авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 |
-- [ Страница 1 ] --

Монография

Монография по Ксарелто®

ЗАО Байер приложило все усилия, чтобы гарантировать

точность содержащейся в данной публикации информации

на момент печати. ЗАО Байер

не несет ответственности за

потери, понесенные каким-либо лицом вследствие действий

или бездействия при использовании материала данной пуб-

ликации. Все права защищены. Никакая часть этой публи-

кации не может быть воспроизведена, сохранена в поис-

ковой системе, передана в какой-либо форме или каки-

ми-либо средствами, электронными, механическими, фото копированием, записью или какими-либо другими без пред варительного разрешения владельца авторского права.

2 Монография по Ксарелто® Содержание Краткий обзор клинической информации..................................................... 5 Раздел 1. Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии........................................................................ ВТЭ — это тяжелое и угрожающее жизни состояние............................................................ Патофизиология венозой тромбоэмболии.............................................................................. Частота возникновения ТГВ у взрослых пациентов, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство................................. Затраты, связанные с лечением венозной тромбоэмболии.............................................. Обоснование целесообразности профилактики венозной тромбоэмболии после обширных ортопедических вмешательств.................................................................. Текущие стратегии профилактики венозной тромбоэмболии........................................... Раздел 2. Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт................... Ксарелто®: прямой ингибир Ха фактора................................................................................ Механизм действия Ксарелто®.................................................................................................. Прогнозируемая фармакокинетика и фармакодинамика................................................. Раздел 3. Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава................................ Обзор программы клинических исследований Ксарелто®................................................. Профилактика венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава: итоги исследований фазы II............................. Анализ объединенных данных исследований фазы II тазобедренного и коленного суставов................................................................................... Исследование ODIXa-OD.HIP................................................................................................... Профилактика венозной тромбоэмболии после плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава:

краткий обзор программы фазы III........................................................................................... Монография по Ксарелто® Раздел 4. Безопасность и переносимость Ксарелто®...................................................... Анализ безопасности и переносимости Ксарелто®............................................................. Частота возникновения серьезных кровотечений................................................................ Безопасность для печени........................................................................................................... Безопасность для сердечно-сосудистой системы................................................................. Безопасность в определенных популяциях пациентов......................................................... Безопасность для пациентов с нарушением функции печени............................................ Безопасность для пациентов с нарушением функции почек.............................................. Раздел 5. Применение Ксарелто® на практике................................................................. Форма выпуска............................................................................................................................. Применение................................................................................................................................... Контроль кровотечения............................................................................................................... Текущий контроль свертываемости крови не требуется..................................................... Взаимодействие с другими лекарственными средствами................................................... Взаимодействие с индукторами CYP3A4........................................................................... Эноксапарин............................................................................................................................ Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аспирин и клопидогрель.................................................................... Двоякий путь элиминации....................................................................................................... Противопоказания....................................................................................................................... Беременность и лактация...................................................................................................... Риск возникновения кровотечения в некоторых популяциях пациентов.......................... Особые предостережения и меры предосторожности....................................................... Раздел 6. Химическая структура и модели на животных........................................... Химическая структура.................................................................................................................. Модели тромбоза на животных................................................................................................ Раздел 7. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто®....................................................................................................................... Литература........................................................................................................................................... Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии Краткий обзор клинической информации Ксарелто® (ривароксабан) — это прямой ингибитор Ха фактора, который применяют 1 раз внутрь для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых, которым произведено элективное эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.

Ксарелто® непосредственно воздействует на фактор Ха, фермент, который играет ведущую роль в процессе свёртывания крови. Ингибирование фактора Ха предотвращает превращение протромбина в тромбин, таким образом предупреждая форми-рование сгустков крови.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что воздействие Ксарелто® на фактор Ха обеспечивает гарантированный антикоагулянтный эффект и не требует текущего контроля свёртываемости.

По данным клинических исследований, Ксарелто® по своей эффективности превосходит низкомолекулярный гепарин (НМГ) в случае применения его как средства профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава. Эти результаты получены при проведении прямого сравнения Ксарелто® с эноксапарином, каждый препарат назначали в течение одинаковых периодов времени (в течение 5 недель в рамках исследований RECORD1 и в течение 2 недель — в рамках RECORD3, RECORD4), а также при сравнении прологированного режима ( недель) использования Ксарелто® и короткого (2 недели) курса эноксапарина (RECORD2).

Ксарелто® имеет хороший профиль безопасности и переносимости. По данным крупных рандомизированных клинических исследований, у взрослых пациентов, подвергшихся эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, не получено существенных различий в частоте возникновения больших или клинически значимых небольших кровотечений, в том числе из операционной раны, при применении Ксарелто® и эноксапарина. Более того, в ходе клинических исследований не выявлены случаи нарушения функции печени, связанные с применением Ксарелто®.

ВТЭ — основная причина заболеваемости и преждевременной смерти больных в развитых странах. Однако большинство тромбоэмболических осложнений можно предотвратить с помощью соответствующих методов.

Монография по Ксарелто® К сожалению, в некоторых странах недостаточно используют мето-ды профилактики ВТЭ и не соблюдают методические рекоменда-ции из-за сомнений по поводу безопасности и практической пользы существующих сегодня видов антикоагулянтной терапии. Поэтому назрела необходимость в разработке такого антикоагулянта, который был бы эффективным и удобным в применении, обладал хорошим профилем безопасности в профилактике и лечении острых и хронических трамбоэмболических расстройств.

Ксарелто®, по сравнению с существующими сегодня анти-коагулянтами, обладает потенциалом для улучшения ведения больных с риском возникновения ВТЭ, поскольку применяется 1 раз в сутки в виде таблетки, следовательно, пациентам не нужно делать себе инъекции. Текущий контроль свёртываемости крови не требуется.

Изучение Ксарелто® продолжается для оценки возможности его применения при некоторых острых и хронических состояниях, в том числе для*:

лечения и вторичной профилактики ВТЭ;

профилактика инсульта у пациентов с мерцательной аритмией;

профилактики ВТЭ у пациентов с соматической патологией, госпитализированных по поводу острых состояний;

вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

* Примечание. Эти показания в настоящие время не входят в инструкцию по медицинскому применению препарата Ксарелто®.

Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии Раздел Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии Краткий обзор ВТЭ — это смертельно опасное событие, которое, однако, в большинстве случаев можно предотвратить.

ВТЭ — это одно из наиболее часто возникающих тяжёлых, зачастую протекающих бессимптомно, осложнений оперативного вмешательства по эндопротезированию сустава. Фактически — это самая частая причина повторной госпитализации пациентов, перенёсших ортопедическую операцию.

Лечение ВТЭ требует больших затрат, включая затраты на базовую терапию, госпитализацию и наблюдение.

Несмотря на явную потребность в профилактике ВТЭ, в различных странах и лечебно профилактических учреждениях применяют разные виды тромбопрофилактики, обладающие разной эффективностью.

Ожидается, что в Европе в последующие 25 лет число оперативных вмешательств по эндопротезированию суставов существенно увеличится, следовательно, существует серьёзная и растущая потребность в эффективной профилактике ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств.

Для профилактики ВТЭ существует несколько хорошо зарекомендовавших себя фармакологических средств, однако все они не лишены недостатков, которые отодвигают их от идеала.

Ксарелто® — первый из нового поколения прямых ингибиторов Ха фактора для профилактики ВТЭ, изначально зарегистрированный для применения у пациентов, которыми произведено плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава.

Ксарелто® — препарат для применения внутрь, его назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке в целях профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

Монография по Ксарелто® ВТЭ — это тяжелое и угрожающее жизни состояние Тромбоэмболические осложнения — распространённая причина заболеваемости и смерти больных во всём мире. ВТЭ, которая включает тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА), занимает третье место среди всех сердечно сосудистых заболеваний после ишемической болезни сердца и инсульта1, принято считать, что она обуславливает 10% от всех случа ев смерти в стационаре2.

ТГВ, как правило, развивается в венах голени. В 10—20% случаев тромбы нарастают по направлению к проксимальным отделам и в 1—5% возникает летальная ТЭЛА3. Снижение частоты проксимально го ТГВ — это важный маркер эффективности тромбопрофилактики, используемый в клинических исследованиях.

ВТЭ является причиной смертельного исхода почти 10% госпи тализированных пациентов.

Результаты исследования, в котором изучена частота ВТЭ в 6 странах Европейского союза (ЕС) показали, что общее число наблюдений симптомной ВТЭ превышает 1 млн. в год4. В ЕС ежегодное число умерших в связи с ВТЭ превышает совокупное число умерших вследствие СПИДА, рака молочной железы, рака предстательной железы и дорожно-транспортных происшествий5.

ВТЭ является причиной По данным эпидемиологических исследований, частота новых случаев смертельного ВТЭ в США составляет около 120 на 100 000 человеко-лет6—8, число исхода почти больных составляет 600 000 в год, общее предполагаемое число 10% госпитализи умерших в связи с ВТЭ превышает 296 000 в год9.

рованных пациентов Эти данные свидетельствуют, что только в США и ЕС развивается более 1,6 млн. симптомных случаев ВТЭ в год, в мире частота ВТЭ намного больше.

ВТЭ — это одно из наиболее тяжёлых осложнений после эндо протезирования тазобедренного или коленного сустава. Почти у половины пациентов, после выполнения обширных ортопедических вмешательств, возможно возникновение ТГВ, если им не проводить надлежащую тромбопрофилактику. Результаты исследований Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии свидетельствуют, что даже при использовании существующих стратегий ВТЭ — это одно тромбопрофилактики, ТГВ развивается у 3% таких пациентов, ТЭЛА — из наиболее частых у 0,4—1,2%10. тяжелых осложнений после вмешательств Ожидается, что число пациентов, которым потребуется по эндопротезирова эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, будет нию суставов увеличиваться по мере увеличения среднего возраста населения и распространённости ожирения. В США, например, ожидается, что число пациентов, которым будет произведено плановое протезирование коленного сустава, к 2030 году увеличится вдвое, тазобедренного сустава — в 6 раз11.

ВТЭ часто клинически не проявляется, первые симптомы (это может быть ВТЭ часто клинически и летальная ТЭЛА) могут манифестировать после выписки пациента из не проявляется или стационара12. Отсутствие симптоматики приводит к гиподиагностике первые признаки ВТЭ как тяжёлого осложнения после эндопротезирования тазобедрен часто возникают ного или коленного сустава. По данным когортного исследования, после выписки паци произведённого в США, в которое вошли 2218 пациентов с ТГВ и ента из стационара ТЭЛА общей продолжительностью наблюдения 14 629 человеко-лет, смертность через 30 суток после операции составила 28%, через год — 36%13. Однако, у многих больных смерть вследствие ВТЭ можно предотвратить с помощью эффективной тромбопрофилактики4.

Поэтому недопустимо ждать появления симптомов ВТЭ, необходимо своевременно начинать лечение.

Монография по Ксарелто® Патофизиология венозной тромбоэмболии Развитие и прогрессирование ВТЭ обусловлено нарушениями циркуляции крови состояния стенки кровеносных сосудов компонентов свёртывающей системы крови В совокупности все эти компоненты образуют триаду Вирхова (рис 1.) Изменения циркуляции крови, или венозный стаз, с наибольшей вероятностью возникают на фоне длительной иммобилизации или длительного соблюдения постельного режима.

ГИПЕРКОАГУЛЯЦИЯ Злокачественный процесс Беременность и перинатальный период Терапия эстрогенами Травма или вмешательство на нижних ко нечностях, бедре, органах брюшной полос ти или малого таза Воспалительные заболевания кишечника Нефротический синдром Сепсис Тромбофилия ПОВРЕЖДЕНИЕ СТЕНКИ СОСУДОВ ЦИРКУЛЯТОРНЫЙ СТАЗ Травма или операция Мерцательная аритмия Венепункция Дисфункция левого желудочка Химическое повреждение Иммобилизация или паралич Заболевания или протезирование клапа- Венозная недостаточность или варикозное нов сердца расширение вен Атеросклероз Затруднение венозного оттока вследствие Постоянный катетер опухоли, ожирения или беременности Рис. 1. Триада Вирхова, взаимосвязь между нарушениями циркуляции (циркуляторный стаз), повреждением стенки кровеносных сосудов и нарушениями коагуляционного гомеостаза (гипергоагуляция) в патогенезе ВТЭ.

Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии Нарушение циркуляции крови (циркуляторный стаз) могут возникать вследствие сдавливания сосуда извне увеличенными лимфатическими узлами или объёмным новообразованием, либо внутрисосудистого сдавления вследствие ранее возникшего тромбоза. При использова нии комбинированной эстроген-гестагенной контрацепции риск возникновения ВТЭ увеличивается в 2—3 раза. Однако, частота случаев ВТЭ у женщин, которые применяют оральные контрацептивы, тем не менее низкая (менее 1 на 1000 женщин-лет наблюдения) и ниже таковой при беременности и родах14. При проведении заместительной эстрогенсодержащей терапии во время менопаузы риск ВТЭ повышается приблизительно вдвое15. Онкологические заболевания — аденокарцинома и опухоли в метастатической стадии также ассоциируются с повышенным риском ВТЭ16.

Этиология ВТЭ предусматривает сочетание многих факторов.

Факторы, предрасполагающие возникновению ТГВ и, впоследствии, ТЭЛА приведены в таблице 112,17,18.

Таблица 1. Факторы риска возникновения ВТЭ.

Возраст 40 лет Операция, перелом или травма с вовлечением костей малого таза или нижних конечностей Операции, требующие применения наркоза в течение более 30 мин.

Гинекологическая операция, особенно по поводу онкологического заболевания Другие травмы или обширные ожоги Иммобилизация (в том числе во время авиаперелета) Применение оральных контрацептивов или применение эстрогенов в больших дозах Висцеральные злокачественные опухоли (дыхательной, пищеварительной, мочеполовой систем) Увеличение вязкости крови различного происхождения, первичная гиперкоагуляция Беременность или ранний послеродовой период Ожирение Инсульт, хроническая сердечная недостаточность или другие сердечно-сосудистые забо левания, в том числе ВТЭ в анамнезе Лечение онкологического заболевания (гормонотерапия, химиотерапия, лучевая терапия) Нарушения факторов свертывания крови (лейденовская мутация V фактора, дефицит протеина С) Катетеризация магистральных вен ВТЭ в семейном анамнезе Информация взята из Ferri (2003)12.

Монография по Ксарелто® Наличие множественных факторов повышает вероятность У 78% госпитализи возникновения ВТЭ. У 78% пациентов, находящихся на лечении в рованных пациентов стационаре, обнаруживают один или более факторов риска19. Этим выявляют, как ми нимум, один фактор можно объяснить большую частоту случаев развития ВТЭ среди риска возникновения госпитализированных пациентов20. Это подтверждено в проспективном исследовании 102 последовательно отобранных пациентов, ВТЭ которым произведена плановая односторонняя артроскопия колена и которым не проводили тромбопрофилактику. Дистальный ТГВ возник в оперированной нижней конечности у 8 (7,8%) пациентов21.

Относительный риск возникновения ТГВ был наиболее высоким у пациентов при наличии 2 или более дополнительных факторов риска — у 2,94% (Р 0,05) и при наличии ТГВ в анамнезе — 8,2% (Р0,05)21.

Частота возникновения ТГВ у взрослых пациентов, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство Риск возникновения ВТЭ после обширного ортопедического вмеша тельства значителен. Это обусловлено следующими факторами:

Повреждением стенки сосудов во время хирургических манипуляций Обструкцией кровотока вследствие вмешательства Венозным стазом вследствие снижения мобильности больного в послеоперационном периоде Изменениями в системе свертывания крови в ответ на обширное повреждение тканей Эти факторы накладываются на все ранее существовавшие факторы риска возникновения ВТЭ. Именно поэтому частота ВТЭ высока у пациентов старшего возраста, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство22. Течение ТГВ часто бессимптомное, наиболее эффективным методом её оценки является двусторонняя венография. Однако, в повседневной практике трудно проводить венографию у всех пациентов, как правило её используют только в клинических исследованиях. При проведении венографии с высокой частотой выявляется бессимптомно протекающий ТГВ у взрослых пациентов, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство.

Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии Затраты, связанные с лечением венозной тромбоэмболии Ежегодные затраты на лечение ВТЭ Затраты, связанные с лечением ВТЭ, приводят к страданиям, разруше- после обширных нию семьи, потере доходов, боли, ухудшению качества жизни, но оценить ортопедических эти факторы количественно сложно. Финансовые затраты на лечение вмешательств ВТЭ, возникшей после большого ортопедического вмешательства, значительны велики, и этот вопрос оценивался в ходе нескольких исследований. Такие затраты включают начальную терапию, госпитализацию больного и наблюдение, затраты на лечение любых последующих осложнений, в том числе ВТЭ или посттромботического синдрома23. Тяжёлый посттромботический синдром, например, приводит к образованию венозных трофических язв, что требует постоянного медицинского ухода и лечения24,25. Дополнительные долгосрочные медицинские затраты при наличии посттромботичеких осложнений в США на 1 пациента составляют ориентировочно 11 700 долларов за 1,5 года.

Затраты на наличие ВТЭ оказывают значительное экономическое влияние на систему здравоохранения. В 2006 году годовые затраты во Франции на лечение ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств составили 8265 евро на одного пациента. Аналогичные сред-ства расходуют на лечение ВТЭ и в других европейских странах26,27.

В США в 2003 году средние дополнительные затраты на ведение одного случая ВТЭ после обширного ортопедического вмешательства по расчетам составили 17 552 доллара. Основной статьей затрат было лечение в стационаре.

Обоснование целесообразности профилактики венозной тромбоэмболии после больших ортопедических вмешательств Учитывая широкую распространенность ВТЭ у пациентов, которым не проводят тромбопрофилактику и бессимптомное течение осложнения, влияние ВТЭ на заболеваемость и смертность, большие затраты, связанные с лечением этого заболевания, есть все основания для широкого внедрения метода профилактики ВТЭ после больших ортопедических вмешательств20. Несмотря на такую потребность, в некоторых странах многим пациентам из групп риска не проводят тромбопрофилактику.

Недавно проведено исследование, в ходе которого оценивалось Монография по Ксарелто® соотношение пациентов с риском ВТЭ, в него были включены пациенты, Число пациентов госпитализированные в 358 клиник в 32 странах28.

хирургического профиля, включен В целом группу риска составили 19 842 хирургических пациента, из них ных в группу риска, которым проводили 60% — проведена надлежащая профилактика ВТЭ в соответствии с методическими рекомендациями Американской коллегии торакальной профилактику ВТЭ медицины, 7-й пересмотр (ACCP)29. У 1544 пациентов выполнено в соответствии с эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, 88% из рекомендациями них — проведена надлежащая тромбопрофилактика. Число пациентов АССР, в разных странах существенно хирургического профиля, имеющих риск развития ВТЭ, которым проводили надлежащую тромбопрофилактику, в разных странах сущест различается венно различалось — от 0,2 до 92%, во включенных в исследование странах ЕС оно составляло от 59% (в Португалии) до 92% (в Германии).

В соответствии с рекомендациями АССР, в настоящее время профилак тику ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств обязательно проводят в виде курса продолжительностью, как минимум, 10 суток (рекомендация уровня 1А для протезирования как тазобедренного, так и коленного сустава)30,31. Для взрослых пациентов, которым производят эндопротезирование тазобедренного сустава, длительность тромбопрофилактики должна составить до 35 суток, начиная с первого дня после операции (рекомендация уровня 1А)30,31. Для больных, которым производят эндопротезирование коленного сустава, предложено рассмотреть вопрос о продлении курса до 35 суток (рекомендация уров ня 2В)30,31. Однако, в исследовании с участием более 15 000 пациентов, включенных в Глобальный ортопедический регистр, установлено, что несмотря на то, что 98% из них тромбопрофилактика проведена в первые сутки после вмешательства, у 26% — продолжительность курса профилактики не составила минимально рекомендованный отрезок времени32. Причины этого не вполне понятны, но, возможно, связаны с сомнением врачей по поводу безопасности и практической пользы существующих сегодня стратегий антикоагулянтной терапии, а также недостаточной осведомленностью по поводу этого часто бессимптомно протекающего состояния.

Текущие стратегии профилактики венозной тромбоэмболии Для взрослых пациентов, которым производят вмешательство по про Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии тезированию тазобедренного или коленного сустава, существует не- Общепринятые сколько общепринятых методов тромбопрофилактики. В основном с антикоагулянты этой целью используют нефракционированный гепарин, НМГ, фондапа- имеют серьезные ринукс и антагонисты витамина К (варфарин, используемый в некоторых недостатки, которые странах). Однако, все эти антикоагулянты имеют недостатки. ограничивают их применение Нефракционированный гепарин (НФГ) — это высоко сульфатированный мукополисахарид, связывающийся с антитромбином через уникальный пентасахаридный активный центр. Это вызывает конформационные изменения, вследствие чего антитромбин из медленно действующего ингибитора тромбина превращается в быстродейст-вующий ингибитор нескольких факторов коагуляционного каскада. Из-за короткого времени полужизни нефракционированный гепарин следует вводить несколько раз в сутки подкожно или в виде непрерывной инфузии.

Более того, при использовании НФГ возможно возникновение таких осложнений, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения, кожные реакции при подкожном введении и более редкие побочные эффекты — остеопороз, гиперчувствительность.

НМГ получают из нефракционированного гепарина путем химической или ферментной деполимеризации. По сравнению с нефракцио нированным гепарином, НМГ обладают более длительным периодом полувыведения, их можно вводить 1 раз в сутки. Для профилактики ВТЭ НМГ эноксапарин вводят 1 раз в сутки в дозе 40 мг (в Европе) или раза в сутки в дозе 30 мг (в Северной Америке). При его применинии реже развиваются гепарин-индуцированная тромбоцитопения и гепарин-индуцированный остеопороз по сравнению с НФГ33. Однако, поскольку НМГ существуют только в форме инъекций, их неудобно использовать в амбулаторных условиях.

Пентасахарид фондапаринукс — первый представитель нового класса селективных, но непрямых ингибиторов Ха фактора. Фондапаринукс — это синтетический аналог натурального, связывающегося с антитромбином пентасахарида, обнаруженного в гепарине и НМГ. При связывании фондапаринукса с антитромбином происходит специфическое ингибирование фактора Ха, вследствие чего предотвращается образование и увеличение тромба. Биодоступность фондапаринукса при подкожном введении — 100%, период полувыведения — около 17 ч. Как Монография по Ксарелто® НФГ и НМГ, фондапаринукс вводят подкожно33. Эффективно ингибируя свободный фактор Ха, он не ингибирует фактор Ха, связываемый с протромбином или находящийся внутри тромба (см. раздел 2)34.

В 4 крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях фазы III, проведенных у взрослых пациентов, которым произведено хирургическое вмешательство по поводу перелома бедра, по плановому протезированию тазобедренного сустава или обширное вмешательство на коленном суставе, установ-лено, что при применении фондапаринукса подкожно в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, начиная с первого дня после операции, относительный риск возникновения ВТЭ снизился более чем на 50% по сравнению с таковым при использовании эноксапарина35—38. По данным метаанализа этих исследований, серьезные кровотечения чаще возникали при применении фондапаринукса (Р = 0,008), однако частота клинически значимого кровотечения (ведущего к смерти, повторной операции или возникающего в жизненно важном органе) в группах не различалась39.

Антагонисты витамина К (варфарин) можно применять перорально, одна ко у них узкое терапевтическое окно, что требует тщательного контроля степени коагуляции, на которую существенно влияют взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами. Узкое терапевтическое окно и многочисленные взаимодействия варфарина обуславливают высо кий риск того, что доза не будет оптимальной40, что приводит к развитию таких тяжелых осложнений, как серьезное кровотечение или инсульт.

Характеристика идеального антикоагулянта для применения внутрь приведена в таблице 2.

Таблица 2. Характеристика идеального антикоагулянта для применения внутрь Очевидная эффективность, подтвержденная результатами крупных исследований Низкая частота побочных реакций Широкое терапевтическое окно Быстрое начало действия Минимальное взаимодействие с пищей и лекарственными средствами Короткий период полувыведения, что позволит быстро отменить препарат при возникновении кровотечения Обратимое действие Доступность в клинической практике Данные взяты из Piccini et al. (2008)41.

Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт Раздел Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт Краткий обзор Ксарелто® — это прямой специфический селективный ингибитор Ха фактора, который выступает в качестве ключевого в коагуляционном каскаде.

Фактор Ха катализирует преобразование протромбина в тромбин. Ксарелто® не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством ингибирования фактора Ха.

В отличие от непрямых ингибиторов фактора Ха, Ксарелто® напрямую угнетает как свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха и протромбиназый комплекс.

Ксарелто® обладает предсказуемой фармакодинамикой и фармакокинетикой.

Ксарелто® имеет хорошее соотношение пользы и риска в широком диапазоне доз.

Ксарелто®: прямой ингибитор Ха фактора Ксарелто® (ривароксабан) — это первый прямой ингибитор Ха фактора.

Он один из представителей нового поколения препаратов, созданных для удовлетворения клинической потребности в предотвра-щении ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое протезирова ние тазобедренного или коленного сустава. Ксарелто® разработан также и для применения у пациентов, имеющих высокий риск возникновения ТЭЛА. Взрослым пациентам, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава, Ксарелто® назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке 10 мг независимо от возраста, пола, этнической принадлежности или массы тела.

Корректировать дозу не требуется. Преимуществом препарата является и то, что пациентов не нужно обучать самостоятельно выполнять инъекции.

Монография по Ксарелто® Фармакокинетические и фармакодинамические свойства Ксарелто® Взрослым пациентам, которым предсказуемы, как и было показано в ходе исследований с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов, которым произведено произведено плановое эндопротезирование тазобедренного или плановое коленного сустава42. Ксарелто® быстро абсорбируется, что обеспечивает протезирование тазобедренного или быстрое начало действия. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 2-4 ч после применения внутрь. Абсолютная коленного сустава, Ксарелто® назначают биодоступность Ксарелто® при приёме в дозе 10 мг высокая (80-100%)43.

внутрь по 1 таблетке Конечный период полувыведения составляет в среднем 7-11 ч.

10 мг 1 раз в сутки По результатам исследований II фазы по определению оптимальной дозы, выявлено, что Ксарелто® обладает широким терапевтическим коридором: отмечен широкий интервал доз между возникновением антикоагулянтного эффекта и развитием кровотечения44—46.

Текущий контроль свертываемости и количества тромбоцитов не требу ется. Кроме того, Ксарелто® имеет благоприятный профиль взаимодейс твия (см. раздел 5), его можно применять во время еды или натощак43,47.

Механизм действия Ксарелто® Ксарелто® — это прямой специфический высокоселективный ингибитор Ксарелто® напрямую Ха фактора, фермента, который в коагуляционном каскаде выступает и специфически в качестве ключевой точки (рис. 2). В течение многих лет концепцию ингибирует Ха свертывания крови представляли в виде каскада с двумя четкими фактор, фермент, точками пуска: внутренного и внешнего путей. Однако, эволюция который в знаний о белках и клетках, вовлеченных в процесс свертывания коагулянтном крови, привела к созданию клеточной модели свертывания, которая каскаде выступает в качестве ключевого базируется на представление о взаимодействии клеточной активности и белков свертывания, и приводит в результате к формированию звена тромба. В начальной фазе тканевой фактор (ТФ), связанный с мембраной клеток, активирует фактор VII, преобразуя его в фактор VIIа, что приводит к формированию комплекса ТФ—VIIа. Связанный с мембраной клеток комплекс ТФ—VIIа активирует факторы IX и Х.

Фактор Ха преобразует небольшое количество протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIа), который затем активирует фактор V и VIII.

В фазе распространения формируется протромбиназный комплекс, Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт TFVIIa НАЧАЛО X IX IXa Xa II ПРОТРОМБИН IIa ТРОМБИН ФОРМИРОВАНИЕ ФИБРИНОГЕН ФИБРИН ТРОМБА НЕАКТИВНЫЙ ФАКТОР АКТИВНЫЙ ФАКТОР ТРАНСФОРМАЦИЯ КАТАЛИЗ Рис. 2. Механизм свертывания крови. TF-тканевой фактор состоящий из фактора Vа, фосфолипидов, ионов кальция и фактора Ха. Этот комплекс преобразует большое количество протромбина в тромбин, что называют «тромбиновым взрывом». Каждая молекула фактора Ха приводит к образованию приблизительно 1000 молекул тромбина50.

Как в модели внутренних/внешних путей коагуляционного каскада, так и в клеточной модели свертывания, активация фактора Х с преобразованием в Ха фактор играет ведущую роль, так как Монография по Ксарелто® это происходит еще до образования тромбина. Таким образом, Ксарелто® не оказывает прямого действия на тромбин, он регулирует его образование за счёт блокирования действия фактора Ха, а не блокирует активность тромбина.

Единственными известными функциями фактора Ха являются участие в процессе коагуляции и воспаления. В отличие от этого тромбин обладает антикоагулянтными и противовоспалительными свойствами, принимает участие в фибринолизе (опосредованно активируя протеин С через систему тромбин-тромбомодулин) в дополнение к его прокоагулянтной и провоспалительной активности34. Поэтому теоретически нарушение тромбиновой функции с большей степенью вероятности, чем ингибирование фактора Ха, может вызывать непрогнозированные плейотропные эффекты, выходящие за пределы Теоретически коагуляционных34.

ингибирование фактора Ха Поскольку одна молекула фактора Ха вызывает образование обеспечивает приблизительно 1000 молекул тромбина50, ингибирование фактора мощный способ Ха теоретически обеспечивает более мощный способ контроля контроля образования фибрина, чем инактивация тромбина. Ингибирование образования фактора Ха снижает образование тромбина, а не его каталитическую фибрина и, активность, и поэтому ожидается, что оно (ингибирование) не будет следовательно, модулировать регуляторные функции тромбина в контроле гемостаза, формирования в том числе пролиферацию клеток и активирование тромбоцитов51.

сгустка Ксарелто® ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха, а также протромбиназный комплекс. В этом его отличие от непрямого ингибитора фактора Ха фондапаринукса, который подавляет активность фактора Ха путем связывания с антитромбином и усиления его действия, и не может подавлять связанный Ха фактор в протромбиновом комплексе. Обеспечивает ли такое действие Ксарелто® более широкое ингибирование фактора Ха — это вопрос, требующий более подробного изучения. Молекула Ксарелто® по размеру намного меньше комплекса фондапаринукс-антитромбин, что может иметь клинические преимущества, поскольку Ксарелто® может проникать в тромб более эффективно, чем фондапаринукс, связанный с молекулой антитромбина33.

Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика Как было показано в исследованиях с участием здоровых доброволь цев и пациентов, перенёсших плановое протезирование коленного или тазобедренного сустава, Ксарелто® обладает предсказуемым фармакокинетическим профилем. Препарат быстро абсорбируется после введения внутрь, Сmax достигается через 2—4 ч42. Абсолютная биодоступность высокая (80—100%)43. Отмечено пропорциональное дозе время достижения концентрации в плазме с окончательным периодом полувыведения в среднем 7—11 ч в неизменённом виде.

Ключевые фармакокинетические характеристики Ксарелто® приведе ны в таблице 3.

Кроме того, по данным проведенных исследований установлено, что Ксарелто®:

не накапливается при приёме повторных доз препарата можно применять независимо от приёма пищи, так как рН желудка не влияет на абсорбцию минимально взаимодействует с другими лекарственными средствами при их одновременном назначении, включая напроксен ( мг), ацетилсалициловую кислоту (500 мг), клопидогрель (300 мг нагрузочная доза с последующей поддерживающей дозой 75 мг) сохраняет эффективность при крайних значениях массы тела42,52, не имеет значительной вариабельности в фармакокинетике в зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности выводится двумя путями не образует значимых активных циркулирующих метаболитов54.

Таблица 3. Фармакокинетические характеристики Ксарелто® Абсолютная биодоступность 80—100% при дозе 10 мг Период до достижения пиковой 2—4 ч концентрации в плазме Связывание с белками плазмы 92—95% Объем распределения 0,62 л/кг CYP3A4, CYP2J Метаболизм CYP-независимые механизмы Почки: одна треть неизмененный препа Выведение рат, печень: две трети метаболизируется в неактивные продукты Средний преиод окончательного полувыведения 7—11 ч Системный клиренс Приблизительно 10 л/ч Монография по Ксарелто® Аналогичным образом Ксарелто® обладает предсказуемой фармако динамикой. В исследованиях in vitro установлено, что он является мощным конкурентным ингибитором фактора Ха с Ki 0,4 нмоль/л55. Он высоко селективен к фактору Ха и обладает ингибирующим эффектом более чем в 10 000 раз превосходящим таковой соответствующих сериновых протеаз55. По данным исследований in vivo, у животных с установленной ВТЭ, Ксарелто® ингибирует активность фактора Ха при его применении в дозах, которые не повышают время кровотечения в значительной мере55.

В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев, получившим многократные повторные дозы Ксарелто®, ингибирование активности фактора Ха тесно коррелировало с концентрацией Ксарелто® в плазме (рис. 3). Максимальное ингибирование фактора Ха в не изменённом виде было аналогичным таковому, выявленному в первый день лечения в пределах 1—4 ч после приёма42.

У здоровых лиц, которые принимали Ксарелто® в виде повторных многократных доз (5, 10, 20, 30 мг 2 раза в сутки), наблюдалась прямая линейная зависимость между протромбиновым временем и концентрацией Ксарелто® в плазме. Протромбиновое время в нормальных условиях увеличивалось в тех же пределах, что и после приёма первой дозы, однако после протромбиновое время не возвращалось к исходному уровню в течение 12 часов после приёма 20 и 30 мг дважды в сутки42.

ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ ФАКТОРА Ха,% 20 НА ПРАКТИКЕ 10 МОДЕЛЬ 0 100 200 300 400 КОНЦЕНТРАЦИЯ Ксарелто® В ПЛАЗМЕ, мкг/л Рис. 3. Концентрация Ксарелто® в плазме коррелирует со степенью инги бирования активности фактора Ха (r = 0,950). Адаптировано из Kubitsa et. al (2005)42 c разрешения.

Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт В этом и других исследованиях также показано, что Ксарелто® не влияет на антитромбиновую и тромбиновую активность. Он, скорее, удлиняет период до образования тромбина (рис. 4), а также ингибирует пиковое образование тромбина и снижает общий объем A индуцированное Ксарелто® 5 мг (n = 8) тромбоцитами Ксарелто® 30 мг (n = 8) время образо- 30 Плацебо (n = 8) вания тромбина (минуты) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Время, ч B индуцированное тромбоцитами время образо вания тромбина (минуты) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Время, ч Рис. 4. Ксарелто® удлиняет период образования тромбина как в плазме, богатой тромбоцитами (А), так и бедной тромбоцитами (В), у здоровых доб ровольцев. Адаптировано из Harder et. al (2004)56.

Монография по Ксарелто® образуемого тромбина (рис. 5)56. Не наблюдалось никакого влияния на агрегацию тромбоцитов и тромбоцитарный гемостаз57. Более того, Ксарелто® обладает прогнозируемой фармакокинетикой и фармакодинамикой у взрослых пациентов, которым произведено плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава58.

A B максимальный потенциал эндогенного тромби на после активации свертывания посредством тромбина после активации коллагеном максимальный потенциал эндогенного тканевых факторов внутреннего пути 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Время, ч Время, ч C D общий потенциал эндогенного тромбина после активации внешнего пути тканевым факторами активации свертывания посредством коллагена общий потенциал эндогенного тромбина после 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Время, ч Время, ч Рис. 5. Ксарелто® дозозависимо ингибирует пиковое образование тромбина (А, В) и снижает общее коли чество образованного тромбина (C, D) у здоровых добровольцев. Адаптировано из Harder et. al (2004)56.

Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава Раздел Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбо эмболии после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Краткий обзор Плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава ассоциируется с высокой частотой возникновения ВТЭ после операции. В связи с этим действующие руководства рекомендуют проводить таким пациентам фармакологическую профилактику ВТЭ.

В рамках исследований фазы II и III Ксарелто® назначался почти 8000 пациентов как средст во профилактики ВТЭ после плановой операции по протезированию тазобедренного или коленного сустава.

Результаты клинических исследований фазы II свидетельствуют, что Ксарелто® имеет хоро шее соотношение эффективности и безопасности при применении в дозе от 5 до 20 мг.

Ни в одной из групп пациенты не прекратили лечение из-за подозрений на недостаточную эффективность или безопасность препарата.

В рамках программы исследований фазы II установлена как предпочтительная схема профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, в виде применения 1 таблетки 10 мг 1 раз в сутки, сочетающая в себе эффективность с хорошим профилем безопасности.

По данным четырех исследований RECORD, Ксарелто® более эффективен по сравнению с эноксапарином в предотвращении ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. Такие результаты получены при непосредственном сравнении с эноксапарином, оба препарата применяли в течение одинакового периода (5 недель — в рамках RECORD1, 2 недели — RECORD3, RECORD4), а также при сравнении пролонгированного (5 нед) курса тромбопрофилактики с использованием Ксарелто® и короткого (2 недели) курса эноксапарина (RECORD2). В каждом исследовании достигнута одинаково низкая частота больших и клинически значимых небольших кровотечений (см. раздел 4).

Монография по Ксарелто® Пероральное применение препарата 1 раз в сутки обеспечит улуч шение ведение пациентов, экономию рабочего времени среднего медперсонала по сравнению с ныне действующими протоколами, которые предписывают подкожное введение и корректировку дозы В исследованиях с Ксарелто® показано, что в текущем контроле свертываемости нет необходимости, что удобно при применении препарата в рутинной практике В текущих и будущих исследованиях будет изучена эффективность Ксарелто® как антикоагулянта, применяющегося по неортопедичес ким показаниям. Обсуждение этих вопросов не входит в задачи дан ной монографии Обзор программы клинических исследований Ксарелто® Эффективность Ксарелто® в предотвращении ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава изучена в рамках исследований фазы II (ODIXa44—46,59) и фазы III (группа исследова Эффективность ний RECORD)60—63. Обобщены также результаты некоторых исследова Ксарелто® в ний фазы II, касающихся применения препарата по неортопедичес предотвращении ким показаниям, в том числе для лечения и вторичной профилактики ВТЭ после планового ВТЭ (ODIXa-DVT, EINSTEIN-DVT)64,65.

протезирования тазобедренного или В настоящее время проводятся и планируются дальнейшие ис коленного сустава следования фазы II и фазы III, в ходе которых оценивается возможность продемонстрирована применения Ксарелто® по другим показаниям. Эти исследования в рамках широкой посвящены лечению и вторичной профилактике ВТЭ, профилактике программы инсульта у пациентов с мерцательной аритмией, профилактике ВТЭ у клинических пациентов, госпитализированных по поводу острого нехирургического исследований заболевания, вторичной профилактике ОКС. Ожидается, что в целом в рамках всей программы клинических исследований будут оценены результаты, полученные при обследовании 50 000 пациентов. Эти показания в данный момент не являются зарегистрированными и не входят в утверждённую инструкцию по медицинскому применению Ксарелто®. Краткая характеристика программы клинических ис следований Ксарелто® представлена в таблице 4.

Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава Профилактика венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава:

итоги программы исследований II фазы Исследование ODIXa-HIP На основании фармакокинетических и фармакодинамических данных исследований фазы I, первое исследование фазы II по применению Ксарелто® для предотвращения ВТЭ после планового вмешательства по протезированию тазобедренного сустава (ODIXa-HIP1) было спланировано как открытое исследование проверки обоснованности концепции повышения дозировки59. Взрослые, подвергавшиеся плановому протезированию тазобедренного сустава (n = 625), получали Ксарелто® в течение 8 дней (2, 5, 5, 10, 20 или 30 мг два раза в день или 30 мг один раз в день). Препарат сравнения эноксапарин (40 мг) вводили подкожно один раз в день.

Таблица 4. Программа клинических исследований Ксарелто® Профилактика ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава Фаза II Открытое исследование для проверки обоснованности концепции увеличения доз и оценки эффек ODIXa-HIP1 тивности препарата с использованием схемы назначения Ксарелто® 1 или 2 раза в сутки взрослым пациентам, подвергшимся протезированию тазобедренного сустава (n = 641) Двойное слепое исследование по подбору дозы с применением Ксарелто® 2 раза в сутки у ODIXa-HIP взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного сустава (n = 722) Двойное слепое исследование фазы IIb по подбору дозы, в ходе которого изучались схемы при менения Ксарелто® 2 раза в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию колен ODIXa-KNEE ного сустава (n = 621) Двойное слепое исследование фазы IIb по подбору дозы, в ходе которого изучались схемы при ODIXa-OD.HIP менения Ксарелто® 1 раз в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию тазобед ренного сустава (n = 873) Фаза III Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным конт ролем 5 нед. терапии Ксарелто® 1 раз в сутки внутрь по сравнению с 5 нед. терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию тазобедренного сус тава (n = 4541) Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с актив ным контролем: пролонгированный (5 нед) курс терапии Ксарелто® 1 раз в сутки внутрь в сравнении с коротким (10—14 дней) курсом терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сут ки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного сустава (n = 2509) Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем: курс терапии Ксарелто® 10—14 дней 1 раз в сутки внутрь в сравнении с курсом 10—14 дней терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование коленного сустава (n = 2531) (продолжение на следующей странице) Монография по Ксарелто® Таблица 4. Программа клинических исследований Ксарелто® (продолжение) Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контро лем: курс терапии Ксарелто® 10—14 дней 1 раз в сутки внутрь в сравнении с курсом 10—14 дней терапии эноксапарином подкожно 2 раза в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование коленного сустава (n = 3148) Лечение ТГВ и вторичная профилактика ВТЭ* Фаза II Исследование по изучению схем лечения Ксарелто® 1 раз в сутки и 2 раза в сутки по сравнению ODIXa-DVT с эноксапарином 2 раза в сутки с последующим переходом на антагонисты витамина К в лече нии пациентов с проксимальным ТГВ EINSTEIN-DVT Исследование по подбору дозы Ксарелто® для лечения пациентов с острым симптомным ТГВ Фаза III Многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляемое по событиям, предпринимаемое с целью доказательства, что Ксарелто® не уступает препарату EINSTEIN-DVT сравнения.


Оценка эффективности Ксарелто® при продолжительности лечения 3, 6 и 12 мес. у пациентов с подтвержденным диагнозом острого симптомного ТГВ бессимптомной ТЭЛА Многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляе мое по событиям, предпринимаемое с целью доказательства, что эффективность Ксарелто® не EINSTEIN-PE уступает препарату сравнения при продолжительности лечения 3, 6 и 12 мес. у пациентов с под твержденным диагнозом острой симптомной ТЭЛА с или безсимптомного ТГВ Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, управляемое по событиям, предпринятое с целью доказать, что эффективность Ксарелто® превос EINSTEIN-Extension ходит препарат сравнения у пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ или ТЭЛА, которым произведен курс лечения 6—12 мес. Ксарелто® или антагонистами витамина К Профилактика инсульта у пациентов с мерцательной аритмией* Фаза III Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, предприня тое с целью доказать, что эффективность и безопасность Ксарелто® 1 раз в сутки не уступает ROCKET-AF препарату сравнения варфарину внутрь в индивидуально подобранной дозе, назначаемой с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной арит мией, не связанной со стенозом митрального клапана Профилактика тромбоэмболических явлений у пациентов терапевтического профиля с острым заболеванием* Фаза III Сравнение эффективности Ксарелто® и эноксапарина у пациентов, госпитализированных в свя MAGELLAN зи с острой терапевтической патологией Вторичная профилактика ОКС* Фаза II ATLAS Исследование по подбору и подтверждению пероральной дозы Ксарелто® у пациентов с ОКС *Ксарелто® в настоящее время не зарегистрирован для использования по таким показаниям.

ATLAS — Anti-Factor Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to aspirin with/without thienopyridine therapy in subjects with Acute Сoronary Syndrome MAGELLAN — Multicentere rAndomized, parallel Group, Efficacy superiority study in hospitalized medically iLL patients comparing rivaroxabAN with enoxaparin ODIXa — Oral, Direct Inhibitor of Factor Xa RECORD — REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and PE ROCKET-AF — Rivaroxaban Once-daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonist for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation ТГВ — тромбоз глубоких вен;

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии;

ВТЭ — венозная тромбоэмболия.

Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава На основании результатов исследования ODIXa-HIP1, ODIXa-HIP2 и В рамках ODIXa-KNEE фазы IIb по подбору дозы решено остановиться на схемах исследований применения препарата 2 раза в сутки. Оба исследования были двойны- фазы II двукратное ми слепыми с двойным контролем с активным использованием препара- в сутки применение та сравнения в качестве контроля и оба — с подбором дозы. Пациенты Ксарелто® в четырех рандомизированы в группы: 8 суток применения Ксарелто® (2,5, 5, 10, 20 различных разовых и 30 мг 2 раза в сутки) или эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки (ODIXa-HIP2) дозировках или 30 мг 2 раза в сутки (ODIXa-KNEE). Изучены 12 разных дозировок обеспечивало в диапазоне от 2,5 до 30 мг 2 раза в день более чем у 1300 взрослых сходную с пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного эноксапарином или коленного сустава44,45. Результаты этих исследований показали, что эффективность и Ксарелто® обеспечивает: безопасность широкий терапевтический корридор дозировок, обеспечивающих антитромботический эффект без развития кровотечения сходную с эноксапарином эффективность и безопасность при при менении в дозах от 5 до 20 мг в сутки (таблица 5) Таблица 5. Частота достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация объектив но подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от всех причин) в рамках программы клини ческих исследований Ксарелто® фазы IIb (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE, кумулятивный анализ и ODIXa OD.HIP)44—46,67.

Исследование Эноксапарин* Ксарелто®, 2 раза в сутки 2,5 мг 5 мг 10 мг 20 мг 30 мг 1 5,4% 13,8% 11,9% 18,2% 6,9% 1 7,0% ODIXa-HIP (16/104) (15/109) (12/101) (18/99) (2/29) (18/106) 31,7% 40,4% 23,3% 35,1% 25,4% 44,3% ODIXa-KNEE (20/63) (23/57) (14/60) (20/57) (15/59) (31/70) Объединен- 21,6% 22,9% 16,1% 24,4% 19,3% 27,8% ный анализ (36/167) (38/166) (26/161) (38/156) (17/88) (49/176) Эноксапарин, Исследование Ксарелто®, 1 раз в сутки 1 раз в сутки 5 мг 10 мг 20 мг 30 мг 40 мг 40 мг 14,9% 10,6% 8,5% 13,5% 6,4% 25,2% ODIXa-OD.HIP (14/94) (12/113) (9/106) (14/104) (6/94) (27/107) *Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки в рамках исследования ODIXa-HIP2 и 30 мг 2 раза в сутки — ODIXa-KNEE.

Монография по Ксарелто® Частота ВТЭ при использовании одних и тех же дозировок была выше в исследовании ODIXa-KNEE, чем в ODIXa-HIP2. Установлено, что частота возникновения ВТЭ больше у пациентов, которым произведено плановое протезирование коленного сустава, чем у тех, кому осуществляли плановое протезирование тазобедренного сустава29,66.

Общая суточная доза Ксарелто® 5—20 мг обеспечивала наиболее благоприятную комбинацию эффективности и безопасности67.

Кумулятивный анализ данных исследований фазы II, касавшихся пациентов, оперированных на тазобедренном и коленном суставе В рамках исследований фазы IIb ODIXa-HIP2, ODIXa-KNE изучены те же схемы применения Ксарелто® 2 раза в сутки и первичные конеч ные точки эффективности (большие ВТЭ, рассматривавшиеся как комбинация ТГВ, ТЭЛА и смерть вследствие всех причин) и вторичные конечные точки оценки эффективности (тяжелая ВТЭ: комбинация проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерть вследствие ВТЭ), что позволило оценивать данные эффективности и безопасности целиком в предварительно спланированном интегрированном анализе. Анализ кумулятивных данных двух исследований проведён для подкрепления доказательств, полученных в ходе отдельных исследований.

Частота развития общей ВТЭ у пациентов, получавших Ксарелто® (2,5-30 мг 2 раза в сутки) состовляла 16,1-24,4%, у получавших эноксапарин 27,8% (табл. 4). Анализ показал плоский дозозависимый ответ антикоагулянтной эффективности, подтверждавшей полностью результаты отдельно проведенных исследований (р=0,39;

рис. 6).

Тяжелая ВТЭ отмечена у 1,1-3,2% пациентов, получавших Ксарелто®, и у 4,5% — эноксапарин. Как и в случае общей ВТЭ, дозозависимый ответ был плоским. Эти данные свидетельствуют, что применение Ксарелто® 2 раза в сутки эффективно предотвращает развитие ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава. Общая суточная доза Ксарелто® в пределах 5-20 мг обеспечивала наиболее выгодное соотношение эффективность/безопасность. Данные о безопасности и переносимости Ксарелто® приведены в разделе 4.

Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава Исследование ODIXa-OD.HIP Доказательства, полученные при анализе результатов фармакокинетических и фармакодинамических исследований, свидетельствуют о том, что применение Ксарелто® 1 раз в сутки будет эффективным и обладать хорошим профилем безопасности у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава. Например, симуляция концентрации Ксарелто® в плазме крови пациентов с особыми демографическими параметрами (низкая масса тела, преклонный возраст, низкий клиренс креатинина), получавших Ксарелто® по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки, показала, что избранная фиксированная доза подойдет всем пациентам с такими демографическими характеристиками, а, следовательно, подойдет среднестатистическому пациенту.

Исследование ODIXa-OD.HIP было рандомизированным двойным слепым c двойным плацебо исследованием по подбору дозы, предусматривавшим оценку эффективности и безопасности приме нения Ксарелто® 1 раз в сутки на фоне восьмикратно повышаемой дозы в целях предотвращения ВТЭ у взрослых пациентов, подверг шихся первичному протезированию тазобедренного сустава (n = 873). Пациентам давали 1 таблетку Ксарелто® (5, 10, 20, 30 или мг) или вводили эноксапарин подкожно (40 мг) 1 раз в сутки в течение 6—10 суток после вмешательства.

Это исследование продемонстрировало, что Ксарелто® 1 раз в сутки был эффективным при любой разовой дозе в диапазоне восьмикратно повышаемых дозировок (5-40 мг), его эффективность была сходна с таковой эноксапарина (40 мг) (рис. 7)46. Собственно говоря, частота достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация ТГВ, ТЭЛА и смерти от всех причин) была несколько меньше, чем в исследовании ODIXa-HIP2 (исследование по подбору дозы, изучена эффективность применения Ксарелто® 2 раза в сутки) — соответственно, 14,9, 10,6 и 8,5% при общей суточной дозе Ксарелто® 5, 10 и 20 мг (при назначении 1 раз в сутки) и 15,4, 13,8 и 11,9%, соответственно (при применении 2 раза в сутки).

Монография по Ксарелто® Частота достижения 40 ТГВ, ТЭЛА, СМЕРТЬ ОТ ВСЕХ ПРИЧИН первичной МАССИВНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ конечной точки эффективности, % 0 5 10 20 30 40 50 60 ДОЗА Ксарелто®, мг/сутки ДОЗА ЭНОКСАПАРИНА, мг/сутки Рис. 6. Дозозависимый ответ демонстрирует расчетный показатель частоты достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация объектив но подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от всех причин) и пер вичной конечной точки безопасности (серьезное послеоперационное крово течение) в рамках кумулятивного анализа исследований ODIXa. Сплошные линии — кривые соотношения доза-ответ при применении Ксарелто®, рас считанные методом логистической регрессии, включая общую суточную дозу как ковариату;


пунктирные линии — нижний и верхний 95% доверительные интервалы. Точками обозначена частота. Адаптировано из Fisher et al. (2007) с разрешения67.

На основании такой оценки эффективности и результатов анализа При назначении безопасности установлено, что при применении Ксарелто® в дозе Ксарелто® в дозе 10 мг 10 мг 1 раз в сутки внутрь достигнуто хорошее соотношение пользы 1 раз в сутки внутрь и риска (рис. 7), эта доза выбрана для дальнейшего изучения в рам отмечено хорошее соотношение пользы и ках программы клинических исследований фазы III RECORD68.

риска в исследованиях Профилактика венозной тромбоэмболии после плановой фазы II, эта доза операции по эндопротезированию тазобедренного или выбрана для коленного сустава: краткий обзор программы фазы III дальнейшего изучения в рамках RECORD — это международная программа четырех клинических программы исследований Ксарелто® фазы III с участием более 12 500 взрослых клинических исследований RECORD пациентов, у которых осуществлено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. В рамках исследований Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава A Частота достижения первичной конечной точки эффективности, % 0 5 10 20 30 40 ДОЗА ® ЭНОКСАПАРИНА, ДОЗА Ксарелто, мг/сутки мг/сутки B Частота достижения вторичной конечной точки эффективности, % 0 5 10 20 30 40 ДОЗА ДОЗА Ксарелто®, мг/сутки ЭНОКСАПАРИНА, мг/сутки Рис. 7. Частота достижения A — первичной конечной точки эффективнос ти (общая ВТЭ: комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти вследствие всех причин);

B — вторичной конечной точки эф фективности (тяжелая ВТЭ: комбинация проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерти вследствие ВТЭ) в зависимости от дозы Ксарелто® после протезирования тазобедренного сустава в исследовании ODIXa-OD.HIP. Сплошные линии — кривые соотношения доза-ответ для Ксарелто®, рассчитанные методом логистической регрессии, включая общую суточную дозу как ковариату;

пунктирные линии — нижний и верхний 95% доверительные интервалы46.

Монография по Ксарелто® RECORD1, RECORD2 и RECORD3 сравнивали эффективность схемы применения Ксарелто® внутрь (1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки) и введения эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки для профилактики ВТЭ.

В исследовании RECORD1 сравнивали эффективность применения Ксарелто® и эноксапарина в течение курса лечения продолжительностью 5 недель у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава60.

В исследовании RECORD2 сравнивали эффективность ® пролонгированного курса Ксарелто (5 недель) и короткого курса эноксапарина (2 недели) у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава61.

В исследовании RECORD3 изучена эффективность применения Ксарелто® в течение курса лечения продолжительностью 10-14 суток у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава, по сравнению с таковой при использовании эноксапарина курсом 10—14 дней подкожно 1 раз в сутки62.

В исследовании RECORD4 сравнивали лечение Ксарелто®, назначаемого внутрь (1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки) и введение эноксапарина (30 мг) подкожно 2 раза в сутки в течение 10-14 сут у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава63. Краткая характеристика дизайна исследований приведена в таблице 6.

Таблица 6. Более 12 500 взрослых пациентов из 39 стран приняли участие в 4 рандомизированных двойных слепых исследованиях фазы III RECORD. В рамках этой программы проведено сравнение схем применения Ксарелто® внутрь 1 раз в сутки (1 таблетка 10 мг) и подкожного введения эноксапарина для предотвращения ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава60—63.

Исследование Длительность терапии после вмешательства, сутки Число рандомизированных Эноксапарин Ксарелто ® пациентов 31—39 31—39 (ТЭТ) 10—14, 31—39 (ТЭТ) затем плацебо до 39 суток 10—14 10—14 (ТЭК) 10—14 10—14 (ТЭК) ТЭТ — тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава;

ТЭК — тотальное эндопротезирование коленного сустава.

Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава Первичную оценку эффективности проводили по параметру общей ВТЭ Первичная конечная (комбинация частоты асимптомного ТГВ, обязательно подтвержденного точка для всех данными венографии, нелетального симптомного ТГВ, нелетальной исследований ТЭЛА и смерти вследствие всех причин);

основным вторичным критерием RECORD общая эффективности была тяжелая ВТЭ (комбинация проксимального ТГВ, ВТЭ: комбинация ТЭЛА и смерти вследствие ВТЭ). Эти критерии были сопоставимы во всех объективно исследованиях RECORD. Остальными критериями эффективности были подтвержденного частота всех случаев проксимального и дистального ТГВ, симптомной ТГВ, нелетальной ВТЭ в период лечения и наблюдения, смерть в период наблюдения. ТЭЛА и смерти вследствие всех RECORD1: Ксарелто более эффективно предотвращает ВТЭ ® причин после эндопротезирования тазобедренного сустава по сравнению с таковой эноксапарина RECORD1 — это рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность применения Ксарелто® и эноксапарина в предотвращении ВТЭ у 4541 взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

Эноксапарин вводили за 12 ч до операции, а затем через 6-8 ч после ушивания операционной раны. Ксарелто® начинали применять через 6-8 ч после ушивания операционной раны. Затем каждый препарат давали через каждые (24±2) ч в вечернее время в течение всего перио да исследования (5 недель), обязательно проводили двустороннюю венографию на следующий день после последнего введения препарата. Пациенты наблюдались ещё в течение 30-35 дней после приёма последней дозы препарата исследования. В исследовании RECORD1 проводилась начальная оценка по принципу «не хуже», которая продемонстрировала, что эффективность Ксарелто® не уступает таковой эноксапарина (р 0,001) в популяции пациентов «по протоколу», затем уже проводилась оценка по принципу «превосходит»

в модифицированной, в зависимости от назначенного лечения, популяции пациентов (т.е. пациентам, которым произведено плановое вмешательство, и получавшим лечение в рамках исследования, проведено адекватное обследование на предмет выявления ВТЭ).

При анализе частоты достижения первичной конечной точки Ксарелто® эффективности установлено, что применение способствовало снижению относительного риска возникновения ВТЭ на Монография по Ксарелто® 70% (р 0,001) по сравнению с таковым при использовании эноксапарина) Данные (табл. 7). Еще большее снижение относительного риска отмечено при исследования анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой RECORD ВТЭ — на 88% (р 0,001).

подтверждают большую Ключевая вторичная конечная точка в исследованиях RECORD эффективность предусматривала оценку снижения частоты развития симптомной ВТЭ.

применения Ксарелто® при приеме Наблюдаемая частота симптомной ВТЭ была схожей в группе Ксарелто® и в группе эноксапарина (0,3% и 0,5% соответственно) (табл. 7).

1 таблетки 1 раз в сутки по сравнению Данные RECORD1 демонстрируют большую эффективность терапии10 мг с подкожным Ксарелто® внутрь в сравнении с 40 мг эноксапарином подкожно в снижении введением риска общей ВТЭ и тяжелой ВТЭ у взрослых пациентов, подвергающихся эноксапарина плановому протезированию тазобедренного сустава.

Таблица 7. Частота и снижение относительного риска при анализе первичной и вторичной конечных точек эффективности в рамках исследований RECORD60—63.

Исследование/ Ксарелто® Эноксапарин* RRR р конечная точка 10 мг 1 раз в сутки Первичная конечная 1,1 % (1 8/1 595) 3,7% (58/1 558) 70% 0, точка эффективности Тяжелая ВТЭ 0,2% (4/1 686) 2,0% (33/1 678) 80% 0, Симптомная ВТЭ 0,3% (6/21 93) 0,5% (11/2206) n.s.

Пролонгированная Короткий курс профилактика (5 нед.) профилактики (2 нед.) Первичная конечная 2,0% (17/864) 9,3% (81/869) 79% 0, точка эффективности Тяжелая ВТЭ 0,6% (6/961) 5,1% (49/962) 88% 0, Симптомная ВТЭ 0,2% (3/1 21 2) 1,2% (15/1 207) 80% 0, Первичная конечная 9,6% (79/824) 18,9% (166/878) 49% 0, точка эффективности Тяжелая ВТЭ 1,0% (9/908) 2,6% (24/925) 61% 0, Симптомная ВТЭ 0,7% (8/1 201) 2,0% (24/1 21 7) 66% 0, Первичная конечная 6,9% (67/975) 10,1% (97/959) 31% 0, точка эффективности Тяжелая ВТЭ 1,2% (13/1 122) 2,0% (22/1 11 2) n.s.

Симптомная ВТЭ 0,7% (11/1526) 1,2% (18/1 508) n.s.

* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки в рамках исследований RECORD1-3. В рамках RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

n.s. — недостоверно;

RRR — снижение относительного риска при применении Ксарелто® по сравнению с таковым при использовании эноксапарина.

Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава RECORD2: пролонгированный курс применения Ксарелто® Данные более эффективно профилактирует ВТЭ после эндопротезирования исследования тазобедренного сустава по сравнению коротким курсом RECORD профилактики ВТЭ с использованием эноксапарина61 демонстрируют превосходящую RECORD2 — рандомизированное двойное слепое исследование, эффективность предусматривающее доказательства превосходства исследуемо- пролонгированного го препарата, сравнивающее эффективность пролонгированного применения курса профилактики ВТЭ с помощью Ксарелто® и краткосрочной Ксарелто® профилактики с использованием эноксапарина подкожно как по сравнению средства профилактики ВТЭ у 2509 взрослых пациентов, подвергших- с короткой схемой ся плановому протезированию тазобедренного сустава. с использованием эноксапарина Данные исследования RECORD2 свидетельствовали о превосходящей эффективности пролонгированной схемы с использованием Ксарелто® по сравнению с короткой схемой с использованием эноксапарина. Ксарелто® применяли (35±4) суток;

эноксапарин — 10-14 суток, после чего назначали плацебо внутрь вплоть до (35±4) дня после операции.

В рамках исследования RECORD2 более длительная схема тромбопрофилактики с использованием Ксарелто® 10 мг внутрь оказалась существенно эффективнее короткого курса тромбопрофилактики с применением эноксапарина 40 мг подкожно как средства предотвращения ВТЭ и обеспечила снижение относительного риска возникновения ВТЭ на 79% — при анализе первичной конечной точки эффективности (р 0,001). Еще большее снижение относительного риска ВТЭ наблюдали при анализе вторичной конечной точки эффективности частоты тяжелой ВТЭ — 88% (р 0,001).

Использование более длительной схемы профилактики на основе Ксарелто® оказалось существенно эффективнее короткой схемы на основе эноксапарина в предотвращении симптомных осложнений (снижение относительного риска на 80%, (р = 0,009). Результаты исследования свидетельствуют, что длительное применение антико агулянтов может обеспечить клинически значимое снижение частоты возникновения симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

Монография по Ксарелто® RECORD3: Ксарелто® более эффективно предотвращает ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава по сравнению с эноксапарином RECORD3 — рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность Ксарелто® и эноксапарина как средства предотвращения ВТЭ у 2531 пациента, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава. Пациенты рандомизированы в группы, одним назначали Ксарелто® внутрь 10 мг 1 раз в сутки, другим — эноксапарин подкожно 40 мг 1 раз в сутки в течение 10—14 суток после вмешательства.

Исследование RECORD3 включало начальную оценку по принципу «не хуже», установлено, что Ксарелто® не уступает эноксапарину (р 0,001) в популяции «по протоколу», затем проводили оценку пре восходства в популяции, модифицированной зависимости от намерения лечиться.

Применение Ксарелто® обеспечило снижение относительного риска возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точки по сравнению с таковым при использовании эноксапарина на 49% (р 0,001), при анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении частоты тяжелой ВТЭ снижение относительного риска составило 61% (р = 0,01).

RECORD Снижение относительного риска возникновения симптомной ВТЭ в демонстрирует исследовании RECORD3 при применении Ксарелто® по сравнению превосходящую с эноксапарином составило 66% (р = 0,008). Частота выявления эффективность симптомной ВТЭ в период наблюдения была несколько больше при схемы применения назначени Ксарелто®, чем эноксапарина (соответственно 0,4 и 0,2%), Ксарелто® 1 таблетка хотя эти различия недостоверны (р = 0,44). В исследовании RECORD 10 мг 1 раз впервые показано, что применение антикоагулянтов способствовало в сутки внутрь по клинически значимому уменьшению частоты симптомной ВТЭ у взрослых сравнению с таковой пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного эноксапарина при сустава.

его подкожном введении Данные исследования RECORD3 свидетельствовали о превосходящей эффективности Ксарелто®, назначаемого в виде 1 таблетки 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с таковой при подкожном введении эноксапарина.

Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава RECORD4: применение Ксарелто® по 1 таблетке 1 раз в сутки более эффективно предотвращает ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава по сравнению с таковой при использовании эноксапарина 2 раза в сутки RECORD4 — рандомизированное двойное слепое исследование, в В рамках котором сравнивали эффективность схем применения Ксарелто® пе- исследования рорально 1 раз в сутки и эноксапарина подкожно 2 раза в сутки в RECORD4 применения предотвращении ВТЭ у 3148 взрослых пациентов, подвергшихся пла- Ксарелто® новому протезированию коленного сустава. Пациенты рандомизиро- 1 раз в сутки ваны в группы: одним назначали Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки, другим способствовало эноксапарин 30 мг 2 раза в сутки в течение 10—14 суток, обязатель- существенному но проводили двустороннюю венографию на следующий день после снижению окончания лечения. Ксарелто® назначали через 6—8 ч после ушивания относительного операционной раны, затем через каждые (24±2) ч в течение 10—14 риска ВТЭ суток. Эноксапарин вводили через 12—24 ч после ушивания операци онной раны, затем через каждые (12±2) ч в течение 10—14 суток. На блюдение за пациентами осуществляли в течение 30—35 суток после введения последней дозы. На фоне приёма Ксарелто® относительный риск возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точ ки эффективности, был ниже, чем при использовании эноксапарина у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию колен ного сустава.

Прежде чем оценивать преимущества препарата на модифицирован ной популяции, в исследовании RECORD4 проведена начальная оценка по принципу «не хуже», ее результаты свидетельствовали, что Ксарел то® не уступает эноксапарину (р 0,001) в популяции «по протоколу».

Применение Ксарелто® обеспечило снижение относительного риска частоты достижения первичной конечной точки эффективности на 31% по сравнению с таковым при использовании эноксапарина (р = 0,01). Также отмечалось значительное снижение частоты достиже ния вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой ВТЭ и симптомной ВТЭ, однако это снижение было недостоверным.

Монография по Ксарелто® Выводы по исследованиям RECORD Применение Ксарелто® для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, удобно способом применения — 1 таблетка 1 раз в сутки, не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста, пола, расы и массы тела, а также нет необходимости в рутинном контроле свертываемости крови.

Во всех исследованиях RECORD приняли участие пациенты обоего пола, представители не только европеоидной расы, пациенты, которым проводили сопутствующую медикаментозную терапию;

следовательно, результаты этих исследований можно применить в разнообразных группах пациентов, которых обследуют в реальной клинической практике.

В совокупности результаты исследований RECORD свидетельствуют, что Ксарелто® может стать широко используемым антикоагулянтом, применяемым для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов,подвергших ся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава.

Безопасность и переносимость Ксарелто® Раздел Безопасность и переносимость Ксарелто® Краткий обзор К концу октября 2008 года безопасность Ксарелто® изучена в популяции приблизительно 13 000 пациентов в той части кли-нической программы, которая была выполнена на тот момент. Из них более 3000 пациентов проведено лечение в течение, как минимум, месяцев Профиль побочных явлений и тяжелых побочных реакций Ксарелто® был аналогичен таковому эноксапарина во всех исследованиях RECORD Распространенными побочными реакциями были тошнота, кровотечение или анемия, повышенный уровень -глутамилтранс-пептидазы и трансаминаз В каждом исследовании RECORD частота возникновения кровотечений была аналогична таковой при применении эноксапарина. Тяжёлые кровотечения наблюдали редко — менее чем у 0,1%— 0,7% пациентов, получивших Ксарелто®, 0,1%—0,5% у получивших эноксапарин (различия недостоверны) В исследовании RECORD2, где сравнивали эффективность пролонгированной схемы применения Ксарелто® и короткой схемы назначения эноксапарина у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава, в каждой группе выявлено только 1 тяжелое кровотечение ( 0,1%), что подтверждает тот факт, что при применении Ксарелто® частота развития кровотечений низкая.

В ходе проведения клинических исследований не получено доказательств повреждений печени, вызванных применением Ксарелто®. Частота повышения активности аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой была невысокой и сопоставима при применении Ксарелто® и эноксапарина во всех исследованиях RECORD Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений была низкой во всех исследованиях RECORD Монография по Ксарелто® Коррекция дозы Ксарелто® в зависимости от возраста, пола, массы тела или расовой принадлежности при назначении его в целях профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, не требовалась Анализ безопасности и переносимости Ксарелто® К настоящему моменту профиль безопасности Ксарелто® изучен Частота на популяции приблизительно из 13 000 пациентов и здоровых возникновения добровольцев в рамках завершенных исследований фаз I, II и III44— массивных. Во всех исследованиях частота развития побочных реакций 46,59— кровотечений была низкой и сопоставима при назначении Ксарелто® и препарата при применении сравнения. Профили побочных реакций во всех группах наблюдения Ксарелто® низкая были также сходными (табл. 8).

и сопоставима с таковой при Результаты масштабной программы клинических исследований использовании свидетельствуют, что применение Ксарелто® сопряжено с низкой эноксапарина частотой развития массивных кровотечений, сопоставимой с таковой при использовании эноксапарина.



Pages:   || 2 | 3 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.