авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |
-- [ Страница 1 ] --

Учебно-методическое обеспечение для подготовки кадров

по программам высшего профессионального образования для тематического

направления ННС «Нанобиотехнологии»

_

Учебно-методическое обеспечение для подготовки магистров

по программам высшего профессионального образования

направления подготовки «Нанотехнология» с профилем

подготовки «Нанобиотехнологии»

И.В. Спичак, Н.В. Автина УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДЛЯ МАГИСТРОВ ПО ДИСЦИПЛИНЕ ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ УДК 339 ББК 52.82 С 72 С 72 Спичак, И.В. Основы фармацевтической технологии [текст]:

учебно-методический комплекс для бакалавров по дисциплине / И.В. Спичак, Н.В. Автина. – М., 2010. – 206 с.

ISBN Охраняется законом РФ об авторском и смежном правах. Вос произведение всего учебно-методического комплекса или его любой части (в том числе в электронном виде) без письменного разрешения автора и издателя запрещается. Попытки нарушения закона будут преследоваться в судебном порядке.

ISBN © Спичак И.В., Автина Н.В., © НОУ ДПО «Институт информационных технологий “АйТи”», ЧАСТЬ 1:

ТЕКСТЫ ЛЕКЦИЙ Спичак И.В., Автина Н.В.

РАЗДЕЛ 1.1. Общие вопросы промышленного производства лекарственных форм 1. Общие вопросы промышленного производства лекарственных форм.

2. Основные термины и понятия.

3. Общие принципы организации фармацевтического производства.

4. Нормативная документация, регламентирующая производство и каче ство лекарственных препаратов.

5. Материальный (технико-экономический) баланс.

1. Общие вопросы промышленного производства лекарственных форм Среди других фармацевтических наук (фармацевтическая химия, фар макогнозия) технология лекарственных форм занимает своеобразное поло жение. По определению профессора А.А. Иовского, она является вершиной фармации, ее завершающим этапом. Не зная свойств лекарственных веществ (изучаются фармацевтической химией), лекарственного растительного сырья (изучается фармакогнозией), невозможно правильно изготовить лекарствен ную форму. Технология лекарственных препаратов как наука имеет при кладной характер. Ее развитию способствуют достижения в области химии, физики, биологии и др. Например, интенсивное развитие химии высокомо лекулярных соединений имело значение не только для технических наук, но и для медицины и фармации, физической и коллоидной химии (учение о ста билизации гетерогенных систем), микробиологии (методы стерилизации) и развития технологии лекарственных форм.

Технология как наука о способах и методах переработки сырья возникла в связи с развитием крупной машинной промышленности в конце XVIII в. и, сформировавшись, быстро вросла в фундаментальную науку.

Технология обеспечивает внедрение новейших достижений науки и тех ники, чтобы посредством научно обоснованных изменений методов произ водства достичь их оптимальной эффективности.

Технология лекарственных форм представляет собой фармацевтиче скую науку о теоретических основах и технологических процессах изготов ления лекарственных форм. В понятие «технология» включают также техно логический контроль и научно обоснованную стандартизацию производства в виде технологических регламентов.

Основные задачи фармацевтической технологии:

– разработка теоретических основ и методов производства новых лекар ственных субстанций и препаратов;

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ – поиск, изучение и использование новых вспомогательных веществ;

– изучение стабильности и сроков годности лекарственных веществ и препаратов;

– изучение эффективности технологического процесса;

– развитие биофармации как науки и исследование всех разрабатываемых препаратов с биофармацевтических позиций;

– создание нового технологического оборудования, автоматизированных линий по производству готовых лекарственных средств;

– создание новых лекарственных форм направленного действия с регу лируемым высвобождением лекарственных веществ (трансдермальные тера певтические системы, наносферы, липосомы и др).

2. Основные термины и понятия Фармакологическое средство – вещество или смесь веществ с установ ленной фармакологической активностью, являющееся объектом клиниче ских испытаний.

Лекарственное средство (ЛС) – фармакологическое средство, разре шенное уполномоченным на то органом соответствующей страны для при менения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного.

Лекарственные средства включают в себя две группы:

– лекарственные вещества;

– лекарственное растительное сырье.

Лекарственное вещество – лекарственное средство, представляющее со бой индивидуальное химическое соединение или биологическое вещество.

Лекарственное растительное сырье – растительное сырье, разрешенное уполномоченным на то органом в установленном порядке для медицинского применения.

Классификация лекарственных средств:

a. по происхождению:

– минерального (натрия хлорид, магния сульфат);

– микробного (антибиотики, полиглюкин);

– животного (гормоны);

– растительного (алкалоиды–эфедрин, атропин);

– синтетического (хлоргексидин).

б. по фармакологической активности:

– наркотические ЛС;

– вещества списка А и списка Б;

– сильнодействующие вещества списка №1 и №2 ПККН;

– психотропные вещества;

Спичак И.В., Автина Н.В.

– список прекурсоров;

– список несильнодействующих веществ.

В основу этой классификации помещены положения Единой конвен ции о наркотических средствах 1961 г. и Конвенции ООН 1988 г. В этих тер минах учитывается правовая формулировка, которая не связывается с фарма кологическим, химическим или иным характером вещества.

Наркотические средства (наркотики) – вещества синтетического или природного происхождения, их препараты, а также растения, включенные в списки наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, под лежащих контролю в РФ (кодеин, промедол, морфина гидрохлорид, этилмор фина гидрохлорид и др.).

Побочное действие наркотических анальгетиков – вызывают эйфорию и синдром психической и физической зависимости (наркомании).

Прекурсоры – вещества, часто используемые при незаконном изготовле нии наркотических средств и психотропных веществ. Это вещества синтети ческого и природного происхождения, которые используются при изготов лении наркотических средств и психотропных веществ (например, эфедрин, псевдоэфедрин, эрготамин, эргометрин и др.).

Психотропные вещества – вещества синтетического или природного происхождения, а также их препараты, включенные в списки наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, подлежащих контролю в РФ (например, дексамфетамин, барбамил, этаминал натрия и др.).

Психотропные вещества оказывают влияние на психические функции, эмоциональное состояние и поведение человека.

Сильнодействующие вещества – вещества, входящие в список №1 силь нодействующих веществ, утвержденный ПККН.

Средства списка Б – лекарственные средства, для которых установле ны терапевтические, высшие разовые и суточные дозы и которые хранятся с предосторожностью во избежание возможных осложнений.

Ядовитые вещества – вещества, входящие в список №2 ядовитых ве ществ, утвержденный ПККН.

Средства списка А – лекарственные средства, дозирование и применение которых требует особой осторожности вследствие их высокой токсичности.

Списки наркотических, сильнодействующих и ядовитых веществ, а так же прекурсоров до последнего момента (2007 г.) составлялись Постоянным комитетом по контролю наркотиков (ПККН) при Министерстве здравоохра нения РФ.

Лекарственные средства списков А и Б, утвержденных приказом МЗ РФ № 472 от 31 декабря 1999 г. не имеют альтернативного названия «ядовитые или сильнодействующие», как это было принято в Государственной фарма ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ копее (ГФ) Х изд. Они не входят в списки сильнодействующих и ядовитых веществ ПККН.

Лекарственные средства, включенные во все перечисленные выше спи ски, требуют предосторожности при назначении, дозировании, хранении и работе с ними в связи с возможными осложнениями при их применении.

Все прочие ЛС относятся к несильнодействующим. Несильнодейству ющие средства – обширная группа лекарственных средств, относительно безопасных, применяющихся в различных терапевтических дозах.

Лекарственные средства являются исходным материалом для изготовле ния лекарственных препаратов. Кроме того, для приготовления лекарствен ных препаратов необходимы вспомогательные вещества.

Вспомогательные вещества – дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата в готовой лекарственной фор ме (они должны быть разрешены к медицинскому применению).

Классификация вспомогательных веществ:

1) по происхождению:

– природные (органические, неорганические);

– синтетические;

– полусинтетические (органические, неорганические);

2) по применению в фармации:

– формообразующие (растворители, экстрагенты, основы для мазей, суп позиториев, пилюль, для производства таблеток, гранул);

– стабилизаторы (гетерогенных систем эмульсий и суспензий, солюбили заторы);

– пролонгаторы;

– корригенты;

– красители;

– разбавители;

– солюбилизаторы;

– консерванты;

– разрыхлители;

– эмульгаторы.

3) по природе:

А) природные:

– полисахариды (крахмал, камеди, альгинаты);

– белки (желатин, желатоза, коллаген);

– неорганические (тальк, аэросил, бентониты);

Б) синтетические и полусинтетические:

– производные целлюлозы;

– полиэтиленоксиды;

Спичак И.В., Автина Н.В.

– полисахариды;

– поливиниловый спирт.

В) по химической структуре:

– высокомолекулярные соединения – используются как основы для мазей, суппозиториев;

в малой концентрации в качестве пролонгаторов действия лекарственных форм, корригенты, стабилизаторы, упаковочный материал;

– поверхностно-активные вещества: катионные, анионные, неионогенные (катионные отличаются тем, что обладают сильными бактерицидными свой ствами (этоний-хлорид);

неионогенные обладают наименьшей токсично стью, не оказывают раздражающего действия на слизистые оболочки, ткани (моноэфиры сахарозы, спены, глицериды и т.д.)).

Требования к вспомогательным веществам:

1) вспомогательное вещество должно обеспечивать необходимое фарма кологическое действие лекарственного вещества и соответствовать назначе нию лекарственных препаратов;

2) в используемом количестве они должны быть биологически безвредны;

3) придавать лекарственным формам необходимые физико-химические и структурно-механические свойства;

4) не взаимодействовать с лекарственными веществами, с материалом упаковки и укупорки;

5) обладать соответствующими органолептическими свойствами;

6) обеспечивать выполнение требований по предельно допустимой ми кробиологической обсемененности лекарственных форм;

7) быть доступными.

Лекарственная форма (ЛФ) – придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состоя ние, при котором достигается необходимый лечебный эффект.

Требования к лекарственным формам:

1) соответствие лекарственной формы своему назначению, обеспечиваю щее надлежащую быстроту действия на организм и полноту лечебного эф фекта;

2) соответствие ЛФ физико-химическим свойствам, лекарственным ве ществам и вспомогательным веществам;

3) стабильность в процессе хранения: соответствие нормам микробной контаминации (обсемененности);

4) точность дозировки;

5) возможность маскировать неприятный вкус, запах неприятных ве ществ (коррегирование);

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ 6) компактность;

7) удобство приема;

8) простота и удобство в применении.

Классификация лекарственных форм 1) по агрегатному состоянию:

– твердые (сборы, порошки, таблетки, гранулы);

– жидкие (растворы, микстуры, суспензии, эмульсии, растворы для инъ екций);

– мягкие (мази, пасты, линименты, пластыри, суппозитории);

– газообразные (газы, аэрозоли, пары).

Значение данной классификации: скорость действия веществ;

с агрегат ным состоянием связана возможность придания лекарственному препарату той или иной внешней формы.

2) по способу применения и путям введения:

А) энтеральные:

– перорально (через рот);

– сублингвально (под язык);

– перлингвально (на спинку языка);

– букально (защечные).

Б) ректальный В) парентеральные:

– перкутанные (на кожу и слизистые);

– инъекционный;

– ингаляционный.

Значение данной классификации:

– выбор условий изготовления;

– возможность судить о влиянии биологических, физиологических факторов на процессы всасывания лекарственных веществ;

– в оформлении лекарственных препаратов этикетками.

3) Дисперсологическая классификация. С точки зрения данной классифи кации все лекарства рассматриваются как дисперсная система, состоящая из дисперсной фазы и дисперсионной среды.

При изготовлении лекарственных форм стоят две задачи: 1) максималь но диспергировать (т. е. измельчить) лекарственное вещество;

2) равномерно распределить это вещество во всей массе или во всем объеме лекарственной формы.

Дисперсные системы характеризуются следующими признаками:

1) степень дисперсности (измельченности) дисперсной фазы;

2) наличие или отсутствие дисперсионной среды;

Спичак И.В., Автина Н.В.

3) агрегатное состояние дисперсионной среды;

4) наличие или отсутствие взаимодействия между частицами дисперсной фазы или дисперсионной среды.

Значение данной классификации:

1) дает возможность выбора оптимальной технологии изготовления ЛФ;

2) позволяет предвидеть или судить о стабильности ЛФ (гомогенные ста бильнее гетерогенных систем);

3) позволяет судить о качестве ЛФ при визуальном контроле.

Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной ле карственной форме (в соответствующей упаковке).

Готовая продукция – продукция, прошедшая все стадии технологиче ского процесса, включая упаковку и маркировку.

Таким образом, используя лекарственное средство и вспомогательное вещество, в результате определенных технологических операций можно по лучить лекарственную форму. Конечным продуктом технологического про цесса является лекарственный препарат.

Взаимосвязь основных терминов и понятий отражает наиболее характер ные показатели технологических процессов производства лекарств.

Показатели уровня производства фармацевтического препарата отража ются в технологическом регламенте – нормативном документе, устанавли вающем требования к технологическим процессам, технологическому обо рудованию и помещениям, связанным с качественным изготовлением про дукции при соблюдении условий охраны труда и окружающей среды.

Процесс – совокупность последовательных действий с целью создания продукта.

Технологический процесс – часть производственного процесса, содер жащая научно обоснованные целенаправленные действия, необходимые для получения готового продукта. Технологический процесс состоит из отдель ных следующих одна за другой стадий производства.

Стадия производства – совокупность технологических операций, приво дящих к получению промежуточного продукта–полуфабриката (на конечной стадии – готового продукта), определяемого количественно и характеризуе мого качественно. Например, процесс получения таблеток включает следую щие производственные стадии: смешивание, гранулирование, прессование.

Каждая стадия, в свою очередь, представляет собой сочетание ряда последо вательных технологических операций.

Технологическая операция – часть технологического процесса, связан ная с обслуживанием одного из видов оборудования. Например, в произ водстве таблеток такими операциями являются: измельчение ингредиентов, взвешивание, просеивание, увлажнение смеси, подлежащей гранулирова нию, и т. д.

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Норма расхода – максимально допустимое количество сырья, материа лов, полуфабрикатов, необходимое для приготовления единицы продукции.

Промежуточная продукция – частично обработанная продукция, по лученная на любой стадии технологического процесса, исключая конечную стадию, и предназначенная для дальнейшей обработки, прежде чем она ста нет готовой продукцией.

Полупродукт – продукция, получаемая предприятием-производителем от поставщика, которая прошла одну или несколько стадий обработки, не обходимых для производства готовой продукции.

Отходы – это модифицированный или некондиционный остаток исходно го сырья, материалов или полуфабрикатов, который без соответствующей пе реработки не может быть использован для приготовления готового продукта.

Отходы, которые могут быть использованы повторно для приготовления го тового продукта, называют возвратными отходами.

Если отходы производства представляют потребительскую ценность и могут быть в дальнейшем переработаны, их называют побочными продук тами. Отходы производства, которые не подлежат дальнейшей переработке и не представляют потребительской стоимости, называют отбросами. При современном производстве все отходы желательно превращать в побочные продукты, а количество отбросов сокращать до минимума.

В процессе производства всегда имеют место материальные потери, образующиеся вследствие распыления, испарения, прилипания материала к стенкам аппаратуры.

Вышеуказанные понятия, связанные с переработкой фармацевтического сырья, используются при составлении технико-экономического баланса (ма териального баланса).

Серия готового лекарственного средства – совокупность единиц лекар ственного препарата, которая изготовлена из одних и тех же серий исходно го сырья, материалов и полупродуктов в одном технологическом процессе, включающем одну и ту же стадию стерилизации.

Качество лекарственного препарата – совокупность свойств, которые придают лекарственному препарату способность удовлетворять потребите лей в соответствии со своим назначением и отвечают требованиям, установ ленным законодательством.

Качество лекарственного препарата нормируется фармакопейной ста тьей – нормативным документом, который определяет состав, упаковку, срок годности и требования к качеству лекарственного препарата (лекарственной субстанции или вспомогательному веществу) и имеет статус государствен ного стандарта.

Спичак И.В., Автина Н.В.

Валидация – оценка и документальное подтверждение соответствия про изводственного процесса и качества продукции утвержденным требованиям.

Сертификат – письменное свидетельство о том, что качество лекарства отвечает установленным требованиям спецификации, а производственный процесс – правилам надлежащей производственной практики (GMP).

Стабильность – способность лекарственного средства (препарата) со хранять свои физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента его выпуска.

Срок годности – утвержденное законодательным органом на основании результатов специальных исследований время хранения лекарственного сред ства (препарата), в течение которого оно сохраняет свои физико-химические, микробиологические и терапевтические свойства без изменений или изме няет в установленных для него пределах при условии соблюдения условий хранения.

3. Общие принципы организации фармацевтического производства Промышленное производство предусматривает серийный массовый вы пуск готовых лекарственных препаратов по стандартным прописям.

В основе фармацевтического производства лежит широкое использова ние машин, аппаратов, поточных механизированных и автоматизированных линий.

Производство лекарств подразделяется на крупносерийное (на химико фармацевтических заводах, фармацевтических фабриках и фирмах) и мелко серийное (больничные, межбольничные и другие типы аптек).

Мелкосерийное производство характеризуется тем, что выпуск однои менной продукции систематически повторяется (через месяц, квартал). Ра боты ведутся по плану, учитывая сложность изготавливаемого препарата, в специальных помещениях, где оборудование имеет групповое расположе ние. Для мелкосерийного производства характерно большое разнообразие номенклатуры производимой продукции, многокомпонентность составов, широкое использование аптечной заготовки, номенклатура которой базиру ется на изучении часто повторяющихся прописей. Готовая продукция имеет ограниченный срок хранения.

Крупносерийное производство лекарств характеризуется высокой меха низацией технологических процессов, оснащенностью современным обору дованием, узкой специализацией производства и ограниченной номенклату рой лекарственных препаратов, имеющих длительный срок хранения.

Крупносерийное производство отличается тем, что одноименная про дукция выпускается постоянно чередующимися партиями или идет непре рывно и последовательно через равные промежутки времени от одного ра ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ бочего места к другому. Готовая продукция выходит также непрерывно и ритмично.

Оборудование для крупносерийного производства специализировано и располагается по ходу технологического процесса. При массовом производ стве лекарств можно использовать автоматизированные линии. Ввиду слож ности машин необходима высокая квалификация рабочих, обслуживающих их. Полная автоматизация предприятия – высшая степень развития произ водства.

Организация производства на химико-фармацевтических предприятиях имеет свои специфические особенности. Производство лекарств на фарма цевтических предприятиях организуется по цеховому принципу и состоит из специализированных цехов, связанных друг с другом.

Цех – основное производственное подразделение, предназначенное для выполнения однородных процессов (экстракционный, фасовочный и т. д.) или выпуска однотипной продукции (таблеточный, аэрозольный, ампульный и др.). В свою очередь, каждый цех имеет несколько участков, где осущест вляются однотипные операции, составляющие технологический процесс.

Например, таблеточный цех может иметь следующие участки: смешения ин гредиентов, гранулирования, сушки гранулята, прессования и др.

В зависимости от характера выполняемой работы цеха подразделяют на основные, вспомогательные и подсобные.

В основных цехах занимаются изготовлением основной продукции заво да (таблеточный, фитохимический, мазевой и др.).

Вспомогательные цеха участвуют в производственной программе пред приятия и обслуживают основные цеха (ремонтные мастерские, паросило вой цех, лаборатории и др.).

Подсобные цеха (предприятия) не имеют прямой связи с производством, но их продукция полностью или частично используется производством (картонажно-типографический цех).

Типы расположения машин и аппаратов в цехе:

– цеховое расположение;

– расположение по ходу технологического процесса;

– смешанное расположение.

Машины и аппараты необходимо располагать таким образом, чтобы при минимальных затратах выпуск готовых лекарственных препаратов был мак симальным и осуществлялся в короткие сроки. Для этого необходимо соблю дать следующие условия:

– движение сырья, вспомогательных материалов, готовых изделий долж но быть наикратчайшим и происходить в одном направлении (встречных по токов в технологическом процессе не допускается);

Спичак И.В., Автина Н.В.

– производственные потоки не должны мешать друг другу.

При цеховом расположении производства однородное оборудование раз мещается в одном цехе. Например, все дробильные машины располагаются в дробильном цехе, фасовочные машины – в фасовочном и т. д. Такое располо жение аппаратуры особенно неудобно при перевозке продукции из одного цеха в другой и затягивает производственный цикл, что ведет к увеличению стоимости готового продукта.

Расположение машин и аппаратов по ходу технологического процесса яв ляется наиболее выгодным и удобным. Расстояние между ними таково, что работа с одного аппарата не мешает другому, путь движения продукции ор ганизован, продукция выпускается стандартной, качественной и в короткие сроки.

При производстве химико-фармацевтической продукции смешанный тип расположения машин и аппаратов встречается наиболее часто.

В последние годы широкой популярностью пользуются поточные автома тизированные линии, которые представляют собой совмещенные друг с дру гом группы машин и аппаратов, последовательно выполняющих технологи ческие операции. Например, поточная линия в ампульном цехе осуществляет мойку ампул, наполнение их раствором, запайку ампул, проверку качества запайки, чистоты раствора в ампулах и т. д.

4. Нормативная документация, регламентирующая производство и качество лекарственных препаратов Промышленное производство лекарств регламентируется соответствую щей нормативно-технической документацией (НТД), утвержденной в уста новленном порядке.

НТД должна обеспечивать повышение качества и эффективности ле карственных препаратов, постоянно совершенствоваться на основе дости жений науки и техники и своевременно пересматриваться с целью замены устаревших показателей в соответствии с потребностями здравоохранения населения.

Нормативная документация – это документы, устанавливающие пра вила, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов дея тельности или их результатов.

НТД на лекарственные препараты, лекарственное растительное сырье и изделия медицинской техники подразделяются на следующие категории:

1. Технологические регламенты.

2. Государственная фармакопея (ГФ).

3. Фармакопейные статьи (ФС).

4. Временные фармакопейные статьи (ВФС).

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ 5. Государственные стандарты (ГОСТ).

6. Отраслевые стандарты (ОСТ).

7. Технические условия (ТУ).

8. Руководящий нормативный документ (РД) – инструкции, методиче ские указания и т. д.

9. Производственные и технологические инструкции.

Технологический регламент – это нормативный документ, в котором из ложены технологические методы, технические средства, нормы и нормативы изготовления лекарственного средства.

Требования данных регламентов гарантируют качество выпускаемой про дукции, рациональное безопасное проведение технических процессов, со хранение оборудования, исключение возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей среды.

Технологический регламент, независимо от его типа, должен содер жать следующие разделы:

1. Характеристика готовой продукции.

2. Химическая схема производства.

3. Технологическая схема производства.

4. Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования.

5. Характеристика сырья, материалов и полупродуктов.

6. Описание стадий технологического процесса.

7. Технико-экономический баланс.

8. Контроль производства.

9. Техника безопасности.

10. Охрана окружающей среды.

11. Приложения:

– перечень технологических инструкций изготовления;

– перечень форм протоколов.

Соблюдение всех требований технологического регламента обязатель но. Регламент является законом производства, и отступление от него недо пустимо.

Фармакопейная статья – нормативно-технический документ, устанав ливающий требования к лекарству, его упаковке, условиям и сроку хранения и методам контроля качества. ФС утверждается на лекарственный препарат или лекарственное растительное сырье серийного производства, разрешен ные МЗ РФ для медицинского применения и промышленного выпуска.

Фармакопейные статьи разрабатываются взамен ВФС на серийно выпу скаемый лекарственный препарат. Срок действия ФС – не более 5-ти лет.

Фармакопейные статьи на препараты, имеющие наибольшую терапевти ческую ценность, широко вошедшие в медицинскую практику и имеющие Спичак И.В., Автина Н.В.

высокие качественные показатели, включаются в государственную фарма копею. Кроме фармакопейных статей на лекарственные препараты, ГФ со держит общие методы физико-химического, химического и биологического анализа и сведения о применяемых реактивах, индикаторах, а также другие материалы, содержащие нормы и общие требования к лекарственным пре паратам. Требования ГФ, предъявляемые к лекарственным препаратам, обя зательны для всех предприятий и учреждений, изготавливающих, хранящих, контролирующих и применяющих эти препараты.

Таким образом, ГФ является сборником обязательных общегосударствен ных стандартов и положений, нормирующих качество лекарств.

Временная фармакопейная статья – нормативно-технический доку мент, утвержденный на ограниченный срок (не более чем на 3 года), устанав ливающий требования к качеству лекарственного препарата или лекарствен ного растительного сырья и носящий характер государственного стандарта.

Стандарт – нормативный документ, в котором установлены для общего и многократного использования правила, требования, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности или их результа тов для достижения оптимальной степени упорядочения в определенной области.

Государственный и отраслевой стандарты (ГОСТ, ОСТ) устанавлива ются на дополнительные технические требования и групповые характери стики, необходимые для изготовления и поставки лекарственных препаратов (технические термины и обозначения, общетехническая документация, тех нологические нормы и т.д.).

Некоторые виды сырья, вспомогательные вещества, тара и упаковка нор мируются техническими условиями (ТУ) или временными техническими условиями (ВТУ). Подобно статьям в фармакопее, ТУ и ВТУ носят характер государственного стандарта.

Технические условия – нормативный документ, устанавливающий тре бования к конкретной продукции, услугам и регулирующий отношения меж ду поставщиком и потребителем продукции.

5. Материальный (технико-экономический) баланс По закону сохранения веса веществ количество (масса) исходных мате риалов, взятых для производства лекарственного препарата, должно быть равно количеству (массе) полученных материалов (готовый продукт + по бочные продукты + отбросы). Это положение может быть выражено следую щим равенством:

g1=g2+g3+g где g1 - исходные материалы;

g2 - готовый продукт;

g3- побочные продук ты;

g4 – отбросы.

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Однако на практике количество полученных материалов всегда мень ше взятых количеств исходных материалов. Объясняется это тем, что при всяком производстве имеются материальные потери. Поэтому приведенное выше уравнение должно принять такой вид:

g1=g2+g3+g4+g где g5 – материальные потери в килограммах.

Последнее уравнение называется уравнением материального баланса;

под материальным (или технико-экономическим) балансом понимают соотношение между количеством исходных материалов, готового продукта, побочных продуктов, отбросов и материальных потерь.

Материальные потери имеют разное происхождение. Бывают потери ме ханические, наблюдаемые чаще всего при отсутствии или недостаточной механизации перемещения перерабатываемых материалов (пролив, распыл, утруска, бой и т. п.). Могут быть физико-химические потери, например при извлечении (неполнота экстрагирования действующих веществ), фильтра ции (потеря легколетучих растворителей при вакуум-фильтровании), вы паривании (потери эфирного масла и валериановой кислоты при сгущении под вакуумом вытяжки при производстве густого экстракта валерианового корня) и т. д. Возможны также потери химического порядка, чаще всего в результате неполноты реакции.

Материальный баланс имеет большое практическое значение, ибо в нем, как в зеркале, отражается степень совершенства технологического процесса.

Чем он полнее составлен, тем, следовательно, детальнее изучена технология данного препарата;

чем меньше в балансе разного рода потерь, тем правиль нее проводится процесс производства. Наоборот, чем больше в балансе мате риальных потерь, тем меньше освоена технология данного препарата и тем больше в ней разного рода неполадок.

Материальный баланс может быть представлен в виде не только алге браического уравнения, но также таблиц прихода и расхода материалов. В приходной части баланса приводятся количества материалов, введенных в производство, а в расходной части - количества получаемых материалов и потерь. Итоги приходной и расходной частей баланса должны составлять одну и ту же сумму.

Материальный баланс может быть изображен также в виде диаграммы.

Материальный баланс может быть составлен: 1) на одну стадию, опера цию или загрузку;

2) на единицу времени (час, смена, сутки);

3) на единицу готового продукта (на 1000 или 100 кг). Первая форма составления балан са имеет место при периодическом технологическом процессе, причем из данных баланса можно исходить при составлении производственного регла мента. Вторая форма материальных расчетов применяется при непрерывном Спичак И.В., Автина Н.В.

процессе с целью установления количества сырья, расходуемого в течение часа (смены, суток), и количества получаемых при этом продуктов и потерь.

Материальный баланс, составленный на 1000 или 100 кг готового продукта, удобен тем, что сразу дает расходные нормы на сырье.

В зависимости от особенностей сырья баланс на некоторые стадии произ водства ведут не только по массе материалов, но и по качеству их составных частей. Например, для растительного сырья - по экстрактивным веществам (включающим действующие вещества), влаге и нерастворимым сухим ве ществам, для спирта - по абсолютному спирту и воде. Необходимо указать также, что материальный баланс можно составлять по отношению не только ко всем материалам (суммарный баланс), участвующим в процессе, но и к какому-либо одному из них.

Пользуясь уравнением материального баланса, можно определить такие важные характеристики технологического процесса, как величины выхода, технологической траты, расходных коэффициентов, расходных норм.

Выход ()–процентное отношение количества готовой продукции (g1) к количеству исходных материалов (g2): = g2 / g1 · 100%. Если технологиче ский процесс сопровождается образованием отходов, которые перерабатыва ются на побочные продукты и отбросы, все перечисленные расчеты несколь ко усложняются и уравнение материального баланса принимает вид = g2 / (g1 - (g3 + g4)) · 100%.

Технологическая трата () – отношение материальных потерь к весу ис ходных материалов, выраженное в процентах: = g5 / g1 · 100%, при наличии отходов производства = g5 / (g1 - (g3 + g4)) · 100%.

Расходный коэффициент. (Kpacx.) – отношение суммарной массы исхо дных сырьевых материалов к массе полученного готового продукта: Kpacx. = g1 / g2, при наличии отходов производства Kpacx. = (g1 - (g3 + g4)) / g2.

Нетрудно подсчитать необходимое количество исходных материалов – расходные нормы (Npacx.), умножая цифры фармакопейной (или МРТУ) про писи на расходный коэффициент.

1.2. Нормирование фармацевтического производства 1. Формирование системы управления качеством на фармацевтических предприятиях на основе правил GMP.

2. Основные положения GMP.

3. Правила надлежащей клинической практики (GСР).

4. Правила лабораторной практики (GLР).

5. Связь правил GМР, GСР и GLР.

6. Стандарты ИСО серии 9000.

7. Сравнение правил GМР и стандартов ИСО серии 9000.

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ 1. Формирование системы управления качеством на фармацевтических предприятиях на основе правил GMP Для российских фармацевтических предприятий отраслевой версией стандарта в области управления качеством признан ОСТ 42-510-98 «Пра вила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», который разработан Минздравом России в 1998 году и рекомендо ван к внедрению на отечественных фармацевтических предприятиях. Дан ный стандарт основан на международно признанных руководствах в данной области, главным образом на документации GMP Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). По определению ВОЗ, Правила GMP предназначены в первую очередь для снижения риска, присущего любой фармацевтической продукции.

Проведенный анализ стандартов GMP показывает, что в целом они ба зируются на необходимости устранения негативных моментов в производ ственном процессе, выявленной в результате учета тех факторов, которые могут нанести ущерб готовой продукции. Кроме того, в основе концепции GMP лежит понимание ограниченных возможностей контроля качества ле карственных средств путем лабораторных испытаний образцов готовой про дукции. Подобные испытания рассматриваются лишь в качестве составной части общей системы гарантий качества лекарственных средств, обеспечи ваемой в их производстве комплексом правил GMP. Правила GMP носят си стемный и предупреждающий характер.

В сфере производства и общего управления фирмой требования GMP сво дятся к положению, согласно которому производство лекарственных средств должно иметь все необходимые условия, включая: квалифицированный персо нал, достаточные и пригодные для работы помещения, соответствующее обо рудование, надлежащие исходные материалы, утвержденные технологические регламенты и инструкции, подходящие условия складирования и транспорт, достаточные возможности и ресурсы для проведения контроля качества.

При этом ключевые стадии производственных процессов должны быть четко определены, описаны и валидированы. Система GMP требует четкого ведения документации. Так, например, все производственные операции про токолируются по мере их выполнения. Протоколы производственных опе раций и все данные по отгрузке сохраняются таким образом, чтобы можно было проследить движение каждой серии лекарственных средств.

2. Основные положения GMP Официальные руководства составляют юридическую и содержательную базу правил GМР и служат важным справочным материалом при проектиро вании, строительстве и реконструкции предприятий отрасли. Они использу Спичак И.В., Автина Н.В.

ются в качестве основных требований при лицензировании и инспектирова нии этих предприятий, а также в качестве учебных и методических пособий для работников предприятий и государственных инспекторов. Эти правила являются также основой предложенной ВОЗ международной системы удо стоверения (сертификации) качества экспортируемых лекарств.

В настоящее время наиболее известны следующие официальные руковод ства по GМР:

– правила Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1992 г. (с по следующими дополнениями);

– правила Европейского экономического сообщества/Европейского союза (ЕС) 1989-1993 гг. (с последующими дополнениями и изменениями);

– правила Конвенции по фармацевтической инспекции (РIС) 1991 г. (с по следующими дополнениями);

– требования Администрации по пищевым и лекарственным продуктам США (FDА) 1978 г.

(с последующими дополнениями и изменениями).

В 1998 г. был утвержден отечественный документ «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GМР)», ОСТ 42 510-98.

Good Manufacturing Practices (GMP) – надлежащая производственная практика – это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до получения готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию, персоналу и т. д.

Впервые правила GMP были разработаны и введены в США в 1963 г. с целью обеспечения гарантированного качества выпускаемых лекарственных препаратов. В 1969 г. ВОЗ разработала международные правила GMP, и их подписали 8 стран. В настоящее время в 25 странах мира введены нацио нальные правила GMP.

В 1991 г. Комиссией Европейского союза (ЕС) были приняты директи вы, излагающие принципы и руководящие указания касательно надлежащего производства лекарственных препаратов, предназначенных для применения в медицине и ветеринарии.

В этих директивах надлежащая производственная практика была ратифи цирована как неотъемлемая часть национальных систем обеспечения каче ства лекарственных препаратов в странах–членах ЕС.

Директивы установили основные принципы GMP в отношении следую щих сторон производства лекарственных средств:

1. Управление персоналом.

2. Персонал.

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ 3. Помещения и оборудование.

4. Документация.

5. Производство.

6. Контроль качества.

7. Работы по контракту.

8. Рекламации и отзыв продукции.

9. Самоинспекция.

Основополагающий принцип GMP заключается в том, что производитель лекарственных средств должен создать и внедрить эффективную систему обе спечения качества, включая активное участие дирекции и всего персонала.

Система качества – это совокупность организационной структуры, мето дик, процессов и ресурсов, необходимых для управления качеством.

Стандарт GMP предназначен для построения систем качества на пред приятиях, которые производят лекарственные средства.

1. Управление качеством. Раздел содержит изложение фундаментальной концепции системы обеспечения качества при производстве лекарственных средств, которая более детально рассмотрена в последующих разделах.

2. Персонал. Штат предприятия должен быть укомплектован достаточ ным количеством персонала, который способен на должном уровне решать все задачи, находящиеся в сфере ответственности предприятия.

3. Помещение и оборудование необходимо проектировать, располагать, конструировать, оснащать, приспосабливать, а также содержать и обслужи вать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению и были пригодны для предусмотренных работ. Их размер, конструкция и расположе ние должны сводить к минимуму риск ошибок при производстве и обеспечи вать возможность проведения эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения перекрестной контаминации, накопления пыли, а также иных загрязнений, которые могут отрицательно повлиять на качество продукции.

Если расположение помещений и технический уровень оборудования при производстве не обеспечивают качество продукции, то требуется их моди фикация.

4. Документация должна регламентировать все аспекты производства и контроля качества лекарственных препаратов.

5. Производство лекарственных средств должно осуществляться по тех нологическим регламентам с учетом принципов и правил надлежащей про изводственной практики, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной до кументацией.

Необходимыми условиями производства являются производственный контроль и валидация.

Спичак И.В., Автина Н.В.

Валидация – это экспертная оценка и представление документально оформляемых объективных доказательств в соответствии с принципами GMP, которые подтверждают, что любые объекты действительно соответ ствуют своему назначению и установленным требованиям, а их использова ние ведет к ожидаемым результатам.

6. Контроль качества включает работы, связанные с отбором проб, нор мативной документацией (спецификациями) и испытаниями, а также с ме тодиками организации этих работ, их документированием и выдачей в уста новленном порядке разрешений, которые гарантируют, что все необходимые соответствующие испытания действительно проведены. Исходное сырье, материалы, полупродукты и промежуточная продукция не разрешаются для использования, а готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным. Основным требо ванием к контролю качества является его независимость от производства.

7. Работы по контракту. При анализе контракта все условия производ ства и испытаний должны быть четко и всесторонне определены, согласо ваны и проконтролированы во избежание недоразумений и несоответствий, которые могут стать причиной неудовлетворительного качества продукции, выполняемых работ или испытаний. Требуется наличие письменного кон тракта (договора), который заключается в установленном порядке между юридическими лицами, именуемыми соответственно Заказчиком и Испол нителем. Договор должен иметь юридическую силу, и в нем следует одно значно определять права и обязанности каждой из сторон, в частности со блюдение правил GMP. В контракте необходимо четко определить порядок выдачи уполномоченным лицом разрешения на реализацию каждой серии, продукции или сертификата качества.

8. Рекламация и отзыв продукции. Все рекламации и другая информа ция относительно несоответствия качества потенциально бракованной про дукции должны тщательно проверяться в соответствии со стандартной рабо чей методикой. На предприятии–производителе должна быть организована система, позволяющая, при необходимости быстро и эффективно отзывать реализованную продукцию, у которой установлены или предполагаются де фекты качества.

9. Самоинспекция. На предприятии должны осуществляться самоин спекция и аудит качества, назначение которых состоит во всестороннем над зоре за выполнением правил GMP и при необходимости в выработке реко мендации по проведению предупреждающих и корректирующих действий.

3. Правила надлежащей клинической практики (GСР) Терапевтическая ценность и коммерческий успех на мировом рынке но вых препаратов определяются уровнем научных исследований и соблюдени ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ем правил лабораторной доклинической практики и клинических испытаний, результаты которых включаются в заявки на регистрацию препаратов. Клю чевые элементы успешных фармацевтических исследований – оригинальные препараты, отвечающие реально существующим медицинским потребно стям, наивысший научный и надлежащий методический уровень исследова ний, высокие этические стандарты и тщательное документирование.

Под правилами «Надлежащей (или качественной) клинической практи ки» (GСР) понимается стандарт проведения клинического испытания, раз работанный для того, чтобы предотвратить ошибки и подлог в процессе ис пытания лекарственного препарата и защитить права субъекта испытания.

Принципы GСР охватывают планирование, организацию, мониторинг, аудит, анализы, отчетность и документацию клинического испытания, а также га рантируют, что это исследование научно и этически обосновано.

Правила GСР являются логическим продолжением GМР в области кли нических исследований. Главное – стандартизовать подготовку исследова ния, сбор данных, их проверку и анализ, ведение документации. Правила определяют обязанности фармацевтической промышленности (спонсоров исследований), клинических исследователей и тех, кто контролирует ход ис следований. В назначение этих правил также включены указания о порядке получения согласия пациентов или здоровых лиц на участие в испытаниях и сбора данных о побочных действиях препаратов.

Внедрение правил GСР позволяет:

• улучшить методологию клинических испытаний и получить более на дежные результаты исследований относительно эффективности и безопас ности;

• гарантировать защиту интересов участников испытаний;

• ускорить разработку новых препаратов и, следовательно, доступ паци ентов к новым лекарствам;

• ускорить спонсорам (разработчикам/производителям) выход к новым рынкам;

• клиническим учреждениям участвовать в многоцентровых международ ных клинических испытаниях.

Соблюдение требований GСР содействует получению объективных ре зультатов в качестве основы фармакотерапии, оказывает тем самым положи тельное влияние на использование лекарственных средств и на медицинскую практику в целом. При применении правил GCP возрастает роль проверяю щих (инспектирующих) инстанций, повышаются требования к клиницистам, участвующим в испытаниях, и к приборному оснащению клиник.

Следование правилам GСР повышает престиж организации–разработчика препаратов, обеспечивает повсеместное признание результатов исследова Спичак И.В., Автина Н.В.

ний. Если исследования выполнены не в соответствии с правилами GСР, их результаты не могут быть приняты в Северной Америке, Западной Европе и Японии. Вместе с тем необходимо отметить, что правила GСР касаются лишь организации и методологии исследовательских работ и потому их со блюдение само по себе не гарантирует научной ценности результатов клини ческих испытаний.

История правил GСР восходит к Нюрнбергскому кодексу 1947 г., провоз гласившему принцип обязательного согласия пациента или здорового лица на участие в эксперименте с целью исключить в будущем возможность про ведения жестоких экспериментов на заключенных и пленных. Однако опыт последующих 10-15 лет показал недостаточность принципа добровольности участия. Выяснилось, что во многих странах отсутствие средств к существо ванию может выполнять ту же роль, что и физическое принуждение в тюрь мах и концлагерях. Иначе говоря, в условиях крайней нужды многие за де нежное вознаграждение готовы «добровольно» участвовать в медицинских исследованиях на объективно несправедливых условиях.


С учетом этого в 1964 г. в Хельсинской декларации Всемирной медицин ской ассоциации о биомедицинских исследованиях на людях (в дальнейшем дорабатывавшейся и уточнявшейся в 1975, 1983 и 1989 гг.) был указан второй основополагающий принцип – обязательный контроль за исследованиями со стороны независимой группы лиц. В разных странах эти группы получили различные названия: внутренние советы учреждений, «комитеты по этике»

и др. В декларации было также произведено существенное уточнение перво го принципа – обязательного согласия пациента или здорового лица на уча стие в эксперименте. Было подчеркнуто, что речь идет о согласии подробно информированного о возможном риске человека, т. е. об информированном согласии.

Декларация требовала, чтобы организаторы и исследователи начинали клинические исследования лишь с согласия этических комитетов, которые в дальнейшем должны контролировать весь ход и результаты исследований.

В соответствии с Декларацией участникам каждого испытания должны быть гарантированы компенсация и лечение в случае ущерба здоровью. Опреде лены были также ответственность спонсоров и исследователей за обработку и хранение данных, обеспечение качества исследований, заботу о здоровье пациентов и здоровых участников испытаний.

ВОЗ активно содействовала всеобщему признанию принципов Хельсин ской декларации. Ее основные положения были отражены в документе ВОЗ «Принципы клинической оценки лекарств». В 1975 г. были опубликованы рекомендации ВОЗ по оценке лекарств для человека, которыми эти положе ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ния закреплялись. Этот документ содержал прямые ссылки на Хельсинскую декларацию.

Отечественные правила GСР были утверждены в виде ОСТа 42-511-99.

4. Правила лабораторной практики (GLР) Правила лабораторной практики (GLР) распространяются на работу фар макологических, токсикологических и других лабораторий биологического профиля и имеют целью обеспечение приемлемости научных исследований на этапе доклинического (точнее, неклинического) изучения новых препа ратов. Под приемлемостью в данном случае понимается, с одной стороны, надежность и доказательность, с другой – соблюдение принципов гуманного обращения с лабораторными животными. В ряде стран аналогичные прави ла распространяются на изучение токсичности химических соединений, ис пользуемых в производстве потребительских (нелекарственных) товаров и продукции промышленного назначения (например, красителей, клеев, отде лочных материалов, продуктов агрохимии и др.), и их потенциальной опас ности для окружающей среды.

Впервые Правила GLР были сформулированы в США в 1976 г. и вступи ли в силу с 1979 г. Наиболее широкое международное признание получили правила GLР Организации экономического сотрудничества и развития, вы пущенные в 1981 г. и пересмотренные в 1997 г. Национальные требова ния существуют в США, Франции, Великобритании, Швейцарии и других странах.

Юридический статус требований GLР различен в США и государствах ЕС. В США РЭА непосредственно отвечает за проверку соблюдения правил GLР и оценку представленных результатов доклинических исследований. Во многих европейских странах проверка соблюдения правил осуществляется организациями, не отвечающими за разрешение препаратов к применению.

В СССР организациями Минмедпрома к 1991 году был разработан проект отечественных правил GLР (РД 64-126-91). В дальнейшем, однако, в связи с распадом Союза работа в этом направлении была приостановлена. В настоя щее время утвержден отечественный вариант правил GLР.

5. Связь правил GМР, GСР и GLР Отражая различные аспекты единой концепции обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарств, правила GМР, GСР и GLР тесно связаны между собой внутренней логикой и подходами. Все три свода пра вил основаны на комплексном учете всех факторов, могущих отрицательно повлиять на качество результатов труда. GMP, GCP и GLP предусматривают наличие у соответствующих предприятий и учреждений необходимых для Спичак И.В., Автина Н.В.

выполнения запланированных работ кадров, помещений, оборудования и ма териалов. В каждом из этих сводов правил важное значение уделяется доку ментации: наличию инструкций по выполнению всех операций, протоколи рованию выполненных работ и архивированию составленных документов.

Общим является требование наличия у каждого предприятия и учрежде ния внутренней независимой службы качества, а также положения о внеш нем, чаще всего государственном, контроле. На основании каждого кодекса заключены международные соглашения о проверке в форме инспектирова ния зарубежных предприятий или учреждений либо путем взаимного при знания результатов проверок силами национальных контрольных органов.

Кодексы взаимозависимы в сфере применения. Так, ведущие руковод ства по GМР требуют, чтобы передаваемые в серийное производство новые препараты были разработаны и испытаны в соответствии с правилами GСР и GLР. Последними, в свою очередь, предусмотрено, что биохимические и другие лаборатории, участвующие в клинических испытаниях препаратов, отвечали требованиям GLР. Эти же требования все шире распространяют ся на аналитические лаборатории, занятые контролем качества лекарств на предприятиях, что связывает их с GМР. Получает широкое международное признание положение о том, что принципы GМР должны распространяться на изготовление экспериментальных фармацевтических продуктов, проходя щих широкие клинические испытания, в частности, в рамках III фазы испы таний. Исходя из этого, сформулированы дополнения к GМР, отражающие особенности выработки экспериментальных продуктов и являющиеся свя зующим звеном между GМР и GСР.

6. Стандарты ИСО серии Международные стандарты семейства ИСО 9000 касаются систем ка чества на предприятиях, производящих товары или оказывающих услуги.

История их появления весьма любопытна: она иллюстрирует взаимозави симость стран в современном мире, а также роль отдельных учреждений и специалистов в достижении международных соглашений.

Стандарты были впервые выпущены и продолжают обновляться Техниче ским комитетом 176, «Управление качеством и обеспечение качества» (ИСО/ ТС 176). Сам комитет был создан в 1979 г. по предложению Британского ин ститута стандартов - члена ИСО от Великобритании, имевшего к тому време ни проект национального документа по управлению качеством (ВS 5750). В секретариате Комитета ведущие позиции занимали (и продолжают занимать) канадские специалисты.

Интересно отметить, что толчком к созданию систем качества на Запа де, прежде всего в США, послужили успехи СССР в освоении космоса в ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ конце 50-х годов. Не имея доступа к советским секретам относительно обе спечения надежности спутниковых систем, американское аэрокосмическое агентство (NАSА), военное ведомство и «оборонка» начали активно разраба тывать собственные подходы к комплексному управлению качеством. Через механизмы сотрудничества в рамках НАТО часть наработок в данной обла сти попадала к союзникам США, в первую очередь к наиболее близким – в Канаде и Великобританию.

Первые стандарты ИСО серии 9000 были опубликованы в 1987 г., после чего они неоднократно пересматривались. Отдельные документы серии мож но кратко охарактеризовать следующим образом. Стандарт ИСО 9000 помо гает пользователю сделать выбор из трех моделей, содержащих требования к системам качества для организаций (т. е. фирм) различных типов: заня тых разработкой и производством (ИСО 9001), только производством (ИСО 9002) или только контролем готовой продукции (ИСО 9003). Стандарт ИСО 9004 содержит методические материалы по созданию и совершенствованию систем качества с целью повышения эффективности деятельности органи зации. Каждый из этих документов состоит из нескольких частей, например 9001-1, 9001-2 и т.п.

Первоначально эти стандарты вводились главным образом «для внутрен него употребления» – как руководство для создания и укрепления систем ка чества на производстве, для их самооценки (т. е. оценки первой стороной).

Предусматривалось также использование этих стандартов в качестве кон трактных документов, т. е. для повышения степени удовлетворения заказчи ка, его уверенности в надежности поставщика относительно качества про дукции или услуг. Это предполагало возможность применения стандартов для внешней оценки второй стороной (клиентом, получателем товара или услуги). В настоящее время стандарты ИСО 9001-9003 широко использу ются для оценки и сертификации третьей стороной, в качестве которой вы ступают, как правило, полностью независимые организации (независимые от первой и второй стороны, а также от государства). В некоторых случаях сертификационные органы находятся под патронажем государства. Актив ный пересмотр стандартов данной серии связан, в частности, с расширением сферы их применения.

Стандарты ИСО 9000-9004 признаны в качестве руководящих материа лов более чем в семидесяти странах мира, включая США, Канаду, Японию, государства ЕС, многие развивающиеся государства. Как отмечалось выше, Британский стандарт ВS 5750 близок стандартам ИСО данной серии. Серти фикация третьей стороной на соответствие этим стандартам осуществляется в тридцати с лишним странах. Они, в частности, являются важным элемен том функционирования Европейской организации по испытаниям и серти фикации (ЕОТС).

Спичак И.В., Автина Н.В.

В настоящее время семейство стандартов ИСО 9000 перерабатывается путем сведения двух десятков исходных документов к четырем основным.


При этом действующий стандарт ИСО 8402 (термины) объединяется со стан дартом ИСО 9000 в документ под названием «Системы управления каче ством. Понятия и словарь». Современные стандарты ИСО 9001- 9003 войдут в единый стандарт ИСО 9001 «Системы управления качеством. Требования».

Их будут дополнять стандарты ИСО 9004 «Системы управления качеством.

Руководящие указания» и ИСО 10011 «Руководящие указания по проверке систем качества».

7. Сравнение правил GМР и стандартов ИСО серии С начала 90-х годов в связи с широким применением стандартов ИСО се рии 9000 во многих отраслях промышленности и в сфере услуг неоднократ но выдвигались предложения об их использовании в производстве лекарств.

Однако большинство специалистов пришло к выводу о том, что в целом в сравнении с правилами GМР концерты ИСО значительно менее пригодны и потому могут рассматриваться лишь в качестве дополнительных методиче ских материалов. Причины такого положения понятны, если учесть, что путь развития правил GМР на четверть века длиннее и что эти правила предна значены исключительно для фармацевтического производства, в связи с чем отражают его особенности. В отличие от этого стандарты ИСО носят межо траслевой характер и потому сформулированы в общих выражениях.

В ряде работ сопоставлены правила GМР и применимые к производству стандарты данной серии: 9002 и 9004. Такое сопоставление можно суммиро вать следующим образом.

Сходство. В публикациях на эту тему отмечается единство исходного те зиса, лежащего в основе появления на свет обоих нормативов: выборочная проверка образцов на соответствие требованиям качества имеет смысл лишь при условии однородности серии, т. е. хорошо организованного (с позиций качества) производства. Спецификации качества продукции не могут гаран тировать однородности этой продукции, по этой причине они должны допол няться требованиями к системе управления качеством на производстве.

Общими являются такие элементы обеспечения качества, как наличие не обходимых специалистов, технологического и контрольного оборудования, документации. В обоих случаях подчеркивается важность входного контро ля, управления параметрами производственных процессов, испытания го товых продуктов на конечной стадии производства. Однако этим сходство практически исчерпывается. Различия представляются более весомыми.

Различия. Наиболее существенные различия касаются сферы применения и целей двух нормативов. Правила GМР защищают интересы здоровья на ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ селения страны и касаются только вопросов качества. Стандарты ИСО при званы содействовать торговле;

при их применении интересы заказчика удо влетворяются не только в сфере качества, но также по стоимости, срокам исполнения работ и т.п.

Соответственно, правила GМР издаются в большинстве случаев офици альными органами и являются частью нормативно-правовой базы регули рования лекарственного рынка. Они тесно связаны с системой регистрации фармацевтических продуктов, порядком лицензирования и инспектирования предприятий отрасли и т. п. Стандарты ИСО серии 9000 разрабатываются профессионалами на добровольной основе и связаны с другими стандарта ми ИСО, такими как ИСО 8402 «Терминология», а также ИСО серии 1011, касающимися проверки систем качества, разработки руководств по качеству и т. п.

Существенным различием является то, что правила GМР не распростра няются на разработку продукта. В фармацевтической промышленности этот важный аспект обеспечения качества регулируется правилами GLP и GСР, а также системой регистрации препаратов. Элементы «послепродажного об служивания в них содержатся, однако они ограничиваются в основном тре бованиями обеспечить возможность прослеживания отгрузки и разделами в отношении жалоб и отзывов. С другой стороны, стандарты ИСО серии охватывают качество разработки (ИСО 9001 и ИСО 9004);

раздел послепро дажного обслуживания и мониторинга рынка представлен в них достаточно широко (ИСО 9004).

С различием в части разработки продукта связано и другое расхождение.

Правила GМР не допускают совершенствования качественных характери стик продукции, поскольку эти характеристики зафиксированы в регистра ционных документах и в большинстве случаев не могут быть изменены без разрешения органа, допустившего препарат к обращению. Стандарты ИСО серии 9000, напротив, предусматривают совершенствование качества про дукции (услуг) через «петлю качества».

Значительная часть положений GМР рассчитана на посерийный выпуск продукции – требования в отношении контроля производства, проверки ка чества готовой продукции, важнейшие документы относятся к конкретным сериям. В стандартах ИСО серийность не играет роли.

В них также не упоминаются чрезвычайно важные для фармацевтическо го производства моменты: предупреждение загрязнения продукции (пере крестного, микробного, случайного), а также снижение риска перепутыва ния и пересортицы, в особенности в отношении этикеток и других печат ных материалов, используемых в оформлении готовых форм. Отсутствуют требования к производственным помещениям, к валидации технологических Спичак И.В., Автина Н.В.

процессов, не предусмотрены меры санитарии и гигиены. Нет описания обя занностей специалистов, занимающих ключевые должности.

С другой стороны, в стандартах ИСО имеется ряд моментов, не предусмо тренных правилами GМР. Сравнительная таблица (табл. 1) облегчает сопо ставление сильных сторон обеих групп требований.

Таблица Сравнение правил GМР и стандартов ИСО Сильные стороны правил Элементы, более тщательно GМР проработанные в стандартах ИСО • Описание ключевых постов • Цель - повышение эффективности, петля качества • Меры против контаминации, • Экономические аспекты:

требования гигиены цена качества • Меры против пересортицы • Качество маркетинга • Требования к помещениям • Послепродажное обслуживание, мониторинг рынка • Документация в отношении • Руководство по качеству серий • Порядок разрешения к выпуску • Качество разработки каждой серии • Валидация производственных • Использование статистических методов, процессов метрология 1.3. Регистрация лекарственных средств и лицензирование предприятий. Биофармация 1. Регистрация фармацевтических продуктов.

2. Лицензирование предприятий по производству лекарственных средств.

3. Основные положения биофармации.

4. Биологическая доступность.

1. Регистрация фармацевтических продуктов В мировой практике под регистрацией лекарств понимают экспертную оценку документации, отражающей свойства фармацевтических продуктов.

Экспертная оценка является необходимым условием для введения этих про дуктов в продажу. В России терминология несколько отличается от обще принятой;

оценка документации именуется «экспертизой», регистрация же ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ по существу означает механический акт включения уже одобренных лекар ственных средств в специальный перечень (регистр или реестр). В России, в отличие от мировой практики, регистрация распространяется и на фармацев тические субстанции.

Регистрация фармацевтических продуктов является центральным звеном государственного регулирования лекарственного рынка по всем параметрам:

по номенклатуре, эффективности, безопасности, качеству, информации для врачей и потребителей и т. д. Вместе с лицензированием производителей, им портеров и дистрибьюторов порядок регистрации служит основой системы обеспечения качества продукции в фармацевтическом секторе экономики.

К заявке на регистрацию фармацевтического продукта прилагается пакет документов (часто именуемый «регистрационное досье»), содержащий ре зультаты исследований и испытаний препаратов и описание условий их про изводства. Содержание и объем регистрационного досье, а также методики проведения исследований по его подготовке устанавливаются национальным органом нормативного контроля лекарств. К документам, как правило, при лагаются образцы готовой продукции в товарной (рыночной) упаковке и с окончательной маркировкой;

по решению регистрационного органа они мо гут быть подвергнуты лабораторному анализу на соответствие предлагаемой спонсором спецификации.

Для удобства подготовки и рассмотрения регистрационное досье обычно делится на 4 основных раздела, условно именуемых: «Резюме досье» (общая информация о продукте и его производителе);

«Качество» (результаты хи мических, фармацевтических и биологических испытаний, данные о произ водстве и контроле);

«Безопасность» (в основном результаты доклинических исследований: изучение медико-биологических свойств на лабораторных животных, культурах тканей и т.п.) и «Эффективность» (результаты клини ческих испытаний).

В случае положительной оценки материалов, содержащихся в регистра ционном досье, продукт разрешается к сбыту;

заявителю (спонсору) выдает ся регистрационное удостоверение, обычно действительное в течение 5 лет.

Удостоверение может быть отозвано или его действие может быть приоста новлено в случае изменения условий, на которых оно было выдано, напри мер при изменении условий производства данного препарата, резкого ухуд шения его качества, выявления неблагоприятных побочных действий и т. п.

По истечении срока действия регистрации спонсор может подать документы на продление этого срока на следующие 5 лет (перерегистрация).

В случае разрешения препарата к продаже важнейшие сведения из раз дела «Качество» (условия производства, спецификация готового продукта, срок хранения и др.) и из раздела общей информации (порядок применения, Спичак И.В., Автина Н.В.

показания, противопоказания и т.п.) автоматически утверждаются. В связи с этим производитель не имеет права отступать от изложенных в досье поло жений без согласия регистрационного органа. Исключение составляют «не значительные изменения».

Исследования, результаты которых представлены в разделах «Безопас ность» и «Эффективность», должны быть проведены с соблюдением правил GLР и GСР, что включает возможность инспекционных и документальных проверок представленных данных. Достоверность материалов раздела «Ка чество», прежде всего в части условий производства, также может быть про верена в ходе предрегистрационного обследования. Такие обследования все чаще практикуются органами нормативного контроля лекарств индустриаль ных стран.

В настоящее время разделы «Безопасность» и «Эффективность», как пра вило, представляются лишь при регистрации препаратов, содержащих но вые химические вещества. Согласно широко распространенной практике, воспроизведенные препараты регистрируются на основании так называемой «сокращенной заявки», включающей документацию по качеству, во многих случаях в сочетании с данными по биоэквивалентности. Раздел «Качество»

обязателен для всех препаратов, а в отношении дженериков он является един ственным. После регистрации нового препарата материалы разделов «Безо пасность» и «Эффективность» носят в основном архивный характер;

раздел «Качество» остается основой поддержания на заявленном уровне условий производства и контроля в течение всего «жизненного цикла» препарата.

Важнейшим элементом в системе регистрации являются регистрацион ные требования и методические указания по проведению предрегистраци онных исследований и испытаний. Их содержание (в сочетании с ресурсами для приобретения медикаментов) определяет лицо лекарственного рынка той или иной страны.

Требования к заявке на регистрацию воспроизведенных препаратов (со держание и формат заявки и сопровождающих ее материалов о результатах изучения и испытаний препарата и условиях его производства) в рекоменда циях ВОЗ, в документах ЕС и России отличаются. Анализ материалов и до кументов, представляемых вместе с заявкой на регистрацию лекарственных средств, позволяет сделать следующие выводы: во-первых, регистрационные требования ВОЗ и ЕС во многом совпадают. Во-вторых, соответствующие требования Российской Федерации отстают от рекомендаций ВОЗ и норма тивных положений ЕС.

Регистрационные требования ВОЗ и ЕС можно суммировать следующим образом.

Технологический блок:

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ • Описание процессов изготовления фармацевтической субстанции.

• Описание процессов изготовления готовой лекарственной формы.

• Валидация технологических процессов.

Контрольно-аналитический блок:

• Спецификации качества исходных продуктов и полупродуктов в из готовлении фармацевтической субстанции.

• Спецификация качества фармацевтической субстанции.

• Спецификации качества вспомогательных веществ.

• Контроль производства готовой лекарственной формы.

• Спецификация качества готовой лекарственной формы.

• Валидация аналитических методик (для рутинного анализа и для изучения стабильности).

• Результаты анализа производственных серий.

Фармацевтический блок:

• Пояснительная записка к прописи.

• Спецификации качества упаковочных материалов.

• Результаты изучения стабильности.

Эффективность, безопасность:

• Биоэквивалентность (ЕС).

• Взаимозаменяемость (ВОЗ).

В российских требованиях практически полностью отсутствует «техно логический блок», отсутствуют также многие элементы других разделов.

К заявке на регистрацию продуктов, содержащих новые химические со единения, как отмечалось выше, прилагаются, помимо раздела «Качество», также разделы «Безопасность» и «Эффективность»;

кроме того, в разделе «Качество» требуется представление ряда дополнительных данных в отно шении химических и физических свойств лекарственной субстанции, ста бильности, биодоступности, прописи и свойств дозированной формы, ис пользованной в клинических испытаниях, и т. п.

Национальные регистрационные системы и требования в различных странах имеют определенные отличия, однако существует четко выраженная тенденция их сближения (гармонизации). Практически полностью гармони зированы требования в странах ЕС, с 1990 г. ведется работа по согласованию требований между Евросоюзом, США и Японией в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации ле карств. Значительная работа (к сожалению, недостаточно последовательно осуществляемая) по сближению регистрационных требований на глобаль ном уровне проводится в рамках ВОЗ.

Отечественные регистрационные требования и методические указания по подготовке регистрационных материалов за последние годы приблизились к Спичак И.В., Автина Н.В.

общепринятым в мировой практике, однако, как показано на примере разде ла «Качество» для дженериков, еще не достигли этого уровня.

2. Лицензирование предприятий по производству лекарственных средств Лицензирование производителей фармацевтических препаратов является столь же важным элементом системы обеспечения их качества, как и реги страция продуктов. По мнению многих специалистов, лицензирование даже более важно, поскольку наличие лицензии на производство у заявителя явля ется необходимым условием получения им регистрационных удостоверений на отдельные препараты. Этот взгляд нашел отражение в тексте руководства по GМР ВОЗ: «Зарегистрированные фармацевтические продукты должны изготовляться только лицензированными производителями» (начало раздела «Общие соображения»).

Производственная лицензия выдается на основе заявления, к которому прилагается описание производственных помещений, оборудования, сведе ния об организации производства, о руководящих, технических и вспомога тельных работниках, а также перечень препаратов, намеченных к производ ству. Подача заявки сопровождается уплатой денежного сбора. Во многих странах в текст заявки включается обязательство производителя беспрепят ственно допускать на предприятие государственных инспекторов для обсле дований. Важнейшим условием лицензирования фармацевтических произ водителей является соблюдение ими требований GМР, что устанавливается либо только на основе изучения представленной документации с описанием условий производства, либо, чаще всего, с учетом результатов инспекцион ного обследования.

В лицензии обычно указываются категории препаратов, разрешенных к производству на данном предприятии, или прилагается их перечень. Ука зываются также фамилии руководителей, ответственных за производство, за контроль качества продукции и за другие ключевые функции (упаковка, маркировка и т. п.). Срок действия лицензии – обычно пять лет. Лицензия может быть отозвана или ее действие может быть приостановлено в случае изменения условий, на которых она была выдана, например, при изменении номенклатуры производимых лекарств, замены ключевых руководителей, резкого ухудшения качества продукции.

Для того, чтобы избежать отзыва или приостановки действия лицензии, производитель обязан информировать лицензионный орган (обычно в со ставе национального органа нормативного контроля лекарств) о намечаемых или уже осуществленных изменениях. Особое место среди преднамеренных изменений условий и организации производства занимает замена специали ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ста, ответственного за качество. Такая замена может быть осуществлена только по согласованию с лицензионным органом. Это требование обеспе чивает руководителю службы качества относительную независимость от вы шестоящего руководства предприятия.

В России юридической основой лицензирования является Федеральный закон «О лекарственных средствах» (ст. 15) и подзаконные акты, в частности, «Положение о порядке получения разрешения (лицензии) на промышленное производство и реализацию производителями лекарственных средств» от марта 1994 г., которые в настоящее время пересматриваются.

3. Основные положения биофармации Новым в технологии является биофармацевтическое направление, кото рое сложилось в самостоятельное учение в начале 60-х годов ХХ в.

Биофармация – наука, изучающая биологическое действие лекарствен ных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекар ственной формы и технологии приготовления.

Биофармация появилась после установления фактов терапевтической не эквивалентности лекарственных препаратов, т.е. ЛП одного состава, но из готовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствова ли требованием фармакопеи и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными. Объяснение этому феномену терапевтической неадекватности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии – биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.

Особое влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов оказывают следующие факторы, которые названы фармацевти ческими.

Фармацевтическими факторами являются:

– химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

– физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кри сталла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т. д.);

– вспомогательные вещества, их природа, количество;

– вид лекарственной формы и пути введения;

– фармацевтическая технология.

Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учи тывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславли вает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата.

Спичак И.В., Автина Н.В.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.