авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 |

«Монография Монография по Ксарелто® ЗАО Байер приложило все усилия, чтобы гарантировать точность содержащейся в данной публикации информации на момент печати. ЗАО Байер ...»

-- [ Страница 2 ] --

Частота геморрагических осложнений в операционной ране (комбинация обширной раневой гематомы и кровотечения из операционной раны) у взрослых пациентов, которым назначали Ксарелто®, была низкой и сопоставима с таковой при использовании эноксапарина (табл. 9). Частота возникновения раневой инфекции при назначении Ксарелто® и эноксапарина также сопоставима (табл. 10).

Ксарелто® не оказывало существенного влияния на лабораторные показатели, за исключением показателей свёртывания крови и повышения активности аланин-аминотрансферазы (АЛТ) аспартатаминотрансферазы (АСТ), что наблюдали при использовании и Ксарелто®, и эноксапарина, в основном в раннем послеоперационном периоде.

Программа RECORD — одна из немногих широкомасштабных программ, в которых проведена активная оценка и регистрация Безопасность и переносимость Ксарелто® сердечно-сосудистых исходов у пациентов при проведении терапии Ксарелто® по антикоагулянтами. Исход оценивали эксперты независимых сравнению с арбитражных комитетов. Частота сердечно-сосудистых осложнений эноксапарином при назначении Ксарелто® сохранялось на низком уровне во время обладает более лечения и в период наблюдения во всех исследованиях RECORD, благоприятным существенные различия по сравнению терапией эноксапарином не соотношением выявлены. пользы и риска Таблица 8. Побочные реакции при применении Ксарелто® (наблюдаемые более чем у 1% обследо ванных) и препарата сравнения.

Эноксапарин/плацебо* Ксарелто®, 10 мг Побочная реакция* (n = 6200) (n = 6183) Все реакции 4179(67,6%) 4306 (69,5%) Нарушения крови и лимфатической системы 360 (5,8%) 355 (5,7%) Анемия 244 (3,9%) 244 (3,9%) Тромбоцитопения 73(1,2%) 70(1,1%) Нарушение деятельности сердца 315(5,1%) 337 (5,4%) Тахикардия 146(2,4%) 149(2,4%) Нарушения пищеварения 1783(28,8%) 1840 (29,7%) Боль в верхнем отделе живота 62(1,0%) 51 (0,8%) Запор 573 (9,3%) 596 (9,6%) Диарея 158(2,6%) 182(2,9%) Диспепсия 78(1,3%) 91 (1,5%) Тошнота 788(12,7%) 797(12,9%) Рвота 605 (9,8%) 610(9,8%) Нарушения общие и связанные с путем введения 1267(20,5%) 1287 (20,8%) Астения 102(1,6%) 104(1,7%) Боль в груди 51 (0,8%) 81 (1,3%) Усталость 107(1,7%) 109(1,8%) Отек периферический 419(6,8%) 409 (6,6%) Лихорадка 719(11,6%) 712(11,5%) Инфекции и инвазии 412(6,7%) 420 (6,8%) Инфекция мочевых путей 118 (1,9%) 125(2,0%) Повреждение, отравление и осложнения, 1150(18,6%) 1124(18,1%) связанные с манипуляцией Анемия послеоперационная 352 (5,7%) 355 (5,7%) Боль во время манипуляции 322 (5,2%) 345 (5,6%) Раневое отделяемое 146(2,4%) 106(1,7%) (продолжение на следующей странице) Монография по Ксарелто® Таблица 8. (продолжение).

Эноксапарин/плацебо* Ксарелто® 10 мг Побочное явление* (N = 6200) (N = 6183) Изменения показателей лабораторных исследований 360 (5,8%) 355 (5,7%) Повышение активности АЛТ 134(2,2%) 183(3,0%) Повышение активности АСТ 110(1,8%) 140(2,3%) Повышение активности щелочной фосфатазы крови 49 (0,8%) 77(1,2%) Повышение активности ЛДГ крови 77(1,2%) 83(1,3%) Повышение температуры тела 92(1,5%) 119(1,9%) Повышение активности -глутамилтрансферазы 119(1,9%) 173(2,8%) Снижение уровня гемоглобина 157(2,5%) 166(2,7%) Нарушения метаболизма и питания 225 (3,6%) 281 (4,5%) Гипокалиемия 79(1,3%) 108(1,7%) Нарушения опорно-двигательного 591 (9,6%) 565 (9,1%) аппарата и соединительной ткани Артралгия 103(1,7%) 141 (2,3%) Спазмы мышц 148(2,4%) 115(1,9%) Боль в конечностях 203 (3,3%) 167(2,7%) Нарушения нервной системы 661(10,7%) 640 (10,3%) Головокружение 259 (4,2%) 243 (3,9%) Головная боль 153(2,5%) 151 (2,4%) Сонливость 85(1,4%) 81 (1,3%) Психические нарушения 533 (8,6%) 537 (8,7%) Тревожность 83(1,3%) 70(1,1%) Спутанность сознания 64(1,0%) 61 (1,0%) Бессонница 307 (5,0%) 326 (5,3%) Нарушения функции почек и мочевых путей 333 (5,4%) 309 (5,0%) Задержка мочи 156(2,5%) 149(2,4%) Нарушения дыхания, органов грудной полости и средостения 345 (5,6%) 353 (5,7%) Кашель 60(1,0%) 70(1,1%) Одышка 77(1,2%) 83(1,3%) Нарушения кожи и подкожных тканей 716(11,6%) 634(10,2%) Волдыри 104(1,7%) 68(1,1%) Эритема 112(1,8%) 102(1,6%) Зуд 225 (3,6%) 202 (3,3%) Сыпь 83(1,3%) 87 (1,4%) Сосудистые нарушения 835(13,5%) 1026(16,5%) Тромбоз глубоких вен 258 (4,2%) 450 (7,3%) Гематома 61 (1,0%) 72(1,2%) Гипертензия 88 (1,4%) 86(1,4%) Гипотензия 313(5,1%) 315(5,1%) *В таблице представлена первичная патология с использованием терминологии Медицинского регистрационного словаря (MedDRA, версия 10.0), классифициро ванная в начале по системам/органам (в алфавитном порядке), а затем по предпочтительному термину (в алфавитном порядке). Частота представлена как число пациентов, сообщавших об этом явлении, в скобках — относительная частота в процентах в группе риска. Включены только те побочные реакции, которые возникли на фоне лечения не позже 2 суток после последнего применения препарата.

†Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Безопасность и переносимость Ксарелто® Таблица 9. Частота возникновения геморрагических раневых осложнений при применении Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD60-63..

Исследование Частота осложнений при применении Эноксапарин* Ксарелто®, 10 мг 1,5% (34/2 209) 1,7% (38/2 224) 1,6% (20/1 228) 1,7% (21/1 229) 2,0% (25/1 220) 1,9% (24/1 239) 1,4% (21 /1 526) 1,5% (22/1 508) *Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3).

В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Таблица 10. Частота возникновения раневой инфекции при применении Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD60—63..

Исследование Частота раневой инфекции при применении Эноксапарин* Ксарелто® 10 мг 0,4% (8/2 209) 0,4% (8/2 224) 0,7% (8/1 228) 0,5% (6/1 229) 0,6% (7/1 220) 0,9% (11/1239) 0,4% (6/ 508) 0,4% (6/1 526) *Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3).

В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Частота возникновения серьезных кровотечений Серьёзное кровотечение в исследованиях фазы II определяли как Ксарелто®, как кровотечение, обуславливающее летальный исход, кровоизлияние и эноксапарин, в жизненно важный орган, кровотечение, требующее выполнения ассоциируется повторной операции, прекращение лечения, кровотечение, с низкой частотой приведшее к снижению уровня гемоглобина, как минимум, на 2 возникновения г/дл, кровотечение, требующее переливания двух доз крови и серьезного более. Определение серьёзного кровотечения в исследованиях кровотечения фазы III изменили, исключив кровотечение из операционной раны, кровотечение, требующее переливания двух доз эритроцитной массы или более, либо обусловившее снижение уровня гемоглабина на 2 г/дл или более. Такое изменение внесено из-за необходимости приблизить данные фазы III как можно ближе к реальным клиническим Монография по Ксарелто® условиям, а такие результаты не считают необычным и при плановых вмешательствах по протезированию тазобедренного или коленного сустава.

В исследовании фазы II по подбору дозы (ODIXa-HIP1) отмечена сходная частота возникновения кровотечений при использовании Ксарелто® в диапазоне доз от 5 до 20 мг в сутки и эноксапарина как препа-рата сравнения. В большинстве наблюдений отмечали кровотечения из операционной раны63. Во всех исследованиях фазы II между дозой Ксарелто® и частотой серьезных кровотечений установлена выраженная связь, что свойственно любому эффективному антикоагулянту. Так, при анализе данных исследований ODIXa-KNEE и ODIXa-HIP2 частота серьезных кровотечений увеличивалась по мере повышения дозы Ксарелто®, наблюдали у 0,9, 1,3, 2,1, 3,9 и 7,0% пациентов, при применении препарата в общей суточной дозе соответственно 5, 10, 20, 40 и 60 мг (р = 0,0001), при назначении эноксапарин в дозе 40 мг/ сут частота серьезных кровотечений состовляла 1,7%67.

В рамках программы исследований фазы II ни в одной из групп применение Ксарелто® из-за возникновения побочных реакций, в том числе кровотечения, не прекращали44—46,63. Исходя из благоприятного соотношения пользы и риска, схема Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки определена как оптимальная для применения в рамках программы исследований RECORD фазы III46.

В исследованиях RECORD кровотечение начинали регистрировать после первого «слепого» введения препарата сравнения, в качестве которого использовали эноксапарин подкожно либо плацебо подкожно.

В исследованиях RECORD1, RECORD2 и RECORD3 эноксапарин или плацебо начинали вводить до операции, а таблетки Ксарелто® или плацебо — после операции. Поэтому в группе пациентов, у которых применяли Ксарелто®, могло возникнуть кровотечение, не связанное с назначением Ксарелто®, следовательно, сообщаемые показатели могут преувеличивать истинную частоту реакций, связанных с лечением60,61.

Серьезные кровотечения возникали у 0,1—0,7% пациентов, которым назначали Ксарелто®, и у 0,1—0,5% — эноксапарин. Различия этого Безопасность и переносимость Ксарелто® показателя в группах были недостоверны (табл. 11). Несмотря на применение Ксарелто® в пролонгированном режиме в исследовании RECORD 2, в каждой группе серьёзное кровотечение отмечено по одному наблюдению (менее 0,1%). В исследованиях RECORD2 и RECORD3 не наблюдали кровотечение, обусловившее летальный исход60,61. Один больной умер в исследовании RECORD1 до первого введения препарата исследования. Ещё один больной в исследовании RECORD4 умер от послеоперационного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и снижения уровня гемоглобина, по поводу чего ему осуществлено переливание крови. Клинические данные исследований RECORD подтверждают, что схема применения Ксарелто® 10 мг внутрь 1 раз в сутки ассоциируется с низкой частотой возникновения серьёзных кровотечений, сопостовимой с таковой при введении эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки или 30 мг подкожно 2 раза в сутки (таблица 11)60—63.

Таблица 11. Частота возникновения кровотечения по данным исследований RECORD60— Конечная точка — Эноксапарин* Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки кровотечение Все случаи кровотечений 6,0% (133/2 209) 5,9% (131/2 224) 6,6% (81/1 228) 5,5% (68/1 229) 4,9% (60/1 220) 4,8% (60/1 239) 10,5% (160/1 526) 9,4% (142/1 508) Клинически значимые малые кровотечения† 2,9% (65/2 209) 2,4% (54/2 225) 3,3% (40/1 228) 2,7% (33/1 229) 2,7% (33/1 220) 2,3% (28/1 239) 3,2% (49/15 26) 2,3% (34/1 508) Серьезные кровотечения 0,3% (6/2 209) 0,1% (2/2 224) 0,1% (1/1 228) 0,1% (1/1 229) 0,6% (7/1 220) 0,5% (6/1 239) 0,7% (10/1 526) 0,3% (4/1 508) (продолжение на следующей странице) Монография по Ксарелто® Таблица 11. (продолжение).

Конечная точка — Эноксапарин* Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки кровотечение Фатальные кровотечения 0,05% (1/2 209)‡ 0% (0/2 224) 0% (0/1 228) 0% (0/1 229) 0% (0/1 220) 0% (0/1 239) 0,07% (1/1 529) 0% (0/1 508) * Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3).

В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

† Клинически значимое малое кровотечение определяли в протоколах как кровотечение множественной локализации, спон танная гематома площадью более 25 см2, обширная раневая гематома, спонтанное носовое кровотечение длительностью более 5 мин, кровоточивость десен длительностью более 5 мин, макрогематурия (спонтанная или связанная с вмешатель ством, длительностью более 24 ч), спонтанное ректальное кровотечение (больше чем пятно крови на туалетной бумаге), кровохарканье, рвота кровью и длительное кровотечение после венепункции (более 5 мин).

‡ Возникло до введения первой дозы Ксарелто® Таблица 12. Частота выявления повышеной активности АЛТ в исследовании RECORD60—63.

Исследование Эноксапарин* Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки 2,0% (43/2 128) 2,7% (57/2 129) 1,6% (19/1 167) 4,7% (55/1 164) 1,7% (20/1 150) 1,7% (20/1 156) 1,3% (19/1 470) 2,6% (38/1 451) * Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3).

В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Безопасность для печени Печень играет ведущую роль в метаболизме, транспорте, активации/ инактивации и выведении преператов, она подвержена их потенциальному токсическому воздействию. Доказано, что применение прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана (Астра Зенека) прекращено из-за возникновения серьёзных опасений по поводу его безопасности для печени. Поэтому в ходе всей программы клинических исследований Ксарелто® осуществляли тщательный контроль функции печени.

Само по себе обширное ортопедическое вмешательство, а также использование анестетиков и анальгетиков обуславливают повышение активности ферментов печени, поэтому естественно, что у пациентов, которым произведено плановое вмешательство по протезированию Безопасность и переносимость Ксарелто® тазобедренного или коленного сустава, будет повышаться активность АЛТ и уровень билирубина. Консультативная группа (группа экспертов-гепатологов по вопросам безопасности) дала оценку всех потенциальных наблюдений повышения показателей печёночных проб. Они отмечены в исследованиях ODIXa после применения Ксарелто® и эноксапарина. Однако явная дозозависимая связь повышения печёночных проб в исследованиях ODIXa при подборе дозы не установлена.

Повышение активности АЛТ отмечено в исследованиях RECORD фазы III (табл.12), однако его частота была анологична таковой при применении эноксапарина: при назначении Ксарелто® она В ходе клиничес составила от 1,3 до 2,0%, эноксапарина — от 1,7 до 4,7%. Во всех ких исследований этих исследованиях повышение активности АЛТ более чем в 3 раза по доказательств сравнению с нормой было обратимым60—63. поражения печени, индуцированного Сочетание повышения активности АЛТ, АСТ и уровня билирубина в приемом Ксарелто®, сыворотке крови наблюдали как при применении Ксарелто®, так и не получено эноксапарина. В большинстве наблюдений оно было бессимптомным и возникало в основном только непосредственно после операции.

Группа консультантов-гепатологов сообщила об отсутствии замечаний по поводу безопасности Ксарелто® для печени.

Таблица 13. Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений в исследовании RECORD60—63.

Осложнение на фоне лечения Осложнение в период наблюдения* Исследование Эноксапарин‡ Эноксапарин‡ Ксарелто®, 10 мг Ксарелто®, 10 мг 0,2 (5/2 209) 0,4% (9/2 224) 0,3% (7/2209) 0,1% (1/2 224) 0,7% (8/1 228) 0,3% (4/1 229) 0,4% (5/1 228) 0,0% (0/1 229) 0,3% (4/1 220) 0,2% (3/1 239) 0,0% (0/1 220) 0,5% (6/1 239) 0,1% (2/1 526) 0,5% (8/1 508) 0,3% (5/1 526) 0,2% (3/1 508) * Осложнения, возникшие через 1 сут после последнего введения препарата исследования.

‡ Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.

Безопасность для сердечно-сосудистой системы В рамках исследования у здоровых добровольцев в возрасте 50 лет и старше (фаза I) установлено, что Ксарелто® (один раз в сутки 15 мг или Монография по Ксарелто® 45 мг в сутки) не оказывал влияния на коррегированный интервал QT (QTc) электрокардиограммы69. Более того, ни в одном исследовании фазы II не отмечены клинически значимые изменения параметров электрокардиограммы44—46,59. Исходя из этих данных, проведение интенсивного мониторинга интервала QTc в рамках программы фазы III не считали необходимым.

В исследованиях RECORD частоту побочных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, ише мический инсульт) оценивал независимый арбитражный комитет.

Во всех исследованиях RECORD частота таких осложнений была низкой (табл. 13), максимальную — 0,5% наблюдали при применении эноксапарина в исследовании RECORD362. В целом, существенные различия частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении Ксарелто® и эноксапарина не обнаружены.

Безопасность в определенных популяциях пациентов В нескольких исследованиях фазы I оценивали эффективность однократного и многократного применения Ксарелто® у здоровых мужчин и женщин. Пол не оказывал клинически значимого влияния Коррекция на фармакокинетику и фармакодинамику Ксарелто®, характеристики дозы Ксарелто® безопасности у пациентов разного пола были сходны52,53. Крайние в зависимости значения массы тела не оказали влияния на фармакокинетику, от пола или фармакодинамику и безопасность Ксарелто® у здоровых лиц57.

возраста пациентов Следовательно, коррекция дозы в зависимости от пола или возраста не требуется пациента не требуется.

Безопасность для пациентов с нарушением функции печени Нет необходимости в ограничениях применения препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), поскольку у таких пациентов фармакокинетика Ксарелто® изменяется незначительно (в целом повышение AUC в 1, раза). У пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC при применении Ксарелто® существенно (в 2,3 раза) повышалось по сравнению с Безопасность и переносимость Ксарелто® таковым у здоровых добровольцев. Поэтому Ксарелто® следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени средней тяжести без коррекции дозы, если такое нарушение не ассоциируется с коагулопатией. Данных о применении препарата при тяжелом нарушении функции печени нет. Назначение Ксарелто® противопоказано пациентам при заболевании печени, приведшем к развитию коагулопатии и клинически значимым рискам возникновения кровотечения70.

Безопасность для пациентов с нарушением функции почек Концентрация Ксарелто® в плазме обратно пропорционально коррелируют с клиренсом креатинина у больных с нарушенной функцией почек71. При нарушении функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50—80 мл/мин.) или средней тяжести (клиренс креатинина 30—49 мл/мин) препарат назначают в дозе 1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки. Немногочисленные клинические данные о применении препарата у больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15—29 мл/мин) свидетельствуют, что концентрация Ксарелто® в плазме у них существенно повышается, следовательно, препарат используют с осторожностью. Не реко мендуется назначать препарат больным, у которых клиренс креати нина не превышает 15 мл/мин, данных о применении Ксарелто® у таких пациентов нет43,71.

Монография по Ксарелто® Раздел Применение Ксарелто® на практике Форма выпуска Ксарелто® выпускается в виде двояковыпуклых, покрытых пленочной Ксарелто® показан оболочкой таблеток розовой окраски по 10 мг для применения для профилактики внутрь (рис. 8). В каждой таблетке содержится 10 мг ривароксабана ВТЭ у взрослых в форме, готовой для высвобождения.

пациентов, подвергшихся Применение протезированию тазобедренного или Рекомендуемая доза Ксарелто® для профилактики ВТЭ у взрослых коленного сустава пациентов после операции по протезированию тазобедренного или коленного сустава составляет 1 таблетка по 10 мг 1 раз в сутки. Первый раз препарат назначают через 6—10 ч после операции при условии стабильного гемостаза43. Ксарелто® можно применять независимо от приёма пищи43,47.

Рутинный контроль свертываемости крови не требуется. Таким образом, при применении Ксарелто® упрощается проведение антикоагулянтной терапии по сравнению с таковой при использовании Ксарелто применяют других антикоагулянтов, например, антагонистов витамина К, при ® этом Ксарелто® обладает хорошим профилем эффективности и по1 таблетке 10 мг безопасности.

1 раз в сутки, нет необходимости проводить рутинный контроль свертываемости крови 6 mm Рис. 8. Таблетка Ксарелто® 10 мг Применение Ксарелто® на практике Длительность терапии зависит от индивидуального риска возникновения ВТЭ, что определяется видом ортопедического вмешательства.

Для взрослых пациентов, которым произведено обширное вмеша тельство на тазобедренном суставе, рекомендуют курс лечения продолжительностью 5 недель После обширного вмешательства на коленном суставе рекомен дуют курс лечения длительностью 2 недели При передозировке Ксарелто® не рекомендуют назначать детям и подросткам из-за возможно недостаточного числа данных о безопасности и эффективности. применение активированного Контроль кровотечения угля При передозировке возможно применение активированного угля.

Хотя Ксарелто® ассоциируется с низкой частотой возникновения серьезных кровотечений, геморрагические осложнения могут возникать на фоне применения любого антикоагулянта, что приводит к развитию постгеморрагической анемии. Признаками геморрагических осложнений могут быть слабость, астения, бледность кожи, головокружение, головная боль, припухлость неясной природы.

Возникновение кровотечения возможно при применении любого антикоагулянта.

Специфического антидота для лечения кровотечения у пациентов, которым назначен Ксарелто®, нет. Поэтому при передозировке Ксарелто® рассматривают возможность применения активированного угля для уменьшения всасывания препарата.

При возникновении кровотечения необходимо:

отсрочить или прекратить применение Ксарелто® рассмотреть возможность соответствующей симптоматической терапии, в частности, применение механической компрессии, хирургического вмешательства, восполнения дефицита жидкости, гемодинамической поддержки, переливания препаратов или компонентов крови При возникновении кровотечения, угрожающего жизни, которое невозможно устранить с помощью упомянутых мер, следует рассмотреть вопрос о введении рекомбинантного фактора VII. Однако Монография по Ксарелто® в на-стоящее время нет опыта применения рекомбинантного фактора VII у пациентов, которым назначали Ксарелто®.

Применение протамина сульфата и витамина К не рекомендуется.

Считается, что путем диализа Ксарелто® вывести из организма нельзя.

Текущий контроль свертываемости крови не требуется После введения Ксарелто® наблюдали дозозависимое ингибирование активности фактора Ха59, изменение показателей свертываемости крови (протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, HelpTest®), что и ожидаемо, учитывая механизм действия препарата. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрацией Ксарелто® в плазме (r = 0,98), если для исследования используют Neoplastin®. При применении других реактивов получены другие результаты.

Ксарелто® влияет на активность антифактора Ха, однако стандартов для калибровки нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами В нескольких исследованиях продемонстрирована низкая частота клинически значимого взаимодействия Ксарелто® с другими препаратами, которые потенциально могут быть использованы совместно с антикоагулянтам.

При исследовании взаимодействия с другими препаратами не установлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с:

дигоксином ранитидином/антацидами аторвастатином Ксарелто® — это субстрат для цитохрома Р 450 3А4 (CYP3A4) и Р-гликопротеида (P-gp). При сочетанном применении Ксарелто® с мощными ингибиторами — CYP3A4 и P-gp возможно увеличение концентрации Ксарелто® в плазме, что существенно усилит его фар-макодинамические эффекты и может обусловить повышение риска возникновения кровотечения. Поэтому назначать Ксарелто® Применение Ксарелто® на практике пациентам, применяющим азоловые антимикотические средства, в частности, кетоконазол, итраконозал, вориконазол, позаконазол или ингибиторы протеаз ВИЧ в качестве сопутствующей системной терапии не рекомендуют (табл.14). Предполагают, что флуконазаол в меньшей степени влияет на применение Ксарелто®, его можно назначать с осторожностью43.

Ожидается, что вещества, которые активно ингибируют только один из путей элиминации Ксарелто® (либо CYP3Ф4, либо Р-gp), будут менее интенсивно повышать уровень Ксарелто® в плазме (табл. 15). Например, Таблица 14. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 и P-gp на фармакокинетику Ксарелто® Рекомендации Повышение по сравнению Препарат Ингибитор по применению с таковыми у здоровых лиц, раз Ксарелто® CYP3A4 P-gp AUC Cmax Кетоконазол, ++ ++ 2,6. 1,7. Не рекомендуется 400 мг 1 раз в сутки Другие азоловые анти микотичские средства ++ ++ Не рекомендуется (кроме флуконазола) Ритонавир, ++ ++ 2,5. 1,6. Не рекомендуется 600 мг 2 раза в сутки Другие ингибиторы ++ ++ Не рекомендуется протеазы ВИЧ ® AUC —площадь под кривой концентрации;

Cmax — максимальная концентрация Ксарелто ++ — мощный ингибитор Таблица 15. Применение Ксарелто® в сочетании с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 и P-gp Рекомендации Повышение по сравнению Препарат Ингибитор по применению с таковыми у здоровых лиц, раз Ксарелто® CYP3A4 P-gp AUC Cmax Кларитромицин, 1 таблетка 10 мг ++ + 1,5. 1,4.

500 мг 2 раза в сутки 1 раз в сутки.

Эритромицин 1 таблетка 10 мг + + 1,3. 1,3.

500 мг 2 раза в сутки 1 раз в сутки.

AUC —площадь под кривой концентрации;

Cmax — максимальная концентрация Ксарелто®;

+ – умеренный ингибитор;

++ – мощный ингибитор при назначении кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки, который считают мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-gp, наблюдали повышение в 1,5 раза средней AUC, в 1,4 раза — Cmax, однако эти изменения были недостоверны43.

Монография по Ксарелто® Взаимодействие с индукторами CYP3A При сочетанном применении Ксарелто® и мощных индукторов CYP3A (рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, травы зверобоя) наблюдали уменьшение концентрации Ксарелто® в плазме крови. Поэтому мощные индукторы CYP3A4 следует с осторожностью назначать в сочетании с Ксарелто®.

Эноксапарин При сочетанном применении Ксарелто® и эноксапарина возможны:

аддитивный эффект в отношении активности антифактора Ха отсутствие влияния на результаты тестов на свертываемость крови отсутствие влияния на фармакокинетику Ксарелто® Вследствие повышенного риска возникновения кровотечения необходимо с осторожностью вести пациентов, которым назначена сопутствующая антикоагулянтная терапия.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аспирин и клопидогрель Фармакокинетика и фармакодинамика Ксарелто® не изменяется при сочетанном применении с:

напроксеном (500 мг) аспирином (500 мг) клопидогрелем (300 мг — нагрузочная доза с последующей под держивающей дозой 75 мг) (данные исследований, входящие в регистрационный файл) Тем не менее, у пациентов, которым назначают напроксен, возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Более того, у пациентов, которым назначали клопидогрель, наблюдали значимое увеличение длительности кровотечения43.

Как и со всеми антикоагулянтами, с осторожностью следует назначать НПВП, аспирин и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку механизм их действия предрасполагает к повышению риска возникновения кровотечения43.

Двоякий путь элиминации Ксарелто® элиминируется кишечником и почками77. Приблизительно 2/3 активного препарата распадается на неактивные метаболиты, Применение Ксарелто® на практике половина из которых затем выводится почками, половина — кишечником.

Остающаяся 1/3 активного препарата выводится в неизмененном виде с мочой путем прямой экскреции почками, в основном посредством активной почечной секреции. Следовательно, печень ответственна за метаболизм 2/3 активного препарата, почки — 1/3.

Неизмененный Ксарелто® — это наиболее важная форма препарата в плазме человека в отсутствие основных активных циркулирующих метаболитов.

Противопоказания Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке.

Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения).

Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.

Беременность и период лактации (период грудного вскармливания).

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при оперативных вмешательствах у пациентов по поводу перелома бедренной кости. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.

Беременность и лактация Данных по применении Ксарелто® у беременных нет. По данным экс периментальных исследований на животных, ривароксабан оказывает выраженное токсическое влияние на организм матери, что обуслов Монография по Ксарелто® ленно его механизмом действия (геморрагические осложнения), что способствует репродуктивной токсичности. В связи со свойственным ему риском возникновения кровотечения и доказанной способностью проникать через плаценту Ксарелто® противопоказан во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время применения Ксарелто®.

Данных об использовании Ксарелто® у кормящих грудью женщин нет.

Неизвестно, происходит ли экскреция Ксарелто® с грудным молоком человека, хотя по данным исследований на животных установлена экскреция ривароксабана в грудное молоко. Поэтому применение Ксарелто® противопоказано во время кормления грудью. Необходимо в каждой конкретной ситуации решать, прекращать ли кормление гру дью или воздержаться от назначения препарата43.

Риск возникновения кровотечения в некоторых популяциях пациентов Риск возникновения кровотечения может быть повышенным у пациентов вследствие увеличения концентрации Ксарелто® в плазме крови:

при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) при умеренно выраженном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30—49 мл/мин), если пациентам проводят сопутствующую терапию, при которой также повышается уровень Ксарелто® в плазме крови при циррозе с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью), даже если оно не приводит к развитию коагулопатии при проведении сопутствующей системной терапии с примене-нием азоловых антимикотических средств (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол) или ингибиторов протеаз ВИЧ (ритонавир). Эти вещества являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, а следовательно, не рекомендуется применять их в сочетании с Ксарелто®. Ожидается, что флуконазол оказывает меньшее влияние при его сочетанном назначении с Ксарелто®, его можно применять с осторожностью43.

Следует отметить, что Ксарелто® не рекомендуется назначать пациен Применение Ксарелто® на практике там, у которых клиренс креатинина не превышает 15 мл/мин, из-за отсутствия данных43,76.

Особые предостережения и меры предосторожности Ксарелто® с осторожностью следует назначать пациентам при повы шенном риске возникновения кровотечения, в том числе при:

врожденных или приобретенных заболеваниях, сопровождающихся повышенной кровоточивостью неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии активном эрозивно-язвенном поражении пищеварительного тракта язве в желудке и кишечнике в недавнем прошлом сосудистой ретинопатии внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии в недавнем прошлом интраспинальной или интрацеребральной сосудистой патологии вмешательствах на головном, спинном мозге или глазах в недавнем прошлом После начала терапии у таких пациентов следует контролировать наличие симптомов осложнений. Любое снижение уровня гемоглобина или артериального давления неясной этиологии — это сигнал к поиску источника кровотечения.

Применение Ксарелто® не изучено у пациентов после вмешательства по поводу перелома бедра. Из-за отсутствия таких данных не рекомендуют назначать Ксарелто® взрослым пациентам, которым произведено такое вмешательство. По той же причине Ксарелто® не назначают при состояниях, не включенных в перечень, приведенный в инструкции по медицинскому применению препарата43.

Монография по Ксарелто® Раздел Химическая структура и модели на животных Химическая структура Ривароксабан — это высокоспецифичный прямой конкурентный и обратимый ингибитор фактора Ха48, являющийся производным окса золидинона. Это негигроскопичный порошок без примесей и запаха, бело-желтой окраски. Ривароксабан — это (S)-энантиомер 5-хлоро-N ({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамид48. Химическая структура ривароксабана представлена на рис. 9.

Модели тромбоза на животных Антитромботический эффект ривароксабана продемонстрированы in vivo на моделях венозного и артериального тромбоза у крыс и кроликов59.

На модели венозного стаза у крыс под влиянием ривароксаба-на (введенного с профилактической целью) отмечено дозозависимое уменьшение формирования тромба, продолжительность кровотече ния на фоне применения антикоагулянта не увеличивалась. Следо вательно, ривароксабану свойственен благоприятный баланс между активностью антикоагулянта и риском возникновения кровотечения55.

O O O N N O H N CI S O Рис.9. Химическая формула ривароксабана (Ксарелто®).

Химическая структура и модели на животных При предварительном внутривенном введении ривароксабана (0,03, 0,10 и 0,30 мг/кг) отмечено дозозависимое уменьшение объем тромба, ED50 (доза, обеспечивающая 50% максимального эффекта) составила 0,1 мг/кг Ривароксабан дозозависимо ингибировал активность фактора Ха и увеличивал протромбиновое время, что способствовало умень шению объема тромба69.

Антитромботическая эффективность введенного внутрь риварокса бана также изучена на двух моделях экспериментального тромбоза у кроликов, установлена потенциальная эффективность его как при профилактике, так и при лечении венозного тромбоза54.

В профилактической модели ривароксабан способствовал существенному дозозависимому уменьшению формирования тромба.

На модели лечения с применением ривароксабана отмечено за медление увеличения тромба, аналогичное таковому при исполь зовании фондапаринукса.

При назначении ривароксабана внутрь не увеличивалась длительность кровотечения При применении ривароксабана внутрь установлен дозозависимый антитромботический эффект на моделях артериального тромбоза после его введния внутрь и внутривенно крысам и кроликами59.

Ривароксабан дозозависимо ингибировал частоту артериального тромбоза на модели артерио-венозного шунта у кроликов Ривароксабан в дозе 3,0 мг/кг почти полностью ингибировал фор мирование тромба, в то время как под влиянием фондапаринукса скорость формирования тромба уменьшалась максимум на 59%.

Поэтому прямое ингибирование фактора Ха ривароксабаном мо жет быть предпочтительнее непрямого антитромбин-зависимого ингибирования в предотвращении артериального тромбоза На модели у мышей установлено, что внутривенное введение рива роксабана предотвращало тромбоэмболическую смерть, индуциро ванную инъекцией тканевого фактора.

При применении ривароксабана дозозависимо снижалась вероятность тромбоэмболической смерти: ED50 состовляла (0, ± 0,05) мг/кг;

выжили 97% животных, которым ввели 1 мг/кг, в то время как из мышей, которым вводили фондапаринукс в дозе 3 и мг/кг, выжили соответственно 17 и 20%78.

Монография по Ксарелто® Раздел Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® Регистрационный номер: ЛСР-009820/09 от 03.12. Торговое название препарата: КСАРЕЛТО® Международное непатентованное название: Ривароксабан Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Активное вещество: ривароксабан микронизированный — 10 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5сР, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурил сульфат;

оболочка:

краситель железа оксид красный, гипромеллоза 15сР, макрогол 3350, титана диоксид.

Описание Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета покрытые пленочной оболочкой;

методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки (10), на другой — фирменный байеровский крест. Вид таблетки в изломе:

однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа: другие антитромботические средства — антикоагулянтное средство прямого действия.

Код ATX: В01AX ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Фармакодинамика Механизм действия Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Фармакодинамические эффекты У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 2—4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®;

однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика Всасывание и биодоступность Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80—100%).

Ривароксабан быстро всасывается;

максимальная концентрация (Смакс.) достигается через 2—4 часа после приема таблетки.

При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация — время») и Смакс (максимальная концентрация). Ривароксабан в дозе 10 мг может назначаться для приема во время еды или независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью;

индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения хирургического вмешательства и следующего дня, когда изменчивость в экспозиции высокая (70%).

Распределение В организме человека большая часть ривароксабана (92—95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается Монография по Ксарелто® метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет) У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Масса тела Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза.

У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений.

У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев.

Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд Пью отсутствуют.

Почечная недостаточность У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови, обратно пропорциональное снижению почечной функции, оцениваемую по клиренсу креатинина.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 80—50 мл/мин), средней степени (клиренс креатинина 50—30 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 30— 15 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC) соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами;

протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также в 1,3, 2,2 и 2,4 раза — соответственно.

Монография по Ксарелто® Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 30—15 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата для данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат для данной категории пациентов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке.

Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения).

Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.

Беременность и период лактации (период грудного вскармливания).

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при оперативных вмешательствах у пациентов по поводу перелома бедренной кости. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

С осторожностью следует использовать препарат:

При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах).

Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина между 49—30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина между 29—15 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку вследствие основного заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и тромбообразования.

Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня, что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или кровяного давления, для которого нет объяснения, является основанием для поиска места кровотечения.

У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства).

Поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза, пациентам с наследственной непереносимостью лактозы или галактозы (например, вызванной недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы) принимать ривароксабан не рекомендуется.

Применение при беременности и лактации Беременность Данные о применении ривароксабана у беременных отсутствуют.

Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Монография по Ксарелто® Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности.


Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффектив ные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Лактация Данные о применении ривароксабана для лечении женщин в период лактации отсутствуют.

Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.

Фертильность В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую фертильность.

Влияние на способность управлять автотранспортом / работать с движущимися механизмами.

Исследования влияния ривароксабана на способность к управлению автотранспортом и работе с потенциально опасными движущимися механизмами не проводились.

В послеоперационном периоде нечасто отмечались случаи обмороков и головокружения (см.

раздел «Побочное действие»). Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять автотранспортом или работать с движущимися механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения:

– 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;

– 2 недели после большой операции на коленном суставе.

Ривароксабан можно принимать независимо от приема пищи.

Начальную дозу следует принять через 6—10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза.

В случае пропуска дозы пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и ранее.

Отдельные группы пациентов Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® этнической группы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.

Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью При назначении ривароксабана больным с легкой (клиренс креатинина 80—50 мл/мин) или среднетяжелой (клиренс креатинина 50—30 мл/мин) почечной недостаточностью снижение дозы не требуется.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30—15 мл/мин), показывают значимое повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов ривароксабан следует применять с осторожностью.

Использование ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина мл/мин.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Безопасность ривароксабана 10 мг оценивали в трех исследованиях 3-й фазы с участием пациента, которым проводилась крупная ортопедическая операция на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава), получавших лечение продолжительностью до 39 дней.

Неблагоприятные реакции классифицированы по частоте встречаемости и системам органов, и их следует интерпретировать с учетом хирургической ситуации.

Классификация на основании частоты неблагоприятных событий предусматривала следующие категории:

Часто: 1% и 10% ( 1/100 и 1/10) Нечасто: 0,1% 1% ( 1/1000 и 1/100) Редко: 0,01% и 0,1% ( 1/10000 и 1/1000) Очень редко: 0,01% (1/10000) Учитывая механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, Монография по Ксарелто® степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимой припухлостью. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

В таблице 1 перечислены неблагоприятные реакции, зарегистрированные исследователями в трех клинических исследованиях III фазы, классифицированные по системам органов и частоте.

Таблица 1. Все неблагоприятные лекарственные реакции, возникшие в период лечения у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы Часто Нечасто Редко Системы органов 1% и 10% 0,1% и 1% 0,01% и 0,1% Тромбоцитемия Нарушения со стороны Анемия (включая соот (включая повышенное кровеносной и лимфати- ветствующие лабора содержание тромбо ческой системы торные параметры) цитов) Нарушения со стороны Тахикардия сердца Запор Диарея Боль в животе (включая боль в верхней части живота, ощущение Нарушения со сторо дискомфорта в облас ны пищеварительной Тошнота ти желудка) системы Диспепсия (включая дискомфорт в эпигас трии) Сухость во рту Рвота Нарушения со стороны Нарушения функции печени печени Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® Часто Нечасто Редко Системы органов 1% и 10% 0,1% и 1% 0,01% и 0,1% Локальный отек Плохое самочувствие Системные нарушения и (включая усталость, состояния в месте введе общую слабость) ния препарата Лихорадка Периферические отеки Нарушения со стороны Аллергический иммунной системы дерматит Травмы, отравления и Выделения из раны процедурные осложнения Повышение активнос ти липазы Повышение активнос Повышение концен Повышение ти амилазы трации конъюгиро активности ГГТ Повышение концент Результаты ванного билирубина Повышение актив- рации билирубина исследований (при сопутствующем ности трансаминаз Повышение активнос повышении активности ти ЛДГ (включая АЛТ, АСТ) АЛТ или без него) Повышение активнос ти щелочной фосфа тазы Нарушения со стороны костно-мышечной сис Боль в конечностях темы и соединительной ткани Головокружение Головная боль Нарушения со стороны Кратковременная нервной системы потеря сознания (включая синкопальные состояния) Продолжение таблицы на следующей странице Монография по Ксарелто® Часто Нечасто Редко Системы органов 1% и 10% 0,1% и 1% 0,01% и 0,1% Почечная недостаточ ность (включая повы Нарушения со стороны шение концентрации почек и мочевыделитель креатинина, повы ных путей шение концентрации мочевины) Зуд (включая редкие случаи генерализован ного зуда) Сыпь Нарушения со сторо Крапивница (включая ны кожи и подкожных редкие случаи генера тканей лизованной крапив ницы) Посттравматические гематомы Гипотензия (включая снижение артериаль ного давления, гипо тензию при проведе нии процедур) Кровоизлияние (вклю чая гематому и редкие случаи кровоизлияний Кровоизлияния после в мышцы) проведенных процедур Кровотечения из Нарушения со стороны желудочно-кишечно (включая послеопе сосудов рационную анемию и го тракта (включая кровотечение из раны) кровотечения из десен, прямой кишки, крова вую рвоту) Гематурия (включая микрогематурию) Кровоизлияние из по ловых путей (включая меноррагию) Носовые кровотечения В других клинических исследованиях ривароксабана описаны отдельные случаи кровоизлияния в надпочечники и конъюнктиву, и также кровотечение из язвы желудочно кишечного тракта с летальным исходом;

в редких случаях отмечалась желтуха и Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® гиперчувствительность;

нечасто — кровохарканье. Описаны единичные внутричерепные кровотечения, особенно у пациентов с артериальной гипертонией и/или принимающих сопутствующие антигемостатические препараты, которые в единичных случаях могут быть потенциально опасными для жизни.

ПЕРЕДОЗИРОВКА Передозировка ривароксабана может привести к геморрагическим осложнениям, обусловленным фармакодинамическими свойствами препарата.

Специфический антидот ривароксабана неизвестен.

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Прием активированного угля в течение 8 часов после передозировки позволяет снизить всасывание ривароксабана.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

При возникновении кровотечения для его устранения могут быть предприняты следующие действия:

Более позднее назначение следующей дозы ривароксабана или отмена лечения, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана оставляет приблизительно 5—13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Следует рассмотреть соответствующее симптоматическое лечение, например, механическая компрессия (например, в случае сильного носового кровотечения), хирургическое вмешательство, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, переливание крови или компонентов крови.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен один их перечисленных ниже прокоагулянтов:

концентрат активированного протромбинового комплекса (аРСС) концентрат протромбинового комплекса (PСС) рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако, до настоящего времени опыт применения этих продуктов при лечении пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует.

Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будет оказывать влияния на противосвертывающую активность ривароксабана. Научное обоснование целесообраз ности или опыт использования системных гемостатических препаратов (например, десмопресина, апротинина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) для устранения передозировки ривароксабана отсутствует.


Монография по Ксарелто® ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Фармакокинетические взаимодействия Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также — путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы) (см.

раздел «Фармакокинетика»).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Смакс. ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «С осторожностью»).

Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раз и Смакс.

ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и Смакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически незначимым.

Фармакодинамические взаимодействия После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ).

Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

После совместного назначения ривароксабана и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/ IIIa-рецептора.

Сопутствующее применение других препаратов Не отмечалось клинических значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp).

Клинически значимого взаимодействия с пищей не отмечалось.

Несовместимость Неизвестна Влияние на лабораторные параметры Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest®) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия ривароксабана.

Монография по Ксарелто® ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью использовать в лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (см. раздел «С осторожностью»).

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечений. Вследствие основного заболевания для этих пациентов повышен риск как кровотечения, так и тромбоза (см. раздел «С осторожностью»).

Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при оперативных вмешательствах, предпринимаемых при переломах бедра (см. раздел «Противопоказания»).

При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.

При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/ спинальной анестезии для пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемения или слабости ног, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® Формы выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг.

По 5 или по 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ.

1 блистер с 5 таблетками, 1, 3 или 10 блистеров с 10 таблетками в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Срок годности 3 года Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения При температуре не выше 30° С Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек По рецепту Название и адрес производителя:

Байер ХелсКэр АГ, D-51368 Леверкузен, Германия Bayer Healthcare AG, D-51368 Leverkusen, Germany Дополнительную информацию можно получить по адресу:

107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д.18, стр. Телефон: (495) 231 12 00, факс: (495) 231 12 www.bayerscheringpharma.ru Монография по Ксарелто® Литература 10. Edelsberg J, Ollendorf D, Oster G. Venous 1. Giuntini C, Di Ricco G, Marini C et al.

thromboembolism following major orthopedic Pulmonary embolism: epidemiology. Chest surgery: review of epidemiology and 1995;

107:3S—9S economics. Am J Health Syst Pharm 2001;

2. House of Commons Health Committee. The Suppl 2:S4— prevention of venous thromboembolism 11. Kurtz S, Ong K, Lau E et al. Projections of in hospitalised patients. Second report of primary and revision hip and knee arthroplasty session 2004—5. http://www.dh.gov.uk/en/ in the United States from 2005 to 2030. J Bone Publicationsandstatistics/Lettersandcirculars/ Joint Surg Am 2007;

89:780— Dearcolleagueletters/DH_4116227. Accessed October 12. Ferri F. Ferri's Clinical Advisor 2004: Instant diagnosis and treatment. 2003;

6-th ed.

3. Turpie AG, Chin BS, Lip GY. Venous thrombo Mosby, St Louis embolism: pathophysiology, clinical features, and prevention. Br Med J 2002;

325: 887— 13. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al.

Predictors of survival after deep vein 4. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA et al.

thrombosis and pulmonary embolism: a Venous thromboembolism (VTE) in Europe.

population-based, cohort study. Arch Intern The number of VTE events and associated Med 1999;

159:445— morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;

98:756— 14. Dinger JC, Heinemann LAJ, Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing 5. Fitzmaurice DA, Murray E.

oral contraceptive: final results from the Thromboprophylaxis for adults in hospital. BMJ European Active Surveillance study on Oral 2007;

334:1017— Contraceptives based on 142,475 women 6. Cushman M, Tsai AW, White RH et al. Deep years of observation. Contracept 2007;

vein thrombosis and pulmonary embolism in 75:344— two cohorts: the longitudinal investigation of 15. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et thromboembolism etiology. Am J Med 2004;

al.;

Writing Group for the Women’s Health 117:19— Initiative investigators. Risks and benefits 7. Heit JA, Melton LJ, 3rd, Lohse CM et al. of estrogen plus progestin in healthy Incidence of venous thromboembolism in postmenopausal women: principal results from hospitalized patients vs community residents. the Women’s Health Initiative randomized Mayo Clin Proc 2001;

76:1102—10 controlled trial. JAMA 2002;

288:321— 8. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN et al. Trends 16. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism in the incidence of deep vein thrombosis and and cancer: risks and outcomes. Circulation pulmonary embolism: a 25-year population- 2003;

107:I17— based study. Arch Intern Med 1998;

158:585— 17. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. The 9. Heit JA, Cohen AT, Anderson FA, Jr et al. epidemiology of venous thromboembolism Estimated Annual Number of Incident and in the community. Thromb Haemost 2001;

Recurrent, Non-Fatal and Fatal Venous 86:452— Thromboembolism (VTE) Events in the US. ASH Annual Meeting Abstracts 2005;

106: Монография по Ксарелто® Thromb Hemost 2006;

12:473— 18. Anderson FA, Jr., Wheeler HB, Goldberg RJ et al. A population-based perspective of 28. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF et al.

the hospital incidence and case-fatality rates Venous thromboembolism risk and prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary in the acute hospital care setting (ENDORSE embolism. The Worcester DVT Study. Arch study): a multinational cross-sectional study.

Intern Med 1991;

151:933— Lancet 2008;

371:387— 19. Anderson FA, Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, 29. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al. Prevention et al. The prevalence of risk factors for venous of venous thromboembolism: the Seventh thromboembolism among hospital patients.

ACCP Conference on Antithrombotic Arch Intern Med 1992;

152:1660— and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;

126:338S—400S 20. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al.

Prevention of venous thromboembolism. Chest 30. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R et al.

2001;

119:132S—175S Grades of recommendation for antithrombotic agents: American College of Chest Physicians 21. Delis KT, Hunt N, Strachan RK et al. Incidence, Evidence-Based Clinical Practice Guidelines natural history and risk factors of deep vein (8th edition). Chest 2008;

133:123S—131S thrombosis in elective knee arthroscopy.

Thromb Haemost 2001;

86:817— 31. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al.

Prevention of venous thromboembolism:

22. Committee for Proprietary Medicinal American College of Chest Physicians Products (CPMP). Points to consider on Evidence-Based Clinical Practice Guidelines clinical investigation of medicinal products for (8th Edition). Chest 2008;

133:381S—453S prophylaxis of intra-and post operative venous thromboembolic risk. 2000, London 32. Warwick D, Friedman RJ, Agnelli G et al. Insufficient duration of venous 23. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A et al. The thromboembolism prophylaxis after total hip long-term clinical course of acute deep venous or knee replacement when compared with the thrombosis. Ann Intern Med 1996;

125:1— time course of thromboembolic events: findings 24. Kahn SR, Solymoss S, Lamping DL et al. Long- from the Global Orthopaedic Registry. J Bone term outcomes after deep vein thrombosis: Joint Surg Br 2007;

89:799— postphlebitic syndrome and quality of life. J 33. Kubitza D, Haas S. Novel factor Xa Gen Intern Med 2000;

15:425— inhibitors for prevention and treatment of 25. Ginsberg JS, Turkstra F, Buller HR et al. thromboembolic diseases. Expert Opin Investig Postthrombotic syndrome after hip or knee Drugs 2006;

15:843— arthroplasty: a cross-sectional study. Arch 34. Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in Intern Med 2000;

160:669— development for the prevention and treatment 26. MacDougall DA, Feliu AL, Boccuzzi SJ et al. of thromboembolic diseases. Arterioscler Economic burden of deep-vein thrombosis, Thromb Vasc Biol 2007;

27:1238— pulmonary embolism, and post-thrombotic 35. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR et al.

syndrome. Am J Health Syst Pharm 2006;

Fondaparinux compared with enoxaparin for 63:S5— the prevention of venous thromboembolism 27. Tilleul P, LaFuma A, Colin X et al. Estimated after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;

annual costs of prophylaxis and treatment of 345:1298— venous thromboembolic events associated with major orthopedic surgery in France. Clin Appl Монография по Ксарелто® the prevention of venous thromboembolism in 36. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR et al.

patients after total knee replacement. A phase Fondaparinux compared with enoxaparin for II dose-ranging study. J Thromb Haemost the prevention of venous thromboembolism 2005;

3:2479— after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001;

345:1305— 45. Eriksson BI, Borris L, Dahl OE et al. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the 37. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI et prevention of venous thromboembolism after al. Postoperative fondaparinux versus total hip replacement. J Thromb Haemost preoperative enoxaparin for prevention of 2006;

4:121— venous thromboembolism in elective hip replacement surgery: a randomised double 46. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al.

blind comparison. Lancet 2002;

359:1715— A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), 38. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI et for thromboprophylaxis after total hip al. Postoperative fondaparinux versus replacement. Circulation 2006;

114:2374— postoperative enoxaparin for prevention of venous thrombo-embolism after elective hip 47. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al. Effect replacement surgery: a randomised double of food, an antacid, and the H2 antagonist blind trial. Lancet 2002;

359:1721— ranitidine on the absorption of BAY 59 7939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa 39. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI et al.

inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention 2006;

46:549— of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 48. Roehrig S, Straub A, Pohlmann J et al.

randomized double-blind studies. Arch Intern Discovery of the novel antithrombotic agent Med 2002;

162:1833— 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin 4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl) 40. Ansell J, Hirsh J, Poller L et al. The thiophene-2-carboxamide (BAY 59-7939): an pharmacology and management of the vitamin oral, direct factor Xa inhibitor. J Med Chem K antagonists: the Seventh ACCP Conference 2005;

48:5900— on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.

Chest 2004;

126: 204S—233S 49. Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006:

a modern view of hemostasis. Hematol Oncol 41. Piccini JP, Patel MR, Mahaffey KW et al.

Clin North Am 2007;

21:1— Rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor.

Expert Opin Investig Drugs 2008;

17:925— 50. Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all that thrombin for? J Thromb Haemost 2003;

42. Kubitza D, Becka M, Voith B et al. Safety, 1:1504— pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, 51. http://www.medscape.com/ direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther viewarticle/456874_6. http://www.medscape.

2005;

78:412— com/viewarticle/456874_6 (Accessed August 2008) 43. 2008 Annex 1 Summary of Product Characteristics Rivaroxaban. http:// 52. Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. The www.xarelto.com/html/ downloads/ effect of extreme age, and gender, on the Xarelto_Summary_of_Product_ pharmacology and tolerability of rivaroxaban Characteristics_30Sept2008.pdf — an oral direct Factor Xa inhibitor. Blood 2006;

108:

Abstract

44. Turpie AG, Fisher WD, Bauer KA et al. BAY 59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor for Монография по Ксарелто® enoxaparin for the prevention of venous 53. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al.

thromboembolism after total hip arthroplasty:

Body weight has limited influence on the a double-blind, randomised controlled trial.

safety, tolerability, pharmacokinetics, or Lancet 2008;

372:31— pharmaco-dynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol 62. Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al.

2007;

47:218— Rivaroxaban versus enoxaparin for thrombo prophylaxis after total knee arthroplasty. N 54. Biemond BJ, Perzborn E, Friederich PW et Engl J Med 2008;

358:2776— al. Prevention and treatment of experimental thrombosis in rabbits with rivaroxaban (BAY 63. Turpie AGG, Bauer KA, Davidson BL et al.

597939) — an oral, direct factor Xa inhibitor.

Comparison of rivaroxaban — an oral direct Thromb Haemost 2007;

97:471— Factor Xa inhibitor — and subcutaneous enoxaparin for thromboprophylaxis after 55. Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A et total knee replacement (RECORD4: a al. In vitro and in vivo studies of the novel phase III study). European Federation of antithrombotic agent BAY 59-7939-an oral, National Associations of Ortho¬paedics direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost and Traumatology 2008 Annual Meeting, 2005;

3:514— May—1 June 2008, Nice, France;

Abstract F 56. Harder S, Graff J, Hentig NV et al. Effects 64. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ et al.



Pages:     | 1 || 3 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.