авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
-- [ Страница 1 ] --

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Пензенский институт усовершенствования врачей

Л.В.КУРАШВИЛИ

В.Г.ВАСИЛЬКОВ

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН

ПРИ

НЕОТЛОЖНЫХ

СОСТОЯНИЯХ

Пенза – 2003

"Липидный обмен при неотложных состояниях" 1

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

УДК 616.153.915 – 083.98

ББК 54.11

Н - 306 Курашвили Л.В., Васильков В.Г.

Н-306 Липидный обмен при неотложных состояниях /Л.В.Кура швили, В.Г.Васильков. Пенза, 2003 – 198 с.

В монографии представлены материалы многолетних иссле дований авторов по изучению роли липидов в развитии адапта ционного синдрома на модели дозированной дегидратации у жи вотных и обширном клиническом материале, включающем со стояние липидного обмена у пациентов с различной степенью гиповолемии при хирургической абдоминальной патологии, ожо говой болезни и ИБС.

В эксперименте на животных были изучены особенности ли пидного обмена при активации и истощении механизмов адапта ции.

Больные с хирургической абдоминальной патологией и ожо говой болезнью получали соответствующую корригирующую инфузионно-трансфузионную и посиндромную интенсивную те рапию.

Изменения липидного обмена на модели обезвоживания и клиническом материале были однонаправленными. Липиды яв ляются активными участниками адаптационных механизмов и обеспечивают энергетическую, пластическую и структурную функции.

Материалы монографии будут интересны для специалистов, аспирантов и студентов, занимающихся неотложными состоя ниями.

Рецензенты: А.Ф.Блинохватов, доктор химических наук, профессор, академик РАЕН.

Д.М.Пучиньян, доктор медицинских наук.

Л.В.Молчанова, доктор биологических наук, зав.лаборатории биохимии ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН УДК 616.153.915 – 083. ББК 54. © Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков, "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков КУРАШВИЛИ Людмила Васильевна, доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической лабора торной диагностики Пензенского института усовершенствования врачей ВАСИЛЬКОВ Валерий Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Пензенского института усовершенствования врачей "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.

В.Курашвили, В.Г.Васильков ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ АСТ - аспартатаминотрансфераза АЛТ - аланинаминотрансфераза Апо-А-1 - апопротеид А- Апо-В48 - апопротеид В Апо-В100 - апопротеид В Апо-Е - апопротеид Е АФК - активные формы кислорода АХАТ - ацил - КоА - холестерин-трансфераза БПЭХ - белок, переносящий эфиры холестерина ЛПВП, - ЛП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП, - ЛП - липопротеиды низкой плотности КРИ - креатинин-ростовый индекс ЛП - липопротеиды ЛПОНП, Пре--ЛП - лиопротеиды очень низкой плотности ЛППП - липопротеиды промежуточной плотности ЛПЛ - липопротеидлипаза ЛПК - локальный печеночный кровоток ЛФК - лизофосфатидилхолин ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацилтрансфераза Моно - ЭХ - моноеновые эфиры холестерина НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты ПГФ - полиглицерофосфатиды ПОЛ - перекисное окисление липидов СМ - сфингомиелин ТГ - триглицериды ТХА-2 - тромбоксан А- TNF - тумор некротический фактор ФЛ - фосфолипиды ФС - фосфатидилсерин ФХ - фосфатидилхолин "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ФЭА - фосфатидилэтаноламин ХЛ - холестерин ХМ - хиломикроны ЭС-поли-ЖК - эсcенциальные полиеновые жирные кислоты EDRF - эндогенный фактор релаксации FNO - фактор некроза опухолей FAT - фактор активации тромбоцитов NO - оксид азота PG - простагландины 12-НЕРТЕ - гидроксиэйкозотетраеновая кислота "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ВВЕДЕНИЕ В последние годы в связи с развитием проблемы так называе мой полиорганной недостаточности все больше внимания привле кает кинетика универсального механизма повреждения отдельных органов и целостных функциональных систем как следствие неот ложных состояний, шока, а также крайне тяжелых послеопераци онных осложнений (Владимиров Ю.А. и соавт, 1991;

Арчаков А.И., 1993;

Жданов Г.Г., Соколов И.М., 1996;

Fratianne R.B., Brandt C.P., 1997;

Анацкий А.Н., 2002).

Одним из основных положений всех современных концепций па тогенеза различных заболеваний признают нарушение структуры кле точных мембран, универсальным фактором повреждения которых яв ляется перекисное окисление липидов (ПОЛ). Процессы свободнора дикального окисления, частью которых является ПОЛ крови, непре рывно протекают во всех органах и тканях и представляют собой один из типов нормальных метаболических процессов (Бурлакова Е.Б., 1981;

Бергельсон Л.Д., 1986;

. Арчаков А.И, 1993 и др.). Гиповолемия и, как следствие её, нарушение гемодинамики, гипоксия, а также дру гие факторы (инфекция) неотложных состояний являются пусковым моментом накопления агрессивных медиаторов, лежащих в основе дезорганизации молекулярных механизмов многих физиологических и биохимических процессов.

Высокая летальность при неотложных состояниях, раннее раз витие полиорганной недостаточности в значительной мере объяс няются эндотоксикозом, выраженность которого характеризуется соответствующими клиническими проявлениями, а также уровнем концентрации и активности различных метаболитов в биологиче ских средах организма (Курашвили Л.В. и соавт.1988, Биленко М.В., 1989;

Шикунова Л.Г. и соавт,1999;

Васильков В.Г. и со авт,1996, 2002).

В настоящее время наука все шире использует клеточный уро вень познания основных биологических законов. Это открывает со вершенно иной методологический подход анализа явлений, в частно сти при неотложных состояниях.

Один из путей изучения механизмов адаптации организма связан с процессами метаболизма кислорода, с образованием активных форм кислорода (АФК), обладающих выраженной способностью активиро вать свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СР ПОЛ).

Согласно высказываням ряда авторов, ПОЛ следует рассматривать с позиций метаболизма, необходимого для существования организма "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков (Курашвили Л.В. и соат.1976, Антонов В.Ф., 1982, Барабай В.А., 1989, Бергельсон Л.Д., 1996, Дятловская Э.В. и соавт., 1998, Пескин А.В., 1998 и др.).

Биологическая активность АФК связана с синтезом простаглан динов, лейкотриенов, тромбоксанов, с участием в метаболизме белков, липидов, нуклеиновых кислот, глюкозаминоглианов в регуляции кле точной проницаемости и рецепторной функции мембран. АФК спо собны вызывать окислительную модификацию биомолекул, которая лежит в основе развития ряда заболеваний.

Структура клеточных мембран является важным фактором, оп ределяющим скорость свободнорадикального окисления липидов, из менения активности антиоксидантной системы, активации сосудисто тромбоцитарного гемостаза. В основе изменения структуры и функ ций клеточных мембран при неотложных состояниях лежит процесс нарушения клеточного метаболизма. Одним из опаснейших осложне ний при активации СР ПОЛ является нарушение водно - электролит ного обмена, которое развивается очень быстро и уже в первые часы угрожает жизни больного.

При любом стрессорном воздействии на организм в первую оче редь необходима дополнительная энергия для обеспечения экстрен ных механизмов на уровне клеточных мембран. Дефицит энергии, прежде всего, возникает на уровне К-, Nа – каналов, участвующих в проницаемости клеточных мембран и приводящих в результате повы шения клеточной проницаемости к расстройству водного баланса, раз витию внутриклеточного ацидоза и выраженному нарушению всех видов обмена.

В настоящей работе обобщены данные литературы, посвященные изучению нарушений липидного обмена, перекисного окисления и сосудисто - тромбоцитарного гемостаза при различных экстремальных состояниях. Кроме того, в работе приводятся результаты эксперимен тальных исследований по дозированной дегидратации, вплоть до ги бели животного. Изучены липидные компоненты в сыворотке крови и тканях мозга, сердечной мышце, легких, печени и почках, транспорт ная функция липидов. Установлена зависимость нарушений водного обмена и обеспечения различных органов и систем энергетическими, пластическими и структурными материалами.

Авторы проанализировали и результаты собственных исследова ний, посвященных изучению влияния различных по силе и времени стрессорных воздействий на организм. В клинических исследованиях при дозированной кровопотере, абдоминальной хирургической пато логии, ожоговой болезни и ИБС оценены изменения липидного мета "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков болизма при использовании соответствующей корригирующей тера пии.

На основании анализа данных литературы авторы рассматривают патофизиологические изменения в организме, взаимосвязь наблюдае мых нарушений водного обмена с липидным метаболизмом на уровне органов, активацию ПОЛ и сосудисто - тромбоцитарного гемостаза.

В экспериментальной части работы изучено влияние гиповоле мии, вызванной водным дефицитом, на энергетическую, пластиче скую, структурную и транспортную функции липидов в организме. В работе показано изменение состава липидных компонентов в тканях органов в зависимости от фазы общего адаптационного синдрома.

Современный подход к выбору лабораторной оценки состояния нарушений гомеостаза определяет целесообразность лабораторного мониторинга у больных. Лабораторная оценка состояния свободнора дикального ПОЛ важна и необходима сегодня для клиницистов, чтобы своевременно оценить возможность осложнений и адекватность про водимой терапии.

Авторы сожалеют, что монография не охватывает весь широкий спектр оценки перекисного окисления липидов, активности антиокси дантной системы и состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Однако главную задачу - указать на прямую зависимость между вод но-электролитными нарушениями, липидным метаболизмом и сосуди сто - тромбоцитарным гемостазом - считают достигнутой. Подобную зависимость рекомендуется учитывать при проведении корригирую щей терапии при неотложных состояниях. Авторы надеются, что этот труд будет полезен клиницистам и теоретикам, круг интересов кото рых связан с изучением проблем неотложных состояний.

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ МЕТАБОЛИЗМОМ ЛИПИДОВ, ПЕРЕКИСНЫМ ОКИСЛЕНИЕМ И СИСТЕМОЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ Нарушения липидного обмена в клинике неотложных состояний проявляются в непосредственной взаимосвязи с системой гемостаза и процессами перекисного окисления липидов, развивающимися на уровне клеточных мембран. Получены новые экспериментальные и клинические подтверждения существования тесной зависимости на рушений обмена липидов, активации сосудисто-тромбоцитарного зве на гемостаза и физико-химических свойств клеточных мембран от действия на организм самых различных по природе раздражителей (Крепс Е.М., 1981;

Бергельсон Л.Д.1981;

Курашвили Л.В. и соавт.

1086;

1990;

Карагезян К.Г., Секоян Э.С., Карагян А.Т. и др. 1998;

Cullis H.R. et al, 1996).

Хирургические вмешательства, ожоги, инфаркт миокарда и дру гие внешние воздействия на организм в большей или в меньшей сте пени представляют собой стрессовую ситуацию и относятся к экстре мальным состояниям, в результате которых у животного и человека развиваются значительные нарушения в обменных процессах.

В последние годы достигнуты успехи изучения адаптационной функции липидов, процессов перекисного окисления и их значения в развитии нарушений системы гемостаза – внутрисосудистой агрега ции тромбоцитов и свертывания крови, системы фибринолиза при не отложных состояниях. Для предупреждения осложнений проводится коррекция нарушений фармакологическими средствами (антиагреган тами, антикоагулянтами, препаратами системы фибринолиза).

Предлагаемая книга не ставит задачу изложения современных сведений по всем вопросам метаболических нарушений, развиваю щихся при различных экстремальных ситуациях, в которых оказыва ется организм животного и человека. Наша многолетняя работа связа на с состояниями, сопровождающимися гиповолемией, термической травмой, хирургической абдоминальной, сердечно-сосудистой патоло гией.

К настоящему времени накоплен огромный материал, касающий ся нарушений липидного обмена, перекисного окисления липидов и сосудисто - тромбоцитарного гемостаза при различных патологиче ских состояниях, что весьма целесообразно учитывать при проведении комплекса мероприятий интенсивной терапии и оценке эффективно сти их использования.

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Липиды плазмы крови Понятие «липиды» охватывает широкий спектр неполярных ве ществ, различающихся между собой по химической структуре. Дли тельное время липидам отводили довольно скромную роль в жизне деятельности организма животных и человека. Главным образом, их рассматривали как депонированное метаболическое топливо. Не сколько позже было установлено, что они являются структурными компонентами клеточных мембран. Начало переосмысления роли ли пидов в живых системах организма относится к 60-м годам, - это про изошло при установлении структуры, биосинтеза и физиологической роли простагландинов. В последние десятилетия, особенно в 90-е годы двадцатого столетия было установлено, что метаболиты арахидоновой кислоты - оксилипины обладают биоэффекторной функцией и участ вуют практически во всех физиологических и патологических процес сах организма. Они действуют локально в тканях, в которых обра зовались, и быстро превращаются в свои неактивные формы (Ку рашвили Л.В. и соавт.1966;

Крепс Е.М.,1981;

Антонов А.Ф.,1982;

Дятловская Э.В., Безуглов В.В.,1998;

Когтева Г.С.,1998).

Простагландины и лейкотриены привлекли внимание исследова телей как вещества, участвующие в иммунном ответе.

Таким образом, к началу 2001 года раскрыты основные механиз мы участия липидов животных и человека в осуществлении важней ших биологических функций, а именно: энергетической, структурной, пластической, регуляторной. В последние десятилетия появилась ин формация об участии полиеновых кислот во многих внутриклеточных механизмах.

Работами отечественных и зарубежных ученых установлено, что полиеновые жирные кислоты регулируют деятельность ферментов, участвуют в передаче клеточного сигнала, выступая в роли различных мессенджеров, модулируют связывание стероидных гормонов с ре цепторами, оказывают влияние на транскрипцию некоторых генов, характеризующих тканевую и видовую специфичность (Бурлакова Е.Б.,1981;

Курашвили Л.В.1995;

Haourigui M., et al.,1994;

Merrill A.Н, 1996;

Cullis P.R., et al.,1996).

Сегодня уже совершенно ясно, что "биохимическая адаптация", включающая перестройки в обмене липидов на уровне клеточных мембран, является "последней линией защиты", вслед за которой на ступают поведенческие и физиологические реакции (Зубарева Е.В., Сеферова Р.И.,1992;

Когтева Г.С., Безуглов В.Н., 1998;

Марцо В.Ди, 1998;

Ткачук B.A., 1998;

Куликов B.И., Музя Г.И., 1998 и др.).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Экстремальные состояния, связанные с действием на организм разнообразных факторов (операционная травма, ожоги, интоксикация, гипоксия, физические нагрузки, обезвоживание и др.), могут явиться результатом неблагоприятного течения имеющегося заболевания (дыхательная, почечная, печеночная патологии, недостаточность кро вообращения, анемия) (Рябов Г.А.,1994;

Аронов Д.М., Бубнова Н.Р., Перова Н.В.,1995;

Курашвили Л.В. и соавт.1996).

Крайнее напряжение физиологических систем, ответственных за экстренную адаптацию организма, характерно для 1 стадии (стадии тревоги) и при переходе ее в стадию истощения (3 стадию). Предель ное напряжение приспособительных механизмов сопровождается на рушением функционирования систем выделения, дыхания, кровооб ращения (Кубарко А.И.,1984;

Курашвили Л.В.,1986). При этом в пато генезе неотложных состояний наиболее важное значение придается нейрорефлекторным, нейрогуморальным и токсическим факторам, обусловленным гиповолемией, ишемией и поступлением в кровь про дуктов метаболизма вследствие нарушения функций ряда органов и систем (Васильков В.Г. и соавт., 1989, 1990, 1996).

О нарушениях липидного обмена при экстремальных состояниях можно судить на основании изменения содержания холестерина (ХЛ) и его эфиров, триглицеридов (ТГ), свободных жирных кислот (НЭЖК) и липопротеидов сыворотки крови (ЛП) (Курашвили Л.В.,1978;

Томп сон Г.Р.,1990;

Микаэлян Н.П., Князев Ю.А., 1994;

Васильков В.Г. и соавт.,1996).

В физиологических условиях уровень ХЛ в организме находится в состоянии аналитического равновесия. Количество холестерина, принятого с пищей и синтезированного в нем, соответствует выводи мому из организма в виде желчных кислот и свободного холестерина.

Источником холестерина для клеток является экзогенный холестерин, который поступает с пищевыми продуктами в печень, а оттуда в тка ни и клетки (Курашвили Л.В.,1979;

Чазов Е.И., 1985;

Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., Шафран М.Г., 1990;

Титов В.Н., 2000).

В крови и органах, где синтезируются стероидные гормоны, пре обладает эстерифицированная форма холестерина, на его долю прихо дится 70-80%. В сосудистом русле соотношение свободного холесте рина и эфиросвязанного достаточно стабильно. Так, на долю свобод ного холестерина приходится 30 %, на долю эфиров ХЛ – 70 % (Куха ренко С.С., Невокшанов О.В., 1991).

Эндогенный холестерин может синтезироваться во всех клетках человека и животных, за исключением зрелых эритроцитов, из актив ной формы уксусной кислоты при участии фермента гидроксиметилг "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков лутарил-КоА - редуктазы. Однако лишь в клетках печени и слизистой оболочке кишечника холестерин синтезируется для собственных нужд и на "экспорт" (печень – 80 %, кишечник – 10 %, кожа – 10 %). Обра зование эфиров холестерина происходит в сосудистом русле и внут риклеточно в эндотелии сосудов (Душкин М.П., Иванова М.В.,1993).

J.Goldstein, M.Brown (1984) выдвинули гипотезу, согласно кото рой рецепторы плазматических мембран играют роль микрокомпью теров, учитывающих и согласовывающих обмен и уровень холестери на в клетках и в кровотоке. Так, при высоком уровне холестерина в клетках блокируется рецепторный захват холестерина и его внутри клеточный синтез. В клетках с низким уровнем холестерина активиру ется рецепторный захват и значительно повышается эндогенный син тез холестерина из активной формы уксусной кислоты (ацетил-КоА).

Активная форма уксусной кислоты является промежуточным ме таболитом гликолитического пути окисления глюкозы, - окисления жирных кислот. Конденсируясь со щавелевоуксусной кислотой, аце тил-КоА образует через цикл трикарбоновых кислот - кетоглютаро вую кислоту. Последняя, в результате переаминирования и амидиро вания, превращается в глютаминовую кислоту. Так на уровне цикла Кребса осуществляется взаимосвязь белкового, углеводного, жирового обменов (Мусил Я.,1985).

Триглицериды являются запасным энергетическим материалом и накапливаются в подкожно-жировом слое, а также существуют в фор ме цитоплазматического жира, являющегося структурным компонен том клеток. Роль этих двух форм жира в организме неодинакова. Ци топлазматический жир имеет постоянный химический состав и содер жится в тканях в определенном количестве, не изменяющемся при патологических состояниях, в то время как количество резервного жира подвергается большим колебаниям. Так, в жировой ткани проис ходит превращение определенной части углеводов (глюкозы) в триг лицериды, а при участии кофермента НАДФН-2 - в жирные кислоты (Титов В.Н., Творогова М.Г., 1992).

Насыщенные жирные кислоты, входящие в состав триглицери дов, фактически определяют их физико-химические свойства. В состав эфиров холестерина и фосфолипидов входят в основном полиеновые жирные кислоты, являющиеся основными компонентами клеточных мембран (Соболева М.К., Шарапов В.И.,1993;

Титов В.Н.,2000).

Насыщенные жирные кислоты являются главным энергетиче ским материалом (Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., Шафран М.Г., 1990) тканей легких, почек, скелетной и сердечной мышц, а также обеспечивают процессы свертывания крови. В процессе адаптации к "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков изменившимся условиям внешней среды имеют значение насыщенные (стеариновая, пальметиновая) и, реже, ненасыщенные – моноеновые и полиеновые жирные кислоты.

Жирные ненасыщенные кислоты подразделяются на три группы.

В первую группу входит олеиновая кислота, в ней имеется одна двой ная связь. Во вторую группу - линолевая и y-линоленовая кислоты, в составе которых имеются две и три двойных связей. Третья группа представлена - линоленовой, арахидоновой, эйкозапентаеновой и декозагексаеновой кислотами, содержащими от трех до шести двой ных связей.

В клетках организма животных и человека содержатся системы десатурации и алонгации жирных кислот, которые позволяют из по ступившей линоленовой кислоты синтезировать линолевую и арахи доновую. Эйкозапентаеновая и декозагексаеновая кислоты синтези руются морскими водорослями и поступают в организм только при употреблении рыбы, поэтому относятся к эссенциальным жирным кислотам.

Эссенциальные жирные кислоты в организме животных и чело века выполняют структурную и регуляторную функции (Когтева Г.С., Безуглов В.В.,1988;

Бергельсон Л.Д.,1996).

Источником жирных кислот, подвергающихся - окислению, яв ляются комплекс альбумины - НЭЖК, внутриклеточные триглицери ды эндогенного происхождения и фосфолипиды клеточных мембран, которые, постоянно обновляясь, освобождают жирные кислоты (Hulley S., et al. 1980;

Толкачева Н.В. и соавт.,1989). НЭЖК обеспечи вают около 50 % общего количества энергии в период экстремальных состояний.

Содержание НЭЖК в крови отражает динамическое равновесие между их использованием в различных тканях и поступлением из жи ровой ткани в результате нервных и гормональных влияний на про цессы липолиза (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999).

Известно участие углеводов в липогенезе, а жирных кислот в глюконеогенезе (Зилва Дж.Ф., Пеннел П.Р., 1988;

Кон Р.М., Рот К.С., 1986). Скорость мобилизации НЭЖК из жировой ткани регулируется нервными и гормональными влияниями путем стимуляции процессов липолиза. При увеличении НЭЖК в крови часть их ресинтезируется в печени в триглицериды. Избыток НЭЖК стимулирует в печени глю конеогенез и снижает чувствительность тканей к инсулину и толе рантность их к углеводам (Беюл Е.А., Оленева В.А., Шатерников В.А.,1986).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Из изложенного выше вытекает, что активная форма уксусной кислоты является тем веществом, которое может образовываться в процессе метаболизма липидов, белков и углеводов. Избыточное же накопление уксусной кислоты в крови компенсаторно включает син тез холестерина, НЭЖК, образование кетоновых тел.

Структурная организация и функция ЛПВП в транспорте липидов В последние годы стали накапливаться клинические и экспери ментальные данные, позволяющие предполагать, что действия ЛПВП и ЛПНП на клетки не исчерпываются только транспортом липидов.

Липопротеиды плазмы крови способны быстро и обратимо влиять на функциональную активность ряда типов клеток крови и сосудистой стенки. Установлено, что липопротеиды стимулируют секреторную активность и агрегацию тромбоцитов, регулируют сосудистый тонус по эндотелий зависимому механизму и путем прямого воздействия на гладкомышечные клетки сосудов (Galle J., et al., 1990;

Simon B.C., et al.,1990).

Липопротеиды являются уникальной транспортной системой для ксенобиотиков и биологически активных веществ (Поляков Л.М., Ча совских М.И., Панин Л.Е., 1992).

Липопротеиды - это частицы сферической формы, состоящие из ядра и оболочки. Оболочка представлена фосфолипидами, свободным холестерином и апобелками.

В крови человека на сегодняшний день выявлено около 2О апо белков. Основными апо-белками липопротеидов являются: апо-А-1, апо-А-П, апо-В, апо-С-П, апо-С-Ш, апо-Е и апо-(a). Содержание этих белков в крови имеет диагностическое значение (Климов А.Н., 1981;

Зилва Дж. Ф., Пеннел П.Р., 1988;

Репин В.С.,1990;

Тороховская Т.И., Халилов Э.М.,1988;

Руджанская Т.В., Перова Н.В.,1992;

Творогова М.Г., Титов В.Н., 1993, 2000;

Ноева Е.П., Перова Н.В., Карпов Ю.И., 1993).

В зависимости от состава липидных компонентов и апо-белков различают 5 классов липопротеидов: хиломикроны (ХМ), липопро теиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плот ности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), комплекс альбумины - НЭЖК (Климов А.Н.,1981;

Галлер Г., и соавт., 1979;

По пов А.В., Виноградов А.Г., 1982;

Курашвили Л.В. и соавт.1991).

ХМ образуются в энтероцитах тонкого кишечника с использова нием апо-белка В-48. Они транспортируют пищевые триглицериды.

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ЛПОНП синтезируются в печени с использованием апо-белка В 100. Их основная роль заключается в осуществлении транспорта эндо генных триглицеридов из печени к периферическим органам (Assman G., 1982).

Большинство ЛПНП являются продуктами расщепления ЛПОНП в сосудистом русле при участии сосудистой липопротеидлипазы (ЛПЛ), апо-С-П и альбумина (Eisenberg S., Oliveerona T.,1979;

Титов В.Н.,1996). Их функция связана с доставкой Эс-поли-ЖК к клеточ ным мембранам органов и тканей (Климов В.Н.,2000).

ЛПНП являются главными частицами, обеспечивающими рецеп торный транспорт эссенциальных полиеновых жирных кислот (Эс поли-ЖК) через клеточную мембрану. На поверхности клеток органов и тканей ЛПНП связываются со специфическими рецепторами и про никают внутрь клетки (Титов В.Н., 1996;

Brown M.S., Goldstein G., 1983).

Клеточные рецепторы обеспечивают транспорт ЛПНП внутрь клеток, где в липосомах происходит высвобождение эфиров холесте рина с последующим расщеплением на жирные кислоты и свободный холестерин, которые могут быть включены в состав биомембран. В работах Е.М. Крепса, (1981);

А.В. Попова, А.Г. Виноградова, (1982);

Е.И. Чазова, (1985);

В.С. Репина, (1987,1990);

Л.Е. Панина, (1990);

J.Frucharf, (1989) сообщается, что ЛПНП могут подвергаться окисле нию свободными радикалами, десиалированию, гликозилированию, вызывающим удлинение контакта между ЛПНП и эндотелиальными клетками артерий. Эти контакты изменяют физико-химические и ме таболические характеристики ЛПНП. Модифицированные таким об разом ЛПНП более не узнаются классическими рецепторами - В, Е, но связываются на поверхности макрофагов рецепторами, которые не регулируются внутриклеточной концентрацией холестерина (Кура швили Л.В.,1986;

Тертов В.В., Собенин И.А., Лазарев В.Л.,1994;

Оре хов А.Н., Тертов В.В., Назарова В.Л., 1995;

Якушкин В.В., Цыбулькин В.П., 1998;

В.Н. Титов, 2003).

Подобные изменения могут сделать частицы ЛПНП чужеродны ми с последующим формированием аутоиммунного комплекса ЛП антитело, нарушается их взаимодействие с ЛПНП-рецепторами клеток и развивается гиперхолестеринемия (Климов А.Н., 1990). Выявлено, что 40% модифицированных ЛПНП поглощаются гепатоцитами, а 60% - эндотелиальными клетками.

Модифицированные ЛПНП потенциируют влияние индукторов агрегации, относящихся к группе Са - мобилизирующих гормонов, на изменение формы, секрецию гранул, адгезию и агрегацию тромбоци "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков тов (Surya J., et al., 1993;

Бочков В.Н. и соавт., 1994). Механизм проаг регатных эффектов ЛПНП на системы вторичных посредников осуще ствляется быстрым и обратимым активированием фосфоинозитидного обмена и стимуляцией фосфорилирования специфических белков.

Этот механизм не связан с переносом холестерина. Действие ЛПНП является специфичным и аналогично эффектам тромбина, АДФ, ан гиотензина II, эндотелина на клеточные мембраны, но менее сильное.

В.Н.Бочков с соавт. (1995) показали в своих исследованиях, что ЛПНП способны активировать вход ионов кальция в клетки через ре цептор управляемые каналы.

ЛПВП частицы, как правило, представлены двумя основными классами - ЛПВП-3, ЛПВП-2, каждый из которых состоит еще из 2- подклассов (Дея К., Деккер М.,1981;

Климов А.Н., Никульчева Н.Г.,1984;

Перова Н.В., с соавт.,1985;

Сердюк А.П. с соавт. 1990).

ЛПВП подразделяются на два вида в зависимости от содержа ния апо-белков, а именно: на ЛПВП, содержащие преимущественно апо-А-I и ЛПВП частицы, в состав которых входят одновременно апо А-I и апо-А-П (Форте Т.,1981;

Климов А.Н.,1983;

Денисенко А.Д., с соавт.1983;

Miller N.E.,et al. 1988).

ЛПВП обладают разнообразными функциями, которые проявля ются на различных физиологических уровнях: отдельная клетка, арте риальная стенка и сосудистое русло (Климов А.Н., 1981, 1983;

Кура швили Л.В. и соавт.1986), однако основная функция ЛПВП заключа ется в транспорте Эс-поли-ЖК к клеткам органов и тканей (Титов В.Н., 2000).

Ряд авторов полагает, что частицы ЛПВП способны удалять из мембран клеток свободный холестерин, упаковывать его в двойной слой фосфолипидов, эстерифицировать и в этой форме доставлять в печень (Перова Н.В., Усатенко Н.С.,1983;

Brewer H.B., et al.,1988).

Формирование ЛПВП и синтез апо-А-I происходят в энтероци тах и гепатоцитах. Апо-А-I ЛПВП энтероцитов переносят эссенциаль ные полиеновые жирные кислоты и обеспечивают их пассивное, а позже и активное поглощение клетками;

апо-А-I ЛПВП, синтезиро ванные в гепатоцитах, обеспечивают краткосрочную адаптацию кле ток и поглощение клетками холестерина как субстрата для синтеза желчных кислот и стероидных гормонов (Курашвили Л.В.,1986;

Сви стунов О.Т., Титов В.Н., 1994).

Апо-I ЛПВП филогенетически являются наиболее древними.

Единственный стационарный апо А-I ЛПВП выполняет одновременно несколько функций:

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков - связывает и переносит жирные кислоты в полярных липи дах;

-является донором субстрата и акцептором продуктов при синтезе неполярных липидов - эфиров холестерина за счет присоеди нения эссенциальных моноеновых и полиеновых жирных кислот;

- взаимодействует со специфическими белками на плазмати ческой мембране клеток.

Второй пул ЛПВП наиболее стабильный, основная функция это го пула ЛПВП - перенос холестерина от клеток к гепатоцитам. Холе стерин в этой фракции ЛПВП формируется стеролом, который синте зируется каждой клеткой. Этот пул ЛПВП переносит холестерин в форме моноеновых эфиров холестерина (моно-ЭХ) и обеспечивает его поглощение эпителиальными клетками надпочечников и половых же лез. Далее моноеновые эфиры холестерина гидролизуются в микросо мах и свободный холестерин является субстратом для синтеза стеро идных гормонов. В печени этот холестерин будет использован как субстрат для образования желчных кислот. В ходе многоэтапного пе реноса моно-, полиеновых жирных кислот и поглощения их клетками происходят биохимические превращения полярных липидов в непо лярные, т.е. реакции эстерификации и липолиза. Эстерификация жир ных кислот осуществляется спиртами, которые имеют разную степень гидрофобности - трехатомный гидрофильный спирт глицерин и гид рофобный одноатомный высокомолекулярный циклический спирт холестерин, длинноцепочечный спирт долихол.

В норме у человека в составе ЛПВП основное количество поли еновых эфиров холестерина содержат ЛПВП-2а. При участии белка, переносящего эфиры холестерина (БПЭХ), полиеновые эфиры холе стерина переходят в ЛППП, а затем в ЛПНП с последующим погло щением их клетками путем апо-В-100-эндоцитоза. Связывать и пере носить холестерин от клеток способны все ЛПВП-транспортные моле кулы и молекулярные комплексы (ЛПВП-2 и ЛПВП-3). ЛПВП связы вают холестерин, который диффундирует в плазму крови с клеточных мембран, и Апо-А-1У доставляет его в ЛПВП-3- молекулярный ком плекс, где ЛХАТ использует холестерин для этерификации эссенци альных полиеновых жирных кислот. Далее полиеновые эфиры холе стерина из ЛПВП-3 переходят в ЛПВП-2а и при действии на БПЭХ переходят в ЛППП и ЛПНП. Затем осуществляется апо-В-100 эндоци тоз ЛПНП и формируется цикл холестерина в активном поглощении клетками эссенциальных полиеновых жирных кислот. На этапах от ЛПВП-3 до лизосом циркулируют полиеновые эфиры холестерина, а на этапах от лизосом до ЛПВП-3- свободный холестерин. У здорового "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков человека в крови присутствует, но в очень незначительном количест ве, фракция ЛПВП-I, которая может доставлять к клеткам эссенциаль ные полиеновые жирные кислоты в виде эфиров холестерина, и клетки активно поглощают их в составе ЛПВП-I путем апо-Е/апо-А-I эндоци тоза.

Отсутствие БПЭХ нарушает взаимодействие ЛПВП и ЛПНП, эсенциальные полиеновые жирные кислоты переносятся к клеткам только ЛПВП. При отсутствии БПЭХ нарушен и гидролиз диацилгли церидов, что является причиной развития гипертриглицеридемии. В функциональном цикле ЛПНП и ЛПВП взаимосвязаны;

ХЛ-ЛПНП и ХЛ-ЛПВП - это единый холестерин. Количество холестерина, который проходит через каждый этап цикла, одинаково. Так как холестерин является только проводником в клетки полиеновых кислот в процессе апо-В-100-рецепторного эндоцитоза, клетка, сохраняя гомеостаз, экс кретирует весь холестерин, который освобождается из полиеновых эфиров холестерина (Титов В.Н.,2000). С периферическими клетками взаимодействуют преимущественно мелкие и обедненные по холесте рину частицы подкласса ЛПВП-3, которые в процессе акцепции кле точного холестерина, эстерификации превращаются в более крупные и богатые холестерином частицы ЛПВП-2 (Климов А.Н.,1987;

Breslov J., 1985). Последние обладают способностью передавать холестерин клеткам печени или липопротеидам низкой плотности, уменьшаясь при этом в размере. На уровне сосудистого русла ЛПВП частицы вступают во взаимодействие с ХМ и ЛПОНП, т.е. участвуют во внут рисосудистом обмене эфиров холестерина и триглицеридов. Их роль при этом заключается в удалении из кровотока эфиров холестерина и триглицеридов (Перова Н.В., Усатенко Н.С.,1983;

Goldstein J., et al, 1984;

Miller N.E., et al, 1984).

Эстерификация холестерина в сосудистом русле, по мнению Ху ан Вэй, Т.Г. Вишнякова, А.В. Бочарова (1994), представляет собой часть механизма, транспортирующего холестерин с поверхности пе риферических клеток в печень (Glomiset J.A.,et al, 1964;

Свистунова О.Т., Титов В.Н., 1994).

Некоторые ученые считают, что ЛПВП в физиологических усло виях являются транспортной формой желчных кислот, обладают анти оксидантным потенциалом, что особенно важно при экстремальных состояниях (Рябов С.И. и соавт., 1996).

На уровне эндотелия капилляров ЛПВП частица акцептирует свободный холестерин с клеточной мембраны. Артериальная стенка является одним из мест депонирования холестерина. Видимо, поэтому уменьшение концентрации общего холестерина в крови в период ги "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков перхолестеринемии можно объяснить его поступлением в эндотелио циты сосудистой стенки (Антонов В.Ф.,1982;

Анестиади В.Х., Нагор нев В.А.,1985;

Божко Г.Х., Кулабухова В.М., Волошина П.В., 1991;

Heller R., et al,1991).

Однако в работе А.П.Сердюка, Ю.А.Шахова и В.В. Константи нова (1990) в эксперименте на крысах при изучении липидного стату са в сыворотке крови и ткани аорты при экстремальных состояниях не выявлено зависимости отложения холестерина в ткани аорты от уров ня его в сыворотке крови. По данным А.Н. Климова, Л.Е. Васильева, Е.Г. Маковейчука (1994), содержание холестерина в плазме крови не влияет на его уровень в клетках. В то же время имеются данные (Heller R., et al,1991), что гиперхолестеринемия ускоряет рост эндоте лиальных клеток за счет высвобождения из клеток крови низкомоле кулярных факторов роста и способствует дисфункциональным рас стройствам эндотелиоцитов, т.е. развитию атеросклеротических про цессов.

Как полагают многие авторы, более значительную роль ЛПВП частицы играют как форма обратного транспорта холестерина из тка ней в печень (Никитин Ю.П., и соавт., 1985;

Чазов Е.И., 1985;

Breslow J., 1985).

ЛПВП частицы более мелкие и тяжелые, состоят преимущест венно из апо-Е, фосфолипидов и свободного холестерина (Перова Н.В.

и соавт.,1985). Часть частиц ЛПВП-3 образуется в сосудистом русле при расщеплении ЛПОНП под влиянием липопротеидлипазы, но большая часть их синтезируется в печени. Полагают, что в кишечнике образуются дискообразные ЛПВП-3 с большим содержанием апо-А-I, поскольку апо-Е кишечником не синтезируется.

В кровотоке в ходе липолиза хиломикронов на их поверхности собирается апо-А-1, апо-А-П, фосфолипиды, неэстерифицированный холестерин, которые трансформируются в диски. Предполагают, что эти морфологические образования в плазме крови в результате взаи модействия с предшествующими ЛПВП-3 небольшой плотности или при участии фермента ЛХАТ трансформируются в ЛПВП-2 (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1984;

1999;

Климов А.Н., 1990;

Титов В.Н., 2000;

Miller N., et al, 1988).

Согласно данным N.E.Miller, G.G.Miller (1984), ЛПВП-3, содер жащие апо-Е, могут, подобно ЛПНП, снабжать клетки надпочечников, почек, адипоциты, энтероциты холестерином. Но важнейшей физио логической ролью ЛПВП-3 является акцептирование холестерина с клеточных мембран и апо-В-содержащих липопротеидов (Tabas G., Tall A.,1985).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Конверсия частиц ЛПВП в сосудистом русле происходит в ре зультате акцептирования частицами ЛПВП-3 свободного холестерина с частиц ЛПОНП и липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП), в том числе с эндотелиоцитов сосудистой стенки. В итоге формируются более крупные частицы ЛПВП-2. Последние обладают способностью передавать холестерин либо клеткам печени, либо ли попротеидам низкой плотности, уменьшаясь при этом в размерах (Климов А.Н., 1983;

Tabas G., Tall A., 1985;

Панин Л.Е. и соавт., 1994).

Взаимодействие ЛПВП-3 с ХМ осуществляется с помощью транс фертного белка апо-Д, при этом эфиры холестерина, апо-Е, апо-С пе реносятся на ремнанты ХМ, а ЛПВП в обмен получают весь набор апо-белков: апо-А-1, апо-А-П, апо-А-1Y (Assman G., et al. 1983;

Кли мов А.Н., Ганелина И.Е., 1985;

).

По существу ЛПВП, являясь своеобразным резервуаром плаз менных апопротеин-кофакторных реакций, катализируемых липопро теидлипазой (ЛПЛ) и ЛХАТ, регулируют процесс транспорта тригли церидов, хиломикронов и ЛПОНП.

В работах Герасимова Е.Н., Перова Н.В. (1985);

Ridwaj N.D., Doplin P. (1985), Титова В.Н. (2000) установлено, что ЛХАТ и ЛПВП участвуют в контроле и регуляции уровня холестерина в клеточных мембранах и в мембранах гладкомышечных клеток аорты. Форма апо А-1 - более сильный активатор ЛХАТ- реакции, поэтому только ЛПВП, содержащая апо-А-1, принимает активное участие в обратном транспорте холестерина (Стукан И.В., Горелюк И.П., 1990;

. Зубарева Е.В, Сеферова Р.И., 1992). ЛПВП, содержащие апо-А-П и апо-А-1, являются слабыми активаторами фермента ЛХАТ, так как апо-А-П являются ингибитором активности этого фермента (Долгов А.В., Мар ченко Т.В., 1978;

Ланкин В.З., 1988). Считается, что не менее 90 % эфиров холестерина, находящихся в кровотоке, образуются в ЛХАТ реакции. Неспецифическим активатором ЛХАТ является альбумин, что важно при экстремальных состояниях (Чиркин А.А., Коневалова Н.Ю., 1987). А в целом, в сосудистом русле человека за сутки эстери фицируется более 2 г холестерина (Лопухин Ю.М. и соавт., 1983). По стоянно протекающая ЛХАТ-реакция обеспечивает стабильность час тицы липопротеидов, а также способствует обновлению свободного холестерина клеточных мембран периферических органов, клеток крови, эндотелия сосудов и транспорт эфиров холестерина в печень, где он подвергается окислению в желчные кислоты (Никитин Ю.П. и соавт., 1985;

Панин Л.Е., 1990;

Свистунова О.Т., Титов В.Н., 1994).

При участии ЛХАТ ненасыщенная жирная кислота из В-положения лецитина, локализованного в наружной оболочке ЛПВП-3, переносит "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ся к гидроксильной группе свободного холестерина клеточной мем браны. При этом образуются эфиры холестерина и лизолецитин. Пре обладающая масса холестерина из клеток в кровь переносится через водную фазу. Затем эфиры холестерина, апо-Е перекачиваются из ремнант хиломикронов в ЛПОНП. После обмена ремнанты, обога щенные эфирами холестерина, свободным холестерином, апо-Е белком, быстро поглощаются печенью. Отсюда, эстерификация холе стерина - это часть механизма удаления избытка поверхностных ли пидов из ремнант хиломикронов и ЛПОНП.

Часть образовавшихся ЛПВП-3 непосредственно переносят хо лестерин в клетки печени (Eisenberg S., et al, 1975;

Анестиади В.Х., Нагорнев В.А., 1984). На поверхности мембран клеток содержится особый тип белков - рецепторы, которые связывают переносимое ве щество на наружной поверхности клетки и проводят его через мем брану, а на внутренней поверхности освобождают переносимое веще ство (Никитин Ю.П., и соавт., 1985;

Тертов В.В. и соавт., 1994). Ре цепторный перенос холестерина ЛПВП определяется входящими в их состав апо-белками. Рецепторы клеточной мембраны, обеспечиваю щие обмен и превращение липидов, представлены В, Е-рецепторами, Е-рецепторами, А-I-рецепторами, А-П-рецепторами. Количество ре цепторов на клеточной мембране непостоянно и колеблется от до 70000. Из всех типов рецепторов наиболее активными являются В, Е-рецепторы. В, Е- рецепторы с высокой специфичностью связывают липопротеиды, в состав которых входят апо-В-100, но в 100 раз актив нее они связывают липопротеиды, содержащие апо-Е-белок, т.к. апо-Е обладает большим сродством к рецепторам двух типов: рецепторам-В, Е и рецепторам-Е. В, Е-рецепторы синтезируются во многих сомати ческих клетках, но 70 % всех В, Е-рецепторов находятся в печени. За счет этих рецепторов осуществляется удаление из кровотока 50-70 % ЛПНП (Alpers D.M. et al, 1985). В крови апо-Е преимущественно цир кулируют между ЛПВП, ЛПОНП и ХМ и являются главным образом апо-белками, замыкающими цикл холестерина. Л.Е.Панин (1978), В.С.Репин (1987), В.Н.Титов, Н.Г. Творогова (1992), А.Lusis (1988) считают, что источником формирования белоклипидных рекомбинан тов в крови служат свободные апо-белки и липиды плазматических мембран клеток.

Обратный транспорт холестерина в кровотоке связан с направ ленной доставкой частиц ЛПВП-2, обогащенных холестерином, в клетки печени и тонкого кишечника для последующего окисления холестерина (Гасилин В.С., Курданов Х.А., 1981;

Дея К., Деккер М., 1981;

Шейфер Э.Дж., и соавт., 1983;

Леви Р.П., 1987).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Холестерин в печень и тонкий кишечник доставляется двумя путями:

а) рецепторным эндоцитозом целых частиц с их последующей деградацией в лизосомах;

б) асимметричным захватом холестерина из ЛПВП с помощью трансфертных факторов эндоцитоза белка.

Рецепторный эндоцитоз ЛПВП в печени осуществляется через три типа рецепторов: В, Е-рецепторы, Е-рецепторы, ЛПВП - рецеп торы (Панин Л.Е. и соавт. 1994). При повышении концентрации холе стерина количество В, Е-рецепторов уменьшается, а ЛПВП - рецепто ров увеличивается. Количество Е-рецепторов не зависит от содержа ния холестерина в клетках (Климов А.Н., 1981;

Томсон Г.Р., 1990).

При повышении содержания в клетках печени ЛПВП-2 в гепатоцитах стимулируется образование желчных кислот, снижается синтез и сек реция ЛПОНП, т.е. метаболизм ЛПВП-2 связан с обменом триглице ридов и интенсивностью катаболизма ЛПОНП и ХМ (Титов В.Н., Чернядьева И.Ф., 1987). В работе G.Assman, L.H.Schmitz, H.Menzel (1983) сообщается, что в поддержании оптимального уровня связыва ния и интернализации ЛПВП гепатоцитами определенную роль вы полняют глюкокортикоиды. Их стимулирующая роль на экспрессию ЛПВП-рецепторов оказывается независимой от изменения содержания холестерина в паренхиматозных клетках печени.

В печени в липидном обмене, кроме гепатоцитов, участвуют клетки Купфера, эндотелиоциты, жиронакапливающие клетки, т.к. в последнее время обнаружены на клеточной мембране этих клеток апо В, Е-рецепторы и специфические апо-А-1 рецепторы (Панин Л.Е., и соавт. 1994). Это значит, что гепатоциты и клетки Купфера активно принимают участие в обмене ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП. По сравнению с гепатоцитами макрофаги и эндотелиоциты наиболее активно погло щают ЛПВП. Кроме того, на паренхиматозных клетках обнаружены "Scavenger"-рецепторы, которые принимают участие в катаболизме модифицированных липопротеидов (Breslow J., 1985;

Курашвили Л.В., 1986). Поглощение апо-В-100 липопротеидов макрофагами явля ется многостадийным процессом. Для взаимодействия со "Scavenger" рецепторами молекула апо-В-100 должна быть подвергнута денатура ции. Этот процесс осуществляется макрофагами за счет усиления про цессов сиалирования, гликозилирования, перекисного окисления апо В-100 (В.Н.Титов, 1996). При этом клетки моноцитарно - макрофа гальной системы не могут гидролизовать эфиры холестерина, который в них накапливается, и превращаются в пенистые клетки.

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Ремнанты хиломикронов, обогащенные апо-Е-белками, эфира ми холестерина, утилизируются печенью через апо-Е-рецепторы гепа тоцитов (G.Tabas, A.R. Tall, 1985). Апо-Е-белок является, главным образом, белком частиц, содержащих избыток триглицеридов и эфи ров холестерина (ЛПОНП, ЛПНП, а также некоторых фракций ЛПВП). Основная функция апо-Е связана с переносом холестерина, эфиров холестерина и триглицеридов, а также с направленным транс портом апо-Е-содержащих ремнантов в печень (Assman G.,et al, 1983;

Eisenberg S., 1984;

Перова Н.В. и соавт., 1995). Белок апо-Е принимает участие в обратном транспорте холестерина на уровне сосудистой стенки - обмен холестерином и апо-белками между циркулирующими в крови липопротеидами и разными дифференцированными клетками (Тороховская Т.И., Халилов Э.М., 1988). Авторы предполагают, что апо-Е-белок является основным в системе откачки холестерина из нервных клеток.

В мозге существует автономная система направленного транс порта холестерина в целях поддержания липидного гомеостаза. С по лиморфизмом апо-Е связывает возникновение гиперлипопротеидемии.

Апо-Е - содержащие ЛПВП могут снабжать клетки холестерином по добно частицам ЛПНП. Это наиболее выражено в клетках надпочеч ников, почек, эпителия тонкого кишечника, адипоцитах (Творогова М.Г., Титов В.Н., 1993). Макрофаги - санитары сосудистой стенки.

Моноциты попадают в интиму из кровотока и, вновь возвращаясь в кровоток, обеспечивают дренаж холестерина из интимы артерии (Дол гов В.В., 1985;

Чиркин А.А., Коневалова Н.Ю., 1987;

Маянский Д.Н., 1991). В макрофагах существуют три независимые системы выведения холестерина из клеток: ретроэндоцитоз ЛПВП, экскреция холестерина в мультиламелярных мембранах, синтез апо-Е-богатых липопротеидов (Репин В.С.,1987,1990;

Леви Р.П.,1987;

Шахов Ю.А., и соавт. 1989).

В отличие от других дифференцированных клеток макрофаги произвольно захватывают липопротеиды, обломки клеток, модифици рованные липопротеиды, выполняя при этом функцию клеток - му сорщиков (Душкин М.П, Иванова М.В., 1993;

Brown M.S., et al., 1983).

Для эвакуации холестерина из лизосом макрофаги захватывают ЛПВП-3 рецепторным эндоцитозом, доставляют их к лизосомам. А затем с помощью фермента ЛХАТ эти частицы обогащаются эфирами холестерина и уже в виде ЛПВП-2 транспортируются в обратном на правлении к плазматическим мембранам и секретируются в кровь эк зоцитозом (Панин Л.Е., 1990;

Deeb S.S., et al, 1986). И, наконец, третий путь оттока холестерина из макрофагов связан с синтезом апо-Е - со держащих липопротеидов (Miller N.E.,et al, 1984). Жировая ткань яв "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ляется по отношению к триглицеридам и холестерину мощным буфе ром. Состоит она из адипоцитов, на мембранах которых содержатся ЛПВП-рецепторы. За счет ЛПВП-частиц осуществляется доставка избытка триглицеридов и холестерина в адипоциты. Богатые апо-Е белками частицы ЛПВП могут доставлять холестерин к жировым тка ням, как ЛПНП. Отсюда, ЛПВП являются главными медиаторами не только оттока, но и накопления холестерина в адипоцитах (Репин В.С., 1987;

Кухаренко С.С., Невокшанов О.В., 1991).

Исследованиями последних лет (Бочков В.Н., и соавт.1994 и др.) установлено, что ЛПНП и ЛПВП обладают не только транспортом липидов, но и стимулируют секреторную активность и агрегацию тромбоцитов.

Липиды клеточных мембран Клеточная мембрана является многокомпонентной системой, в которой структурная организация и функция тесно взаимосвязаны, а их изменения служат триггерным механизмом перехода клетки из од ного метаболического состояния в другое.


Важным структурным ком понентом биомембран является холестерин. В клеточных и субкле точных мембранах холестерин распределен неравномерно. Более 90 % холестерина клетки содержится в плазматической мембране, в мем бранах митохондрий холестерина нет. Содержание холестерина в на ружном монослое клеточной мембраны гораздо выше, чем во внут реннем, т.е. холестерин преимущественно сосредоточен на границе с внешней средой. В клеточной мембране холестерин располагается вместе с фосфолипидами и отвечает за пространственную упаковку молекул фосфолипидов. Холестерин вынуждает остатки жирных ки слот располагаться более плотно в пространстве и уменьшает их под вижность, снижает жидкостность и повышает микровязкость клеточ ных мембран (Бурлакова Е.Б., 1981;

Антонов В.Ф., 1982;

Соболева М.К., Шарапов В.И., 1993;

Бергельсон Л.Д., 1996;

Титов В.Н., 2000).

В эпителии эндокринных желез (надпочечники, яичники и се менники) и гепатоцитах холестерин необходим еще и для синтеза сте роидных гормонов и желчных кислот. Эти клетки активно поглощают холестерин в виде эфиров холестерина.

Молекула холестерина уменьшает содержание воды в клеточной мембране, определяет проницаемость ее, создает микроокружение для встроенных в мембрану ферментов (Репин В.С., 1990;

Атаджанов М.А.и соавт., 1995).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Структурная функция холестерина является наиболее ранней.

Вторая функция холестерина связана с краткосрочной клеточной адаптацией, поддержанием постоянства внутренней среды путем из менения структуры и физико-химических свойств клеточных мембран.

Вторым важным структурным компонентом биомембран явля ются фосфолипиды, активно участвующие в формировании липидного бислоя, структурно-функциональная активность которого зависит от уровня фосфолипидов в нем (Панасенко О.М., Сергиенко В.И., 1993;

Бергельсон Л.Д., 1996).

Состав фосфолипидов цитоплазматических мембран органов и тканей отличается большим разнообразием. В них входят фосфати дилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, полиглицеро фосфатиды, лизофосфатидилхолин (Овчинников Ю.А., 1987).

Из перечисленных моноглицерофосфатидов на фосфатидилхолин приходится 20-22 %, он является компонентом антиоксидантной сис темы (Мареева Т.Е., и соавт., 1990).

Соотношение остальных моноглицерофосфатидов во всех орга нах и тканях различно и зависит от функциональных особенностей каждого органа. В ткани легкого фосфатидилхолин образует основу сурфактанта. В ответ на стимуляцию внешних раздражителей гидро лизуется фосфатидилхолин при участии фосфолипазы Д и образуется фосфатидная кислота, которая является вторичным мессенжером в регуляции активности протеинкиназ, G-белков, фосфатидилинозитол киназ, аденилатциклаз и других сигнальных молекул (Spiegel S. et al., 1996 ).

Основная функция фосфатидилхолина и близкого к нему по структуре холинплазмологена связана с активностью фосфолипазы-А 2, при гидролизе которых образуется лизоформа фактора активации тромбоцитов (лизо-фат). Лизо-фат является высоко активным клеточ ным медиатором, регулирующим важные процессы в норме и при па тологических состояниях, в которые вовлекаются тромбоциты, ней трофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты, клетки эндотелия, гепа тоциты, пневмоциты, нервные клетки (Стукан И.В., Горелюк И.П., 1990;

Зубарева Е.В., Сеферова Р.И., 1992;

Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1993;

Музя Г.И. и соавт., 1994;

Музя Г.И. и соавт., 1996;

Прока зова Л.В.и соавт., 1998).

Образующийся при гидролизе фосфолипидов диглицерин (гли церофосфат) является активатором фермента протеинкиназы, участ вующей в клеточной проницаемости (Панасенко О.М.., Сергиенко В.И.1993;

Кучкина Н.В.и соавт..1994;

Куликов В.И., Музя Г.И., 1996).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Гидролиз полиглицерофосфатидов сопровождается высвобожде нием кардиолипина, участвующего в активации ферментов переноса электронов в дыхательной цепи (Krebs I.I., et al., 1979). По современ ным представлениям, передача регуляторного сигнала от плазмолем мы на генетический аппарат осуществляется через ряд сигнальных систем: аденилатциклазную, МАР-киназную, фосфатидокислотную, фосфаинозитидную, липоксигеназную, супероксдсинтазную, NO синтазную, а также через рецепторы, обладающие гистидин-киназной активностью (Ладыженская Э.П., Проценко М.А., 2002).

Гидролиз фосфатидилинозита стимулирует проникновение каль ция внутрь клеток и тоже активирует Са-зависимую протеинкиназу (Бабич Л.Г. и соавт., 1994).

Моноглицерофосфатиды, входящие в состав мембран клеток и субклеточных органелл, содержат в В-положении жирные полинена сыщенные кислоты, которые под действием физических, химических факторов внешней среды (выхлопные газы, питьевая вода, пестициды, гербициды, лекарственные препараты) подвергаются перекисному окислению (Панасенко О.М. и соавт., 1995).

Перекисное окисление липидов Перекисное окисление липидов, "цепное окисление", или сво боднорадикальное окисление, представляет собой цепные реакции, которые слабо выражены у здорового человека. Первые работы в Рос сии по цепным реакциям связаны с изучением метаболизма арахидо новой кислоты в биологических системах русским ученым Б.Н.Тарусовым в 60-е годы двадцатого столетия (Курашвили Л.В. и соавт., 2003).

Активация перекисного окисления липидов является физиологи ческой реакцией, принимающей участие в механизмах неспецифиче ской адаптации организма, и представляет собой неферментативные реакции прямого связывания кислорода с субстратом фосфолипидов, в первую очередь с полиеновыми кислотами, входящими в состав кле точных мембран.

Перекисное окисление липидов играет важную роль при разви тии воспалительного процесса (Барабай В.А., 1989;

Захарова Н.Б., Ти това Г.П., 1992;

Ершова Л.П., Кубаренко Г.Н., 1992;

Долгушин И.И. и соавт. 2000).

Окислительный стресс является одним из универсальных ме ханизмов повреждения клеточных мембран, сопровождающий многие заболевания и проявляющийся накоплением активных кислородсо "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков держащих радикалов (О-2, НО2, RO2, НО и RO) или активных форм кислорода (АФК) (Пескин А.В., 1998;

Кондрашова М.Н., 1999).

Патофизиологический аспект действия активных форм кислоро да связан с активацией реакций свободнорадикального окисления, ведущих к повреждению клетки. Перекисное окисление липидов рас сматривают как универсальный механизм повреждения клетки при воспалении, ишемии, аутоиммунных болезнях, токсическом действии кислорода, экологических факторов и «канцерогенов» (Логинов А.С., Матюшин Б.Н., 1991;

Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993;

Скулачев В.П., 1998).

АФК опасны для клетки. Например, радикал гидроксила (ОН) способен быстро и необратимо окислять практически любое из ве ществ биологического происхождения, выводя тем самым это вещест во из строя.

Клетка обладает мощной системой защиты от АФК, которая спо собна предотвращать образование АФК или обезвреживать их при избыточном накоплении в клетке. Повышаться уровень АФК может при различных патологических состояниях. В раскрытии интеграль ных механизмов ПОЛ и повреждении мембранных систем сыграли роль отечественные ученые Е.Б.Бурлакова (1981), Д.М.Антонов (1982), В.П.Скулачев (1998).

Механизм свободнорадикального окисления подчиняется общим законам цепного окисления. Начинается процесс чаще всего с высво.

бождения О Н - радикала, способного отнимать атом Н+ у органиче ских соединений с образованием перекиси водорода и свободного ор.

ганического радикала (R ), т.е. радикала полиеновых жирных кислот, который взаимодействует с кислородом, образуя перекисные радика лы. Чередование двух последних реакций приводит к цепному пере кисному окислению липидов.

Изменение состава жирных кислот в липидном бислое клеточ ных мембран может изменить агрегацию, диффузное перемещение сквозь клеточную мембрану, активность мембраносвязанных фермен тов, экспрессию рецепторов, мембранную проницаемость и транс портные свойства (Serhan C.N., Haeg-gstrom J.Z., Leslie C.C., 1996;

Fritsche K., Cassity N., 1996).

Первичный биохимический цикл окисления арахидоновой кислоты Арахидоновая кислота, входящая в состав фосфолипидов кле точных мембран, является исходным субстратом в биосинтезе проста "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ноидов - физиологически активных веществ, принимающих активное участие в регуляции многих функций организма (Когтева Г.С., Безуг лов В.В., 1998).

Концентрация свободной арахидоновой кислоты в клетках на ходится под строгим контролем. Арахидоновая кислота содержится главным образом в эндогенных депо мембранных фосфолипидов. Ис точником арахидоновой кислоты могут быть плазменные ЛПНП (Salbach,P.B., et al., 1992).

Уровень свободной арахидоновой кислоты невелик и является одним из наиболее важных факторов регуляции физиологических и патологических процессов, а также обеспечения функционирования системы гемостаза.

Метаболизм арахидоновой кислоты обеспечивает биоэффектор ные функции на уровне клеток и во всем организме в целом (Проказо ва Н.В., и соавт., 1998;

Когтева Г.С., Безуглов В.В., 1998;

Serhan, C.N., et al., 1996).

Ферментативное окисление арахидоновой кислоты в проста ноиды осуществляется под действием двух последовательно рабо тающих ферментов и проходит через образование промежуточного простагландина PgH2. При участии фермента циклооксигеназы обра зуются простаноиды, куда входят простагландины, простациклины и тромбоксаны.

К первичным продуктам перекисного окисления липидов относятся циклические эндоперекиси и алифатические моно- и гидроперекиси. К вторичным - ненасыщенные альдегиды (малоновый диальдегид).


Первый биохимический цикл окисления арахидоновой кислоты тромбоцитов и эндотелия сосудистой стенки направлен на образова ние тромбоксанов и простациклинов через циклические эндоперекиси.

Простациклин, он же простагландин (PgH2), cинтезируется не измененной сосудистой стенкой в малых количествах. В тромбоци тарных агрегатах постоянно образуются эндоперекиси, которые быст ро превращаются в простациклин клетками эндотелия сосудистой cтенки при участии фермента циклооксигеназы. Синтезируя проста циклин, неизмененная сосудистая стенка активно препятствует фор мированию тромбоцитарного агрегата на своей поверхности. Превра щения эндоперекисей связаны с местом их локализации (Петрухина Г.Н., Макаров В.А., 1998).

В местах повреждения на эндоперекиси действует фермент тромбоксансинтетаза, и они превращаются в тромбоксан А2. Тромбок сан А2 является мощным вазоконстриктором, агрегирующим тромбо "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков циты агентом, а также обеспечивает почти немедленное высвобож дение гранул тромбоцитов.

Вторичный биохимический цикл окисления арахидоновой кислоты Ключевым ферментом этого цикла является липоксигеназа. В результате этого цикла образуются промежуточные продукты, так на зываемые алифатические эндоперекиси, из которых синтезируются лейкотриены и липоксины (Кучкин Н.В. и соавт., 1994).

Лейкотриены - это высокоактивные липидные биоэффекторы.

По структуре и биологической активности они подразделяются на два класса. К первому классу относятся цистеинил лейкотриены. Они представлены лейкотриенами С-4 (LTC-4), Д-4 (LTD-4) и лейкотриеном Е-4 (LTE-4). Второй класс представлен лейкотриеном В-4 (LTB-4), кото рый считается главным метаболитом арахидоновой кислоты. Оба класса лейкотриенов образуются в лейкоцитах при окислительном катаболизме арахидоновой кислоты при участии фермента 5 - липок сигеназы и вовлечены в регуляцию воспалительного процесса (Сала А.

и соавт., 1998).

Лейкотриены открыты в 1979 г. P.Borjeа и В.Samuelsso, они обладают противовоспалительным действием, ответственны за хемо таксис и хемокинезис нейтрофилов, высвобождение лизосомальных ферментов и продуцирование антиоксидантов, принимают участие в механизмах развития многих заболеваний, особенно аллергических при участии IGE, белков системы компонентов комплемента, ионов кальция и нейтрофильной стимуляции.

Лейкотриены немедленно высвобождаются в окружающую среду и взаимодействуют с рецепторами клеток. Лейкотриены подраз деляются на цистеиновые с гистаминоподобным действием и лейкот риены, взаимодействующие с иммунокомпетентными клетками (Т хелперами и Т-супрессорами), регулирующие выработку интерферо нов и ИЛ-1, ИЛ-2.

Депонировать эйкозаноиды клетки не могут. Это делает необ ходимым активный постоянный транспорт в клетки предшественни ков их синтеза.

Действие эйкозаноидов реализуется в микроокружении тех клеток, которые их синтезировали. Эйкозаноиды регулируют сосуди стый тонус через ЕDRF (окись азота), влияя на состояние микроцир куляции, сокращение и расслабление гладких мышц, хемотаксис, ми грацию нейтрофилов, процесс свертывания крови, нервную проводи "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков мость, стимулируют или подавляют освобождение гормонов, т.е. уча ствуют во многих физиологических функциях организма и во многих патофизиологических реакциях организма.

Липопероксиды нестойки и подвергаются дальнейшей дест рукции в процессе перекисного окисления липидов, при этом накап ливаются малоновый диальдегид и продукт его взаимодействия с ами носодержащими соединениями, так называемые флюоресцирующие шиффовы основания (шлаки), и компоненты полимеризации окислен ных липидов - возрастные пигменты и липофусцины.

Малоновый диальдегид, гидроперекиси являются мутагенами и обладают выраженной цитотоксичностью, подавляют гликолиз и окислительное фосфорилирование, игибируют синтез белка, нуклеи новых кислот, нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами, вы зывают конверсию микросомального цитохрома Р45О в нативную фор му Р42О, ингибируют различные мембранные ферменты (2,6-фосфотазу в микросомах, аденилатциклазу и 5-нуклеотидазу в плазматических мембранах).

Простагландины, тромбоксаны, простациклины являются ме диаторами биохимических процессов, а лейкотриены и липоксины физиологическими эйкозоноидами. Все активные метаболиты арахи доновой кислоты и других полиеновых кислот, участвующих в физио логических и патологических процессах организма, называют оксили пинами (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1984;

Бурлакова Е.Б., 1981;

Никитин Ю.П. и соавт., 1985;

Сала А. и соавт., 1998).

Эйкозаноиды подразделяются на три группы: эйкозаноиды первой группы синтезированы из y-6-линолевой кислоты, второй группы из арахидоновой кислоты и третьей группы из 3- - линолено вой кислоты, имеющих в своей структуре различное количество двой ных связей, что определяет различия в их функциональной активно сти.

Клетки рыхлой соединительной ткани синтезируют разные эй козаноиды. Так, тромбоциты синтезируют тромбоксаны, эндотелиаль ные клетки синтезируют простациклины. Тромбоксаны активируют адгезию (прилипание) тромбоцитов и тромбообразование, а проста циклины, наоборот, ингибируют агрегацию тромбоцитов на сосуди стой стенке.

Тромбоксаны и простациклины выступают как функциональ ные антагонисты. Простациклин третьей группы оказывает наиболь шее антиагрегационное действие, а тромбоксан третьей группы слабо стимулирует агрегацию тромбоцитов. В тандеме (группе) проста циклин-2/тромбоксан-2 их действие сбалансировано. В тандеме про "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков стациклин-1/тромбоксан-1 активность тромбоксана оказывается выше, чем простациклина.

Таким образом, при синтезе эйкозаноидов из 3-полиеновых кислот суммарное действие простаноидов препятствует тромбообра зованию, а при синтезе из -6 - полиеновой кислоты - способствует образованию тромбов.

Активация перекисного окисления липидов является универ сальным механизмом развития тканевой дистрофии, воспаления, в процессе которых переплетаются механизмы липидных взаимодейст вий процессы свертывания крови и фибринолиза.

Процессы перекисного окисления липидов лежат в основе ме ханизмов сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Включение сосуди сто-тромбоцитарного гемостаза возможно при нарушении целостно сти сосудистой стенки и нарушении морфологии и функции тромбо цитов.

На концах гликопротеидов клеточных мембран, мембранных рецепторах эндотелия и тромбоцитов, находятся сиаловые кислоты, несущие отрицательный заряд, способствующие электростатическому отталкиванию клеток друг от друга и от эндотелия сосудистой стенки.

Активация перекисного окисления липидов включает основные меха низмы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Такие функции тромбо цитов как адгезия и агрегация также связаны с процессами перекис ного окисления липидов, повышение адгезивности тромбоцитов и аг регационной способности свидетельствуют об активации окисления липидов.

Антиоксидантная система К антиоксидантам относятся вещества, способные подавлять образование свободных радикалов в живых организмах и контролиро вать процессы перекисного окисления липидов (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К.,1993).

В организме человека антиокислительный потенциал реализу ется различными антиоксидантными системами белковой и небелко вой природы.

Антиоксиданты - это вещества, регулирующие процессы сво боднорадикального окисления. Их можно подразделить на структур ные и истинные антиоксиданты.

Структурные антиоксиданты просто затрудняют доступ ком понентов окислительной реакции друг к другу, что гасит потенциал "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков окислительной реакции. Такими антиоксидантами являются холесте рин, - токоферол, металлы с переменной валентностью (Fe, Сu).

Истинные антиоксиданты вступают в реакции с активными формами кислорода, при этом образуются продукты с меньшей реак ционной способностью.

Антиоксиданты могут быть высокомолекулярными и низкомо лекулярными.

Высокомолекулярные антиоксиданты - это в основном белки, которые связывают ионы металлов с переменной валентностью, на пример - железо, медь, селен, кобальт. К таким белкам относятся трансферрин, ферритин, транскобаломин, церулоплазмин.

Одним из основных ферментов сыворотки крови с антиокси дантной активностью является церулоплазмин. Церулоплазмин утили зирует токсические супероксидные анион-радикалы на клеточных мембранах. Особенно важную роль церулоплазмин играет для защиты мембран эритроцитов, нейтрализуя активные формы кислорода на ее поверхности, он предотвращает разрушение эритроцита.

Церулоплазмин осуществляет передачу ионов меди в клетки не печеночных органов, а также обеспечивает выведение меди из кро вотока через желчь. За счет меди церулоплазмин осуществляет анти оксидантную активность (Пучкова Л.В.,1995).

Медь относится к группе жизненно необходимых микроэле ментов, так как входит в активные центры нескольких десятков фер ментов, которые участвуют в клеточном дыхании, формировании со единительной ткани, процессинге нейропептидов, в поддержании го меостаза железа (Авцын А.П. и соавт., 1991).

Основными внутриклеточными ингибиторами свободно - ра дикального окисления являются ферменты пероксидаза, супероксид дисмутаза (СОД), каталаза, глутатионпероксидаза, которые катализи руют реакции с активными формами кислорода с образованием неак тивных соединений и тем самым участвуют в нейтрализации переки сей (Калмыкова Ю.А. и соавт., 1992;

Шикунова Л.Г. и соавт. 1999).

Пероксидаза относится к ферментам, катализирующим окис ление неорганических и органических соединений. Фермент обладает широкой субстратной специфичностью (аскорбиновая кислота, дигок син, кверцетин), причины которой до сих пор не выяснены (Рогожин В.В., Верхотуров В.В.,1998).

Фермент супероксиддисмутаза (СОД) при участии - токофе рола утилизирует кислород и защищает клетку от повреждения супер оксидным радикалом. СОД - это катализатор дисмутации супероксид ных анионов в перекись водорода и молекулярный кислород. Разли "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков чают СОД-1 и СОД-2. СОД-1 содержит в своем активном центре мик роэлементы медь и цинк и находится в цитоплазме клеток. СОД-2 в активном центре содержит марганец и находится в митохондриях (Ка рагезян К.Г. и сотр., 1998).

Ксантиноксидаза - фермент, окисляющий ксантин и гипоксан тин молекулярным кислородом. При этом ксантиноксидаза превраща ет кислород в оксид кислорода и перекись водорода.

Глутатионпероксидаза расщепляет гидроперекиси, локализу ется в митохондриях и цитозоле. В ее активном центре содержится микроэлемент селен.

Важная роль в метаболизме перекиси водорода отводится ка талазе, содержащейся в клетках в довольно большой концентрации.

Каталаза широко распространена в тканях, и особенно высокая ее ак тивность отмечается в эритроцитах. В эритроцитах выделены три изо фермента каталазы, два из которых связаны с мембраной эритроцита, а третий - с молекулой гемоглобина. Установлено (Сторожук П.К., Сторожук А.П., 1998), что ферменты СОД и каталаза регулируют ки слородно-транспортную функцию гемоглобина за счет изменения сво ей активности и соотношения окисленных и восстановленных форм гемоглобина.

Перекись водорода - представляет собой маленькую нейтраль ную молекулу, которая подобно молекуле воды легко проникает через клеточную мембрану близлежащих клеток воспалительной зоны. Не большие дозы перекиси водорода активируют активность антиокси дантной системы и предотвращают образование АФК, усиливают за щитные силы организма (Скулачев В.П., 1994;

Маеда Х., Акаике Т., 1998).

Суперпродукция перекиси водорода ксантиноксидазной реак цией может сама спровоцировать патологию, например, некроз ткани (Жданов Г.Г., Соколов И.М.,1996).

Кроме ферментных систем в клетках существуют низкомоле кулярные соединения, которые могут перехватывать свободные ради калы и, таким образом, тормозить цепные реакции свободнорадикаль ного окисления. Из этих соединений наибольшей специфичностью и активностью обладают липидные антиоксиданты - -токоферол, каро тиноиды, флавоноиды.

К низкомолекулярным антиоксидантам относятся также ас корбиновая кислота, дигоксин, аминокислоты, полиамины, глутатион, билирубин, мочевина, мочевая кислота, некоторые среднемолекуляр ные пептиды и другие (Реутов В.П., 1995;

Болдырев А.А., 1995;

Калу ев А.В., 1998).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Из низкомолекулярных компонентов следует назвать карни зин, который представляет собой "- аланин-L-гистидин (дипептид), относящийся к природным антиоксидантам. Значительные концентра ции его содержатся в мышечной ткани и мозге. Биологические свойст ва его, как и СОД, витамина С и Е, пока полностью не расшифрова ны. Ученых всего мира пока интересуют такие свойства карнизина, как антиоксидантное, иммуномодулирующее и нейропротекторное действие против свободных радикалов (Ванг А. и соавт., 2000;

Болды рев А.А.,2000;

Штуренберг Х.Дж.,2000.;

Робертс П.Р., Залога Г.П., 2000.) Уровень токоферолоподобных компонентов связан с концен трацией триглицеридов в обратно пропорциональной зависимости. токоферол относится к липидорастворимым антиоксидантам, 5О % токоферола находится во фракции ЛПВП и 2О % в ЛПНП. При акти вации перекисного окисления во фракции ЛПВП увеличивается коли чество свободного холестерина и снижается уровень полиеновых жирных кислот. Это приводит к изменению физико-химических свойств ЛПВП и ЛПНП, в результате чего меняется характер их взаи модействия с мембранами клеток периферической крови и эндотелием сосудистой стенки. Модификация липопротеидов ингибирует синтез простациклинов и фактора ЕDРF (NO-oкись азота) в эндотелии сосу дистой стенки.

Витамин C относится к водорастворимым витаминам, при нимает участие в системе электронного транспорта. Его действие осуществляется в цитоплазме или во внеклеточном пространстве.

Функция витамина С связана со способностью металлов с переменной валентностью изменять ее. Витамин С защищает липопротеиды крови.

Витамины С, А, Д, F при окислении и аутоокислении обра зуют промежуточные продукты, которые, наоборот, усиливают про цессы перекисного окисления липидов, ускоряют образование переки си водорода и других продуктов перекисного окисления. Этим обьяс няется гепатотоксический эффект витамина С. Витамин Е относится к липофильным витаминам, действует в синергизме с витамином С, яв ляется внутримембранным антиоксидантом.

Мочевина является продуктом утилизации аммиака. Образует ся она преимущественно в печени в результате орнитинового цикла из аминокислот (аргиниа, орнитина, цитрулина) и гуанидиновых соеди нений. Мочевина легко связывается с биомолекулами, например, в эритроцитах с гемоглобином, в сыворотке крови с альбумином. Моче вина стабилизирует клеточные мембраны и меняет активность фер ментов. В присутствии мочевины тормозится окисление железа ки "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков слородом. Мочевина подавляет способность образовывать малоновый диальдегид за счет связывания карбоксильных групп белков. Накоп ление мочевины в тканях можно рассматривать как реализацию ее защитных антиоксидантных функций.

Мочевая кислота это неферментативный антиоксидант. Она ингибирует образование перекисных радикалов и защищает липопро теиды сыворотки крови от окисления. Окислительно - восстанови тельные реакции мочевой кислоты возможны только при вступлении в процесс аскорбиновой кислоты. Повышение уровня уратов в крови связано с активацией механизмов защиты от активных форм кислоро да эритроцитов, моноцитов и лимфоцитов.

Мочевая кислота и аскорбиновая кислота вступают в обмен ные реакции с активными формами кислорода и ингибируют процес сы перекисного окисления липидов и восстанавливают гемоглобин с образованием уратов.

Основным источником мочевой кислоты в организме является ксантин. Ксантин образуется в организме животного и человека в ре зультате распада макроэргических соединений (АТФ, АМФ, ГТФ и др.), распада ядросодержащих клеток. Ксантин является конечным продуктом обмена нуклеопротеидов и как субстрат ксантиноксидаз ной реакции, ответственной за реализацию механизмов образования свободных радикалов. Фермент ксантиноксидаза относится к НАД зависимым дегидрогеназам, окисляет ксантин до уратов. Освобож дающиеся дефосфорилированнные пурины хорошо растворимы в ли пидах и легко покидают ткань, попадая в кровеносное русло.

Катаболизм пуринов и выход мочевой кислоты из тканей в кровь можно рассматривать как адаптационную реакцию в результате стрессорного воздействия на организм. Однако при изменении кисло родного режима эти системы могут стать синергистами кислородной токсичности, так как вклад в антиоксидантный механизм ткани не мо жет компенсировать прирост кислорода в ксантиноксидазной и ура токсидазной реакциях.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз Гемостаз - это механизм, находящийся в нормальных услови ях в состоянии динамического равновесия, и способный в определен ных пределах компенсировать влияние патологических и физиологи ческих факторов.

Наибольшее значение гемостаз имеет в поддержании нормаль ного кровотока, предупреждения и купирования кровотечения в ка "Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков пиллярах. Именно от функционального значения механизмов гемоста за зависит эффективность кровоснабжения тканей, предупреждение и купирование геморрагий, тромбозов, ишемий и инфарктов органов, защита от диссеминации бактерий и токсинов из очагов поражения по организму.

Можно так сказать, что гемостаз - это огромная проблема, ко торая затрагивает многие заболевания, так как с нею связывают весь комплекс процессов, лежащих в основе физиологических и патологи ческих процессов, направленных на поддержание гомеостаза. В этой ситуации уникальную задачу выполняют полиеновые жирные кислоты и продукты их метаболизма. Полиеновые жирные кислоты являются структурными и функциональными компонентами абсолютно всех тканей, а их метаболиты - необходимые участники процессов жизне деятельности клеток и патогенетических реакций, лежащих в основе синдрома эндогенной интоксикации и таких заболеваний как атеро склероз, сахарный диабет, злокачественные новообразования (Кучки на Н.В. и соавт., 1994;

Музя Г.М. и соавт., 1994;

Frich.K. et al., 1996;

Buchanan M.R. et al., 1993;

Smit, W., 1992.).

Cуществует такое понятие как гемостатический потенциал крови, в поддержании которого принимают участие факторы пептид ной природы, полиеновые кислоты и физико-химические константы.

Осуществляется гемостаз путем взаимодействия между собой трех функционально-структурных компонентов: сосудистой стенки, тромбоцитов и плазменных факторов крови.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз оценивает вазоконстрик торную активность артериол и венул, своевременность формирования тромбоцитарного агрегата. Весь механизм образования сосудисто тромбоцитарного агрегата связан с функцией эндотелия и тромбоци тами. Эндотелий сосудов продуцирует огромное количество веществ, которые поддерживают прокоагулянтный, антикоагуляционный и фибринолитический потенциал. В эту группу входят простациклин, антитромбин-III, гепарин-сульфат, тканевой фактор фибринолиза, фактор Виллебранда, фибронектин, тромбомодулин. Противосверты вающее действие эндотелия усиливается тем, что на его мембране имеются рецепторы для фиксации комплекса "гепарин-антитромбин III". Эндотелий способен поглощать из кровотока активные прокоагу лянты и нейтрализовывать их.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.