина Игоревна Калинина burbir@mail.ru Кандидемия является одним из самых тяжелых инфекционных осложнений у детей с гематологическими и онкологическими заболе ваниями и характеризуется высокой летальностью. В статье проанализирован 7-летний опыт диагностики и терапии кандидемии у 37 детей, больных различными гематологическими и онкологическими заболеваниями: миелодиспластическим синдромом и остры ми миело- и лимфолейкозами 24 случая, солидные опухоли — 5, гистиоцитарные синдромы — 4, апластическая анемия — 3, другие незлокачественные заболевания — 2. Возбудителями кандидемии у 32 больных были C. non-albicans (36 штаммов), у 5 — C. albicans (8 штаммов). Противогрибковую профилактику получал 31 пациент. На момент развития кандидемии нейтропения ( 0,5 10 9/л) была у 22 пациентов. Основными клиническими проявлениями у всех больных была лихорадка, в 6 случаях — пневмония. Более редкими проявлениями были: полиорганная недостаточность — 8,1 %;

септический шок и хронический диссеминированный кандидиаз — по 5,4 %;

менингит — 2,7 %. Всем больным был установлен центральный венозный катетер (ЦВК). Все пациенты получали антими котическую терапию (одним препаратом — 17 больных, комбинированную терапию — 20). ЦВК был удален у 21 пациента. Восста новление гемопоэза было у 14 пациентов, никто из них не умер от кандидемии. Из 8 больных без восстановления гемопоэза умерли 6.

Повторные эпизоды кандидемии развились у 4 пациентов. Общая выживаемость составила 0,37 ± 0,09.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.