авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |

«ИД «АБВ-пресс» представляет Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии р Формат книги: 170 x 220 мм. ...»

-- [ Страница 3 ] --

(14 %) и сопоставимы с плацебо (24 %). Повышение же Таким образом, с учетом вышеупомянутых меха дозы до 5000 МЕ увеличивало резуль тативность до низмов развития АС у больных ЛПЗ ЭПСП могут быть 42 %, а доза 10 000 МЕ — до 60 %. Таким образом, порог использованы для коррекции анемии. Однако доза низкой чувствительности клеток эритрона к рекомби- препарата должна значительно превышать ту, которую нантному эритропоэтину может быть преодолен за счет используют для лечения анемии у пациентов с хрони значительного увеличения дозы препарата. ческой почечной недостаточностью, основным меха Какие же механизмы могут снижать чувствитель- низмом развития которой является дефицит ЭЭ.

ность предшественников эритропоэза к эритро поэтину? Известно, что в резуль тате взаимодействия Способы коррекции хронической анемии иммунной системы с опухолью клетками иммунной Экспертами ВОЗ предложена классификация хро системы продуцируются провоспалительные цито- нических анемий по степени тяжести в зависимости от кины (интерлейкин-1, интерлейкин-6, факторы не- уровня гемоглобина в крови (табл. 2). Особенность клас кроза опухоли- и (ФНО), интерферон- и др.). сификации заключается в том, что, основываясь на ко Они играют важную роль в иммунном ответе орга- личественном лабораторном показателе (уровень Hb), низма на опухоль и воспалительных реакциях. Эти врачу удобно выбирать тактику коррекции АС пациен цитокины также играют ключевую роль в развитии та в зависимости от степени тяжести анемии.

АС. Повышение уровня цитокинов в крови больных Так, показанием для трансфузий эритроцитов (ТЭ) ЛПЗ приводит не только к противоопухолевому эф- служит выраженная и тяжелая (угрожающая жизни) фекту, но и к супрессорному воздействию на ранние анемия. Однако в пожилом возрасте, при наличии предшественники эритропоэза (бурстобразующие признаков сердечной недостаточности, особенно на 42 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ фоне ХТ, показания для ТЭ расширяются и перелива- Эритропоэзстимулирующие препараты — ’ ния эритроцитов необходимо проводить даже при уме- за и против ренной анемии с уровнем гемоглобина 100 г/л [34, Одной из целей назначения ЭПСП является со 41]. У этой категории больных расширяют показания кращение числа ТЭ и улучшение качества жизни боль для ТЭ, чтобы избежать опасных для жизни осложне- ных. Однако некоторые исследователи склоняются ний. ТЭ позволяют в короткие сроки купировать важ- к мнению о том, что у пациентов с хронической ане нейшие симптомы, обусловленные анемией [34, 42].

мией, развившейся на фоне злокачественного опу В то же время при умеренной анемии, как правило, ТЭ холевого заболевания, применение ЭПСП может не проводят (за исключением острой кровопотери, ге- усилить риск развития тромбозов (тромбофлебит пе молиза), если у пациентов нет признаков сердечной риферических вен, тромбоэмболия легочной арте недостаточности. Умеренная анемия, как правило, не рии) [51]. Так, M. Henke et al., сравнивая эффектив опасна для жизни пациентов в связи с тем, что она ность ЭПСП и плацебо у больных с опухолями головы развивается постепенно в течение нескольких недель и шеи, имевших анемию и получавших в качестве или месяцев и за этот период у больных срабатывают основного лечения лучевую терапию, выявили сниже компенсаторные механизмы. К ним относятся увели- ние ОВ в группе пациентов, которым назначались чение сердечного выброса, сдвиг кривой диссоциации стимуляторы эритропоэза [52]. Т акже меньшую ОВ оксигемоглобина вправо с увеличением отдачи кисло- показали J.R. Wright et al. у пациентов с раком легкого, рода в тканях. Компенсаторные механизмы позво- получивших по 12 инъекций рекомбинантного эри ляют обеспечить достаточное кровоснабжение органов тропоэтина альфа (1 инъекция в нед), по сравнению и тканей [42]. с контрольной группой, где назначали плацебо [53].

Основной причиной уменьшения продолжительности Таблица 2. Классификация хронической анемии жизни пациентов, получавших ЭПСП, было суще по степени тяжести (ВОЗ) ственное увеличение частоты венозных тромбозов.

Однако следует отметить, что во многих исследова Степень тяжести Уровень Hb (г/л) ниях целевой уровень гемоглобина часто превышал 130 г/л, в то время как, согласно современным ре I — легкая 95– комендациям, он не должен превышать 120 г/л [54].

II — умеренная 80– При этом большинство из возникших тромбоэмболи III — выраженная 65–79 ческих осложнений связано не с действием препарата, а с быстрым приростом гемоглобина и его высоким IV — тяжелая целевым уровнем. Риск тромбоэмболий выше при (угрожающая жизни) уровне гемоглобина 120–130 г/л. Так, другими авто рами, сделавшими метаанализ рандомизированных Однако большинство больных с умеренной и даже исследований, было показано, что в группе пациентов, легкой степенью тяжести анемии могут субъективно которым назначали ЭПСП, действительно наблюда испытывать признаки АС в виде снижения работоспо- лось увеличение частоты тромбозов приблизительно собности, семейной и социальной дезадаптации, что на 50–60 % по сравнению с плацебо, но достоверного снижает качество жизни. Тем не менее показанием для уменьшения продолжительности жизни выявлено ТЭ является не снижение качества жизни, а угроза не было [55, 56]. Более того, не доказано, что риск ги развития опасных для жизни пациентов осложнений, бели пациентов, получавших ХТ параллельно с на связанных с анемией. Строгие ограничения к перели- значением ЭПСП, достоверно увеличивался [57].

ваниям эритроцитов в последние годы вызваны суще- D.L. Hershman et al. провели ретроспективный анализ ствующим риском развития таких опасных для жизни 14 318 историй болезней пациентов с различными зло осложнений, как гемолитические и негемолитические качественными новообразованиями (включая и ЛПЗ), посттрансфузионные осложнения, передача трансмис- получавших с 1992 по 2002 г. ЭПСП, и выявили, что сивных инфекций (вирусные гепатиты В и С, ВИЧ), у 14,3 % больных наблюдались венозные тромбозы.

а при многократных трансфузиях (более 40–50 доз) В то же время среди пациентов, которым не назначали возможен и гемосидероз внутренних органов [43–46]. ЭПСП, тромбоэмболии вен констатировали в 9,8 % Более того, как показали многочисленные исследова- случаев. Однако ОВ у пациентов, получавших и не по ния, существует риск переливания контаминирован- лучавших препараты рекомбинантного эритропоэтина, ных бактериями эритроцитов и других компонентов достоверно не отличалась [51]. Кроме того, следуя ре крови с летальными исходами до 30–50 % [47–50]. комендациям NCCN, ASH, ASCO, терапию ЭПСП Поэтому для категории пациентов с легкой и умерен- следует прекращать при уровне гемоглобина 120 г/л, ной анемией, с уровнем гемоглобина 80–110 г/л, для что также позволит снизить риск тромбозов [54].

улучшения качества жизни, повышения работоспо- В литературе также имеются публикации о таком собности может быть использован аль тернативный грозном осложнении, как красноклеточная аплазия, корректор анемии — ЭПСП. вызванная аутоантителами класса IgG1 к эритропоэ ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ тину альфа с молекулярной массой 166 000 Да [58]. Эти меньше по сравнению с клетками эритрона. Поэтому ’ антитела могут вырабатываться не только к эпоэтину они менее чувствительны к стимулирующему дейст альфа, но и к эпоэтину бета и даже к дарбэпоэтину вию эритропоэтина. Для нивелирования стимуляции альфа. Однако такие осложнения встречаются крайне злокачественных клеток в настоящее время назначе редко [14, 59, 60]. ние ЭПСП рекомендуется после 2–3 курсов противо В настоящее время дискутиру ется и другая про- опухолевого лечения параллельно с ХТ [54, 70]. Такая блема использования у онкологических больных пре- тактика существенно снижает риск стимулирования паратов, стимулирующих эритропоэз. У казанные патологического клона клеток, а лучшая оксигенация средства потенциально могут стимулировать рост опу- опухоли при повышении уровня гемоглобина и гемато холи. Данная точка зрения основана на том, что на крита способствует усилению эффективности химио поверхности многих клеток организма, включая и ра- препаратов и лучевой терапии [57].

ковые клетки, экспрессируются рецепторы к эритро- О большом практическом интересе врачей к исполь поэтину. Следовательно, экзогенно вводимый эритро- зованию в клинической практике ЭПСП свидетель поэтин может стимулировать и рост опухоли. В этой ствует и значительное увеличение продажи различных связи необходимо остановиться на некоторых физио- ЭПСП. Так, если в 2002 г. в США было продано ЭПСП логических особенностях эритропоэтина. Известно, на сумму 6,4 млрд долларов США, то в 2006 г. — уже что при снижении парциального давления кислорода на 10 млрд долларов [71]. Однако данный факт можно в тканях эритропоэтин, как и многие другие цитоки- объяснить не только эффективностью препаратов ре ны, продуцируется в повышенном количестве и вы- комбинантного эритропоэтина в лечении анемии, но полняет цитопротективную функцию, обеспечивая и фокусированием внимания врачей на качестве жизни тем самым клеткам б льшую выживаемость от по- онкологических пациентов, получающих ХТ, так как вреждающего действия гипоксии [61–63]. В моделях ЭПСП позволяют существенно уменьшить слабость, на животных показано, что эритропоэтин, активизи- повысить работоспособность, улучшить адаптацию па руя собственные рецепторы на многих клетках орга- циента в семье и социуме [12].

низма, усиливает их защиту от апоптоза, например при гипоксии [64, 65]. Эритропоэтин стимулиру ет Эффективность эритропоэзстимулирующих пролиферацию эритроидных элементов, способствует препаратов у больных с лимфопролиферативными мобилизации эндотелиальных предшественников заболеваниями в КМ, а также росту сосудов [66]. Однако следу ет от- Легкая и средней тяжести анемия, как правило, метить, что рецепторы к эритропоэтину содержатся не требует экстренной коррекции с помощью трансфу и на эпителии сосудов, и на злокачественных опухо- зий ЭСС, но влечет за собой снижение качества жизни левых клетках, поэтому с ростом сосудов существу ет больных и уменьшение эффективности противоопу риск и роста опухоли [67]. Иммуногистохимическим холевой терапии [14]. Такую анемию, как уже было от методом исследования установлено, что при меланоме мечено, можно лечить с помощью ЭПСП [14]. Однако на опухолевых клетках экспрессиру ется значительно результативность терапии ЭПСП может варьировать бльшее число рецепторов к эритропоэтину. Установ- в зависимости от нозологической формы, стадии забо лено, что его аутокринная и паракринная продукция левания и ряда прогностических факторов. Положи выше по сравнению со «здоровыми» меланоцита- тельной стороной ЭПСП следует считать возможность ми [68]. Аналогичные данные представлены и о боль- их применения у больных ЛПЗ с различной степенью ных раком шейки матки [69]. Повышенный синтез тяжести анемии в отличие от трансфузий ЭСС, для ко эритропоэтина и увеличенная экспрессия его рецеп- торых показаниями служат выраженная и тяжелая сте торов позволяют опухолевым клеткам не только вы- пень анемии. ЭПСП могут назначаться как самостоя живать в условиях гипоксии, но и быть устойчивыми тельно — при легкой и умеренной сте пени анемии, так к действию химиопрепаратов. Кроме того, предпола- и параллельно с переливаниями эритроцитов. Они поз гается, что а утокринная и парокринная продукция воляют не только сократить число трансфузий, но и до эритропоэтина на здоровых клетках может играть роль биться полной их отмены благодаря более стойкой ста при трансформации в опухолевые клетки [68, 69]. Сле- билизации уровня гемоглобина [34, 72].

довательно, при назначении высоких доз препаратов Наиболее распространенными считаются препа рекомбинантного эритропоэтина не исключается риск раты эпоэтина альфа (Эральфон, производитель ООО стимуляции и самой опухоли. Сотекс, Россия;

Эпокрин, производитель ФГУП Тем не менее высокая экспрессия рецепторов ГосНИИ ОЧБ ФМБА России;

Эпрекс, производитель эритропоэтина на поверхности клеток не только не Янссен-Силаг, Швейцария), эпоэтина бета (Рекормон, снижает, а наоборот, увеличивает ОВ, например производитель Хоффман-ля-Рош, Швейцария), а так у больных нейробластомой [67]. Следу ет также под- же пролонгированной формы эпоэтина альфа — дарб черкнуть, что на поверхности раковых клеток экспрес- эпоэтина альфа (Аранесп, производитель Амджен, сия рецепторов к эритропоэтину хоть и имеет место, Нидерланды). Эффективной дозой ЭПСП для коррек но она не велика и приблизительно в 100–150 раз ции анемии при онкологических заболеваниях, как 44 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ было установлено A. Osterborg et al. еще в 1996 г. [38], В гематологической клинике Российского НИИ ’ является 10 000 МЕ или 150 МЕ на 1 кг массы тела 3 гематологии и трансфузиологии ФМБА России нами раза в нед. Однако бльший интерес представляет на- проведено изучение эффективности применения оте значение ЭПСП в пролонгированном режиме 1 раз чественного препарата эпоэтина альфа (Эральфон) в нед: эпоэтин альфа — в дозе 40 000 МЕ или эпоэтин для коррекции анемии в стандартной дозе 150 МЕ/кг бета — 30 000 МЕ [73].

Кроме того, в последние годы массы тела у пациентов (n = 21) со злокачественными стали использовать особую форму пролонгированно- заболеваниями лимфатической ткани: ХЛЛ ( n = 5), го эпоэтина альфа — дарб эпоэтин альфа. Этот пре- НХЛ (n = 7) и ММ (n = 9). В целом по группе положи парат отличается наличием большего числа сиаловых тельный ответ, оцениваемый как повышение уровня кислот в молекуле эритропоэтина, благодаря чему по- гемоглобина 20 г/л, был констатирован у 13 (62 %) высилось сродство препа рата к рецепторам эритро- больных, что сопоставимо с данными зарубежных ав поэтина, что привело к увеличению периода полу- торов [70, 76, 78].

выведения в 3 раза. Дарбэпоэтин альфа может Аналогичные результаты лечения АС были полу назначаться как 1 раз в нед по 2,25–4,50 мкг на 1 кг чены при использовании эпоэтина бета в группе боль массы тела (150–300 мкг на введение), так и 1 раз ных с различными формами лимфом. J.P. Glossmann в 3 нед по 6,75 мкг/кг (по 500 мкг на введение). Име- et al. показали, что эпоэтин бета у пациентов с реци ются также данные, что и эпоэтин альфа может назна- дивами лимфом (болезнь Ходжкина — 39 человек, чаться 1 раз в 2 или 3 нед в дозе 80 000 МЕ, являясь тем НХЛ — 21), получавших высокодозную ХТ, позволил самым альтернативой дарбэпоэтину альфа [54]. уменьшить потребность в трансфузиях ЭСС в 2 раза Что касается эффективности коррекции АС у боль- по сравнению с больными, получавшими только Т Э ных ЛПЗ с назначением различных режимов введения (число ТЭ составило в среднем 4,5 против 8,3 соответ ЭПСП, то в 1990 г. H. Ludwig et al. в одном из первых ственно) [79]. M.P. Siakantaris et al. в группе больных пилотных исследований по применению эпоэтина аль- ЛПЗ (n = 33) добились полного ответа, оценивавше фа у больных ММ ( n = 13) показали, что анемия кор- гося по увеличению уровня гематокрита 38 %, у 54 % ригируется у 85 % пациентов [74]. Немного позже, пациентов с индолентными формами НХЛ ( n = 11) в 1997 г., P. Musto et al. представили менее обнадежи- и у 50 % больных ХЛЛ в III и IV стадиях по Rai (n = 22).

вающие результаты использования ЭПСП. Авторы При этом общий положительный ответ на стимуля показали, что эффективность эпоэтина альфа у боль- торы эритропоэза, определяемый как повышение ных ММ, получавших ТЭ, составляла лишь 35 % [75]. уровня гематокрита более чем на 6 %, наблюдался Вместе с тем F. Dammacco et al., используя ЭПСП, по- у 81 % и 77 % больных соответственно. Однако автора лучили положительный ответ у 75 % пациентов с ММ ми не выявлено корреляции между эффективностью против 21 % больных, получавших плацебо. При этом ЭПСП и исходным уровнем сывороточного эритро в группе пациентов, получавших ЭПСП, уровень поэтина, наличием В-симптомов, большими разме гемоглобина увеличивался в среднем на 21 г/л, а в кон- рами селезенки, особенностями сопутствующей тера трольной группе не только не увеличился, но и по- пии, интенсивностью опухолевой инфильтрации КМ.

низился на 2 г/л [76]. Позже этими же авторами Эти данные, по-видимому, показывают отсутствие установлено, что назначение эпоэтина альфа у боль- связи эффективности назначения эпоэтина бета и тя ных ММ (n = 145) позволяет не только повысить уро- жести и продвинутости заболевания [80]. A. Osterborg вень гемоглобина в крови, но и существенно сни- et al. в 2002 г. сравнили эффективность эпоэтина бета зить частоту ТЭ по сравнению с плацебо-контролем и плацебо у пациентов с НХЛ низкой степени злока (на 28 % и 47 % соответственно;

p = 0,017) [77]. чественности (n = 106), ХЛЛ (n = 126) и ММ (n = 117).

В 2003 г. M. Mittelman et al. на основании метаана- В многоцентровое исследование включались паци лиза нескольких исследований, насчитывавших более енты с выраженной и тяжелой анемией, зависимой 1000 больных ММ, установили, что ЭПСП эффектив- от ТЭ. В группе пациентов, получавших ЭПСП, отме ны, но терапевтический ответ резко отличался у одних чалось увеличение уровня гемоглобина более чем авторов от других и варьировал от 25 до 85 % [14]. на 20 г/л и полное прекращение Т Э у 67 % больных, Такой разброс результатов авторы объяснили неодно- в то время как в контрольной группе с плацебо поло родностью групп пациентов. В одних случаях в иссле- жительный ответ регистрировался лишь у 27 % [81].

дование включались химиорезистентные пациенты Близкие результаты получены и S. Yang et al. в группе с тяжелой анемией, зависимые от ТЭ, — у них резуль- больных (n = 82) с индолентными формами лимфом таты терапии ЭПСП были хуже. В других случаях у па- с достижением положительного ответа на лечение циентов с легкой или умеренной степенью тяжести эпоэтином бета у 64,5 % пациентов [82].

анемии, эффективно реагировавших на противоопу- В последние годы особый интерес представляют холевое лечение, часто наблюдался положительный пролонгированные режимы назначения препаратов ответ на эритропоэзстимулирующую терапию. В це- рекомбинантного эритропоэтина: эпоэтина альфа лом же эффективность коррекции анемии у больных по 40 000 МЕ или эпоэтина бета по 30 000 МЕ 1 раз ММ с помощью ЭПСП составляет порядка 65 % [78]. в нед, а также дарбэпоэтина альфа — по 500 мкг 1 раз ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ в 3 нед. D.J. Straus et al. в рандомизированном иссле- ных без стимулирующих препаратов — в 26,7 % случа ’ довании, включавшем 269 пациентов c ЛПЗ с легкой ев [87]. Снижение потребности в Т Э констатировано анемией, продемонстрировали существенное улучше- M. Martino et al. у больных ММ с анемией после ние качества жизни больных, получавших эпоэтин аутоТПСК, которым перед трансплантацией назна альфа в дозе 40 000 МЕ 1 раз в нед [83]. M. Cazzola et al. чались препараты рекомбинантного эритропоэтина сравнили результативность эпоэтина бета в дозе (n = 22). Медиана уровня гемоглобина у этих пациентов 30 000 МЕ 1 раз в нед (n = 119) и 10 000 МЕ 3 раза в нед составляла 100 г/л, а потребность в переливаниях (n = 122) в группе пациентов с ММ, индолентными ЭСС — менее 20 %. В то же время в контрольной группе НХЛ и ХЛЛ и установили, что оба режима назначения пациентов (n = 40), не получавших ЭПСП, медиана препарата практически идентичны по эффективности уровня гемоглобина составляла 76 г/л, а в ТЭ нуждалось и позволяют добиться положительного ответа у 72 % более половины пациентов [88]. M. Hunault-Berger et al.

и 75 % больных соответственно [84]. A. Osterborg et al. сравнили 2 группы пациентов после а утоТПСК: в 1-ю оценили эффективность различных доз дарбэпоэ- группу вошло 15 больных, получавших ЭПСП после тина альфа в группе пациентов с агрессивными НХЛ трансплантации, во 2-ю, контрольную, — 22 пациента, (n = 92), включавшей и больных, длительно предлечен- не получавших стимуляторы эритропоэза. Авторами ных ХТ. Авторы показали, что при подкожном назна- констатировано, что в 1-й группе трансфузии ЭСС про чении препарата 1 раз в 3 нед в дозе 2,1 мкг/кг массы водили 4 больным (26,7 %), в то время как в контрольной тела положительный ответ наблюдался у 45 % больных, группе эритроциты переливали 21 пациенту (95,5%) [89].

в дозе 4,2 мкг/кг — у 57 % и в дозе 6,3 мкг/кг — у 65 %. Кроме того, подсчитав стоимость, затрачиваемую на Аналогично уровень гемоглобина повышался в группе аутоТПСК у больных с ЛПЗ, A. Oliviery et al. пришли пациентов, получавших б льшую дозу: 2,1 мкг/кг — к выводу, что при назначении ростовых факторов на 2 г/л, 4,2 мкг/кг — на 24 г/л и 6,3 мкг/кг — в сочетании с ЭПСП уменьшается стоимость транс на 57 г/л [85]. плантации с 23 988 до 18 394 евро за счет снижения дли Таким образом, приведенные данные показывают, тельности лихорадки, объема трансфузионной и анти что с помощью ЭПСП можно достаточно у спешно бактериальной терапии, длительности нахождения корригировать анемию у больных с ЛПЗ. При этом в стационаре [90].

важно отметить, что принципиальным является не ре- При заготовке гемопоэтических стволовых кле жим введения, и даже не тип препарата (эпоэтин аль- ток для а утоТПСК в процессе кондиционирования фа или бета, дарбэпоэтин), а адекватные дозы, суще- для лучшей мобилизации клеток с иммунофенотипом ственно превышающие те, которые используют при CD34+ пациентам после ХТ обычно вводят гранулоци анемии у больных с хронической почечной недоста- тарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

точностью. Однако сочетанное назначение Г-КСФ с ЭПСП поз воляет значительно улучшить мобилизацию перифе рических стволовых клеток, что было продемонстри Коррекция и профилактика анемии с помощью ровано в работе C. Hart et al. Авторами установлено, препаратов рекомбинантного эритропоэтина что одновременное назначение пациенту Г-КСФ у больных после трансплантации гемопоэтических и ЭПСП во время мобилизации гемопоэтических кле стволовых клеток Известно, что у больных с ЛПЗ после высокодоз- ток для заготовки полноценного трансплантата тре ной ХТ с последующей аутологичной трансплантацией бовало в среднем проведения 1,3 лейкафереза. В то же периферических стволовых клеток (аутоТПСК) в тече- время при использовании 1 препарата (только Г-КСФ) ние длительного периода выявляется анемия различ- проводилось в среднем 1,8 лейкаферезов. При этом ной степени тяжести. Такая анемия ухудшает качество количество клеток с иммунофенотипом CD34 + для жизни у данной категории больных. Для профилак- каждого пациента (из расчета на 1 кг массы тела) заго тики и лечения анемии после аутоТПСК на протяже- тавливалось даже больше при назначении Г-КСФ нии всего периода постцитостатической цитопении, с ЭПСП (15,4 106/кг против 12,6 106/кг массы тела).

наряду с факторами роста, хорошо себя зарекомендо- Кроме того, авторами показано, что у пациентов, по вали ЭПСП [86]. лучавших Г-КСФ в комплексе с препаратами эритро Известно, что у многих пациентов с НХЛ и ММ по- поэтина, достоверно снижались длительность лихо сле аутоТПСК на протяжении полугода выявляется ане- радочного периода (с 6,1 до 2,3 дня;

p 0,05), мия. При этом нормальные показатели красной крови объем антибактериальной терапии, время пребыва (уровень Hb 130 г/л) определяются лишь у 14% пациен- ния в стационаре, а также стоимость каждой транс тов [87]. Назначение же ЭПСП пациентам с анемией плантации [91].

позволило на 12-й неделе после аутоТПСК достичь нор- A. Gaya et al. выявили, что у большинства пациен мального уровня гемоглобина у 87 % больных. При этом тов (76 %) после аллогенных трансплантаций в период авторами отмечено, что анемия с уровнем Hb 90 г/л между 30–244 днями обычно регистрировалась перси в группе пациентов, получавших ЭПСП более 3 мес, на- стирующая анемия. Исследовав уровень эритропоэти блюдалась лишь в 4,7 % случаев, в то время как у боль- на в сыворотке крови этих пациентов, авторы у ста 46 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ новили, что у большинства из них ЭЭ был снижен мальный уровень ферритина в сыворотке ( 100 нг/мл) ’ несмотря на анемию и составлял 2,5–134 мМЕ/мл. и не менее 20 % насыщения трансферрина (раствори Это позволило предположить, что у пациентов после мые рецепторы к трансферрину).

аллогенных трансплантаций в генезе анемии в основ- 8. Низкий уровень ФНО- ( 15 пг/л) перед нача ном играет роль неадекватная продукция эритропоэ- лом терапии ЭПСП [14, 48, 70, 75, 78, 92, 95–99].

тина. После назначения ЭПСП авторы констатирова- Таким образом, основными факторами прогноза по ли положительный ответ у 29 из 30 больных (97%) [18]. ложительного ответа на терапию ЭПСП можно считать раннее повышение уровня гемоглобина и числа рети кулоцитов, нормальное содержание активного железа Прогнозирование ответа на терапию в крови, сниженный или нормальный уровень сыворо эритропоэзстимулирующими препаратами Препараты рекомбинантного эритропоэтина эф- точного эритропоэтина и ФНО- ( 15 пг/л). Адекватная фективны в лечении анемии и позволяют увеличить оценка этих факторов у больных с ЛПЗ в практичес уровень гемоглобина у 60–75 % пациентов с различными кой деятельности позволяет сократить необоснован формами ЛПЗ. Резуль тативность терапии стимулято- ную трату средств на лечение анемии. В то же время рами эритропоэза может зависеть от нозологии, про- своевременное назначение ЭПСП не только улуч водимого химиотерапевтического лечения, фазы забо- шит качество жизни пациентов, но и сократит число левания, тяжести анемии, чувствительности клеток ТЭ, что предотвратит многие посттрансфузионные эритрона к ЭПСП, исходного уровня сывороточного осложнения, включая гемосидероз внутренних органов, эритропоэтина, явного или скрытого дефицита железа. трансмиссивные инфекции, и повысит эффективность Выявление дефицита железа и своевременное его устра- противоопухолевой ХТ.

нение, особенно с использованием парентеральной формы препаратов железа, может увеличить частоту Заключение положительного ответа на терапию ЭПСП в 1,5 раза ЭПСП обладают высокой активностью в отно до 85–90 % пациентов [92–94]. С учетом вышеизложен- шении эритропоэза у больных со злокачественными ного определены факторы, позволяющие прогнозиро- новообразованиями лимфоидной ткани с анемией вать положительный ответ на терапию ЭПСП и сокра- и могут быть использованы для более быстрого вос тить затраты на лечение. К таким факторам относятся: становления уровня гемоглобина и гематокрита.

1. Низкий уровень эритропоэтина сыворотки кро- Препараты эритропоэтина альфа и бета независимо ви, не соответствующий тяжести анемии больного. от производителя обладают достаточной эффективно 2. Меньшее соотношение фактического (имеюще- стью и могут быть рекомендованы для коррекции ане гося) к предполагаемому уровню ЭЭ. При уровне 0,9 мии любой степени тяжести, в том числе и в сочетании ожидается положительный ответ. с ТЭ. В то же время, в связи с их высокой биологиче 3. Ранняя (через 2–4 нед) регистрация первых ской активностью, для категории больных с опухоле признаков терапевтического ответа. выми заболеваниями данные препараты рекомен 4. Быстрое повышение числа ретикулоцитов на дуется назначать на фоне противоопухолевой терапии.

40 000/мл через 2–4 нед с момента назначения ЭПСП. С учетом большого риска возникновения тромбозов 5. Сочетание повышенного уровня растворимого у больных, получающих эритропоэтины, целевой трансферрина и исходно низкого уровня ЭЭ в сыво- уровень гемоглобина должен быть не более 120 г/л.

ротке крови. При повышении гемоглобина более чем на 20 г/л в мес 6. Повышенный уровень ферритина (400 нг/мл) исходную дозу препарата целесообразно редуцировать в сочетании с исходно низким или нормальным уров- на 25–50 %. Одним из у словий проведения терапии нем ЭЭ ( 100 мМЕ/мл) и повышением гемоглобина препаратами рекомбинантного эритропоэтина в целях на 5 г/л в начале лечения ЭПСП. профилактики тромбоэмболических осложнений дол 7. Низкое содержание гипохромных эритроцитов жен быть контроль уровня гемоглобина и артериаль ( 5 %), количество ретикулоцитов 50 000/мл, нор- ного давления [54, 70].

ЛИТЕРАТУРА recombinant human erythropoietin as sole 3. Zinzani P.L., Tani M., Alinari L. et al.

1. Blackwell K., Gascn P., Sigounas G., therapy. Med Oncol 2002;

19(1):69–72.

Role of anemia in survival of patients with Jolliffe L. rHuEPO and improved treatment 5. Kyle R.A. Multiple myeloma: review of elderly aggressive non-Hodgkin’s lymphoma outcomes: potential modes of action.

869 cases. Mayo Clin Proc 1975;

50:29–40.

after chemotherapy. Leuk Lymphoma Oncologist 2004;

9(Suppl 5):41–7.

6. Ludwig H. Anemia of hematologic 2005;

46(10):1449–54.

2. De Gaona E.R., Rifn J., Prez-Calvo J.

malignancies: what are the treatment 4. Samuelsson J. Long-standing resolution et al. Anemia in chronic lymphatic leukemia:

options? Semin Oncol 2002;

of anemia in symptomatic low-grade non is erythropoietin the solution. Rev Med Univ (3 Suppl 8):45–54.

Hodgkin’s lymphoma patients treated with Navarra 2007;

51(1):3–10.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ и подростков. Пособие для врачей 20. Гусева С.А. Анемии при хрониче 7. Moullet I., Salles G., Ketterer N. et al.

’ гематологов и педиатров. Рязань, ских и опухолевых заболеваниях. Укр Frequency and significance of anemia 2004. 48 с.

журн гематологии и трансфузиологии in non-Hodgkin’s lymphoma patients.

34. Романенко Н.А. Коррекция и лече 2003;

4:32–8.

Ann Oncol 1998;

9:1109–15.

ние анемии у больных с гемобластозами 21. Мулле И., Саль Г., Кеттерер Н. и др.

8. Straus D.J. Epoetin alfa therapy for эритроцитсодержащими компонентами Частота и значение анемии у больных parameters with hematologic malignancies крови и препаратами рекомбинантного с неходжкинскими лимфомами. Анемия and mild anemia. Clin Lymphoma эритропоэтина. Вестн Гематологии у онкол больных 2002;

1:19–21.

2003;

4(Suppl 1):13–7.

2007;

3(4):46–54.

22. Littlewood T., Mandelli F. The effects 9. Dammacco F., Luccarelli G., Prete M., 35. Singh A., Eckardt K.U., Limmermann A.

of anemia in hematologic malignancies:

Silvestris F. The role of recombinant et al. Increased plasma viscosity as a reason more than a symptom. Semin Oncol human erythropoietin alpha in the for inappropriate erythropoietin formation.

2002;

29(3)Suppl 8:40–4.

treatment of chronic anemia in multiple J Clin Invest 1993;

91:251–6.

23. Pierce C.N., Larson D.F. Inflammatory myeloma. Rev Clin Exp Hematol 36. Takagi M., Migamoto Y., Kosaka M.

cytokine inhibition of erythropoiesis in 2002;

Suppl 1:32–8.

et al. Clinical significance of serum patients implanted with a mechanical 10. Truong P.T., Parhar T., Hart J. et al.

erythropoietin levels in patients with circulatory assist device. Perfusion Population-based analysis of the frequency multiple myeloma. Rinsho Ketsueki 2005;

20(2):83–90.

of anemia and its management before and 1992;

33:1151–7.

24. Rizzo J.D., Lichtin A.E., Woolf S.H.

during chemotherapy in patients with 37. Han B., Shi Y.K., Zhu J. et al. Study et al. Use of epoetin in patients with malignant lymphoma. Am J Clin Oncol on serum erythropoietin levels in patients cancer: evidence-based clinical practice 2010;

33(5):465–8.

with hematologic malignancies. Zhonghua guidelines of the American Society 11. Steurer M., Wagner H., Gastel G.

Xue Ye Xue Za Zhi 2006;

27(8):543–5.

of Clinical Oncology and the American Prevalence and management of anaemia 38. Osterborg A., Boogaerts M.A., Society of Hematology. Blood in haematologic cancer patients receiving Cimino R. et al. Recombinant human 2002;

100(7):2303–20.

cyclic nonplatinum chemotherapy: results erythropoietin in transfusion-dependent 25. Птушкин В.В. Дискуссионные of a prospective national chart survey. Wien anemic patients with multiple myeloma вопросы применения эритропоэтинов Klin Wochenschr 2004;

116(11–12):367–72.

and non-Hodgkin’s lymphoma — в лечении анемии у пациентов с опухо 12. Hershman D.L., Buono D.L. et al.

a randomized multicenter study. The левыми заболеваниями. Онкогемато Patterns of Use and Risks Associated With European Study Group of Erythropoietin логия 2007;

2:31–6.

Erythropoiesis-Stimulating Agents Among (Epoetin Beta) Treatment in Multiple 26. Lombard M., Chua E., O’Toole P.

Medicare Patients With Cancer. J Natl Myeloma and Non-Hodgkin’s Lymphoma.

Regulation of intestinal non-haem iron Cancer Inst 2009;

101(23):1633–41.

Blood 1996;

87(7):2675–82.

absorbtion. Gut 1997;

40:435–9.

13. Богданов А.Н., Новик А.А.

39. Поспелова Т.И., Лямкина А.С.

27. Johnson R.A., Waddelow T.A., Caro J.

Диагностика и дифференциальная Уровень цитокинов (интерлейкина-1, et al. Chronic exposure to tumor necrosis диагностика анемий. Вестн Гемато фактора некроза опухолей-, интер factor in vivo preferentially inhibits логии 2005;

1(4):63–70.

ферона-, интерлейкина-6) у больных erythropoiesis in nude mice. Blood 1989;

14. Mittelman M. The implications лимфопролиферативными заболева 74:130–8.

of anemia in multiple myeloma.

ниями с анемическим синдромом.

28. Moldawer L.L., Marano M.A., Wei H.

Clin Lymphoma 2003;

4(Suppl 1):23–9.

Анемия при лимфомах: научное издание.

et al. Cachectin/tumor necrosis factor 15. Hudis C.A., van Belle S., Chang J., НГМУ, Новосибирск, 2008. С. 97–114.

alpha alters red blood cell kinetics and Muenstedt K. rHuEPO and treatment 40. Ludwig H., Fritz E. Anemia in induces anemia in vivo. FASEB J 1989;

outcomes: the clinical experience.

Cancer patients. Semin Oncol 1998;

3:1637–43.

Oncologist 2004;

9(Suppl 5):55–69.

25(3)Suppl 7:2–6.

29. Сараева Н.О. Механизмы развития 16. Eve H.E., Rule S.A. Autoimmune 41. Абдулкадыров К.М. Переливания анемии при гемобластозах. Гематол haemolytic anaemia associated with эритроцитов. В кн. Клиническая и трансфузиол 2007;

52(1):31–7.

mantle cell lymphoma. Int J Hematol гематология: Справочник. СПб.:

30. Droge W. Free radicals in the 2010;

91(2):322–5.

Питер, 2006. С. 403–406.

physiological control of cell function.

17. Zent C.S., Ding W., Reinalda M.S.

42. Приказ Минздрава РФ № Physiol Rev 2002;

82:47–95.

et al. Autoimmune cytopenia in chronic от 25 ноября 2002 года «Об утверж 31. Tsopra O.A., Ziros P.G., Lagadinou E.D.

lymphocytic leukemia/small lymphocytic дении Инструкции по применению et al. Disease-related anemia in chronic lymphoma: changes in clinical presentation компонентов крови».

lymphocytic leukemia is not due to intrinsic and prognosis. Leuk Lymphoma 43. Шевченко Ю.Л., Заривчацкий М.Ф., defects of erythroid precursors: a possible 2009;

50(8):1261–8.

Жибурт Е.Б. Трансфузионные ослож pathogenetic role for tumor necrosis factor 18. Gaya A., Urbano-Ispizua A., нения и их профилактика. В кн.:

alpha. Acta Haematol 2009;

121(4):187–95.

Fernndez-Avils F. et al. Anemia Шевченко Ю.Л., Шабалин В.Н., 32. Гуревич К.Я., Константинов Ю.В., associated with impaired erythropoietin Заривчацкий М.Ф., Селиванов Е.А. (ред.) Коробицын Л.П. и др. Человеческий secretion after allogeneic stem cell Руководство по общей и клинической рекомбинантный эритропоэтин (эпо transplantation: incidence, risk трансфузиологии. СПб.: ООО «Изда крин) в лечении анемии. Практичес factors, and response to treatment.

тельство Фолиант», 2003. С. 561–588.

кое руководство. СПб., 2004. 60 с.

Biol Blood Marrow Transplant 2008;

44. Ильина Е.Н., Говорун В.М.

33. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., 14(8):880–7.

и Иваников И.О. Некоторые аспекты Демихов В.Г. и др. Применение рекор 19. Mauro F.R., Gentile M., Foa R.

лабораторной диагностики вирусных мона (человеческого рекомбинантного Erythropoietin and chronic гепатитов В и С. Тер арх 2003;

75(4):

эритропоэтина бета) в лечении эритро lymphocytic leukemia. Rev Clin 84–6.

поэтиндефицитных анемий у детей Exp Hematol 2002;

Suppl 1:21–31.

48 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ративными заболеваниями. Онкогема 58. Yan J., Wang S., Mi J.B. et al.

45. Елов А.А., Федоров Н.А. и Жибурт Е.Б.

’ тология 2010;

3:22–8.

Production and characterization of Универсальные технологии генотестиро 71. Steinbrook R. Medicare and anti-recombinant human erythropoietin вания донорской крови и других клини erythropoietin. N Engl J Med;

(rhEPO) monoclonal antibody.

ческих материалов на патогены. Трансфу 356(1):4–6.

J Immunoassay Immunochem зиология 2006;

7(3):98–118.

72. Straus D.J. Epoetin alfa therapy for 2004;

25(1):91–101.

46. Ярославцева Н.Г., Грумбкова Л.О., parameters with hematologic malignancies 59. Лапчинская И.Н. Красноклеточная Туполева Т.А. и др. Вирусная безопасность and mild anemia. Clin Lymphoma аплазия как осложнение терапии эри гемотрансфузий: обеспечивают ли ее при 2003;

4(Suppl 1):13–7.

тропоэтином: современное состояние нятые лабораторные методы выбраковки 73. Ludwig H., Rai K., Blade J. et al.

проблемы. Укр журн гематологии донорской крови по гепатитам В и С.

Management of disease-related anemia и трансфузиологии 2004;

3(4):45–7.

Гематол и трансфузиол 2006;

51(2):22–6.

in patients with multiple myeloma or 60. Casadevall N., Nataf J., Viron B.

47. Жибурт Е.Б., Караваев А.В., chronic lymphocytic leukemia: epoetin Pure red-cell aplasia and antierythropoietin Филина Н.Г., Губанова М.Н.

treatment recommendations. Hematol antibodies in patients with recombinant Модернизация бактериальной безо J 2002;

3(3):121–30.

erythropoietin. N Engl J Med 2002;

пасности в трансфузиологии. Транс 74. Ludwig H., Fritz E., Kotzmann H.

246:469–75.

фузиология 2011;

11(4):38–48.

et al. Erythropoietin treatment of anemia 61. Захаров Ю.М. Цитопротективные 48. Theakston E.P., Morris A.J., Streat S.J.

associated with multiple myeloma.

функции эритропоэтина. Клин нефрол et al. Transfusion transmitted Yersinia N Engl J Med 1990;

322:1693–9.

2009;

1:16–21.

enterocolitica infection in New Zealand.

75. Musto P., Falcone A., D’Arena G. et al.

62. Kumar S.M., Yu H., Fong D. et al.

Ausr N Z Med 1997;

27(1):62–7.

Clinical results of recombinant human Erythropoietin activates the phosphoinositide 49. Brecher M.E., Hay S.N. Bacterial erythropoietin in transfusion-dependent 3-kinase/Akt pathway in human melanoma contamination of blood components.

patients with refractory multiple myeloma;

cells. Melanoma Res 2006;

16(4):275–83.

Clin Microbiol Rev 2005;

18(1):195–204.

role of cytokines and monitoring of 63. Ribatti D. Erythropoietin and tumor 50. Kuehnert M.J., Roth V.R., Haley N.R.

erythropoiesis. Eur J Haematol angiogenesis. Stem Cells Dev et al. Transfusion-transmitted bacterial 1997;

58:314–9.

2010;

19(1):1–4.

infection in the United States, 1998 through 76. Dammacco F., Silvestris F., Castoldi 64. Brines M.L., Ghezzi P., Keenan S.

2000. Transfusion 2001;

41(12):1493–9.

G.L. et al. The effectiveness and tolerability et al. Erythropoietin crosses the blood 51. Hershman D.L., Buono D.L., Malin J.

of epoetin alfa in patients with multiple brain barrier to protect against et al. Patterns of use and risks associated myeloma refractory to chemotherapy.

experimental brain injury. Proc Natl with erythropoiesis-stimulating agents Int J Clin Lab Res 1998;

28(2):127–34.

Acad Sci USA 2000;

97:10526–31.

among Medicare patients with cancer.

77. Dammacco F., Castoldi G., Rodjer S.

65. Westenbrink B.D., Lipsic E., J Natl Cancer Inst 2009;

101(23):1633–41.

Efficacy of epoetin alfa in treatment van der Meer P. et al. Erythropoietin 52. Henke M., Laszig R., Rube C. et al.

of anemia of multiple myeloma.

improves cardiac function through Erythropoietin to treat head and neck Br J Haematol 2001;

113(1):172–9.

endothelial progenitor cell and vascular cancer patients with anaemia undergoing 78. Katodritou E., Terpos E., Zervas K.

endothelial growth factor-mediated radiotherapy: randomised, double-blind, et al. Hypochromic erythrocytes ( %):

neovascularization. Eur Heart placebo-controlled trial. Lancet a reliable marker for recognizing iron J 2007;

28:2018–27.

2003;

362:1255–60.

restricted erythropoiesis and predicting 66. Urao N., Okigaki M., Yamada H.

53. Wright J.R., Ung Y.C., Julian J.A. et al.

response to erythropoietin in anemic Erythropoietin-mobilized endothelial Randomized, double-blind, placebo patients with myeloma and lymphoma.

progenitors enhance reendothelialization controlled trial of erythropoietin in non Ann Hematol 2007;

86(5):369–76.

via Akt-endothelial nitric oxide synthase small-cell lung cancer with disease-related 79. Glossmann J.P., Engert A., Wassmer G.

activation and prevent neointimal anemia. J Clin Oncol 2007;

25(9):1027–32.

et al. Recombinant human erythropoietin, hyperplasia. Circ Res 2006;

98:1405–13.

54. Henry D.H. Guidelines and epoetin beta, in patients with relapsed 67. Sartelet H., Fabre M., Castaing M.

recommendations for the management lymphoma treated with aggressive et al. Expression of erythropoietin and of anemia in patients with lymphoid sequential salvage chemotherapy — its receptor in neuroblastomas. Cancer malignancies. Drugs 2007;

67(2):175–94.

results of a randomized trial.

2007;

110(5):1096–106.

55. Bennett C.L., Silver S.M., Djulbegovic B.

Ann Hematol 2003;

82(8):469–75.

68. Kumar S.M., Acs G., Fang D. et al.

et al. Venous thromboembolism and mortality 80. Siakantaris M.P., Angelopoulou M.K., Functional erythropoietin autocrine associated with recombinant erythropoietin Vassilakopoulos T.P. et al. Correction of loop in melanoma. Am J Pathol and darbepoetin administration for the disease related anemia of B-chronic 2005;

166(3):823–30.

treatment of cancer-associated anemia.

lymphoproliferative disorders by 69. Acs G., Zhang P.J., McGrath C.M.

JAMA 2008;

299(8):914–24.

recombinant human erythropoietin:

et al. Hypoxia-inducible erythropoietin 56. Bohlius J., Wilson J., Seidenfeld J. et al.

maintenance is necessary to sustain signaling in squamous dysplasia and Recombinant human erythropoietins and response. Leuk Lymphoma 2000;

squamous cell carcinoma of the uterine cancer patients: updated meta-analysis 40(1–2):141–7.

cervix and its potential role in cervical of 57 studies including 9353 patients.

81. Osterborg A., Brandberg Y., carcinogenesis and tumor progression.

J Natl Cancer Inst 2006;

98(10):708–14.

Molostova V. et al. Randomized, double Am J Pathol 2003;

162(6):1789–806.

57. Bohlius J., Schmidlin K., Brillant C.

blind, placebo-controlled trial of 70. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., et al. Recombinant human erythropoiesis recombinant human erythropoietin, Розанова О.Е. и др. Влияние уровня stimulating agents and mortality in patients epoetin Beta, in hematologic malignancies.

ФНО-альфа на эффективность коррек with cancer: a meta-analysis of randomised J Clin Oncol 2002;

20(10):2486–94.

ции анемии у больных лимфопролифе trials. Lancet 2009;

373:1532–42.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ epoetin beta increases hemoglobin response therapy is very effective after an autologous 82. Yang S., Jun M., Hong-Li Z. et al.

’ and decreases epoetin dose requirement in peripheral blood stem cell transplant A multi-center open-labeled study of anemic patients with lymphoproliferative when started soon after engraftment.

recombinant erythropoietin-beta in the malignancies: a randomized multicenter Clin Cancer Res 2003;

9(15):5566–72.

treatment of anemic patients with multiple study. Leukemia 2007;

21(4):627–32.

88. Martino M., Oliva E., Console G. et al.

myeloma, low-grade non-Hodgkin’s 94. Katodritou E., Speletas M., Zervas K.

Administration of recombinant human lymphoma, or chronic lymphocytic et al. Evaluation of hypochromic erythropoietin alpha before autologous leukemia in Chinese population.

erythrocytes in combination with sTfR-F stem cell transplantation reduces Int J Hematol 2008;

88(2):139–44.

index for predicting response to r-HuEPO transfusion requirement in multiple 83. Straus D.J., Testa M.A., Sarokhan B.J.

in anemic patients with multiple myeloma.

myeloma patients. Support Care Cancer et al. Quality-of-life and health benefits Lab Hematol 2006;

12(1):47–54.

2005;

13(3):182–7.

of early treatment of mild anemia:

95. Cazzola M., Messinger D., Battistel V.

89. Hunault-Berger M., Tanguy-Schmidt A., a randomized trial of epoetin alfa et al. Recombinant human erythropoietin Rachieru P. et al. rHuEpo before high-dose in patients receiving chemotherapy for in anemia associated with multiple therapy allows autologous peripheral stem hematologic malignancies. Cancer myeloma or non-Hodgkin’s lymphoma:

cell transplantation without red blood cell 2006;

107(8):1909–17.

Dose finding and identification of transfusion: a pilot study. Bone Marrow 84. Cazzola M., Beguin Y., Kloczko J.

predictors of respons. Blood 1995;

Transplant 2005;

35(9):903–7.

et al. Once-weekly epoetin beta is highly 86:4446–53.

90. Olivieri A., Scortechini I., Capelli D.

effective in treating anaemic patients 96. Cervantes F., Alvarez-Larrn A., et al. Combined administration of alpha with lymphoproliferative malignancy and Hernndez-Boluda J.C. et al.

erythropoietin and filgrastim can improve defective endogenous erythropoietin Erythropoietin treatment of the anaemia the outcome and cost balance of autologous Production. Br J Haematol of myelofibrosis with myeloid metaplasia:

stem cell transplantation in patients with 2003;

122(3):386–93.

results in 20 patients and review of the lymphoproliferative disorders. Bone 85. Osterborg A., Steegmann J.L., literature. Br J Haematol 2004;

Marrow Transplant 2004;

34(8):693–702.

Hellmann A. Phase II study of three dose 127(4):399–403.

91. Hart C., Grassinger J., Andreesen R., levels of continuous erythropoietin receptor 97. Henry D.H. Clinical application of Hennemann B. EPO in combination with activator (C.E.R.A.) in anaemic patients recombinant erythropoietin in anemic G-CSF improves mobilization effectiveness with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma cancer patients. Hematol Oncol after chemotherapy with ifosfamide, receiving combination chemotherapy.

Clin North Am 1994;

8(5):961–73.

epirubicin and etoposide and reduces costs Br J Haematol 2007;

136(5):736–44.

98. Ludwig H., Leitgeb C., Fritz E. et al.

during mobilization and transplantation 86. Schmitt S., Mailaender V., Egerer G.

Erythropoietin treatment of chronic of autologous hematopoietic progenitor et al. Successful autologous peripheral anemia of cancer. Eur J Cancer cells. Bone Marrow Transplant 2009;

blood stem cell transplantation in a 1993;

29A(Suppl 2):8–12.

43(3):197–206.

Jehovah’s Witness with multiple myeloma:

99. Гусева С.А., Дарушин Е.В.

92. Beguin Y. Prediction of response review of literature and recommendations и Гончаров Я.П. Коррекция анемии to optimize outcome of treatment with for high-dose chemotherapy without рекомбинантным эритропоэтином erythropoietin. Semin Oncol 1998;

support of allogeneic blood products.

альфа у больных миеломной болезнью.

25(3 Suppl 7):27–34.

Int J Hematol 2008;

87(3):289–97.

Укр журн гематологии и транс 93. Hedenus M., Birgegrd G., Nsman P.

87. Baron F., Frre P., Fillet G., Beguin Y.

фузиологии 2003;

5:11–6.

et al. Addition of intravenous iron to Recombinant human erythropoietin 50 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Лечение лимфом центральной нервной системы — ’ обзор литературы и собственные данные С.В. Миненко1, Ю.В. Ларина1, В.В. Птушкин1, Н.К. Хуажева2, В.В. Лунин2, Т.Н. Пересторонина1, Э.Р. Биячуев1, А.В. Пшонкин1, С.В. Семочкин1, Ж.В. Шейх2, В.Н. Яковлев2, В.Г. Алексеев ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздравсоцразвития России, Москва;

ГУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва Контакты: Светлана Владимировна Миненко svetlanaminenko@yandex.ru Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при распространенных неходжкинских лимфомах (НХЛ) встречается с часто той 5–29 %. Первичные лимфомы ЦНС (ПЛЦНС) выявляются существенно реже и составляют 1–2% лимфом и 5 % всех опухо левых поражений ЦНС. Исторически при ПЛЦНС применялась радиотерапия, однако она была не способна индуцировать дли тельную ремиссию у большинства пациентов.


Комбинированное лечение — химиотерапия + облучение — было разработано с целью повысить эффективность радиотерапии. Результаты исследований, по мнению ряда авторов, позволили разработать основу современных лечебных подходов, которая включает комбинацию высокодозного метотрексата и цитарабина с лучевой консолидацией ремиссии. Новые препараты — темозоломид, топотекан и ритуксимаб интенсивно исследуются в комбинации с базовыми препаратами. Мы проанализировали результаты лечения 11 больных с первичными (8) или вторичными (3) лимфо мами ЦНС, получавших лечение в Городской клинической больнице им. С.П. Боткина. Иммуногистохимически у 9 пациентов из 11 (у всех с первичным поражением) был поставлен диагноз диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы. Все первичные больные получили метотрексат в дозе 3,5–5 г/м2 и дополнительно (кроме 2 больных) цитарабин 2 г/м2 — 2–4 дозы и 3 пациента помимо метотрексата и цитарабина получали ифосфамид, винкристин и этопозид в рамках детского протокола BFM-90. В последующем всем больным проводилась лучевая терапия на область головного мозга в дозе 46Гр. Непосредственная эффективность — дости жение полной или частичной ремиссии — составила 75 %. Один больной погиб от инфекционных осложнений после 2-го курса химиотерапии. Раннее прогрессирование выявлено у 2 больных. Пять пациентов живы в сроки наблюдения от 6 мес до 3,5 лет и 4 из них находятся в ремиссии. Применение комбинации метотрексата и цитарабина сопровождалось нейтропенией III–IV степени практически у всех пациентов, однако длительность ее была не велика. Полученные данные находятся в соот ветствии с результатами современных протоколов лечения ПЛЦНС.

Ключевые слова: первичная лимфома центральной нервной системы, диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, мето трексат, цитарабин Treatment of central nervous system lymphoma — literature review and own experiences S.V. Minenko1, Yu.V. Larina1, V.V. Ptushkin1, N.K. Khuazheva2, V.V. Lunin 2, T.N. Perestoronina1, E.R. Biyachuev 1, A.V. Pshonkin1, S.V. Semochkin1, Zh.V. Sheikh 2, V.N. Yakovlev 2, V.G. Alekseev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow;

Botkin Municipal Clinical Hospital, Moscow Central nervous system (CNS) involvement in advanced non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) occurs in 5–29 % of cases. Primary CNS lym phoma (PLCNS) significantly less revealed: 1–2 % of lymphoma cases and 5 % of all malignant CNS diseases. Historically, PLCNS treated with radiotherapy, but the majority of patients had no long-term remission. Combined treatment (chemotherapy + radiation therap y) has been developed to improve radiotherapy efficacy. The research results, according to several authors, allowed to develop the bas is of modern medical approaches, which includes a combination of high-doses methotrexate and cytarabine with radiation therapy for remission consoli dation. New drugs — temozolomide, topotecan and rituximab — in combination with conventional preparates have been studied.

Treatment results of 11 patients with primary (8) or secondary (3) CNS lymphomas treated in Botkin Municipal Clinical Hospital was ana lyzed. In 9 from 11 (all with primary lesion) diffuse B-large cell lymphoma w as diagnosed (by immunohistochemistry). All primary patients received 3.5–5 g/m2 methotrexate and 2–4 doses 2 g/m2 cytarabine (except 2 patients);

3 patients in addition received ifosfamide, vincris tine and etoposide under a pediatric protocol BFM-90. Subsequently, all patients received 46 Gy cranial irradiation. 75 % of pa tients achieved complete or partial remission. One patient died from infectious complication after 2nd chemotherapy course. 2 patients have early progression. Five patients are alive with follow-up from 6 months to 3.5 years and 4 of them remains in remission. Therapy withmethotrexate + cytarabine was accompanied by III–IV grade neutropenia in the majority of patients, but its duration w as not great. The data obtained are consistent with results of modern treatment protocols PLCNS.

Key words: primary CNS lymphoma, diffuse B-large cells lymphoma, methotrexate, cytarabine ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Поражение центральной нервной системы (ЦНС) Blast 2, BB1 наблюдается и при первичных, и при вто ’ при лимфопролиферативных заболеваниях не ред- ричных лимфопролиферативных поражениях ЦНС, кость. По различным данным, при распространенных что говорит в пользу 2-й гипотезы [12].

неходжкинских лимфомах (НХЛ) они встречаются В отличие от лимфом у пациентов с сохранным им с частотой 5–29 % [1]. Существенно реже отмечаются мунитетом, лимфомы ЦНС при иммунодефиците, как первичные лимфомы ЦНС (ПЛЦНС). Их частота со- правило, агрессивны, поликлональны, и в них обнару ставляет 1–2 % лимфом и 5 % всех опухолевых пора- живается вирус Эпштейна–Барр [13]. Роль этого вируса жений ЦНС [2]. Единственной доказанной предпо- в генезе возникновения лимфом при иммунодепрессии, сылкой развития первичных поражений ЦНС при по-видимому, чрезвычайно высока. Вирус Эпштейна– НХЛ является врожденное или приобретенное сниже- Барр самостоятельно способен вызвать лимфопролифе ние иммунного ответа, хотя у большинства заболев- рацию in vitro, но in vivo инфицированные клоны успеш ших признаков иммунодефицита не наблюдается [3]. но элиминируются Т-клетками. При ВИЧ-инфекции Характер иммунного дефекта, возможно, также имеет или лекарственной иммуносупрессии этот защитный значение. Так, при тяжелом сочетанном иммунодефи- механизм страдает. Риск возникновения лимфом в этом ците и при синдроме Вискотта–Олдрича наблюдается случае тем выше, чем длительнее иммуносупрессивная повышенная частота первичного лимфопролифера- терапия и ниже содержание CD4-клеток [14]. Вос тивного поражения ЦНС [4], в то время как при становление иммунитета дает обратный эффект, так, атаксии-телеангиоэктазии при общем более высоком лимфопролиферативные поражения ЦНС после алло риске возникновения лимфом учащения первичного генной трансплантации костного мозга с Т-деплецией поражения ЦНС выявлено не было [5]. Существенный успешно лечатся трансфузиями необлученных донор вклад в повышение риска ПЛЦНС может вносить ских лимфоцитов.

и лекарственная иммуносупрессивная терапия. Реци- Медиана возраста заболевших ПЛЦНС составляет пиенты донорской почки имеют повышение частоты 55 лет для общей популяции и 31 год — для пациентов развития лимфомы в 350 раз в сравнении с иммуно- с поражением иммунитета, хотя заболевание может компетентной популяцией, и почти половина пора- затрагивать практически все возрастные категории жений протекает с вовлечением ЦНС [6]. Наибольшая [15]. Соотношение женщин и мужчин при данном за группа больных, имеющая поражение иммунной си- болевании составляет приблизительно 3:2 в обычной стемы и повышенный риск ПЛЦНС, это ВИЧ-инфи- популяции, в то время как среди ВИЧ-инфици цированные пациенты. Описанная частота данного рованных в соотношении 9:1 преобладают мужчины.

патологического состояния у пациентов со СПИДом Симптоматика определяется объемом и локализацией составляет 2–6 % [7]. Рост числа ВИЧ-инфицирован- интракраниального поражения, однако существуют ных за последние 20 лет сопровождался эпидемичес- некоторые особенности, отличающие проявления дан ким увеличением частоты ПЛЦНС. Следует отметить, ного заболевания от внутричерепных опухолей иного что и в общей, иммунокомпетентной, популяции от- генеза. В отличие от глиом, менингиом и вторичных мечено увеличение частоты данного варианта разви- поражений ЦНС другими опухолями, относительно тия лимфопролиферации. При сравнении 2 времен- редко встречается судорожный синдром. Напротив, ных интервалов 1973–1975 гг. и 1982–1984 гг. выявлено очаговая симптоматика, изменения личности, голов увеличение частоты ПЛЦНС с 2,5 до 7,5 на 10 млн ные боли и сонливость наблюдаются более чем у по жителей, что многократно превышает общий прирост ловины больных [16]. Возможно, это определяется заболеваемости лимфомами [8]. В 1990-е годы подоб- преимущественным поражением лобных долей мозга.

ного роста не наблюдалось и отмечена стабилизация При ВИЧ-обусловленных лимфомах чаще наблюдают числа больных с вновь выявленным первичным по- ся тяжелые энцефалопатии с изменениями личности.

ражением ЦНС [9]. Наибольшее представительство При радиологическом исследовании лишь у 25 % боль среди ПЛЦНС имеет диффузная B-крупноклеточная ных сохранен иммунный ответ, но более половины лимфома (до 90 %). Могут также выявляться индо- ВИЧ-инфицированных имеют многофокусное пора лентные лимфомы, лимфомы Беркитта и Т-клеточные жение [17]. У пятой части больных опухоль распро лимфомы [10, 11]. страняется на органы зрения, что сопровождается Механизм развития ПЛЦНС у иммунокомпетент- появлением затуманенной, плывущей картинки и бо ных больных объясняется как трансформацией лимфо- лезненным покраснением глаз. В случае развития со цитов находящихся в пределах гематоэнцефалическо- ответствующей клинической симптоматики, сопро го барьера (ГЭБ), так и приобретением лимфоцитами, вождающейся радиологической картиной, характерной подвергшимися трансформированию в других регио- для ПЛЦНС, необходимо немедленное морфологи нах организма, особого тропизма к тканям ЦНС. ческое исследование. До его проведения следу ет по В пользу последней гипотезы говорят антигенные от- возможности воздержаться от назначения кортикосте личия опухоли протекающей с/без поражения голов- роидов, если нет угрозы вклинения. Эта рекомендация ного мозга. При этом утеря таких постоянных марке- основана на высокой чувствительности клеток лим ров диффузной B-крупноклеточной лимфомы как В5, фомы к глюкокортикоидным гормонам (до полных 52 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ регрессий опухоли у части больных), что затрудняет достижению достаточной площади под кривой концен ’ гистологический диагноз. На первом этапе морфоло- трации метотрексата, которая должна составлять более гический материал можно попытаться получить при 1,100 мкмоль/час/л [23]. Использу я эти данные были люмбальной пункции, если нет противопоказаний к ее разработаны рекомендации введения метотрексата в до применению. Опухолевый плеоцитоз, по данным ряда зах 3–3,5 г/м2 или выше в течение 4–6 ч каждые 3–4 нед.


авторов, имеет место у трети пациентов с ПЛЦНС [18]. Второй препарат, способный эффективно преодолевать Отличить опухолевый цитоз спинальной жидкости ГЭБ, это цитарабин [24]. Многоцентровое исследование от реактивного помогает анализ клональности лимфо- эффективности режима на основе высокодозного мето цитов. Существенная часть больных, тем не менее, трексата и РТ с последующим 2-кратным введением требует нейрохирургической интервенции для полу- цитарабина в высокой дозе показало возможность ин чения морфологического материала. В этом случае дукции ремиссии в 96 % случаев [25]. Большинство ре методом выбора является стереотаксическая биопсия. миссий (57 %) были полными. Медиана ОВ составила При гистологическом подтверждении диагноза лим- около 3 лет. Роль комбинации цитарабина и метотрек фомы ЦНС проводится лечение, включающее химио- сата при лечении ПЛЦНС была оценена в одном из не терапию (ХТ) и радиотерапию (РТ). Хирургическое многих сравнительных контролируемых исследований.

удаление опухоли в процессе «тотальной биопсии» В этом исследовании 79 пациентов — в большинстве не имеет преимущества перед стереоскопической случаев достаточно пожилые (медиана возраста более биопсией, а среднее время жизни после операции, как 60 лет) — были рандомизированно разделены на полу единственной лечебной опции, составляет 1–4 мес чение 4 курсов метотрексата в дозе 3,5 г/м2 или мето [19]. Это объясняется частым наличием микромета- трексата 3,5 г/м2 с цитарабином 2 г/м2 по 4 введения стазов лимфомы в вещество головного мозга и глу- с интервалом 12 ч [26]. При отсутствии прогресси боким распространением основной опухоли, делаю- рования больные получали лучевую терапию в качестве щими ее радикальное удаление технически крайне консолидации. Общий ответ был достигнут у 40% боль трудным, если вообще возможным. ных в группе метотрексата (18 % полных ремиссий) Исторически РТ у больных с лимфомами ЦНС и у 69 % — в группе пациентов, получающих комби проводилась на всю область головного мозга с учетом нацию метотрексата и цитарабина (40 % полных ре риска многофокусного поражения. Облучение в дозе миссий). Несмотря на меньшую в сравнении с предыду 36–50 Гр приводит к выраженной регрессии опухоли щим исследованием непосредственную эффективность у 90 % пациентов. В одном из ранних исследований медиана ОВ в группе комбинации метотрексата и цита использование данной методики в монотерапии со- рабина оказалась сопоставимой (около 3 лет) при су провождалось достижением медианы общей выжи- щественно меньшей продолжительности лечения. Ре ваемости (ОВ) 11,6 мес [20]. Рецидивы в 61 % случаев зультаты этих исследований, по мнению ряда авторов, развивались в облученной зоне, что свидетельству ет позволили разработать основу лечебных подходов, ко о том, что только лучевая терапия не способна инду- торая включает комбинацию метотрексата и цитараби цировать длительную ремиссию у большинства паци- на с лучевой консолидацией ремиссии. Интратекальное ентов. Тем не менее, она остается возможным вариан- введение цитостатиков при подобной терапии в ряде том терапии у пожилых и ослабленных больных, исследований не улучшало прогноза, и его роль в на а также в случае индолентных лимфом. стоящее время не определена. Существенным недостат Комбинированное лечение — ХТ + облучение — ком данного подхода является нейротоксичность с эле было разработано с целью повысить эффективность РТ. ментами деменции, развивающейся у значительной Ранние исследования, использовавшие курсы ХТ типа доли пациентов (до 20–30 %) в течение нескольких лет СНОР показали скромные результаты [21] в связи с пло- после облучения [27]. У пожилых больных эта цифра хой проницаемостью применявшихся препаратов через может достигать 50 % с высокой летальностью.

ГЭБ после регрессии опухоли. Первым эффективным Поздние неврологические осложнения послужили препаратом для лечения ПЛЦНС благодаря способно- основанием для поиска более интенсивных комбини сти проникать в ткань мозга показал себя мето трексат. рованных химиотерапевтических режимов, которые В то же время данный антиметаболит имеет высокую позволят отказаться от облучения головного мозга, по степень ионизации при физиологических значениях рН, крайней мере, на начальном этапе лечения. В качестве что препятствует его проникновению в ЦНС в высоких перспективных компонентов подобных комбинаций концентрациях. В экспериментальных исследованиях рассматриваются темозоломид, топотекан и ритук было показано, что соотношение концентрации мето- симаб. Темозоломид и топотекан обладают высокой трексата в спинномозговой жидкости и плазме со- самостоятельной активностью при ПЛЦНС. Т емозо ставляет 0,13 [22]. Это делает необходимым назначение ломид в монотерапии способен индуцировать 47 % данного препарата в высокой дозе для надежного до- полных ремиссий у пожилых больных с медианой ОВ стижения тумороцидной концентрации в ткани опу- 21 мес [28]. К недостаткам применения этих препара холи. В ретроспективном исследовании было показано, тов относят краткость полученных ремиссий и доста что показатели выживаемости прямо пропорциональны точно высокую миелотоксичность и нейротоксичность ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ [29]. В настоящее время проводятся многочисленные трексатсодержащих комбинаций химиопрепаратов.

’ исследования по применению различных комбинаций Результативность такого лечения сопоставима с тра с включением новых препаратов, призванные повы- диционным (50 % выживаемость без прогрессирова сить эффективность лечения и снизить его токсич- ния на 2 года) [33] и возникают вопросы технической ность. Что касается ритуксимаба, то большие размеры выполнимости, связанной с необходимостью еже молекулы данного моноклонального антитела, эффек- месячных на протяжении года внутриартериальных тивно используемого при B-клеточных лимфомах, инфузий, проводимых в состоянии общего наркоза.

долгое время вызывали сомнения в возможности его Недавно были опубликованы результаты применения проникновения через ГЭБ. В то же время препарат подобной схемы лечения с включением ритуксимаба оказался действенным в монотерапии при лечении [34]. Эффективность новой схемы оказалась, по мне рецидивов ПЛЦНС [30] и показал хороший эффект нию авторов, существенно выше традиционной (2-лет в комбинации с высокодозным метотрексатом [31]. няя выживаемость без прогрессирования составила Подобные наблюдения открывают перед ритуксима- 73 %) и возможно данный метод позволит повысить бом перспективы стать важным компонентом комби- эффективность лечения лимфом ЦНС.

наций терапии первой линии в связи с низкой гемато- Еще одной перспективной методикой лечения логической токсичностью и эффектом, оказываемым ПЛЦНС является высокодозная ХТ с а утологичной на резистентные лимфомы. Недавно опубликованы трансплантацией стволовых клеток. Данный метод результаты применения интенсивного химиотерапев- позволяет использовать препараты хорошо проника тического режима с ритуксимабом без лучевой консо- ющие через ГЭБ — Т иоТЭФ, бусульфан, BCNU — лидации. Начальная терапия включала назна чение но обладающие крайне высокой миелотоксичностью.

высокодозного метотрексата, темозоломида и ритук- Исторически метод применялся у пациентов с реци симаба. Больные достигшие полной ремиссии получа- дивами и резистентным течением ПЛЦНС с хорошим ли в качестве консолидации высокие дозы цитарабина эффектом: частота полных ремиссий около 60 % при с этопозидом. Полная ремиссия была достигнута в 65% 45 % 2-летней ОВ [35]. Недостатками высокодозной случаев. При этом медиана выживаемости без про- ХТ являлись высокая смертность, связанная с лече грессии составила 2,3 года, а расчетная 3-летняя вы- нием (16 %), и тяжелая нейротоксичность (12 %). Не живаемость — 67 %. Авторы не отмечают острой или сколько исследований, в которых метод применялся отсроченной нейротоксичности [32]. Более подробно в первой линии лечения, дали вариабельные резуль результаты исследований представлены в таблице. таты. В наиболее крупных из них 4-летняя ОВ соста В последние годы применение получили мето- вила 64–69 % при трансплантационной летальности дики введения цитостатиков на фоне препаратов по- 3–4 % и долговременной нейротоксичности 8–17 %.

вышающих проницаемость ГЭБ. Обычно применяют В настоящее время метод чаще применяется во 2-й ли интраартериальное назначение маннитола, вызываю- нии лечения и проводятся контролируемые исследо щего гиперосмотическое повреждение ГЭБ, с после- вания с целью выявить возможность его использова дующим также интраартериальным введением мето- ния для консолидации ремиссии вместо РТ.

Результаты исследований Число Интра- Общий Полная Медиана 2-летняя 5-летняя Нейро Режим Препарат больных текально ответ ремиссия наблюдения, мес ОВ ОВ токсичность 37 ХТ М 8 г/м2 14 дней – 36 % 30 % 56 51 % 25 % 20 % М 8 г/м2 14 дней + ритуксимаб + 46 ХТ – НР 63 % 40 71 % НР 0% темозоломид цитарабин VP- 25 ХТ + РТ М 3,5 г/м2 21 день – 92 % 88 % 60 58 % 38 % 8% 46 ХТ + РТ М 1 г/м2 7 дней Ара-C 95 % 82 % 36 62 % 37 % 22 % ХТ + РТ М 3,5 г/м2 21 день – 40 % 30 % 39 % 26 % 20 % 79 М 3,5 г/м2 21 день + ХТ + РТ – 74 % 64 % 56 % 46 % 6% Ара-С 2 г/м2 ХТ — РТ М 4 г/м2 14 дней – 50 % 32 % ХТ + РТ М 3 г/м2 14 дней – 65 % 42 % 54 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ из них (7 из 11) были мужчины, медиана возраста Пациенты и методы ’ Мы проанализировали резуль таты лечения 11 наблюдавшихся составила 43 (18–62) года. Иммуно пациентов с первичными (8) или вторичными (3) гистохимически у 9 пациентов был поставлен диагноз лимфомами ЦНС, наблюдавшихся в гематологиче- диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, ских отделениях Городской клинической больницы в 1 случае — фолликулярной лимфомы 3-го цитоло им.

С.П.Боткина за последние 3 года. Все эти паци- гического типа и в 1 случае — лимфомы маргиналь енты не имели анамнестических указаний на им- ной зоны. Все больные с ПЛЦНС имели диффузную мунодепрессию, не получали иммуносупрессивных В-клеточную крупноклеточную лимфому. Множе препаратов и были ВИЧ-негативны. Большинство ственное поражение мозга наблюдалось у половины Рис. 1–2. Больной К., 25 лет, первичная лимфома ЦНС с поражением вещества головного мозга. Г истологически: диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, состояние после ХТ с использованием высоких доз метотрексата и цитарабина. Полная регрессия очагов ли мфо идной инфильтрации в правой лобной доле Рис. 3–4. Больная С., 43 лет, первичная лимфома ЦНС с поражением вещества головного мозга. Г истологически: диффузная В-клеточная крупно клеточная лимфома, состояние после ХТ с использованием высоких доз метотрексата и цитарабина. Частичная регрессия очагов лимфои дной инфильтрации в левой задне-теменной области ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ первичных больных. В 2 случаях отмечалось пораже- навыков. Главная сложность заключается в необходи ’ ние оболочек головного мозга. мости мониторинга концентрации препарата с реше Все больные с ПЛЦНС (8 человек) получили нием вопроса об отмене антидота — лейковорина — начальную ХТ, включающую метотрексат в дозе только тогда, когда метотрексат практическим 3,5–5 г/м2, и 2 из этой группы получали препарат внут- полностью выведется из организма. Это требу ет на риартериально после разрушения ГЭБ в НИИ нейро- личия прибора, определяющего концентрацию мето хирургии им. Н.Н. Бурденко и наблюдались в боль- трексата, и возможности проведения интенсивной нице им. С.П. Боткина в связи с рецидивом лимфомы. гидратации, ощелачивания и контроля обмена жидко Из 6 первичных больных, получивших начальное ле- сти. Детские гематологи, работающие по протоколам чение в больнице им. С.П. Боткина, 5 помимо мето- лечения лимфом Германской группы BFM, показали, трексата получили еще высокие дозы цитарабина что это вполне выполнимая задача, превратившаяся 2 г/м2 — 2–4 дозы и 3 помимо метотрексата и цитара- в рутинную процедуру. Второй вопрос, обычно бес бина — дополнительно ифосфамид, винкристин и это- покоящий специалистов это риск токсичности цито позид в рамках детского протокола BFM-90. В после- статика, вводимого в высокой дозе. Следу ет сразу дующем всем больным проводилась лучевая терапия на сказать, что токсичность высокодозного метотрексата область головного мозга в дозе 46 Гр. Непосредственная прямо пропорциональна времени его введения и сро эффективность — достижение полной или частичной кам назначения антидота — лейковорина. Применяе ремиссии — составила 75 % (6 из 8 больных). Один мая при лечении лимфом ЦНС методика 4–6-часовой больной погиб от инфекционных осложнений после инфузии предполагает низкую токсичность с разви 2-го курса ХТ. Раннее прогрессирование выявлено у 2 тием глубокой цитопении лишь у 15–30 % больных.

больных. Пятеро больных живы в сроки наблюдения от Таким образом, правильное с технической точки зре 6 мес до 3,5 лет и 4 из них находятся в ремиссии. ния назначение метотрексата определяет минималь Трое больных с вторичным лимфопролифератив- ную токсичность лечения.

ным поражением головного мозга получили исходно от Несколько иная ситуация при комбинировании 4 до 8 курсов R-CHOP и у всех была достигнута полная метотрексата с высокодозным цитарабином. Много ремиссия. После возникновения рецидива с поражени- центровое сравнительное исследование метотрексата ем ЦНС все больные получали высокие дозы метотрек- с комбинацией метотрексата и цитарабина показало, сата с цитарабином. Один пациент погиб от прогрессии что гематологическая токсичность III–IV степени лимфомы на фоне первого курса противорецидивной имела место лишь у 15 % больных в группе моно терапии, а у 2 больных терапия высокими дозами мето- терапии, но у 92 % — в группе комбинации. Это со трексата позволила достичь лишь стабилизации, в связи провождалось более высокой токсической смертно с чем им был назначен темозоломид с ритуксимабом стью (2,5 % против 7,5 %), однако 5-летняя ОВ была и глюкокортикоидами — без эффекта, больные погибли существенно выше в группе комбинированного лече от прогрессии (рис. 1–4). ния (46 % против 26 %). Наш опыт подтверждает эти данные: у большинства пациентов назначение метотрексата в дозе 3,5–5 г/м2 не сопровождалось Обсуждение ПЛЦНС имеет существенные отличия от других выраженной нейтропенией, тромбоцитопенией или экстранодальных лимфом с точки зрения биологии, инфекцией. Также не отмечалось мукозитов более клинических проявлений и лечебных подходов. В то II степени тяжести. Комбинация цитарабина и мето же время у многих гематологов опыт лечения ПЛЦНС трексата сопровождалась глубокой, но достаточно ограничен из-за относительной редкости данной ло- кратковременной цитопенией практически у всех кализации. Несмотря на то, что облучение долгое вре- больных. Профилактическое назначение гранулоци мя оставалось единственным эффективным методом тарного колониестимулирующего фактора в этих слу терапии, в настоящее время показано, что примене- чаях могло бы снизить токсичность. Небольшое ко ние цитостатиков позволяет существенно повысить личество наблюдений не позволяет проанализировать действенность РТ. Среди химиопрепаратов, способ- показатели выживаемости, однако применение по ных эффективно проникать через ГЭБ, наибольшую добной схемы лечения позволило добиться полных активность показал метотрексат, назначаемый в высо- ремиссий, длящихся свыше 1 года, более чем у поло кой дозе, однако его введение требу ет определенных вины первичных пациентов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Bleyer W., Byrne T. Leptomeningeal 2. Freeman C., Berg J.W., Cutler S.J. 3. Littman P., Wang C.C. Reticulum cell cancer in leukemia and solid tumors. Occurrence and prognosis of extranodal sarcoma of the brain. A review of the Current Problems in Cancer 1988;

lymphomas. Cancer 1972 Jan;

literature and a study of 19 cases. Cancer 12:183–238. 29(1):252–60. 1975;

35:1412–20.

56 ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ 4. Brand M.M., Marinkovich V.A. Primary 16. O’Neill B.P., Illig J.J. Primary central system lymphoma: Radiation therapy ’ malignant reticulosis of the brain in Wiskott– nervous system lymphoma. Mayo Clin oncology group study 93-10. J Clin Oncol Aldrich syndrome. Report of a case. Arch Proc 1989;

64:1005–20. 2002;

20(24):4643–8.

Dis Child 1969;

44:536–42. 17. Gabuzda D.H., Hirsch M.S. Neurologic 27. Ferreri A.J., Reni M., Foppoli M. et al.

5. DeWeese T.L., Hazuka M.B., Hommel D.J., manifestations of infection with human High-dose cytarabine plus high-dose Kinzie J.J., Daniels W.E. AIDS-related immunodeficiency virus. Clinical features methotrexate versus high-dose methotrexate non-Hodgkin’s Lymphoma: The Outcome and pathogenesis. Ann Intern Med 1987 Sep;

alone in patients with primary CNS and Efficacy of Radiation Therapy. Int 107(3):383–91. lymphoma: A randomised phase 2 trial.

J Radiat Oncol Biol Phys 1991;

20:803–8. 18. Ferreri A.J., Reni M., Pasini F. et al. Lancet 2009;

374(9700):1512–20.

6. Penn I. Development of cancer as A multicenter study of treatment of primary 28. Abrey L.E., DeAngelis L.M., Yahalom J.

a complication of clinical transplantation. CNS lymphoma. Neurology Long-term survival in primary CNS Transplant Proc 1977;

9:1121–7. 2002;

58(10):1513–20. lymphoma. J Clin Oncol 1998;

16(3):859–63.

7. Snider W.D., Simpson D.M., Nielsen S., 19. Fitzsimmons A., Upchurch K., Batchelor T. 29. Kurzwelly D., Glas M., Roth P. et al.

Gold J.W., Metroka C.E., Posner J.B. Clinical features and diagnosis of primary central Primary CNS lymphoma in the elderly:

Neurological complications of acquired nervous system lymphoma. Hematol Oncol Clin Temozolomide therapy and MGMT status.

immune deficiency syndrome: analysis North Am 2005;

19(4):689–703. J Neurooncol 2010;

97(3):389–92.

of 50 patients. Ann Neurol 1983 Oct;

20. Batchelor T., Loeffler J.S. Primary CNS 30. Fischer L., Thiel E., Klasen H.A. et al.

14(4):403–18. lymphoma. J Clin Oncol 2006 Mar 10;

Prospective trial on topotecan salvage 8. Eby N.L., Grufferman S., Flannelly C.M., 24(8):1281–8. therapy in primary CNS lymphoma. Ann Schold S.C. Jr, Vogel F.S., Burger P.C. 21. Nelson D.F., Martz K.L., Bonner H. Oncol 2006;

17(7):1141–5.

Increasing incidence of primary brain et al. Non-Hodgkin's lymphoma of the brain: 31. Batchelor T.T., Lesser G.J., Grossman S.A.

lymphoma in the US. Cancer 1988 Dec 1;

can high dose, large volume radiation Rituximab monotherapy for relapsed 62(11):2461–5. therapy improve survival? Report on or refractory primary central nervous system 9. Kadan-Lottic N.S., Skluzacek M.C., a prospective trial by the Radiation Therapy lymphoma. J Clin Oncol 2008;

26(Suppl);

Gurney J.G. Decreasing Incidence rates of Oncology Group (RTOG): RTOG 8315. Int abstr. 2043.

primary central nervous system lymphoma. J Radiat Oncol Biol Phys 1992;

23(1):9–17. 32. Shah G.D., Yahalom J., Correa D.D.

Cancer 2002;

95:193–202. 22. Mead G.M., Bleehen N.M., Gregor A. et al. Combined immunochemotherapy 10. Camilleri-Broet S., Criniere E., Broet P. et al. A medical research council randomized with reduced whole-brain radiotherapy for et al. A uniform activated B-cell-like trial in patients with primary cerebral non- newly diagnosed primary CNS lymphoma.

immunophenotype might explain the poor Hodgkin lymphoma: Cerebral radiotherapy J Clin Oncol 2007;

25(30):4730–5.

prognosis of primary central nervous system with and without cyclophosphamide, 33. Rubenstein J.L., Johnson J.L., Jung S.H., lymphomas: Analysis of 83 cases. Blood doxorubicin, vincristine, and prednisone Cheson B.D., Kaplan L.D. Intensive 2006;

107(1):190–6. chemotherapy. Cancer 2000;



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.