авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 |
-- [ Страница 1 ] --

Определение генетической предрасположенности к

раку предстательной железы у мужчин: целевой

отбор среди носителей мутантных генов BRCA1/2 и

контрольной группы

Исследование IMPACT

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПРАВОЧНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ЗАПИСИ: 05/MRE07/25

Ms Elizabeth Bancroft

Координаторы

Телефон: +44 (0) 207 808 2136

исследования

Факс: +44 (0) 20 8770 1489 Электронная почта: Elizabeth.Bancroft@rmh.nhs.uk Dr Anita Mitra Телефон: +44 (0) 208 661 3896 Факс: +44 (0) 20 8770 1489 Электронная почта: Anita.Mitra@icr.ac.uk Телефон: 44 7770 985331 Отдел Факс: +44 (0) 20 8770 безопасности Электронная почта: Rosalind.Eeles@icr.ac.uk:

Все контакты осуществляются через секретаря исследования IMPACT Элизабет Банкрофт ©© ICR, Версия 11–17 января 2007 г.

1 из КОНТАКТНЫЕ АДРЕСА — ОРГАНИЗАЦИОННЫЙ КОМИТЕТ Главный научный координатор исследования Координатор исследования и сотрудник клинического исследования Dr Rosalind Eeles MA;

PhD;

FRCR;

FRCP Dr Anita Mitra MBBS;

BSc;

MRCP;

FRCR Reader in Clinical Cancer Genetics and Honorary Consultant in Cancer Genetics and Clinical Oncology Clinical Research Fellow in Cancer Genetics Cancer Genetics Unit Cancer Genetics Unit Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust Royal Marsden NHS Foundation Trust 15 Cotswold Road Downs Road Sutton, Surrey SM2 5NG UK Sutton Surrey SM2 5PT UK Телефон: +44 (0)208 661 3375 Телефон: +44 (0)0208 661 Факс: + 44 (0)208 770 1489 Факс: + 44 (0)208 770 Электронная почта: Rosalind.Eeles@icr.ac.uk Электронная почта: Anita.Mitra@icr.ac.uk Статистик Секретарь и координатор исследования Professor Doug Easton MA;

PhD Miss Elizabeth Bancroft BSc;

RGN;

MMedSci Director, CRC Genetic Epidemiology Unit Cancer Genetics Unit Strangeways Research Laboratories Royal Marsden NHS Foundation Trust Worts Causeway Downs Road Cambridge, CB1 8RN UK Sutton, Surrey, SM2 5PT, UK Телефон: +44 (0)0207 808 2136 Телефон: +44 (0)1223 740 Факс: + 44 (0)208 770 1489 Факс: +44 (0)1223 740 Электронная почта: elizabeth.bancroft@rmh.nhs.uk Электронная почта: douglas.easton@srl.cam.ac.uk Другие исследователи Mrs Audrey Ardern-Jones RGN;

MSc;

Genetics Cert Prof Dr Chris Bangma & Clinical Nurse Specialist and Genetic Counsellor Professor Fritz H Schrder MD;

PhD Royal Marsden NHS Foundation Trust Department of Urology Downs Road Erasmus University Medical Center Sutton Rotterdam DR Surrey SM2 5PT UK THE NETHERLANDS Телефон: +44 (0)208 661 3375 Телефон: 31- Факс: +44 (0)208 770 1489 Факс: 31- Электронная почта: audrey.ardern-jones@rmh.nhs.uk Электронная почта: h.j.vanalphen@erasmusmc.nl Professor David Dearnaley MA;

MD;

FRCR;

FRCP Professor Diana Eccles MD;

MRCP Head of Urology Unit Consultant in Clinical Genetics Royal Marsden NHS Trust Wessex Clinical Genetics Service Downs Road The Princess Anne Hospital Sutton Coxford Road Surrey SM2 5PT UK Southampton SO16 5YA UK Телефон: +44 (0)2380 798 Телефон: +44 (0)208 661 Факс: +44 (0)208 643 8809 Факс: +44 (0)2380 794 Электронная почта: david.dearnaley@icr.ac.uk Электронная почта: de1@soton.ac.uk Professor Gareth Evans MD;

MRCP Dr Alison Falconer MRCP;

FRCR Consultant Clinical Geneticist Consultant in Clinical Oncology Regional Genetics Service Charing Cross Hospital 2 из St Mary’s Hospital Fulham Palace Road Hathersage Road London, UK Manchester M13 0JH UK Телефон: +44 (0)161 276 6208 Телефон: +44 (0)208 746 Факс: +44 (0)208 846 Электронная почта: Gareth.Evans@cmmc.nhs.uk Электронная почта: afalconer@hhnt.nhs.uk Professor Christopher Foster PhD;

DSc;

FRCPath Professor Henrik Grnberg MD Professor of Cellular and Molecular Pathology Department of Radiosciences/Oncology Department of Pathology, Duncan Building University Hospital Royal Liverpool University Hospital S- Daulby Street Umea, SWEDEN Liverpool L69 3GA, UK Телефон: +44 (0)151 706 4480 Телефон:+46 40 331 Факс: + 44 (0)151 706 5883 Факс: +46 40 964 Электронная почта: csfoster@liv.ac.uk Электронная почта: henrik.gronberg@oc.umu.se Professor Freddie Hamdy MD;

FRCSEd (Urol) Dr skar r Jhannsson Professor of Urology Department of Clinical Oncology, Lanspitali K Floor, Royal Hallamshire Hospital University Hospital of Iceland Glossop Road v/Hringbraut Sheffield, S10 2JF, UK IS101 Reykjavik ICELAND Телефон: +44 (0)114 271 2154 Телефон: +35 543 6868 / +35 543 Факс: +44 (0)114 271 2268 Факс:

Электронная почта: f.c.hamdy@sheffield.ac.uk Электронная почта: oskarjoh@landspitali.is Dr Zsofia Kote-Jarai Dr Vincent Khoo Staff Scientist Consultant Clinical Oncologist Cancer Genetics Unit Royal Marsden NHS Foundation Trust Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust Fulham Road 15 Cotswold Road London Sutton, Surrey SM2 5NG UK SW3 6JJ UK Телефон: +44 (0) 207 808 2788 Телефон: +44 (0) 208 661 Факс: +44 (0) 207 811 8017 Факс: +44 (0) 208 770 Электронная почта: Vincent.khoo@rmh.nhs.uk Электронная почта: zsofia.kote-jarai@icr.ac.uk Professor Jan Lubinski Professor Hans Lilja MD;

PhD International Hereditary Cancer Centre Attending Research Clinical Chemist Pomeranian Medical Univeristy Depts of Clinical Laboratories, Urology and Medicine Ul. Poblaska 4 70- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Szczecin 1275 York Avenue POLAND New York NY10021, USA Телефон: +1646 4224383 Телефон: +48 Факс: +1212 9880747 Факс: +48 Электронная почта: liljah@mskcc.org Электронная почта: Lubinski@sci.pam.szczecin.pl Dr Jane Melia PhD Ms Clare Moynihan MSc Team Leader in Epidemiology Institute of Cancer Research 3 из Cancer Screening Evaluation Unit Royal Marsden Hospital NHS Trust Brookes Lawley Building, Institute of Cancer Research Downs Road 15 Cotswold Road Sutton Sutton Surrey SM2 5NG UK Surrey SM2 5PT UK Телефон:+44 (0)208 722 4285 Телефон: +44 (0)208 722 Факс: 44 (0)208 770 0802 Факс:

Электронная почта: jane.melia@icr.ac.uk Электронная почта: clare.moynihan@icr.ac.uk Dr Susan Peock Dr Gad Rennert MD;

PhD EMBRACE Study Co-ordinator Dept of Community Medicine and Epidemiology Cancer Research UK Genetic Epidemiology Unit CHS National Cancer Control Center Strangeways Research Laboratories Carmel Medical Center Worts Causeway 7 Michal Street Cambridge, CB1 8RN, UK Haifa 34362 ISRAEL Телефон: +97 248 250 474 Телефон: +44 (0)1223 740 Факс: +97 248 344 358 Факс: +44 (0)1223 740 Электронная почта: rennert@techunix.technion.ac.il Электронная почта: Susan.Peock@srl.cam.ac.uk Dr Mohnish Suri Dr Paul Sibley Consultant Clinical Geneticist EURO / DPC Clinical Genetics Service Glyn Rhonwy Nottingham City Hospital Llanberis Nottingham NG5 1PB UK Caernarfon Gwynedd LL55 4EL UK Телефон: +44 (0)115 962 7728 Телефон: +44 (0)1286 871 Факс: +44 (0)115 962 8042 Факс: +44 (0)1286 871 Электронная почта: mohnishsuri@hotmail.com Paul.Sibley@dpconline.com Dr Penny Wilson Mr A.M 4 Hawarden Road Patient Representative Altrincham Royal Marsden Hospital Cheshire WA14 1NG UK Телефон: +44 (0) 161 941 Факс: +44 (0) 161 928 Электронная почта: pennywilson@btinternet.com **Доктор Реза Шарифи является членом организационного комитета с 15 сентября 2005 г.

4 из СПИСОК ПАРТНЕРОВ ОСНОВНЫЕ ПАРТНЕРЫ Организация Страна Главный исследователь Области специализации 1 Институт исследования Великобрита Доктор Р. Илс Генетика рака злокачественных опухолей ния 2 Консорциум ACTANE (Англия, Участники Доктора Генетика рака Канада, Техас, Австралия, программы Илс/Бишоп/Истон предстательной железы, Норвегия, ЕС) ЕС BIOMED урология 3 Международное когортное ЕС Доктор Д. Голдгар Наследственная исследование рака молочной эпидемиология генов железы (IBCCS) у носителей BRCA 1/ гена BRCA 4 Исследовательский центр Великобрита Профессор Проект «Геном рака»

Sanger Centre ния М. Страттон 5 Группа по изучению рака Великобрита Профессор К. Купер/ Координация совместного предстательной железы (южные ния профессор К. Фостер/ изучения рака районы Англии) доктор Д. Дирнэли предстательной железы (британский вариант гранта SPORE) Daws Road ГОСУДАРСТВА-УЧАСТНИКИ Daw Park Adelaide АВСТРАЛИЯ AUSTRALIA Dr Gillian Mitchell / Ms Mary-Anne Young Peter MacCallum Cancer Institute АВСТРИЯ Locked Bag Professor Georg Bartsch A'Beckett Street Head of Urology Victoria University Hospital of Innsbruck, FKK building AUSTRALIA Anichstrasse A - 6020, Innsbruck Dr Georgia Chenevix-Trench AUSTRIA NHMRC Principal Research Fellow The Queensland Institute of Medical Research Professor Teresa Wagner / Ms Christine Furhauser Post Office Royal Brisbane Hospital / Dr Verena Korn Herston Department of Senology QLD Department of Obstetrics and Gynecology AUSTRALIA Universitat fur Frauenheilkunde Waehringer Guertel 18- Dr Geoffrey Lindeman A-1090 Wien VBCRC Breast Cancer Laboratory AUSTRIA The Walter & Eliza Hall Institute of Medical Research Medical Oncologist and Head, Royal Melbourne КИПР Hospital Familial Cancer Centre Dr Kyriakos Kyriakou 1G Royal Parade Biochemist / Cell Biologist Parkville Head, Dept of EM / Molecular Pathology VIC The Cyprus Institute of Neurology & Genetics AUSTRALIA PO Box Nicosia, Dr Graeme Suthers / Ms Meryl Altree CYPRUS Familial Cancer Unit SA Clinical Genetics Service ДАНИЯ Women's and Children's Hospital Dr Dorthe Cruger North Adelaide SA Lead Consultant Clinical Geneticist AUSTRALIA Dept. of Clinical Genetics Vejle Hospital Dr Alan Stapleton / Dr Louise Taylor 7100 Vejle Department of Urology Denmark Repatriation General Hospital 5 из GREECE Professor Palle Osther Dept. of Urology ВЕНГРИЯ Fredericia and Kolding Hospital Prof E Olah / Dr Janos Papp Dronningensgade 97 Department of Molecular Genetics 7000 Fredericia National Institute of Oncology Denmark H-1525 Budapest Rath Gyorgy U. HUNGARY Dr Anne-Marie Gerdes Clinical Genetics Department KKA Odense University Hospital ИСЛАНДИЯ DK-5000 Odense Professor Jorunn Eyfjord Head of Molecular Genetics DENMARK Molecular and Cell Biology Research Lab Icelandic Cancer Society ЭСТОНИЯ Dr Hele Everaus Skogarhlid Tartu University Hospital PO Box Hematology Oncology Clinic IS-125 Reykjavik ICELAND 7 Vallikraavi str Tartu ESTONIA ИНДИЯ Dr T Rajkumar Scientific Director/ Prof and Head of Molecular ФРАНЦИЯ Oncology Professor Yves-Jean Bignon Centre Jean Perrin Cancer Institute (WIA) Laboratoire D'Oncologie Molculaire Adyar Chennai - 600. 020.

58, Rue Montalembert INDIA BP 392-63011 Clermont-Ferrand cedex- FRANCE ИЗРАИЛЬ Dr Asher Salmon Sharett Institute of Oncology Dr Catherine Nogues / Dr Nadine Andrieu / Dr Hadassah University Medical Center Taraneh Shojaei Ein-Kerem Centre Rene Huguenin Jerusalem 35 rue Dailly Israel 92210 Saint-Cloud FRANCE Dr Eitan Friedman Oncogenetics Unit ГЕРМАНИЯ Chaim Shema Medical Center Dr Jenny Chang-Claude Division of Epidemiology Tel-Hashomer German Cancer Research Center ISRAEL Im Neuenheimer Feld D-69120 Heidelberg 1 ИТАЛИЯ GERMANY Dr Maria Caligo/Prof Generoso Bevilacqua Section of Genetic Oncology Institute of Pathology Prof. Dr. Rita Schmutzler / Dr Kerstin University of Pisa Luedtke-Heckenkamp Via Roma, Stiftungsprofessorin der Deutschen Krebshilfe 56126 Pisa Abt. Molekulare Gynko-Onkologie ITALY Universitts-Frauenklinik zu Kln Kerpener Str. 50931 Kln Dr P Radice / Dr N Nicolai / Riccardo Valdagni Division of Experimental Oncology A GERMANY Instituto Nazionale Tumori Via Venezian ГРЕЦИЯ I-20133 Milano Dr Drakoulis Yannoukakos / Dr Theodore ITALY Anagnostopoulos Head, Molecular Diagnostics Lab IRRP, National Centre for Scientific Research ЛАТВИЯ "Demokritos" Prof Janis Gardovskis / Dr Arvids Irmejs / Dr Aghia Paraskevi Attikis Andris Abele Director / Lead Scientist 15350 Athens 6 из Hereditary cancer Institute ШВЕЦИЯ Riga Stradins University Professor Hakan Olsson / Dr Niklas Loman Dzirciema str. 16 Department of Oncology LV 1007 Riga Lund University Hospital LATVIA The Jubileum Institute S-22185 Lund SWEDEN МОНГОЛИЯ Dr M.Nansalmaa Mongolian Development Institute Professor Ola Bratt Ulaanbaatar 210620 Consultant Urological Surgeon Post Office 20A Dept of Urology P.O.Box 8 University Hospital of Lund MONGOLIA SE-221 85 Lund SWEDEN НОРВЕГИЯ Dr Lovise Maehle / Dr Wolfgang Lilleby / Dr Ketil Dr Brita Arver Dept of Clincal Genetics Heimdahl /Dr Pal Moller Department of Cancer Gentics / Deparrtment of Karolinska Institute Oncology S-17176 Stockholm Norwegian Radium Hospital SWEDEN N-0310 Oslo NORWAY НИДЕРЛАНДЫ Dr C.J. van Asperen Centre of Human and Clinical Genetics РОССИЯ Department of Clinical Genetics Dr Ludmila Lyubchenko Clinical Genetics Laboratory & Out-Patient Dept Leiden University Medical Centre K5-R N.N Blokin Cancer Research Centre PO Box Russian Academy of Medical Sciences 2300 RC Leiden Kashirskoe sh. THE NETHERLANDS 24 Moscow RUSSIAN FEDERATION Professor Bart Kiemeny / Dr Hans Vasen University Medical Centre Nijmegen Depts of Epidemiology and Urology СЛОВАКИЯ Dr Denisa Ilencikova / Dr Lucia Copakova PO Box Clinical Geneticists 6500 HB Nijmegen National Cancer Institute Geert Grooteplein Bratislava THE NETHERLANDS SLOVAKIA Dr Matti Rookus / Dr Fernando van Leeuwen / Dr ИСПАНИЯ Richard Brohet The Netherlands Cancer Institute Prof J Benitez / Dr Ana Osorio Dpto Genetica Humana Department of Epidemiology Centro Nacional Investigaciones Oncologicas Plesmanlaan c) Melchor Fernandez Almagro 3 NL-1066 CX Amsterdam Madrid 28029 THE NETHERLANDS SPAIN ТУРЦИЯ Prof G Luleci/Dr Esra Manguolu Dr Pedro Perez Segura / Dr Trinidad Caldes Akdeniz University Molecular Oncology Laboratory Faculty of Medicine Hospital Clinico San Carlos Depts Medical Biology and Genetics Martin Lagos s/n 07070 Antalya 28040 Madrid TURKEY SPAIN Dr Ugur Ozbek, MD., PhD.

Dr Ignacio Blanco / Dr Merce Peris Professor, Genetics Department Genetic Counselling Unit Institute for Experimental Medical Research (DETAE) Catalonian Institute of Oncology Istanbul University Av Gran Via s/n Km 2. Istanbul 08907 L'Hospitalet TURKEY Barcelona SPAIN ВЕЛИКОБРИТАНИЯ 7 из Dr Carole Brewer Professor Neva Haites / Dr Helen Gregory Clinical Genetics Department Professor in Medical Genetics / Staff Grade Medical Royal Devon & Exeter Hospital Genetics Gladstone Road University of Aberdeen Exeter EX1 2ED Forester Hill Aberdeen Professor Cyril Chapman / Dr Trevor Cole AB25 2ZD Consultant in Clinical Genetics Birmingham Women’s Hospital Professor Shirley Hodgson Metchley Park Road Consultant Clinical Geneticist Edgbaston St George’s Hospital Birmingham B12 2TG Blackshaw Road Dr Jackie Cook Tooting Consultant in Clinical Genetics London SW17 0QT Sheffield Children’s Hospital Western Bank Dr Louise Izatt / Dr Gabriella Pichert Sheffield S10 2TH Guy’s Hospital St Thomas’ Street Mrs Margaret Cook London SE1 9RT Cancer Research UK Genetic Epidemiology Unit Strangeways Research Laboratory Dr Alison Male Worts Causeway NE Thames Regional Genetics Service Cambridge CB1 8RN Institute of Child Health Guildford Street Professor Colin Cooper London WC1N 1EH Molecular Carcinogenesis MUCRC building, Institute of Cancer Research Dr Joan Paterson / Dr Virginia Clowes 15 Cotswld Road Consultant Clinical Geneticist / SpR in Clinical Sutton Genetics Surrey SM2 5PT Box Addenbrookes NHS Trust Dr Rosemarie Davidson Cambridge CB2 2QQ Consultant in Clinical Genetics Yorkhill Hospitals Dr Lucy Side Glasgow G3 8SJ Consultant in Clinical Genetics Churchill Hospital Dr Alan Donaldson Headington Consultant Clinical Geneticist Oxford OX3 7LJ St Michael’s Hopital Southwell Street Dr Eamonn Sheridan / Julie Miller Bristol BS2 8ES Yorkshire Regional Genetic Service Department of Clinical Genetics Dr Huw Dorkins / Mrs Carole Cummings Cancer Genetics Building Kennedy Galton Centre St James University Hospital Northwick Park Hospital Beckett Street Watford Road Leeds LS9 7TF Harrow, Middlesex HA1 3UJ Professor Mike Stratton Sangar Centre Dr Fiona Douglas The Wellcome Trust Sangar Institute Consultant Clinical Geneticist Wellcome Trust Genome Campus Institute of Human Genetics Hixton Central Parkway Cambridge CB10 1SA Newcastle NE1 3BZ Dr Alan Thompson Prof Cyril Fisher and Dr Charles Jameson Consultant Urologist Surgeon Consultants in Histopathology Royal Marsden NHS Foundation Trust Royal Marsden NHS Foundation Trust Fulham Road Fulham Road London London SW3 6JJ UK SW3 6JJ UK США 8 из Dr David Goldgar University of Utah КАНАДА Genetic Epidemiology Dr Marc Tischkowitz 391 Chipeta Way, Suite D Assistant Professor, McGill University Salt Lake City Departments of Human Genetics, Oncology & Utah 84108 Medicine Rm A802 Jewish General Hospital USA 3755 Cote Ste Catherine Road ГОСУДАРСТВА, ПРОВОДЯЩИЕ АНАЛИЗ Montreal H3T 1E2 Quebec ДОКУМЕНТОВ, НО ЕЩЕ НЕ CANADA ПРИСОЕДИНИВШИЕСЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ США Dr Andrew Godwin / Dr Mary Daly ПОРТУГАЛИЯ Fox Chase Cancer Center Professor Fernando Regateiro 333 Cottman Ave.

Servico de Genetica Medica Philadelphia Faculdade de Medicina PA 19111- Universidade de Coimbra USA 3004-504 Coimbra PORTUGAL 9 из СОДЕРЖАНИЕ 1. ПРЕДПОСЫЛКИ 2. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ 2.1 Цели 2.2 Контрольные точки 2.2.1 Первичная контрольная точка 2.2.2 Вторичные контрольные точки 2.2.3 Сопутствующие исследования 3. КРИТЕРИИ ОТБОРА ИССЛЕДУЕМЫХ ИНДИВИДОВ 3.1 Критерии включения 3.2 Критерии исключения 4. ХОД ИССЛЕДОВАНИЯ 4.1 Регистрация 4.2 Алгоритм включения в исследование 5. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ РЕЖИМЫ, ОЖИДАЕМАЯ ТОКСИЧНОСТЬ, ИЗМЕНЕНИЯ ДОЗИРОВКИ 6. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА, ЛАБОРАТОРНЫЕ АНАЛИЗЫ И ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ 6.1 Включение в исследование 6.2 Ежегодное заключение 6.3 Уровень ПСА более 3 нг/мл 6.4 Диагностирование рака предстательной железы 6.5 Схема включения в исследование 6.6 Потенциальные побочные явления 6.7 Исключение из исследования 7. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ 8. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 8.1 Статистический расчет 8.1.1Объем выборки 8.1.2 Рандомизация и стратификация 9. НЕЗАВИСИМЫЙ КОМИТЕТ ПО МОНИТОРИНГУ ДАННЫХ 10. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ 11. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА 12. ТРАНСЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 13. ПОЛУЧЕНИЯЕ РАЗРЕШЕНИЯ НА ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 14. ФОРМЫ И ПРОЦЕДУРЫ СБОРА ДАННЫХ 10 из 14.1 Индивидуальные регистрационные карты и график заполнения 14.2 Поток данных 15. ОТЧЕТЫ О ПОБОЧНЫХ ЯВЛЕНИЯХ 15.1 Определения 15.2 Процедура предоставления отчетов 15.2.1 Несерьезные побочные явления 15.2.2 Серьезные побочные явления 16. ГАРАНТИЯ КАЧЕСТВА 16.1 Контроль согласованности данных 16.2 Внешняя оценка гистологических показателей 16.3 Процедуры вынесения других заключений главным исследовательским центром 17. ЭТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ 17.1 Защита участников 17.2 Идентификация участников 17.3 Информированное согласие 18.АДМИНИСТРАТИВНАЯ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ 18.1 Главный координатор исследования 18.2 Отдел сотрудничества 19. ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА ИССЛЕДОВАНИЯ 20. СТРАХОВАНИЕ ИСЛЕДОВАНИЯ 21. ПОЛИТИКА В СФЕРЕ ПУБЛИКАЦИЙ ПРИЛОЖЕНИЕ А. Хельсинская декларация всемирной медицинской ассоциации ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Шкала ВОЗ для оценки общего состояния Приложение В. Информационный лист пациента Приложение Г. Формы информированного согласия Приложение Д. Анкета по истории болезни ПРИЛОЖЕНИЕ Е. Анкета по семейному анамнезу Приложение Ж. Рекомендации по сбору образцов ПРИЛОЖЕНИЕ З. Обработка данных и отчет о проведении биопсии предстательной железы ПРИЛОЖЕНИЕ К. Стадии рака предстательной железы по системе «опухоль–узлы–метастазы» и шкале Глисона ПРИЛОЖЕНИЕ Л. Анкета по ведению и лечению пациентов ПРИЛОЖЕНИЕ М. Форма прекращения/завершения участия в исследовании ПРИЛОЖЕНИЕ Н. Форма отчета о побочном явлении ПРИЛОЖЕНИЕ О. Письмо лечащему врачу ПРИЛОЖЕНИЕ П. Индивидуальная регистрационная карта — информационный лист 11 из ПРИЛОЖЕНИЕ Р. Соглашение о принятии ответственности исследователя ПРИЛОЖЕНИЕ С. Соглашение о передаче материала ПРИЛОЖЕНИЕ Т. Протокол для специалиста, проводящего биопсию 12 из 1. ПРЕДПОСЫЛКИ Введение Рак предстательной железы является важной проблемой здравоохранения. Ежегодно в странах Европейского Союза приблизительно у 200 000 мужчин диагностируется рак предстательной железы. За год в Англии и Уэльсе фиксируется 31 900 случаев этого заболевания, 10 000 из них заканчиваются смертельным исходом. На данный момент это заболевание является самым распространенным недерматологическим раковым заболеванием среди мужчин в Великобритании, риск установления диагноза рака предстательной железы в течение жизни составляет 1 к 13 (компания Everyman campaign, 2003 г.;

Томпсон и др., 2004 г., Институт исследования злокачественных опухолей в Великобритании, 2006 г.;

Национальное статистическое агентство Великобритании ( г.)).

Для продвижения изучения рака предстательной железы были предложены множественные этиологии. Хотя конкретный ответственный ген еще не выявлен, существуют веские доказательства того, что при обнаружении болезни в раннем возрасте важны именно наследственные генетические факторы, присутствующие в некоторых случаях в семейном анамнезе (Вульф и др., 1960 г.;

Штейнберг и др., 1990 г.;

Сингх, 2000 г.;

Эдвардс и др., г.). В результате анализа сегрегации, проведенного Картером и др. в 1992 г., и позднее Пейссом, было высказано предположение, что на долю аутосомно-доминантного гена приходится приблизительно 43% пациентов с раком предстательной железы в возрасте до лет и 9% пациентов в возрасте до 85 лет (Симард и др., 2003 г.;

Пейсс и др., 2002 г.). Чем меньше возраст пропозита, тем значительно выше относительный риск (ОР) заболевания раком предстательной железы, так как количество возникающих случаев увеличивается при понижении среднего возраста возникновения заболевания в семье, а также в сочетании этих факторов. Это повышение слишком велико, чтобы объяснить его только негенетическими факторами, такими как влияние окружающей среды. После проведения трех анализов сегрегации (анализ для определения генетической модели) было выявлено наличие не менее одного гена высокого риска с частотой появления от 0,3% до 1,0%. С учетом этого риск развития рака предстательной железы в течение жизни составляет 63–88%. В результате двух когортных исследований (Голдгар и др., 1994 г.;

Гронберг и др., 1997 г.) было подсчитано, что ОР возникновения рака предстательной железы у родственников первой степени составляет 2,2. В результате проведения мета-анализа современной литературы относительно риска возникновения рака предстательной железы у мужчин с генетической предрасположенностью к заболеванию было выявлено, что ОР заболевания возрастает в 1,8, 2,1 и 2,9 раза соответственно в зависимости от того, у кого была обнаружена болезнь, у родственника второй степени, у отца или у брата (Брюнер и др., 2003 г.).

Было обнаружено несколько генов, которые могли вызвать предрасположенность к возникновению рака предстательной железы, однако доказательства, полученные в результате проведения анализа сцепления между генными локусами и когортных исследований, противоречивы. Существует доказанная взаимосвязь рака молочной железы и рака предстательной железы внутри семьи (Андерсон и др., 1992 г.;

Тулиниус и др., 1992 г.;

Тиссен и др., 1974 г.). В Исландии у родственников мужского пола, в семьях которых был обнаружен рак молочной железы, риск возникновения рака предстательной железы повышается в 2–3 раза (Сигурдссон и др., 1997 г.). Наличие генов предрасположенности к раку молочной железы, гены рака молочной железы 1 и рака молочной железы 2 (BRCA1 и BRCA2) повышает риск возникновения рака предстательной железы у мужчин-носителей этих генов в три и семь раз соответственно (Форд и др., 1994 г.;

BCLC, 1999 г.). По результатам исследования Консорциума по изучению рака молочной железы (Breast Cancer 13 из Linkage Consortium, BCLC) ОР возникновения рака предстательной железы у мужчин носителей мутантного гена BRCA2 составляет 4,65 (95% ДИ 3,48–6,22) (для мужчин в возрасте до 65 лет ОР составляет 7,33) и 1,07 (0,75–1,54) у мужчин-носителей гена BRCA (для мужчин в возрасте после 65 лет ОР составляет 1,82) (Томпсон и др., 2001 г.;

2002 г.) при общей частоте развития 33% и ОР 7,5 к 70 годам жизни. Следовательно, риск возникновения рака предстательной железы у мужчин-носителей генов BRCA1 и BRCA2 остается неопределенным. Результаты последних исследований показали, что риск возникновения заболевания у мужчин-носителей мутантного гена BRCA1 может быть ниже, чем было определено ранее, а также что ОР возникновения заболевания у носителей мутантного гена BRCA2 значительно выше (в 23 раза) в возрасте 60 лет (Эдвардс и др., 2003 г.;

Илс и др. г.). Кроме того, мутации гена BRCA2 способствуют не только возникновению рака предстательной железы, но и более активному течению болезни (Сигурдссон и др., 1997 г., Илс и др. — неопубликованные данные, 2005 г.) Результаты отборочных исследований рака предстательной железы, которые проводились среди всей популяции, до настоящего времени не показали четкого уменьшения смертности от этого заболевания. Рак предстательной железы можно определить на ранней стадии по системе «опухоль–узлы–метастазы», однако это еще не будет означать повышение уровня выживаемости среди больных. Ожидаются результаты 3 больших отборочных исследований, среди которых Европейское рандомизированное исследование по выявлению рака предстательной железы (European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer, ERSPC), в Великобритании исследование ProtecT, которое затрагивает также варианты лечения, исследование рака предстательной железы, легких, толстой кишки и яичников (European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer, PCLO) в США, которые должны завершиться в ближайшие несколько лет, однако, целевой отбор в популяции высокого риска может оказаться наиболее эффективным. (Шредер и др., 1997 г., Донован и др., 2003 г., Кроуфорд и др., 2006 г.).

Поскольку перечисленные выше данные указывают на повышенный относительный риск возникновения рака предстательной железы у носителей генов BRCA1 и BRCA2, а также на то, что наследственный рак предстательной железы может протекать более активно в раннем возрасте, отбор для выявления признаков рака среди этой группы мужчин может быть более целесообразным. Таким образом можно было бы начать лечение заболевания, которое в без вмешательства привело бы к сокращению продолжительности жизни, и избежать лечения клинически несущественных болезней. Согласно противоречивым рекомендациям Американской урологической ассоциации (American Urological Association) и Американского общества изучения рака (American Cancer Urological Society) отбор следует проводить среди всех мужчин в возрасте старше 45 лет при наличии генетической предрасположенности к раку предстательной железы (Дальера, 2002 г.). Для оценки программы целевого отбора среди мужчин-носителей мутантного гена никаких исследований еще не проводилось.

IMPACT является первым контролируемым исследованием по этому вопросу, которое проводится среди мужчин-носителей мутантных генов BRCA1 или BRCA2.

Отбор по уровню ПСА Отбор для выявления рака предстательной железы среди всей популяции основан, в основном, на измерении уровня ПСА в крови. Однако существует некая неопределенность относительно порога уровня ПСА, при котором следует проводить биопсию предстательной железы, а также относительно того, должна ли эта процедура отличаться в зависимости от возраста для контрольной популяции и для группы пациентов с высоким риском заболевания. По результатам нескольких исследований, проводимых при отборе по уровню ПСА в скоплениях клеток рака предстательной железы среди родственников первой степени, повышенный уровень ПСА в процентном отношении оказался выше, чем при отборе среди 14 из нецелевой популяции. Учитывая это, вероятность обнаружения клинически значимых признаков рака предстательной железы увеличивается в три раза (Мак Уортер и др., 1992 г.;

Нюхаузен и др., 1997 г.;

Матикайнен и др., 1999 г.;

Валери и др., 2002 г.). В результате обширного исследования, которое проводилось в США ученым Макиненом и др. (2002), неожиданно выяснилось, что предрасположенность к заболеванию и значительное повышение уровня ПСА не связаны между собой. Эти исследования являются сравнительно небольшими и, хотя большинство из них подтверждают целесообразность проведения отбора среди популяции высокого риска, ситуация еще до конца не выяснена.

Оптимальное значение нормы уровня ПСА на данный момент не определено. Среди всей популяции клинически определяемые признаки рака предстательной железы присутствовали у 13–20% мужчин, у которых в течение от 3 до 5 лет измерения уровня ПСА составляли 2,5– 4,0 нг/мл, и у 25–30% мужчин, у которых уровень ПСА составлял более 4,0 нг/мл (Ганн и др., 1995 г.;

Каразанашвили и др., 2003 г.). По результатам исследования ERSPC ограничение показаний к проведению биопсии начиная от уровня ПСА 3 нг/мл и выше без ректальной пальпации приводит к повышению прогностической ценности положительного результата от 18,2% до 24,3%. Соответственно, количество биопсий, необходимых для определения одного случая заболевания раком предстательной железы меняется с 5,4 до 3,4 (Шредер 2001 г., Гесселаар и др., 2006 г.). Результаты исследования профилактики рака предстательной железы (Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT) показали, что у 15% мужчин с уровнем ПСА менее 4 нг/мл и нормальными результатами ректальной пальпации после проведения биопсии был обнаружен рак предстательной железы. У 52 из 193 мужчин, прошедших биопсию, уровень ПСА которых составлял от 3,1 до 4,0 нг/мл (26,9% мужчин с таким уровнем ПСА), был обнаружен рак предстательной железы (Томпсон и др., 2004 г.). В настоящее время в исследованиях ERSPC и ProtecT условием для проведения биопсии является уровень ПСА 3 нг/мл для отбора среди всей популяции с интервалом в 4 года. Для данного исследования среди носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 будет произведен отбор мужчин в возрасте 40–69 лет. Исследования в группе более молодых участников в сочетании с данными относительной частоты развития рака предстательной железы у мужчин с уровнем ПСА в диапазоне 3–4 нг/мл, приводят к выводу, что уровень ПСА, составляющий 3 нг/мл без ректальной пальпации представляет собой наиболее подходящий критерий отбора в этой группе (так как при этом чувствительность и специфичность не повышаются).

Недавние результаты исследования ERSPC с использованием порога уровня ПСА в 3 нг/мл без ректальной пальпации у мужчин в общей популяции в возрасте 55–75 лет показали повышение уровня ПСА на 20% в первом цикле отбора при частоте заболевания раком предстательной железы 5,3%. Во втором цикле у 19% мужчин из общего числа участников был выявлен повышенный уровень ПСА, у 3% мужчин был обнаружен рак предстательной железы. После проведения биопсии у 26% и 20% мужчин с повышенным уровнем ПСА в первом и втором циклах соответственно был обнаружен рак предстательной железы (Рубол и др., 2006 г.).

Существует несколько факторов, не связанных с раком предстательной железы, которые могут повлиять на общий уровень ПСА, такие как возраст, раса, воспаление предстательной железы и аденома предстательной железы (АПЖ). Хотя диагностическая чувствительность ПСА составляет 72–90%, его специфичность невысока (Дальера, 2002 г.). Поэтому были приняты меры для повышения чувствительности и специфичности сывороточного ПСА с использованием различных диагностических параметров. Эти параметры включают уровень ПСА с учетом поправки на возраст, соотношение уровней свободного и общего ПСА, плотность распределения ПСА и скорость повышения уровня ПСА. Наиболее подходящими компонентами являются уровень ПСА с учетом поправки на возраст, а также соотношение 15 из уровней свободного и общего ПСА. Остерлинг и др. (2001 г.) обнаружили, что уровень ПСА увеличивается с возрастом. Данные многих исследований показали, что средний уровень ПСА для мужчин в возрасте 40–49 лет составляет 2,14 нг/мл по сравнению с 3,40 нг/мл для мужчин в возрасте 50–59 лет. Однако значение уровня ПСА, учитывая поправку на возраст, не следует применять для мужчин в возрасте 60 лет и старше из-за риска упустить значительное число случаев возникновения рака предстательной железы. Таким образом, для повышения специфичности сывороточного ПСА было введено понятие процентного содержания свободного ПСА для определения рака предстательной железы на ранних стадиях. Уззо и др. (2003 г.) описали диагностику рака с помощью определения измерения процентного соотношения свободного ПСА в группе мужчин с высоким риском заболевания.

В этой группе были отмечены нормальные результаты ректальной пальпации, значение общего уровня ПСА было между 2,0 и 4,0 нг/мл, а уровень свободного ПСА составил менее 27% (Каталона и др., 1999 г.;

Джаван и др., 1999 г.;

Каразанашвили, 2003 г.). Эти усовершенствования отбора по уровню ПСА были применены к отбору среди всей популяции, но на данный момент они еще не были применены к группе высокого риска с установленной генетической предрасположенностью. Таким образом, представляется важным, чтобы эти параметры рассматривались в качестве составляющей стратегии отбора для исследования IMPACT. В последнее время в рамках научного исследования оценка измерений железистого калликреина 2 (hK2) в сыворотке велась в сочетании с соотношением ПСА. Считается, что использование ректальной пальпации и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) в некоторой степени повышает чувствительность отбора. Кроме того, эти обследования не являются стандартными средствами отбора среди популяции высокого риска.

Гены BRCA1/ Гены BRCA1 и BRCA2 задействованы в репарации ДНК и процессе деления клеток.

Характеристикой клеток с мутантными BRCA1/2 является генетическая нестабильность, которая приводит к накоплению геномных и постгеномных отклонений. Хотя с помощью микрочипов можно получить информацию о проявлении гена, существует несоответствие между экспрессией белка и уровнями мРНК. Многообещающим представляется протеомный подход, так как с его помощью можно определить профили экспрессии белка и получить данные, которые не удалось получить в результате исследований экспрессии из-за таких посттрансляционных модификаций, как гликозилирование.

Существует четыре основных типа масс-спектрометров, использующихся в протеомике, и у каждого из которых есть свои сильные и слабые стороны, касающиеся точности, чувствительности и разрешения. Наиболее простыми приборами являются квадрупольный и время-пролетный анализаторы. Более сложные устройства включают ионную ловушку и ионно-циклотронные анализаторы с преобразованием Фурье. После противоречивых результатов исследования Петрикоина и др. (2002 г.), использующего время-пролетный метод, в ходе дальнейших исследований были получены многообещающие данные, в частности, в области диференцирования рака предстательной железы и аденомы предстательной железы (Петрикоин, 2002 г., Казарес, 2002 г., Банез, 2003 г.). В настоящее время нет единого мнения относительно наиболее оптимального метода оптимизации чувствительности, специфичности, точности и разрешения. Позднее в ходе работы будут выбраны наиболее подходящие методы протеомного анализа для исследования проб сыворотки, плазмы, мочи и тканей. Вполне вероятно, что будут найдены характерные особенности белка, по которым можно будет отличить мужчин с раком предстательной железы от мужчин, имеющих расположенность к развитию этой болезни.

16 из Хотя рак предстательной железы обычно является медленно растущей опухолью пожилых мужчин, существует безусловно группа пациентов, имеющих высокий риск возникновения и более активного течения заболевания в раннем возрасте. В группу с высоким риском заболевания входят мужчины, у которых после проведения первичной биопсии, были обнаружены предрасположенность к раку предстательной железы и различные гистологические патологии, такие как простатическая внутриэпителиальная неоплазия (ПВН). Рак предстательной железы у носителей мутантного гена BRCA2 поражает мужчин в более раннем возрасте и может протекать более активно (Илс, неопубликованные данные, 2005 г.). Поэтому оптимальная схема лечения рака предстательной железы у мужчин носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 пока не найдена. Среди всей популяции применяется междисциплинарный подход, варианты лечения включают лучевую терапию (внешненаправленное излучение или брахитерапия), хирургическое вмешательство, гормональную терапию, в сочетании или по отдельности, а также постоянное наблюдение.

На данный момент не было проведено специальных исследований относительно оптимальной стратегии лечения носителей мутантных генов BRCA1/2, у которых обнаружен рак предстательной железы. Кроме того, ведутся непрекращающиеся дебаты относительно риска и пользы применения лучевой терапии и возможного мутагенеза ионизирующей радиации у мужчин, у которых может быть обнаружена недостаточность репарации ДНК.

IMPACT Исследование IMPACT (Определение генетической предрасположенности к раку предстательной железы у мужчин: целевой отбор среди носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 и контрольной группы) предназначен для изучения роли целевого отбора в выявлении рака предстательной железы среди мужчин-носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2. Исследование проводится в рамках международного сотрудничества с последующим наблюдением мужчин-носителей обозначенных генов по всему миру. В целях исследования будет проведен набор 500 мужчин с установленным мутантным геном BRCA1 и 350 мужчин с мутантным геном BRCA2, не страдающих раком предстательной железы, в возрасте 40– лет. По результатам исследований ERSPC и ProtecT будут составлены контрольные группы.

Кроме того, будет проведен набор 850 мужчин в возрасте 40–69 лет, у которых не было выявлено установленных патогенных наследственных мутаций в генах BRCA1/2, для составления тщательно совпадающей контрольной группы для проведения целевого отбора и анализа биомаркеров.

Измерение уровня ПСА будет производиться ежегодно у носителей мутантных генов BRCA и BRCA2 и мужчин контрольной группы, у которых были зафиксированы отрицательные результаты прогностического теста на наличие мутантных генов BRCA1 или BRCA2.

Измерения уровней ПСА будет производиться в местном центре, анализ результатов будет проходить в центральной справочной лаборатории для обеспечения стандартизации и контроля качества. Так как уровень ПСА в организме зависит от возраста человека, то результаты измерений уровня ПСА у мужчин-носителей мутантных генов будут сравниваться с результатами совпадающих по возрасту участников из контрольной группы Европейского рандомизированного исследования по выявлению признаков рака предстательной железы (ERSPC), проходившего в Европе, и отборочного исследования ProtectT для определения уровня ПСА среди популяции, проходившего в Великобритании.

Всем участникам с уровнем ПСА 3,0 нг/мл будет предложено пройти процедуру диагностической биопсии из десяти точек предстательной железы. Указания для проведения анализа биоптатов патоморфологом прилагаются. Участникам, у которых после проведения первой биопсии были обнаружены атипичные клетки или сильная степень ПВН, незамедлительно будет проведена повторная биопсия, а через шесть недель еще одна (согласно протоколу исследования ERSPC). Мужчины с отрицательными результатами биопсии вернутся на ежегодное определение уровня ПСА. Проведение биопсии будет 17 из назначено только в случае роста уровня ПСА на 50% и более. Мужчины с положительными результатами биопсии будут направлены к урологу для проведения лечения согласно местным рекомендациям. Успешность различных схем лечения мужчин-носителей мутантных генов BRCA1/2 с раком предстательной железы еще не была изучена, поэтому пациенты будут находиться под наблюдением в течение 5 лет для сравнения успешности разных схем лечения в ретроспективе.

Исследование новых генов-модификаторов или биомаркеров среди данной популяции имеет большое значение, поэтому анализ образцов крови, лимфоцитов, сыворотки, плазмы, мочи и ткани предстательной железы будет сделан с использованием множества различных подходов, а именно биохимического, протеомного, метабономного, а также микрочипов.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ Anderson DE, Badzioch MD (1992) Breast cancer risks in relatives of male breast cancer patients. J.Natl.Cancer Inst.

84(14): 1114-7.

Banez LL et al, (2003) Diagnostic potential of serum proteomic patterns in prostate cancer. J Urol. Aug;

170(2 Pt 1):442- Breast Cancer Linkage Consortium (1999) Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J.Natl.Cancer Inst. 91(15):1310-6.

Bruner DW et al (2003) Relative risk of prostate cancer for men with affected relatives: systematic review and meta analysis. Int J Cancer. 107(5): 797- Cancer Research UK (2006) http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/prostate/incidence/ Carter BS et al (1992) Mendelian Inheritance of Familial Prostate Cancer Proc Natl Acad Sci Apr 15;

89(8):3367-71.

Catalona WJ, et al (1999) Use of percentage of free prostate-specific antigen to identify men at high risk of prostate cancer when PSA levels are 2.51 to 4 ng/mL and digital rectal examination is not suspicious for prostate cancer: an alternative model. Urology. 54(2): 220-4.

Cazares LH et al (2002) Normal, benign, preneoplastic, and malignant prostate cells have distinct protein expression profiles resolved by surface enhanced laser desorption/ionization mass spectrometry. Clin Cancer Res. Aug;

8(8):2541 Crawford ED (2006) Prostate specific antigen changes as related to the initial prostate specific antigen: data from the prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial. J Urol. 2006 Apr;

175(4):1286-90;

Dall’Era MA, Evans CP (2002) Tumour markers. Prostate Cancer, Chapter 7: 93-112.

Donovan et al (2003) Prostate testing for cancer treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technology Assessment;

Vol 7 No. Djavan B, et al (1999) Impact of chronic dialysis on serum PSA, free PSA, and free/total PSA ratio: is prostate cancer detection compromised in patients receiving long-term dialysis? Urology. 53(6): 1169-74.

Edwards SM, et al (2003) Two Percent of Men with Early-Onset Prostate Cancer Harbour Germline Mutations in the BRCA2 Gene. Am J Hum Genet. 72(1): 1-12.

Eeles RA et al (1999). Genetic predisposition to prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Diseases;

2:9-15.

The Every man Campaign (2003): www.icr.ac.uk/everyman/ Ford D et al (1994) Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 343(8899): 692-5.

Gann PH, Hennekens CH, Stampfer MJ (1995) A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA. 273(4): 289-94.

18 из Goldgar DE et al (1994) Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer Inst. 86(21): 1600-8.

Gosselaar C et al (2006) Screening for prostate cancer without digital rectal examination and transrectal ultrasound:

Results after four years in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), Rotterdam.

Prostate. 2006 May 1;

66(6):625-31.

Gronberg H et al (1997) Characteristics of prostate cancer in families potentially linked to the hereditary prostate cancer 1 (HPC1) locus. JAMA. 278 (15): 1251-1255.

Karazanashvili G, Abrahamsson PA (2003) Prostate specific antigen and human glandular kallikrein 2 in early detection of prostate cancer. J Urol. 169(2):445-57. Review.

Makinen et al (2002) Family history and prostate cancer screening with prostate-specific antigen. J.Clin.Onc 20, 2658- Matikainen MP et al (1999) Detection of subclinical cancers by prostate-specific antigen screening in asymptomatic men from high-risk prostate cancer families. Clin.Cancer Res 5(6):1275-9.

McWhorter WP et al (1992) A screening study of prostate cancer in high risk families. J.Urol 148(3):826-8.

Neuhausen S, Skolnick M, Cannon-Albright L(1997) Familial prostate cancer studies in Utah. Br.J.Uro. 79 Suppl 15 20.

Oesterling JE et al (2001). Serum Prostate-Specific Antigen in a Community-Based Population of Healthy Men. JAMA 270(7):860-4.

Office for National Statistics (1999) Registrations of cancer diagnosed in 1993-1996, England and Wales. Health Statistics Quarterly 04: p59-70.

Paiss T et al (2002) Preventing prostate carcinoma in men with familial disposition Urologe. 41(6):596-601.

Petricoin E et al (2002) Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer Lancet Vol 359(9306):572-7.

Roobol MJ, Schroder FH, Kranse R;

ERSPC, Rotterdam (2006) A comparison of first and repeat (four years later) prostate cancer screening in a randomized cohort of a symptomatic men aged 55-75 years using a biopsy indication of 3.0 ng/ml (results of ERSPC, Rotterdam). Prostate 66(6):604-12.

Schroder FH et al (2001) Prostate-specific antigen-based early detection of prostate cancer-Validation of screening without rectal examination. Urology 57: 83–90, Schroder FH, Bangma CH (1997). The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC).

Br.J.Urol. 79 Suppl 1:68-71.

Sigurdsson S et al (1997) BRCA2 mutation in Icelandic prostate cancer patients. J Mol Med 75(10):758-61.

Simard J, Dumont M, Labuda D, Sinnett D, Meloche C, El-Alfy M, Berger L, Lees E, Labrie F, and Tavtigian SV.

(2003) Prostate Cancer Susceptibility Genes: Lessons learned and Challenges Posed. Endocr.Relat Cancer 10:225-259, Singh R. (2000) No evidence of linkage to chromosome 1q42.2-43 in 131 prostate cancer families from the ACTANE consortium. Anglo, Canada, Texas, Australia, Norway, EU Biomed. Br.J.Cancer 83(12):1654-8.

Steinberg GD (1990) Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 17 (4):337-347.

Thiessen E (1974) Concerning a familial association between breast cancer and both prostatic and uterine malignancies.

Cancer (34):1102-7.

Thompson I et al (2004) Prevalence of prostate cancer among men with a PSA level or =4.0ng per millilitre. NEJM 350(22): 2239-46.

Thomspon D et al (2002) Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 94(18):1358-65.

19 из Thompson D, Easton D;

Breast Cancer Linkage Consortium (2001) Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet. 68(2):410-9.

Tulinius H, Egilsson V, Olafsdottir GH, Sigvaldason H. (1992) Risk of prostate, ovarian, and endometrial cancer among relatives of women with breast cancer. BMJ 305(6858): 855-7.

Uzzo RG et al (2003) Free prostate-specific antigen improves prostate cancer detection in a high-risk population of men with a normal total PSA and digital rectal examination. Urology. 61(4):754-9. Valeri A, et al (2002) Targeted screening for prostate cancer in high risk families: early onset is a significant risk factor for disease in first degree relatives. J Urol 168(2):483-7.

Woolf CM (1960) An investigation of the familial aspects of carcinoma of the prostate. Cancer 13:739-744.

20 из 2. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ 2.1 Цели Организовать международное целевое исследование рака предстательной железы среди носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 и мужчин с отрицательным результатом прогностического теста на наличие мутаций в указанных генах (контрольная группа), с забором и анализом биологических образцов у исследуемых индивидов.

Определить частоту повышенного уровня ПСА и аномальных результатов биопсии в исследуемой группе, отобранной по уровню ПСА, а также определить, отличается ли частота повышенного уровня ПСА и результаты патоморфологического исследования у исследуемых пациентов от частоты таковых параметров в контрольной группе, в которую входят:

i) группа мужчин подходящего для исследования возраста (+/– 5 лет), с отрицательными результатами прогностического генетического теста;

ii) участники двух отборочных исследований, проводившихся среди всей популяции.

Определить чувствительность и специфичность отбора по уровню ПСА для выявления рака предстательной железы у мужчин-носителей мутантных генов BRCA1/2 и индивидов, не являющихся носителями этих генов.

Предварительно забрать несколько образцов сыворотки и мочи для определения новых маркеров ранних стадий рака предстательной железы среди носителей генов BRCA1/2 и контрольных индивидов.

Более подробное изучить патогенез рака предстательной железы у мужчин-носителей мутантного гена BRCA1 или BRCA2. Это будет осуществлено в ходе дальнейших исследований с использованием геномики и постгеномных технологий (включая микрочипы, биохимические, биологические функциональные анализы, а также протеомику и метабономику).

2.2 Контрольные точки 2.2.1 Первичная контрольная точка Определить частоту возникновения, стадии и патологии обнаруженного при отборе рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 по сравнению с контрольной группой (отрицательные результаты прогностического теста на наличие наследственных мутантных генов BRCA1/2).

2.2.2 Вторичные контрольные точки Определить уровни ПСА, характерные для разных возрастов, у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 по сравнению с уровнями ПСА индивидов контрольной группы:

i) группа мужчин подходящего для исследования возраста (+/– 5 лет), с отрицательными результатами прогностического генетического теста;

21 из ii) участники двух отборочных исследований, проводившихся среди всей популяции.

Определить профиль уровня ПСА и его прогностической ценности для развития рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1/2 при ежегодном наблюдении в течение 5 лет по сравнению с контрольной группой.

Определить чувствительность и специфичность новых маркеров в моче и сыворотке крови для определения рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1/2.


Разработка микрочипов для определения генетического профиля рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2.

Описание геномных и биологических профилей образцов носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2, а также изменения, связанные с раком предстательной железы, у этих людей.

.

2.2.3 Сопутствующие исследования Дополнительное психосоциологическое исследование (главный исследователь — доктор К. Мойниган).

3. КРИТЕРИИ ОТБОРА ИССЛЕДУЕМЫХ ИНДИВИДОВ 3.1 Критерии включения Мужчина-носитель установленного патогенного мутантного гена BRCA1 или BRCA2.

Мужчина с отрицательными результатами анализа на наличие установленных патогенных мутантных генов BRCA1 и BRCA2 в семье.

Возраст в диапазоне 40–69 лет.

Оценка общего состояния по шкале ВОЗ от 0 до 2 (см. Приложение Б).

Отсутствие заболевания раком предстательной железы в семейном анамнезе.

Отсутствие в прошлом биопсии предстательной железы на основании повышенного уровня ПСА.

Отсутствие любых психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих проведению исследования согласно протоколу и плану наблюдения.

Письменное информированное согласие должно быть запрошено до регистрации участника в соответствии с МКГ/ККП ЕС, а также государственными/местными нормами.

3.2 Критерии исключения Наличие ракового заболевания с прогнозируемым летальным исходом менее чем через 5 лет.

Наличие рака предстательной железы в семейном анамнезе.

22 из 4. ХОД ИССЛЕДОВАНИЯ Данное исследование является перспективным диагностическим отборочным исследованием для выявления и оценки частоты возникновения рака предстательной железы у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2, а также оценки чувствительности и специфичности отбора по уровню ПСА в этой популяции. Кроме того, исследование ставит целью определить в моче и сыворотке маркеры, прогнозирующие риск развития рака предстательной железы, а также установить, существуют ли патологические и прогностические различия между раком предстательной железы у носителей мутантных генов и индивидов, не являющихся носителями мутаций в этих генов.

4.1 Регистрация Целевую популяцию составляет группа из 850 мужчин-носителей патогенных мутантных генов BRCA1 или BRCA2 (500 человек-носителей гена BRCA1 и 350 — гена BRCA2). В контрольную группу будет набрано 850 мужчин с отрицательными результатами анализа на наличие установленных патогенных мутантных генов BRCA1 или BRCA2. Отбор индивидов будет проведен с помощью генетических клиник, сотрудничающих друг с другом по всему миру. Консультанты сотрудничающих центров получат письменное разрешение для местной исследовательской группы на установление контактов с людьми, согласными принять участие в данном исследовании.

Лица, заинтересованные участвовать в данном исследовании, получат информационный лист пациента (см. Приложение В), в котором содержится в доступной форме информация о данном исследовании, а также контактная информация местной исследовательской группы.

Претендентам необходимо будет заполнить соответствующий бланк и подтвердить свое желание участвовать в исследовании, после чего с ними свяжется сотрудник местной исследовательской группы для назначения первой встречи. Во время этой встречи претендента попросят подписать письменное информированное согласие (см. Приложение Г), без которого невозможен забор каких-либо образцов для исследования. Участник может выбрать один из вариантов посещения: в своем местном центре, в другом сотрудничающем центре или визиты сотрудников местной исследовательской группы к нему на дом. Это зависит от предпочтений консультантов и предусмотрено в целях обеспечения удобства пациента.

Встреча будет длиться приблизительно 30 минут, в течение которых участник сможет подробно обсудить проведение исследования перед подписанием письменного согласия.

Участникам будет необходимо сдать образец крови (50 мл) и образец мочи. Участников попросят заполнить анкету по семейному анамнезу и истории болезни (см. Приложения Д и Е).

Измерение уровня ПСА участников будет произведено на местном уровне и в контрольной лаборатории. Если этот уровень 3,0 нг/мл, участников попросят пройти процедуру биопсии из десяти точек предстательной железы в диагностических целях (впоследствии будет взято еще 2 образца для исследования). Согласие на забор 2 дополнительных образцов для исследования должно быть получено до начала процедуры проведения биопсии. Если хотя бы в одной точке предстательной железы будет зафиксировано наличие рака предстательной железы, участнику будет назначено лечение, рекомендованное местным центром. Если результаты биопсии окажутся в норме, то измерение уровня ПСА 23 из участников будет производиться один раз в 12 месяцев. Протокол процедуры проведения биопсии представлен в Приложении Ж. В случае обнаружения сильной степени ПВН или неясных результатов биопсии через 6 недель рекомендуется провести повторную секстант биопсию. По результатам отборочных исследований, проводившихся среди всей популяции, у 8–12% мужчин в исследуемой возрастной группе (40–69 лет) зафиксирован уровень ПСА, превышающий 3,0 нг/мл, у 2,5–4,3% мужчин обнаружен рак предстательной железы.

Исследование будет также включать в себя изучение распределения стадий обнаруженных опухолей и частоту заболеваний раком. Первичная конечной точкой является частота диагностированных с помощью биопсии случаев возникновения рака предстательной железы. Заболеваемость будет определена исходя из времени от начала исследования до выявления заболевания, исключая участников, у которых рак предстательной железы был обнаружен в течение шести месяцев после проведения первого отбора. Планируется произвести набор 850 мужчин из целевой популяции (350 носителей мутантного гена BRCA2 и 500 — гена BRCA1), за ними будет вестись наблюдение в течение 5 лет во время проведения исследования и еще 5 лет после его окончания. Будет набрана контрольная группа в количестве 850 человек. Основываясь на представленных выше расчетах риска заболевания, при включении в исследование планируется зафиксировать около 60 случаев заболевания раком предстательной железы в каждой группе, но с учетом повышенного относительного риска заболевания среди исследуемой популяции эта цифра может возрасти. В течение нескольких лет после завершения набора ожидаемая частота ежегодного диагностирования рака предстательной железы составляет 1%. Планируется также установить характерные для определенного возраста границы уровня ПСА в этой популяции и сравнить полученные результаты со значениями, полученными в ходе исследования ERSPC.

24 из 4.2 Алгоритм включения в исследование УЧАСТНИК ИЗ СЕМЬИ С УСТАНОВЛЕННОЙ МУТАЦИЕЙ ГЕНА BRCA 1 ИЛИ 2, 40–69 ЛЕТ НОСИТЕЛЬ НОСИТЕЛЬ (НЕ (УСТАНОВЛЕН) УСТАНОВЛЕН) КОНЕЦ Отклонено Отклонено ПРИГЛАШЕНИЕ ПРИГЛАШЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УЧАСТВОВАТЬ В УЧАСТВОВАТЬ В ИССЛЕДОВАНИИ ИССЛЕДОВАНИИ СОГЛАСИЕ Принято Принято НА ВИЗИТ В КЛИНИКУ ЕЖЕГОДНЫЙ УРОВЕНЬ ПСА ПСА 3 НАЗНАЧЕННЫЕ (МОЧИ И ЕЖЕГОДНЫЕ ПОВТОРНАЯ СЫВОРОТКИ) ВИЗИТЫ БИОПСИЯ, ЕСЛИ Нет рака ПСА УВЕЛИЧЕНИЕ До 5 лет После ПСА 50% 5 лет ИНФОРМИРО Нет рака ПОВТОРНАЯ ВАНИЕ БИОПСИЯ ПАЦИЕНТА, ЧЕРЕЗ 6 БИОПСИЯ НЕДЕЛЬ КОНЕЦ Высокая ИССЛЕДОВАНИЯ степень Рак ПВН Рак МЕСТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ 25 из 5. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ РЕЖИМЫ, ОЖИДАЕМАЯ ТОКСИЧНОСТЬ, ИЗМЕНЕНИЯ ДОЗИРОВКИ Это отборочное исследование, поэтому список всех возможных вмешательств приведен в разделе 6.

6. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА, ЛАБОРАТОРНЫЕ АНАЛИЗЫ И ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ 6.1 Включение в исследование Каждому участнику необходимо пройти следующие процедуры.

• Прочитать информационный лист пациента, обсуждить детали исследования и получить ответы на все возникшие вопросы от члена исследовательской группы (Приложения В и Г).

• Ответить на вопросы для составления семейного анамнеза раковых заболеваний (Приложение Д), если подобная информация не была предоставлена и отсутствует в медицинских записях.

• Заполненить анкету по истории болезни (Приложение Е). Пройти общий клинический осмотр в местном центре у одного из сотрудничающих врачей.

• Сдать образцы крови (50 мл) и мочи для анализа уровня общего ПСА и других исследований (Приложение З — Рекомендации по сбору образцов).

• Сдать образцы стабилизированной плазмы и венозной крови для анализа на содержание лимфоцитов, проб ДНК и РНК (в том числе для консервации) в центрах, оснащенных оборудованием для проведения подобных анализов.

О результатах местного анализа крови на определение ПСА будет сообщено участнику.

6.2 Ежегодное заключение После обновления истории болезни и семейного анамнеза каждому участнику будет необходимо пройти анализ на определение уровня ПСА и сдать для консервации образец сыворотки крови, плазмы и мочи.

6.3 Уровень ПСА более 3 нг/мл Всем участникам с уровнем ПСА 3,0 нг/мл будет предложено пройти трансректальное ультразвуковое исследование и процедуру биопсии из 10 точек предстательной железы в соответствии с руководством к проведению исследования (см. Приложение Ж). Перед проведением биопсии будет запрошено согласие на взятие двух дополнительных образцов ткани в рамках исследования (необязательное для участника), которые будут подвергнуты быстрой заморозке до следующих анализов ДНК и РНК. Эти образцы будут взяты после проведения всех обозначенных в исследовании биопсий и только с согласия участника продолжить процедуру на тот момент.

26 из Все образцы тканей будут исследованы главной группой патоморфологов в каждой стране в соответствии с согласованной стандартной процедурой (см. Приложение И). Ведение участника после проведения биопсии будет осуществляться в соответствии с указанием местного отделения урологии и онкологии. В случае диагностирования ПВН (простатическая внутриэпителиальная неоплазия) или неясных результатов анализа тканей необходимо провести повторную биопсию через 6 недель. Необходимость повторного проведения биопсии не является поводом для исключения участника из исследования.


В случае отрицательного результата биопсии и отсутствия клинических предпосылок для повторного проведения биопсии или анализа на уровень ПСА участник возвращается на ежегодное определение уровня ПСА. Повторное проведение биопсии необходимо только в случае роста уровня ПСА на 50% и более.

6.4 Диагностирование рака предстательной железы Определение стадии и последующее ведение болезни проводится в соответствии с общими указаниями сотрудничающего отделения урологии и онкологии. Ведение строится на основании отчета патоморфолога, а не на последующем заключении главного исследовательского центра.

Минимальный требуемый объем информации и необходимые действия для исследовательского центра.

• Клиническая стадия Т (Приложение К).

• Результаты биопсии по шкале Глисона (степень дифференцировки, Приложение К).

• План клинического ведения болезни (Приложение Л).

• Рентгенологическое подтверждение стадии по системе «опухоль–узлы–метастазы».

• Отчет о выявленных гистологических патологиях.

• После составления отчета местной клиникой образцы необходимо предоставить в главный исследовательский центр для заключения.

• После диагностирования рака предстательной железы раз в год в местный исследовательский центр будут направляться рекомендации по лечению.

• Смертность среди участников будет отслеживаться, однако количество случаев рака простаты со смертельным исходом представляется недостаточными для статистического анализа.

27 из 6.5 Схема включения в исследование Отбор Выдача пациенту Подача пациентом заявки потенциальных информационного на участие в местный участников листа и обсуждение исследовательский центр местным деталей исследовательским исследования центром Назначение собеседования с местным исследователем:

- обсуждение всех «за» и «против» анализа на уровень ПСА;

- подписание формы информированного согласия;

- забор образцов крови и мочи;

Нормальный - заполнение вопросников.

уровень ПСА — ежегодный анализ ПСА Консервация образцов и Периодическая анализ уровня ПСА в местном отправка исследовательском центре дополнительных образцов в исследовательский Отрицательный центр в Сообщение пациенту результатов результат биопсии Великобритании анализа на уровень ПСА письмом или для протеомного по телефону (по выбору пациента) анализа и подтверждения уровня ПСА Если показана биопсия, обращение к местному сотрудничающему урологу Встреча с урологом-консультантом для проведения биопсии согласно протоколу Заключение анализа полученых биоптатов местным патоморфологом Встреча для сообщения результатов Диагностирование рака предстательной железы Последующее наблюдение и лечение рака предстательной железы согласно протоколу 6.6 Потенциальные побочные явления Трансректальное ультразвуковое исследование и биопсию необходимо проводить согласно протоколу (Приложение Ж).

Это неприятная процедура, сопряженная со следующими рисками:

болезненное или затрудненное мочеиспускание и опорожнение кишечника 13%;

28 из появление крови в моче 11%;

жар или потливость 6%;

заражение крови 3%;

острая задержка мочи 1%.

(источник: Крандвелл и др., 1999 г.) Поэтому необходимо осуществлять тщательное наблюдение за участниками, а также предоставить им возможность обратиться в отделение урологии в случае возникновения проблем.

6.7 Исключение из исследования Участники могут выйти из исследования в любое время по собственному желанию без объяснения причин. В случае развития у участника рака предстательной железы, а также при неблагоприятном для прохождения отбора состоянии здоровья участника будет выполнена проверка данных (форму прекращения участия в исследовании см. в Приложении М).

7. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ • Это отборочное исследование, конечной целью которого является определение степени вероятности развития рака предстательной железы в целевой популяции.

• Отчет об уровне ПСА будет предоставляться ежегодно.

• Отчеты о процедурах биопсии и их результатах будут предоставляться в центральный исследовательский центр по мере их проведения. Заключение по результатам биопсии будет вынесено центральной группой патоморфологов.

• В случае диагностирования рака предстательной железы об этом будет сообщено немедленно. Вынесение диагноза и назначение лечения будет основано на гистологическом заключении местного центра. Затем это заключение будет подтверждено центральной группой патоморфологов. В случае противоречий первостепенное значение для назначения лечения будет иметь диагноз местного центра.

• Обо всех побочных явлениях, в частности, связанных с проведением биопсии в рамках исследования, будет составлен отчет.

• О случае смертельного исхода местный центр подготовит отчет на основании данных журнала о развитии рака.

• Законсервированные образцы сыворотки крови будут использоваться в исходных трансляционных исследованиях, включающих анализы на отношение уровней свободного и общего ПСА и человеческого калликреина 2 (hK2), а также на протеомные и другие маркеры, только в научных целях.

8. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 8.1 Статистический расчет 8.1.1Объем выборки Принимая во внимание то, что возраст носителей при включении в исследование равномерно распределен в возрастной группе от 45 до 69 лет (данные имеются только для 29 из этой возрастной группы), средняя частота обнаружения рака в этой группе на основе исследования ERSPC составит приблизительно 27 случаев на 1000 во время отбора по признаку распространенности заболевания (для этих расчетов была проведена оценка частоты обнаружения рака в возрастной группе от 40 до 54 лет, не вошедшей в исследование ERSPC, которая оказалась равной частоте обнаружения рака в группе 55– лет, уменьшеной относительно фоновой заболеваемости). При ежегодных отборах частоту обнаружения определить сложнее, поскольку в исследовании ERSPC используется интервал приблизительно в 4 года. На основе данных второго цикла исследования ожидаемая частота обнаружения участников с раковым заболеванием составит приблизительно 28 человек на 1000. Поскольку норма периодических заболеваний раком в исследовании ERSPC была очень низкой (0,4 на 1000 человек), это можно считать небольшим преуменьшением ожидаемого количества обнаруженных случаев рака для ежегодного отбора. Поэтому на основании протокола ERSPC можно предположить, что у 6% участников за время исследования будет обнаружен рак.

По данным исследований BCLC относительный предсказуемый риск рака предстательной железы в данной возрастной группе приблизительно в 5 раз выше у носителей мутантного гена BRCA2 и в 2 раза выше у носителей мутантного гена BRCA1. Для определения увеличенного в два раза риска в целевой группе при статистической мощности исследования 80% и значении P 0,01 потребуется приблизительно 450 пациентов и контрольных индивидов. Для обнаружения увеличенного в пять раз риска потребуется приблизительно 70 пациентов и 70 индивидов контрольной группы. Учитывая 10 процентную норму выбывания, для исследования требуется отобрать 500 носителей мутантного гена BRCA1 и 500 участников, не являющихся носителями мутаций в этом гене.

За этот же период будет набрано приблизительно 350 носителей мутантного гена BRCA2 и 350 участников, не являющихся носителями мутаций данного гена.

8.1.2 Рандомизация и стратификация Рандомизация не запланирована.

9. НЕЗАВИСИМЫЙ КОМИТЕТ ПО МОНИТОРИНГУ ДАННЫХ НКМД будет назначен.

10. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ В данном исследовании не будет проводиться оценка качества жизни. Психологические аспекты будут рассмотрены в сопутствующем исследовании (Главный исследователь — доктор Клэр Мойниган.) 11. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА В данном исследовании не будет проводиться экономическая оценка.

12. ТРАНСЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Цели трансляционных исследований:

Найти новые сывороточные маркеры рака предстательной железы, а также определить наследственную предрасположенность к этому заболеванию.

30 из Изучить экспрессию генов в линиях половых и соматических клеток (выделение РНК из клеток крови и опухоли).

Проведение иммунофенотипирования образцов рака предстательной железы с целью определения патогистологических отклонений в группе носителей BRCA1/2 по отношению к контрольной группе.

13. ПОЛУЧЕНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ НА ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследователи получат разрешение на регистрацию участников в данном исследовании только после предоставления в центральную базу данных следующих сведений:

• соглашение о принятии обязанностей исследователя (Приложение Р);

• соглашение о передаче материала (Приложение С);

• копия извещения о принятии протокола местным или государственным этическим комитетом (в зависимости от назначенного).

Кроме того, в центральную базу данных необходимо предоставить следующие документы, если они еще не были предоставлены:

• резюме (CV);

• список нормальных диапазонов лабораторных показателей в данном учереждении и всех лабораторных условий, необходимых по протоколу • список персонала, уполномоченного заверять индивидуальные регистрационные карты, с образцом подписи каждого сотрудника.

• Новый исследователь может быть включен в список с правом регистрировать участников для исследования, при условии что o Все вышеуказанные документы представлены в центральной базе данных o Выполнены все соответствующие требования общественного здравоохранения o Регистрация участников центрами, не получившими разрешения на участие в данном исследовании, будет отклонена 14. ФОРМЫ И ПРОЦЕДУРЫ СБОРА ДАННЫХ 14.1 Индивидуальные регистрационные карты и график заполнения Отчеты необходимо предоставлять в виде заполненных форм исследования по следующему адресу:

Miss Elizabeth Bancroft Research Nurse Cancer Genetics Unit Institute of Cancer Research 15 Cotswold Road Sutton, Surrey SM2 5NG 31 из Заполнение индивидуальных регистрационных карт (ИРК) необходимо проводить в соответствии со следующим графиком.

А. Перед началом исследования Участник должен являться зарегистрированным пациентом местного центра. (Нет необходимости регистрировать пациента в центральной базе данных.) Пригодность пациента должна быть подтверждена перед регистрацией в исследовании.

Б. При включении в исследование Необходимо заполнить следующие формы:

• анкету по истории болезни (заполняется пациентом);

• форму информированного согласия на участие в исследовании (заполняется пациентом);

• при отсутствии генеалогических данных о семье необходимо заполнить анкету по семейному анамнезу;

• исследователю необходимо заполнить раздел ИРК для соответствующего года (Приложение П);

• получить копию отчета о генетическом анализе.

В. Если показана биопсия Необходимо заполнить следующие формы:

• форма информированного согласия на проведение биопсии;

• копия отчета о выявленных гистологических патологиях;

• необходимо заполнить соответствующий раздел в ИРК;

• любая форма отчета о побочных явлениях (см. Приложение Н).

Г. При диагностировании рака Анкета по лечению заполняется при вынесении диагноза и ежегодно дополняется в течение 10 лет (Приложение Л).

Д. При возникновении серьезного побочного явления • Необходимо заполнить форму отчета о серьезных побочных явлениях (Приложение Н) и предоставить ее в центральную базу данных в течение 10 календарных дней после первого наблюдения явления.

На ВСЕХ формах должна стоять дата и подпись пациента и ответственного исследователя (можно одного из уполномоченных членов исследовательской группы).

14.2 Поток данных Индивидуальные регистрационные карты (ИРК, см. Приложение П) должны быть заполнены и подписаны ответственным исследователем либо одним из уполномоченных членов исследовательской группы непосредственно при получении необходимых сведений и в соответствии с упомянутым выше графиком. Ответственные исследователи должны до начала исследования направить в центральную базу данных список персонала, уполномоченного заверять индивидуальные регистрационные карты (с образцом подписи каждого сотрудника).

32 из При любых обстоятельствах исследователь несет ответственность за обеспечение отправки оригинальных индивидуальных регистрационных карт в центральную базу данных, а также за правильность и полноту их заполнения. Оригинал необходимо незамедлительно направить в центральную базу данных. Копия остается у исследователя.

В центральной базе данных будет проведена проверка согласованности внесенных в карты ИРК данных и, в случае несоответствия данных, будут составлены дополнительные анкеты.

Копии всех оригинальных документов будут храниться в местном центре и их фотокопии будут направляться в центральную базу данных.

15. ОТЧЕТЫ О ПОБОЧНЫХ ЯВЛЕНИЯХ 15.1 Определения К побочным явлениям (ПЯ) относят любые неблагоприятные явления или происшествия с пациентом или участником клинического исследования, произошедшие во время участия в этом исследовании независимо от наличия причинно-следственной связи. К ним относятся любые неблагоприятные или непредвиденные признаки или симптомы, отклонения от нормы лабораторных анализов (включая анализ крови, рентгенологические или томографические исследования), а также болезнь, проявление которой можно связать по времени с проведением исследования.

• Смерть.

• Явление, представляющее угрозу для жизни (например, возможность летального исхода в момент обнаружения реакции).

• Госпитализация или продление госпитализации.

• Устойчивая или значительная потеря трудоспособности или инвалидность.

• Другое значительное медицинское состояние (например, серьезная нежелательная реакция, не представляющая мгновенной угрозы для жизни, не приводящая к смерти или не требующая госпитализации, но подвергающая участника опасности или требующая вмешательства для предотвращения одного из вышеуказанных последствий).

15.2 Процедура предоставления отчетов 15.2.1 Несерьезные побочные явления Обо всех побочных явлениях (ПЯ), обнаруженных во время исследования до момента окончания периода последующего наблюдения, необходимо делать записи в формах о побочных явлениях.

Местный исследователь определит, имеют ли эти явления отношение к исследованию (например, «не имеет», «скорее, не имеет», «возможно, имеет», «скорее, имеет», «определенно имеет» и «невозможно определить»), и это решение будет записано в формах о побочных явлениях. ПЯ, определенно не относящиеся к исследованию (например, помеченные кодом «не имеет»), не будут рассматриваться в качестве нежелательных явлений в анализах исследования. Они будут упомянуты в отдельном отчете. Оценка 33 из наличия причинно-следственной связи проводится исследователем с использованием следующих определений.

Связь Описание Нет никаких свидетельств наличия причинно-следственной НЕ ИМЕЕТ связи Недостаточно оснований предполагать наличие причинно СКОРЕЕ, НЕ следственной связи (например, явление не отмечалось в ИМЕЕТ течение длительного срока с момента начала проведения процедур в рамках исследования). Существует другое разумное объяснение данного явления (например, клиническое состояние участника, другое сопутствующее лечение).

Существуют некоторые основания предполагать наличие ВОЗМОЖНО, причинно-следственной связи (например, явление отмечалось в ИМЕЕТ течение определенного срока с момента начала проведения процедур в рамках исследования). Тем не менее, на развитие этого явления могли повлиять другие факторы (например, клиническое состояние участника, другое сопутствующее лечение).

Есть основание предположить наличие причинно-следственной СКОРЕЕ, ИМЕЕТ связи, влияние других факторов маловероятно.

Есть четкое основание предположить наличие причинно ОПРЕДЕЛЕННО следственной связи, влияние других факторов можно ИМЕЕТ исключить.

Недостаточно оснований или основания неполны, чтобы НЕВОЗМОЖНО вынести клиническое заключение о наличии причинно ОПРЕДЕЛИТЬ следственной связи.

15.2.2 Серьезные побочные явления Обо всех серьезных побочных явлениях (СПЯ), относящихся и не относящихся к лечению в рамках исследования, отмеченных во время проведения исследования и в течение 30 дней после последнего вмешательства в рамках исследования (например, проведение биопсии), необходимо сообщать в центральную базу данных.

ПРОСЬБА ОТПРАВЛЯТЬ ОТЧЕТЫ С ПОМЕТКОЙ «URGENT» (СРОЧНО) ПО ФАКСУ Центральная база данных IMPACT Cancer Genetics Unit (отделение генетики рака) Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust (Институт исследования злокачественных опухолей/Траст государственной службы здравоохранения Royal Marsden) Downs Road, Sutton, 34 из Surrey SM2 5PT UK (Великобритания) Номер факса: +44-208 770 Центральная база данных перенаправит все отчеты о серьезных побочных явлениях всем соответствующим лицам в течение 24 часов после получения. В целях обеспечения соответствия работы центральной базы данных требованиям к предоставлению отчетности необходимо направить заполненную документацию по любому серьезному побочному явлению или серьезной побочной реакции в течение 10 календарных дней после первого наблюдения явления. Если в течение этого срока заполненная форма не будет получена центральной базой данных, исследователю будет направлен письменный запрос.

ОРИГИНАЛ ОТЧЕТА НАПРАВЛЯЙТЕ ПО СЛЕДУЮЩЕМУ АДРЕСУ:

The IMPACT Data Centre Cancer Genetics Unit Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust Downs Road, Sutton, Surrey SM2 5PT UK (Великобритания) Спонсору и заказчику необходимо помнить, что о серьезных побочных явлениях (СПЯ), не упомянутых в данном протоколе или проявившихся в более тяжелой форме, чем предполагалось (то есть «неожиданных») необходимо незамедлительно сообщать в регулирующие органы. О них также необходимо сообщить в центральную базу данных, отправив факс в течение 48 часов после обнаружения явления.

Все вопросы относительно отчетов о СПЯ направляйте по следующему адресу:

Elizabeth Bancroft/Dr Anita Mitra The IMPACT Study Co-ordinators Cancer Genetics Unit Institute of Cancer Research 15 Cotswold Road Sutton, Surrey SM2 5NG НА ВСЕХ ФОРМАХ ДОЛЖНА СТОЯТЬ ДАТА И ПОДПИСЬ ОТВЕТСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ ИЛИ ОДНОГО ИЗ УПОЛНОМОЧЕННЫХ ЧЛЕНОВ ГРУППЫ.

16. ГАРАНТИЯ КАЧЕСТВА 16.1 Контроль согласованности данных Формы с данными будут введены в центральную базу данных с помощью процедуры двойного ввода. Проверка согласованности новых введенных форм будет проводиться как вручную, так и с использованием компьютерных технологий. В случае обнаружения противоречий будут высылаться запросы. Согласованные формы будут одобрены администратором данных для помещения в центральную базу данных. Несогласованные формы будут поставлены в очередь до разрешения всех противоречий.

35 из 16.2 Внешняя оценка гистологических показателей Различные наблюдатели могут дать различную оценку гистологических показателей биопсии предстательной железы, особенно если это касается оценки по шкале Глисона. По этой причине необходимо провести повторную проверку биоптатов и направить образцы в центральную лабораторию для подтверждения заключения патоморфологов. Клинические решения же должны быть основаны на местных оценках, гистологическая проверка и подтверждение диагноза для этого не требуются.

16.3 Процедуры вынесения других заключений главным исследовательским центром Анализ уровня ПСА будет сделан повторно в лаборатории, назначенной главным исследовательским центром (EURO/DPC), и результаты будут сравнены с показаниями местного исследовательского центра. Тем не менее, клинические решения необходимо принимать на основе результатов обследования в сотрудничающем (местном) исследовательском центре. Анализ уровня соотношения свободного и общего ПСА будет проводиться в главном исследовательском центре в качестве научного проекта, но его результаты не будут предоставлены для использования в клинических целях.



Pages:   || 2 | 3 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.