авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |

«ВЫДАЧА РАЗРЕШЕНИЙ НА МАРКЕТИНГ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С АКЦЕНТОМ НА МНОГОИСТОЧНИКОВЫЕ (ГЕНЕРИЧЕСКИЕ) ПРЕПАРАТЫ Руководство для органов по регулированию оборота лекарственных ...»

-- [ Страница 4 ] --

Информация может предоставляться только с разрешения владельца разрешения на маркетинг или, если препарат не зарегистрирован, — заявителя. Незаполнение данного раздела свидетельствует о том, что участвующие стороны не пришли к соглашению о включении данной информации.

Следует учитывать, что информация в отношении производственной линии является частью разрешения на маркетинг препарата. Если производственная линия изменилась, разрешение на маркетинг следует обновить, в противном случае оно утрачивает силу.

Это относится к документам, подготовленным некоторыми национальными регуляторными органами и подытоживающим технические основания для регистрации данного препарата.

Это относится к информации о препарате, одобренной национальным уполномоченным ОРЛС, например общей характеристики препарата (Summary Product Characteristics — SPC).

В данном случае разрешение на выдачу сертификата требуется от владельца разрешения на маркетинг. Это разрешение передает в уполномоченный орган заявитель.

Пожалуйста, укажите причину, по которой заявитель не запросил регистрацию.

а) препарат был разработан исключительно для лечения состояний — в особенности тропических заболеваний — не являющихся эндемичными для страны-экспортера;

б) состав препарата был изменен в целях улучшения его стабильности в условиях тропиков;

в) состав препарата был изменен в целях исключения вспомогательных веществ, не разрешенных для использования в лекарственных препаратах в стране-импортере;

г) состав препарата был изменен для получения иной максимальной дозы активного ингредиента;

д) если причина другая, укажите ее, пожалуйста.

«Нет необходимости» подразумевает, что производитель находится за пределами страны, выдающей сертификат для препарата, и инспекция проводится под эгидой страны производителя.

Указанные в сертификате требования по надлежащей практике производства и контроля качества лекарственных средств включены в тридцать второй отчет Комитета экспертов ВОЗ по спецификациям для лекарственных препаратов (WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, WHO Technical Report Series No. 823, 1992, Annex 1). Специальные рекомендации в отношении биологических препаратов изданы Комитетом экспертов ВОЗ по биологической стандартизации (WHO Expert Committee on Biological Standartization, WHO Technical Report Series No. 822, 1992, Annex 1).

Данный раздел заполняется в тех случаях, когда владелец разрешения на маркетинг или заявитель соответствует статусу (b) или (c), как описано выше в сноске 8. Это имеет особое значение, когда в производстве препарата задействованы зарубежные поставщики.

В таких случаях заявитель должен предоставить органу по сертифицированию информацию, позволяющую определить участие всех сторон в каждой стадии производства препарата готовой лекарственной формы, а также объем и характер всех контрольных процедур, осуществляемых каждой из участвующих сторон.

Макет настоящего Образца сертификата лекарственного препарата можно получить на дискете в формате Word Perfect, направив запрос в ВОЗ: Division of Drug Management and Policies, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland.

ДОПОЛНЕНИЕ Образец Удостоверения о регистрационном статусе лекарственного препарата(ов) № заявления Экспортирующая (сертифицирующая) страна Импортирующая (запрашивающая) страна Удостоверение о регистрационном статусе лекарственного препарата Удостоверение свидетельствует только о наличии у перечисленных препаратов разрешения на маркетинг на рынке страны-экспортера.

Заявитель (название, адрес):

Наименование Лекарственная Активный № и дата выдачи ингредиент2 и его препарата форма регистрационного свидетельства количество на единицу дозы 1.

2.

… Орган по сертифицированию предоставляет по запросу заявителя (или владельца регистрационного свидетельства) отдельный и полный Сертификат лекарственного препарата в формате, рекомендованном ВОЗ, для каждого из вышеперечисленных препаратов.

Адрес органа по сертификации:

Телефон: Факс:

ФИО уполномоченного лица:

Подпись: Печать и дата:

Настоящее удостоверение представлено в формате, рекомендованном Всемирной организацией здравоохранения (общие указания и пояснительные примечания см. ниже) Общие указания • Для получения подробной инструкции по заполнению данной формы и информации по использованию Системы ВОЗ следует обратиться к соответствующим руководствам.

• Формы документов могут создаваться в электронном виде, но могут подаваться и на бумаге (ответы лучше впечатать, а не заполнять от руки).

• При необходимости могут прилагаться дополнительные листы с примечаниями и пояснениями.

Комментарии Настоящее удостоверение предназначено для использования операторами импортерами при рассмотрении ценовых предложений в рамках международных тендеров — в этом случае оно запрашивается операторами как одно из условий для участия в торгах. Удостоверение подтверждает, что данный препарат разрешен для размещения на рынке и использования в стране-экспортере. Для каждого из указанных препаратов должен быть представлен по запросу заявителя (или владельца разрешения на маркетинг) Сертификат лекарственного препарата в формате, рекомендованном ВОЗ.

Там, где это возможно, используйте международные непатентованные наименования или национальные непатентованные наименования.

Если регистрационное свидетельство/разрешение на маркетинг не выдавалось, укажите одну из причин: «не требовалось», «не запрашивалось», «на рассмотрении» или «в выдаче отказано».

Макет настоящего Образца удостоверения можно получить на дискете в формате Word Perfect, направив запрос в ВОЗ: Division of Drug Management and Policies, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland.

ДОПОЛНЕНИЕ Образец сертификата серии лекарственного препарата Сертификат производителя/официальный1 сертификат серии лекарственного препарата Настоящий сертификат соответствует формату, рекомендованному Всемирной организацией здравоохранения (общие указания и комментарии прилагаются) 1. № сертификата:

2. Импортирующая (запрашивающая) страна:

3. Название препарата:

3.1 Лекарственная форма препарата:

3.2 Активный ингредиент(ты)2 и его (их) количество в одной дозе3:

3.2.1 Идентичен ли состав препарата таковому, зарегистрированному в стране экспортере? (нужное подчеркнуть) да/ нет/ не применимо Если «нет»: укажите, пожалуйста, формулу (со вспомогательными веществами) обоих препаратов.

4. Владелец регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг (название, адрес):

4.1 Номер регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг4:

4.2 Дата выдачи4:

4.3 Кем выдано4:

4.4 № сертификата лекарственного препарата4,5:

5.1 Номер серии:

5.2 Дата выпуска препарата:

5.3 Срок годности:

5.4 Содержимое упаковочной тары:

5.5 Характер первичной упаковки:

5.6 Характер вторичной упаковки:

5.7 Специальные условия хранения:

5.8 Температурный режим:

6. Дополнительная информация6:

7. Контроль качества:

7.1 Какие спецификации применяются к препарату данной лекарственной формы?

Укажите фармакопейные спецификации или приложите спецификации компании7.

7.1.1 В случае если препарат зарегистрирован в стране-экспортере, имеет ли эта компания спецификации7, принятые уполномоченным органом? (нужное подчеркнуть) да/ нет 7.2 Соответствует ли серия всем составляющим вышеуказанных спецификаций?

(нужное подчеркнуть) да/ нет 7.3 Приложите сертификат анализа Настоящим удостоверяется, что вышеприведенные утверждения верны, а результаты анализа и оценки, на которых они базируются, могут быть предоставлены по запросу уполномоченному органу как импортирующей, так и экспортирующей страны.

ФИО и адрес уполномоченного лица:

Телефон: Факс:

Подпись уполномоченного лица: Печать и дата:

Общие указания • Для получения подробной инструкции по заполнению данной формы и информации по использованию Системы ВОЗ следует обратиться к соответствующим руководствам.

• Формы документов могут создаваться в электронном виде, но могут подаваться и на бумаге (ответы лучше впечатать, а не заполнять от руки).

• При необходимости могут прилагаться дополнительные листы с примечаниями и пояснениями.

Комментарии Сертификация отдельных серий лекарственного препарата осуществляется только уполномоченным органом страны-экспортера. При этом она редко применяется к продуктам, которые не относятся к вакцинам, сывороткам и биологическим препаратам.

Для других препаратов ответственность за выполнение всех требований по выдаче сертификатов серии возлагается на владельца разрешения на маркетинг в стране экспортере. Ответственность за направление сертификатов в уполномоченные органы страны-импортера удобнее всего возложить на оператора-импортера.

Любые запросы или жалобы в связи с сертификатом серии обычно должны направляться в уполномоченный орган страны-экспортера, а их копии — владельцу разрешения на маркетинг.

Ненужное вычеркнуть.

Там, где это возможно, используйте международные непатентованные наименования или национальные непатентованные наименования.

«Не применимо» означает, что препарат не зарегистрирован в стране-экспортере.

Все позиции, помеченные цифрой 4, относятся к разрешению на маркетинг или сертификату лекарственного препарата, выданным страной-экспортером.

Относится к рекомендованному ВОЗ сертификату лекарственного препарата.

Указываются любые специальные условия хранения, рекомендованные для поставляемого препарата.

Для каждого из измеряемых параметров, спецификации позволяют оценить значения, применявшиеся для выпуска данной серии на момент регистрации препарата.

Укажите и объясните любые расхождения со спецификациями. Сертификаты для государственных серий, выдаваемые некоторыми правительственными органами в отношении определенных биологических препаратов, предоставляют дополнительное подтверждения того, что данная серия была выпущена без необходимости предоставления результатов исследований. Позднее они вносятся в сертификат анализа производителя.

Макет настоящего Образца сертификата можно получить на дискете в формате Word Perfect, направив запрос в ВОЗ: Division of Drug Management and Policies, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland.

**Также опубликовано с небольшими редакционными изменениями как Приложение 10 в: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fourth Report. World Health Organization, Geneva, 1996. (WHO Technical Report Series, No. 863).

***В настоящем документе — любая официальная разрешительная система национального уровня, прохождение которой является обязательным условием для маркетинга лекарственного препарата.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3.

МНОГОИСТОЧНИКОВЫЕ (ГЕНЕРИЧЕСКИЕ) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: РУКОВОДСТВО ПО РЕГИСТРАЦИОННЫМ ТРЕБОВАНИЯМ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ Также опубликовано с незначительными редакционными изменениями в качестве Приложения 9 к WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fifth report. 1996 (WHO Technical Series, No. 863).

ВВЕДЕНИЕ Многоисточниковые (генерические) лекарственные препараты должны соответствовать тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, что и оригинальные продукты. Кроме того, необходимы веские доводы в пользу их предусматриваемой клинической взаимозаменяемости с номинально эквивалентными препаратами, представленными на рынке.

Относительно некоторых классов лекарственных препаратов — в том числе и прежде всего препаратов высокорастворимых в воде веществ для парентерального использования — достаточной гарантией взаимозаменяемости может служить соблюдение при их выпуске требований надлежащей производственной практики (good manufacturing practice — GMP) и подтвержденное соответствие предусмотренным фармакопейным спецификациям. Для ряда других классов лекарственных препаратов, в том числе многих биологических продуктов (вакцин, сывороток животного происхождения, продуктов крови и плазмы человека, а также препаратов, полученных путем биотехнологий), определение взаимозаменяемости требует учитывать целый ряд дополнительных факторов, которые не являются предметом рассмотрения в данном руководстве. В то же время относительно большинства взаимозаменяемых препаратов (главным образом твердых лекарственных форм для перорального применения) можно и должно подтверждать терапевтическую эквивалентность — результаты этой оценки следует включать в пакет регистрационной документации, предоставляемой для получения разрешения на маркетинг препарата.

В ходе работы Международных конференций органов по регулированию оборота лекарственных средств, состоявшихся в 1991 г. в Оттаве (Канада) и в 1994 г. в Гааге (Нидерланды), их представители из разных стран поддержали идею о разработке ВОЗ общемировых стандартов и требований к регуляторной оценке, выдаче разрешений на маркетинг и контролю качества взаимозаменяемых многоисточниковых (генерических) лекарственных препаратов. В этой связи ВОЗ провела три раунда консультаций (Женева, 1993–1994 гг.), в которых приняли участие сотрудники уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств, ученые, представители фармацевтической, в том числе генерической промышленности.

Результатом этих консультаций стало создание настоящего руководства.

Целью данного руководства является не только предоставление национальным уполномоченным органам по регулированию оборота лекарственных средств, а также производителям последних технических рекомендаций о том, как осуществлять такую оценку, но и обоснование того, что недостаточное внимание к обеспечению взаимозаменяемости может наносить ущерб здоровью и безопасности пациентов. Еще одно подтверждение существования такой опасности отражено в совместном заявлении Программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом (WHO’s Tuberculosis Programme) и Международного альянса по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких (International Union against Tuberculosis and Lung Disease). В нем среди прочего указывается на тот факт, что «в ходе исследований комбинированных препаратов с фиксированной дозой, содержащих рифампицин, некоторые из них демонстрируют пониженную всасываемость рифампицина, а для некоторых она отсутствует вовсе».

Это обозначает, что рифампицинсодержащие комбинированные препараты с фиксированной дозой должны иметь «подтвержденную биодоступность».

В настоящее время высокоразвитые уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств предъявляют требование о подтверждении биодоступности для подавляющего большинства препаратов твердых лекарственных форм для перорального применения, в том числе и тех, которые включены в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ. ВОЗ предлагает небольшим уполномоченным органам по регулированию оборота лекарственных средств свою помощь в определении установок и приоритетов — относительно лекарственных препаратов как местного производства, так и импортируемых на территорию их стран — путем составления и ведения перечня препаратов, относительно которых существует повышенная опасность клинической неэквивалентности. Кроме того, ВОЗ намерена и впредь работать над обеспечением экспертного базиса для установления взаимозаменяемости многоисточниковых препаратов как в международном, так и национальном контексте — путем создания международных референтных веществ в качестве препаратов сравнения при проведении сравнительных исследований биоэквивалентности.

Настоящее руководство относится к сфере маркетинга лекарственных препаратов, предусмотренных как терапевтически эквивалентные (а значит являющихся взаимозаменяемыми), но выпускаемых различными производителями. Руководства ВОЗ необходимо интерпретировать и применять без нарушения обязательств, налагаемых действующими международными соглашениями в сфере торговых аспектов прав на интеллектуальную собственность (Marrakesh Agreement Establishing the World Trade Organization, приложение 1C, статья 39).

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. РЕГУЛЯТОРНАЯ ОЦЕНКА ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫХ МНОГОИСТОЧНИКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 1. Общие положения Национальные органы здравоохранения (уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств) должны гарантировать, что все подлежащие их контролю лекарственные препараты контролируются ими на соответствие принятым стандартам качества, безопасности и эффективности;

при этом все помещения и процедуры, задействованные в их производстве, хранении и распространении удовлетворяют стандартам GMP/GDP, что обеспечивает долговременное соответствие этих препаратов данным требованиям вплоть до момента их использования конечным потребителем.

Эффективно достигнуть названных целей можно лишь при наличии обязательной системы выдачи разрешений на маркетинг лекарственных препаратов и лицензирования их производителей, импортеров и дистрибьюторов, а также — достаточных ресурсов для внедрения этой системы. Органы здравоохранения стран с ограниченными ресурсами имеют меньше возможностей для выполнения этих задач.

Чтобы гарантировать качество импортируемых лекарственных препаратов и субстанций, им необходимо располагать надежной, исчерпывающей и независимой информацией от уполномоченного органа по регулированию оборота лекарственных средств страны-экспортера. Наиболее эффективным путем получения такой информации — наряду с данными о регуляторном статусе лекарственного препарата, а также соответствии условий его производства требованиям GMP (См. WHO Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, WHO Technical Report Series No.

823, 1992, Annex 1, c. 14-79. См. также перевод на русский язык в: «Надлежащая производственная практика лекарственных средств». Под редакцией Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: МОРИОН, 1999. — с. 810– 853 — Прим. ред.), подтвержденном уполномоченным органом по регулированию оборота лекарственных средств страны-экспортера, — является использование Системы ВОЗ сертификации качества лекарственных препаратов для международной торговли (WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce;

см. Приложение 2, «Еженедельник АПТЕКА», № 19 (490) от 16 мая 2005 г.. — Прим. ред.), которая позволяет налаживать и поддерживать связь между уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств стран-импортеров и стран-экспортеров (Resolutions WHA41.18 и WHA45.29).

Основные функции и обязанности уполномоченного органа по регулированию оборота лекарственных средств более подробно рассматриваются в Руководящих принципах ВОЗ для небольших уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств (см. Приложение 1, «Еженедельник АПТЕКА», № 44 (465) от 15 ноября, № 46 (467) от 29 ноября, № 48 (469) от 13 декабря 2004 г, № 3 (474) от января 2005 г., № 12 (483) от 28 марта — Прим. ред.).

2. Многоисточниковые препараты и взаимозаменяемость На использование генерических препартов оказывают влияние множество факторов экономического характера. В этом заключается одна из причин того, что в некоторых случаях поставщики осуществляют контрактные закупки генерических лекарственных препаратов без получения предварительной лицензии от уполномоченного органа по регулированию оборота лекарственных средств. В то же время все лекарственные препараты, в том числе и гененерические, должны использоваться в стране только после получения на это разрешения от соответствующего органа по регулированию оборота лекарственных средств. Равным образом лекарственные препараты, предназначенные исключительно для экспорта, должны рассматриваться уполномоченным органом по регулированию оборота лекарственных средств страны-экспортера в контексте точно тех же стандартов и регистрационных требований относительно качества, безопасности и эффективности, что и препараты, вводимые в оборот на ее внутреннем рынке.

Номинально эквивалентные взаимозаменямые (генерические) лекарственные препараты должны содержать одинаковое количество одного и того же терапевтически активного ингредиента, иметь одинаковую лекарственную форму и удовлетворять требованиям фармакопейных стандартов. Правда, как правило, на практике это не всегда так, и в некоторых случаях их взаимозаменяемость в клинических целях может вызывать сомнения. Хотя заметная разница в цвете, внешнем виде и вкусе иногда может ввести пациента в заблуждение, но эти свойства часто не имеют отношения к характеристикам действия препарата. Однако различия сенсибилизирующей способности в связи с использованием различных вспомогательных веществ, а также различия в стабильности и биодоступности могут повлечь за собой вполне конкретные клинические последствия. Следовательно, уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств должны оценивать не только качество, безопасность и эффективность, но также и взаимозаменяемость таких лекарственных препаратов. Этот принцип взаимозаменяемости распространяется не только на препарат определенной лекарственной формы, но и на его инструкции по медицинскому применению и даже к спецификациям упаковки (если они могут существенно повлиять на стабильность препарата и его срок хранения).

Документация на генерический лекарственный препарат, требуемая для подачи в уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств, должна отражать три группы критериев — относящихся к:

производству (GMP) и контролю качества;

• характеристикам и маркировке препарата;

• терапевтической эквивалентности (будет рассмотрено далее, Часть вторая).

• Как правило, оценка эквивалентности требует проведения исследований in vivo, либо подтверждения, что в данном конкретном случае такое исследование не требуется.

Исследование in vivo включает в себя такие подходы, как:

исследования биоэквивалентности;

• исследования фармакодинамики;

• сравнительные клинические испытания (см. далее, разделы 10–12).

• В ряде случаев бывает достаточно проведения исследований in vitro на растворение (будет рассмотрено далее, раздел 13) для получения некоторых указаний на эквивалентность. Уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств должны быть готовы помочь местным производителям определить те лекарственные средства, относительно биодоступности которых существуют потенциальные проблемы и которые требуют проведения исследований in vivo.

Примеры национальных требований к исследованиям in vivo лекарственных средств, включенных в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, будут рассмотрены далее.

ГЛОССАРИЙ Нижеприведенные определения касаются конкретных терминов, используемых в настоящем документе. Некоторые из них могут иметь иные значения в другом контексте.

Биодоступность (bioavailability) — скорость и степень всасывания активного фармацевтического ингредиента из лекарственной формы, которые определяются по его кривой «концентрация — время» в системном кровотоке или по его выведению с мочой.

Биоэквивалентность (bioequivalence) — два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, что их эффекты будут по существу одинаковыми.

Взаимозаменяемый лекарственный препарат (interchangeable pharmaceutical product) — тот, который терапевтически эквивалентен препарату сравнения (референтному препарату).

Генерический препарат (generic product) — данный термин может иметь несколько разные значения в зависимости от юрисдикции;

в настоящем документе его употребление по возможности сведено к минимуму в пользу определения «многоисточниковый лекарственный препарат». Маркетинг генерических препаратов может осуществляться под непатентованным принятым наименованием либо под новым брэндовым (патентованным) названием. Иногда они представлены на рынке в лекарственных формах и/или с силой действия, которые отличаются от таковых инновационных продуктов. Если же в настоящем документе употребляется термин «генерический препарат», то имеется в виду лекарственный препарат, предназначенный в качестве взаимозаменяемого с инновационным продуктом, выпускаемый как правило без лицензии компании производящей инновационный препарат выпускаемый, как правило, без лицензии компании, производящей инновационный препарат, и размещенный на рынке по истечении срока действия патента или других исключительных прав.

Инновационный лекарственный препарат (innovator pharmaceutical product) — как правило, препарат, впервые получивший разрешение на маркетинг (обычно как патентованное лекарственное средство) на основании документации, подтверждающей его эффективность, безопасность и качество (в соответствии с действующими требованиями).

Если лекарственное средство представлено на рынке в течение многих лет, иногда определить инновационный препарат не представляется возможным.

Лекарственная форма (dosage form) — форма готового лекарственного средства (например, таблетка, капсула, эликсир, раствор для инъекций, суппозиторий и т.д.).

Многоисточниковые лекарственные препараты (multisource pharmaceutical products) — фармацевтически эквивалентные препараты, которые могут быть терапевтически эквивалентными, а могут не быть таковыми. Терапевтически эквивалентные многоисточниковые лекарственные препараты являются взаимозаменяемыми.

Препарат сравнения, референтный препарат (reference product) — лекарственный препарат, по отношению к которому рассматриваемый препарат предполагается взаимозаменяемым в клинической практике. Обычно в качестве препарата сравнения выступает инновационный препарат с установленными эффективностью, безопасностью и качеством. Если в наличии нет оригинального препарата, то в качестве референтного препарата можно использовать препарат — лидер рынка при условии, что он одобрен к маркетингу и относительно которого имеются задокументированные подтверждения эффективности, безопасности и качества.

Терапевтическая эквивалентность(therapeutic equivalence) — два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, и после введения в одинаковой молярной дозе их эффекты в отношении эффективности и безопасности будут по существу одинаковыми, что находит подтверждение в результатах соответствующих исследований (биоэквивалентности, фармакодинамики или исследований in vitro).

Фармацевтическая эквивалентность (pharmaceutical equivalence) — лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же действующего вещества (одних и тех же действующих веществ) в одних и тех же лекарственных формах, соответствующих требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов, а также имеют одинаковый путь введения. Однако фармацевтическая эквивалентность не обязательно предполагает терапевтическую эквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или в процессе производства могут приводить к различиям характеристик препарата.

3. Специальные данные для регуляторной оценки В документации для получения разрешений на маркетинг и электронной системе обновления данных относительно хорошо изученных лекарственных препаратов, содержащих известные ингредиенты, среди прочего должна быть отражена следующая информация:

• Название препарата;

• Активный ингредиент (ингредиенты) по международному непатентованному наименованию (наименованиям);

их источник;

описание методов производства и контроля в процессе производства;

• Лекарственная форма;

• Путь введения;

• Основная фармакотерапевтическая категория;

• Полный количественный состав его обоснования и метод производства препарата данной лекарственной формы в соответствии со стандартами GMP, разработанными ВОЗ;

• Спецификации контроля качества сырья, промежуточной продукции и готовой лекарственной формы препарата с валидированными контрольно-аналитическими методиками;

• Результаты посерийного контроля с номером серии, датой производства, при необходимости — с указанием номеров серии (серий), использованных в исследованиях на биоэквивалентность;

• Показания, дозы, способ применения;

• Противопоказания, предостережения, особые указания, взаимодействие с другими лекарственными средствами;

• Использование при беременности и у прочих особых категорий пациентов;

• Побочные эффекты;

• Передозировка;

• Данные об эквивалентности (сравнительная биодоступность, фармакодинамические или клинические исследования и сравнительные исследования растворимости in vitro);

• Данные о стабильности, предлагаемый срок хранения, рекомендуемые условия хранения;

• Тара, упаковка, маркировка с предлагаемой информацией о препарате;

• Предлагаемая категория отпуска: лекарственные средства, подлежащие предметно количественному учету;

рецептурные препараты;

препараты для реализации в аптеках;

препараты, отпускаемые без рецепта;

• Производитель, его лицензионный статус (дата последней инспекции, дата выдачи и кем выдана лицензия);

• Импортер/дистрибьютор;

• Регуляторный статус препарата в стране-экспортере и, при возможности, документация с результатами оценки в стране-экспортере;

регуляторный статус в других странах.

Если новая лекарственная форма усовершенствована с целью модификации высвобождения действующего вещества (например, таблетки пролонгированного высвобождения) или предлагается новый путь введения, обычно требуется предоставление подтверждающих данных, в том числе результатов клинических исследований.

4. Информация о препарате и продвижение на рынок Все одобренные к маркетингу генерические лекарственные препараты должны сопровождаться информацией для назначающего препарат врача и конечного потребителя. Текст данной информации должен утверждаться в качестве составной части разрешения на маркетинг и обновляться на основании современных данных.

Формулировки и иллюстрации, используемые в ходе последующего продвижения препарата на рынок, должны полностью соответствовать утвержденной информации о препарате. Любые промоционные мероприятия должны проводиться в соответствии с Этическими критериями ВОЗ для продвижения лекарственных средств (WHO Ethical Criteria for Medicinal Drug Promotion;

Resolution WHA41.17, 1988).

5. Сотрудничество между уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств Двухстороннее или многостороннее сотрудничество между уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств является серьезным подспорьем для стран с ограниченными ресурсами. Распределение обязанностей при оценке и углубление взаимного сотрудничества позволяют расширять спектр проводимой экспертизы. При регистрации генерических препаратов гармонизация регистрационных требований между уполномоченными органами по регулированию лекарственных средств может ускорить процесс выдачи разрешений на маркетинг.

Кроме того, при совместном проведении оценки сотрудничающими уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств чрезвычайно важен согласованный механизм обеспечения качества.

6. Обмен отчетами об оценке Если компания претендует на получение разрешения на маркетинг в более чем одной стране, обмен отчетами об оценке одного и того же препарата одного и того же производителя может ускорить процесс принятия обоснованных решений (на национальном уровне). Такой обмен может осуществляться только с разрешения заинтересованной компании. При этом следует соблюдать соответствующие меры по сохранению конфиденциальности данных.

ЧАСТЬ ВТОРАЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ, НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 7. Документация относительно эквивалентности, необходимая для получения разрешения на маркетинг При рассмотрении вопроса о взаимозаменяемости необходимо, чтобы была подтверждена терапевтическая эквивалентность фармацевтически эквивалентных многоисточниковых лекарственных препаратов. Для оценки эквивалентности принято использовать несколько видов исследований, в том числе:

• А. Исследование сравнительной биодоступности (биоэквивалентности), в ходе которого в доступных для анализа биологических средах (плазма, кровь, моча) определяется содержание активного лекарственного ингредиента либо одного или более его метаболитов.

• Б. Сравнительные фармакодинамические исследования у человека.

• В. Сравнительные клинические испытания.

• Г. Тесты на растворение in vitro.

Применимость каждого из этих четырех методов рассматривается в соответствующих разделах настоящего документа и специальных руководствах по проведению и оценке результатов исследований биоэквивалентности. Для оценки биоэквивалентности могут использоваться и другие методы, например, исследование биоэквивалентности на животных, но в настоящем руководстве они не рассматриваются, поскольку не являются общепринятыми в мире.

Признание уполномоченным органом по регулированию оборота лекарственных средств документации относительно того или иного исследования по определению эквивалентности между двумя лекарственными препаратами может зависеть от множества факторов, в том числе от характеристик активного ингредиента и самого лекарственного препарата, а также от наличия ресурсов для проведения того или иного вида исследований. Если лекарственное средство достигает достаточной для измерения концентрации в доступной для анализа биологической среде, например плазме, исследование биоэквивалентности является предпочтительным. Если лекарственное средство не достигает измеримой концентрации в доступной для забора биологической среде, то в документацию об эквивалентности необходимо включать результаты сравнительных клинических испытаний или фармакодинамических исследований. В ряде случаев некоторые признаки эквивалентности между двумя лекарственными препаратами можно определить с помощью тестов in vitro — предпочтительно основанных на задокументированной in vitro/in vivo корреляции (см. выше, раздел 3).

Дополнительные критерии, позволяющие определить, в каких случаях необходимо проводить исследования эквивалентности, рассматриваются в двух следующих разделах (8 и 9).

8. Когда нет необходимости в исследованиях эквивалентности В некоторых случаях и для препаратов определенного состава эквивалентность двух лекарственных препаратов может быть признана очевидной без каких-либо дополнительных требований к регистрационной документации. Примеры таких случаев приведены ниже:

• А. Когда многоисточниковые лекарственные препараты предназначены для парентерального использования (например, внутривенного, внутримышечного, подкожного, интратекального введения) в виде водных растворов, содержащих одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и одни и те же вспомогательные вещества в соспоставимой концентрации.

• Б. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой растворы для перорального приема, содержат одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и не содержат вспомогательных веществ, известных или предполагаемых как такие, которые могут нарушать прохождение содержимого по желудочно-кишечному тракту или всасывание действующего вещества.

• В. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой газ.

• Г. Когда многоисточниковые лекарственные препараты являются порошком для приготовления раствора, и этот раствор отвечает критериям, изложенным выше в пунктах А и Б.

• Д. Когда многоисточниковые лекарственные препараты — ушные или глазные капли в виде водных растворов, содержащих одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и практически одни и те же вспомогательные вещества в сопоставимой концентрации.

• Е. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой водный раствор для местного применения, содержащий одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и практически одни и те же вспомогательные вещества в сопоставимой концентрации.

• Ж. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой препараты для ингаляций или назальные спреи, предусматривающие или не предусматривающие наличие одинакового устройства для введения, представленные в виде водного раствора, содержащего одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и практически одни и те же вспомогательные вещества в сопоставимой концентрации. Специальные тесты in vitro необходимы для сравнительного определения функционирования ингаляционного устройства.

Относительно пунктов Д, Е и Ж, ответственность за подтверждение того, что вспомогательные вещства практически те же и находятся в сопоставимой концентрации с препаратом сравнения (референтным препаратом), возлагается на заявителя. В случаях, когда заявитель не располагает данной информацией относительно препарата сравнения и уполномоченный орган по регулированию оборота лекарственных средств также не имеет к ней доступа, следует проводить исследования in vivo.

9. Когда необходимо проведение исследований эквивалентности;

виды требуемых исследований За исключением случаев, приведенных в разделе 8, настоящее руководство рекомендует уполномоченным органам по регистрации лекарственных средств запрашивать документацию относительно эквивалентности многоисточникового лекарственного препарата, в которой отражены результаты его сравнения с референтным препаратом. Исследования необходимо проводить с использованием состава препаратов, предназначенных для реализации на рынке (будет рассмотрено далее, Часть седьмая).

Исследования in vivo Для определенных лекарственных средств и лекарственных форм особую важность представляет документация по эквивалентности, полученная в ходе исследований in vivo — путем исследований биоэквивалентности, сравнительных клинических фармакодинамических исследований либо сравнительных клинических испытаний.

Некоторые примеры приведены ниже:

• А. Препараты для перорального применения с немедленным высвобождением и системным действием, соответствующие одному или более нижеприведенным критериям:

1. Предназначены для лечения пациентов с серьезными заболеваниями, когда необходим гарантированный терапевтический эффект;

2. Имеют узкий терапевтический коридор;

крутую кривую дозозависимости;

3. Их фармакокинетика затруднена за счет изменчивого или неполного всасывания или времени всасывания, нелинейной фармакокинетики, пресистемной элиминации/высокого уровня метаболизма при первом прохождении через печень (более 70%);

4. Неблагоприятные физикохимические свойства, например, плохая растворимость, нестабильность, метастабильные изменения, низкая способность к проникновению и т.д.;

5. Задокументированные подтверждения недостаточной биодоступности относительно лекарственного средства или средств сходной химической структуры или состава;

6. Высокое содержание вспомогательных веществ относительно активных ингредиентов.

• Б. Лекарственные средства системного действия, не применяемые перорально и парентерально (трансдермальные пластыри, суппозитории и т.д.);

• В. Лекарственные препараты системного действия пролонгированного (или иначе модифицированного) высвобождения;

• Г. Комбинированные препараты с фиксированной дозой (см. WHO Technical Report Series № 825, 1992) для системного применения;

• Д. Лекарственные препараты не в форме раствора, предназначенные для местного применения (орального, назального, окулярного, дермального, ректального, вагинального), проявляющие эффект без всасывания в системный кровоток. В подобных случаях концепция биоэквивалентности не применима и для подтверждения эквивалентности необходимо предпринимать сравнительные клинические или фармакодинамические исследования. Это, впрочем, не исключает возможной необходимости в измерении концентрации лекарственного средства для оценки нежелательного частичного всасывания.

В случаях А и Б измерение концентрации в плазме крови на протяжении определенных периодов, как правило, бывает достаточно для оценки эффективности и безопасности. В случае Д принципы биоэквивалентности не срабатывают и для подтверждения эквивалентности следует проводить сравнительные клинические или фармакодинамические исследования.

Исследования in vitro В определенных обстоятельствах (будут рассмотрены далее, раздел 13) эквивалентность можно оценить с помощью тестов на растворимость in vitro. Ниже приведены примеры, когда тесты на растворимость представляются применимыми:

А. Лекарственные средства, относительно которых не требуется проведения исследований in vivo (см. предыдущий раздел);

Б. Составы многоисточниковых лекарственных препаратов с различной силой действия, выпущенные одним и тем же производителем на одном и том же участке производства, причем:

• их качественный состав абсолютно одинаков;

• соотношение активного ингредиента и вспомогательных веществ в составах с разной силой действия по существу одинаково, или в случае составов с небольшой силой действия соотношение между вспомогательными веществами одинаково;

• соответствующее исследование эквивалентности было проведено относительно состава хотя бы с одной силой действия (обычно из соображений безопасности выбирается состав с наибольшей силой действия);

• если фармакокинетика относительно системной доступности демонстрирует линейную зависимость во всем диапазоне терапевтической дозы.

Хотя в настоящем руководстве рассматриваются прежде всего регистрационные требования к многоисточниковым лекарственным препаратам, следует отметить, что тесты на растворимость in vitro также могут использоваться для подтверждения неизменности качества препарата и его основных характеристик в результате внесения незначительных изменений в его состав или технологию производства после получения разрешения на маркетинг (будет рассмотрено далее, Часть шестая).

ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ Исследования биоэквивалентности, фармакодинамические исследования и клинические испытания должны проводиться в соответствии с положениями и обязательными условиями для проведения клинических испытаний, отраженных в руководствах ВОЗ по надлежащей клинической практике испытаний лекарственных препаратов (WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products), надлежащей производственной практике (Good Manufacturing Practice — GMP) и надлежащей лабораторной практике (Good Laboratory Practice — GLP). Содержание Блока 1 позаимствовано из WHO GCP Guidelines.

10. Исследования биоэквивалентности у человека Исследования биоэквивалентности предназначены для сравнения in vivo характеристик исследуемого многоисточникового и референтного (эталонного) лекарственных препаратов. Общий дизайн исследований биоэквивалентности предполагает последовательное введение исследуемого и референтного препаратов добровольцам участвующих субъектов исследования — при этом введение первого и второго препаратов разделены периодом вымывания (wash-out period). Длительность периода вымывания подбирается таким образом, чтобы до начала применения второго препарата обеспечить полное удаление из организма препарата, использовавшегося первым. Непосредственно перед началом применения и на определенных последующих этапах исследования у испытуемых производится забор крови и/или мочи для определения в них концентрации лекарственного средства и/или его метаболитов. Повышение и снижение концентрации этих веществ во времени у каждого субъекта исследования позволяет оценить, как высвобождается действующее вещество из исследуемого и референтного препаратов и как оно всасывается в организме.

В ходе сравнения двух препаратов для определения интересующего показателя биоэквивалентности используют кривые зависимости концентрации в крови (плазме или сыворотке) и/или моче от времени. Обычно для этой цели используют площадь под кривой зависимости концентрации в крови (плазме или сыворотке) от времени (Area Under the Curve — AUC), а также пик концентрации. Данные показатели вычисляются для каждого субъекта исследования, а полученные результаты подвергаются статистической обработке. Более подробное описание основных подходов представлено в последующих разделах.

СУБЬЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Выбор субъектов исследований Популяция субъектов для исследований биоэквивалентности должна быть настолько однородной, насколько это возможно, поэтому — чтобы свести к минимуму вариабельность, обусловленную факторами, не связанными с приемом лекарственных препаратов, — обычно эти исследования проводятся с участием здоровых добровольцев. В протоколе должны быть указаны четкие критерии включения/исключения субъектов исследования. По возможности, среди них должны быть представители обоих полов, — однако, вопрос о риске у женщин требует особого рассмотрения в каждом конкретном случае и при наличии малейшего риска для плода в случае наступления беременности необходимо предупредить их об этом.

Как правило, возраст субъектов исследований должен составлять 18–55 лет, а масса тела находиться в пределах принятых нормальных значений. Предпочтительно, чтобы субъекты исследования были некурящими и не имели в анамнезе алкогольной или лекарственной зависимости. Если в популяцию субъектов исследования все же включены курильщики, то они должны быть соответствующим образом идентифицированы как таковые. Пригодность субъектов для включения в данное исследование следует определять на основании результатов скрининга с использованием стандартных лабораторных тестов, тщательного изучения истории болезни и всестороннего физического обследования. В зависимости от фармакологических свойств рассматриваемого лекарственного средства перед началом и в ходе исследования может понадобиться проведение специальных медицинских исследований.

В случае, если целью исследования является изучение специальных вопросов (например, биоэквивалентность в отдельных популяциях), критерии отбора субъектов исследования должны быть соответствующим образом модифицированы.

Генетическое фенотипирование Фенотипирование и/или генотипирование субъектов исследования может рассматриваться исходя из соображений безопасности.

Пациенты или здоровые добровольцы Когда известны определенные побочные эффекты рассматриваемого действующего вещества и его фармакологическое действие или риск представляются неприемлемыми для здоровых добровольцев, то может возникнуть необходимость включения в состав субъектов исследования пациентов вместо здоровых добровольцев. Такой выбор должен обосновать спонсор исследования.

Мониторинг состояния здоровья субъектов на протяжении исследования По ходу исследования следует отслеживать состояние здоровья добровольцев на предмет возникновения побочных эффектов, токсичности или любого выявленного интеркуррентного (случайного) заболевания;

на основании результатов проводимого мониторинга необходимо предпринимать соответствующие меры.

Мониторинг состояния здоровья перед началом, в ходе и по окончании исследования должен проводиться под наблюдением квалифицированного медицинского персонала, имеющего соответствующие юридические полномочия для проведения данного исследования.

ДИЗАЙН Общий дизайн исследования Исследование должно быть спланировано таким образом, чтобы условия для испытания позволяли свести к минимуму индивидуальную и межиндивидуальную вариабельность и избежать получения необъективных результатов. Стандартизация (физической активности, режима питания, объема потребляемой жидкости, лечебного режима, ограничение приема алкоголя, кофеинсодержащих пищевых продуктов и некоторых фруктовых соков, а также применения других лекарственных средств накануне или на протяжении исследования) важна для того, чтобы минимизировать степень вариабельности всех связанных с испытанием факторов кроме тех, которые обусловлены исследуемыми лекарственными препаратами.

Для исследований биоэквивалентности дизайном первого выбора является перекрестный дизайн с рандомизированным распределением добровольцев для каждой фазы. Впрочем, дизайн зависит от особенностей лекарственного средства, поэтому в определенных случаях предпочтительным может оказаться другой дизайн (например, для веществ с вариабельным распределением или длительным периодом полувыведения). Как правило, при проведении перекрестного исследования длительность периода вымывания между приемом исследуемого и референтного препаратов должна составлять не менее пятикратного периода полувыведения исследуемого лекарственного средства. Однако в отдельных случаях и при определенных обстоятельствах (в случае образования метаболитов с еще более длительным периодом полувыведения) следует особо рассмотреть вопрос об увеличении периода вымывания.

Прием препарата должен быть стандартизирован в отношении установленного времени дня для приема пищи и объема жидкости для запивания (обычно 150 мл);

как правило, препараты принимают натощак.

Исследуемые параметры В ходе исследований биодоступности для оценки степени и скорости всасывания наиболее часто используют такие параметры, как форма кривой зависимости концентрации лекарственнного вещества в плазме крови от времени и площадь под этой кривой (AUC) либо профиль кумулятивной почечной экскреции, а также степень экскреции. Точки или периоды отбора проб следует выбирать таким образом, чтобы адекватно установить профиль зависимости «время/концентрация», что в свою очередь позволит рассчитать соответствующие параметры. На основании первичных результатов определяют необходимые параметры биодоступности (см. Блок 2).


Следует указывать методику подсчета величины AUC. Наиболее информативными показателями для оценки биоэквивалентности следует считать AUCҐ и Сmax;

в случае использования данных экскреции с мочой это относится к параметрам АеҐ и dАе/dtmax. Для получения дополнительной информации можно подсчитать t1/2 и MRT. Для исследований в стабильном состоянии можно подсчитать AUCt и изменение максимальной и минимальной концентраций. Не рекомендуется использовать полученные показатели, прежде чем не будет валидирована фармакокинетическая модель для действующего вещества и препаратов.

БЛОК 1. УСЛОВИЯ И ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ.

1.1. Обоснование для проведения исследования При подготовке к проведению любого клинического испытания лекарственных препаратов с участием человека чрезвычайно важно тщательно взвесить преследуемые цели, возможные осложнения и соотношение риск/польза. Принятые в итоге решения должны быть обоснованы с научной и оправданы с этической точки зрения.

1.2. Этические принципы Все исследования на людях должны проводиться в строгом соответствии с этическими принципами, зафиксированными в действующей редакции Хельсинкской декларации по правам человека и должны базироваться на трех основополагающих этических постулатах — справедливость, уважение к человеку, забота о человеке (обеспечение максимальной пользы и сведение к минимуму возможного вреда) и ненанесение ему вреда, как это определено в действующей редакции Международного этического руководства по биомедицинским исследованиям с участием человека, изданного Советом международных научно-медицинских организаций (Council for International Organizations of Medical Sciences — CIOMS), либо законами и нормативно-правовыми актами, обеспечивающими защиту человека в стране, где проводится исследование. Все участвующие в проведении клинического испытания должны быть полностью ознакомлены с этими принципами и должны их соблюдать их.

1.3. Сопровождающие данные об исследуемом препарате Доклинические исследования, на основании которых составлена исчерпывающая документация в отношении потенциальной безопасности и возможного клинического применения лекарственного препарата, являются обязательным условием для проведения клинических испытаний. Информация о производственных процедурах и результаты испытаний, предпринимавшихся в отношении данного препарата, должны подтвердить надлежащее качество препарата. К каждой фазе испытания следует применять соответствующие фармакологические, доклинические и клинические данные, объем которых должен быть соразмерим с масштабом и длительностью предлагаемого клинического испытания. Кроме того, сбор данных о безопасности и эффективности, полученных в ходе клинических испытаний, где-либо проводившихся ранее и проводящихся на текущий момент, необходим для планирования последующих испытаний.

1.4. Исследователь и исследовательская база (базы) Каждый исследователь должен иметь достаточный практический опыт, квалификацию и полномочия для проведения предполагаемого исследования, а также хорошо знать теорию фармакокинетики, лежащую в основе исследований биоэквивалентности. Перед началом испытания исследователь (исследователи) и спонсор должны заключить соглашение в отношении протокола, мониторинга, аудита и стандартных операционных процедур (СОП), а также распределения обязанностей по выполнению испытания. Материально техническое обеспечение и оборудование клинической базы, на которой проводится испытание, должны соответствовать требованиям к безопасности и эффективности проведения клинических испытаний.

1.5. Регуляторные требования Страны, в которых проводятся клинические испытания, должны располагать нормативно правовой базой в отношении их проведения. На основании соглашения между спонсором и исследователем (исследователями), заключенным перед началом испытания, стороны должны распределить обязанности по выполнению каждого соответствующего регуляторного требования (например, подача заявки, изменения протокола, оповещение о побочных реакциях, уведомление этического комитета). Все участвующие в испытаниях стороны должны строго придерживаться действующих национальных нормативно правовых документов или требований. В тех странах, где соответствующая нормативно правовая база еще отсутствует или требует существенной доработки, уполномоченные органы государственной власти должны утвердить в качестве регуляторной базы для проведения испытания — целиком или частично — Руководство ВОЗ по надлежащей клинической практике.

2. Протокол Клиническое испытание должно проводиться в соответствии с протоколом, который согласован между исследователем и спонсором и подписан ими. Любое потребовавшееся в дальнейшем изменение (изменения) должно быть точно так же согласовано и подписано дальнейшем изменение (изменения) должно быть точно так же согласовано и подписано исследователем и спонсором и присоединено к протоколу в качестве поправки. В протоколе и приложениях/дополнениях к нему должны быть указаны цели испытания и используемые в ходе него процедуры;

обоснование участия людей в предполагаемом испытании;

характер и степень любого известного риска;

группы, из которых предлагается отбирать субъектов исследования, а также гарантии их надлежащего информирования, прежде чем они дадут свое согласие на участие в испытании.

Протокол с приложениями/дополнениями к нему должен получить научную и этическую оценку со стороны одного (или, если таково требование, национальных законов и нормативно-правовых актов — более одного) наблюдательных органов (экспертный совет лечебного учреждения, высшая экспертная комиссия, этический комитет, уполномоченный орган по регулированию оборота лекарственных средств), составленную специально для целей данного исследования без вмешательства исследователя (исследователей) и спонсора.

(Для получения дополнительной информации рекомендуется использовать WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Produсts).

БЛОК 2. РАСШИФРОВКА ОБОЗНАЧЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ДИЗАЙНЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ У ЧЕЛОВЕКА, И ОБЩЕПРИНЯТЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ АББРЕВИАТУР • Сmax — максимальная отмеченная концентрация или пик концентрации лекарственного средства (или его метаболита) в плазме, сыворотке или цельной крови.

• Сmin — минимальная концентрация в плазме.

• Сmax-ratio — cоотношение средних геометрических значений величин Сmax для испытуемого и референтного препаратов.

• Сav — средняя концентрация в плазме крови.

• AUC — площадь под кривой, описывающей зависимость концентрации лекарственного средства (или его метаболита) в плазме (или сыворотке, или цельной крови) от времени.

Символ AUC может иметь указание времени (например, от 0 до 12 часов — AUC12).

• AUCt — AUC от 0 (момента введения) до момента определения последней измеримой концентрации (t).

• AUC — AUC от нуля до бесконечности, полученная путем экстраполяции.

• AUC — AUC в течение одного интервала между введениями ( ) в стабильном состоянии.

• AUC-ratio — соотношение средних геометрических значений величин AUC для испытуемого и референтного препаратов.

• Ае — общая экскреция с мочой исходного вещества (или его метаболита). Величина Ае может указывать за определенный период (например, от 0 до 12 часов — Aе12).

• Аеt — общая экскреция с мочой за период от 0 (момента введения) до момента определения последней измеримой концентрации (t).

• Ае — общая экскреция с мочой за период от 0 (момента введения) до бесконечности, полученная путем экстраполяции.

• Ае — Ае в течение одного интервала между введениями ( ) в стабильном состоянии.

• dАе/dt — коэффициент уровня экскреции с мочой лекарственного средства или его метаболита.

• tmax — время от момента приема препарата до достижения Сmax.

• tmax-diff — разница между арифметическими средними значениями tmax для испытуемого и референтного препаратов.

• t1/2 — период полувыведения из плазмы (сыворотки, цельной крови).

• MRT — среднее время удержания.

• µT — средняя биодоступность испытуемого препарата.

• µR — средняя биодоступность референтного препарата.

Дополнительные вводные для особых случаев Относительно лекарственных средств, при использовании которых можно ожидать развития неприемлемых фармакологических эффектов у добровольцев (например, серьезных побочных реакций, либо когда лекарственное средство обладает повышенной токсичностью или является сильнодействующим, либо когда испытание предполагает использование высоких доз), может потребоваться проведение перекрестных исследований с участием пациентов, а в ряде случаев — дизайн исследований с параллельными группами пациентов.

Лекарственные средства с длительным периодом полувыведения могут потребовать проведения исследования с параллельными группами или использования данных ограниченной AUCt (усеченная площадь под кривой должна охватывать фазу абсорбции) либо исследований с многократным введением.

Лекарственные средства, для которых важна скорость поступления в системный кровоток, могут потребовать увеличения количества отбираемых проб на протяжении tmax с целью сравнения процессов абсорбции.

При оценке биоэквивалентности проведение исследований с многократным введением может понадобиться:

для лекарственных средств с нелинейной фармакокинетикой (в том числе • связывающихся с насыщаемыми белками плазмы крови);

если чувствительность метода оценки не позволяет охватить достаточную долю • AUC ;

для комбинированных лекарственных препаратов, если важно соотношение уровня • концентрации в плазме отдельных лекарственных ингредиентов;

для лекарственных форм с контролируемым высвобождением;


• для веществ с высоковариабельным распределением.

• Количество субъектов Количество субъектов для надлежащего проведения исследования биоэквивалентности определяется:

дисперсией ошибки, связанной с первичной характеристикой исследуемых • параметров (что определяют в ходе пилотного эксперимента по результатам предшествующих исследований или на основании опубликованных данных);

желаемым уровнем значимости;

• ожидаемым — и совместимым с биоэквивалентностью, а также с безопасностью и • эффективностью — отклонением от референтного препарата.

Подсчет необходимого количества субъектов проводится соответствующими методами (будут рассмотрены далее), однако, как правило, их число должно составлять не менее 12 человек;

в большинстве случаев требуется 18–24 субъектов (см. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol., 1991, 20: 559–563;

Hauschke D., Steinijans V.W., Diletti E., Burke M. Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model. J. Pharmacokin Biopharm, 1992, 20: 559–563;

Phillips K.E. Power of two one-sided tests procedure in bioequivalence. J. Pharmacokin Biopharm, 1990, 18: 137–144). Во всех случаях необходимо обосновывать выбранное число субъектов исследования.

Испытуемые препараты Испытуемые препараты (образцы), используемые в исследованиях биоэквивалентности для прохождения регистрации, должны быть идентичны лекарственным препаратам, предназначенным для реализации. Соответственно, впоследствии они должны полностью повторять не только состав и качественные характеристики (в том числе параметры стабильности), но и процессы производства.

Предпочтительно, чтобы образцы отбирались из серий промышленного выпуска.

Если же это не представляется возможным, допускается использование препаратов пилотных или ограниченных серий, объем которых, однако, должен составлять не менее 10% предполагаемой производственной серии полного объема.

Параметры силы действия и профили растворения in vitro испытуемого и референтного препаратов рекомендуется определять до проведения исследования биоэквивалентности. Разница в содержании активного ингредиента в двух сравниваемых препаратах не должна превышать ±5%. Если в исследуемом материале содержание действующего вещества отличается от заявленного (100%) более чем на 5%, то впоследствии эта разница используется для стандартизации доз в каждом документе, отражающем биодоступность, с целью оптимизации сравнения испытуемого и референтного препаратов.

При проведении исследований биоэквивалентности использование данных в отношении метаболитов требует особо тщательного рассмотрения. Обычно оценка биоэквивалентности базируется на измерении концентрации фармацевтически активного лекарственного вещества, а также его метаболита (метаболитов) — если таковой (таковые) образуются. Если невозможно количественно определить активное лекарственное вещество, может быть использован основной продукт его биотрансформации — данный метод особенно необходим, если исследуемое вещество является пролекарством. При измерении уровня экскреции с мочой определяемое вещество должно представлять основную фракцию. Обычно измерение концентрации основного активного метаболита рассматривается как предпочтительный вариант, поэтому определение неактивных метаболитов используется значительно реже.

Исследование отдельных изомеров в препаратах, содержащих хиральные действующие вещества В настоящее время при проведении исследований биоэквивалентности общеприняты нестереоспецифичные методы оценки. Однако в некоторых обстоятельствах — при исследованиях препаратов, содержащих хиральные действующие вещества, — используют методы, специфичные в отношении энантиомеров.

Валидация аналитических методов исследования Все аналитические методы исследования должны быть исчерпывающе охарактеризованы, полностью валидированы и задокументированы. Они также должны соответствовать требованиям специфичности, правильности, пределам количественного определения и точности. Для получения достоверных данных необходимо определить стабильность действующего вещества и/или продукта (продуктов), его биотрансформации в анализируемых биологических средах (Conference Report on Analytical Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies, Pharmaceutical Research, Vol. 9, № 4, 1992). Валидация требует ведения отчетности о результатах. К наиболее важным аспектам следует отнести:

валидация состоит из двух фаз: фазы, предшествующей исследованию, и фазы • собственно исследования;

валидация должна проводиться c учетом предполагаемого применения • аналитического метода;

диапазон значений при калибровке должен соответствовать исследуемым • образцам;

если какой-либо анализ проводится на другой базе, он должен быть валидирован на • ней, кроме того, необходимо установить сопоставимость результатов между исследованиями, проводимыми в разных местах;

аналитические методы, не используемые на регулярной основе, требуют • надлежащей ревалидации, подтверждающей их соответствие валидированным первично. Ревалидированные исследования должны быть задокументированы, обычно, в виде приложения к основному отчету о проведении исследования;

категорически не рекомендуется применять в ходе исследования два или более • метода для анализа проб в одном и том же материале со сходным диапазоном калибровочных значений;

при сравнении разных исследований, в ходе которых анализ проб проводился • разными методами количественного определения, и в методах используют сходные диапазоны концентраций и один и тот же материал, такие методы следует подвергать перекрестной валидации.

Результаты валидации подлежат отчетности.

Резервные образцы Следует сохранять достаточное количество образцов каждой серии, использовавшихся в ходе исследований препаратов (а также документацию о результатах их анализа и характеристиках), соблюдая соответствующие условия хранения, утвержденные национальными нормативно-правовыми документами. В случае необходимости эти резервные образцы могут быть затребованы уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств для повторной проверки препаратов.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ Общие соображения Основная цель оценки биоэквивалентности — ограничить риск недостоверного заявления эквивалентности. Таким образом, риск ( ) — это то, что уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств согласны применять в отношении неправильного вывода об эквивалентности.

К статистическим методам выбора относят:

процедуру расчета при помощи двух односторонних критериев (см. Schuirmann • D.J. J. Pharmacokinet. Biopharm, 1987;

15: 657–680), или выведение параметрического или непараметрического — 100 (1–2 ) — • доверительного интервала для отношения µT/µR для испытуемого и референтного лекарственных препаратов.

БЛОК. МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ Исследуемые фармакокинетически параметры, методики испытаний и соблюдаемые при испытании нормы должны быть заранее указаны в протоколе. Изменения метода статистической оценки, сделанные после начала исследования, приемлемы только в тех случаях, когда строгое следование изначальному протоколу может помешать получению значимой оценки и если такие изменения процедур исчерпывающе обоснованы.

Фармакокинетические параметры, полученные на основании определения концентрации, например, AUC и Сmax, перед статистическим анализом следует соответствующим образом логарифмически преобразовывать, чтобы удовлетворять фундаментальному допущению о дисперсии в отношении того, что эффекты в модели носят аддитивный, а не мультипликативный характер.

Допустимые пределы для основных фармакокинетических параметров AUC–соотношение Для оценки относительной биодоступности 90% доверительный интервал должен находится в допустимых пределах от 0,80 до 1,25. Если препарат имеет узкий диапазон терапевтического действия, может возникнуть необходимость сужения допустимых пределов. Установление более широких допустимых пределов должно быть обосновано с клинической точки зрения.

Сmax–соотношение Оценка относительной биодоступности по сути своей более вариабельна, чем, например, AUC–соотношение, что может обусловливать необходимость расширения допустимых пределов. Диапазон последних должен быть обоснован с точки зрения эффективности и безопасности безопасности.

tmax–diff Статистическую оценку tmax целесообразно проводить только в случае клинически значимого утверждения о быстром высвобождении или действии либо при наличии симптомов, связанных с побочными эффектами. Для оценки относительной биодоступности непараметрический 90% доверительный интервал должен находиться в рамках клинически обоснованного диапазона.

Альфа устанавливается на 5% уровне значимости, что обусловливает:

в случае параметрической модели — самый короткий (стандартный) 90% • доверительный интервал, основанный на результатах анализа дисперсии или в случае непараметрической модели — 90% доверительный интервал (см. также • Hauschke D. et al. International J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 1990;

28: 72–78 и Hollander M., Wolfe D.A. Nonparametric Statistical Methods, New York: John Wiley & Sons 1973, Chapter 4.3.).

Процедуры статистических расчетов следует указывать в протоколе до начала сбора данных (Блок). Эти процедуры должны создавать возможность для построения такой модели принятия решений, которая была бы «симметрична» в отношении обоих препаратов (то есть приводит к принятию одного решения как в случае, когда новый препарат сравнивают с референтным, так и в противоположном случае, когда референтный препарат сравнивают с испытуемым).

Фармакокинетические параметры, рассчитанные на основании определения концентрации, например, AUC и Сmax, необходимо анализировать после логарифмического преобразования данных. tmax, как правило, анализируют без такого преобразования.

Обычно для tmax предоставляются данные описательной статистики. Статистический анализ показателя tmax должен быть основан на непараметрических методах. С их помощью можно оценивать также и другие параметры — в этом случае необходимо представить данные описательной статистики, которая не требует специальных допущений о распределении значений, например, использованные медианы вместо средних значений.

Допустимые пределы Для оценки AUC 90% доверительный интервал должен находиться в допустимых пределах от 80 до 125%. Для препаратов с узким диапазоном терапевтического действия может понадобиться сужение допустимых пределов AUC, что должно быть обосновано с клинической точки зрения.

Во многих случаях Сmax не может в полной мере характеризовать уровень абсорбции, и отсутствует единое мнение в отношении того, какой другой параметр, рассчитанный на основании определения концентрации, может быть более подходящим. Допустимые пределы для Сmax могут быть шире таковых для AUC (см.

Блок).

Отчет о результатах Отчет о результатах исследования биоэквивалентности должен содержать полный комплект документации касательно протокола, проведения исследования и оценки его результатов, в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice — GCP;

см. WHO Guidline for GCP for Trials on Pharmaceutical Products). Ответственный исследователь (исследователи) должны подписать соответствующие разделы отчета. Следует указывать полное имя ответственного исследователя (исследователей), место и период проведения исследования.

Необходимо также предоставлять название и номер серии использовавшихся в ходе исследования лекарственных препаратов, состав (составы) испытуемого препарата (препаратов). К отчету необходимо прилагать отчет об аналитической валидации.

Должны быть отражены результаты тестов на растворение in vitro. Наконец, заявитель обязан подать подписанное им заявление, подтверждающее, что испытуемый препарат является тем, который подается для регистрации.

Все результаты должны быть представлены в четкой форме. Следует указывать метод, с помощью которого рассчитаны используемые параметры (например, AUC) на основании первичных данных. Должно быть обосновано удаление данных. Если при расчете параметров использовались фармакокинетические модели, следует обосновать избранную модель и методику вычислений. Индивидуальные кривые зависимости концентрации в плазме крови от времени должны быть представлены в линейно/линейной и дополнительно в линейно/логарифмической шкале. Следует предоставлять все данные относительно каждого субъекта исследования, в том числе каждого случая выбывания/исключения субъекта — каждый такой случай необходимо задокументировать и объяснить. В отчет следует включать результаты исследования репрезентативного количества образцов.

Статистический отчет должен быть достаточно подробным, чтобы обеспечить возможность, в случае необходимости, проведения повторного статистического анализа. Если избранный метод статистического анализа предполагает отклонение от метода, заявленного в протоколе исследования, следует указать причины такого отклонения.

11. Фармакодинамические исследования В целях установления эквивалентности между двумя лекарственными препаратами возможно проводить фармакодинамические измерения с привлечением здоровых добровольцев или пациентов. Необходимость в проведении этих исследований может возникнуть в случаях, когда количественное определение лекарственного средства или его метаболитов в плазме крови или моче не может быть осуществлено с надлежащей правильностью и чувствительностью. Кроме того, проведение фармакодинамических исследований у человека требуется, когда показатели концентрации лекарственных веществ не могут служить в качестве суррогатных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного лекарственного препарата, например, в случае препаратов для местного применения, в отношении которых не предусмотрено всасывание действующего вещества в системный кровоток.

Если принято решение о необходимости фармакодинамических исследований, то они должны проводиться в строгом соответствии с правилами проведения исследований биоэквивалентности и с соблюдением принципов надлежащей клинической практики (GCP) (см. WHO Guidline for GCP for Trials on Pharmaceutical Products).

При планировании, проведении и оценке результатов исследования, предназначенного для демонстрации эквивалентности с помощью определения фармакодинамического ответа на лекарственное средство, необходимо учитывать нижеперечисленные требования:

Измеряемый ответ должен представлять собой фармакологический или • терапевтический эффект, соответствующий требованиям к эффективности и/или безопасности.

Методология исследования должна быть валидирована в отношении точности, • правильности, специфичности и воспроизводимости.

В ходе исследования ни испытуемый, ни референтный препараты не должны • вызывать максимального ответа, поскольку разница между препаратами, которые представлены в дозах, вызывающих максимальный или близкий к максимальному эффекты, может оказаться неразличимой. Исследования взаимосвязи доза/ответ должны быть обязательной составной частью исследования.

Количественное определение ответа должно осуществляться двойным слепым • методом, а результаты — регистрироваться на регулярной основе инструментальным путем или посредством самопишущего прибора, что позволяет регистрировать фармакодинамические показатели, заменяющие данные о концентрации в плазме крови. В случаях когда проведение подобных измерений невозможно, могут быть использованы данные аналоговых визуальных шкал. В тех же случаях когда данных для количественного (сгруппированного) измерения недостаточно, требуется применение соответствующих специальных методов статистического анализа.

Субъектов исследования, не демонстрирующих ответа, следует исключать в ходе • первичного скрининга. Критерии, согласно которым субъектов дифференцируют на демонстрирующих ответ и не демонстрирующих ответ, должны быть указаны в протоколе.

В случаях, когда может быть получен значимый эффект плацебо, сравнение между • лекарственными препаратами может быть проведено исключительно на основании предварительного анализа эффекта плацебо в контексте дизайна данного исследования. Этого можно достичь, включив в дизайн третью фазу с использованием плацебо.

В дизайне исследования должно быть отображено основное заболевание и его • течение. Следует также указывать сведения о воспроизводимости исходных параметров.

Может быть использован перекрестный дизайн исследования. Если он неприемлем, • следует избрать дизайн, предполагающий параллельные группы.

В исследованиях, регистрирующих непрерывные переменные, временнaя динамика степени выраженности действия лекарственного средства может описываться таким же образом, как и в исследованиях с измерением концентрации в плазме крови;

при этом могут избираться параметры, отражающие площадь под кривой зависимости эффекта от времени, максимальный ответ и время получения максимального ответа.

В целом методы статистического анализа при оценке результатов исследования аналогичны тем, которые используются в исследованиях биоэквивалентности. Однако коррекция возможного нелинейного характера взаимосвязи между дозой и площадью под кривой зависимости эффекта от времени должна осуществляться на основании результатов исследований с разными дозами, как указывалось ранее. В то же время следует отметить, что стандартные допустимые пределы, используемые при оценке биоэквивалентности, для большинства случаев проведения фармакодинамических исследований не подходят (слишком велики), поэтому их следует устанавливать для каждого конкретного случая и фиксировать в протоколе.

12. Клинические испытания В некоторых случаях (когда речь идет, например, о лекарственных препаратах не в форме растворов, предназначенных для местного — орального, назального, глазного, накожного, ректального, вагинального — применения, проявляющих эффект без всасывания в системный кровоток) данные зависимости концентрации от времени не позволяют оценить эквивалентность между двумя препаратами. Если в ряде случаев надежным инструментом для установления эквивалентности могут послужить фармакодинамические исследования (см. предыдущий раздел), то в других случаях эти виды исследований не могут быть проведены из-за недостатка значимых фармакодинамических параметров, которые можно измерить, поэтому в целях демонстрации эквивалентности между двумя лекарственными препаратами следует проводить сравнительные клинические испытания.

Однако если при проведении клинического испытания преследуется цель доказать эквивалентность, то используемые при этом принципы статистического анализа должны быть аналогичными таковым при исследованиях биоэквивалентности.

Количество включаемых в такое исследование пациентов зависит от вариабельности заданных параметров и допустимых пределов и, как правило, значительно превышает количество субъектов исследований при изучении биоэквивалентности.

Ниже рассмотрены наиболее важные аспекты, требующие заблаговременного внесения в протокол. Ранее методологические вопросы установления эквивалентности между лекарственными препаратами посредством клинических испытаний у пациентов с терапевтическим конечным результатом не обсуждались столь же активно, как и вопросы испытаний биоэквивалентности (что не исключает выделения ряда важных моментов, требующих отображения в протоколе).

A. Заданные параметры, обычно представляющие соответствующие клинические • результаты, на основании которых получают, в случае их применимости и значимости, данные о начале и силе ответа.



Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.