авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |

«САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: диагностика, лечение, профилактика Под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова, профессора М.В. Шестаковой ...»

-- [ Страница 2 ] --

8. Влияние на реологические свойства крови и агрегацию тромбоцитов: Плейотропные свойства метформина. Доказано, что независимо от са ускорение тромболизиса, повышение фибринолитической активности хароснижающего эффекта препарат успешно применяется при синдроме по посредством снижения концентрации фибриногена, увеличения концен- ликистозных яичников, имеет дополнительные преимущества у пациентов трации тканевого активатора плазминогена и подавления активности с неалкогольным стеатогепатозом печени. В последнее время установлено, что ингибитора активатора плазминогена. Не исключено, что положитель- метформин способствует увеличению уровня ГПП-1. Среди предполагаемых ное влияние на систему гемостаза вторично по отношению к улучшению механизмов обсуждается роль бигуанидов в непосредственном усилении секре углеводного обмена. торной функции L-клеток кишечника, активации транскрипции/трансляции 9. Уменьшение концентрации норадреналина в крови и снижение систоли- гена проглюкагона, снижении почечной экскреции ГПП-1, блокаде ДПП-4.

ческого и диастолического артериального давления у лиц с инсулиноре- Особая роль метформина продемонстирована в отношении неопластиче зистентностью как при наличии СД, так и в его отсутствие. ских процессов. Наличие ассоциации между диабетом, ожирением и онколо 10. Подавление неферментного гликозилирования белков и липидов — гическими заболеваниями — хорошо известный факт. При СД 2 увеличение одного из ведущих механизмов формирования диабетических микро- риска развития рака кишечника, например, составляет 30%, поджелудочной ангиопатий. железы — около 50%, рака груди — около 20%, которые занимают ведущие по Кардиопротективные свойства метформина. В исследовании UKPDS зиции в структуре онкологической смертности. Но онкозаболеваемость поми применение метформина было ассоциировано со снижением риска любых свя- мо СД связана также с ожирением и инсулинорезистетностью, что предполага занных с диабетом «конечных исходов» на 32%, инфаркта миокарда — на 39%, ет важную роль каких-то других факторов, кроме уровня глюкозы.

смерти от всех причин — на 35%, смерти от связанных с диабетом причин — на На сегодняшний день проведено несколько исследований, оценивавших 42% в сравнении с диетотерапией. В качестве исследованного препарата мет- связь сахароснижающих средств с онкологической заболеваемостью. Однако 374 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия отдельно следует оговорить, что в силу определенных обстоятельств дизайн формин может замедлять LKB1-зависимые онкопроцессы. Кроме того, внима и статистическая обработка подобных обсервационных исследований имеет ние исследователей привлечено и к изучению взаимодействий с комплексом свои особенности и, несомненно, требуются дополнительные исследования mTOR (mammalian target of rapamycin), так как mTOR-киназа интегрирует в этой области. различные сигналы ростовых факторов, энергетический статус и регулирует В исследовании S. Bowker был показан более низкий уровень онкологиче- синтез протеинов и клеточный рост.

ской смертности у пациентов, получавших лечение метформином по сравне- Метформин в комбинации с другими сахароснижающими препара нию с лечившимися препаратами СМ (на 30%) или инсулином (на 60%). Эти тами. Уникальным свойством метформина является возможность комбина данные в какой-то степени созвучны с результатами UKPDS, где была про- ции его с любым из сахароснижающих средств, имеющихся на сегодняшний анализирована онкозаболеваемость в течение 10-летнего периода наблюдения день в арсенале диабетолога, независимо от их механизма действия. Препарат у пациентов с впервые диагностированным СД 2. Лечение метформином было может быть использован в комбинациях с секретагогами (препаратами суль ассоциировано с уменьшением риска смерти от рака на 29% в сравнении с ле- фонилмочевины или меглитинидами), с тиазолидиндионами (глитазонами), чением диетой, хотя это не достигло статистической значимости из-за малого с препаратами инкретинового ряда (аналоги/агонисты ГПП-1 или ингибиторы количества событий. В наблюдательном исследовании G. Libby у лиц, полу- ДПП-4), с препаратами, влияющими на всасывание углеводов (ингибиторы чавших лечение метформином, риск развития онкологического заболевания альфаглюкозидаз), а также с инсулином и его аналогами.

составил 0,46 по сравнению с больными СД 2 с сопоставимой давностью забо- Метформин при отсутствии противопоказаний может использоваться на левания, которые никогда не использовали метформин. После статистической любых этапах лечения заболевания — от стартового лечения до инсулиноте обработки, учитывающей пол, возраст, ИМТ, HbA1c, отказ от курения и при- рапии, что закреплено в рекомендациях ведущих мировых профессиональных ем других медикаментов, сохранялось значимое уменьшение риска, связанное ассоциаций диабетологов.

с приемом метформина: 0,63 в сравнении с лицами, не использовавшими пре- Метформин в профилактике сахарного диабета 2-го типа. Хорошо из парат. вестно, что активное изменение образа жизни обладает огромным потенциалом В 2010 г. были опубликованы результаты исследования ZODIAC-16 в отношении снижения заболеваемости СД 2 (снижение риска на 58%). Одна (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), принципиаль- ко крайне низкая приверженность к лечению, характеризующая этот комплекс ным отличием которого являлся дизайн: в отличие от остальных, это было мероприятий в реальной клинической практике, а не в условиях активного обсервационное проспективное исследование, изучившее связь между приме- наблюдения за участниками программы, стала основанием для проведения нением метформина и смертностью от рака. При проведении анализа учиты- многочисленных исследований, изучавших возможность разработки превен валось большинство факторов, которые потенциально могли оказать влияние тивной стратегии с использованием лекарственного препарата. Важнейшим на результат. И наконец, период наблюдения составил 10 лет и количество исследованием, продемонстрировавшим эффективность применения метфор имевших место смертей позволяло получить статистически достоверные ре- мина (Глюкофажа) для профилактики СД 2, является DPP (Diabetes Preven зультаты. Исследование стартовало в 1998 г., набор завершился в 1989 г., дли- tion Programe). В исследовании, длившемся 3 года, участвовали 2161 человек с НТГ и ИМТ 30 кг/м2, средний возраст участников составлял 54 года. Было тельность наблюдения составила 10 лет. Принимало участие 1352 пациента с СД 2 (средний возраст 67 лет, средняя длительность СД — 6 лет, HbA1c 7,5%, показано, что применение метформина снижает риск развития заболевания на ИМТ — 28,9 кг/м2, 57,6% женщин, 18,6% курильщики, на метформине — 289, 31%, при этом после окончания лечения превентивный эффект сохраняется не принимавших метформин — 1064). При оценке через 9,6 года умерло 570 у 83% пациентов (препарат является более эффективным у относительно мо (42%) пациентов, из них — 122 от рака (21%). В итоге у пациентов, получав- лодых лиц с ожирением).

ших лечение метформином, риск смерти от рака составил 0,46 по сравнению В 2007 г. был принят консенсус Международной федерации диабета, кото с лицами, не получавшими лечение метформином. рый в случае неэффективности мероприятий по модификации образа жизни Противоопухолевый эффект метформина может быть связан с его возмож- (недостижение целей по снижению массы тела или улучшению толерантности ностью увеличивать цАМФ-активируемую протеинкиназу (АМРК). АМРК к глюкозе) предлагал рассмотреть назначение метформина (250–850 мг 2 раза в день, особенно у лиц моложе 60 лет с ИМТ 30 кг/м2).

играет ключевую роль в энергетическом балансе клетки. Ее активация происхо дит при уменьшении энергетических запасов клетки или физической нагруз- В 2010 и 2011 гг. в разделе, посвященном профилактике СД 2, в ежегодно ке, в том числе путем фосфорилирования треонинового остатка (THR-172) обновляемых стандартах оказания медицинской помощи больным СД Аме в -субъединице энзима (за которое ответственна киназа LKB1 — хорошо из- риканской диабетической ассоциации указывалось, что дополнительно к ре вестный опухолевый супрессор). Вследствие этого предполагается, что мет- комендациям по изменению образа жизни у лиц с очень высоким риском раз 376 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия вития диабета (сочетание НГН и НТГ и других факторов риска: HbA1с 6%, дов. Кроме того, считается, что правильная титрация доз метформина может артериальная гипертензия, сниженный уровень холестерина липопротеинов снижать и риск лактат-ацидоза.

высокой плотности (ХС ЛПВП), повышенный уровень триглицеридов, отя- Новая лекарственная форма пролонгированного действия. Извест гощенный анамнез по СД у родственников 1-й линии) может обсуждаться но, что у значительной части пациентов (до 25%) на фоне приема метформи назначение метформина, если они моложе 60 лет и имеют ожирение. В ком- на развиваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, ментариях к рекомендациям подчеркивается, что вопрос медикаментозной а у 5–10% интенсивность нежелательных явлений является причиной для от профилактики СД 2 является весьма трудным и метформин в настоящий мо- мены препарата. С наибольшей частотой нежелательные явления возникают мент — это единственный препарат, который может обсуждаться в качестве в начале лечения, и постепенно их интенсивность уменьшается. Выраженность превентивного средства у лиц с очень высоким риском (учитывая соотноше- гастроинтестинальных побочных эффектов может быть уменьшена у большин ние показателей стоимость/эффективность/безопасность/сохранение превен- ства пациентов осмотрительной схемой титрации, приемом препарата после тивного эффекта после отмены). При этом коллектив экспертов ADA реко- еды или временным уменьшением общей суточной дозы.

мендует использовать метформин с профилактической целью только у лиц Следствием подобных нежелательных явлений является уменьшение при с очень высоким риском (сочетание НТГ и НГН в комбинации с ожирением верженности пациентов к лечению и редуцирование требуемой суточной дозы и как минимум одним дополнительным фактором риска развития диабета), препарата.

а также в возрасте моложе 60 лет. Также коллектив экспертов ADA предпола- Фармакокинетические параметры метформина в стандартной лекарствен гает, что с учетом данных исследования DPP метформин будет более эффек- ной форме делают необходимым прием препарата по меньшей мере 2 раза тивен, чем только рекомендации по изменению образа жизни у лиц моложе в сутки, что может значительно снижать приверженность пациентов к лечению.

60 лет и с ИМТ 35 кг/м2. Для оптимизации лечения пациентов с СД 2 была разработана лекарствен Титрация дозы метформина является важнейшим практическим вопро- ная форма метформина пролонгированного действия Глюкофаж Лонг*.

сом, от которого зависит не только приверженность к лечению, но и безопас- Дизайн новой лекарственной формы был создан для обеспечения пролон ность применения препарата. В значительной степени уверенность в «непе- гированного высвобождения препарата с целью улучшить переносимость и обе реносимости» препарата на практике обусловлена с неправильной титрацией спечить продленное действие препарата. Была разработана новая технология — дозы. диффузионная система GelShield Diffusion System (своеобразный «гель внутри Лечение следует начинать с низкой дозы метформина (500 мг) 1 или 2 раза геля»). При этом высвобождение метформина в верхних отделах кишечника в день во время еды (завтрак и/или ужин) или 850 мг 1 раз в день;

через происходит путем диффузии из двойного гидрофильного полимерного матрик 5–7 дней, если нет побочных эффектов со стороны ЖКТ, увеличить дозу до са GelShield Diffusion System. Наружный плотный гидрофильный полимерный 850 мг (или 2 таблетки по 500 мг) 2 раза в день;

если появляются побочные матрикс не содержит метформина, в нем распределены гранулы матрикса вну гастроинтестинальные эффекты, следует уменьшить дозу до предыдущей и по- тренней фазы. Внутренняя плотная фаза содержит отдельные гранулы поли вторить попытку увеличения дозы спустя некоторое время;

эффективной до- мера, интимно связанного с молекулами метформина. После приема препарата зой является 1000 мг 2 раза в день, но часто возможно и 850 мг 2 раза в день. полимеры наружного плотного слоя гидратируются и таблетка превращается Несколько бльшая эффективность может наблюдаться при повышении дозы в гелеподобную массу. Исходный размер лекарственной формы и происходя до 2500 мг/сут. щая трансформация в гель помогают замедлить ее транзит из желудка через Лимитировать дозу могут гастроинтестинальные побочные эффекты, так привратник. Высвобождаясь из внутреннего слоя, метформин диффундирует как ЖКТ аккумулирует метформин в более высоких концентрациях, чем дру- через внешний полимерный матрикс и высвобождается для абсорбции. В иссле гие ткани. Препарат снижает активность дисахаридаз кишечника, замедляет дованиях in vitro показано, что 90% метформина в обычной лекарственной фор реабсорбцию желчных солей, что в свою очередь ведет к нарушению осмоти- ме высвобождается в течение 30 мин. И напротив, у метформина пролонгиро ческого статуса и диарейному синдрому. Кроме того, при начале терапии сразу ванного действия 90% препарата высвобождается в течение 10 ч, относительно в высоких дозах может возникать гиперсекреция со стороны слизистой кишеч- независимо от рН и моторики желудочно-кишечного тракта. Система GelShield ника. По совокупности этих факторов начинается избыточный бактериальный обеспечивает более медленное, ровное и длительное поступление лекарства без рост и связанные с ним процессы гниения и брожения в кишечнике. При по- начального быстрого подъема концентрации препарата в плазме. У метформина степенном титровании дозы метформина, в том числе возрастает активность пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг) замедляется достижение пи и количество амилолитического панкреатического сока, а возрастание актив ности амилазы нормализует процесс внутрикишечного превращения углево- * Extended-release metformin (Glucophage XR) в Европе и США.

378 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия ковой концентрации в плазме. При назначении в вечернее время вместе с едой проводили метаанализ исследований препарата у больных СД 2, который по система Gel-Shield действует синхронно с естественными физиологическими казал, что частота лактат-ацидоза при его использовании составляет 8,4 случая процессами, когда в ночное время замедляется гастроинтестинальное опорож- на 100 тыс. человеко-лет, а в контроле (плацебо или другие сахароснижающие нение. Это приводит к пролонгированной абсорбции метформина и обосно- средства) — 9 на 100 тыс. В ходе проведения широкомасштабных и достаточно вывает назначение 1 раз в день. Со временем дезинтеграция гидратированных длительных исследований UKPDS и DPP также была подтверждена безопас полимерных масс, их гибкость и пластичность делают возможным переход че- ность применения метформина. Тем не менее, в отличие от контролируемых рез привратник или они разрушаются нормальной перистальтикой желудочно- исследований, в реальной клинической практике встречаются единичные слу кишечного тракта. Биологически инертные компоненты остаются интактными чаи развития этого состояния. В США, по данным FDA, среди первого мил и выводятся через кишечник в виде мягких гидратированных масс. лиона пациентов, получавших метформин, было зарегистрировано 47 случаев Абсорбция метформина пролонгированного действия происходит медлен- лактат-ацидоза. Однако из этих 47 пациентов 43(!) имели почечную недоста нее и в течение более длительного времени по сравнению с метформином не- точность (являющуюся противопоказанием к применению) или другие факто медленного высвобождения. Пик концентрации в плазме у Глюкофажа Лонг ры риска (главным образом сердечную недостаточность). Из оставшихся четы наступает на 2–3 ч позже. Степень абсорбции, определяемая как площадь под рех еще в одном случае, возможно, имелась ассоциация с уросепсисом. Таким кривой «концентрация в плазме–время» AUC, была эквивалентна у обоих ле- образом, при правильном назначении препарата, с обязательной оценкой воз карственных форм. можных противопоказаний (особенно нарушения функции почек и состояний, Подобные изменения в фармакокинетике препарата позволили значитель- сопровождающихся гипоксией), риск развития лактат-ацидоза не превышает но улучшить профиль переносимости. аналогичный при применении других сахароснижающих средств. При анализе В результате при старте терапии с обычных форм метформина (т.е. не- частоты лактат-ацидоза в США в те годы, когда метформин не использовался, медленного высвобождения) гастроинтестинальные явления в течение 1 года оказалось, что «естественная» частота лактат-ацидоза (который может быть вы лечения встречаются в 2 раза чаще по сравнению с метформином пролонги- зван целым спектром разнообразных тяжелых заболеваний) у больных СД рованного действия. Очень важно, что в случае применения Глюкофажа Лонг без приема метформина колеблется от 0,097 до 0,169 на 1 тыс. пациенто-лет улучшение переносимости не сопровождается редуцированием антигипергли- терапии. Таким образом, частота развития лактат-ацидоза без метформина и на кемического эффекта, что продемонстрировано в нескольких рандомизирован- фоне его применения одинакова, поэтому метформину нельзя приписывать ных исследованиях. безусловную этиологическую роль в развитии этого тяжелого осложнения.

Таким образом, метформин назначается непосредственно при установле- Противопоказания к применению метформина:

• диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;

нии диагноза СД 2 и продолжает применяться при недостижении целевых зна • почечная недостаточность с уровнем креатинина выше 136 мкмоль/л чений гликемии в сочетании с другими сахароснижающими средствами (при отсутствии противопоказаний). у мужчин и выше 110 мкмоль/л у женщин или скорость клубочковой Побочные эффекты метформина. Развитие лактат-ацидоза, связанно- фильтрации (СКФ) 60 мл/мин;

• острые состояния, потенциально способствующие нарушению функции го с приемом фенформина (фенилэтилбигуанид) и развивавшегося с частотой 40–64 случаев на 100 тыс. человеко-лет, стало причиной того, что все бигуани- почек (дегидратация, острые инфекции, шок, введение йод-контрастных ды, кроме метформина (диметилбигуанида), были практически повсеместно веществ);

рентгенологические исследования с йодсодержащим контра запрещены, а назначение метформина исторически стало сопровождаться опа- стом требуют временной отмены препарата;

• острые или хронические заболевания, сопровождающиеся развитием сениями относительно безопасности применения, продиктованными именно тканевой гипоксии (сердечная или дыхательная недостаточность, ост боязнью лактат-ацидоза. Получение все новых данных, демонстрирующих до рый инфаркт миокарда или шок, анемия);

полнительные положительные эффекты метформина, и геометрическая про • печеночная недостаточность;

грессия роста числа пациентов, которым показано его назначение, обеспечили • беременность и лактация;

проведение серьезных статистических исследований, подтвердивших безопас • хронический алкоголизм.

ность применения препарата.

В кохрановском обзоре, выполненном S. Salpeter и обобщившем опублико- Место метформина в современных алгоритмах и стандартах лече ния. Учитывая механизм действия метформина, направленный на устранение ванные к 2002 г. данные клинических исследований с применением метформина, одного из основных патогенетических факторов в развитии СД 2, а именно были учтены в общей сложности 36 тыс. человеко-лет наблюдения, при этом инсулинорезистентности, все без исключения современные международные не было выявлено ни одного случая лактат-ацидоза. Эти же авторы в 2003 г.

380 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия и национальные алгоритмы лечения СД 2 предлагают метформин в качестве Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2011):

стартового препарата в дебюте СД 2. метформин рассматривается как один из препаратов выбора в качестве моноте Рекомендации IDF 2005 г.: метформин предлагается как препарат первой рапии при исходном уровне HbA1c 6,5–7,5% и как базовый препарат в качестве линии при начале медикаментозной терапии у лиц с СД 2 и ожирением после комбинированной терапии при более высоких значениях уровня HbA1c.

неэффективности немедикаментозной терапии.

Алгоритм ADA/EASD 2006–2008 гг.: впервые метформин предлагают на- Тиазолидиндионы (глитазоны) значать сразу при установлении диагноза СД 2 вместе с рекомендациями по ак Механизм действия тиазолидиндионов. Тиазолидиндионы являются син тивному изменению образа жизни. При выборе любого варианта лечения при тетическими лигандами PPAR — рецепторов, активируемых пролифератором менение метформина остается постоянным, независимо от выбранной схемы пероксисом (Peroxisome Proliferator Activated Receptor — PPAR). PPAR — это интенсификации лечения (терапия 1-го ряда: добавление базального инсулина семейство ядерных рецепторов, представляющих собой лиганд-активируемые или препаратов сульфонилмочевины;

или 2-го ряда: ГПП-1 или пиоглитазон).

факторы транскрипции целого ряда генов, контролирующих экспрессию и ак Рекомендации по применению метформина сохраняются даже тогда, когда все тивность ключевых ферментов и транспортных белков углеводного и липидно возможности других средств исчерпаны и начинается интенсифицированная го обмена. Известно три изоформы PPAR: PPAR, PPAR и PPAR/PPAR.

инсулинотерапия. Назначение метформина сразу при установлении диагноза Природными (физиологическими) активаторами этих рецепторов являются (в отсутствие специфических противопоказаний) в значительной степени обу насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты и их эйкозаноидные произво словлено тем, что в реальной клинической практике абсолютное большинство дные. К стимуляторам PPAR относятся фибраты, снижающие уровень три пациентов терпят неудачу в достижении основных целей модифицированного глицеридов и повышающие содержание липопротеинов высокой плотности.

образа жизни.

ТЗД являются агонистами PPAR. PPAR преимущественно экспрессирует Обоснованием инициации фармакологического лечения именно с метфор ся в ядрах клеток жировой и мышечной тканей, а также печени, почек и серд мина является: отсутствие набора массы тела и гипогликемий (в отличие от ца. Активация PPAR при соединении с препаратами класса ТЗД модулиру большинства других сахароснижающих препаратов), относительно низкий ет транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что уровень развития побочных эффектов и низкая стоимость. Ожидаемый пока в присутствии эндогенного инсулина ведет к повышению транспорта глюкозы затель снижения HbA1c при использовании метформина в качестве единствен и свободных жирных кислот в ткани. ТЗД увеличивают экспрессию и транс ного сахароснижающего препарата 1,0–2,0%. Кроме того, в последнее время локацию глюкозного транспортера GLUT-1 и GLUT-4, что усиливает утили у метформина доказано большое количество дополнительных положительных зацию глюкозы жировой и мышечной тканями. Кроме того, повышают соотно эффектов, помимо свойств, характеризующих его как эффективный сахаро шение мелких адипоцитов, имеющих более высокую чувствительность к инсу снижающий препарат.

лину по сравнению с крупными адипоцитами. In vivo и in vitro ТЗД уменьшают Алгоритм ААСЕ/АСЕ 2009 г. В отличие от рекомендаций ADA/EASD 20 экспрессию лептина, опосредованно влияя на массу жировой ткани, а также 08 г., особенностью терапевтического подхода, предлагаемого Американской способствуют дифференцировке бурой жировой ткани. Таким образом, аго ассоциацией клинических эндокринологов, является индивидуализация тера нисты PPAR — тиазолидиндионы — оказывают целый ряд эффектов, умень пии в зависимости от исходных характеристик пациента (в частности, подходы шающих инсулинорезистентность, и потенцируют физиологическое действие стратифицированы в зависимости от исходного уровня гликированного гемо собственного инсулина, т.е. являются сенситайзерами инсулина. Результатом глобина HbA1c: 6,5–7,5% — монотерапия, 7,6–9,0% — комбинация двух пре паратов, выше 9% — инсулинотерапия ± другие препараты, допускается воз- действия ТЗД является снижение уровней глюкозы и липидов в сыворотке крови (табл. 13.6).

можность тройной комбинации препаратов, отличных от инсулина). В связи Исторически к группе ТЗД относились три препарата: троглитазон (Резу с этим при старте лечения с монотерапии, кроме метформина, возможен выбор лин), росиглитазон (Авандиа) и пиоглитазон (Актос).

и другого препарата: ингибитора ДПП-4, ГПП-1, глитазона или ингибитора Троглитазон (Резулин) запрещен к применению вследствие высокой гепа альфаглюкозидаз. Однако при дальнейшей интенсификации терапии либо при тотоксичности (развития острой печеночной недостаточности, в том числе со старте сразу с комбинированного лечения метформин по-прежнему являет смертельным исходом). В 2000 г., через 3 года после регистрации Управлени ся единственным препаратом, рекомендованным к применению в сочетании ем по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США с любым другим сахароснижающим агентом, а также продолжает оставаться (FDA, Food an Drug Administration) и четырех поправок по безопасности, вне основой комбинированного лечения на всех этапах, включая инсулинотерапию сенных в инструкцию к препарату, троглитазон был снят с производства. При (естественно, при отсутствии противопоказаний).

382 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия анализе побочных эффектов было установлено, что осложнения со стороны массы тела, на терапии ТЗД отмечалась меньшая частота гипогликемий по печени связаны с наличием в структуре троглитазона боковой цепи (-токо- сравнению с инсулином.

ферола). У двух других препаратов (розиглитазона и пиоглитазона), не име- Влияние тиазолидиндионов на липидный обмен. Дополнительные эф ющих в своей структуре указанного соединения, значимых гепатотоксических фекты ТЗД, благоприятные у пациентов СД 2, — улучшение показателей ли эффектов не выявлено. пидного спектра, в том числе повышение уровня ЛПВП, а также небольшое Таким образом, с 2000 г. до настоящего времени к клиническому примене- снижение АД и С-реактивного белка.

нию были разрешены два препарата из группы ТЗД: росиглитазон (Авандиа) Гиполипидемический эффект является дополнительным преимуществом и пиоглитазон (Актос). ТЗД по сравнению с другими пероральными сахароснижающими препаратами.

Таблица 13.6 Пиоглитазон оказывает наибольший положительный эффект на метаболизм Метаболические эффекты тиазолидиндионов липидов, устраняя гипертриглицеридемию и повышая антиатерогенную фрак цию ХС ЛПВП (табл. 13.7).

Механизм Следствие Повышение активности переносчиков глюко- Устранение инсулинорезистентности, повы Таблица 13. зы (GLUT-1 и GLUT-4) в мышечной и жиро- шение утилизации глюкозы периферическими тканями снижение гипергликемии вой ткани Влияние пероральных сахароснижающих препаратов на метаболизм Повышение аутофосфорилирования и киназ липидов ной активности инсулиновых рецепторов Снижение экспрессии TNF- — цитокина, Препарат ОХС ХСЛПНП ХСЛПВП ТГ усиливающего инсулинорезистентность Сульфомочевина мышечной и жировой тканей Меглитиниды Снижение продукции глюкозы печенью Снижение глюконеогенеза (за счет угнетения активности фосфоенолпируват-карбоксики- снижение гипергликемии Бигуаниды назы) Тиазолидиндионы:

Повышение активности фосфодиэстеразы 3В Устранение инсулинорезистентности, сниже- – росиглитазон;

(на 13%) (на 17%) Повышение активности липопротеинлипазы ние липолиза, повышение захвата свободных – пиоглитазон жирных кислот жировой тканью снижение Примечание. ОХС — общий холестерин;

ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой концентрации свободных жирных кислот плотности;

ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности;

ТГ — триглицериды;

в плазме крови;

снижение концентрации «» — нет изменений;

«» —повышение;

«» — снижение;

«» — значимое повышение;

триглицеридов «» — значимое снижение.

Режим титрования и дозы:

Сердечно-сосудистые эффекты тиазолидиндионов. Наиболее неодно • Росиглитазон: начальная доза 4 мг 1 раз в сутки, максимальная доза значным остается мнение о роли этой группы препаратов в развитии сердечно 8 мг/сут.

сосудистой патологии, поскольку данные о влиянии росиглитазона и пиогли • Пиоглитазон: начальная доза 15–30 мг 1 раз в сутки, максимальная доза тазона на сердечно-сосудистый риск различны.

45 мг 1 раз в сутки.

Росиглитазон. По имеющимся в настоящее время сведениям, преиму Сахароснижающая эффективность тиазолидиндионов. Препараты щественно основанным на результатах нескольких метаанализов, терапия ро класса ТЗД доказали высокую сахароснижающую эффективность у пациентов сиглитазоном может быть связана с увеличением риска сердечно-сосудистых с СД 2 в клинических исследованиях.

событий, в том числе инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности.

В нескольких исследованиях изучалась эффективность добавления ТЗД Итогом длительной дискуссии о сердечно-сосудистой безопасности росиглита у больных СД 2 с неудовлетворительным контролем гликемии на терапии мет зона стали жесткие меры по приостановке его использования в Европе и зна формином и препаратами СМ по сравнению с различными режимами инсули чительному ограничению доступа к препарату в США.

нотерапии: базальным инсулином или инсулиновой смесью 30/70. Результаты Данные метаанализов росиглитазона. Своего рода отправной точкой этих исследований показали, что добавление роси- или пиоглитазона в каче в дискуссии о сердечно-сосудистых эффектах росиглитазона послужил мета стве третьего компонента пероральной терапии приводит к снижению уровня анализ S. Nissen и K. Wolski (клиника Кливленда, США), опубликованный HbA1c в среднем на 2%, что по эффективности было практически сопоставимо с назначением инсулина. Кроме того, при сходных показателях увеличения в мае 2007 г. в New England Journal of Medicine. Критериями для включения 384 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия исследований в этот метаанализ были: продолжительность более 24 нед.;

ис- даемо отмечалось наибольшая частота сердечно-сосудистых исходов: 5 случаев пользование контрольной группы больных, не получавших росиглитазон;

на- ИМ и 3 случая смерти от сердечно-сосудистых причин.

личие данных о случаях инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти Из 42 исследований 26 не были опубликованы. Соответственно, нет ин [Nissen S.E. et al., 2007]. В анализ были включено 42 исследования из трех ис- формации, были ли они соответствующим образом рецензированы. В анализе точников: 1) базы данных FDA;

2) регистра клинических испытаний произ- учитывались только суммарные результаты исследований, а не индивидуаль водителя препарата;

3) данные двух крупных рандомизированных проспек- ные данные пациентов, что не позволило определить время до развития собы тивных исследований DREAM и ADOPT. Всего в отобранные исследования тий. Характер использованной информации не позволил также сделать анализ вошли 15 560 пациентов на терапии росиглитазоном и 12 283 пациентов из «доза—ответ». В целом результаты данного метаанализа вызывают много во группы сравнения, получавшие плацебо или лечение другими препаратами. просов и неоднократно подвергались критике.

Уровень HbA1с составил 8,2% в обеих группах. В группе росиглитазона было При пересмотре результатов этого метаанализа G.D. Diamond и соавт.

зарегистрировано 86 случаев инфаркта миокарда (ИМ) против 72 в группе (2007), который включил исследования без случаев развития ИМ и сердечно контроля (оптимальный риск, ОR = 1,43;

95% доверительный интервал, ДИ сосудистой смерти, не вошедшие в метаанализ S. Nissen и K. Wolski (2007), со 1,03–1,98;

p = 0,03) и 39 против 22 случаев смерти от сердечно-сосудистых хранялось повышение риска развития сердечно-сосудистых исходов: инфаркта причин соответственно (ОR = 1,64;

95% ДИ 0,98–2,74;

p = 0,06). При этом миокарда ОR = 1,26;

95% ДИ 0,99–1,69, смерти от сердечно-сосудистых причин статистически достоверные различия по увеличению риска ИМ в группе ро- ОR = 1,17;

95% ДИ 0,77–1,77, однако показатели не достигали статистической сиглитазона были получены только в исследованиях по сравнению с плацебо, значимости.

в сравнительных исследованиях с активным компонентом (лечением други- Результаты других метаанализов были крайне противоречивые.

ми препаратами) статистическая значимость отсутствовала. Риск смертности Метаанализ Psaty и Furberg, включивший, помимо исследований метаана был значимо выше в небольших исследованиях (ОR = 2,40;

p = 0,02) и недо- лиза Nissen S. и Wolski К., промежуточные результаты RECORD, подтвердил, стоверен в крупных исследованиях DREAM: ОR = 1,20;

p = 0,67 и ADOPT: что терапия росиглитазоном ассоциируется с повышением риска инфаркта ОR = 0,80;

p = 0,78. миокарда: ОR = 1,33;

95% ДИ 1,02–1,72.

На основании этих результатов авторами был сделан вывод, что терапия В работе S. Singh и соавт. (2007) отмечали увеличение риска ИМ на 42% росиглитазоном связана с достоверным увеличением риска развития ИМ и ри- (ОR = 1,42;

95% ДИ 1,06–1,91) и более чем 2-кратное повышение риска сер ском смерти от сердечно-сосудистых причин с пограничным уровнем досто- дечной недостаточности (ОR = 2,09;

95% ДИ 1,52–2,88), однако влияния роси верности. глитазона на сердечно-сосудистую смертность (ОR = 0,90;

95% ДИ 0,63–1,26) Следует отметить, что методология проведения данного метаанализа имеет не выявлено. И напротив, достоверное повышение риска смерти от сердеч достаточно много недостатков, которые могли значимо повлиять на получен- но-сосудистых причин (ОR = 2,37;

95% ДИ 1,38–4,07) получено в анализе ные результаты. В анализ вошли очень разные по дизайну и критериям вклю- J.J. Shuster и соавт. (2007).

чения исследования. Большинство из них были небольшими по количеству Противоречивые результаты метаанализов могут быть связаны с объеди пациентов и краткосрочными, наряду с крупными исследованиями DREAM нением крайне разнородных по дизайну и характеру выборки исследований, и ADOPT. Дизайн ни одного из исследований не предусматривал оценки сер- а также использованием различных статистических методов. Все это могло дечно-сосудистых эффектов препарата, а сами исходы, кроме исследования привести к завышению реального сердечно-сосудистого риска. Разрешить воз DREAM, не утверждались независимым комитетом. Из обсчета данных были никшие по данным метаанализов противоречия можно лишь в проспективных исключены 4 исследования, в которых не было зарегистрировано случаев ИМ, клинических исследованиях.

и 19 исследований, в которых не было случаев смерти от сердечно-сосудистых Данные проспективных исследований росиглитазона причин. Кроме того, при анализе включенных исследований было установлено, RECORD. Крупное рандомизированное многоцентровое исследование что в четырех протоколах (n = 918) росиглитазон назначался в сочетании с ин- RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of сулином — комбинация, которая ассоциируется с дополнительным сердечно- Glycaemia in Diabetes) ставило своей целью оценить сердечно-сосудистые эф сосудистым риском и запрещена к применению в большинстве стран. В трех фекты розиглитазона по сравнению с традиционной сахароснижающей терапи протоколах росиглитазон изучался у пациентов без диабета: для лечения бо- ей метформином и препаратами сульфонилмочевины.

лезни Альцгеймера (n = 124) и псориаза (n = 61 и n = 325). В одно из иссле- Исследование проводилось с 2001 г. по 2008 г. в 338 центрах 23 стран Ев дований (n = 114) включались пациенты с заведомым противопоказанием для ропы, Австралии и Новой Зеландии. Средний период наблюдения составил назначения росиглитазона — сердечной недостаточностью. В этой группе ожи- 5,5 лет. Включались пациенты с СД 2 в возрасте от 40 до 75 лет, с ИМТ более 386 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия 25,0, уровень HbA1c 7,0% и 9,0% на терапии максимальными дозами мет- Таблица 13. формина или СМ. Результаты исследования RECORD Дизайн исследования был открытым: после 4 нед. вводного периода паци Росиглита- Отношение Разница в частоте на енты, получавшие препараты СМ, были рандомизированы на прием росигли- Контроль Конечная точка зон рисков 1 тыс. человеко-лет p (n = 2227) тазона или метформина, принимавшие метформин — на прием росиглитазона (n = 2220) (95% ДИ*) (95% ДИ) или СМ. Начальная доза росиглитазона 4 мг/сут. Стартовые дозы метформи Первичная комби- 321 323 0,99 (0,85–1,16) –0,2 (–4,5–4,1) 0, на и СМ определялись существующей практикой на местах. Целевой уровень нированная HbA1c 7%. Если через 8 нед. терапии HbA1c превышал 7%, суточные дозы Общая смертность 136 157 0,86 (0,68–1,08) –1,7 (–4,3–0,9) 0, препаратов повышались: росиглитазон — до 8 мг, метформин — 2550 мг;

глибу Сердечно-сосуди- 60 71 0,84 (0,59–1,18) –0,9 (–2,7–0,9) 0, рид — 15 мг, гликлазид — 240 мг, глимепирид — 4 мг. Если в ходе исследования стая смертность уровень HbA1c превышал 8,5%, в группе росиглитазона назначался третий пре парат, в контрольной группе — инсулин. Если у пациентов, принимавших ро- Инфаркт 64 56 1,14 (0,80–1,63) 0,6 (–1,1–2,4) 0, миокарда* сиглитазон и еще два препарата, HbA1c оставался выше 8,5%, рекомендовалось прекратить прием росиглитазона и назначить инсулинотерапию. В исследо- Инсульт* 46 63 0,72 (0,49–1,06) –1,4 (–3,1–0,2) 0, вание включено 4447 пациентов, из которых 2220 рандомизированы в группу Сердечно-сосуди- 154 165 0,93 (0,74–1,15) –1,0 (–3,9–1,9) 0, стая смертность, росиглитазона, 2227 — в группу комбинации метформина и СМ (контроль).

инфаркт миокарда В качестве первичной комбинированной конечной точки оценивали вре или инсульт мя до развития госпитализации вследствие сердечно-сосудистых причин ИМ, Сердечная 61 29 2,10 (1,35–3,27) 2,6 (1,1–4,1) 0, сердечной недостаточности (СН), нестабильной стенокардии, инсульта или недостаточность* транзиторной ишемической атаки, незапланированной реваскуляризации, ам путации конечности) или сердечно-сосудистой смерти. Все исходы рассматри- * Как фатальные, так и не приводящие к смерти случаи.

вались и утверждались независимым комитетом, не осведомленным относи Среди недостатков RECORD называют открытый дизайн исследования, тельно группы вмешательства.

достаточно высокий процент преждевременного выбывания пациентов и более Первичная точка развилась у 321 пациента в группе росиглитазона и частое использование в группе росиглитазона статинов (55,2% против 46%) пациентов в группе сравнения (HR = 0,99;

95% ДИ 0,85–1,16). Также не было и петлевых диуретиков (13,0% против 8,1%), что могло повлиять на частоту выявлено достоверных межгрупповых различий по частоте развития вторич развития сердечно-сосудистых событий.

ных точек: инсульта (HR = 0,72;

95% ДИ 0,49–1,06) и смерти от сердечно-сосу BARI-2D. Исследование BARI-2D (Bypass Angoiplasty Revasularization дистой причины (HR = 0,84;

95% ДИ 0,59–1,18). Единственным достоверным Investigation in Type 2 Diabetes) — 5-летнее рандомизированное контролируе различием между группами было увеличение частоты сердечной недостаточ мое исследование, включившее 2386 пациентов с СД 2 и стабильным течением ности в группе росиглитазона: HR = 2,10;

95% ДИ 1,35–3,27, что соответствова ИБС в возрасте старше 25 лет. Целью исследования было изучить влияние ло повышению риска СН в 2,6 раза (95% ДИ 1,1–4,1) на 1000 пациентов в год коронарной реваскуляризации в сочетании с медикаментозной терапией по (табл. 13.8).

сравнению с одной медикаментозной терапией ИБС на частоту ИМ и смерт Верхняя граница 95% доверительного интервала по частоте первичной ком ности у пациентов с СД 2. В качестве сахароснижающей терапии пациенты бинированной точки, а также инсульта, общей и сердечно-сосудистой смерт получали препараты, повышающие чувствительность к инсулину (метформин ности была ниже 1,2, что соответствовало проспективно определенному по и/или тиазолидиндионы), или средства, «обеспечивающие инсулин» (СМ рогу по крайней мере равной безопасности (non-inferiority) росиглитазона по и/или инсулин). Среди пациентов на терапии ТЗД 89% получали росигли сравнению с традиционной сахароснижающей терапией. Согласно критериям тазон.

FDA: «Оценка сердечно-сосудистого риска новых видов антидиабетической При анализе результатов исследования BARI-2D у пациентов, получавших терапии при лечении СД 2» (декабрь 2008 г.), максимальная верхняя граница, росиглитазон, по сравнению с пациентами, не получавшими ТЗД, не выявлено достаточная для доказательства отсутствия неприемлемого увеличения сер повышения частоты общей смертности, больших сердечно-сосудистых собы дечно-сосудистого риска, составляет 1,3. Росиглитазон достоверно повышал тий или инфаркта миокарда;

значения верхней границы 95% доверительных риск развития сердечной недостаточности. Результаты по инфаркту миокарда интервалов были ниже 1,2 (табл. 13.9).

оказались неубедительными.

388 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия нению с пиоглитазоном проводилось комитетом FDA. После очередного засе Таблица 13. дания Экспертного комитета 12–14 июля 2010 г., FDA постановила разрешить Результаты исследования BARI-2D использование росиглитазона с серьезными ограничениями по применению, Совокупная частота/100 человеко-лет включая специальную программу по выявлению риска и уменьшению нежела Относительный (количество событий) Конечная точка риск p тельных последствий REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). Соглас отсутствие терапии (95% ДИ) росиглитазон но этой программе, назначение препарата новым пациентам возможно только тиазолидиндионами в случае недостижения контроля гликемии при помощи других медикаментоз Общая смертность 1,88 (57) 2,56 (183) 0,83 (0,58–1,18) 0, ных средств и невозможности назначения пиоглитазона по медицинским при Большие сердечно-сосу чинам. Пациенты, ранее получавшие росиглитазон, могут продолжить лечение дистые события (общая 3,79 (105) 5,81 (350) 0,72 (0,55–0,93) 0, смертность, ИМ, инсульт) по согласованию с врачом в случае его очевидных преимуществ и доведения до их сведения всех возможных рисков. В инструкцию к препарату внесены Инфаркт миокарда 2,16 (60) 3,16 (193) 0,77 (0,54–1,10) 0, дополнительные предупреждения о повышении риска сердечно-сосудистых событий при приеме росиглитазона. Следует отметить, что в 2007 г., по требо Хотя пациенты не распределялись в группы росиглитазона или отсутствия ванию FDA, в инструкции сахароснижающих средств группы ТЗД уже было терапии ТЗД случайным образом, эти данные позволяют получить дополни внесено предупреждение о повышении сердечно-сосудистого риска, однако это тельную информацию относительно сердечно-сосудистой безопасности роси решение касалось всех представленных на рынке США тиазолидиндионов.

глитазона у пациентов группы высокого риска (СД 2 и ИБС) в исследовании, FDA также приняла решение о прекращении начавшегося в 2009 г. прямо предполагавшем проспективную стандартизованную оценку сердечно-сосуди го сравнительного исследования роси- и пиоглитазона у пациентов с высоким стых осложнений.

сердечно-сосудистым риском TIDE и необходимости пересмотра результатов VADT. В исследовании VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), включившем исследования RECORD с использованием индивидуальных данных пациентов 1791 пациентов с СД 2, проводилась оценка влияния интенсивного гликемиче для получения дополнительной информации о влиянии росиглитазона на сер ского контроля (HbA1c 6,5%) на частоту сердечно-сосудистых осложнений.

дечные исходы.

Большинство пациентов в группах как стандартного (62%), так и интенсивного Пиоглитазон лечения (72%) получали росиглитазон, из них 79% (n = 1408) — в максималь Крупное проспективное двойное слепое плацебоконтролируемое иссле ной дозе 8 мг/сут. На терапии росиглитазоном не было выявлено повышения дование PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascu сердечно-сосудистого риска (HR = 0,88;

95% ДИ 0,74–1,05;

p = 0,14) по сравне lar Events) изучало сердечно-сосудистые эффекты пиоглитазона у пациентов нию с другими сахароснижающими препаратами. Вместе с тем широкое приме СД 2 с высоким сердечно-сосудистым риском. В исследование включались нение росиглитазона в обеих группах исследования ограничивает возможность пациенты с верифицированной макрососудистой патологией: ИМ, инсультом, каких-либо выводов, специфичных для росиглитазона.

коронарным вмешательством в анамнезе и другими объективными доказатель Позиция ЕМА в отношении росиглитазона. 23 сентября 2010 г. Европей ствами коронарного, церебрального атеросклероза и атеросклероза нижних ское агентство по лекарственным средствам (EMA, European Mеdicines Agen конечностей. В качестве первичной оценивалась комбинированная конечная cy) объявило о решении приостановить использование в Европе всех препа точка — время до развития смерти, нефатального ИМ, инсульта, острого ко ратов, содержащих росиглитазон (Авандиа, Авандамет, Авадаглим). Врачам ронарного синдрома, реваскуляризации на коронарных или периферических рекомендовано не выписывать данные препараты новым пациентам и на артериях или ампутации. Терапия пиоглитазоном в исследовании ассоцииро значить альтернативное лечение всем пациентам, получавшим росиглитазон валась с 10% снижением риска первичной конечной точки: HR = 0,90;

95% ДИ ранее. С 2011 г. препарат изъят с европейского рынка. Комментируя свое ре 0,80–1,02, p = 0,095 по сравнению с плацебо, хотя различия не достигали стати шение, руководство EMA подчеркнуло, что мерам по приостановке предше стической значимости, и достоверным 16% снижением риска вторичной конеч ствовало внесение нескольких поправок о риске кардиоваскулярных событий ной точки, включавшей общую смертность, ИМ и инсульт: HR = 0,84;

95% ДИ в инструкцию по применению препарата и вводить дальнейшие ограничения 0,72–0,98, p = 0,027. Однако и в этом исследовании, подтверждающем кардио не имеет смысла. В то же время EMA признает, что данные меры могут быть протективные свойства препарата, частота сердечной недостаточности была временными до получения убедительных доказательств безопасности приме выше в группе пиоглитазона (5,7% по сравнению с 4,1% в группе плацебо).

нения росиглитазона.

Сравнительная характеристика сердечно-сосудистых эффектов росигли Позиция FDA в отношении росиглитазона. Параллельно обсуждение во тазона и пиоглитазона. Единственное проспективное прямое сравнительное просов безопасности применения ТЗД в целом, а также росиглитазона по срав 390 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия исследования роси- и пиоглитазона с целью оценки сердечно-сосудистого ри- Препарат Пиоглитазон/ Отношение Конечная Всего, ска у пациентов СД 2 — TIDE (Thiazolidinedione Intervention With Vitamin D Метаанализ сравнения, росиглитазон, вероятностей точка n (%) n (%) n (%) (95% ДИ) Evaluation), начавшееся в 2009 г., прекращено по требованию FDA на началь Застойная сер- 50 (0,9) 75 (1,2) 125 (1,1) 1,47 (1,01–2,16) ном этапе. Таким образом, в настоящее время доступны только результаты дечная недоста метаанализов и наблюдательных популяционных исследований.

точность Данные о повышении сердечно-сосудистого риска на терапии розиглита Росиглита- 6956 10 039 16 зоном, выявленные в метаанализах, не доказаны у пиоглитазона. Так, метаана- зон лиз 19 исследований показал достоверное снижение комбинированной точки, Большие сердеч- 39 (0,6) 70 (0,7) 109 (0,6) 1,44 (0,95–2,20) включавшей общую смертность, ИМ и инсульт: HR = 0,82;

95% ДИ 0,72–0,94 но-сосудистые на терапии пиоглитазоном по сравнению с группой контроля, не получавшей осложнения препарат. Сердечно- 9 (0,1) 17 (0,2) 26 (0,2) 1,46 (0,60–3,77) сосудистая В метаанализе, подготовленном FDA, включившем 52 исследования роси смертность глитазона и 29 исследований пиоглитазона, также получены данные в пользу Приведшие 20 (0,3) 45 (0,4) 65 (0,4) 1,80 (1,03–3,25) пиоглитазона в отношении риска сердечно-сосудистых событий. Первичной к смерти случаи конечной точкой было развитие больших сердечно-сосудистых осложнений инфаркта (сердечно-сосудистой смертности, ИМ или инсульта), также был проведен ана- миокарда лиз отдельных событий. Результаты представлены в табл. 13.10. Инсульт 16 (0,2) 18 (0,2) 34 (0,2) 0,86 (0,40–1,83) Общая 17 (0,2) 29 (0,3) 46 (0,3) 1,38 (0,72;

2,27) Таблица 13.10 смертность Оценка клинических исходов на терапии росиглитазоном и пиоглитазо- Серьезные эпи- 66 (0,9) 118 (1,2) 184 (1,1) 1,46 (1,06–2,03) ном в рамках метаанализа FDA зоды ишемии миокарда Препарат Пиоглитазон/ Отношение Конечная Всего, Любые эпизоды 132 (1,9) 221 (2,2) 353 (2,1) 1,34 (1,07–1,70) Метаанализ сравнения, росиглитазон, вероятностей точка n (%) ишемии n (%) n (%) (95% ДИ) миокарда Пиоглитазон 5642 6132 11 Застойная сер- 40 (0,6) 88 (0,9) 128 (0,8) 1,93 (1,30;

2,93) Большие сердеч- 63 (1,1) 54 (0,9) 117 (1,0) 0,83 (0,56–1,21) дечная недоста но-сосудистые точность осложнения Сердечно-со- 18 (0,3) 22 (0,4) 40 (0,3) 1,18 (0,60–2,34) В целом в этом метаанализе не было выявлено статистически значимого судистая смерт повышения риска больших сердечно-сосудистых осложнений. По первичной ность конечной точке отношение вероятностей составило 1,44 (95% ДИ 0,95–2,20) Приведшие 33 (0,6) 31 (0,5) 64 (0,5) 0,91 (0,53–1,53) для росиглитазона и 0,83 (95% ДИ 0,56–1,21) для пиоглитазона, не достигая к смерти случаи уровня статистической значимости.


инфаркта Вместе с тем в метаанализе исследований росиглитазона расчетное зна миокарда чение риска превышало единицу по всем рассмотренным конечным точкам Инсульт 16 (0,3) 10 (0,2) 26 (0,2) 0,61 (0,24–1,43) безопасности, за исключением инсульта, и отмечалось статистически значимое Общая 28 (0,5) 31 (0,5) 59 (0,5) 1,06 (0,61–1,85) увеличение риска инфаркта миокарда, серьезных эпизодов ишемии миокарда, смертность всех случаев ишемии миокарда и застойной сердечной недостаточности. В ме Серьезные эпи- 76 (1,3) 81 (1,3) 157 (1,3) 1,05 (0,76–1,47) таанализе исследований пиоглитазона повышения риска этих исходов не на зоды ишемии миокарда блюдалось, кроме значимого отрицательного эффекта в отношении застойной сердечной недостаточности.

Любые эпизоды 162 (2,9) 143 (2,3) 305 (2,6) 0,86 (0,68–1,09) ишемии Данные о преимуществах пиоглитазона в отношении сердечно-сосудисто миокарда го риска получены и в ряде популяционных исследований. Одно из наиболее 392 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия крупных исследований, использовавшее базу данных пациентов штата Онта- и пиоглитазоном показано стимулирующее влияние на эти вазоактивные пеп рио, Канада, которым в период 2002–2008 гг. назначались росиглитазон или тиды.

пиоглитазон, включило 39 736 больных с СД 2 в возрасте старше 66 лет. При Увеличение массы тела на фоне лечения ТЗД также может быть связано, ретроспективном анализе выявлено достоверное снижение риска смерти или в первую очередь, с повышением абсорбции натрия и воды. Дистальный не госпитализаций вследствие ИМ и СН на терапии пиоглитазоном: HR = 0,83;

фрон является ключевым местом действия ТЗД в почках. Так, исследования 95% ДИ 0,76–0,90. При анализе отдельных компонентов конечной точки, на на животных моделях показали, что делеция рецептора PPAR собирательной пиоглитазоне отмечалось снижение риска смерти (HR = 0,86;

95% ДИ 0,75– трубки нефрона может блокировать ТЗД-индуцированную задержку жидкости 0,98) и СН (HR = 0,77;

95% ДИ 0,69–0,87), достоверных различий по частоте и повышение массы тела. Данные экспериментальных исследований подтверж ИМ выявлено не было. дают, что, в отличие от петлевых диуретиков, препараты, воздействующие на ТЗД и сердечная недостаточность. Терапия ТЗД, как росиглитазоном, дистальную часть нефрона (спиронолактон, гидрохлотиазид), значимо снижа так и пиоглитазоном, ассоциируется с достоверным повышением риска сердеч- ют ТЗД-индуцированные отеки.

ной недостаточности по данным метаанализов (см. табл. 13.6), популяционных Гипогликемии на фоне монотерапии ТЗД развиваются крайне редко. К ред исследований, а также в крупных проспективных исследованиях PROactive, ким побочным явлениям также относятся анемия (в 1–1,6% случаев) и повы DREAM, ADOPT и RECORD. шение печеночных трансаминаз.

В исследовании PROactive на терапии пиоглитазоном частота СН соста- Противопоказания к применению ТЗД:

вила 10,8% по сравнению с 7,5% в группе плацебо (p 0,001), в том числе тя- 1) СД 1;

желой СН, приведшей к госпитализации: 5,7% против 4,1% соответственно, 2) кетоацидоз;

p 0,001. В исследовании DREAM росиглитазон достоверно повышал риск 3) сердечная недостаточность III–IV класса;

СН: подтвержденная СН выявлена у 0,5% пациентов в группе росиглитазона 4) повышение печеночных трансаминаз более 2,5 верхней границы нормы;

по сравнению с 0,1% в группе плацебо, HR = 7,03;

95% ДИ 1,6–30,9;

p = 0,01. 5) беременность и лактация.

В исследовании ADOPT достоверных различий между группами росиглитазо- Тиазолидиндионы и профилактика СД. ТЗД, как препараты, влияю на и метформина по частоте СН выявлено не было (1,5 и 1,4% пациентов с СН щие на инсулинорезистентность — ведущую причину развития СД 2, позици соответственно), по сравнению с глибуридом росиглитазон повышал риск СН онировались в качестве наиболее перспективных лекарственных средств для с пограничным уровнем статистической значимости: HR = 2,20;

95% ДИ 1,01– профилактики диабета. Известно крупное рандомизированное исследование, 4,79;

p = 0,05. изучавшее влияние ТЗД на риск развития и прогрессирующее течение СД В исследовании RECORD росиглитазон достоверно повышал риск СН с использованием росиглитазона.

с контрольной группой терапии метформином и СМ: с развитием 61 случая Исследование DREAM. Главной целью рандомизированного двойного СН против 29 в группе контроля, HR = 2,10;

95% ДИ 1,35–3,27;

p = 0,001. слепого плацебоконтролируемого исследования DREAM (Diabetes REduction Другие побочные эффекты ТЗД. Серьезным осложнением этих препара- Approaches with ramipril and rosiglitazone Medications) являлось оценить: мо тов является повышение риска остеопороза и переломов, особенно у женщин жет ли монотерапия росиглитазоном или ингибитором ангиотензинпревраща в постменопаузе. ющего фермента рамиприлом или их комбинация снизить частоту развития Во многих исследованиях терапия ТЗД ассоциировалась с увеличением СД 2 у лиц с предиабетом. В исследование было включено 5269 пациентов массы тела и задержкой жидкости, сопровождавшейся периферическими от- с нарушенной толерантностью к глюкозе или нарушенной гликемией натощак еками. Эти эффекты характерны для обоих препаратов данной группы. в возрасте старше 30 лет, которым назначались росиглитазон (8 мг/сут), рами Механизм развития отеков, по всей видимости, многофакторный и связан прил (15 мг/сут) или их комбинация. Наблюдение длилось 3 года. Наиболее как с прямым эффектом препаратов — активаторов PPAR, в том числе в не- убедительные данные были получены в группе больных, принимавших роси фронах, модулирующих экспрессию натриевых каналов, так и компенсаторной глитазон. Было показано, что росиглитазон в дозе 8 мг/сут способствовал раз реакцией задержки натрия и воды вследствие периферической вазодилатации. витию нормогликемии у 70% включенных в исследование лиц с предиабетом В свою очередь, вазодилатация на терапии ТЗД обусловлена повышением чув- и снизил риск развития СД 2 на 60%. Следует отметить, что это самый боль ствительности тканей к инсулину. Среди других факторов, способствующих шой успех среди аналогичных исследований по профилактике развития СД развитию отеков, предполагают повышение сосудистой проницаемости вслед- в группах риска: метформин снижал риск СД 2 на 31% (исследование DPP), ствие повышения активности эндотелиальной NO-синтетазы и продукции со- акарбоза — на 26% (исследование STOP-NIDDM), орлистат — на 37,3% (ис судистого эндотелиального фактора роста (VEGF). На терапии как роси-, так следование XENDOS).

394 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия гибиторами ДПП-4, агонистами ГПП-1, СМ), в том числе в комбинации с ин ТЗД и профилактика прогрессирования СД. Исследование ADOPT.

Целью исследования ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) было сулином.

сравнение возможности достижения и длительного сохранения целевых зна- Выбор терапии зависит от исходного уровня HbA1c:

• При 6,5% HbА1c 7,5% возможна монотерапия любым из 5 групп пре чений гликемии (HbA1c 7%) у больных СД 2 на терапии метформином, гли бенкламидом или росиглитазоном. В исследование были включены 4360 па- паратов: метформин, ТЗД, ингибиторы ДПП-4, агонисты ГПП-1, ингиби торы -глюкозидазы. Имеется указание, что у пациентов с инсулиноре циентов с впервые выявленным СД 2, ранее не получавших медикаментозной сахароснижающей терапии. Результаты 5-летнего наблюдения продемонстри- зистентностью, метаболическим синдромом и неалкогольным жировым ровали, что у пациентов, получавших глибенкламид, функция -клеток интен- гепатозом печени, а также при наличии противопоказаний к метфори сивно увеличивалась в первые 6 мес. лечения, однако затем не менее интенсив- ну — предпочтительно назначение ТЗД.

• При неэффективности монотерапии и при 7,6% HbА1c 9,0% назна но снижалась со скоростью 6,1% в год. При лечении метформином функция -клеток после 1-го года стабилизации также начинала снижаться, но с мень- чается двухкомпонентная терапия. Возможные комбинации: метфор шей скоростью, которая составила 3,1% в год. На терапии росиглитазоном сни- мин + ТЗД, ТЗД + ингибитор ДПП-4 или агонист ГПП-1.

жение инсулинсекреторной функции -клеток было наименьшим и составило • При неэффективности двухкомпонентной терапии и при HbА1c 9,0% 2,0% в год. Риск развития вторичной резистентности к терапии и потребность назначается трехкомпонентная терапия. Возможные комбинации: мет в добавлении второго сахароснижающего препарата для достижения целевой формин + ТЗД + СМ, метформин + ингибитор ДПП-4 или агонист гликемии при назначении росиглитазона были на 32 и 63% ниже по сравнению ГПП-1 + ТЗД.

с метформином и глибенкламидом соответственно. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ, Таким образом, в исследовании ADOPT было продемонстрировано, что 2011). Препараты группы ТЗД (пиоглитазон) могут применяться в качестве применение ТЗД может замедлить прогрессирующее течение СД 2 не только монотерапии у больных с уровнем HbA1c 6,5–7,5% в момент диагностики за за счет инсулинсенсибилизирующего эффекта, но также положительного вли- болевания. Как правило, применение этого препарата рассматривается в слу яния непосредственно на секрецию инсулина. Подтверждением этому являет- чае непереносимости или наличия противопоказаний к метформину и другим ся увеличение соотношения проинсулин/инсулин, которое является маркером препаратам первого ряда (иДПП-4, агонистам ГПП-1). В дальнейшем рассма функции -клеток. тривается возможность комбинированной терапии ТЗД с другими классами Место ТЗД в современных рекомендациях по лечению СД 2. Реко- сахароснижающих препаратов, кроме инсулинов.

мендации ведущих европейских и американских организаций по коррекции гипергликемии у пациентов с СД 2 имеют значительные отличия, в том числе 13.3.2. Препараты, стимулирующие секрецию инсулина в отношении использования ТЗД.


(секретагоги) Консенсус ADA/EASD (Американской диабетической ассоциации и Евро пейской ассоциации по исследованию диабета, 2008). Согласно данному кон Производные сульфонилмочевины (ПСМ) сенсусу, в алгоритм включен только один препарат из группы ТЗД — пиоглита зон. Авторы консенсуса единогласно рекомендуют воздержаться от использо- История открытия ПСМ начинается в годы Второй мировой войны, когда вания росиглитазона в связи с возможным повышением сердечно-сосудистого в 1942 г. в инфекционной клинике французского города Монпелье врач Жан риска. Назначение пиоглитазона возможно только в комбинированной терапии бон, испытывая на больных брюшным тифом действие одного из сульфанила в качестве препарата 2-го ряда выбора в сочетании с метформином и СМ. мидных препаратов, заметил, что у его пациентов развиваются состояния, на Препараты 2-го ряда рекомендуются в клинических ситуациях, когда осо- поминающие гипогликемические и купировавшиеся внутривенным введением бенно важным является индивидуальный подход к выбору препарата терапии: глюкозы. Лабораторные анализы полностью подтверждали наличие гипогли при необходимости особенно низкого риска гипогликемий. Комбинация ТЗД кемии у его пациентов. Этим эффектом заинтересовался французский эндо с инсулином не допускается. кринолог Лубатье, который доказал, что применявшийся для лечения тифа Рекомендации AACE/ACE (Американской ассоциации клинических эндокри- сульфаниламидный препарат действительно стимулирует секрецию инсули на -клеток поджелудочной железы. В конце 40-х годов прошлого столетия нологов и Американского колледжа эндокринологов, 2009). Принципиальные отличия этих рекомендаций заключаются в возможности использования обоих появилась целая серия публикаций различных авторов о сахароснижающем препаратов из группы ТЗД как в монотерапии (при уровне HbA1c 7,5%), так эффекте сульфаниламидов: Чен (1946), Савицкий и Мандрыка (1949), Уссе и в комбинированной терапии с различными препаратами (метформином, ин- (1950). Наконец, в 1955 г. были опубликованы данные самого Лубатье об анти Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа диабетическом действии первого производного сульфонилмочевины — карбу тамида. А через год, в 1956 г., начато применение лишенных антибактериаль- Сульфамидогруппа ной активности препаратов сульфонилмочевины I поколения — толбутамида, с 1957 г. — хлорпропамида, в 1960-х годах появились ацетогексамид и толаза мид. Толбутамид В настоящее время производные препаратов I поколения практически не Азобицикло используются (за исключением применения за рубежом хлорпропамида при октановая группа сочетании сахарного и несахарного диабета). Их место достойно заняли пре параты II поколения, вошедшие в клиническую практику практически одномо- Гликлазид ментно в период 1969–1972 гг., к которым относятся глибенкламид (глибурид в США), гликлазид, глипизид, гликвидон. Глимепирид используется с 1995 г.

и выделяется в III поколение ПСМ. Препараты второго поколения ПСМ ока Глимепирид зывают сопоставимое по эффекту сахароснижающее действие, но в 50–100 раз более низких суточных дозах, чем препараты первого поколения (миллиграммы против граммов действующего вещества), имеют меньше побочных действий Бензамидогруппа и менее выраженные лекарственные взаимодействия. Препараты II поколения обладают высокой биодоступностью, благодаря более высокой жирораствори мости, и характеризуются повышенной мембраноспецифичностью.

До пересмотра международных рекомендаций (в том числе ADA, EASD Глибенкламид 2006–2008 гг.) препараты ПСМ занимали лидирующую позицию в инициации сахароснижающей терапии, которая была эффективна практически в 60–70% случаев, несмотря на высокий процент формирования вторичной резистент ности (по разным данным, от 7–10% в год до 20–30% каждые 6 мес.). На на стоящий момент высокая частота использования препаратов СМ прежде всего Меглитинид обусловлена их лучшими фармакоэкономическими свойствами среди прочих групп сахароснижающих препаратов.

Механизм действия ПСМ. Несмотря на ведущую роль гиперинсулине мии и инсулинорезистентности, у больных СД 2 наблюдается в той или иной степени выраженный дефицит и нарушение секреции инсулина. Именно этот патогенетический дефект нивелируют ПСМ. Сахароснижающий эффект ПСМ Натеглинид обусловлен стимуляцией секреции инсулина при условии сохраненной функ циональной активности -клеток и зависит от уровня глюкозы плазмы, в при сутствии которой их стимулирующее влияние на секрецию и высвобождение инсулина усиливается. Механизм действия ПСМ детально изучен. Сахаросни жающим эффектом обладает центральная часть молекулы — арилсульфонил Репаглинид мочевина, а индивидуальные свойства препаратов обусловлены радикалами;

препараты II поколения имеют структурно более сложные радикалы бензоль ного кольца и атома азота в остатке мочевины (рис. 13.5).

ПСМ II поколения, имитируя эффекты глюкозы, взаимодействуют с поли пептидной высокоаффинной субъединицей рецептора СМ — SUR1 (140 кДа) октамерного (состоящего из четырех субъединиц SUR1 и четырех Kir6.2 субъ Рис. 13.5. Структура препаратов сульфонилмочевины (первые 4 препарата) в сравнении единиц) комплекса на поверхности -клеток в составе АТФ-зависимых K+-ка с меглитинидами налов (K+-АТФ-каналы) клеточной мембраны. При связывании ПСМ с субъ 398 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия единицей SUR1 K+-АТФ-каналы закрываются посредством регуляции субъ- этом константы скорости ассоциации у глимепирида в 2–3 раза ниже, а скоро единицы калиевого канала Kir6.2, которая формирует в клеточной мембране сти диссоциации в 8–10 раз выше, чем у глибенкламида, что существенно объ пору для селективного переноса ионов калия (связывание АТФ с карбокси- ясняет различие аффинностей к комплексированию с рецептором СМ у этих терминальным доменом Kir6.2 стабилизирует диссоциацию SUR1 и Kir6.2, препаратов (в 2–3 раза ниже у глимепирида). Глибенкламид также может несе вызванную ПСМ, и способствует закрытию калиевого канала), что приводит лективно связываться с субъединицей SURХ, однако с более низким коэффи к прекращению трансмембранного потока ионов калия (рис. 13.6). Деполяри- циентом аффинности. Более высокие значения показателей ассоциации/дис зация мембраны активирует кальциевые каналы, увеличивается поступление социации обеспечивают менее выраженное повышение уровня инсулина и бо Са2+ внутрь клеток, что и приводит к экзоцитозу гранул инсулина из -клеток. лее редкие гипогликемические реакции при приеме глимепирида, способствуя По некоторым данным, последний этап секреции инсулина может находиться восстановлению первой фазы секреции инсулина и оптимизации второй.

под контролем кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II. Исследо- Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия. В целом для вания E.Н. Hani и соавт. (1997–1998) показали, что у больных СД 2 выявля- группы СМ характерна быстрая адсорбция, высокая скорость и степень всасы ются мутации генов SUR1 и Kir6.2. Наличие полиморфизма указанных генов, вания препаратов, при этом встречаются пациенты с идиопатическим низким регулирующих синтез протеиновых субъединиц K+-АТФ-каналов, в опреде- уровнем всасывания. Всасывание ухудшается после приема пищи, при высо ленной степени объясняет как гетерогенность СД 2, так и механизмы гипер- ком содержании клетчатки, при возрастных гастроэнтеральных нарушениях инсулинемии, а также позволяет предположить причины различного ответа и в условиях гипергликемии. Все ПСМ в высокой степени связываются с бел больных СД 2 на терапию пероральными сахароснижающими препаратами. ками, преимущественно альбумином (75–99%), что объясняет конкурентное взаимодействие с другими группами лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты, фибраты, сульфаниламиды и др.).

SUR1 Kir6. NH По времени начала действия после приема препараты располагаются в по рядке его увеличения следующим образом: глипизид, глимепирид — гликла Снаружи зид — толбутамид, глибенкламид (микронизированая форма) — хлорпропамид, глибенкламид. В среднем рекомендуется соблюдение 30-минутного интервала от момента приема ПСМ до приема пищи, однако он может быть сокращен до 15 мин при использовании микронизированной формы глибенкламида, гли Внутри S пизида;

использование глимепирида допустимо непосредственно с приемом NH пищи. Действующие концентрации строго индивидуальны и определяются COOH активностью ферментов деградации СМ в печени. ПСМ имеют двойной путь COOH SU R выведения, в индивидуальном для каждого препарата соотношении.

SU R Ki r Ki r Некоторые ПСМ склонны к кумуляции или имеют активные метаболиты NBD1 NBD r Ki Ki r R (глибенкламид, хлорпропамид). Конкурентным гипогликемизирующим дей SU SU R ствием обладают: этанол, хинин, салицилаты, Н2-блокаторы, антикоагулянты, ингибиторы МАО;

а также сульфаниламиды — препараты, способствующие Рис. 13.6. K+-АТФ-канал (по P. Proks, 2007) снижению гликемии путем прямого вытеснения ПСМ из комплексов с транс портным белком и подавляющие их деградацию в печени. Снижение эффектив Ингибиторы K+-АТФ-каналов подразделяются на две группы: взаимодей- ности ПСМ можно наблюдать на фоне приема глюкокортикоидов, тиазидных ствующие с субъединицами Kir и взаимодействующие с субъединицами SUR. диуретиков, эстрогенов. Элиминация ПСМ усиливается при одновременном ПСМ и производные бензамида (например, меглитинид) обладают сродством приеме индукторов печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин, кето с SUR, в отличие от имидазолинов (например, фентоламин и др.) и противо- коназол).

малярийных препаратов (например, хинин и др), блокирующих K+-АТФ-ка- Хлорпропамид. В отечественной клинической практике не применяется.

налы, связываясь с Kir6.2. ПСМ обладают в том числе и низкой аффинностью Обладает максимальным в группе ПСМ периодом полувыведения (24–48 ч) к Kir6.2. и продолжительностью действия (до 60 ч). Средняя терапевтическая доза При изучении фармакологических свойств ПСМ III поколения определе- составляет 250–500 мг, кратность приема — 1 раз в сутки. Двойной путь вы но, что глимепирид связывается с меньшей субъединицей SURХ (65 кДа), при ведения: 70% метаболизируется в печени с образованием активных метабо 400 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия литов, 30% выводится с мочой. Ввиду характерной для хлорпропамида куму- мальную осторожность в назначении этого препарата необходимо соблюдать ляции обладает высокой частотой гипогликемических реакций. Однако это у пожилых больных.

единственный в группе ПСМ препарат, который можно вывести с помощью Глимепирид. Глимепирид применяется 1 раз в день, перед или во время форсированного диуреза и ощелачивания мочи. Хлопропамид обладает эф- приема пищи, продолжительность действия — 24 ч. Максимальное снижение фектом стимуляции секреции вазопрессина гипоталамусом, особенно на фоне уровня глюкозы происходит в первые 2–3 ч после приема. Обладает 100% био приема диуретических препаратов, в связи с чем применяется в ряде случаев доступностью. Глимепирид метаболизируется в печени с образованием двух при несахарном диабете. При приеме хлорпропамида гипогликемия сочета- неактивных метаболитов — гидроксилированного и карбоксилированного про ется с симптоматической гипонатриемией, которая зависит от суточной дозы изводных, которые обнаруживаются в моче и в кале.

препарата. Специфически связываясь рецептором СМ, обеспечивает избирательный Глибенкламид. Глибенкламид является препаратом с наиболее выра- выброс инсулина только в ответ на прием пищи и максимально физиологич женным сахароснижающим эффектом, что во многом определяется высокой ный контроль гликемии. Глимепирид является так называемым инсулин-сбе аффинностью к рецепторам СМ, наличием активных метаболитов и отчасти регающим пероральным антидиабетическим средством, с высоким уровнем единственным в своей группе эффектом внутриклеточного накопления и про- эффективности. Наименьшее стимулирующее влияние на секрецию инсулина лонгацией секреции инсулина. Препарат имеет две формы выпуска: немикро- обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Данные клинических ис низированный в дозе 5 мг и микронизированный в дозах 3,5 и 1,75 мг. Мак- пытаний демонстрируют, что глимепирид имеет более низкую частоту разви симальная концентрация инсулина при применении традиционной формы тия гипогликемии, чем глибенкламид, особенно в первый месяц лечения. Сни достигается через 1,5–4 ч, что объясняет риск отсроченной гипогликемии. жает вероятность гипогликемий при физической нагрузке. Обладает одним из Длительность действия — около 12 ч. Терапевтическая суточная доза для не- лучших в своем классе профилем безопасности.

микронизированного глибенкламида составляет 2,5–20 мг. Для улучшения Сердечно-сосудистая безопасность: по данным многих исследователей, по фармакокинетических свойств препарата изготовляется микронизированная стулируется менее выраженное влияние на сердечно-сосудистую смертность (т.е. измельченная) форма глибенкламида. Это позволяет увеличить всасыва- по сравнению с глибенкламидом, в том числе отмечена более низкая частота ние и скорость действия препарата. После приема внутрь микронизированной тяжелых гипогликемий на монотерапии глимепиридом по сравнению с гли формы глибенкламида наблюдается быстрая и практически полная абсорбция бенкламидом.

из ЖКТ. Полное высвобождение микронизированного активного вещества Терапевтически эффективная доза 1–4 мг/сут, иногда 6 мг/сут. По сахаро происходит в течение 5 мин, максимальная концентрация достигается через снижающему действию сопоставим с глипизидом, но по сравнению с ним бы 30 мин, что обеспечивает быстрый по сравнению с традиционной формой кон- стрее отмечается сахароснижающий эффект в течение первых недель терапии.

троль постпрандиальной гликемии. Максимальная концентрация инсулина Первоначальная доза — 1 мг/сут, титруется по результатам гликемического достигается через 30 мин. Длительность действия микронизированного препа- контроля с 1–2-недельными интервалами;

средняя терапевтическая доза рата — 16–24 ч;

дробность приема — 2 раза в сутки. Терапевтическая суточная 1–4 мг/сут (максимально 6 мг/сут в Великобритании или 8 мг/сут в США).

доза для микронизированного глибенкламида составляет 1,75–14 мг. Препарат При переводе с других ПСМ рекомендованная суточная доза глимепирида — полностью метаболизируется с образованием двух активных оксиметаболитов, 1 мг (в том числе при переводе на терапию глимепиридом с максимальной обладающих инсулинсекреторной активностью. Препарат имеет двойной путь дозы другого ПССП, с учетом его дозы и продолжительности действия, для выведения (через почки и ЖКТ). Учитывая опасность кумуляции активных профилактики аддитивного эффекта).

метаболитов, глибенкламид не рекомендуется при снижении скорости клубоч- Интересны внепанкреатические эффекты глимепирида. Глимепирид рас ковой фильтрации менее 50 мл/мин. сматривается как единственный препарат СМ, способствующий перифериче Известно, что терапия глибенкламидом ассоциируется с повышенным ри- ской утилизации глюкозы. Глимепирид активизирует фосфолипазу С, стимули ском гипогликемий и сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с други- руя синтез гликогена и жиров, а также увеличивая в плазматической мембране ми препаратами, усиливающими секрецию инсулина. При анализе базы данных число молекул, транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4 на 164 и 148% со исследований за период 1966–2005 гг. с использованием монотерапии глибен- ответственно). Поглощение глюкозы клетками сердечной мышцы при приме кламидом (немикронизированным) по сравнению с монотерапией другими се- нении глимепирида может оказывать кардиопротективное действие. Изучается кретагогами или инсулином проведена оценка возникновения гипогликемий, механизм специфической утилизации глюкозы жировой тканью.

сердечно-сосудистых исходов, повышения массы тела и смерти;

отмечено по- Сообщается и об антиагрегационном и антиатерогенном эффекте глиме вышение риска гипогликемии на 52% по сравнению с другими ПСМ. Макси- пирида: снижение агрегации тромбоцитов за счет снижения тромбоксана А 402 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия путем ингибирования циклооксигеназы, тогда как глибенкламид угнетает как мое по сравнению с глимепиридом снижение HbA1c (на 1,4% против 1,0%), при циклооксигеназу, так и 12-липооксигеназу, которая контролирует превращение меньшем количестве гипогликемических реакций (3,7% против 8,9%).

арахидоновой кислоты в лейкотриены. Результаты исследования ADVANCE подтвердили высокую эффективность Глимепирид ингибирует глюконеогенез в печени за счет повышения кон- и безопасность применения гликлазида МВ (у 70% пациентов в максималь центрации ингибитора глюконеогена фруктозы-2,6-бифосфата, таким образом ной дозе 120 мг) в составе комплексной сахароснижающей терапии в группе способствует снижению гликемии натощак и между приемами пищи. пожилых пациентов с множественными сердечно-сосудистыми осложнения Глимепирид может применяться в комбинации с другими сахароснижаю- ми или высоким риском их развития. За 5 лет наблюдения у пациентов, по щими препаратами и инсулином. лучавших гликлазид МВ, общая смертность снизилась на 14%, сердечно-сосу Гликлазид. В настоящее время используется в основном форма с моди- дистая смертность — на 18%, частота коронарных событий — на 14% и частота фицируемым высвобождением (МВ), обладающая практически 100% биодо- развития нефропатии — на 21%. Эти данные позволяют говорить о высокой ступностью. Прием пищи не оказывает влияния на уровень и длительность эффективности препарата, его сердечно-сосудистой безопасности и нефропро адсорбции. Максимальная концентрация достигается через 6 ч и сохраняет- тективном действии. На основании результатов исследования ADVАNCE для ся неизменной около 4–6 ч. Длительность действия составляет 24 ч, что по- гликлазида МВ (Диабетона МВ 60 мг) зарегистрировано уникальное показа зволяет применять препарат 1 раз в день. Средняя терапевтическая доза со- ние к применению: профилактика микро- (нефропатия, ретинопатия) и макро ставляет 30–120 мг. В настоящее время препарат гликлазид МВ выпускается сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у больных СД 2 за счет в дозе 60 мг в таблетке, что позволяет без труда достигать оптимальной тера- интенсивного контроля гликемии.

певтической дозы, равной 120 мг/сут. Медленное высвобождение препарата Глипизид. Глипизид является короткодействующим препаратом. Назнача способствует физиологическому ритму секреции инсулина (восстанавлива- ется в дозе 2,5–15 мг 2 раза в день. Наиболее рационально применение глипи ет раннюю фазу секреции, что способствует не только снижению гликемии зида замедленного высвобождения (глибенез ретард). Через 2–3 ч после при натощак, но и постпрандиальной) и низкому риску развития гипогликемий. ема препарата концентрация глипизида в плазме крови начинает постепенно Осуществляет адекватную секрецию инсулина в зависимости от уровня глю- возрастать и максимальная концентрация достигается через 6–12 ч. При при козы в крови. менении препарата 1 раз в день эффективная концентрация глипизида в плазме Благодаря отсутствию бензамидной группы в составе молекулы, гликла- поддерживается на протяжении 24 ч;

уровень ее колебаний от минимальных до зид быстро и обратимо связывается только с одним участком рецептора СМ максимальных значений в плазме крови меньше, чем при применении табле по сравнению с глибенкламидоподобными препаратами. Обладая многократ- ток глипизида с обычной скоростью высвобождения. Средняя терапевтическая но более высокой селективностью (в 16 000 раз) к рецепторам СМ поджелу- доза составляет 5–20 мг в день.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.