авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 ||

«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ ...»

-- [ Страница 19 ] --

при поражениях печени токсической и вирусной этио- Четыреххлористый углерод увеличивал на 6–7 мин логии. В последние годы представляют интерес препа- продолжтельность сна, вызванного барбитуратом раты энтомологического происхождения, полученные короткого действия. Согласно литературным данным из насекомых на различных этапах развития (кукол, данный эффект обусловлен ингибированием цитохро личинки и др.). ма Р-450 изоформы 3А4. В то же время фенобарбитал Цель – изучение влияния энтомологических пре- способен увеличивать гепатотоксичность четыреххло паратов (энтогептина, имугептина и имупурина) на ристого углерода за счет активации цитохрома Р- развитие и течение экспериментальных токсических изоформы 3А4. При введении гепатотоксического яда гепатитов. на фоне предварительного недельного применении Материал и методы. Эксперименты проведены на энтогептина, имугептина и имупурина длительность 240 белых крысах, распределенные на 2 серии. гексеналового сна возрастала на 15 и 14 мин соот Животным первой серии вводили внутрь в ткчении неде- ветственно. При внутрибрюшнном введении параце ли энтомологические препараты из расчета 500 мг/кг, тамола продолжительность гексобарбиталового сна а на 7 день всем животным внутрибрюшинно вводи- незначительно снижалась. Изученные энтомологичес ли однократно четыреххлористый углерод (0,4 мл/кг) кие препараты не оказывали существенного влияния и парацетамол (500 мг/кг). На 8 день животным всех на данный параметр, вызванный ненаркоточеским групп внутрибрюшинно вводили гексобарбатал в дозе анальгетиком.

60 мг/кг и оценивали продолжительность барбитуро- Полученные данные позволяют предположить, что вого сна, а в крови определяли активность аланина- энтомологические препараты энтогептин, имугептин минотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы и имупурин способны в некоторой степени снижать (АсАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамил- активнсоть цитохрома Р-450 (изоформы 3А4) печени.

транспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), Данное свойство препаратов обуславливает замедление содержание средних молекул (СРМ) и некротичес- превращения четыреххлористого углерода в активные ких веществ (НВ). Во второй серии опытов крысам метаболиты, ответственные за поражение мембран внутрибрюшинно однократно вводили парацетамол гепатоцитов, что в дальнейшем подтвердилось в про (500 мг/кг),а в желудок через зонд энтогептин, имугеп- явлении гепатопротекторного действия энтогептина, тин и имупурин в дозе 500 мг/кг в течение 7 и 14 дней. имугептина и имупурина. В пользу данного предпо На 8-й и 15-й день в крови определяли активность ложения свидетельствуют и факты, что фенобарбитал, вышеуказанных ферментов. Полученные данные под- известный как типичный индуктор микросомальных вергались статистической обработки с использованием ферментов печени, усиливал гепатоксичность четы t-критерия Стьюдента. реххлористого углерода и инактивацию гексенала.

Результаты и обсуждение. Одним из общепрни- Парацетамол практически не изменял продолжитель нятых тестов исследования гепатотропных средств, ность гексеналового сна, что свидетельствует об отсутс согласно методическим рекомендациям, является твии влияния на систему цитохрома Р-450 изоформы изучение их влияния на антитоксическую функцию 3А4. Энтомологические препараты, при использова печени путем определения продолжительности гек- нии в течении 7 дней, не изменяли продолжительность сеналового сна. Сравнительное изучение влияния барбитурового сна после применения токсических доз индукторов или супрессоров микросомальных фер- анальгетика. По-видимому, это обусловленно тем, что ментов печени показали, что типичный индуктор изо- парацетамол подвергается метаболизму в основном ферментов цитохрома Р-450 фенобарбитал, вводимый при участии цитохрома Р-450 2Е1 и в меньшей сте в течение 7 дней, существнно снижал латентность и пени 3А4. Таким образом, энтогептин, имугептин и длительность гексеналового сна. Общеизвестно, что имупурин могут быть использованы с профилактичес КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм кой целью при возможном поражении четыреххлорис- ня ГГТ, ЛДГ и ЩФ. В то же время исследуемые тым углеродом, предупреждая образование активных вещества нормализовали содержание ферментов в форм гепатотоксика за счет ингибирования цитохрома печени.

Р-450 3А4. По данным литературы (Куценко С.А., 2002), пара При исследовании влияния энтомологических пре- цетамол и четыреххлористый углерод вызывают цент паратов на развитие экспериментального токсическо- ролобулярное поражение печени с развитием острого го гепатита, вызванного гепатотропными ядами, при некроза и усилением апоптоза. Некроз гепатоцитов введении четыреххлористого углерода и парацетамола может быть обусловлен гепатотропным ядом или его установили, что через 24 ч отмечалось достоверное высокореактивным метаболитом;

связыванием мета увеличение активности АлАТ, АсАТ, ГГТ и содержа- болитов с алкилирующим и ацетилирующим действи ния НВ, а также незначительное возрастание актив- ем с молекуллами гепатоцитов;

снижением детокси ности ЛДГ и ЩФ и уровня СРМ. У крыс, получав- цирующих механизмов;

развитием дисбаланса между ших в течение недели энтомологические препараты, ферментами участвующие в процессах метаболизма и после введения четыреххлористого углерода, актив- нарушением иммунной системы ность АлАТ уменьшалась по сравнению с контрольной Гепатотоксичность четыреххлористого углерода группой с 159,09±23,22 ед/л до 123,96±10,86 (энто- может быть обусловлена прямым и косвенным дейс гептин), 101,37±5,83 (имугептин) и 95,78±18,08 ед/л твием. Прямое или специфическое действие опосредо (имупирин) (р0,05) соответственно. В то же время ванно действием самого яда или образованными сво активность АсАТ уменьшалась незначительно по срав- бодными радикалами (CCl3• и Cl-) на фосфолипиды нению с контрольной группой. Исследуемые препара- мембран гепатоцитов с нарушением их целостности и ты предотвращали повышение активности ЛДГ и ГГТ. функций (Куценко С.А., 2002). Образование активных При исследовании содержания СРМ и НВ отметили, радикалов происходит при участии цитохрома P-450, что энтомологические препараты неоказывали сущес- который может окислять или восстановить четырех твенного влияния на уровень СРМ, но снижали кон- хлористый углерод. Данное предположение обоснова центрацию НВ с 2,66±0,32 ед/мл до 2,63±0,28 (энто- но тем, что фенобарбитал, индуктор микросомальных гептин), 2,05±0,21 (имугептин) и 2,53±0,24 (имупурин) ферментов (изоформ 3А4, 2С9, 2Е1), усиливает токсич (р0,05) соответственно. ноть гепатотропного яда.

Предварительное введение в течение недели энто- Косвенное или вторичное действие четыреххло мологических препаратов до воспроизведение токси- ристого углерода может быть обусловленно актива ческого гепатита парацетамолом, способствовало сни- цией перекисного окисление липидов (ПОЛ), кото жению активности АлАТ с 179,01±29,76 в контрольной рое повышает проницаемость мембран гепатоцитов с группе до 61,7±8,75 (энтогептин), 79,33±9,48 (иму- выходом гидролитических и лизосомальных фермен гептин) и 63,8±7,27 (имупурин) ед/л соответственно тов, нарушением течения метаболических и энергети (р0,05). В то же время активность АсАТ, ГГТ, ЛДГ ческих процессов.

и ЩФ имела тенденцию к снижению и даже норма- Токсическое действие парацетамола на печень лизации. Содержание НВ уменьшалась с 2,98±0,19 может быть обусловленно самим препаратом или его ед/мл в контрольной группе до 2,24±0,26 (энтогептин, промежуточным метаболитом (N-ацетил-п-бензоки р0,05), 2,05±0,14 (имугептин, р0,05) и 2,44± нонимина – НАБК). Механизм гепатотоксичности 0,27 ед/мл (имупурин, р0,05) соответственно. ненаркотического анальгетика опосредован связыва Во второй серии опытов изучали влияние энтомо- нием препарата или его метаболита с активными груп логических препаратов на течение эксперименталь- пами молекул гепатоцитов (SH-групп и др.), а также ного поражения печени, вызванного парацетамолом. способностью активировать ПОЛ (Венгеровский А.И., Экспериментальные исследования показали, что на 7-й Саратиков А.С., 1991). Данные механизмы реализу день после введения токсической дозы ненаркотическо- ются в условиях снижения уровня глютатиона из-за го анальгетика повышалась активность АлАТ, АсАТ, а уменьшения активности глютатионпероксидазы и также отмечалась тенденция к возрастанию ЛДГ, ГГТ и глютатионредуктазы, что приводит к повышенному ЩФ. Через 2 недели после воспроизведения токсическо- образованию гепатотоксического метаболита и сни го гепатита парацетамолом выявили некоторое сниже- жению его связывания с остатками глюкуроновой и ние активности исследуемых ферментов. Аналогичные серной кислот.

данные были отмечены Венгеровским А.И. Энтомологические препараты проявляли положи и соавт. (1991), Lee K.J. et al. (2001), Shankar K. et al. тельное действие на токсическое действие парацета (2003). В то же время содержание указанных фер- мола и в меньшей степени четыреххлористого углеро ментов в печени существенно снижалось, что отме- да. В реализации данного эффекты имеют значение чают и ряд других авторов (Wei H.L., Liu G.T., 1997, несколько механизмов. Особое место, по-видимому, Hajimehdipoor H.И. et al., 2006). принадлежит аминокислотному составу и пептидам.

Таким образом, энтомологические препараты Среди аминокислот следует отметить роль цисте оказывали положительное влияние на течение ток- ина, участвующего в синтезе глютатиона, а также сического поражения печени, которое выражалось в в связывании токсического метаболита парацетамола.

снижении активности трансаминаз, особенно после Аналогичное действие может оказывать и метионин, двух недельного применения с нормализацией уров- который превращается в цистеин, а также стимули 256 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм рует процессы сульфатирования путем отдачи сул- В.И. Гикавый, В.В. Гаврилуца, Н.Г. Бачинский, А.Н. Бачинский фат иона (Венгеровский А.И., Саратиков А.С., 1991).

Энтогептин, имугептин и имупурин в этом отно Производное нафтокинона с сочетанным шении содержат значительные количества указан ных аминокислот (Ghicavli et al., 2006). Несомненна противобактериальным и противогрибковым и роль таких аминокислот, как триптофан, аргинин, действием* глютаминовая и аспарагиновая кислота, фенилала нин, серин и др., которые могут ьыть субстратами для Государственный университет медицины и фармации АлАТ, АсАТ, ЛДГ. им. Н. Тестемицану, кафедра фармакологии и клинической фармакологии, Кишинев (Республика Молдова) Значительную роль в гепатотоксичности параце тамола принадлежит формированию активных ради калов с активацией ПОЛ и снижением активности * В рамках проекта Государственной программы.

антиоксидантной системы (Kikkawa R. et al., 2005;

Актуальность. Cоздание и внедрение в практику Bhattacharjee H., Sil P.C., 2006;

Kupeli E. et al., 2006).

В этом отношении энтомологические препараты содер- новых эффективных и безопасных противомикроб жат значимые количества водорастворимых антиокси- ных препаратов связано с синтезом аналогов природ дантов (Ghicavli V. et al., 2006). ных веществ. Одним из таких соединений являет Выводы. Проведенные исследования показали, что ся юглон, производное 5-гидрокси-1,4-нафтохинона, энтомологические препараты способны оказывать вли- содержащийся в различных частях грецкого ореха (Juglans regia L.) и родственных видов Juglans nigra и яние на активнсоть цитохрома Р-450 (изоформы 3А4) Juglans mandshurica maxim в виде своего предшествен печени, замедляя превращение четыреххлористого углерода в активные метаболиты, ответственные за ника 1,4,5-тригидроксинафталина. В последствии поражение мембран гепатоцитов. Исследуемые пре- было показано, что из производных юглона наиболее параты в большей степени предупреждают развитие активными являются метоксильные, этаноламинные токсического гепатита, вызванного парацетамолом, и галогенпроизводные.

Цель – изучение противобактериальной и проти чем четыреххлористым углеродом. Это, по-видимому, вогрибковой активности юглона in vitro.

обусловленно их способностью повышать содержа Материал и методы. В исследованиях in vitro мето ние глютатиона в печени и антитоксических свойств гепатоцитов, тогда как при воздействиее четыреххло- дом последовательных разведений на питательных сре ристого углерода препараты не предотвращают прямое дах агар определяли антибактериальную активность повреждающее действия яда на гепатоциты. По-види- 0,2% водно-спиртового и бензил-спиртового раствора юглона в отношении Staphilococcus aureus, Streptococcus мому, положительный эффект энтогептина, имугеп faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus тина и имупурина обусловлен входящими в их состав vulgaris, а также противогрибковое действие в отноше аминокислотами (метионина, цистеина, аргинина, нии Candida albicans, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, фенилаланина и др.) и водорастворимых антиокси Penicillium.

дантов. Они, возможно, предупреждают образование Результаты и обсуждение. Юглон в исследуемых активных радикалов четыреххлористого углерода и парацетамола, а также уменьшают процессы пере- формах проявлял высокую антибактериальную актив кисного окисления липидов и повреждение мембран ность (в 2–4 раза превосходил стандартный раствор) гепатоцитов. против грамположительной и грамотрицательной флоры, а также фтеимикотический эффект в отноше Венгеровский А.И., Саратиков А.С. // Фармакол. и токсикол. – 1991. – Т. 54, 1.

нии изученных грибков. При этом наблюдались незна № 1. – С. 76–80.

чительные различия между минимальными бактери Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. – СПб.: ВМедА, 2002. – 2.

Электрон. опт. диск (CD-ROM) остатическими и бактерицидными концентрациями.

Саратиков А.С. и др. // Фармакол. и токсикол. – 1990. – Т. 53, № 5. – 3.

Проявление антибактериальных и антимикотических С. 43–45.

Bhattacharjee R., Sil P.C. // Photother. Rer. – 2006, Jul. – Vol. 20, N 7. – 4.

свойств юглона и других природных нафтохинонов P. 595–601.

связывают с наличием карбонильных групп. Возможно Ghicavli V. et al. // Revista farmaceuticа a Moldovei. – 2006, editie speciala. – 5.

P. 26–34.

в его основе лежит взаимодействие с сульфгидриль Grigorescu T. Tratat de hepatologie. – 2004.

6.

ными группами ферментов, приводящее в частности Hajimehdipoor H. et al. // J. Pharm. Pharmacol. – 2006, Feb. – Vol. 58, N 2. – 7.

P. 277–280.

к торможению активности сукцинатдегидрогеназы и Kikkawa R. et al. // J. Toxicol. Sci. – 2005, Feb. – Vol. 30, N 1. – P. 61–72.

8.

нарушению процессов окислительного фосфорили 9. Kupeli E. et al. // J. Etnopharmacol. – 2006, Feb. 20. – Vol. 106, N 3.

Lee K. J. et al. // Cancer Lett. – 2001, Dec 10. – Vol. 174, N 1. – P. 73–81.

10.

рования и синтеза АТФ. Высказывается предполо Marino G. et al. // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2001, Feb. – Vol. 3, N 1. – 11.

жение об антагонистическом действии производных P. 38–48.

Prescott L.F. // Am. J. Ther. – 2000, Mar. – Vol. 7, N 2. – P. 99–114.

12.

1,4-нафтохинона в отношении витамина K, участву Sztajnkrycer M.I. et al. // Curr. Opin. Pediatr. – 2001, Apr. – Vol. 13, N 2. – 13.

ющего в образовании АТФ в клетках ряда плесневых P. 177–182.

Shvamal S. et al. // J. Ethnopharmacol. – 2006, Apr. – Vol. 16.

14.

грибов. Производные нафтохинона могут служить Shankar K. et al. // Toxicol Sci. – 2003, Jun. – Vol. 73, N 2. – P. 220–234. Epub 15.

акцепторами электронов и кофакторами окисления 2003 Apr. 15, Tran A. et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. – 2001, Feb 1. – Vol. 170, N 3. – 16.

НАДФ(H) в дыхательной цепи, выступая в этих про P. 145–152.

цессах как конкуренты убихинонов. Следствием подав Wei H.L., Liu G.T. // Yaa Hue Xue Bao. – 1997, May. – Vol. 32, N 5. – 17.

P. 331–336.

ления синтеза АТФ и окисления НАД(H) и НАДФ(H) КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм d dU является в конечном итоге нарушение процесса дыха + U = 0, (1) ния микробной клетки. У дрожжевых клеток нафтохи- dx dx ноны подавляют анаэробную фазу дыхания, особенно в присутствии кислорода воздуха.

-2U dU d Выводы. Полученные данные позволяют утверж- U + = (2), dx dx D дать, что противомикробная и противогрибковая активность юглона определяется содержащимся в нем U dh 2U производным 5-гидрокси 1,4-нафтохинона. dP –U = (3), dx dx D И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов где U– скорость, – плотность, P– давление, f– фак Математическое моделирование процесса тор трения, D– диаметр сопла, – молекулярная масса растворителя, h– молярная энтальпия, x – рас диспергирования фармацевтических стояние вдоль устройства расширения.

субстанций методом быстрого расширения Термодинамические свойства бинарного раствора сверхкритических растворов CO2 – растворенное вещество можно описать уравне нием состояния Пенга–Робинсона [1]:

ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет» (Россия) RT am Сверхкритические флюидные технологии откры- P= – (4), 2 + 2bm – b2m вают большие возможности для создания новых мате риалов медицинского назначения и лекарственных форм нового поколения, причем наиболее интенсивно где T – температура, R – универсальная газовая пос исследуется возможность их использования для мик тоянная, – молярный объем, am и bm константы, ронизации фармацевтических субстанций. Технологии микронизации лекарственных препаратов на основе которые находятся по правилу смешения Ван-дер сверхкритических флюидов обладают рядом преиму- Ваальса [2]:

ществ перед традиционными методами измельчения, в частности, позволяют получать однородные час- nn am = yiyjail, тицы с определенными физико-химическими свойс твами. Одним из самых перспективных методов для ij (5) производства микро и наночастиц является процесс быстрого расширения сверхкритических растворов n (RESS метод). В данном методе исходное сырье в yibi, bm = начале растворяется в сверхкритическом растворе, а i (6) затем расширяется в канале постоянного сечения в атмосферные условия. Где сверхкритических раство ритель превращается в газ, а растворенное вещество – aij = (1 – kij) aiaj, (7) фармацевтическая субстанция осаждается в виде мик ронных, субмикронных и наночастиц. Меняя режим где yi – мольная доля i-го компонента, kij – параметр ные параметры процессы, можно управлять средним размером частиц. Данный факт дает возможность бинарного взаимодействия, который определяется как выполнения энерготехнологической оптимизации функция от температуры:

RESS процесса, которая требует сопряженного теоре (8) kij = A0 + B0T.

тического и экспериментального исследования.

В настоящей работе поток сверхкритического рас твора в расширительном устройстве постоянного сече ния рассматривается одномерным и установившимся. Параметры A0 и B0 находятся минимизацией откло Так как расширение происходит очень быстро (10 -5 c), нений экспериментальных данных от расчетных.

Константы ai и bi находятся следующим образом:

а для теплообмена требуется гораздо больше времени, процесс истечения рассматривается как адиабати ческий. RTci Динамика процесса расширения из резервуара bi = 0,0778 (9), Pci большого диаметра через микроканал с постоянным сечением, с учетом трения описывается в виде систе мы уравнений: сохранения массы (1), импульса (2) и (10) ai = a(Tci)a(Tci,i), энергии (3):

258 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм () R2T 2ci дP a(Tci) = 0,45724 С= (11) (16),.

Pci дr S a(Tr,i) = [1 + i (1 – T0,5ri)]2, (12) Для тестирования гидродинамики нашей моде ли проведено сравнение расчетной температуры на выходе из микроканала с экспериментальными зна где Tci, Pci – критическая температура и давление чениями, представленными в работе [1]. Как показали i-го компонента;

Tri – приведенная температура результаты моделирования, данная модель достаточно (T/Tci);

i =0,3446+1,54226i-0,269922i, здесь i – фак- хорошо описывает гидродинамику процесса расши тор ацентричности i-го компонента. рения.

Мольная доля растворенного твердого вещества в Моделирование образования и роста частиц в сверхкритическом CO2 находится по уравнению[2]: пределах устройства расширения в результате пере сыщения сверхкритического раствора происходит за () S счет двух явлений: образования критических заро Pi P S yi = exp Vi дышей, способных к дальнейшему росту и конден (13), PФi TR сации одиночных молекул на поверхности критичес ких зародышей и на поверхности растущих частиц.

Предполагается, что зародышеобразование и конден где PiS – давление насыщенного пара растворенного сация частиц сферической формы протекает равно вещества при данной температуре, ViS – молярный мерно в каждой точке расширяющегося флюида.

объем растворенного вещества вещества, Фi – лету- Для определения скорости образования критичес честь. ких зародышей используем уравнение [3]:

Уравнение (4) может быть записано в дифферен S циальной форме:

Py2 S(n i ) I = 2N2 exp 2m2L–1kT () () kT дP дP dP = dT + dr. (14) { ( )[ ]} дT дT S 16 S(n i )2/3 3 T r exp – (17), q kT LnS – yK T Уравнения (1)-(3),(13) приводится к виду обыкно венных дифференциальных уравнений [1]:

где m2 – молекулярная масса фармацевтической суб станции;

V2s – молекулярный объем в твердой фазе dY (V2s =m2/3L;

L – число Авогадро;

3 – плотность = F{Y}, (15) dx фармацевтической субстанции в конденсированном состоянии);

N2 – концентрация растворенного вещес тва во флюидной фазе;

y2 – фактическая мольная доля где Y является множеством переменных {P, T, U, }. растворенного вещества во флюидной фазе;

y2eq – Система из четырех связанных дифференциальных равновесная мольная доля растворенного вещест уравнений (15) с известными начальными (P0, T0, U0, ва во флюидной фазе;

S – величина пересыщения q 0) и геометрическими (D, L) условиями решается (S = y2 / y 2 );

K – коэффициент кристаллизации;

– поверхностное натяжение на границе флюид – вдоль оси расширения методом Рунге-Кутта четвер того порядка. Из начальных условий известны P0, T0, твердое вещество;

k – константа Больцмана.

длина L и диаметр D капиллярного канала. Плотность Размер критических ядер g* расчитывается по перед входом в капиллярный канал находится путем уравнению [3]:

решения уравнения состояния Пенга-Робинсона мето [ ][ ] S дом Ньютона–Рафсона. В нашем случае поток флюида 32 S(n2 )2/3 3 расширяется в канале с постоянным сечением. Такое g* = q 3 kT LnS – yK течение является дозвуковым. В канале с постоянным (18) сечением максимальная скорость потока достигает ся в выходном сечении расширительного устройства, где согласно газодинамике число Маха (отношение скорости потока к скорости звука в данных условиях) Радиус критических ядер находится по уравнению [3]:

равняется единице. Поэтому подбирается соответству [ ][ ] S ющее значение начальной скорости U0, чтобы в конце Sn2 канала число Маха равнялась единице. Скорость звука r* = 2 q kT LnS – yK вычисляется следующим образом: (19) КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм Конденсация одиночной молекулы на g – мерной (25) gi(i+1) = g* (Tj, Pj), сферической частице определяется уравнением:

( ) где, Nij – количество частиц, Tj – температура в секции 1 + Kn S q sec j, Pj – давление в секции j, j – время прохождения F(g) = (482vg2)1/3D(N2–N2 (g)), (20) 1+1,7Kn+1,333Kn sec секции j, j – объем секции j.

Рост частиц в пределах секции за счет конденсации запишется в виде:

где g – количество молекул в частице, N2eq(g) – рав (26) gij = F (g( j–1)i).

новесная концентрация на поверхности сферической g размерной частицы.

Коэффициент диффузии D растворенного вещес тва в сверхкритическом растворителе находится по Из уравнений (24) и (25) можно получить зависи уравнению: мость диаметра частицы от количества молекул:

TM1/ D = 7,4 10 -15 S (21), 3giv 0,6 Di (gi) = 2 (27).

где D измеряется в м 2 сек-1, M (г моль-1) молекулярный вес растворителя;

(кг м-1 сек-1) – вязкость чистого Из последней секции, когда j принимает макси растворителя;

(см-3 моль-1) – молярный объем твер- мальное значение, рассчитывается итоговый фракци дого растворенного вещества. онный состав частиц:

Число Кнудсена находится по уравнению:

(28) Di = Di (g ji) и Ni = Nji, Kn = (22), d Средний размер частиц рассчитывается следую где – средний путь свободного пробега молекул, щим образом:

который определяется по уравнению:

n () Di Ni m 1/ Dp = i = (29).

(23), n 2kT Ni i где – плотность растворителя;

m1 – молекулярная масса растворителя;

Оптимизация расчетной модели сводится к нахож При расчете динамики роста частиц путь расшире- дению подгоночных параметров A0 и B0 в уравнении ния сверхкритического раствора разбивается на эле- (8). Для этого проводится минимизация функции ментарные объемы (секции), в пределах которых оста- ошибок по размеру частиц:

ются постоянными температура, давление, плотность и скорость. В каждой секции в связи с пересыщением параллельно происходит образование новых частиц N расч расч (Dр – Dр ) и рост существующих частиц за счет конденсации. (30) F=.

i= Переход к следующей секции приводит к образованию эксп N новой фракции частиц. Если, i – порядковый номер фракции частиц, j – порядковый номер секции, тогда уравнение динамики образования новых частиц запи шется следующим образом:

где Nэкс – количество экспериментальных точек.

При численном исследовании влияния режимных sec sec (24) Ni(i+1) = N* (Tj, Pj), параметров на размер частиц неизвестным является j j 260 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм коэффициенты A0 и B0 в уравнении (8). Так же в лите- лиэлектролитный комплекс Carbopol®/Eudragit® EPO;

ратуре отсутствуют данные о поверхностном натяже- модельного лекарственное вещество с оптимальной нии на границе сверхкритический флюид – фарма- зоной всасывания в толстом кишечнике – ДН «Sigma»

цевтическая субстанция. Поэтому при моделировании (Бельгия);

референтный лекарственный препарат – мы фиксировали при расчетах несколько значений «Вольтарен® ретард» (ВР), производства компании поверхностного натяжения. «Novatris» (Швейцария).

Результаты показали, адекватность математичес- Изучение кинетики высвобождения ДН проводили кой модели при описании влияния температуры уст- на приборе «Вращающаяся корзинка» в средах, имити ройства расширения на размер частиц. Увеличение рующих продвижение матриц по желудочно-кишечно температуры насытителя приводит к уменьшению раз- му тракту – 0,1 М раствор соляной кислоты (рН=1,2) мера частиц, а увеличение значения поверхностного и фосфатные буферные растворы (рН=5,8, 6,8 и 7,4);

натяжения к увеличению размера частиц. Влияние объем среды растворения – 900 мл;

скорость враще значения поверхностного натяжения с увеличением ния корзинки – 100 об/мин;

температура среды – 37 ± 0,5 °C. Количественно ДН определяли УФ-спек температуры уменьшается.

Также математическая модель позволяет описывать трофотометрически при длине волны 276 нм на при фракционный состав полученной фармацевтической боре «Lambda 25» (Perkin Elmer, Германия).

Исследования всасывания ДН in vivo проводили в субстанции, пики распределения частиц по размерам совпали, а во второй фракции имеется небольшое сме- экспериментах на животных (кролики). Утром нато щение расчетных значений в правую сторону. щак кроликам давали таблетку, после чего осущест вляли забор крови с интервалом 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа.

Tom J.W., Debenedetti P.G., Jerome R.J. Supercritical fluids // J. Supercritical 1.

Образцы сыворотки реэкстрагировали и после цен Fluids. – 1994. – N 7. – P. 9–29.

трифугирования щелочной реэкстракт использовали Гильмутдинов И.М., Сабирзянов А.Н., Гумеров Ф.М. Влияние плотности рас 2.

творителя и геометрии канала на морфологию и размер получаемых мик для определения концентрации ДН методом ВЭЖХ.

рочастиц в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора // Измерения проводились на хроматографе «Perkin Сверхкритические флюиды: теория и практика. – 2008. – № 1. – С. 43–49.

Kwauk X., Debenedetti P.G. Mathematical modeling of aerosol formation by rapid 3.

Elmer 200 series» с УФ-детектором.

expansion of supercritical solutions in a converging nozzle // J. Aerosol Sci. – Результаты. Полученные данные свидетельству 1993. – Vol. 24, N 4. – P. 445–469.

ют о том кинетика высвобождения ДН в случае таб леток «Вольтарена® ретард» существенно отличается от анализируемого полимерного комплекса, демонс Т.В. Кабанова, Р.И. Мустафин, А.В. Буховец, И.И. Семина, В.Р. Гарипова, Ш.Ф. Насибуллин трируя постоянное и монотонное повышение кон центрации лекарственного вещества по мере роста Новые системы контролируемой доставки значений рН сред растворения вплоть до оконча ния эксперимента. Согласно известной классифика диклофенака натрия в область толстого ции профилей модифицированного высвобождения кишечника на основе поликомплексных (9 типов), такой профиль характеризуется понятием матричных систем c использованием «замедленный» (delayed/sustained) и используется при Carbopol® и Eudragit® EPO создании систем с пролонгированным высвобожде нием (lag-time 1 ч). В то же время профиль высво ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский бождения из комплекса Carbopol®/Eudragit® EPO, университет Росздрава» (Россия) обеспечивающий отсутствие высвобож дения в Актуальность. На сегодняшний день в современ- первые 3±1 часа, позиционируется как кишечный ной фармакотерапии возникла явная потребность в (intestinal) тип. Таким образом, выявленные раз лекарственных препаратах с контролируемой системой личия в профилях высвобождения ДН из синтези доставки, которые обеспечивают селективное высво- рованного нами носителя и «Вольтарена® ретард»

in vitro, позволяют предположить и различное пове бождение активных веществ в определенной части желудочно-кишечного тракта. Стратегически наибо- дение обеих систем при тестировании их в экспери ментах на животных in vivo.

лее важным, с этой точки зрения, является нижние отделы желудочно-кишечного тракта, особенно тол- Как показали результаты экспериментов на живот стый кишечник, где происходит всасывание большей ных, профиль изучаемой поликомплесной системы части известных сегодня лекарственных веществ. характеризуется значительно большей площадью под Цель. Ранее нами были синтезированы и изучены фармакокинетической кривой (AUC), причем макси поликомплексы, образованные редкосшитой полиак- мальная концентрация в крови наблюдается через риловой кислотой, выпускаемой под торговой маркой 8 ч, что обеспечивает бимодальное высвобождение – Carbopol® и сополимером катионного типа Eudragit® выход второй, большей дозы ДН из системы непос EPO. Целью настоящего исследования явилась био- редственно в толстый отдел кишечника и предпо фармацевтическая оценка поликомплексной матрич- лагает создание желаемой хронофармакологической ной системы, содержащей диклофенак натрия (ДН). системы с постепенным нарастанием концентрации Материал и методы. В качестве объектов исследо- лекарственного вещества в крови через определенный вания использовали синтезированный нами интерпо- интервал времени от начала приема.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм Выводы. Таким образом, сравнительная биофар- Размер частиц ингаляционной лекарственной формы мацевтическая оценка между «Вольтареном® ретард» определяется целями терапии. Например, для рес и поликомплексной матричной системы показала, пираторного введения требуется размер частиц более что разработанная конструкция пероральной система 4–6 мкм при предпочтительном трахеобронхиальном доставки не уступает Вольтарену ® ретард по основным введении – 6–8 мкм, а для достижения альвеолярной фармакокинетическим параметрам, характеризуется сорбции размер частиц должен составлять 2–4 мкм.

высоким показателем относительной биодоступности Таким образом, разработка технологий получения и обеспечивает требуемую, локализованную в толстый нано- и микроформ фармацевтических субстанций отдел кишечника, доставку, что подтверждает перс- представляет важную и актуальную задачу современ пективность синтезированного нами нового полимер- ной фарминдустрии.

ного носителя. Сверхкритические флюидные (СКФ) технологии открывают большие возможности для создания новых материалов медицинского назначения и лекарствен ных форм нового поколения, причем наиболее интен И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов сивно исследуется возможность их использования для микронизации фармацевтических субстанций.

Диспергирование фармпрепаратов до микро- Технологии микронизации лекарственных препаратов на основе сверхкритических (СК) флюидов облада и наноразмеров методом быстрого расширения ют рядом преимуществ перед традиционными мето сверхкритических растворов дами измельчения, в частности позволяют получать однородные частицы с определенными физико-хими ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический ческими свойствами. Одним из самых перспектив университет»

ных методов для производства микро и наночастиц Актуальность. Получение фармацевтических суб- является процесс быстрого расширения сверхкри станций в виде частиц с микронными и субмикрон- тических растворов. В процессе RESS, чтобы полу ными размерами является одним из перспективных чить вещество, сначала необходимо растворить его в направлений создания новых высокоэффективных сверхкритическом растворителе, обычно СО2, затем лекарственных форм. Размер частиц определяет раз- сверхкритический раствор расширяется через сопло меры поверхности, которые в свою очередь контро- или капилляр с малым диаметром. Отличительная лируют скорость растворения и действие лекарства. черта процесса RESS это высокая степень пресыще Микро- и наноформы фармпрепаратов обладают уни- ния (отношение мольной фракции растворенного кальными свойствами и преимуществами, открываю- вещества при температуре и давлении экстракции к щими новые перспективные подходы к терапии самых равновесной мольной фракци и при данной темпера различных заболеваний. Прежде всего, микронизация туре и давлении) и гомогенизации, полученного из-за позволяет существенно повысить скорость растворе- быстрого расширения сильносжатой сверхкритичес ния гидрофобных фармпрепаратов в водных средах. кой смеси. Высокое пресыщение введет к образова Часто этот эффект неточно определяют как повыше- нию маленьких частиц, а гомогенизация, обеспечи ние растворимости. Очевидно, что для достижения вает узкий диапазон распределения размера частиц.

терапевтического эффекта малорастворимые в водной В данной статье было рассмотрено диспергирование среде лекарственные препараты должны применяться фарм. препаратов методом RESS, а именно ацетил в высоких дозах, что обусловливает их нежелательное салициловой кислоты, метилпарабен (метилпара побочное действие, представляющее серьезную про- гидроксибензоата), доксазозин мезилата до микро блему в случае сильнодействующих противоопухо- и наноразмеров. Выбор обусловливается раствори левых, гормональных, противовоспалительных, про- мостью препаратов в диоксиде углерода, что явля тивогрибковых препаратов и антибиотиков. Тонкое ется основным ограничением использования измельчение до частиц, размеры которых не превы- метода RESS, а также интересом крупных фармацевти шают нескольких микрон, позволяет значительно ческой компании «Татхимфармпрепараты» к измель повысить скорость растворения в водных средах, вса- чению до микро- и наноразмеров.

Материал и методы. Для проведения опытов в сывание и биодоступность. Разработка новых техно логий микронизации фармацевтических субстанций настоящей работе использована модернизированная представляет чрезвычайный интерес также для созда- установка RESS-100 фирмы Thar Technologies Inc.

ния специальных высокоэффективных лекарственных Установка RESS100 включает в себя: насос высокого форм, контролирующих концентрации фармпрепа- давления, теплообменник охлаждения, электронагре ратов в организме и обеспечивающих постепенное ватель, насытитель со смотровым окном и мешал высвобождение действующего начала. Кроме того, кой, устройство расширения, сборник частиц, систему микронизация является важнейшим условием созда- контроля и защиты. Установка обладает следующими ния лекарственных форм, пригодных для аэрозоль- техническими характеристиками: рабочее давление ного применения. Привлекательность ингаляционной 60–600 бар (с мешалкой до 400 бар);

номинальный терапии обусловлена быстрой абсорбцией препара- массовый расход сверхкритического растворителя та, минимизацией системных побочных эффектов. 50 г/мин (пиковое значение расхода может достигать 262 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм 100 г/мин);

рабочая температура от комнатной до устройства расширения. При этом увеличении темпе 120 °C. Для получения наночастиц расширение прово- ратуры сопла приводит к уменьшению размера частиц, дилось в водную среду. Что позволяет с одной стороны при увеличении температуры насытителя размер час уменьшит средний размер получаемых частиц, так как тиц уменьшается, но изменения более плавные.

уменьшается процесс агломерации. С другой стороны Опыты с метилпарабеном были проведены в широ водная среда применяется в качестве уловителя нано- ком интервале температур и давлений (температу частиц. ра насытителя от 40 до 90 °С, температура сопла от В настоящей работе в качестве осаждаемого вещес- 60 до 110 °С, давление от 15-35 МПа) с соплами раз тва для пробных опытов используется фармацевти- личной геометрии, с отношением длины сопла к диа ческий препарат ацетилсалициловая кислота с чисто- метру отверстия сопла (L/D): 200/150;

300/80;

300/50;

той 99% хорошо растворяющийся в сверхкритическом 800/80 мкм. Получены частицы метилпарабена раз диоксиде углерода. мером от 30 нм до 3 мкм. Результаты диспергиро В основной серии опытов в качестве осаждаемого вания метилпарабена показали, что с увеличением материала использовался Метилпарабен (метилпара- температуры сопла, насытителя, а также при увели гидроксибензоат). Белый кристаллический порошок чении давления в системе размеры получаемых частиц без запаха. Растворим в спирте 95%, эфире, ацето- уменьшаются.

не, очень мало растворим в воде. Химическое назва- Эксперименты по получению частиц доксазозина ние: метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты. мезилата проводились в водную среду. Средний раз Эмпирическая формула: С 8Н8 О3. Температура мер полученных частиц находится в пределах от 20 до плавления от 126 до 130 °С.Температура вспышки 360 нм. Результаты показали, что не прослеживается 174 °С, температура воспламенения 175 °С, температура че ткой зависимости изменения размеров частиц док самовоспламенения 559 0С, аэровзвесь взрывоопасна: сазозин мезилата с изменением параметров процес нижний предел воспламенения 40 г/м3 (дисперсность са, все размеры находятся в пределах 360 нм. Самые менее 100 мкм). маленькие размеры частиц получены при небольших Структурная формула: значениях температуры реактора, давления в системе, температуры.

О Выводы НО С – ОСН Сверхкритические флюидные (СКФ) технологии открывают большие возможности для создания новых материалов медицинского назначения и лекарствен Доксазозин мезилат 4-амино-2-[4-[(2,3-дигидро- ных форм нового поколения, причем наиболее интен 1,4-бнезодиоксин-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил]- сивно исследуется возможность их использования для 6,7-диметтоксихиназолина метансульфонат микронизации фармацевтических субстанций.

Эмпирическая формула: С23Н25N5 O5 • CH3 SO3 H. Осуществлена экспериментальная реализация Молекулярная масса: 547,6. метода RESS применительно к задаче диспергирова В качестве растворителя в процессе RESS использу- ния фармацевтических препаратов. Установлена воз ется диоксид углерода с чистотой 99% (ГОСТ 8050-85). можность управлять размером частиц, варьируя давле ние в системе и температуру в насытителе, устройстве расширения.

Методика исследования размеров и морфологии частиц Kayrak D., Akman U., Hortac O. Micronization of Ibuprofen by RESS // 1.

J. Supercritical Fluids. – 2003. – Vol. 26. – C. 17–31.

Микроные частицы проанализированы на опти- Кузнецова И.В., Гильмутдинов И.М., Хайрутдинов В.Ф. и др. Диспергирование 2.

фармацевтических, полимерных материалов с использованием сверхкрити ческом микроскопе МИНИМЕД-501 и обработаны ческих флюидных сред // Вестн. КГТУ. – 2010. – № 2. – С. 321–328.

в пакете программ AxioVision Rel. 4.8. Полученные субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике на СЭМ модели Multi Mode V фирмы Veeco. И методом просвечивающей электрон- Р.И. Мустафин, Т.В. Кабанова, А.В. Буховец, И.И. Семина, В.Р. Гарипова, Ш.Ф. Насибуллин ной микроскопии (ПЭМ) при помощи микроскопа микроанализатора ЭММА- Уникальные системы контролируемой Результаты. В настоящей работе на установке RESS-100 была проведена серия экспериментов по доставки лекарственной субстанции на основе получению частиц ацетилсалициловой кислоты. интерполимерных комплесов В опытах изменялся один из параметров, а остальные оставались постоянными, что позволило определить ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский влияния конкретного параметра на размер и дис- университет Росздрава» (Россия) персность частиц. Получены частицы размером до 3, 2 мкм. Размер частиц ацетилсалициловой кислоты Исследованиями в области создания пероральных меняется значительнее при изменении температуры носителей, обеспечивающих направленный транспорт КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм лекарственных веществ к месту, соответствующему полная совместимость и индивидуальность, а также оптимальной зоне их всасывания на всем протяжении установлены характеристические составы. Следует желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), занимаются мно- отметить, что все образцы синтезированных ИПЭК гочисленные научные группы по всему миру. Однако характеризуются наличием только одной Тс.

введение новых синтетических полимерных соедине- Как известно, предопределить применимость ний сопряжено с риском непредсказуемой токсичности новых полимерных соединений в качестве носите их в организме, что обусловлено, как правило, остаточ- лей лекарственных веществ можно по результатам ным содержанием мономеров, органических раство- изучения их набухающей способности в средах, ими рителей и образующихся в процессе метаболических тирующих ЖКТ. По результатам проведенных иссле превращений олигомерных фрагментов полимерных дований все полученные поликомплексные системы цепей чуждой для организма природы. можно охарактеризовать как рН-чувствительные.

Решением проблемы является поиск полимерных Исследование кинетики высвобождения модельно носителей, регулирующих длительность и локализо- го лекарственного вещества (диклофенака натрия) ванность действия лекарственных веществ и отве- проводили в условиях, моделирующих ЖКТ. В ходе чающих медико-фармацевтическим требованиям. исследований было выявлено, что, изменяя усло В этой связи последние достижения химии высоко- вия синтеза поликомплексных матричных систем, молекулярных соединений в комплексе с современ- можно получить носители, обеспечивающие раз ной фармацевтической наукой позволили выявить личные типы профилей высвобождения лекарствен новый класс носителей – интерполимерные комплек- ных веществ, что открывает возможности создания сы (ИПК), уникальные физико-химические свойства лекарственных форм с заданными биофармацевти которых предоставляют широкие возможности для их ческими свойствами.

использования при создании новейших лекарствен ных форм. ИПК представляют продукты взаимодейс твия химически комплиментарных макромолекул: В.Г. Никитин, И.Ф. Фаляхов, Р.З. Гильманов, Ф.Г. Хайрутдинов доноров и акцепторов протонов (ИПК, стабилизиро ванные кооперативной системой водородных связей) и Разработка рационального метода получения противоположно заряженных полиионов (интерполи электролитные комплексы – ИПЭК). 3-хлор-4-морфолино-1,2,5-тиадиазола – Основным научным направлением нашей группы ключевого продукта в синтезе эффективного является разработка и синтез ИПК на основе поли- противоглаукомного препарата тимолола меров, широко используемых в фармацевтической технологии, с целью создания уникальных систем с ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический контролируемой доставкой лекарственных веществ. университет» (Россия) Объектами исследования являются полимеры, Актуальность. 3-Хлор-4-морфолино-1,2,5-тиадиа применяемые в технологии пероральных лекарствен ных форм, как синтетические: (мет)акриловые сопо- зол является базовым синтоном в технологии полу лимеры, выпускаемые немецким концерном «Evonik чения (-)-1-(трет-бутиламино)-3-(4-морфолино-1,2,5 Rexim GmbH» («Degussa», Rexim Pharma») под общим тиадиазолил-3-окси)-2-пропанола или тимолола.

названием эудрагиты (Eudragit®);

редкосшитая полиа- Тимолол нашел широкое применение в офталь криловая кислота, под торговым названием Carbopol ® мологии для лечения глаукомы [1–3]. Препарат различных марок, так и природного происхождения – выпускается фармацевтическими фирмами США, хитозан, альгинат натрия, пектин. Великобритании, Германии, Франции [1]. В России Для исследования синтезированных нами поли- тимолол не производится. В этой связи создание оте комплексов использовали комплекс физико-химичес- чественного производства тимолола является актуаль ких (турбидиметрия, вискозиметрия, гравиметрия, ной задачей.

ИК-спектроскопия, элементный анализ, ДСК-МТ) и Существуют 2 основных способа получения субстан биофармацевтических (изучение диффузионно-транс- ции, которые представлены схемой на рис. 1 (а, б).

портных свойств;

фармакокинетические исследова- Анализ обеих схем показывает, что при фор ния) методов. мировании 1,2,5-тиадиазольного цикла в молекуле Синтез осуществлялся смешением растворов тимолола обязательным реагентом в обоих вариантах полимеров при фиксированном значении рН и при технологии является 3-хлор-4-морфолино-1,2,5-тиа различных мольных соотношениях сополимеров, но диазол (ХМТ). Поэтому, разработка доступного мето неизменной плотности их заряда, т.е. постоянной да получения ХМТ является первоочередной задачей.

реакционной способности реагирующих макромоле- Существует способ получения ХМТ [2, 4], основанный кулярных компонентов. В результате были получены на следующих превращениях (рис. 2).

и охарактеризованы поликомплексы, эквимолярные Сущность метода получения ХМТ заключается в по составу в сравнении с индивидуальными сополи- первоначальном образовании 1,2,5-тиадиазольного мерами, их физическими смесями того же состава. цикла в виде 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола (ДХТ) и в Методами ДСК-МТ, ИК-спектроскопии и элемент- последующей замене одного атома хлора на морфо ного анализа доказана их химическая однородность, линовый фрагмент. По литературным данным [2, 4], 264 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм Cl Cl Cl O NaOH N O HN CC CC а) NN NN S S O N O 1.

HO CH2Cl CC 2. NaOH NN S O O N H 2NC(CH3) CH 2O CC NN S OH Рацемизация N O (CH 3)3 CHN CH 2 CH 2O CH CC NN S CH2NHC(CH3)3 CH 2NHC(CH3)3. C 4H 4O H OH H OH N O CH 2O N O CH 2 O HOOC CH CH COOH CC CC NN NN S (тимолол) S CHO б) H OH CH2NHC(CH3) H 2NC(CH3)3 N O CH 2OH Cl H 2, Pd/C CC H OH NN, (CH 3)3COK S CH 2OH O O CH 3 CH Рис. 1. SCl 2. S 2Cl 2 O N Cl Cl Cl NCCN O HN CC CC Cl 2, S 2Cl 2 NN NN H 2C C N S S NH Рис. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм CH CH S 2Cl 2 CC CH 3 C C CH NN ДМФА NOH NOH S Рис. S 2Cl HC CN HC CH NCCN NOH NOH NOH S 2Cl S 2Cl S 2Cl Cl Cl Cl H H H CC CC CC NN NN NN S S S 44% 36% 20% Рис. S 2Cl 2 Cl Cl Cl C C Cl CC ДМФА NOH NOH NN S Рис. взаимодействие ДХТ с морфолином протекает гладко. Однако это взаимодействие сопровождается дегид Выход ХМТ составил 95–97%. ратацией альдоксимных групп до нитрильных и, в При обработке дициана двухлористой серой в при- связи с этим, наряду с 1,2,5-тиадиазолом, образуются сутствии тетраэтиламмоний хлорида в ДМФА при его галоидпроизводные (рис. 4).

температуре –30 °С ДХТ образуется с выходом 88%. Принимая во внимание, что синтез 1,2,5-тиади Несмотря на высокий выход ДХТ, данный способ не азолов взаимодействием вицинальных глиоксимов с пригоден для реализации ввиду отсутствия производс- монохлористой серой, вполне реальная технология, тва дициана и его высокой токсичности. нами была изучена возможность синтеза ДХТ и ХМТ Второй метод получения ДХТ [5] заключается в на основе монохлорглиоксима (МХТ) и дихлорглиок обработке бисульфата 2-аминоацетонитрила хлором сима (ДХГ).

и однохлористой серой в среде ДМФА. Однако отсутс- При обработке ДХГ трехкратным избытком монох твие производства 2-аминоацетонитрила делает этот лористой серы в среде ДМФА при температуре 50 °С был способ также малодоступным. получен дихлортиадизол с выходом 15-20% (рис. 5).

В обзорной статье Вайнштока [5] описано несколько Следует отметить, что 3,4-дихлор-1,2,5-тиадизол примеров получения 1,2,5-тиадиазолов из вициналь- оказался очень летучим соединением, что, несомненно ных глиоксимов. Так, при взаимодействии диметилг- осложняло работу с этим продуктом. Наиболее резуль лиоксима с четырехкратным избытком однохлористой тативными оказались исследования по синтезу целевых серы в ДМФА при 20–25 °С в течение 2 ч образуется продуктов на основе монохлорглиоксима (МХГ) (рис. 6).

3,4-диметил-1,2,5-тиадиазол (рис. 3). При обработке МХГ двумя молями морфолина в Взаимодействие незамещенного глиоксима с одно- среде диэтилового эфира при температуре 15–20 °С хлористой серой в ДМФА также приводит к образова- гладко образуется хлорморфолиноглиоксим (ХМФГ).

нию 1,2,5-тиадиазольного цикла. Выход составляет 83–85%.

266 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм O O H N 2HN Cl C C HC C Cl NOH NOH NOH NOH HCl. HN O (I) O Cl N C C Рис. NOH NOH O S 2Cl 2 N Cl O N CC Cl C C ДМФА NN NOH NOH S Рис. В дальнейшем была исследована реакция циклиза- оконсерванты обладают рядом недостатков, главными ции ХМФГ до ХМТ. из которых являются: высокая токсичность, малая При взаимодействии ХМФГ с трехкратным избыт- криопротекторная активность и дороговизна.

Целью нашей работы было создание нового кле ком однохлористой серы образуется ХМТ с выходом 55–60%. точного консерванта, обладающего высокими крио По физико-химическим характеристикам ХМТ протекторными свойствами, малой токсичностью и полностью идентичен препарату, полученному извест- относительно дешевого по себестоимости.

ным способом [2]. Ранее на основании разности нуклеофильных Таким образом, на основе доступного реагента свойств гидроксильных и аминных групп аминоспир хлорглиоксима разработан технологический процесс тов в реакциях с изоцианатами в КГТУ были раз получения хлорморфолинотиадиазола, что открывает работаны способы получения оксиалкилзамещенных выход на эффективный противоглаукомный препарат мочевин, первичные исследования которых позволили «тимолол». предположить их высокую криопротекторную актив ность. Однако в связи с тем, что в качестве раствори 1. Pharmazeutische Wirkstoffe. Sintesen. Patente Anwendungen. Von A. Kleeman und теля использовались токсичные вещества, получен J. Engel. 2, neubear-beileitete und erweiterte Auflage. – Stuttgard;

New York: Georg ные таким образом оксиалкилзамещенные мочевины Tnieme Verlag, 1982. – P. 889.

Weinstock L.M., Milvey D.M., Tull R. // J. Org. Chem. – 1976. – N 19. – 2.

требовали дополнительных стадии по их очистке.

P. 3121–3124.

В отличие от известного способа в настоящем иссле 3. Пат. США, 4521414. РЖХим, (1986), 2099П.

4. Пат. США, 36 19370 (1971). РЖХим, 1972, 19Н256П.

довании разработан способ, заключающийся в прове Weinstock L.M., Milvey D.M., Handelsman L. // J. Org. Chem. – 1967. – Vol. 32, 5.

дении реакции в микроэмульсии на границе раздела N 19. – P. 2823–2829.

фаз в присутствии эмульгатора между реагентом, рас творенным в органическом растворителе и другим реагентом, растворенном в воде. Проведенные нами Р.М. Пронин квантово-химические расчеты этих реакций на при Новый эффективный криоконсервант мере взаимодействия диэтаноламина с 1,6-гексаме тилендиизоцианатом подтверждают более высокую клеток костного мозга и крови на основе нуклеофильность аминной группы по сравнению с тетраоксиалкилзамещенной мочевины гидроксильной, что позволяет проводить реакцию непосредственно в воде (бидисилляте) с образованием ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический целевого продукта заданной концентрации.

университет», кафедра химической технологии синтетического каучука (Россия) Медико-биологические исследования, проведен ные в специализированных лабораториях, позволили В настоящее время наибольшее признание и при- установить высокую криопротекторную активность мениние в специализированных службах многих стран препарата на основе тетраоксиалкилзамещенной получил способ длительного хранения биобъектов мочевины при малой токсичности в случае криокон (клеток крови, костного мозга и др.) в замороженном сервирования клеток костного мозга и крови. При виде при температуре жидкого азота. Для предотвра- этом расчеты ЛД50 и ЛД100, проведенные по методике щения разрушения клеток при замораживании-раз- Рида, оказались соответсвенно равными 15,5±0, мораживании используют так называемые клеточные и 17,5±0,8 г/кг. На примере донорского костного мозга, консерванты. Существующие в настоящее время кри- криоконсервированного с применением препарата и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм Материал и методы. Традиционные методы мик трехэтапной программы замораживания в жидком азоте в течение года (срок наблюдения), показано, что ронизации, такие как дробление, механическое после оттаивания сохраняется 83,7±6,0% жизнеспо- измельчение, высушивание в потоке, предполагают собных миелокароцитов. Все медико-биологические использование органических растворителей, высокие исследования, проведенные в специализированных температуры, механические нагрузки, что часто при лабораториях Кировского НИИ переливания крови водит к разложению фармацевтической субстанции.

и гематологии и в Институте криобиологии и кри- Кроме того, остаточные примеси токсичных раство омедицины АН Украины, свидетельствуют о том рителей, от которых чрезвычайно трудно избавиться, что разработанный криопротектор является самым являются серьезным препятствием для дальнейшего малотоксичным из всех известных криопротекторов, использования в медицине субстанций, получаемых используемых в современной криобиологии и транс- таким способом. Также измельчения в мельницах фузиологии. отличается небольшим КПД всего 45–58%.

Использование разработанного препарата позволяет Сверхкритические флюидные (СКФ) технологии исключить после размораживания трудоемкую и доро- открывают большие возможности для создания новых гостоящую операцию отмывания криопротектора от био- материалов медицинского назначения и лекарствен объекта. Выявленные высокие криопротекторные свойс- ных форм нового поколения, причем наиболее интен тва разработанного препарата создают перспективу для сивно исследуется возможность их использования изучения возможности его применения при криоконсер- для микронизации фармацевтических субстанций.

вировании других ядросодержащих клеток как человека и Сверхкритическим флюидом (СКФ) называют состо животных, так и бактериальных и растительных. яние вещества, в котором его температура и давление превышают критические параметры. В критической точке две фазы, жидкая и газовая, неразличимы.

Многие физические свойства СКФ (плотность, вяз А.Н. Сабирзянов кость, скорость диффузии) являются промежуточны Сверхкритические методы для получения ми между свойствами жидкости и газа. Основными преимуществами сверхкритических флюидов как рас микро- и наноформ фармацевтических творителей являются:

субстанций – сочетание свойств газов при высоких давлениях (низкая вязкость, высокий коэффициент диффу ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический зии) и жидкостей (высокая растворяющая спо университет» (Россия) собность);

Актуальность. Получение фармацевтических суб- – высокая чувствительность растворяющей спо станций в виде частиц с микронными и субмикрон- собности СКФ к изменению давления или тем ными размерами является одним из перспективных пературы;

направлений создания новых высокоэффективных – простота разделения сверхкритических флюи лекарственных форм. Размер частиц определяет раз- дов и растворе нных в них веществ при сбросе меры поверхности, которые в свою очередь контро- давления.

лируют скорость растворения и действие лекарства. Технологии микронизации лекарственных препа Микро- и наноформы фармпрепаратов обладают уни- ратов на основе сверхкритических (СК) флюидов обла кальными свойствами и преимуществами, открываю- дают рядом преимуществ перед традиционными мето щими новые перспективные подходы к терапии самых дами измельчения, в частности, позволяют получать различных заболеваний. Прежде всего, микронизация однородные частицы с определенными физико-хими позволяет существенно повысить скорость растворе- ческими свойствами. Установка RESS100-реализующая ния гидрофобных фармпрепаратов в водных средах. процесс RESS (быстрое расширение сверхкритических А также основными преимуществами использования растворов) позволяет решить проблему получения наноформ лекарств являются: наночастиц веществ, чувствительных к температу • биодоступность;


ре. По этой технологии не растворимое в СК СО • отсутствие в препарате остаточного раствори- вещество распыляется из сосуда с высоким давлени теля;

ем через сопло с отверстием заданного диаметра в • повышенная скорость растворения;

сборник с атмосферным давлением. Диспергирование • адресная доставка;

может производиться как в различные газовые, так и • возможность смешивания лекарственных нано- в водные среды. В сборнике осаждается порошок, час композитов;

тицы которого имеют заданные размеры. Установка • отсутствие побочных эффектов;

RESS100 включает в себя: насос высокого давления, • производство отвечает требованием GMP. теплообменник охлаждения СО2, электроподогревае Цель. В настоящее время в КГТУ сверхкритичес- мый теплообменник, экстрактор со смотровым окош кими методами диспергированы следующие фарма- ком, сопло, сборник частиц, систему контроля и защи цевтические субстанции: ацетилсалициловая кислота, ты. Данной технологий возможно измельчать любые метилпарабен, кетопрофен, доксазозин мезилат, кето- фармацевтические субстанции растворимые в диоксид профен, эналаприл. углерода: Противовоспалительные, противовирусные 268 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм Материал и методы. В литературе описан метод и антибактериальные, болеутоляющие и успокаиваю щие средства, сосудорасширяющие и многие другие. получения 3-гидроксипиридина (3-ГОП) сульфиро Результаты. В результате реализации данного про- ванием пиридина 60%-ным олеумом и последующим екта будет реализована технология по получению сплавлением аммониевой соли 3-пиридинсульфокис микро и наночастиц. доты со щелочью с получением 3-ГОП [5]. Данный Основными результатами, которой будут: метод получения 3-ГОП значительно осложнен • готовые изделия;

использованием 60%-ного олеума. Дозирование пири • производство импортозамещаемой продукции;

дина в олеум такой концентрации является длитель • освоение новых рынков сбыта. ной операцией и сопровождается сильным разогревом Экономические показатели эффективности про- и осмолением реакционной массы, что не позволяет екта производства фармацевтических препаратов на надежно регулировать температуру процесса. Кроме основе наноразмерных субстанций: того, работа с 60%-ным олеумом сопряжена с боль • требуемые инвестиции для реализации проекта: шими технологическими трудностями и повышенной 200 млн руб.;

опасностью. Указанные особенности исключают воз • стоимость 1 г. активного фармацевтического можность использования больших количеств пириди нанопрепарата 1000–1500 руб.;

на и позволяют препаративную наработку проводить • срок окупаемости 3,5 года;

малыми порциями.

Получены патенты о защите интеллектуальной Нами установлено, что более приемлемым явля собственности на установку для получения микро и ется метод сульфирования пиридина с использова наночастиц. нием олеума с концентрацией 13,5–15% свободного Выводы. Разработка новых технологий микрони- SO3.При смешивании компонентов в этом случае не зации фармацевтических субстанций представляет наблюдается такого сильного разогрева, как в слу чрезвычайный интерес для создания специальных чае использования высококонцентрированного оле высокоэффективных лекарственных форм, контроли- ума, а возможность работы с большими количест рующих концентрации фармпрепаратов в организме вами и значительное снижение опасности процесса и обеспечивающих постепенное высвобождение дейс- компенсирует увеличение времени выдержки с 8 до твующего начала. Разработка технологий получения 16 ч. Разработанный нами метод синтеза 3-ГОП суль нано- и микроформ фармацевтических субстанций фированием пиридина в низкопроцентном олеуме и представляет важную и актуальную задачу современ- последующим сплавлением 3-пиридинсульфокисло ной фарминдустрии ты со щелочью сразу, позволяет получать 3-ГОП и его производные в достаточных количествах. В Китае 3-ГОП получают именно через 3-пиридинсульфокис лоту. Аналогично сульфированием 3-метилпиридина И.Ф. Фаляхов, Р.З. Гильманов, В.Г. Никитин, Б.С. Федоров, Ю.В. Филиппов, Ф.Г. Хайрутдинов низкопроцентным олеумом была получена 3-метил пиридин-5-сульфокислота, на основе которой син Синтез биологически активных веществ тезирована 3-гидроксиникотиновая кислота, амиды которой являчются эффективными препаратами про и лекарственных субстанций на основе тив СПИДА [4].

производных пиридинового ряда Результаты. Известно, что нитропроизводные 3-гидроксипиридина обладают высокой биологичес ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический кой активностью [6, 7]. В ходе исследований был раз университет» (Россия) работан метод получения 3-гидрокси-2,4,6-тринитро Актуальность. Значение класса производных пири- пиридина нитрованием 3-гидрокси-2-нитропиридина дина для создания биологически активных веществ и смесью азотной кислоты с уксусной. В литературе лекарственных препаратов огромно. Этот класс сам есть сообщения о синтезе 3-гидрокси-2,4,6-тринит по себе уникален, так как производные пиридина в ропиридина, выход которого не превышает 1% [8].

виде различных модифицированных составляющих Разработанный нами способ позволяет получать его присутствуют в живых системах, и в качестве лекарс- с выходом 70%, считая на 3-ГОП. В последние годы твенных средств могут быть использованы для лече- интерес к этому соединению и нитропроизводным ния самых разнообразных болезней [1–4]. 3-гидроксипиридина возрос, так как комплексы 3-гид В этой связи интересны сообщения о применении роксинитропиридинов с основаниями обладают высо производных 3-гидроксипроизводных и 3-гидрокси- кой биологической активностью [7]. Хлорированием никотиновой кислоты как препаратов, значительно 3-гидрокси-2,4,6-ТНП нами впервые синтезирован улучшающих работоспособность организма [1], так и новый реагент 3-хлор-2,4,6-ТНП на основе которо препаратов, способных бороться с ВИЧ [2] и онколо- го были синтезированы 2,4,6-тринитропризводные гией [4]. пиридина с различными заместителями в 3-положе Цель – разработка методов получения 3-гидрокси- нии пиридинового кольца.

производных пиридина, выявление их биологической В Казанской государственной академии ветери активности и определение практических аспектов их нарной медицины была изучена биологическая актив применения в фармации. ность (антимикробная активность – микробная среда КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм Staph. Aureus) 3-замещенных-2,4,6-тринитропириди- ниторпроизводные пиридина, имеющие заместители нов, а также других изомерных нитропиридинов. в третьем положении кольца обладают высокой анти Исследования показали, что 2,4,6-тринитропро- микробной и антигрибковой активностью.

изводные пиридина обладают высокой биологичес кой активностью. По антимикробной активности они Bodor N. Drugs of the future // 1981. – Vol. 6. – P. S165–183.

1.

превосходят широко применяемые «креолин», произ- 2. Патент США 4479932;

1982 г.

3. Лукевиц Э. Производные пиридина в арсенале лекарственных средств // водные нитробензофуроксанов, а также нитропроиз Химия гетероцикл. соедин. – 1995. – № 6. – С. 723–734.

водные пиридина с нитрогруппами в 3-м и 5-м поло- 4. Заявка № 2005119520 Российская Федерация, С07Д213/65. Ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность жениях. Проведенные исследования показывают, что противоопухолевых препаратов (Россия);

Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, синтез 3-замещенных-2,4,6-тринитропиридина дает Н.П. Коновалова, С.М. Алдошин, А.Е. Сашенкова;

опубл. 24.06.2005 г.

5. Препаративная органическая химия. – М.: Химия, 1959. – 275 с. – 446 с.

весьма активные антимикробные и антигрибковые 6. Duden P., Ponndorf J. Ueber ad-Dinitroalkohole // Ber. – 1905. – Vol. 38. – препараты. P. 2031.

7. Пат 3409630 США. С07Д213/65. Водорастворимые соли нитро-3-пиридо В последние годы значительно возрос интерес к лов.

3-гидроксипроизводным пиридина, имеющим 8. Czuba W., Plazek E. Uhtersuchengenneber Nitroderivate des Pyriding // Rec. Trav.

Chem. – 1958. – Vol. 77. – P. 92.

алкильные заместители как к соединениям, обла 9. Салахова А.С. Разработка рационального способа получения высокоэффек дающим антиоксидантной активностью [10]. В этой тивного лекарственного препарата «нитроксан: Дис. … канд. хим. наук. – Казань, 1999. – 126 с.

связи значительный интерес представляет 3-гидрок 10. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. – М.: Новая волна, 1998. – 319 с.

си-2,4,6-триметилпиридин, синтез которого пред- 11. Пат. РФ № 2250210. Нитросукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипириди на и способ его получения. Б.С. Федоров, М.А. Фадеев, А.М. Синяшин, ставляет значительные технологические трудности и Г.Н. Богданов, Д.В. Мищенко, В.Н. Варфоломеев.

включает множество стадий, некоторые из которых требуют использования высоких температур и приме нения давления. Производство некоторых реагентов в РФ отсутствует. Нами разработан метод получе- Л.М. Юсупова, Е.В. Гусева, И.Ф. Фаляхов, Р.З. Гильманов, Е.А. Васютина ния 3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридина из 2,4,6-три метилпиридина, выделяемого из фракции пириди Синтез нового лекарственного средства новых оснований коксохимических производств.

На первой стадии 2,4,6-триметилпиридин нитруют на основе платинового комплекса серно-азотной смесью, затем полученный 2,4,6-три- 4,6-динитро-5,7-диоксибензофуроксана метил-3-нитропиридин гидрируют до 2,4,6-триметил 3-аминопиридина. Диазотирование 2,4,6-триметил-3- ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический аминопиридина в минеральной кислоте приводит к университет» (Россия) 3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридину. Выхода на всех Актуальность. Поиск и создание новых биологичес стадиях количественные.

Значительный интерес как противоишемическое ки активных соединений в настоящее время является средство представляет нитросукцинат-2,4,6-триме- актуальной задачей. Непереносимость, привыкание к тилпиридина [11]. Препарат представляет интерес лекарственным препаратам, токсичность, недостаточная как перспективное противоишемическое средство эффективность, отдаленные нежелательные последствия с вазодилаторным эффектом, способное проявлять заставляет искать новые и совершенствовать имеющиеся выраженное защитное действие при баротравмати- биологически активные соединения среди различных ческих повреждениях и огнестрельных ранениях за групп химических соединений. Таким образом, совре счет торможения процессов возникновения и раз- менный фармацевтический рынок нуждается в новых вития вторичного некроза. По данным лаборато- лекарственных препаратах, обладающих широким спек рии физикохимии биосистем ИПХФ РАН, препарат тром действия и не вызывающих побочных эффектов.

обладает высокой антиангинальной активностью Анализ литературы показал, что поиск новых биологи (отношение зоны некроза к зоне ишемии составля- чески активных соединений среди представителей ряда ет 11±3,4%) и может быть использован в медицине бензофуроксанов является перспективным.

Цель – синтез нового комплексного соединения с в качестве физиологически активного соединения, обладающего противоишемической активностью. катионом платины на основе 4,6-динитро-5,7-диокси Предварительное введение препарата перед меха- бензофуроксана.

Материал и методы. Состав и структуру исходных ноакустическим воздействием на кроликов и крыс позволяет полностью защитить легкие животных от и вновь синтезированных веществ идентифицировали кровоизлияния. с помощью тонкослойной хроматографии, ИК-спект Выводы. Разработаны методы получения 3-гид- роскопией и определения температуры плавления.

Результаты. Получено новое соединение с катио роксипиридина и его производных. Установлено, что алкилпроизводные 3-гидроксипиридина облада- ном платины на основе 4,6-динитро-5,7-диоксибензо ют антиоксидантной активностью. Нитросукцинат фуроксана.

3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридина обладает высокой В работах [1–3] описана фунгицидная и бактерицид антиангинальной активностью и может быть рекомен- ная активность некоторых функционально замещенных дован как препарат, обладающий противоишемичес- бензофуроксанов. Фунгицидная активность проявляет кой активностью. Установлено, что синтезированные ся в следующих отношениях, показанных на рисунке.

270 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм Me Me N N N O O O N N N O O O 1:200 1: 1: NO N Cl N Br N O O O N N N O 1: O O 1:500 1: Установлено, что введение соответствующих Получен ряд биологически активных веществ заместителей в различные положения бензофурок- (БАВ) на основе 5,7-дифункциональнозамещенных санов сильно сказывается в способности проявлять 4,6-динитробензофуроксанов.

ту или иную биологическую активность [4–6]. Так, Таким образом, анализ литературы по биологичес например, наличие нитрогруппы в положении 4 спо- ким свойствам производных бензофуроксанов показал собствует увеличению активности, тогда как, наличие достаточно высокую активность этих соединений.

CH3- или аминогруппы в положении 5 приводит к В данной работе перед нами была поставлена уменьшению или к отсутствию активности. По мне- задача – получение платиновой соли 4,6-динитро-5,7 нию авторов это связано с тем, что заместители в диоксибензофуроксана как аналога лекарственного положении 5 нарушают компланарность нитрогруппы препарата – цисплатин. Цисплатин – это комплекс с кольцом и тем самым затрудняют содействие ее ком- платины, широко применяемое в медицине как проти плексообразованию. вораковое средство, но очень токсичное. В то же время Способность бензофуроксанов ингибировать моно- большинство производных бензофуроксана почти не аминооксидазу возрастает при переходе к конденсиро- являются токсичными, что делает нашу работу очень ванным системам [7]. перспективной.

Используя способность ингибировать синтез нук- На примере получения металлокомплексов бензо леиновых кислот в лимфоцитах, нитропроизводные фуроксанов [15] нами была проведена реакция дина бензофуроксана можно использовать как антилейке- триевой соли 4,6-динитро-5,7-диоксибензофуроксана мические средства. Соединения типа 7-аминозамещен- с четыреххлористой платиной.

ные-4-нитро-бензофуроксана способны ингибировать Мы ожидали получить комплекс типа Ptn[4,6-динит протеазу ревматической синовиальной жидкости и ро-5,7-диоксибензофуроксан]m. Но возникало опасение могут быть рекомендованы как противоревматические раскрытие фуроксанового кольца, так как PtCl4 явля препараты [8]. ется сильной кислотой Льюиса. В результате реакции Большой интерес у фармакологов вызывают произ- были выделены темно-зеленые кристаллы.

Выводы. Анализ ИК-спектров полученного соеди водные фуроксана как доноры оксида азота [9]. Данные соединения представляют собой большую ценность с нения показал наличие платины и сохранение фурок тем, что в организме происходит медленная транс- санового кольца.

формация химического соединения, которое длитель- Дальнейшая работа будет направлена на определе но действуют без развития нитратной толерантности. ние структуры и исследование биологической актив Предложены составы для лечения коронарных заболе- ности полученного соединения.

ваний сердца у млекопитающих, включая у человека [10], а также для лечения стенокардии [11].

Tappi G., Forni P.V. The bacteridal activity of heterocyclic derivatives of o-quinone // 1.

Группой авторов исследована биологическая Ann. Chеm. Applikata. – 1948. – Vol. 38. – P. 602–613.

Tappi G., Forni P.V. Action of heterocyclic o-quinone derivatives against fungi // 2.

активность моно- и динитрозамещенных дихлор Chim. Industria. – 1951. – Vol. 33. – P. 135–137.

бензофуроксанов. В зависимости от соотношения Tappi G., Forni P.V. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of 3.

o-benzoquinone.// Farm. Sci. e tec. – 1950. – Vol. 5. – P. 241–250.

5,7-дихлор-4-нитро- и 5,7-дихлор-6-нитробензофу Kessel P., Belton J.G. Effect of 4-nitrobenzofurazans and their N-oxides on synthesis 4.

роксана предложены составы для лечения грибковых of protein and nucleic acid by murine leukemia cells // Cancer Res. – 1975. – Vol. 12. – P. 3735–3740.

и чесоточных заболеваний [12–14]. Авторами обнару Belton J.G., Conalty M.L., Sullivan J.F. Anticancer agent. XI. Antitumor activity 5.

жено явление синергизма фунгицидной активности of 4-amino-7-nitrobenzofuroxans and related compounds // Proc. R. Irish для смеси 4-нитро-5,7-дихлоробензофуроксан. Acad. B. – 1976. – Vol. 76. – P. 113–149.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010, Синтез и технологии получения лекарственных веществ и форм Ghosh P.B., Whiterhouse M.W. Potential antileukemic and immunosuppressive drugs.

6. каранараянан.11. Пат. № 2209065 РФ. Применение производных бензофу Preparation and in vitro pharmacological activity of some 2,1,3-benzoxadiazoles роксана при лечении стенокардии. А. Санкаранараянан.12. Пат. № (benzofurozans) and their N-oxides (benzofuroxans) // J. Med. Chem. – 1968. – РФ. 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксаны, обладающие фун Vol. 11. – P. 305–311. гицидным действием. Л.М. Юсупова, Ж.В. Молодых, Б.И. Бузыкин, 7. Boulton A.J., Ghosh P.B., Sleich M.J. 2,1,3 – Benzooxadiazoles. Novel class of И.Ф. Фаляхов и др.

heterocyclic monoaminooxidase inhibitors // Biochem. Pharmacol. – 1974. – 13. Пат. № 2076803 РФ. Фунгицидный состав. Ж.В. Молодых, Б.И. Бузыкин, Vol. 23. – P. 1963–1968. Л.М. Юсупова, И.Ф. Фаляхов.

8. Maphel D. Fungistatic benzofuroxans // Chem. Abstr. – 1978. – Vol. 88. – 58253t. 14. Пат. № 2169564 РФ. Состав для лечения сквамозно-гиперкератотичес 9. Граник В.Г., Калинка М.Э., Григорьев Н.Б. Фуроксанопиримидины как кой формы рубромикоза стоп и кистей. Л.М. Юсупова, Ж.В. Молодых, экзогенные доноры оксида азота // Хим.-фарм. журн. – 2002. – № 10. – Б.И. Бузыкин, И.Ф. Фаляхов и др.

15. Газизова Е.И. Синтез, строение и свойства комплексных соединений с кати C. 7–11.

10. Пат. № 2222532 РФ. Соединения ряда бензофуроксанов, способ их получения онами металлов I А, II A, II B и VIII B групп на основе 4,6-динитро-1-оксо (варианты, фармацевтическая композиция, способ получения парентераль- бенз-[6,5-С]-2,1,3-оксадиазолдиола-5,7: Дис. … канд. хим. наук. – Казань, ного состава и способ лечения коронарных сердечных заболеваний). А. Сан- 2008.

272 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2010,

Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 ||
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.