авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |

«САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: диагностика, лечение, профилактика Под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова, профессора М.В. Шестаковой ...»

-- [ Страница 3 ] --

дочной железы по сравнению с кардиальными рецепторами CМ, обеспечивает Для глипизида (и глипизида ретард) характерна отчетливая стимуляция оптимальную сердечно-сосудистую переносимость. Частота гипогликемий не секреции инсулина в ответ на прием пищи (постпрандиальная реакция), при превышает 0,9 случаев на 100 пациентов в месяц, даже у лиц пожилого возрас- этом существенного нарастания инсулинемии натощак и выраженного пика та, в том числе старше 75 лет. концентрации не отмечается. Описаны внепанкреатические эффекты глипи Гликлазид МВ метаболизируется печенью и почками, при этом до 70% пре- зида: снижение инсулинорезистентности и продукции глюкозы печенью. По парата выводится с мочой, но в виде неактивных метаболитов. При этом мета- некоторым данным, препарат способствует снижению уровня триглицеридов болиты препарата оказывают ангиопротекторное действие за счет снижения натощак.

тромбообразования и блокады перекисного окисления. Поэтому кумуляция Частота гипогликемических реакций, по разным данным, составляет от 3, этих метаболитов у больных с поражением почек не только безопасна, но и, по до 1%, что соответствует удовлетворительному профилю безопасности. Риск данным различных исследователей, может привести к антиагрегационному эф- гипогликемий ниже у пациентов на терапии препаратом замедленного высво фекту и стабилизации функции почек. бождения. Долговременная (в течение 3 лет) терапия характеризуется сохра нением функции -клеток.

При оценке результатов исследования GUIDE у пациентов с различным состоянием функции почек сравнена безопасность и эффективность терапии Гликвидон. Гликвидон быстро и практически полностью абсорбируется из гликлазидом МВ и глимепиридом у лиц с умеренно сниженной и нормальной ЖКТ. Гипогликемический эффект развивается через 1–1,5 ч, максимум дей функцией почек (СКФ 50 мл/мин);

отмечена сопоставимая эффективность ствия — через 2–3 ч, продолжительность действия 8–12 ч.

препаратов — снижение HbA1c на 1,0%. У лиц с почечной недостаточностью Средняя терапевтическая доза 120–180 мг. Эффективно контролирует пост (СКФ 50 мл/мин) на терапии гликлазидом МВ было выявлено более значи- прандиальную гликемию. По сравнению с другими ПСМ гликвидон является 404 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена домизированы на три группы: получавшие физиологический раствор (кон до 3 раз в день.

Возможна оперативная коррекция кратности приема в зависи- троль), гликлазид или глибенкламид внутривенно болюсно. Затем в каждой мости от уровня гликемии. Для препарата характерна низкая частота разви- группе методом случайной выборки животные подразделялись на дополни тия гипогликемических реакций (1%). Гликвидон является сахароснижающим тельные подгруппы: контроль, модель ишемического прекондиционирования препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек: 95% (два эпизода 5-минутной ишемии с последующей 5-минутной реперфузией), выводится через ЖКТ и лишь 5% в виде метаболитов — через почки. никорандил-индуцированная защита. Оцененный впоследствии размер зоны Является препаратом выбора у пожилых пациентов с сопутствующей по- инфаркта был значительно меньше в образцах из подгруппы ишемического прекондиционирования (15,0 ± 1,1%) и никорандил-индуцированной защиты чечной патологией (СКФ 30 мл/мин) и неудовлетворительным контролем (25,5 ± 4,2%) по сравнению с контролем (44,1 ± 3,2%) (p 0,005), что подтверж постпрандиальной гликемии.

Кардиотропное действие ПСМ. Ввиду широкой распространенности дает адекватность выбранной модели. Глибенкламид полностью блокировал защитные эффекты ишемического прекондиционирования (40,8 ± 4,6%) в тканях с высокой метаболической активностью K+-АТФ-каналов изучено и никорандила (39,5 ± 5,1%), в то время как гликлазид не препятствовал ни прежде всего кардиотропное внепанкреатическое действие ПСМ. Калиевые естественной (20,4 ± 1,9%), ни медикаментозной (23,6 ± 2,2%) защите мио каналы в тканях различны по структурным субъединицам;

изучены и низко аффинные изоформы рецептора СМ: SUR2 и SUR3. За исключением -кле- карда (p 0,005).

ток и глюкозочувствительных нейронов гипоталамуса, где K+-АТФ-каналы Влияние на аритмогенность миокарда ПСМ в целом неоднозначно. По не представлены SUR1/KIR6.2, в миокарде (где впервые были описаны K+-АТФ- которым данным, отмечено, что закрытие K+-АТФ-каналов дериватами СМ каналы) и скелетных мышцах эта структура — SUR2A/KIR6.2, а в гладкомы- уменьшает вероятность фибрилляции желудочков во время или после эпизода шечных клетках сосудов — SUR2B/KIR6.1 (или KIR6.2). В сердечной мышце ишемии, ввиду подавления выхода ионов калия из миокарда.

и гладкомышечных клетках сосудов при нефизиологических условиях ише- В том числе изучается вопрос протекции механизма ишемического пре мии K+-АТФ-каналы переходят в открытое состояние, обеспечивая кардио- кондиционирования от желудочковых аритмий путем активации рецепторов брадикинина с последующим открытием K+-АТФ-каналов сарколемм.

протективные механизмы процесса «ишемического прекондиционирования»

и вазодилатации, при котором миокард приспосабливается к повторяющим- В опытах на животных в 1990-х годах показано, что препараты глимепи ся эпизодам транзиторной ишемии (аналогичный механизм предварительной рида и гликлазида значительно снижали количество экстрасистол, вызванных ишемической подготовки рассматривается и для нейронов головного мозга). временной окклюзией коронарной артерии. Также продемонстрирована более Ингибирование K+-АТФ-каналов препаратами СМ удлиняет период реполя- выраженная гипертоническая реакция на внутривенное введение глибенкла ризации миокарда, изменяя электрическую стабильность, осуществляя про-/ мида против глимепирида за cчет нарушения механизмов вазодилатации при блокаде K+-АТФ-каналов.

антиаритмогенные эффекты ПСМ. Разнообразные фармакологические и по Кроме прочего, мутации K+-АТФ-каналов формируют высокочувствитель бочные эффекты в пределах класса сульфонилмочевины объясняются степе нью селективности во взаимодействии с различными типами K+-АТФ-каналов, ные к повреждению фенотипы, способствующие развитию кардиомиопатии и рациональный выбор препарата СМ может обеспечить максимально возмож- и аритмий, и изучение этого вопроса может способствовать пониманию меха ную кардиопротекцию, наряду с эффективным контролем гликемии. низмов и способов реализации эндогенной кардиопротекции.

По данным многих исследователей, глибенкламид, неселективно блокиру- Предполагаемый эффект ПСМ — повышение чувствительности к инсулину ющий практически все виды K+-АТФ-каналов, нарушает процесс прекондици- клеток-мишеней, изученный in vitro (глимепирид и глибенкламид оказывают онирования, и таким образом существенно уступает по степени кардиопротек- свое периферическое действие через процессы дефосфорилирования и активи ции гликлазиду и глимепириду, оставляющим открытыми K+-АТФ-каналы рования ключевых ферментов транспорта и метаболизма глюкозы), не нашел мембран сарколемм и митохондрий миокарда. Так, влияние глибенкламида реального подтверждения на практике. Вероятно, внепанкреатическое дей и гликлазида на процесс ишемического прекондиционирования было изуче- ствие является вторичным и обусловлено снижением «глюкозотоксичности».

но на модели инфаркта миокарда в эксперименте in vivo с использованием Побочные действия ПСМ модели ишемического прекондиционирования и антиангинальной защиты Гипогликемия — основной и наиболее частый побочный эффект ПСМ.

никорандилом [Proks P., 2007]. В этой модели крысы подвергались регио- Эпизоды гипогликемии делятся на легкие, которые могут быть купированы са нальной ишемии в течение 25 мин с последующей реперфузией в течение мостоятельно без посторонней помощи путем приема легкоусвояемых угле 2 ч, после чего оценивалось отношение размера зоны инфаркта к размеру водов, и тяжелые, протекающие со спутанным сознанием или потерей созна зоны риска. Перед проведением острого эксперимента животные были ран- ния, вплоть до развития комы. Такие состояния требуют посторонней помощи 406 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия для купирования гипогликемии. Группой риска развития эпизодов тяжелых Предполагается, что повышение сердечно-сосудистого риска при примене гипогликемий являются пожилые пациенты, которые часто пропускают при- нии ПСМ обусловлено подавлением эффекта ишемического прекондициони емы пищи, пациенты с когнитивными нарушениями и пациенты с нарушением рования и расширением зоны ишемического повреждения.

функции почек, ввиду возможной кумуляции препаратов. По данным исследо- Опубликованные в 2007 г. результаты проведенных метаанализов показали, вания, распространенность гипогликемических симптомов была значительно что применение ПСМ не приводит к увеличению сердечно-сосудистых ослож выше у пациентов, получавших глибенкламид, чем у пациентов, получавших нений у больных СД 2, но и не обладает кардиопротективным эффектом, свой гликлазид или глимепирид, а также распространенность симптомов была выше ственным метформину. Так, в сравнении с метформином риск смерти от всех у пациентов, принимающих ПСМ в комбинации с другими сердечно-сосуди- причин был выше на 24–61% при монотерапии ПСМ I поколения и на 18–30% стыми препаратом. при монотерапии ПСМ 2-го поколения. Такая разница обусловлена тем, что Прибавка массы тела. В исследовании UKPDS у пациентов группы ин- сам по себе метформин приводит к снижению сердечно-сосудистых рисков.

тенсивного контроля, получавших ПСМ, по сравнению с группой на дието- В то же время внутри класса ПСМ отмечается существенная разница в реа терапии отмечалась значимая прибавка массы тела (+3,1 кг) (рис. 13.7). При лизации сердечно-сосудистых рисков. Препараты гликлазид и глимепирид не этом увеличение массы тела само по себе является неблагоприятным прогно- оказывают кардиотоксичного действия и не блокируют процессы ишемическо стическим фактором в отношении развития сердечно-сосудистой патологии. го прекондиционирования миокарда, а ПСМ I поколения не обладают таким Так, было показано, что с каждым килограммом риск развития ИБС увеличи- действием. Принимая во внимание неоднозначные результаты по изучению вается на 5,7% у женщин и 3,1% у мужчин. кардиотоксичности ПСМ, необходимо проведение продуманных масштабных клинических исследований.

Противопоказания к применению:

Инсулин Среднее снижение массы тела, кг 1) cахарный диабет 1-го типа;

10,0 Хлорпропамид 2) диабет после панкреатэктомии;

Глибенкламид Диета 7,5 3) острая декомпенсация обмена веществ с кетоацидозом или без него;

4) тяжелая почечная и печеночная недостаточность;

+ 3,1 кг 5,0 5) беременность, лактация;

+ 1,7 кг 6) индивидуальная непереносимость.

2,5 Необходимо уточнить вопросы применения ПСМ при снижении филь трационной функции почек (СКФ 60–30 мл/мин). Принимая во внимание преимущественные пути выведения препаратов, оптимальный профиль без 0 3 6 9 12 опасности определен у глипизида, гликвидона и гликлазида благодаря комби Годы после рандомизации нированному пути выведения. По данным фармакологов, почками выводит Адаптировано из: Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 837–53. ся около 70% глипизида (из них 60% — неактивные метаболиты), около 70% гликлазида в виде неактивных метаболитов и 5% гликвидона. Таким образом, Рис. 13.7. UKPDS 33: терапия сульфонилмочевиной и инсулином приводит к увеличению терапия гликлазидом и гликвидоном может продолжаться в терапевтических массы тела дозах, но необходимо проводить коррекцию дозы глимепирида, который в 60% экскретируется почками в виде частично активных метаболитов и глипизида медленного высвобождения. Назначение глибенкламида при СКФ 50 мл/мин Повышение сердечно-сосудистого риска. Впервые поднятые вопросы не рекомендуется.

увеличения сердечно-сосудистой смертности при терапии ПСМ (толбутами Место ПСМ в современных алгоритмах дом) в исследовании UGDP (1960–1968) не были подкреплены данными ис Алгоритм ADA/EASD 2006–2008 г. приравнивает ПСМ к одному из воз следований UKPDS и ADVANCE. Однако этот вопрос продолжает обсуждать можных направлений второго этапа усиления медикаментозной терапии (на ся и исследоваться в других рандомизированных исследованиях. Информация ряду с базальным инсулином) при неэффективности мероприятий по изме о кардиотоксичности ПСМ была получена в исследованиях DIGAMI, где была нению образа жизни и применению метформина;

ПСМ предпочтительны при обнаружена более высокая частота внезапной смерти и фатального повторно го ИМ в группе на ПСМ по сравнению с группой на инсулинотерапии. HbA1c в интервале 7,0–8,5%.

408 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.

3. Медикаментозная терапия Алгоритм ААСЕ/АСЕ 2009 г. Согласно последнему пересмотру этого алго- мембран клеток (SUR1), что приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых ритма, при HbA1c от 6,5 до 7,5% в дебюте заболевания ПСМ не рассматривают- каналов, активации кальциевых каналов L-типа, поступлению ионов кальция ся как препараты выбора стартовой терапии в связи с вероятностью высокого в клетки и экзоцитозу секреторных гранул, содержащих инсулин. В отличие риска развития гипогликемических состояний. Присоединение этих препа- от ПСМ, глиниды действуют очень быстро и коротко, высвобождаясь из связи с рецептором -клетки через несколько секунд или минут. Такое быстрое и об ратов к лечению рассматривается на втором и последующих этапах терапии в случае недостижения целевых значений контроля гликемии. Если же в дебю- ратимое связывание препаратов с рецепторами приводит к восстановлению те заболевания определяется HbA1c от 7,6 до 9,0%, то в этом случае рекомен- первой фазы секреции инсулина. Первая фаза секреции инсулина полностью довано начало терапии с комбинации двух сахароснижающих средств, одним отсутствует у больных СД 2. Между тем именно эта фаза секреции инсулина из которых является метформин, а вторым может быть ПСМ. При назначении наиболее необходима для устранения гипергликемии, возникающей в первые ПСМ следует помнить, что препараты имеют сопоставимую с метформином минуты и часы после приема пищи (постпрандиальная гипергликемия).

клиническую эффективность: снижение HbA1c на 0,9%–2,5%. Разрешены к при- В настоящее время постпрандиальная гипергликемия рассматривается как менению в качестве монотерапии, а также в комбинации с другими ПССП (за самостоятельный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых исключением глинидов) и инсулином. осложнений при сахарном диабете. Ряд исследований показал, что изоли В рекомендациях по инициации терапии СМ, ввиду отсутствия под- рованная гипергликемия через 2 ч после нагрузки глюкозой, превышающая твержденных кардиопротективных свойств, глибенкламид не включен в ряд 11 ммоль/л, при нормальной гликемии натощак (ниже 6,1 ммоль/л) сопро препаратов первого выбора внутри класса СМ. вождалась 2-кратным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2011). и смерти. В исследовании DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collabora В данном документе применение ПСМ также зависит от исходного HbA1c при tive Analysis of Diagnostic Criteria in Europe), в котором более чем у 25 тыс.

пациентов оценивали риск смерти в зависимости от уровня гликемии нато установлении диагноза СД 2. При HbA1c 6,5–7,5% ПСМ не являются препара щак и через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой, было установлено, что тами первого ряда выбора, но могут быть назначены в случае непереносимо постпрандиальная гипергликемия сопровождается достоверным увеличени сти или наличия противопоказаний к применению метформина или иДПП-4, ем риска смерти от любой причины, в том числе и от сердечно-сосудистых которые относятся к препаратам первого ряда. При указанном уровне HbA1c осложнений. При этом гипергликемия натощак имела меньшее прогностиче среди ПСМ не рекомендуется начинать терапию с глибенкламида в связи с его ское значение.

высоким гипогликемическим потенциалом. При уровне HbA1c в начале заболе Характеристика препаратов. В настоящее время группа состоит из двух вания 7,6–9,0% ПСМ входят в состав комбинированной терапии с метформи препаратов, репаглинида и натеглинида, по эффективности сахароснижаю ном, иДПП-4 или другими сахароснижающими препаратами.

щего действия несколько уступающих метформину или ПСМ и обеспечиваю щих снижение уровня HbA1с на 0,5–1,5%. Препараты могут быть использова Несульфонилмочевинные секретагоги (глиниды) ны в качестве монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими Группа глинидов представлена пероральными сахароснижающими препара- препаратами и базальным инсулином. При аналогичном механизме действия тами, стимулирующими секрецию эндогенного инсулина, но не относящихся натеглинид и репаглинид имеют различную химическую структуру: натегли к группе ПСМ. Другие названия этой группы препаратов: прандиальные регу- нид — производное D-фенилаланина, репаглинид — производное бензойной ляторы, или меглитиниды. Название «прандиальные регуляторы» эти препа- кислоты (меглитинида) (рис. 13.8).

раты получили вследствие чрезвычайно быстрого начала их действия, что по- Оба препарата характеризуются быстрым всасыванием, быстрым периодом зволяет эффективно регулировать гипергликемию после еды (постпрандиаль- достижения пиковой концентрации в крови и коротким периодом полувыведе ную гипергликемию). Однако название «меглитиниды», идущее от химической ния (табл. 13.11). Фармакокинетические различия между препаратами заклю структуры препаратов, не относится ко всей группе указанных лекарственных чаются лишь в скорости связывания с рецепторами (быстрее у натеглинида) средств, поэтому неправомочно объединять все несульфонилмочевинные се- и скорости достижения максимальной концентрации инсулина в крови после кретагоги под этим названием. приема препарата (быстрее у натеглинида) (табл. 13.12). Благодаря быстро Механизм действия глинидов. Глиниды, как и ПСМ, усиливают се- му и непродолжительному инсулин-стимулирующему эффекту секретагогов крецию инсулина -клетками поджелудочной железы за счет конкурентного после их приема не развивается длительной гиперинсулинемии, что снижает взаимодействия со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами риск развития гипогликемических состояний.

410 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия Прием пищи не влияет на степень всасывания препаратов, но существенно CL снижает скорость их всасывания. Поэтому прием препаратов после еды неце H лесообразен. При пропуске пищи препарат не принимается.

N OH Глибенкламид H Показания и противопоказания к применению глинидов. Указанные N O O SN препараты относятся к стимуляторам секреции эндогенного инсулина, следо O O вательно, прежде всего показаны тем больным СД 2, у которых доминирует H H недостаточная секреция инсулина.

N Натеглинид N Меглитинид O Показания к применению глинидов:

OH O O HO 1) впервые выявленный СД 2 с признаками недостаточной секреции инсу O H2N лина (без избыточной массы тела);

D-феналаланин H 2) СД 2 с выраженной постпрандиальной гипергликемией;

HO O N Репаглинид 3) СД 2 при непереносимости других сахароснижающих препаратов.

OH N Противопоказания к применению глинидов:

O O 1) СД 1;

2) беременность и лактация;

Рис. 13.8. Структура несульфонилмочевинных секретагогов 3) кетоацидоз;

4) печеночная недостаточность (для репаглинида);

Таблица 13. 5) печеночная и почечная недостаточность (для натеглинида).

Фармакокинетические особенности глинидов Побочные эффекты глинидов. Спектр побочных эффектов глинидов ана логичен таковым для ПСМ, поскольку и те, и другие препараты стимулируют Параметр Репаглинид Натеглинид секрецию эндогенного инсулина:

Время достижения максимальной концен- 0,5–1 0,5– трации препарата в крови, ч 1) гипогликемия — 16% (если терапия назначена пациентам с HbA1c ме нее 8%);

Период полувыведения препарата, ч 0,5–1 0,5– 2) прибавка массы тела (до 2 кг) — 3%;

Период полусвязывания с рецептором 3 мин 2с -клетки 3) тромбоцитопения, лейкопения, повышение печеночных фермен тов — до 1%.

Время достижения пиковой концентрации 10 инсулина в крови, мин Таким образом, несульфонилмочевинные секретагоги являются эффектив ными препаратами для лечения больных СД 2 и имеют дополнительные пре Репаглинид выводится из организма преимущественно через ЖКТ (на 90%) имущества перед традиционными сахароснижающими средствами, поскольку и лишь на 10% с мочой. Поэтому препарат не противопоказан при начальных эффективно контролируют один из важнейших независимых факторов риска стадиях хронической почечной недостаточности. Натеглинид метаболизируется развития сердечно-сосудистых осложнений — постпрандиальную гиперглике в печени и выводится с мочой (на 80%). Метаболиты натеглинида обладают низ- мию.

кой фармакологической активностью. Однако требуется осторожность при на- Место глинидов в современных алгоритмах терапии СД 2. В связи значении этого препарата больным с почечной и печеночной недостаточностью. с тем что глиниды имеют сходный механизм действия с ПСМ, их назначают, как правило, тем же пациентам, которым показано назначение ПСМ: лицам Таблица 13.12 с отсутствием избыточной массы тела или с выраженной неконтролируемой Схема применения глинидов постпрандиальной гипергликемией. В рекомендациях ADA/EASD (2006–2009), как и в алгоритмах AACE/ACE (2009), не обозначается отдельной строкой ме Параметр Репаглинид* Натеглинид* сто глинидов в терапии СД 2, однако имеется пояснение, что эти препараты Начальная суточная доза, мг 0,5–1 эффективны у конкретной группы пациентов с выраженной постпрандиальной Максимальная разовая доза, мг 4 гипергликемией. Также указывается на тот факт, что репаглинид более эффек Кратность приема, раз в день 3–4 3– тивен, чем натеглинид, и почти так же эффективен, как метформин или ПСМ в отношении снижения уровня HbA1c. В этих алгоритмах не предполагается * Препараты принимаются непосредственно перед каждым приемом пищи.

412 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия ческих испытаниях, и места в современных международных и национальных монотерапия глинидами, но указывается, что их комбинации с препаратами, алгоритмах лечения СД 2.

устраняющими инсулинорезистентность (в частности, с метформином), впол не оправданны.

В Консенсусе совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов Ингибиторы ДПП- (2011) рассматривается возможность назначения глинидов в дебюте заболева Механизм действия. Ингибиторы ДПП-4 ингибируют активность фермента ния при HbA1c 6,5–7,5% как альтернативный вариант в случае непереносимо ДПП-4 на поверхности эндотелиальных клеток капилляров слизистой кишеч сти и наличия противопоказаний к назначению препаратов первого ряда вы ника, вследствие чего эндогенные гормоны-инкретины (ГПП-1 и ГИП) не раз бора (метформин, иДПП-4). Однако необходимо помнить, что такая тактика рушаются и сохраняют свою активность в течение 12–24 ч. Их концентрация лечения больных СД 2 представляет собой скорее исключение, чем правило.

возрастает приблизительно в 2–3 раза, особенно после пищевой нагрузки, т.е.

восстанавливается физиологическая или чуть выше физиологической концен 13.3.3. Препараты инкретинового ряда трация инкретинов, в частности ГПП-1. Далее наблюдаются все те эффекты, В предыдущих главах была дана информация об открытии в 1932 г. инкрети- которые свойственны ГПП-1:

нов-гормонов ЖКТ, вырабатываемых в ответ на пероральную пищевую нагруз- 1) глюкозозависимое повышение секреции инсулина;

ку и вызывающих глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина. В на- 2) увеличение биосинтеза инсулина;

3) увеличение чувствительности -клеток к глюкозе;

стоящее время хорошо изучены два гормона-инкретина: ГПП-1 и ГИП. С точки зрения возможного применения этих препаратов у больных СД 2, наибольший 4) глюкозозависимое снижение секреции глюкагона;

интерес представляет ГПП-1. 5) замедление опорожнения желудка;

6) увеличение массы -клеток (показано на животных моделях).

Именно он стимулирует секрецию инсулина в ответ на пищевую нагруз ку, блокирует секрецию глюкагона, замедляет эвакуацию пищи из желудка Глюкозозависимое действие ГПП-1 характеризуется тем, что этот пептид и снижает аппетит, а также в эксперименте способствует увеличению массы стимулирует секрецию инсулина только при высоком уровне гликемии. При -клеток за счет процессов неогенеза. Обнаружено, что при СД 2 эндогенная снижении гликемии до 4,5 ммоль/л ГПП-1 перестает стимулировать секрецию секреция ГПП-1 существенно снижена. Следовательно, встает необходимость инсулина. Точно так же ГПП-1 действует на секрецию глюкагона: он стимули восполнения действия этого гормона. Однако главным недостатком этого гор- рует ее при низком уровне гликемии и перестает стимулировать при высоком.

мона является его быстрое разрушение (в течение 2 мин после синтеза) фер- Таким образом, оба эти механизма являются защитными от развития гипогли ментом ДПП-4, который присутствует на поверхности эндотелиальных клеток кемических состояний.

капилляров слизистой кишечника и в крови в растворимой форме. На сегодняшний день разработаны, зарегистрированы на территории РФ Таким образом, для воспроизведения действия ГПП-1 было предложено и внедрены в клиническую практику несколько ингибиторов ДПП-4: сита два решения: глиптин (Янувия), вилдаглиптин (Галвус) и саксаглиптин (Онглиза). Еще 1) пролонгация действия эндогенного ГПП-1 путем создания препаратов, несколько препаратов находятся в стадии предрегистрационных клинических ингибирующих активность ДПП-4. Эти препараты получили название — испытаний (алоглиптин, линаглиптин и денаглиптин).

ингибиторы ДПП-4;

Препараты предназначены для перорального применения однократно или 2) синтез гормона ГПП-1, способного воздействовать на рецепторы ГПП-1 2 раза в сутки.

в организме человека и воспроизводить все его эффекты. При этом важ- Подробная характеристика зарегистрированных в Российской Федерации ным являлось создать молекулу, устойчивую к разрушающему действию иДПП-4 представлена ниже.

фермента ДПП-4. Такие препараты были созданы и получили назва- Ситаглиптин (Янувия). Ситаглиптин является высокоселективным ние — агонисты рецепторов ГПП-1. ингибитором ДПП-4, разработанным корпорацией Мерк и Ко (США), и был Обе группы препаратов (ингибиторы ДПП-4 и агонисты ГПП-1) вошли первым одобренным к применению препаратом из группы ингибиторов ДПП-4.

в широкую клиническую практику лишь несколько лет назад, в связи с чем В России препарат зарегистрирован в 2007 г. Препарат предназначен к приме далее будет дана подробная характеристика этих инновационных препаратов, нению у больных СД 2 в виде монотерапии в сочетании с диетой и физически с точки зрения их практического применения, показаний и противопоказаний, ми упражнениями, а также в комбинации с метформином, глитазонами, пре побочных эффектов и терапевтической эффективности, доказанной в клини- паратами СМ и инсулином.

414 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия Форма выпуска и режим дозирования. Препарат выпускается в таблетиро- Ситаглиптин и комбинированная терапия. С учетом современных реко ванной форме и зарегистрирован в дозах 25, 50 и 100 мг. Рекомендуется прием мендаций клинической практики особое внимание привлекает возможность препарата в дозе 100 мг/сут однократно внутрь, независимо от времени суток комбинации ситаглиптина с наиболее часто используемым антигиперглике и приема пищи. При легкой почечной недостаточности (СКФ 50 мл/мин) мическим препаратом — метформином, который снижает инсулинорезистент коррекции дозы ситаглиптина не требуется. При среднетяжелой почечной не- ность и печеночный глюконеогенез. Комбинация препаратов с различными достаточности (СКФ 30–50 мл/мин) доза ситаглиптина составляет 50 мг 1 раз взаимодополняюшими механизмами действия потенциально обещает усиле в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (СКФ 30 мл/мин) доза си- ние сахароснижающего эффекта. Сочетание метформина и ситаглиптина по таглиптина составляет 25 мг 1 раз в сутки. зволяет предполагать воздействие на все основные патогенетические механиз Коррекции дозы у пожилых лиц не требуется, за исключением случаев, со- мы СД 2: инсулинорезистентность, повышенную продукцию глюкозы печенью и нарушенный ответ -клеток поджелудочной железы.

четающихся со снижением СКФ. Данных о применении препарата у лиц мо ложе 18 лет и в педиатрической практике нет. Поэтому у данной категории ис- С целью изучения эффективности ситаглиптина при добавлении к уже пользование препарата не рекомендуется. имеющейся терапии метформином B. Chardonnell и соавт. было проведено Сахароснижающий эффект ситаглиптина. Эффективность ситаглиптина 24-недельное исследование, включившее 701 пациента. В результате на тера при использовании в качестве монотерапии была показана во многих плаце- пии ситаглиптином в сравнении с плацебо HbA1c снизился на 0,65% и значи боконтролируемых исследованиях. В частности, в исследовании, проведенном тельно большее число пациентов достигло показателя HbA1c 7% (47% полу G. Herman и соавт., было продемонстрировано среднее снижение HbA1c на чавших ситаглиптин по сравнению с 18,3% в группе плацебо).

0,8% через 3 мес. терапии 100 мг/сут ситаглиптина. Необходимо отметить, что В настоящее время (феврале 2011 г.) в Российской Федерации зарегистри наибольшее снижение уровня HbA1c было отмечено у больных с его относи- рован комбинированный препарат Янумет, содержащий 50 мг ситаглиптина тельно более высоким исходным уровнем. У больных с исходным значением и разные дозировки метформина: 500, 850 или 1000 мг. Этот комбинированный HbA1c 8% на фоне терапии ситаглиптином отмечено его снижение на 0,6%, препарат назначается 2 раза в день (в отличие от ситаглиптина, который при тогда как у больных с HbA1c 9,0% — на 1,4% (рис. 13.9). нимается в дозе 100 мг однократно). Комбинация ситаглиптина с метформи Эффективность ситаглиптина в комбинированной терапии. Применение ном обеспечивает удобство применения терапии и повышает комплаентность ситаглиптина в составе комбинированной терапии изучалось в нескольких пациентов.

международных исследованиях. Зарегистрированы показания использования ситаглиптина в комбинации с другими препаратами: ПСМ, ТЗД, инсулином.

Влияние ситаглиптина на массу и функцию -клеток. В исследовании B. Chardonnell и соавт. было выявлено, что в группе ситаглиптина было уста Длительность исследования 18 нед.

новлено достоверное повышение уровня С-пептида натощак, улучшение соот Исходный НbА1с, % В целом 8 8–9 ношения проинсулин/инсулин, а также показателя HOMA-В (гомеостатиче 0, ский индекс функции -клеток). В исследовании K. Hermansen и соавт. (2007) n = Среднее изменение НbА1с, % n = –0, n = добавление ситаглиптина увеличивало HOMA-В на 12% относительно плаце –0, бо. По данным экспериментальных исследований J. Mu и соавт., ситаглиптин n = –0, восстанавливал массу -клеток и уменьшал гипертрофию -клеток, тем самым –0, –0,8 –0,7 –0, нормализуя морфологию островков Лангерганса в исследованиях in vivo у жи –1, вотных.

–1, Безопасность применения и побочные эффекты. В большинстве исследо –1, –1,4 ваний ситаглиптин, как в виде монотерапии, так и в качестве дополнительно –1, го препарата к другим антигипергликемическим средствам, включая метфор –1, мин и тиазолидиндионы, имел профиль переносимости, сходный с плацебо.

Однако в метаанализе, посвященном безопасности инкретинов, проведенном Raz I. et al. Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. — P. 2564–2571.

Aschner P. et al. Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 2632–2637.

Amori и соавт., применение ингибиторов ДПП-4 ассоциировалось с несколько бльшим риском инфекционных заболеваний, назофарингита, инфекции моче Рис. 13.9. Ситаглиптин: значимое снижение НbА1с при монотерапии выводящих путей и головной боли.

416 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия Наиболее частыми побочными явлениями при длительном применении пре- Вилдаглиптин (Галвус). Вторым препаратом из группы ингибиторов парата являлись инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, голов- ДПП-4, появившимся на российском рынке, стал вилдаглиптин (Галвус), вы ная боль, диарея (табл. 13.13). Все указанные побочные эффекты при приеме пускаемый компанией Новартис Фарма (Швейцария). Препарат зарегистри ситаглиптина по частоте не превышали аналогичные, наблюдаемые при приеме рован для применения у больных с СД 2 в качестве монотерапии в сочетании плацебо. с диетотерапией и физическими упражнениями, а также в составе двухкомпо Прибавка массы тела при терапии ситаглиптином не отмечалась. нентной комбинированной терапии с метформином, производными СМ, тиазо лидиндионом или с инсулином.

Таблица 13.13 Форма выпуска и режим дозирования. Вилдаглиптин выпускается в та блетированной форме по 50 мг. Рекомендуемая доза препарата при проведе Побочные эффекты терапии ситаглиптином в сравнении с плацебо (%) нии монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии Побочный эффект Ситаглиптин 100 мг Плацебо с метформином, тиазолидиндионами или инсулином составляет 50 мг 2 раза Инфекция верхних дыхательных путей 6,8 6, в сутки. Вилдаглиптин принимают внутрь утром и вечером по 50 мг независи Назофарингит 4,5 3, мо от приема пищи. Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром.

Головная боль 3,6 3,6 У пациентов в возрасте старше 65 лет без сопутствующей патологии не Диарея 3,0 2,3 требуется коррекции дозы вилдаглиптина. Опыта применения вилдаглиптина у детей и подростков до 18 лет нет, поэтому применять его у этой группы па Тошнота 1,4 0, циентов не рекомендуется.

Гипогликемия 1,2 0, С осторожностью следует принимать вилдаглиптин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, включая повышенную активность печеночных Следует еще раз подчеркнуть, что в большинстве исследований частота раз ферментов (АЛТ или АСТ в 2,5 раза выше верхней границы нормы). При раз вития гипогликемий при лечении ситаглиптином была сходна с плацебо, что витии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне при объясняется глюкозозависимым действием инкретинов. Гипогликемии глав менения вилдаглиптина терапию препаратом следует немедленно прекратить.

ным образом были зафиксированы при совместном применении с препаратами Вилдаглиптин выводится почками, но в виде неактивных метаболитов, СМ, что диктует необходимость уменьшения их дозы при комбинации с сита в связи с чем коррекция дозы препарата при начальной почечной недостаточ глиптином.

ности не требуется.

При применении ситаглиптина были зафиксированы отдельные реакции Сахароснижающий эффект вилдаглиптина. По данным исследования гиперчувствительности к препарату, включая анафилаксию, ангионевротиче с участием 354 пациентов, монотерапия вилдаглиптином в течение 24 нед. спо ский отек и синдром Стивенса—Джонсона, поэтому применение ситаглиптина собствовала значительному снижению уровня глюкозы в крови у пациентов, противопоказано у лиц с имевшимися реакциями гиперчувствительности.

не получавших ранее терапию сахарного диабета. По окончании исследования Также внимания требуют пациенты, имеющие отягощенный анамнез по пан показатель HbA1c снизился на 0,4–0,8% в группах, принимающих вилдаглип креатитам, так как имеются отдельные сообщения о случаях развития острых тин, по сравнению с 0,1% в группе плацебо. В исследовании, сравнивающем панкреатитов, возможно связанных с приемом ситаглиптина. В половине слу вилдаглиптин с метформином — классическим препаратом для лечения па чаев развитие панкреатита ассоциировалось с наличием диабета, ожирения, циентов с СД 2, не получавших ранее лечения, было продемонстрировано, что высокого уровня холестерина и триглицеридов. При более детальном анализе вилдаглиптин по многим позициям не уступает метформину.

исследований с участием более 6 тыс. пациентов в течение 2 лет частота разви По результатам исследования через 52 нед. (1 год лечения) динамика сни тия панкреатита в целом составила 0,1% в группе ситаглиптина по сравнению жения HbA1c составила –1,0% в группе вилдаглиптина;

–1,4% — в группе мет с 0% в группе плацебо/других препаратов. В связи с этим рекомендуется более формина. Эта же тенденция сохранялась через 104 нед. наблюдения (2 года тщательно наблюдать пациентов с риском развития панкреатита после иници лечения): –1,0% — в группе вилдаглиптина;

–1,5% — в группе метформина ации или усиления терапии.

(рис. 13.10).

Противопоказания:

Также через 52 нед. отсутствовали значимые различия в динамике массы 1) гиперчувствительность к компонентам препарата;

тела у пациентов обеих групп.

2) СД 1;

При сравнимом эффекте терапия вилдаглиптином связана со значительно 3) диабетический кетоацидоз;

лучшей переносимостью, особенно в отношении желудочно-кишечных по 4) беременность и период грудного вскармливания.

418 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия При сравнении терапии вилдаглиптином в сочетании с метформином с од 9,5 Галвус 50 мг 2 раза в день (n = 243) ним из наиболее распространенных режимов терапии — производные сульфо Метформин 1000 мг 2 раза в день (n = 136) нилмочевины плюс метформин — у пациентов с СД 2 и неудовлетворительным 9, контролем на метформине (более 1300 пациентов в каждой группе, длитель Динамика HbA1c, % 8, ность 1 год) было показано, что сахароснижающая эффективность при добав лении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) была сравнима с таковой при до 8, бавлении глимепирида (6 мг 1 раз в сутки), без достоверных различий. При этом в группе терапии вилдаглиптином и метформином частота всех гипоглике 7, –1,0% мий оказалась в 10 раз ниже в сравнении с терапией глимепиридом, а тяжелых 7, эпизодов вообще не было зарегистрировано за однолетний период наблюдения.

–1,5% Разница в массе тела за год также составила 1,8 кг, с практически нейтральной 6, массой тела на фоне терапии вилдаглиптином и с повышением массы тела на –4 0 4 8 12 16 24 32 40 52 64 76 88 фоне терапии глимепиридом.

Время, нед.

Таким образом, при неудовлетворительном контроле на метформине и не Рис. 13.10. Вилдаглиптин в сравнении с метформином: устойчивый эффект в течение обходимости улучшить контроль в соответствии с современными рекоменда 2 лет циями добавление вилдаглиптина обеспечивает выраженный сахароснижаю щий эффект без повышения массы тела и гипогликемий. А комбинация с мет формином синергично усиливает синтез и активность ГПП-1.

бочных эффектов, в сравнении с метформином. Таким образом, в соответствии Вилдаглиптин эффективно комбинируется и с другими сахароснижающи с новыми российскими алгоритмами, старт терапии у пациентов с СД 2 с вил ми препаратами: ПСМ, ТЗД и инсулином.

даглиптина обеспечивает равный с метформином сахароснижающий эффект, Из всей группы иДПП-4 вилдаглиптин был первым, у кого было зареги не приводит к повышению массы тела и отличается хорошей переносимос стрировано комбинированное применение с инсулином.

тью.

У пациентов с СД 2, которые не могут достичь адекватного контроля на Вилдаглиптин и комбинированная терапия. Наиболее патогенетически базальных режимах инсулинотерапии, предпринимаются обычно разные по оправданной является комбинированная терапия вилдаглиптина с метфор пытки для улучшения контроля, которые включают в себя интенсификацию мином. Такая терапия, по данным исследований, обеспечивает клинически введения инсулина или добавление какого-либо ПССП. В исследовании V. Fon значимое снижения уровня HbA1c у пациентов с неадекватным контролем на seca и соавт. (2007) оценивалась эффективность и безопасность добавления метформине. Высокая эффективность такой комбинации позволила предло вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (n = 144) или плацебо (n = 152) пациен жить испытания и зарегистрировать фиксированную комбинацию вилдаглип там с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1c 7,5–11%) на фоне тина и метформина под названием Галвус Мет. Этот препарат зарегистрирован терапии инсулином нейтрального протамина Хагедорна (НПХ) в дозе более в России в марте 2009 г. В состав его входят вилдаглиптин в дозе 50 мг и мет 30 ЕД/сут в течение как минимум 4 нед.

формин в дозах 500, 850 или 1000 мг. Препарат предназначен для двукратного В общей популяции пациентов в группе вилдаглиптин + НПХ уровень приема в сутки.

HbA 1c достоверно снизился на 0,5% по сравнению с 0,2% в группе плаце Комбинация вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет) обеспечивает:

бо + НПХ. В популяции пациентов старше 65 лет снижение уровня HbA1c со 1) дополнительный сахароснижающий эффект по сравнению с монотера ставило –0,7% в группе вилдаглиптин + НПХ по сравнению с –0,1% в группе пией каждым из препаратов;

2) сохранность остаточной функции -клеток;

плацебо + НПХ.

Добавление вилдаглиптина к инсулину достоверно уменьшало риск гипо 3) не увеличивает массу тела;

гликемии по сравнению с терапией только НПХ. Общее число эпизодов гипо 4) не повышает риск гипогликемий;

гликемии составляло 113 и 185 в группе вилдаглиптин + НПХ и группе НПХ 5) не усиливает побочные эффекты метформина со стороны ЖКТ.

соответственно. Более того, не наблюдалось ни одного случая тяжелой гипо Фармакокинетические исследования показали, что Галвус Мет терапевти гликемии в группе терапии вилдаглиптином по сравнению с шестью эпизода чески эквивалентен сочетанию обоих препаратов, а снижение числа таблеток ми в группе плацебо + НПХ.

значительно улучшает комплаентность.

420 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия Влияние вилдаглиптина на массу и функцию -клеток. В исследовании на происходит в печени с образованием в 2 раза менее активного метаболита, В. Ahren и соавт. показали, что применение комбинации вилдаглиптина также способного подавлять ДПП-4. Препарат выводится через почки и ЖКТ.

(50 мг/сут) и метформина (1500–3000 мг/сут) позволило достоверно увели- Применение у лиц с недостаточностью легкой степени (СКФ 50–80 мл/мин) чить секрецию инсулина на 40 пмоль. По данным этого исследования, отмеча- коррекции дозы препарата не требуется. При назначении препарата пациентам лось также повышение инсулиногенного индекса (усиление секреции инсули- со СКФ 50 мл/мин (со средней и тяжелой почечной недостаточностью) не на в ответ на увеличение постпрандиальной концентрации глюкозы) за 52 нед. обходимо снижение дозы саксаглиптина до 2,5 мг/сут. Нет убедительных дан терапии вилдаглиптином в комбинации с метформином. Было обнаружено, ных о том, что у больных с печеночной недостаточностью требуется коррекция что секреция инсулина после приема пищи в группе вилдаглиптин + метфор- дозы препарата.

мин была выше, чем в группе плацебо + метформин. Наиболее существенные В клинических исследованиях с участием 5346 человек, из которых результаты действия вилдаглиптина были заметны в первые 12 нед. Само же получали терапию саксаглиптином, была изучена эффективность и перено увеличение секреции инсулина отмечалось в ходе всего испытания. Этот факт симость препарата при проведении моно- и комбинированной терапии с мет говорит о том, что вилдаглиптин улучшает функцию -клеток при комбинации формином, препаратами СМ и тиазолидиндионами. Было доказано, что сакса его с метформином у пациентов с СД 2. глиптин подавляет активность ДПП-4 в течение 24 ч, результатом чего являет Безопасность применения и побочные эффекты. Несколько метаанализов, ся повышение уровня ГПП-1 в 1,5–3 раза. Данные клинических исследований опубликованных в 2009–2010 гг., доказали безопасность терапии вилдаглип- демонстрируют, что саксаглиптин приводит к достоверному снижению HbA1c тином на больших популяциях пациентов. Так, анализ, проведенный на 7 тыс. (с 0,5 до 0,9%), глюкозы плазмы натощак и постпрандиальной гликемии. Под пациентов, получавших терапию вилдаглиптином, не показал никакого повы- тверждена хорошая переносимость саксаглиптина, отсутствие повышения ри шения риска панкреатитов в сравнении со всеми традиционными сахаросни- ска гипогликемий и нейтральное влияние на массу тела.

жающими препаратами и плацебо. Метаанализ на 5 тыс. пациентов не показал Противопоказания к применению препарата те же, что и для всей группы никакого повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на иДПП-4.

фоне терапии вилдаглиптином, независимо от возраста, пола и сердечно-со судистого анамнеза у пациентов. Подобные метаанализы на популяции более Агонисты ГПП- 7 и 5 тыс. пациентов доказали безопасность терапии вилдаглиптином в отно Механизм действия. Препараты, относящиеся к группе агонистов рецепторов шении заболеваний печени и иммунной системы.

ГПП-1, представляют собой генно-инженерные пептиды, гомологичные ГПП При применении вилдаглиптина в качестве монотерапии или в комбина 1 человека и имеющие весь спектр действия, характерный для этого гормона ции с другими препаратами большинство нежелательных реакций были слабо ЖКТ:

выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Ред 1) глюкозозависимое повышение секреции инсулина;

ко наблюдались (1/10 000, 1/1000) ангионевротический отек и нарушения 2) глюкозозависимое снижение секреции глюкагона;

функции печени (включая гепатит).

3) увеличение чувствительности -клеток к глюкозе;

На фоне лечения вилдаглиптином отсутствует прибавка массы тела.

4) снижение моторики желудка, замедление его опорожнения после еды;

Противопоказания:

5) благоприятные сердечно-сосудистые эффекты: увеличение сердечного 1) гиперчувствительность к компонентам препарата;

выброса, улучшение коронарного кровотока, снижение артериального 2) СД 1;

давления;

3) диабетический кетоацидоз;

6) снижение аппетита путем воздействия на центры насыщения в ядрах ги 4) беременность и период грудного вскармливания.

поталамуса;

Саксаглиптин (Онглиза). В сентябре 2010 г. в Российской Федерации 7) увеличение массы -клеток (показано на животных моделях).

был зарегистрирован новый препарат из группы иДПП-4 — саксаглиптин. Пре Глюкозозависимый механизм действия агонистов ГПП-1 позволяет кон парат выпускается в дозах 5 и 2,5 мг, назначается 1 раз в день. При однократ тролировать уровень гликемии (как натощак, так и постпрандиальный) без ном приеме внутрь саксаглиптин быстро абсорбируется из ЖКТ независимо риска развития гипогликемических состояний, поскольку при снижении гли от приема пищи. Биодоступность препарата при его пероральном примене кемии до уровня 4,5 ммоль/л прекращается инсулинстимулирующее и глюка нии составляет 67%. При длительном приеме саксаглиптина не наблюдалось гонподавляющее действие препарата из группы агонистов ГПП-1. Способность признаков его кумуляции в организме и снижения скорости его метаболизма агонистов ГПП-1 снижать аппетит и замедлять моторику желудка приводит под действием высоких концентраций препарата. Метаболизм саксаглипти 422 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия ствующие концентрации эксенатида. Инъекции производятся подкожно 2 раза к уменьшению потребляемой пищи и постепенной потере массы тела. Поэтому в сутки (перед завтраком и ужином) в область бедра, живота или предплечья.

эти препараты предпочтительны у лиц с избыточной массой тела или ожирени Препарат рекомендуется вводить в течение 60 мин до приема пищи (оптималь ем. Кроме того, обнаружено позитивное влияние агонистов ГПП-1 на сердеч ное время введения 45–60 мин до еды), поскольку в этом случае максимально но-сосудистую систему, что опосредовано не только эффективным контролем успевает развиться аппетит-подавляющее действие препарата. После еды пре гликемии и массы тела, но и прямым воздействием этих препаратов на рецеп парат вводить не рекомендуется. Если введение препарата пропущено, то эту торы ГПП-1 на сердечной мышце.

инъекцию не надо восполнять, просто ввести обычную дозу препарата, как это Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что лечение агониста ми ГПП-1 приводит к сохранению массы -клеток за счет их неогенеза из кле- планировалось в следующий раз.

Начальная доза препарата составляет 5 мкг 2 раза в день. Через 1 мес. от на ток протоков поджелудочной железы.

чала терапии при необходимости (зависит от достижения целей терапии) доза Препараты агонистов ГПП-1 предназначены для подкожного применения может быть увеличена до 10 мкг 2 раза в день. Если пациент испытывает вы 1 или 2 раза в день. Подробная характеристика зарегистрированных в Россий раженный желудочно-кишечный дискомфорт, то возможен переход на режим ской Федерации агонистов ГПП-1 представлена ниже.

5 мкг однократно с последующим увеличением дозы через 2 нед.

Эксенатид (Баета). Эксенатид является первым препаратом класса аго Фармакокинетика эксенатида. Эксенатид преимущественно выводится нистов ГПП-1, который одобрен к применению FDA (США) и с 2005 г. успеш почками за счет клубочковой фильтрации. У пациентов с умеренным наруше но используется в клинической практике в США и странах Европы, с 2007 г. — нием функции почек (СКФ 30–80 мл/мин) выведение эксенатида значимо не в России.

меняется, поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. У паци По своей структуре эксенатид (экзендин-4) представляет собой синтетиче ентов с терминальной стадией почечной недостаточности клиренс препарата ский аналог белка, выделенного из слюны ящерицы Gila Monster. Аминокис значимо снижен. Поэтому при СКФ 30 мл/мин эксенатид следует отменить.

лотная последовательность эксенатида лишь на 53% идентична человеческому Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нару ГПП-1, но при этом участок пептида, обычно подверженный расщеплению, шение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови. Возраст становится устойчивым к действию фермента ДПП-4. Это позволяет сохра не оказывает влияния на фармакокинетические параметры препарата, поэтому нить активность эксенатида в течение 12 ч. Период полувыведения эксенатида у пожилых лиц коррекцию дозы препарата проводить не следует.


составляет 2,5 ч.

Сахароснижающий эффект эксенатида. Эксенатид показан к примене Эксенатид способствует глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина.

нию у пациентов с СД 2 в качестве монотерапии или дополнительной терапии Эксенатид достоверно повышает как 1-ю (0–10 мин), так и 2-ю (10–120 мин) к метформину, ПСМ или ТЗД в случае отсутствия адекватного гликемическо фазу секреции инсулина. Инсулинотропное действие эксенатида является го контроля. В настоящее время проводятся испытания комбинации эксена глюкозозависимым, т.е. реализуется только при повышенном уровне гликемии, тида и инсулина, однако клиническое применение такой комбинации пока не однако при достижении нормального уровня глюкозы концентрация инсулина зарегистрировано.

возвращается к базальному уровню. Такой механизм действия препарата спо В качестве монотерапии эксенатид способствует снижению уровня HbA1c собствует снижению риска развития гипогликемии. Глюкозозависимое пода на 0,7% (при дозе эксенатида 5 мкг 2 раза в день) и на 0,9% (при дозе эксена вление секреции глюкагона проявляется в уменьшении образования глюкозы тида 10 мкг 2 раза в день).

в печени. Важно, что этот механизм действия экзенатида также глюкозозави сим и не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию. Ины- Эффективность эксенатида в комбинированной терапии. Три исследо ми словами, при гипогликемии секреция глюкагона не подавляется. Введение вания 3-й фазы с похожим дизайном, известные под аббревиатурой AMIGO эксенатида в дозе 10 мкг 2 раза в день вызывает замедление пассажа жидкой (AC2993: Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes), изучали эф и твердой пищи на 1,3 и 1,8 ч соответственно. Под действием эксенатида также фективность терапии эксенатидом по сравнению с плацебо при добавлении снижается аппетит. У здоровых добровольцев препарат снижает потребление к терапии метформином (М) или препаратами сульфонилмочевины и их ком пищи на 19%. бинацией (М/СМ). Исследования включали в общей сложности 1446 пациен Форма выпуска и режим дозирования. Эксенатид выпускается в виде раст- тов с неудовлетворительной компенсацией диабета на предшествующей пер вора для подкожного введения, упакованного в картриджи, вставленные в спе- оральной терапии в суб- или максимальных дозах — средний уровень HbA1c при включении 8,4 ± 1,1%. На фоне продолжения терапии ПССП назначался циальные шприц-ручки. Препарат выпускается в двух дозировках (5 и 10 мкг), поэтому предлагаются две разные шприц-ручки, на которых указаны соответ- эксенатид в дозе 5 или 10 мкг 2 раза в сутки или плацебо. По истечении 30 нед.

424 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия Влияние эксенатида на массу и функцию -клеток. Влияние эксенатида лечения среднее снижение уровня HbA1c в трех исследованиях составило 0,4– на неогенез и увеличение массы -клеток доказано только в эксперименте на 0,5% при дозе эксенатида 5 мкг и 0,8–0,9% — при дозе 10 мкг по сравнению с увеличением показателя в группе плацебо (рис. 13.11). животных. Однако в ряде клинических исследований на терапии эксенатидом отмечалось достоверное снижение соотношения проинсулин/инсулин и повы шение индекса НОМА-В.

Плацебо Эксенатид 5 мкг Эксенатид 10 мкг Предполагают, что эти эффекты могут быть связаны не только со стимуля цией резерва секреции инсулина, но и с активацией пролиферации и диффе 0, 0,23% ренцировки -клеток. Однако в клинической практике пока нет технических 0,12% 0,08% возможностей получить подтверждение увеличения массы -клеток.

0, Влияние эксенатида на массу тела больных СД 2. Во всех исследовани HbA1c, % ях на терапии эксенатидом отмечалось снижение массы тела. В плацебокон –0,5 –0,40% –0,46% –0,55% тролируемых исследованиях с ПССП среднее снижение массы тела при дозе * * * –0,77% –0,78% –0,86% эксенатида 5–10 мкг составило 1,6–2,8 кг по сравнению с исходным уровнем –1, * * * и 0,7–2,5 кг по сравнению с плацебо в течение 30 нед. лечения. Следует отме –1,5 тить, что динамика массы тела была более значимой в подгруппах, получав Эксенатид + СМ Эксенатид + СМ + М Эксенатид + М ших в качестве базовой терапии метформин. Снижение массы тела отмеча (n = 377) (n = 733) (n = 336) лось и у тех пациентов, которые получали препараты СМ, традиционно ассо * р 0,01 vs плацебо циированные с увеличением массы тела, однако статистически достоверные М — метформин;

СМ — препараты сульфонилмочевины различия с плацебо в этой группе были выявлены только при дозе эксена Buse et al. Diabetes Care. 2004.

тида 10 мкг. При продолжении терапии эксенатидом в течение 82 нед. в дозе DeFronzo et al. Diabetes Care. 2005.

Kendall et al. Diabetes Care. 10 мкг 2 раза в день отмечалось дальнейшее снижение массы тела в среднем на 4,4 кг (рис. 13.12).

Рис. 13.11. Достоверное снижение HbA1c на терапии эксенатидом в плацебоконтроли руемых исследованиях Плацебо Эксенатид 30 нед. терапии Эксенатид 5 мкг 2 раза 10 мкг При продлении открытой фазы этих исследований до 82 нед., когда все па- 0 Эксенатид 10 мкг 2 раза 2 раза циенты стали получать эксенатид 10 мкг два раза в день в сочетании с исхо Среднее снижение массы тела, кг дной терапией ПССП, снижение уровня HbA1c продолжалось на 1,2% в группе –1 Открытая фаза — 82 нед.

эксенатид + М, на 1,5% — в группе эксенатид + СМ и на 1,0% — при комбина- (все пациенты: эксенатид ции эксенатид + М + СМ. Уровня HbA1c 7% достигли 62, 65 и 39% пациентов 10 мкг 2 раза в день) – в трех группах соответственно.

Прямое сравнение эксенатида с инсулином. В открытом исследовании – по сравнению эксенатида с инсулином Гларгин продолжительностью 26 нед.

был рандомизирован 551 пациент с СД 2. Исходный уровень HbA1c в группах – эксенатида и Гларгина — 8,2 и 8,3% соответственно, индекс массы тела — 31, и 31,3 кг/м2. В обеих группах пациентов отмечалось достоверное снижение уровня HbA1c на 1,1%. Одинакова была и доля участников, достигших уров- – 0 10 20 30 40 50 60 70 80 ня HbA1c 7% (эксенатид — 46%, Гларгин — 48%). У пациентов, получавших Период наблюдения, нед.

Гларгин, в большей степени снижалась гликемия натощак, перед приемами пищи и ночью. На терапии эксенатидом отмечалось более выраженное сни- Ratner et al. Diabetes Obes. Metab. — 2006;

Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

жение постпрандиальной гликемии. Также в группе, принимавшей эксенатид, Рис. 13.12. Снижение массы тела на терапии эксенатидом в плацебоконтролируемых было обнаружено снижение массы тела на 1,9 кг, в то время как в группе тера исследованиях пии инсулином наблюдалось увеличение массы тела.

426 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия Следует также подчеркнуть, что на фоне снижения массы тела при длитель- и выраженность побочных эффектов, а также любые другие клинические про ной терапии эксенатидом в течение 82 нед. отмечалось достоверное улучшение явления выявлено не было.

сердечно-сосудистых факторов риска: уровня триглицеридов, аполипопротеи- Новая форма эксенатида — Эксенатид-LAR. Компанией «Amylin Pharma на В и соотношения ЛПНП и ЛПВП, а также уровня диастолического АД. ceuticals, Inc.» совместно с «Alkermes, Inc.» и «Eli Lilly&Co» разработана про Безопасность применения и побочные эффекты. Наиболее частыми побоч- лонгированная форма эксенатида под названием эксенатид-LAR, который вво ными эффектами терапии эксенатидом были желудочно-кишечные нарушения дится 1 раз в неделю. В рандомизированном исследовании пролонгированной (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, снижение аппетита). Эти побочные формы эксенатида 2-й фазы у пациентов СД на терапии метформином уро эффекты носят дозозависимый характер (табл. 13.14). вень HbA1c снизился на 1,7% за 15 нед. лечения по сравнению с повышением на 0,4% в группе плацебо. Эксенатид-LAR может обладать более выраженным Таблица 13.14 сахароснижающим действием по сравнению с обычным эксенатидом, однако эта форма препарата пока не зарегистрирована и ожидает разрешения FDA Побочные эффекты терапии эксенатидом (%) к клиническому применению.

Побочный эффект Плацебо Эксенатид 5 мкг Эксенатид 10 мкг Противопоказания к применению эксенатида:

Тошнота 23 36 1) повышенная чувствительность к компонентам препарата;

Диарея 8 12 2) СД 1 или наличие диабетического кетоацидоза;

Рвота 4 11 12 3) почечная недостаточность: СКФ 30 мл/мин или диализ;

Боль в спине 3 3 6 4) заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;

5) беременность и кормление грудью;

Гипогликемия 5 5 6) детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена).

Относительный риск развития желудочно-кишечных нарушений на тера Лираглутид (Виктоза). Лираглутид (Виктоза, «Novo Nordisk», Дания) пии эксенатидом был выше по сравнению с любой другой терапией (инсулин, представляет собой первый препарат из группы аналогов человеческого ПССП, плацебо). В плацебоконтролируемых исследованиях с ПССП частота ГПП-1. Молекула лираглутида синтезирована с применением генно-инже развития тошноты составила 45–51% по сравнению с 7–23% в группе пла нерных технологий в результате модификации ГПП-1 человека путем замены цебо.

одной аминокислоты (аргинин на лизин) в позиции 34 и добавлению к лизину Поскольку сахароснижающий эффект эксенатида является глюкозозависи в 26-й позиции С16 (пальмитиновой кислоты) — рис. 13.13.

мым и не влияет на механизм физиологической регуляции глюкозы в условиях гипогликемии, терапия эксенатидом ассоциируется с низким риском гипогли кемий. Однако у пациентов, получавших эксенатид в сочетании с препаратами СМ, частота развития гипогликемий достоверно повышалась, что требовало His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp снижения дозы препаратов СМ.


Val На терапии эксенатидом было зафиксировано 36 случаев острого пан креатита, из них 6 случаев геморрагического и некротического панкреатита, C16 ЖК Ser Glu (пальмитоил) из которых 2 случая закончились летальным исходом. 27 пациентов имели Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser по крайней мере один самостоятельный фактор риска развития панкреатита:

Glu калькулезный холецистит, выраженную гипертриглицеридемию или прием 97% гомологичности с человеческим ГПП- алкоголя. В ряде случаев установлена возможная связь осложнения с терапией Phe эксенатидом: в 6 случаях панкреатит развился вскоре после увеличения дозы Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly эксенатида до 10 мкг, в 22 случаях отмечено улучшение состояния пациентов после отмены эксенатида, у 3 пациентов симптомы панкреатита возобновились после продолжения терапии эксенатидом. Lys Аутоантитела к эксенатиду определялись у 43% пациентов в исследо ваниях с плацебо и в 43–45% случаев в исследованиях с инсулином. Влияния Рис. 13.13. Молекула лираглутида антител на эффективность сахароснижающего действия эксенатида, частоту 428 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия В результате молекула лираглутида на 97% гомологична по аминокислот- дозу необходимо увеличить до 1,2 мг/сут. У некоторых пациентов может воз ному составу нативному ГПП-1 человека, в отличие от эксенатида (Баета), никнуть необходимость в применении максимальной дозы — 1,8 мг/сут, в слу который имеет гомологичность человеческому ГПП-1 только на 53%. Такая чае отсутствия достижения целей контроля при применении дозы 1,2 мг/сут.

модификация молекулы обеспечила резистентность лираглутида к расщепле- Благодаря глюкозозависимому действию лираглутида, для подбора его дозы нию под действием фермента ДПП-4, а также его способность связываться не требуется мониторинга уровня гликемии. Тем не менее может понадобиться с альбумином плазмы и образовывать мицеллоподобные агрегаты в подкожно- контроль уровня глюкозы в крови при назначении лираглутида в комбинации жировой клетчатке. В результате препарат медленно всасывается из подкож- с препаратами СМ.

ного депо и долго циркулирует в крови. Период его полувыведения составляет Фармакокинетика. Всасывание лираглутида после подкожного введения 10–14 ч, что обеспечивает его стабильную концентрацию при однократном вве- происходит медленно, Тmax в плазме составляет 8–12 ч после введения дозы дении в сутки уже после 3 последовательных инъекций. препарата. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы В июле 2009 г. этот препарат был одобрен Европейским медицинским агент- крови (более 98%). Лираглутид метаболизируется с образованием двух метабо ством, а в январе 2010 г. получил одобрение FDA (США), в мае 2010 г. за- литов, которые затем метаболизируются эндогенно подобно крупным белкам, регистрирован в Российской Федерации. без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выве Являясь аналогом человеческого ГПП-1, лираглутид оказывает действие, дения. Метаболиты лираглутида лишь в незначительном количестве (6 и 5% подобное ГПП-1 человека: соответственно) выводятся почками или через кишечник.

1 Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует подавление секреции глюкагона, т.е. на фоне гипергликемии лираглутид о том, что пол, возраст, ИМТ не оказывают клинически значимого эффекта стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, но на фармакокинетические свойства лираглутида. Не требуется подбора дозы при нормальных или низких значениях гликемии секреция инсулина не в зависимости от возраста. В настоящее время нет достаточных данных клини стимулируется, а секреция глюкагона возрастает. Этот механизм позво- ческих исследований по применению лираглутида у пациентов с печеночной ляет предупредить развитие гипогликемических состояний. недостаточностью, поэтому до получения таких данных применение препарата 2 Улучшение функции -клеток (оцененной по НОМА-В индексу и соот- у таких пациентов ограничено.

ношению проинсулин/инсулин). Не требуется подбора дозы препарата для пациентов с легкой или умерен 3 Замедление эвакуации пищи из желудка, что обеспечивает снижение ной почечной недостаточностью (СКФ 30 мл/ мин). Применение препарата постпрандиальной гипергликемии. у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности противопоказано.

4 Ускорение процесса насыщения, что приводит к уменьшению потребля- Эффективность лираглутида в клинических исследованиях. Эффектив емой пищи и значимому уменьшению массы тела, преимущественно за ность и безопасность применения лираглутида была оценена в серии крупных счет висцерального жира. исследований под названием LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes).

5 Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты (снижение систоличе- В целом в эту программу были вовлечены около 4,5 тыс. больных СД 2, из ко ского АД, уменьшение зоны инфаркта миокарда в эксперименте). Это торых 2,7 тыс. человек получали лираглутид в течение 1 года (рис. 13.14):

• LEAD-3 — оценка эффективности лираглутида в монотерапии в дозах действие осуществляется за счет связывания лираглутида с рецепторами ГПП-1 в сердечной мышце. 1,2 мг/сут и 1,8 мг/сут в сравнении с глимепиридом (8 мг);

• LEAD-2 — сравнение эффективности добавления лираглутида в дозах 6 Увеличение массы -клеток (доказано в эксперименте).

1,2 мг/сут или 1,8 мг/сут или глимепирида к предшествующей терапии Форма выпуска и режим дозирования. Лираглутид (как и эксенатид) вы метформином (2000 мг);

пускается в виде раствора для подкожного введения, в предварительно запол • LEAD-1 — сравнение эффективности комбинации глимепирида (4 мг) ненной шприц-ручке. Каждая ручка может быть предназначена для введения с лираглутидом в дозе 1,2 или 1,8 мг/сут или с росиглитазоном (4 мг);

15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг. Начинают лечение с дозы 0,6 мг. Ручка • LEAD-4 — сравнение эффективности тройной комбинации: метформин должна храниться в холодильнике (2–8 °С);

после первого использования она может в течение месяца находиться при комнатной температуре (ниже 30 °С) (2000 мг) + росиглитазон (8 мг) + лираглутид 1,2 или 1,8 мг/сут (плацебо или в холодильнике (2–8 °С);

ручку нельзя замораживать. контролируемое);

• LEAD-5 — сравнение эффективности тройной комбинации: метформин Лираглутид назначается 1 раз в сутки подкожно в область живота, бедра или (2000 мг) + глимепирид (4 мг) + лираглутид в дозе 1,8 мг/сут (или + ин плеча в любое время дня. Начальная доза лираглутида составляет 0,6 мг/сут сулин Гларгин);

в течение недели для оптимальной переносимости препарата. Со второй недели 430 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия • LEAD-6 — сравнение эффективности комбинации метформин + СМ + При сопоставлении лираглутида с миметиком ГПП-1 эксенатидом (LEAD-6) лираглутид (1,8 мг/сут) с комбинацией метформин + СМ + эксенатид лираглутид значимо эффективнее снижал уровень HbA1c (на 1,1% против 0,8%) (10 мкг 2 раза в сутки). и гипергликемию натощак, в то время как постпрандиальная гипергликемия Сахароснижающий эффект лираглутида. Исследования показали, что после завтрака и ужина в лучшей степени снижалась на эксенатиде вследствие лираглутид эффективнее снижал уровень HbA1c во всех сериях испытаний его 2-кратного введения.

(рис. 13.14). При монотерапии лираглутид в дозе 1,8 мг/сут продемонстриро- Влияние лираглутида на массу тела пациентов с СД 2. Лираглутид в ис вал значимо бльшую эффективность, чем в дозе 1,2 мг/сут (уровень HbA1c следованиях LEAD-1–LEAD-6 приводил к значимому снижению массы тела снизился на 1,14 и 0,84% соответственно), и значимо большую эффективность, как при монотерапии, так и в комбинации с глитазонами и инсулином Гларгин, чем монотерапия препаратом СМ глимепиридом в дозе 8 мг/сут (HbA1c сни- которые традиционно вызывают увеличение массы тела (рис. 13.15).

зился на 0,51%) за 52 нед. лечения. Через 1 год лечения количество больных, Потеря массы тела происходила в первые 16 нед. лечения и поддержива достигших целей лечения (HbA1c 7%), было значимо выше на лираглути- лась на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение массы тела де в обеих дозах (43 и 51% в дозах 1,2 и 1,8 мг соответственно) по сравнению было тем выраженнее, чем выше был исходный индекс массы тела (от 2 до 7 кг с глимепиридом в дозе 8 мг (28%). При этом в группах лираглутида были отме- в год). Потеря массы тела происходила в основном за счет висцерального жира, чены случаи выхода из исследования из-за рвоты (всего 6 человек), в то время что подтверждалось как уменьшением длины окружности талии (на 3–3,6 см), как в группе глимепирида таких случаев не было. так и композиционным изучением состава жира с помощью компьютерной то Во всех перечисленных исследованиях программы LEAD лираглутид обе- мографии.

спечивал быстрое и стабильное снижение гипергликемии натощак.

Монотерапия Лираглутид + Лираглутид + Лираглутид + Лираглутид + Лираглутид + LEAD-3 метформин ПСМ метформин метформин метформин Лираглутид + Лираглутид + Монотерапия Лираглутид + Лираглутид + ± ПСМ LEAD-2 LEAD-1 + ТЗД + ПСМ метформин 2, метформин + ТЗД метформин + ПСМ LEAD-3 ПСМ +2,1 LEAD-4 LEAD-5 LEAD- LEAD-2 LEAD- LEAD-1 LEAD-4 2, Исходный +1, 8,2 8,2 8,2 8,3 8,4 8,4 8,5 8,5 8,4 8,3 8,3 8,3 8,3 8, HbA1c 1,5 +1, 0, +1, Динамика массы тела, кг 1, +0, - 0, 0, Динамика HbA1c, % # +0,3* 43% 51% - 0, 0, –0, - 0,6 51% 43% –0,2* –0, - 0, –1, –0, –1,0* –0, - 1,0 –1, –1, - 1,2 –2,0 –1,8* –1,2* –2,0* –1,2 –2,1* –1,3 –1,3 –1,3* - 1,4 –2,5 –2,5* –1,4* –2,6* –1,5* –1,5* –1,5* –3,0 –2,8* - 1,6 –2, –1,6* –3, –3, Лираглутид 1,2 мг Лираглутид 1,8 мг Глимепирид Росиглитазон Гларгин Плацебо Лираглутид 1,2 мг Лираглутид 1,8 мг Глимепирид Росиглитазон Гларгин # Динамика HbA1c в сравнении с исходной для всей популяции (LEAD-4, -5), для популяции пациентов, получавших терапию в дополнение к диете и упражнениям (LEAD-3) или в дополнение к монотерапии (LEAD-1, -2) * Значимо относительно препарата сравнения Плацебо Эксенатид * Относительно препарата сравнения.

Marre M. et al. Diabetic Medicine. — 2009;

10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1).

Marre et al. Diabetic Medicine. — 2009. — Vol. 26. — P. 268–78 (LEAD-1).

Nauck M.A. et al. Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 84–90 (LEAD-2).

Nauck et al. Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 84–90 (LEAD-2).

Garber A. et al. Lancet. — 2009. — Vol. 373 (9662). — P. 473–481 (LEAD-3).

Garber et al. Lancet. — 2009. — Vol. 373. — P. 473–81 (LEAD-3).

Zinman B. et al. Diabetologia. — 2008. — Vol. 51 (Suppl. 1). — P. S359 (

Abstract

898) (LEAD-4).

Zinman et al. Diabetes Care. — 2009;

DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4).

Russell-Jones et al. Diabetes. — 2008. — Vol. 57 (Suppl. 1). — P. A159 (LEAD-5).

Russell-Jones et al. Diabetes. — 2008. — Vol. 57 (Suppl. 1). — P. A159 (LEAD-5) Blonde et al. Can J Diabetes. — 2008. — Vol. 32 (Suppl.): Abstract 107 (LEAD-6).

Рис. 13.14. LEAD: снижение HbA1c на фоне терапии лираглутидом Рис. 13.15. Снижение массы тела на фоне терапии лираглутидом 432 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия Столь высокая эффективность лираглутида в отношении снижения массы тиде в обеих дозах по сравнению с плацебо и росиглитазоном (LEAD-1) и со тела предполагает возможности регистрации этого препарата в целом для ле- поставимым с таковым на глимепириде (LEAD-2). В исследовании LEAD- чения ожирения (документы на регистрацию препарата по показанию «ожире- лираглутид в дозе 1,8 мг однократно вызывал значимо большее увеличение ние» уже поданы на одобрение). индекса НОМА-В (на 32%) по сравнению с эксенатидом в дозе 10 мкг 2 раза Влияние лираглутида на сердечно-сосудистую систему. Ряд проведенных в день (на 3%).

исследований показал, что лираглутид «унаследовал» от ГПП-1 не только са- Безопасность применения и побочные эффекты. Наиболее часто регистри хароснижающий эффект, но и кардиопротективные свойства. В исследованиях руемые побочные эффекты при приеме лираглутида наблюдаются со стороны программы LEAD было отмечено достоверное снижение уровня систолическо- ЖКТ. В исследованиях LEAD частота тошноты колебалась от 11 до 29% (на го АД, которое наблюдалось приблизительно через 2 нед. от начала лечения монотерапии лираглутидом она составляла 27%). Тошнота носила транзитор и максимально достигало –6,6 мм рт. ст. при дозе 1,2 мг и –5,5 мм рт. ст. при ный характер и практически полностью исчезала через 12 нед. лечения. Доза дозе 1,8 мг (рис. 13.16). Обсуждаются несколько причин столь благоприятного лираглутида не влияла на частоту и выраженность тошноты. Тошнота была зна воздействия лираглутида на уровень АД: как косвенные причины (следствие чимо менее выраженной на лираглутиде в сравнении с эксенатидом (LEAD-6).

снижения массы тела), так и прямое воздействие на рецепторы ГПП-1 сердеч- Частота гипогликемических состояний на лираглутиде ничтожно мала ной мышцы. и составляет 0,03 событий в год на дозе 1,2 мг и 0,09 событий в год на дозе Также на фоне приема наибольшей дозы лираглутида снижались уровни 1,8 мг, что ниже, чем у пациентов на плацебо (0,13 событий в год).

трех биомаркеров сердечно-сосудистого риска (уровень триглицеридов, ин- Только в сочетании лираглутида с препаратами СМ частота гипогликеми гибитор активатора плазминогена-1 и натрийуретический пептид типа В), что ческих состояний может увеличиваться, что необходимо учитывать при комби дополнительно свидетельствует в пользу прямого кардиопротективного дей- нированном назначении этих препаратов. Для избежания гипогликемий в этом ствия лираглутида.

случае дозу СМ необходимо снижать.

Влияние лираглутида на массу и функцию -клеток. Улучшение функции В исследованиях, посвященных применению лираглутида у пациентов -клеток, оцененной по индексу НОМА-В, было значимо выше на лираглу с печеночной и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 60–90 и менее мл/мин), не требовалось коррекции дозы лираглутида. Не от мечалось также какого-либо влияния этнической принадлежности, пола, воз Лираглутид + Лираглутид + Монотерапия Лираглутид + Лираглутид + метформин метформин + ПСМ LEAD-3 ПСМ метформин + ТЗД раста, исходного уровня артериального давления или массы тела на профиль LEAD-2 LEAD- LEAD-1 LEAD- безопасности лираглутида.

Образование антител к лираглутиду очень мало (8,6% больных) в отличие –0,4 0, от эксенатида (58,3% больных), что объясняется высокой гомологичностью ли Динамика САД, мм. рт. ст.

–0, – –0, раглутида человеческому ГПП-1. Эти данные позволяют предположить, что – лечение лираглутидом позволит надолго сохранить удовлетворительный кон –2,1 -0. –2,3* троль гликемии, поскольку не будет наблюдаться «эффекта ускользания» от –2, –3 –2,8* –2, действия этого препарата вследствие антителообразования.

–4 –3,6* Риск развития острого панкреатита при лечении лираглутидом, по со –4,0* вокупным данным по всем больным, участвовавшим в программе испытаний, – составляет не более 1,6 случаев на 1 тыс. пациентов-лет, а обострения хрониче –5,5** – ского панкреатита — не более 0,6 случаев на 1 тыс. пациентов-лет. Эти значения –6,6 # – не превышают частоты развития панкреатитов в целом в популяции здоровых лиц (0,05–1,5 случаев на 1 тыс. здоровых человеко-лет) и значимо ниже, чем Лираглутид 1,2 мг Лираглутид 1,8 мг Глимепирид Росиглитазон Гларгин в целом в популяции больных СД 2.

# p 0,0001;

** p 0,001;

*p 0, Противопоказания к применению лираглутида:

1) повышенная чувствительность к компонентам препарата;

Данные Colagiuri et al. Diabetes. — 2008. — Vol. 57 (Suppl. 1). — P. A164.

2) СД 1 или наличие диабетического кетоацидоза;

Рис. 13.16. Снижение уровня артериального давления на фоне терапии лираглутидом 3) заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;

434 Глава 13. Лечение сахарного диабета 2 типа 13.3. Медикаментозная терапия 4) беременность и кормление грудью;

у тех пациентов, которые входят в группу высокого риска гипогликемии, име 5) детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата ют работу, требующую высокой концентрации внимания (высотные работы, со у детей не установлена). сложными механизмами и т.д.), а также у одиноких и пожилых лиц.

После регистрации первого аналога ГПП-1 лираглутида в Великобритании в июле 2009 г. в рекомендации NICE были внесены поправки, указывающие на Место инкретинов в современных алгоритмах лечения возможность применения этого препарата на втором этапе лечения СД 2. Эта Алгоритм ADA/EASD (2009). В указанном алгоритме из всех препаратов ин- терапия предусматривается для больных, у которых изменение образа жизни кретинового ряда указан инкретиномиметик эксенатид (Баета), который авто- вместе с терапией метформином не привела к достижению целей контроля ры консенсуса отнесли к терапии 2-го ряда выбора вследствие недостаточного гликемии, при этом для пациентов принципиальным является отсутствие ги опыта его применения. Эксенатид авторы предлагали рассматривать как вари- погликемии, снижение массы тела и уровня АД.

ант лечения в том случае, если для пациентов чрезвычайно опасно состояние Ассоциация британских клинических диабетологов (ABCD) в заявлении, гипогликемии, а также для лиц с ожирением и уровнем HbA1c, близким к целе- опубликованном в июне 2009 г. (Practical Diab. Int. — 2009. — Vol. 26:191–194), вому (менее 8%). Для препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 в этом алго- уточнила и расширила показания к применению миметиков/аналогов ГПП- ритме лечения места не нашлось, как для средств с очень мало изученным эф- и ингибиторов ДПП-4. (Примечание: документ обсуждает показания к назна фектом. Необходимо заметить, что с 2009 г. совместный алгоритм ADA/EASD чению эксенатида, поскольку лираглутид на момент издания этого руководства не пересматривался. еще не был зарегистрирован в Великобритании.) Рекомендации Канадской диабетической ассоциации (CDA, 2008). Прин- Показания к применению миметиков ГПП-1 (эксенатида) у больных СД 2:

• пациентам с ИМТ 30 кг/м2 с неудовлетворительным гликемическим ципиальным отличием рекомендаций CDA является то, что в них не дискри минируется тот или иной ряд препаратов в отношении их первостепенной или контролем на ПССП (HbA1c 7,5%), которым в противном случае был второстепенной значимости. Эксперты CDA согласны, что препаратом, опти- бы показан инсулин;

• пациентам с морбидным ожирением (ИМТ 40 кг/м2) как второй пре мальным для инициации сахароснижающей терапии, является метформин (на фоне обязательного соблюдения здорового образа жизни). Однако при неэф- парат, добавленный к метформину;

• пациентам с выраженным ожирением и синдромом «sleep apnoea» (оста фективности монотерапии метформином к нему в равной степени (зависящей от индивидуальных нужд и рисков, имеющихся у больного) на втором этапе новкой дыхания во время сна) в комбинации с инсулином с целью терапии могут быть добавлены: ингибиторы ДПП-4, препараты СМ или ме- устранения прибавки массы тела или ее снижения. При этом ожидается глитиниды, тиазолидиндионы, инсулины, ингибиторы -глюкозидазы, сред- уменьшение дозы инсулина на 20–50%;

• препарат (эксенатид) не рекомендуется инициировать больным, зло ства, снижающие массу тела. (NB. Препараты из группы миметиков/аналогов ГПП-1 еще не были зарегистрированы в Канаде, в связи с чем не обсуждаются употребляющим алкоголем или имеющим гипертриглицеридемию на в представленном алгоритме.) тощак 6 ммоль/л;



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.