авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 |
-- [ Страница 1 ] --

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

ЖИЛЯЕВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

СОСТОЯНИЕ ЖЕСТКОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ ТЕРАПИИ

СИМВАСТАТИНОМ ИЛИ АТОРВАСТАТИНОМ 14.01.05 – КАРДИОЛОГИЯ ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

, профессор В.П. Михин КУРСК – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................................... ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................... ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................. 1.1. Патогенетические аспекты атеросклероза. Роль липидных нарушений и свободнорадикального окисления в прогрессировании процесса.... 1.2. Статины как средства вторичной профилактики атеросклероза.. 1.3. Роль липопротеида (а) в развитии атеросклероза и ИБС............... 1.4. Роль воспалительной реакции в прогрессировании атеросклероза. 1.5. Толщина комплекса интима-медиа как маркер раннего атероскле ротического поражения сосудистой стенки........................................... 1.6. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС.................... 1.7. Прогностическая значимость эластических свойств сосудистой стенки......................................................................................................... Заключение……………………………………………………………… ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................... 2.1. Клиническая характеристика больных............................................ 2.2. Дизайн исследования и медикаментозная терапия........................ 2.3. Методы обследования....................................................................... 2.3.1. Методы оценки липидного состава крови............................. 2.3.2. Методика определения уровня липопротеида (а)................. 2.3.3. Методы исследования содержания продуктов перекисного окисления липидов.............................................................................. 2.3.4. Оценка показателей эндогенного воспаления....................... 2.3.5. Методы определения уровня эндотелина-1........................... 2.3.6. Общелабораторные методы обследования............................ 2.3.7. Методы оценки эндотелиальной дисфункции сосудов........ 2.3.8. Оценка выраженности атеросклеротического поражения общих сонных артерий....................................................................... 2.3.9. Методы оценки показателей жесткости сосудистой стенки. 2.3.10.Методы статистической обработки результатов.................. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.......... 3.1. Исходное состояние параметров липидного спектра крови, актив ности свободно-радикальных процессов, функционального состояния эндотелия сосудов, толщины комплекса интима-медиа и жесткости сосудистой стенки артерий эластичекого и мышечного типов у боль ных ИБС на фоне терапии Торвакардом, Симвакардом и Липримаром 3.2. Влияние Торвакарда, Симвакарда и Липримара на показатели ли пидного спектра крови у больных ИБС.……………………………..... 3.3. Изменение уровня липопротеида (а) на фоне гиполипидемической терапии статинами………….................................................................... 3.4. Влияние Торвакарда и Симвакарда на уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови больных стабиль ной стенокардией напряжения................................................................. 3.5. Противовоспалительная эффективность дженерических статинов.

у больных ИБС.......................................................................................... 3.6. Влияние Торвакарда и Симвакарда на показатели эндотелиальной функции у больных стабильной стенокардией напряжения................ 3.6.1. Состояние показателей функциональной активности сосуди стого эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии статинами в пробе с реактивной гиперемией..... 3.6.2. Изменение показателей толщины комплекса интима-медиа у больных ИБС на фоне терапии статинами....................................... 3.6.3. Изменение уровня эндотелина-1 на фоне терапии Торвакар дом, Симвакардом или Липримаром у больных ИБС..................... 3.7. Состояние параметров, характеризующих жестко-эластические свойства сосудистой стенки, у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне гиполипидемической терапии статинами.......... 3.8. Корреляционная взаимосвязь между изменениями уровня липид ного спектра крови, концентрацией в крови СРБ, продуктов перекис ного окисления липидов, эндотелина-1 и параметрами жесткости сосудистой стенки ……………… ……..……………….……………. 3.9. Клинический пример......................................................................... ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ............... ВЫВОДЫ.......................................................................................................... ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................... СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление АКШ – аортокоронарное шунтирование АлАТ – аланинаминотрансфераза АсАТ – аспартатаминотрансфераза АПФ – ангиотензин-превращающий фермент ГМГ-КоА – 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА ГХЕ – гиперхолестеринемия ДК – диеновые коньюгаты ЖСС – жесткость сосудистой стенки ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМ – инфаркт миокарда КА – коэффициент атерогенности КИМ – комплекс интима-медиа КФК – креатинфосфокиназа ЛЖ – левый желудочек Лп (а) – липопротеид (а) ЛП – липопротеид МДА – малоновый диальдегид ОКС – острый коронарный синдром ОСА – общая сонная артерия ОССН – острая сердечно-сосудистая недостаточность ОХС – общий холестерин ПА – плечевая артерия ПОЛ – перекисное окисление липидов РГ – реактивная гиперемия СГХС – семейная гиперхолестеринемия СД – сахарный диабет СРБ – С - реактивный белок СРО – свободнорадикальное окисление СРПВ – скорость распространения пульсовой волны ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССС – сердечно-сосудистая система ССО – сердечно-сосудистые осложнения ТГ – триглицериды УЗИ – ультразвуковое исследование ФК – функциональный класс ХС – холестерин ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧСС – частота сердечных сокращений ЭД – эндотелиальная дисфункция ЭЗВД – эндотелий-зависимая вазодилатация ЭКГ – электрокардиография ЭФ – эндотелиальная функция AI – индекс аугментации ABI – лодыжечно-плечевой индекс CAVI – сердечно-лодыжечный сосудистый индекс D – диаметр плечевой артерии ET – время изгнания К – коэффициент эндотелиальной дисфункции NO – оксид азота PEP – время напряжения – напряжение сдвига кровотока на эндотелий плечевой артерии ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвали дизации и смертности трудоспособного населения во всем мире. Этим объясня ется высокая медико-социальная значимость вопросов вторичной профилакти ки и выбора оптимальных методов лечения у больных ИБС [32, 96].

В основе патогенеза ИБС лежит атеросклеротическое поражение коро нарных сосудов, ассоциирующееся с гиперхолестеринемией (ГХЕ), дислипо протеидемией, нарушением липидтранспортной функции крови [45].

Общий холестерин (ОХС) и, в особенности, его атерогенная фракция – холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассматриваются в качестве ведущих риск – факторов, определяющих развитие и прогрессирова ние атеросклероза. Установлено, что снижение повышенного уровня ОХС, ХС ЛПНП значительно сокращает риск развития ИБС [249, 308, 309, 313].

Другим немаловажным показателем, определяющим активность атеро склеротического процесса, является генетически детерминированный липопро теид (а) (Лп (а)), функция которого практически не изучена [23].

В последние годы была доказана роль сосудистого эндотелия в генезе и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [81]. Нарушение функции эндотелия тесно связано с состоянием процессов свободнорадикаль ного окисления (СРО) липидов [336-338]. При их чрезмерной активации, кото рая наблюдается у больных хронической ИБС, ускоряется распад молекул ок сида азота (NO), продуцируемого эндотелием и служащим одним из основных медиаторов сосудистого тонуса. Вместе с тем, активация процессов СРО спо собствует перекисной модификации ХС ЛПНП, в результате чего уровень ате рогенного ХС ЛПНП возрастает в десятки раз за счет ускорения специфической рецепции липопротеидов (ЛП) и транспорта ХС из структуры ХС ЛПНП в клетки сосудистого эндотелия [49, 208]. Высокий уровень пероксидов приводит к перекисной модификации рецепторного аппарата эндотелия и торможению образования NO за счет угнетения экспрессии NO-синтазы [48]. В этой связи первичная и вторичная профилактика атеросклероза заключается не только в необходимости снижения уровня ОХС и ХС ЛПНП [21, 109], но и в коррекции последствий хронического окислительного стресса, в котором пребывает орга низм. Поэтому при выборе тактики гиполипидемической терапии представля ется актуальным учитывать ее влияние на параметры СРО липидов [43, 104].

Другим важным критерием стенотического поражения артерий у больных ИБС и атеросклерозом являются параметры жесткости сосудистой стенки (ЖСС) [19], которые определяются как собственным строением стенки артерий, так наличием и протяженностью атеросклеротической бляшки, уровнем атеро генных липидов в ее составе, степенью пролиферации гладкой мускулатуры со судистой стенки в эндотелии. Кроме того, эластичность сосудистой стенки за висит и от выраженности ее мышечного тонуса, регулируемого эндотелиаль ным NO. Поэтому параметры эластичности сосудистой стенки патогенетически связаны с характером дисфункции сосудистого эндотелия.

В настоящее время ведущими препаратами, обладающими антиатероген ными свойствами являются статины [31, 98], в основе действия которых лежит ингибирование фермента 3–гидрокси–3–метилглутарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА), превращающего ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, которая явля ется предшественником стероидов, включая ХС. Гиполипидемическая и анти атерогенная активность статинов подтверждена рядом многоцентровых клини ческих исследований [242, 265, 273], доказавших их способность уменьшать вероятность фатальных сердечнососудистых событий, улучшать качество и продолжительность жизни [6, 97]. Положительное влияние статинов связано не только со снижением уровня основного атерогенного фактора ХС ЛПНП, но и с рядом их плейотропных эффектов [139, 155, 215, 344], к которым относят эндо телийпротективное действие, снижение активности воспаления в сосудистой стенке [204], антиокислительный эффект и ряд других [68]. За счет плейотроп ных эффектов, статины стабилизируют склеротическую бляшку и препятству ют липидной инфильтрации в сосудистой стенке.

Сегодня, наряду с брендовыми препаратами, в практической кардиологии широко используются дженерические статины, доля которых составляет более 70%, однако абсолютное большинство многоцентровых клинических исследо ваний посвящено изучению свойств именно оригинальных препаратов, в то время как плейотропные эффекты дженерических статинов изучены крайне не достаточно, а их гиполипидемические свойства оценены на небольших группах больных в традиционно высоких дозах, а тактика применения дженериков в малых и средних дозах, в целях снижения побочных эффектов, остается мало разработанной. Вместе с тем, благодаря невысокой стоимости дженерических статинов, они являются довольно распространенными гиполипидемическими средствами в кардиологической практике [90, 238]. Поэтому сравнительная оценка эффективности дженерических аторвастатина и симвастатина в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ представляется весьма актуальной.

Цель исследования: провести сравнительную оценку плейотропных эф фектов дженерических аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут) и сим вастатина Симвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут) с определением их влияния на ли пидный спектр крови, функцию сосудистого эндотелия, эластичность сосуди стой стенки, активность процессов СРО липидов и динамику С-реактивного белка (СРБ) в крови у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией на пряжения II-III ФК в сочетании с легкой и умеренной ГХЕ в составе комплекс ной терапии.

Задачи исследования 1. Установить особенности изменения уровня СРБ и эндотелина-1 в крови больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ на фоне терапии Торва кардом и Симвакардом в двух дозовых режимах (10 мг/сут;

20 мг/сут).

2. Определить характер влияния Торвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут) и Симва карда (10 мг/сут;

20 мг/сут) на параметры эндотелиальной функции (ЭФ) в про бе с реактивной гиперемией (РГ) у больных хронической ИБС с легкой и уме ренной ГХЕ.

3. Оценить состояние параметров ЖСС и толщины комплекса интима-медиа (КИМ) у больных ИБС с легкой и умеренной ГХЕ на фоне лечения Торвакар дом и Симвакардом в двух дозовых режимах (10 мг/сут;

20 мг/сут).

4. Провести оценку характера изменений параметров перекисного окисле ния липидов (ПОЛ) у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ при терапии Торвакардом (10 мг/сут;

20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут;

мг/сут).

5. Определить сравнительное влияние дженерического и оригинального аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут), Липримара (20 мг/сут) и дже нерического симвастатина Симвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут) на параметры ли пидного профиля крови и уровень Лп (а) у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ.

Научная новизна исследования Впервые проведена сравнительная оценка гиполипидемической и плейо тропной эффективности дженерических статинов различных классов, в частно сти, дженерического аторвастатина Торвакарда и дженерического симвастати на Симвакарда в низких и средних дозах (10 мг/сут;

20 мг/сут) в составе ком плексной терапии у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией на пряжения II-III ФК с легкой и умеренной ГХЕ.

Доказано, что дженерические аторвастатин Торвакард (10 мг/сут;

мг/сут) и симвастатин Симвакард (10 мг/сут;

20 мг/сут) обладают рядом плейо тропных эффектов, а именно: антиоксидантным, противовоспалительным, эн дотелийпротективным и повышают эластичность сосудистой стенки. Установ лено, что Торвакард (10 мг/сут;

20 мг/сут) и Симвакард (10 мг/сут;

20 мг/сут) снижают уровень диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) у больных стабильной стенокардией, в каждом из указанных дозовых режимов.

Уменьшают уровень СРБ, при этом эффект со стороны Торвакарда не зависит от суточной дозы. Выявлено, что Торвакард в большей степени, чем Симвакард снижает уровень эндотелина-1, а в пробе с РГ оба препарата только в дозе мг/сут повышают функциональную активность сосудистого эндотелия, увели чивая коэффициент эндотелиальной дисфункции (К) и прирост диаметра пле чевой артерии (ПА).

Установлено, что Торвакард (10 мг/сут;

20 мг/сут) снижает сердечно лодыжечный сосудистый индекс (CAVI) и индекс аугментации (AI), а Симва кард (10 мг/сут;

20 мг/сут) на параметры ЖСС не влияет. Доказана корреляци онная взаимосвязь исходной величины CAVI и выраженностью гипохолестери немического эффекта Торвакарда и Симвакарда в малых и средних дозах.

Выявлено, что прием как Торвакарда, так и Симвакарда в дозе 10 и мг/сут приводит к уменьшению толщины КИМ к 3 мес терапии, а дозовая зави симость проявляется лишь у Торвакарда.

Торвакард (10 мг/сут;

20 мг/сут) в течение 3 мес терапии оказывает более выраженное гиполипидемическое действие в отношении ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, коэффициента атерогенности (КА) и АпоВ/АпоА1, чем Симвакард в со ответствующих дозах. Хотя оба препарата в дозе 10 мг/сут в равной степени снижают ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и триглице риды (ТГ) к 3 мес терапии.

Доказана эквивалентность Торвакарда Липримару, как брендовому пре парату, по гиполипидемической и эндотелийпротективной активности при 3-х мес терапии. Установлено, что Торвакард, в сравнении с Симвакардом, как ги полипидемический препарат, более эффективен для коррекции ГХЕ, а также уровня СРБ и эндотелина-1 в крови. По антиоксидантной активности, влиянию на эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД), толщину КИМ оба препарата эквивалентны.

Практическая значимость В работе доказана гиполипидемическая и эндотелийпротективная эквива лентность дженерического аторвастатина Торвакарда оригинальному препарату Липримару. Обоснована целесообразность включения в состав терапии боль ных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной ГХЕ дженерических статинов, Торвакарда и Симвакарда, в двух дозовых режимах (10 мг/сут;

20 мг/сут), применение которых приводит к улучшению липидного состава крови, функции сосудистого эндотелия, нормализации показателей ПОЛ, СРБ и эндотелина-1 в крови, уменьшению толщины КИМ. Доказано, что Торвакард превосходит Симвакард по гиполипидемическому эффекту, сниже нию параметров ЖСС, уменьшая величину индексов CAVI и AI. Выявлено, что степень снижения ХС ЛПНП зависит от исходного значения параметра CAVI, характеризующего ЖСС. Установлена обратная корреляционная связь между исходным значением CAVI и степенью снижения ХС ЛПНП, что позволяет по величине CAVI в дебюте терапии статинами прогнозировать индивидуальную гипохолестеринемическую активность препарата в малых и средних дозах, ис пользование которых обусловлено стремлением избежать побочных эффектов.

Обоснована возможность использования дженерического аторвастатина Торвакарда, как альтернативу Липримару, для снижения концентрации атеро генных липидов и достижения основных плейотропных эффектов у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ. Доказана целесообразность на значения малых и средних доз дженерических статинов, Торвакарда и Симва карда, у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ.

Положения, выносимые на защиту 1. Включение дженерических аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут;

мг/сут) и симвастатина Симвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут) в комплексную тера пию больных ИБС стабильной стенокардией напряжения с легкой и умеренной ГХЕ сопровождается снижением уровня СРБ. Дозозависимость проявляется при лечении Симвакардом (10 мг/сут;

20 мг/сут).

2. Терапия Торвакардом (10 мг/сут;

20 мг/сут) и Симвакардом (10 мг/сут;

мг/сут) у больных ИБС с легкой и умеренной ГХЕ в составе комплексной тера пии сопровождается улучшением параметров ЭФ: ростом ЭЗВД, снижением уровня эндотелина-1 в крови и толщины КИМ.

3. Применение аторвастатина Торвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут) позволяет улучшить отдельные параметры, характеризующие эластические свойства со судистой стенки: снизить AI и оптимизировать значение индекса CAVI.

4. Применение Торвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут) и Симвакарда (10 мг/сут;

20 мг/сут) в составе комплексной терапии у больных хронической ИБС с легкой и умеренной ГХЕ сопровождается уменьшением уровня ДК и МДА.

5. Терапия дженерическим и оригинальным аторвастатином Торвакардом (10 мг/сут;

20 мг/сут), Липримаром (20 мг/сут) и дженерическим симвастати ном Симвакардом (10 мг/сут;

20 мг/сут) оказывает гиполипидемический эф фект, проявляющийся снижением ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ, АпоВ, КА, АпоВ/АпоА1. Степень снижения ХС ЛПНП при приеме Торвакарда и Симва карда в малых и средних дозах зависит от исходного уровня CAVI и находится с ним в обратной корреляционной связи. По гиполипидемической активности Торвакард (20 мг/сут) не уступает оригинальному аторвастатину Липримару (20 мг/сут).

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования.

Проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по те ме диссертации, проведен набор пациентов, выработаны схемы лечения, вы полнены основные диагностические исследования: объемная сфигмография, исследование липидного спектра крови, продуктов ПОЛ, СРБ, содержания эн дотелина-1 в крови1, ультразвуковое сканирование толщины КИМ и проведе ние пробы с РГ2. Выполнена статистическая обработка, анализ и трактовка по лученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации.

В материалах статей и тезисов, опубликованных по теме диссертации, в том числе в изданиях, определенных ВАК, личный вклад автора составлял 85-90%.

Выражаю благодарность:

Ухановой И.Ю. - заведующей лабораторией ООО ЦМД «Томограф»

Харченко А.В. – доценту кафедры внутренних болезней №2 ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава РФ Апробация диссертации и публикации Результаты исследования доложены на VII Национальном конгрессе те рапевтов (г. Москва, 2012 г.), IV Республиканской научно-практической конфе ренции с международным участием студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития современной медицины» (Республика Беларусь, г. Го мель, 2012 г.), Итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Централь но-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 78 летию КГМУ «Университетская наука: взгляд в будущее» (г. Курск, 2013 г.), VII Международной научной конференции молодых ученых-медиков (г. Курск, 2013 г.), 67-ой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы современной медицины 2013» (Республика Беларусь, г. Минск, 2013 г.). Апробация диссертации со стоялась 19 декабря 2013 г. на базе ГБОУ ВПО «Курский государственный ме дицинский университет» Минздрава России. По материалам диссертации опуб ликовано 36 печатных работ, в том числе 4 – в рецензируемых журналах в со ответствии с перечнем ВАК.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 146 страницах печатного текста, содержит таблиц и 16 рисунков. Основные разделы диссертации включают: введение, об зор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содер жащий 144 российских и 214 зарубежных источников.

Внедрение в практику Практические рекомендации по результатам исследования внедрены в клиническую практику и используются в лечении пациентов с хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с легкой и умеренной ГХЕ на базе ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи», ОБУЗ «Фатежская ЦРБ имени «Валентина Феликсовича Войно Ясенецкого, Святого Луки», ОБУЗ «Поныровская ЦРБ», ОБУЗ «Золотухинская ЦРБ», ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоа сафа», БУЗ Орловской области «Орловская областная клиническая больница».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Патогенетические аспекты атеросклероза. Роль липидных нарушений и свободнорадикального окисления в прогрессировании процесса ИБС, этиопатогенетически, обусловленная, преимущественно, атероскле ротическим поражением артерий коронарного бассейна, занимает одну из ве дущих позиций среди причин летальных исходов (до 51%) у пациентов с ССЗ [40, 294, 298].

Развитие атеросклероза ассоциируется с нарушением липидного состава крови, перекисной модификацией ЛП, изменением ЭФ сосудов [71, 73, 74]. В настоящее время особую роль в ишемическом повреждении миокарда отводят процессам СРО липидов и, прежде всего, ХС ЛПНП, подвергающимся пере кисной модификации в условиях гипоксии [129, 336-338]. При этом повреж дающую роль играют как первичные – ацилгидроперикиси или ДК, так и вто ричные продукты СРО липидов – МДА [49, 74, 129], которые изменяют струк туру и физико-химические свойства ЛП. В норме ХС ЛПНП связываются с ре цепторами печени, поглощаются клетками, включаются в лизосомы, где белки подвергаются разрушению, а высвободившийся ХС снижает активность основ ного фермента синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктазы. Окисленные же ХС ЛПНП из меняют свои свойства: во-первых, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, в результате активность ГМГ-КоА-редуктазы не подав ляется, что ведет к повышенному синтезу ХС, во-вторых, подвергшиеся моди фикации ХС ЛПНП изменяют свои иммунологические свойства и начинают интенсивно поглощаться макрофагами, приводя к накоплению в цитоплазме макрофагов эфиров ХС и образованию большого количества липидных вакуо лей, столь характерных для «пенистых» клеток [287].

Кроме того, модифицированные ХС ЛПНП путем нерегулируемого эндо цитоза захватываются гладкомышечными клетками артерий и также превра щаются в «пенистые» клетки, которые разрушаются и выделяют в интиму на копленные эстерифицированный ХС, неэстерифицированный ХС, кристаллы моногидрата ХС [357], формируется липидная инфильтрация (липидное пятно) артериальной стенки [179], а затем и фиброзные бляшки, которые вызывают сужение сосудов и затрудняют кровоток. Артерии становятся плотными и те ряют свойственную им эластичность.

К числу липидных факторов атеросклероза, не зависящих от уровня ОХС и ХС ЛПНП, относится изменение как содержания, так и функциональных свойств ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), которые обеспечи вают обратный транспорт ХС от макрофагов. Клинические данные указывают, что увеличение концентрации ХС ЛПВП на 1 % приводит к снижению риска ИБС на 3-4%. Кардиопротекторный эффект ХС ЛПВП определяется, в основ ном, белком АпоА1. Через него осуществляется активация печеночных рецеп торов X (LRХ), усиливается экспрессия АТФ-связывающих кассетных транс портеров (AВСA1 и AВСG1), что способствует оттоку ХС от клеток [276], при этом уменьшаются запасы ХС в атеросклеротических бляшках путем его извле чения из макрофагов и пенистых клеток гладких мышц сосудов. Кроме этого, антиатерогенное действие ХС ЛПВП в значительной степени определяется их противовоспалительной активностью [256]. Установлено, что ХС ЛПВП у здо ровых лиц способен подавлять хемотаксис моноцитов, и коэффициент их про тивовоспалительного действия равен 0,38. Напротив, у лиц с ИБС ХС ЛПВП обладает провоспалительным эффектом с индексом 1,38 [145]. Для прогноза и оценки эффективности назначенного лечения, дополнительно к определению уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, отношения ОХС к ХС ЛПВП, рекомендуют оценивать содержание АпоА1, АпоВ и отношение АпоВ/АпоА1 [173]. Входящая в состав ХС ЛПНП частица АпоB прямо отражает количество ХС ЛПНП [157, 282, 332] и в последнее время считается наиболее достоверным показателем риска развития атеросклероза, чем уровень ХС ЛПНП [279]. Установлено, что высокий уровень АпоВ при относительно нормальном содержании ХС ЛПНП увеличивает риск возникновения ИБС и потребность в агрессивной терапии [198, 301].

Еще одним фактором атеросклероза является ХС ЛПОНП, состоящий из эндогенных ТГ и, в меньшей степени, из эфиров ХС. Нарушения метаболиз ма на уровне ХС ЛПОНП, возрастание их секреции, переобогащение ТГ в ре зультате увеличенного содержания свободных жирных кислот в крови, приво дят к появлению значительного количества крупных частиц ЛПОНП1, развитию гипертриглицеридемии и выраженным возрастанием сердечно-сосудистого риска [258, 281]. Согласно данным многих наблюдений, повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП являются самостоятельными предикторами ИБС, не за висящими от содержания ОХС и ХС ЛПНП [163, 350], что доказано в исследо вании ARIC [158], Prospective Cardiovascular Munster Study [166].

Таким образом, содержание ХС ЛПНП в сыворотке крови полностью не отражает его проатерогенного потенциала, хотя и остается главной мишенью для агрессивных вмешательств и критерием их эффективности, поэтому, нор мализуя липидный состав клеточных мембран форменных элементов крови, можно предупредить развитие свободнорадикальных процессов в организме и тем самым снизить риск прогрессирования атеросклероза.

1.2. Статины как средства вторичной профилактики атеросклероза В настоящее время существуют как медикаментозные, так и немедика ментозные методы коррекции гиперлипидемий и, соответственно, атеросклеро за [92]. Немедикаментозная терапия сводится, в основном, к оптимизации пи тания и физической активности, а также проведению операций по поводу шун тирования части тонкого кишечника, плазмаферезу ХС ЛПНП. Медикаментоз ные гиполипидемические препараты включают несколько групп: фибраты, ни котиновую кислоту и ее производные, –3 полиненасыщенные жирные кисло ты, секвестранты желчных кислот, антиоксиданты и ингибиторы ГМГ–КоА ре дуктазы или статины [7, 95]. Все они способны нормализовать липидный состав крови, но в качестве препаратов выбора у всех пациентов, нуждающихся в ме дикаментозной коррекции уровня липидов, рекомендуется использовать имен но статины [40].

Изучение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы началось с 70-х годов XX века, когда японские ученые А. Эндо (Akira Endo) и М. Курода впервые выде лили из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени вещества, ингиби рующие синтез ХС у человека: цитринин (citrinin) из гриба Pythium ultimum и мевастатин (mevastatin) из гриба Penicillum citrinum, который в 1976 году впер вые был употреблен в клинической практике в качестве гиполипидемического средства японским ученым А. Ямомото. Мевастатин был назначен в большой дозе, 500 мг/сут, семнадцатилетней девушке c гомозиготной формой ГХЕ и ИБС. На фоне проводимой терапии было отмечено быстрое снижение ОХС (более чем на 20%), однако, одновременно наблюдалось увеличение концен трации печеночных трансаминаз и появление мышечной слабости.

Дозу мева статина уменьшили, продолжили лечение и уже через полгода состояние паци ентки улучшилось. Таким образом, первое применение статина показало как клиническую выгоду, так и свойственные этой группе препаратов побочные эффекты [3]. В то же время американский ученый A. Brown в 1976 г. выделил вещество компактин, который не нашел применения в клинике, однако прове денные исследования на клеточных культурах и in vivo показали его высокую эффективность и дали стимул к поиску новых статинов. В 1980 г. из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus, содержащегося в почве, выделили мощный ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы ловастатин, который был внедрен в клиниче скую практику в 1987 г., где широко использовался в течение длительного вре мени. Это выдающееся достижение фармакотерапии атеросклероза XX столе тия W.C. Roberts отметил так: «Статины для атеросклероза – то же, чем был пе нициллин для инфекционных болезней».

В последствие получением статинов стали заниматься очень активно, и на сегодняшний день известно более 20 веществ, относящихся к этой группе пре паратов, в том числе и те, которые используются только в экспериментальных работах, применяются на практике, и «препараты будущего», находящиеся на разных этапах клинических испытаний.

Статины различают по способу их получения. Ловастатин, правастатин и симвастатин представляют собой продукты микробной жизнедеятельности, флувастатин, аторвастатин и розувастатин – полностью синтетические вещест ва. Ловастатин и симвастатин – пролекарства, имеющие в своей структуре за крытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизу ется. Правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются актив ными веществами.

Препараты этой группы радикально изменили подход к первичной и вто ричной профилактике ИБС и других атеросклеротических сосудистых пораже ний [13, 79, 81, 98]. В настоящее время механизм действия статинов хорошо изучен. Они подавляют активность фермента ГМГ-КоА редуктазы, который превращает ацетил коэнзим А в мевалонат и тем самым блокируют первое зве но в цепочке синтеза ХС:

Ацетил коэнзим А мевалонат 5 пирофосфомевалонат изопектил пирофосфат 3,3 диметилпирофосфат геранилпирофосфат фарнезилпи рофосфат сквален ланостерол холестерин При угнетении синтеза ХС и, как следствие, обеднении печени ХС, по вышается активность ЛПНП–рецепторов гепатоцитов, которые захватывают из крови циркулирующие атерогенные ЛП – ХС ЛПНП, и в меньшей степени ХС ЛПОНП и ХС липопротеидов промежуточной плотности. Это способствует за метному снижению концентрации ХС ЛПНП и ОХС в крови, а также умерен ному уменьшению содержания ХС ЛПОНП и ТГ [63].

Доказательная база эффективности статинов очень убедительна [6, 124, 170, 200]. Лидирующую позицию занимают группы аторвастатина и симваста тина [10, 59]. Одним из наиболее крупных исследований, доказавшим безус ловную эффективность симвастатина является 5-ти летнее исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [313], в котором установлено снижение относительного риска смерти от ИБС на 42%, риска сердечно-сосудистых ос ложнений (ССО) на 34%, потребности в аортокоронарном шунтировании (АКШ) на 37% на фоне снижения ОХС, ХС ЛПНП и ТГ и повышения уровня ХС ЛПВП. Подобные результаты получены в исследовании HPS (Heart Protec tion Study) [249], SEARCH [191] и в ряде российских исследований с примене нием симвастатина [142]. В настоящее время доказано, что симвастатин эффек тивен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных ки слот, эзетимибом, никотиновой кислотой [69, 159].

Синтетическим статином III поколения является аторвастатин, который также, как и симвастатин, снижает смертность, количество нефатальных ише мических событий, потребность в АКШ у больных с острым коронарным син дромом (ОКС), что доказано в исследованиях MIRACLE [291], PROVE–IT TIMI–22 [305, 317], у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа –CARDS [66, 310],у лиц с ИБС, после инфаркта миокарда (ИМ) – TNT [222], IDEAL [251, 263], а также у больных с артериальной гипертонией (АГ), о чем свидетельст вует исследование ASCOT–LLA [17, 162], однако у таких больных положи тельное влияние статинов на прогноз не столь впечатляюще, в отличие от лиц с доказанной ИБС и выраженной ГХЕ.

В настоящее время критерием эффективности и главной мишенью гипо липидемической терапии является уровень ХС ЛПНП. В сравнительном и тит рационном исследовании CURVES [194] оценивался гиполипидемический эф фект аторвастатина (10, 20, 40, 80 мг), симвастатина (10, 20, 40 мг), ловастатина (20, 40, 80 мг) и флувастатина (20, 40 мг). В результате, аторвастатин (10, 20, мг) достоверно показал более выраженное снижение ХС ЛПНП (-38,0%, -46,0%, -51,0%, соответственно) и ОХС в сравнении с эквивалентными дозами симва статина, ловастатина и флувастатина, что также было подтверждено в исследо ваниях GREACE study [288], NASDAC [146], российском исследовании АТ ЛАНТИКА [11]. Есть результаты, подтверждающие способность статинов сни жать и уровень ТГ. Это доказано в сравнительных исследованиях CHALLENGE [264] и ASSET [267].

Данные научной литературы об эффективности влияния оригинального аторвастатина на уровень ХС ЛПВП неоднозначны. Есть указания, что этот статин в дозе 80 мг/сут способен даже подавлять уровень ХС ЛПВП [146], хотя в многоцентровых работах с участием большого числа пациентов эти результа ты не нашли подтверждения [221, 263, 305], так в исследовании CURVES [194] терапия аторвастатином привела к достоверному повышению уровня ХС ЛПВП на 3,0–9,0%.

Все действующие эффекты статинов описаны при применении ориги нальных препаратов, под которыми понимают впервые синтезированные и прошедшие полный цикл доклиничесих и клинических испытаний лекарствен ные средства, активные ингредиенты которых защищены на определенный срок [15]. Об эффективности дженерических препаратов имеются малочисленные и противоречивые сведения. Проведено лишь небольшое количество клиниче ских испытаний с дженерическими статинами, одним из них является исследо вание ФАРВАТЕР – первое российское рандомизированное исследование с Аторисом [111], 12 – недельное исследовании INTERARS, где также, как и в нашей работе проводилось сравнение гиполипидемической активности джене рического аторвастатина Аториса с оригинальным препаратом в дозах 10 и мг в сутки. Прием Аториса в дозе 10 мг/сут привел к снижению уровня ХС ЛПНП на 35,0% в течение первых 6 недель терапии и был сопоставим с эффек том оригинального препарата Липримара. Единственное исследование по Тор вакарду 20 мг/сут и Симвакарду 20 мг/сут было проведено Шальновой С.А. и Деевым А.Д., где оценивался гиполипидемический эффект дженериков у боль ных ИБС в сочетании с СД и/или атеросклерозом другой локализации. Через мес терапии статинами наблюдалось достоверное снижение концентраций ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и некоторое повышение ХС ЛПВП, по сравнению с исход ными значениями, в обеих сравниваемых группах [136]. Однако в исследовании не использовались малые дозы аторвастатина и симвастатина (10 мг/сут) и не проводилась оценка уровня апобелков. Целью же нашего исследования явля лось доказать эффективность применения именно малых и средних доз Торва карда и Симвакарда у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией на пряжения, не имевших в анамнезе ИМ и инсультов и оценить их влияние на процессы ПОЛ, параметры ЖСС, ЭФ сосудов.

Помимо гиполипидемических свойств, статины обладают и рядом плейо тропных эффектов [20, 27], в частности, антиоксидантным [144]. Однако в ли тературе данные о влиянии статинов на свободнорадикальные процессы в орга низме весьма противоречивы. Считается, что статины, ингибируя синтез мева лоната, способствуют снижению синтеза не только ХС, но и подавляют обра зование естественного антиоксиданта – убихинона Q10 [339], что способствует активации процессов ПОЛ и влечет за собой повреждение мембран клеток и внутриклеточных органелл, нарушает их структуру и проницаемость и тем са мым вызывает неблагоприятные последствия при кардиомиопатии, ИБС и при водит к некрозу скелетных мышц [72, 75, 114].

В других же исследованиях, наоборот, установлено, что статины предот вращают модификацию ЛП супероксидными анионами [347] за счет стимуля ции ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидантной системы [185]. Установлено, что чем более выраженной является пероксидация, тем бо лее мощно статины стимулируют антиоксидантную защиту [302]. Так, терапия симвастатином вызывает существенное снижение маркеров оксидативного стресса у пациентов с ГХЕ и СД [212, 247], у больных с прогрессирующей и стабильной стенокардией напряжения [2].

Данных за эффективность влияния дженерических препаратов Торвакар да и Симвакарда на продукты ПОЛ в литературе не указано. И к тому же еди ничные исследования, рассматривающие антиоксидантный эффект статинов, в частности аторвастатина и симвастатина, и тем более противоречащие данные, подтверждают необходимость дальнейшего проведения исследований, оцени вающих нелипидные эффекты дженериков.

1.3. Роль липопротеида (а) в развитии атеросклероза и ИБС Лп (а) – атипичный липопротеин, функция которого изучена недостаточ но, показатель генетической предрасположенности риска развития атероскле роза и активности атеросклеротических процессов [23] особенно в сочетании с повышенным содержанием ХС ЛПНП. В состав Лп (а) входит одна молекула уникального гидрофильного гликопротеина апобелка (а), при помощи которого осуществляется направленный перенос эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот к клеткам. Предполагается, что ген Лп (а) образовался в резуль тате повторов некоторых частей гена плазминогена. Локусы обоих генов рас полагаются на плече хромосомы 6 и тесно связаны, поэтому считают, что час тица Лп (а) может играть роль мостика между образованием атеросклеротиче ской бляшки, согласно липидной гипотезе [280], и в тоже время, конкурентно взаимодействуя с плазминогеном (плазминоген превращается в плазмин, кото рый вызывает протеолиз фибрина), участвующем в лизисе кровяного сгустка, Лп (а) может подавлять фибринолиз, в результате чего увеличивается сверты ваемость крови. Поэтому, помимо атерогенных, Лп (а) может обладать и тром богенными свойствами. Лп (а) стимулирует движение моноцитов, окисление ХС ЛПНП и захват окисленных ХС ЛПНП макрофагами, а также способствует разрастанию гладкомышечных клеток [283], подавляет трансформирующий фактор роста, что связано с дестабилизацией атеросклеротической бляшки.

Пациенты с повышенной концентрацией Лп (а) находятся в группе риска по развитию раннего атеросклероза и его клиническим проявлениям – ИБС и цереброваскулярной болезни.

В силу генетических причин повышенного уровня Лп (а) добиться его значительного понижения практически невозможно. С 1986 г. в стране нача лось систематическое изучение Лп (а), были разработаны новые методы выде ления высокоочищенных препаратов Лп (а) [122], получены антитела против Лп (а) человека [108], разработаны иммуноферментные методы количественно го определения концентрации Лп (а) в крови [54], а также выделены различные фенотипы Лп (а), а вот создать лекарственные средства, способные эффективно снижать концентрацию Лп (а) так и не удалось. Традиционные подходы, такие как физические нагрузки, уменьшение потребляемых калорий, применение ги полипидемических средств, влияют на уровень ХС ЛПНП, но не на Лп (а). В связи с этим лечение пациентов с повышенным уровнем Лп (а) направлено на коррекцию традиционных факторов риска, в первую очередь на снижение ХС ЛПНП. Единственным способом коррекции уровня Лп (а) являются экстракор поральные процедуры – методы терапевтического афереза [120]. Хотя, по дан ным Российских рекомендаций РКО и НОА V пересмотра, применение никоти новой кислоты в суточной дозе 2,0-4,0 грамма приводит к снижению содержа ния ОХС на 8,0-20,0%, ХС ЛПНП – на 25,0%, ТГ – на 20,0-55,0% и Лп (а) – на 30,0% и способствует повышению уровня ХС ЛПВП на 25,0-30,0% [41]. Что же касается влияния статинов на уровень Лп (а), то есть данные, что они не изме няют его концентрацию [41]. Доказательством являются исследования с симва статином [290] и розувастатином [124]. Хотя значимого изменения уровня Лп (а) в исследовании с розувастатином у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК не отмечалось, но все же у 11 человек наблюдалось уве личение Лп (а) на фоне лечения, у 10 пациентов он не менялся и у 9 – несколько снизился [124]. Остается открытым вопрос о влиянии дженерических статинов на уровень Лп (а), в связи с этим мы решили оценить содержание Лп (а) и его динамику в исследуемых группах пациентов на фоне терапии Торвакардом и Симвакардом, так как ранее, такого рода исследования не проводились.

1.4. Роль воспалительной реакции в прогрессировании атеросклероза Проведенные патофизиологические исследования показали наличие вос палительной реакции в атеросклеротической бляшке, обусловленной повышен ным синтезом первичных и вторичных медиаторов воспаления – фактора нек роза опухоли и СРБ [130, 131, 209, 254], а также доказали прогностическую роль определения уровня СРБ при ИБС [293], ИМ [320], стабильной или неста бильной стенокардии [206, 259, 349]. Считается, что СРБ может быть даже бо лее значимым предиктором развития ССО, чем такие факторы, как концентра ция ХС ЛПНП, соотношение уровней ХС и ТГ, СД, застойная хроническая сер дечная недостаточность (ХСН) или курение [201, 333].

Подтверждено, что СРБ сам является активным участником атерогенеза, связываясь с модифицированными ХС ЛПНП, он накапливается в местах ате росклеротического поражения артерий [197] и способен активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, стимулировать мак рофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать процесс обра зования свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками [202], при водя к повреждению эндотелия [303].

Имеются многочисленные экспериментальные и клинические данные о влиянии статинов на системные маркеры воспаления, в том числе СРБ [127].

Одним из механизмов влияния статинов на воспаление является их способность ингибировать синтез изопреноидов, продуктов превращения мевалоновой ки слоты, обладающих провоспалительными свойствами. Данные вещества обра зуются из мевалоновой кислоты при участии фермента ГМГ-КоА редуктазы, также как и ХС. Именно изопреноиды, активируя через цепь промежуточных взаимодействий различных протеинов ядерные рецепторы РРАRа (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), могут быть ответственными за противовоспалительные свойства статинов [220].

MIRACL – наиболее крупное исследование, доказавшее влияние статинов на уровень СРБ при ОКС, в котором назначение 80 мг/сут аторвастатина, нача тое в течение 24 - 96 часов от возникновения симптомов, сопровождалось сни жением уровня СРБ через 16 недель приема препарата [217], а относительно краткосрочное применение (28 дней) аторвастатина в дозе 80 мг/сут у 60 муж чин с ГХЕ и документированной ИБС сопровождалось снижением не только СРБ, но и интерлейкина-6, фактора некроза опухоли- и неоптерина [102]. Ис следование JUPITER, с применением розувастатина 20 мг/сут, показало, что те рапия статинами может проявлять ранний благоприятный клинический эффект у лиц без установленного ССЗ, имевших нормальный или низкий уровень ХС ЛПНП (3,4 ммоль/л), но высокий уровень СРБ. Выявлено, что частота сосуди стых событий среди пациентов, принимавших розувастатин и достигших ХС ЛПНП 1,8 ммоль/л, уменьшилась на 55%, а среди тех, которые достигли уров ня СРБ 2 мг/л – на 62% [78, 266, 321]. Одновременно уменьшение уровня и СРБ, и ХС ЛПНП в плазме крови в результате лечения статинами приводило к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза по данным внутри сосудистого ультразвукового исследования (УЗИ), об этом свидетельствуют ре зультаты исследований REVERSAL [335] и PROVE-IT TIMI [204, 317].

В работах с симвастатином в начальной дозе 20 мг/сут отмечено умерен ное, но достоверное снижение уровня СРБ на 16,0% [236], в то время как этот препарат в дозе 40 и 80 мг/сут уменьшал концентрацию СРБ примерно на 40,0%. В исследовании ANDROMEDA прием аторвастатина в дозе 10 и мг/сут также приводил к снижению уровня СРБ [172].

Противовоспалительная эффективность, проявляющаяся снижением уровня СРБ в плазме крови, была доказана и у дженерических статинов, в част ности симвастатина Симгала в дозе 40 мг/сут у больных стабильной стенокар дией II–III ФК [77] и аторвастатина Аториса в дозе 10 и 20 мг/сут в исследова нии ФАРВАТЕР, хотя полученные в исследовании ФАРВАТЕР данные были недостоверны [111].

Противовоспалительные свойства дженерических статинов Торвакарда и Симвакарда до настоящего времени не изучались, это дает дополнительную возможность выявить плейотропные эффекты исследуемых препаратов.

1.5. Толщина комплекса интима-медиа как маркер раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки Еще одним маркером раннего вовлечения сосудистой стенки в процесс атерогенеза является толщина КИМ, определяемая допплерэховазографически, отражающая не только местные изменения, но и распространенность атеро склероза [239]. Установлена положительная зависимость между КИМ и нару шением функции эндотелия, содержанием в плазме липидов и ЛП, первичных и вторичных медиаторов воспаления, в частности СРБ [123, 132, 205]. Взаимо связь между уровнем СРБ и КИМ можно объяснить влиянием медиаторов вос паления на усиление инфильтрации моноцитов в интиму [203] и образованием в ней пенистых клеток [174, 304, 316], что является ранним этапом формирова ния атеросклеротической бляшки. Помимо воспаления, изменения толщины КИМ могут быть обусловлены воздействием на сосудистую стенку и пульсаций кровяного давления [162, 324], в результате чего происходят процессы ремоде лирования сосудистой стенки у пациентов, страдающих АГ.

Выявлено также, что толщина КИМ варьирует в зависимости от возраста [182], курения сигарет [325, 331], нарушения липидного обмена [152], индекса массы тела (особенно у женщин) и патологии коронарных артерий [183, 244], физической нагрузки и уровня фибриногена в крови [312, 351]. Большинство работ показало, что толщина КИМ имеет сильную взаимосвязь с риском ИМ и инсультов [180, 184, 192]. По данным Роттердамского исследования [177] утолщение КИМ уже в диапазоне нормальных значений (0,75-0,91 мм) сопро вождается возрастанием относительного риска развития первого инсульта в 4, раза, а частоты развития ИБС в 4,3 раза у мужчин и 19,5 раза у женщин при увеличении КИМ в диапазоне 0,6-1,0 мм по данным исследования ARIC [158].

Динамическое наблюдение за состоянием толщины КИМ проводится при оценке адекватности назначаемой медикаментозной терапии или наблюдении за естественным течением атеросклероза [177, 181]. Имеются прямые доказа тельства того, что применение статинов приводит к замедлению прогрессиро вания атеросклероза сонных и других артерий по данным УЗИ [213, 221, 226], при этом была показана прямая зависимость между снижением уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови и замедлением прогрессирования атеросклероза сон ных артерий [334].

В соответствии с программой GALAXY, изучению влияния розувастати на на атеросклероз в коронарных и сонных артериях посвящено четыре специ ально спланированных исследования, проводимых в течение двух лет (ME TEOR, ORION, ASTEROID, SATURN), в которых доказана возможность об ратного развития толщины КИМ сонных артерий при терапии розувастатином [151, 165, 223, 224, 227].

В исследовании ASTEROID показано, что, как значительное уменьшение концентрации ХС ЛПНП (в среднем до 1,6 ммоль/л), так и повышение уровня ХС ЛПВП при назначении розувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2 лет спо собствовало статистически значимой регрессии атеросклеротических бляшек [227]. Это еще раз подтверждает факт, что «чисто» гипохолестеринемическое воздействие, то есть только снижение уровня ХС ЛПНП не ведет к регрессу атеросклероза. Для обратного развития атеромы необходимым условием явля ется повышение уровня антиатерогенных ХС ЛПВП и АпоA1. Сходным обра зом в работе Y.J. Hong и соавторов данными интракоронарного УЗИ был дока зан регресс атеросклеротических поражений коронарного русла на фоне приема розувастатина в дозе 20 мг/сут на протяжении 12 мес [196].

В рандомизированном двойном слепом проспективном исследовании ASAP (effects of Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression, больных с семейной гиперхолестеринемией (СГХЕ), 2 года наблюдения, г.) при сравнении применения 80 мг/сут аторвастатина и 40 мг/сут симвастати на, толщина КИМ сонных артерий на фоне терапии аторвастатином достоверно уменьшилась (-0,031 мм, p=0,0017), в то время как через 2 года приема симва статина увеличилась (+0,036 мм, p=0,0003) [214]. Аналогичный эффект аторва статина доказан в исследовании ARBITER, где были обследованы больные, не страдающие СГХЕ, но имеющие атеросклероз сонных артерий [159].


Однако ряд исследований с применением симвастатина, в частности, CIS (Coronary Intervention Study, 1997) [342], JUST (Japanese utilization of simvastatin therapy, 2004) [289], SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial, 2003) [233] доказали регресс атеросклеротических поражений коронарного рус ла у больных с ИБС и ГХЕ. Хотя в исследовании JUST, прием симвастатина и привел к замедлению атеросклеротического процесса, но достоверные измене ния были получены только для показателя минимального диаметра обструкции (p=0,034). Что же касается исследований дженерических статинов, то их не так уж и много. Одним из них является исследование Э.Олейникова, в котором бы ло обследовано 40 табакозависимых пациентов, страдающих метаболическим синдромом. В группе пациентов, получавших, помимо стандартной терапии, Аторвастатин-Тева в дозе 23,5±7,9 мг/сут, через 16 недель наблюдалось стати стически значимое уменьшение толщины КИМ на 12,2% [99].

Влияние Торвакарда и Симвакарда на изменение толщины КИМ не изу чены, тем более не известно будет ли наблюдаться динамика этого показателя через 3 мес терапии исследуемыми препаратами при их использовании в малых и средних дозах.

1.6. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС В последние годы значительную роль в патогенезе ИБС отводят эндоте лиальной дисфункции (ЭД), являющейся системной патологией, сопряженной с нарушением микроструктуры и секреторной функции эндотелиальных клеток.

По современным представлениям эндотелий – более чем просто барьер или фильтр [35]. Это активный эндокринный орган, представляющий собой мо нослой клеток, длиной 7 км, выстилающий внутреннюю поверхность сердца и сосудов, непрерывно вырабатывающий большое количество важнейших биоло гически активных веществ, выполняющих многочисленные регуляторные функции в организме [125, 138, 176]. Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих (простациклин I2, монооксид азота, фактор гиперполяризации эндотелия, натрийуретический пептид С типа, адреномедулин) и сосудосуживающих факторов (эндотелин-1, тромбоксан А2, простациклин Н2, эндопероксиды и другие) и модулирует со кратительную активность гладкомышечных клеток [285].

Особое внимание заслуживает один из релаксирующих факторов эндоте лиального происхождения – монооксид азота (NO) [210, 230], который в нор мально функционирующем эндотелии постоянно высвобождается в незначи тельном количестве для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дила тации. Различные сосудистые заболевания приводят к дисбалансу в работе эн дотелиальных клеток, при этом выработка релаксирующих эндотелиальных факторов уменьшается, а образование сосудосуживающих факторов сохраняет ся или повышается, то есть возникает состояние, определяемое как дисфункция эндотелия, которое рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза [348].

Так, в условиях ГХЕ, с одной стороны, увеличивается экспрессия гена ка веолина-1 [270], инактивирующего NO-синтазу, которая является мембраносвя зывающим белком с локализацией в кавеолах и регулируется кавеолярными протеинами, с другой стороны, подавление NO-синтазы происходит окислен ными ХС ЛПНП, в частности, их основным повреждающим компонентом – ли зофосфатидилхолином [356], который в низких и умеренных концентрациях снижает активность и количество NO-синтазы [154];

подавляет выработку цик лического 3'-5'-гуанозинмонофосфата [34, 355] – основного внутриклеточного мессенджера в сердечно-сосудистой системе (ССС) [356], обуславливающего расслабление сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов;

ока зывает негативное воздействие на обратный захват эндотелиоцитами единст венного источника синтеза NO – L-аргинина [284];

а также способствует под держанию высокого уровня свободных радикалов в плазме крови [323]. На фо не этих процессов в сосудистой стенке и просвете сосуда окисленные ХС ЛПНП стимулируют синтез вазоконстрикторов [30, 235], которые действуют на гладкомышечные клетки, вызывая их сокращение, что ведет к дальнейшему на растанию оксидантного стресса и, в конечном счете, приводит к спазму.

Эндотелин-1 является главным вазоконстрикторным пептидом, сократи тельный потенциал которого в 10 раз выше, чем у ангиотензина II – гормона, известного своими сильными сосудосуживающими эффектами [36].

G.Rubanyi, P.Vanhoute в 1985 г. обнаружили, что при гипоксии первона чальное расширение сосудов сменяется их сужением, причем этот эффект на блюдается только в тех сосудах, где сохранился эндотелий [322, 354]. А не сколько позже K.Hickey (1987), культивируя эндотелиальные клетки в гипокси ческой среде, обнаружил стабильное вазоконстрикторное вещество [188], структуру которого затем расшифровали M.Yanagisawa и соавторы (1988), а вещество, авторы назвали эндотелином [148]. В физиологических условиях эн дотелин-1 синтезируется в небольшом количестве, преимущественно в эндоте лии сосудов и утилизируется легкими [113]. В низких концентрациях эндоте лин-1 обеспечивает вазодилатирующий эффект, а в высоких способствует вазо констрикции артерий и вен путем активации Ca2+ -каналов, вызывает пролифе рацию гладких миоцитов и фибробластов сосудистой стенки [318]. Возрастание синтеза эндотелинов происходит при гипоксии, ишемии, оксидантном стрессе, повышении концентрации вазоконстрикторов, тромбина, высоких концентра циях глюкозы, ХС ЛПНП и других тяжелых нарушениях гомеостаза. При этом эндотелины начинают оказывать повреждающее действие [140] и эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность, способствуя син тезированию, выделению и привлечению многих прокоагулянтных веществ, та ких как тканевого фактора, фактора Виллебранда, фактора V, ингибиторов ак тиватора плазминогена, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли. Все это приводит к адгезии тромбоцитов и лейкоцитов [105, 106, 260], развитию атеро склеротической бляшки с ее последующим разрывом и формированию ОКС [1, 178, 248]. В связи с этим возможность коррекции ЭД представляется важным звеном профилактики прогрессирования атеросклероза и ИБС.

Доказано, что статины, помимо гиполипидемического действия, оказы вают влияние на сосудистый эндотелий, увеличивают выработку NO путем стабилизации матричной РНК эндотелиальной NO-синтазы [274], повышая функциональную активность последней в результате ее фосфорилирования с участием протеинкиназы В эндотелиальных клеток [346]. Кроме того, статины подавляют клеточную экспрессию кальвеолина–1, ингибирующего активность NO–синтазы [255] и препятствуют лейкоцитарно–эндотелиальному взаимодей ствию [327]. Еще одним механизмом, посредством которого статины оказыва ют положительное воздействие на биодоступность NO, являются их антиокси дантные свойства и снижение образования супероксидного аниона в клетках эндотелия [257], в результате чего не происходит инактивации NO супероксид ным анионом, образования токсического пероксинитрита (ONOO–), и тем са мым достигается вазодилатирующий и антиишемический эффекты [218].

Обсуждается также способность статинов и, в частности, симвастатина, уменьшать синтез эндотелина–1, что не зависит от влияния на биодоступность NO [255]. Результаты клинических исследований, изучавших влияние гиполи пидемической терапии статинами на функциональное состояние эндотелия у пациентов с ГХЕ и ИБС, неоднозначны [57, 82].

Нормализующее влияние статинов на ЭД установлено в исследовании Laufs et al. (1998) [27]. Авторы пришли к выводу, что подавление ГМГ–КоА ре дуктазы статинами увеличивает экспрессию эндотелиальной NO–синтазы не зависимо от гиполипидемического эффекта препарата и, в то же время, был до казан факт нормализации функции эндотелия и под влиянием улучшения ли пидного профиля крови. Снижение ЭЗВД ПА у больных ИБС было выявлено в ряде работ [243, 352]. O’Driscoll и соавторами (1997) установлено, что назначе ние симвастатина лицам с ГХЕ, но без признаков ССЗ улучшает исходно нару шенную ЭФ, оцениваемой по вазодилататорной реакции на ацетилхолин, уже через 1 мес приема 20 мг/сут симвастатина [330]. При этом улучшение функции эндотелия на фоне терапии симвастатином не зависело от сопутствующего снижения уровня ХС плазмы. Другие исследования также подтверждают этот факт [149, 272], однако есть данные, что не снижение концентрации атероген ных липидов, а повышение уровня именно ХС ЛПВП на фоне терапии статина ми является причиной усиления выработки NО [5].

В мировой литературе есть данные о положительном влиянии статинов на функцию эндотелия у больных с СГХЕ и ИБС [25, 175], у пациентов с СД 2 ти па [4, 24], с ХСН ишемической природы [199, 229, 231, 307, 328], у больных с инсультами [143, 261]. Доказано, что симвастатин в дозе 20 мг/сут улучшает функцию эндотелия, уменьшает ишемию миокарда и у больных с кардиальным синдромом Х в сочетании с гиперлипидемией [28]. В ряде работ дженериче ский симвастатин способствовал увеличению ЭЗВД и диаметра ПА в ответ на пробу с РГ [24, 29, 99]. Однако в исследовании J.A. Vita et al. (2000) [219] у больных ИБС после прима симвастатина в течение 6 месяцев значимого улучшения ЭЗВД не отмечалось, несмотря на достоверное снижение концен траций ОХС и ХС ЛПНП. Во II части исследования ФАРВАТЕР оценивалась эффективность 10 и 20 мг/сут Аториса на функцию эндотелия у больных ИБС с дислипидемией, при этом выявлено, что через 3 мес лечения в группе пациен тов, получавших 10 мг/сут аторвастатина, ЭЗВД увеличилась на 40,2%, в груп пе 20 мг/сут – на 51,3% [112]. Полученные результаты согласуются с рядом ра бот зарубежных авторов [187, 252, 340]. В исследовании ФАРВАТЕР авторы не получили какого-либо преимущества аторвастастина 20 мг/сут перед начальной дозой этого препарата 10 мг/сут в улучшении функционального состояния эн дотелия.


Единственное исследование по изучению плейотропных эффектов Торва карда в дозе 20 мг/сут, в частности, его влиянию на функцию эндотелия было проведено Мальгиной М.П. и соавторами у больных ИБС, перенесших чре скожные коронарные вмешательства. На фоне лечения обнаружена тенденция к увеличению ЭЗВД, что косвенно свидетельствовало об улучшении сосудодви гательной функции эндотелия на фоне длительного приема аторвастатина [55].

При этом нет данных о том, как действует Торвакард у пациентов не подверг шихся АКШ, страдающих стабильной стенокардией напряжения в сочетании с ГХЕ.

По результатам отечественной и зарубежной литературы уровень эндоте лина-1 является важным прогностическим фактором ишемии миокарда, причем концентрация пептида коррелирует с тяжестью состояния пациента [126]. Даже при неосложненном течении ИМ уровень эндотелина-1 уже в первые сутки за болевания значительно возрастает и сохраняется высоким до окончания остро го периода [64, 137]. Подобное увеличение уровня эндотелина-1 свидетельству ет о выраженной ЭД, которая усугубляется по мере прогрессирования заболе вания. Кроме того, эндотелин-1 оказывает влияние на процессы формирования атеросклеротической бляшки, и ее дестабилизацию. Это подтверждает тот факт, что уровень эндотелина-1 в нестабильных атеросклеротических бляшках намного выше, чем в стабильных [16]. Доказано наличие тесной взаимосвязи между содержанием эндотелина-1 в плазме крови и выраженностью симптомов при стенокардии напряжения [67]. Так, при прогрессировании стенокардии од новременно с увеличением концентрации эндотелина-1 существенно ухудшает ся ЭЗВД сосудов [311].

Установлено положительное влияние аторвастатина на уровень эндоте лина-1, проявляющееся его снижением у пациентов с СД 2 типа [345], больных при патологии ССС, не связанной с атеросклерозом (сердечная недостаточ ность при идиопатической кардиомиопатии) [240], причем для поддержания достигнутого улучшения функции эндотелия требуется продолжение примене ния статинов, так как через 36 часов после прекращения приема препарата, ва зодилатирующий эффект аторвастатина исчезает [340].

Данных о том, как статины влияют на уровень эндотелина-1 у больных ИБС в сочетании с ГХЕ в мировой литературе немного, а доказательная база влияние дженерических статинов на ЭД практически отсутствует, в связи с этим, данная проблема требует дополнительного изучения и проведения срав нительного анализа влияния разных групп дженерических статинов на ЭЗВД сосудов и уровень эндотелина-1 у больных хронической ИБС.

1.7. Прогностическая значимость эластических свойств сосудистой стенки Исторически, крупные артериальные сосуды считались пассивными уча стниками транспорта и перераспределения крови. Однако установлено, что ар терии представляют собой самостоятельно функционирующий орган, который обеспечивает не только перераспределение крови, но и обладает эндокринными и паракринными функциями, а также способствует превращению пульсирую щего потока крови в непрерывное течение в микроциркуляторном русле. Эти механизмы обеспечиваются благодаря особому строению сосудистой стенки, которая состоит из нескольких слоев: внутреннего (tunica intima), содержащего эндотелий, подэндотелиальный слой и внутреннюю эластическую мембрану;

среднего (tunica media), образованного гладкомышечными клетками и эласти ческими волокнами;

наружного (tunica externa), представленного рыхлой со единительной тканью, в которой находятся нервные сплетения и vasa vasorum.

Основными компонентами артериальной стенки являются: коллаген, эластин, гладкая мускулатура. В зависимости от относительного количества различных волокон в стенке, кровеносные сосуды делят на сосуды эластического, мышеч ного и смешанного типов. Благодаря такому строению они выполняют основ ные функции артериального русла: проводящую и демпфирующую [211, 299].

В основе подавляющего числа заболеваний ССС лежит нарушение эла стичности крупных артериальных сосудов. Возрастные изменения, нарушение соотношения эластина и коллагена в сосудистой стенке, развитие атеросклероза способствуют уплотнению стенки артерий, то есть повышению жесткости и твердости тканей [8, 39]. На начальных этапах атеросклероза образуется фиб роатерома, а в развернутой стадии возникает окклюзия, которая нарушает про водящую функцию сосудов. Пусковым фактором этих процессов является дис функция эндотелия, приводящая к гипертрофии и гиперплазии гладкомышеч ных клеток сосудистой стенки, активации синтеза соединительного матрикса, утолщению медии артерий и, в итоге, к нарушению упруго-эластических свойств сосуда.

Известно, что на жесткость стенки артерий влияют многие метаболиче ские факторы. Повышение уровня ХС ЛПНП, глюкозы или инсулина в плазме крови приводит к снижению податливости артериальной стенки. Обратная за висимость выявлена для ХС ЛПВП. В последнее время к числу факторов риска ССЗ стали относить абдоминальное ожирение, которое также влияет на жест кость артериальной стенки [89]. На сегодняшний день не существует однознач ного мнения о взаимоотношениях между артериальной жесткостью и атеро склеротическим поражением сосудистой стенки. Однако исследования Rotter dam Study [167] и ARIC [158] свидетельствуют о наличии статистически значи мой связи между этими процессами.

Для оценки состояния сосудистой стенки в течение многих лет использо вался метод сфигмографии для определения скорости распространения пульсо вой волны (СРПВ) [51, 107, 353], который считался «золотым стандартом» еще со времен Г.Ф. Ланга, а затем был усовершенствован Н.Н. Савицким [115] и В.П. Никитиным [93]. В настоящее время используется метод объемной сфиг мографии, позволяющий оценить СРПВ на плече-лодыжечном сегменте. Опре деление этого параметра осуществляется прибором «VaSera-1000» (VS-1000, «Fucuda Denshi», Япония), являющимся сфигмоманометром и сфигмографом одновременно. Аппарат измеряет и автоматически регистрирует артериальное давление (АД) осциллометрическим методом, плетизмограммы на 4-х конечно стях (с помощью манжет), электрокардиографию (ЭКГ) и фонокардиографию.

Метод позволяет определить не только СРПВ, но и индекс AI на плечевых и сонных артериях, индекс CAVI – параметр истинной жесткости артерий, не за висящий от уровня АД и отраженной волны в сосуде между клапаном и голе нью, вычисляется автоматически [86]. Кроме этого, автоматически определяет ся биологический возраст, лодыжечно-плечевой индекс ABI, а также показате ли, отражающие сократительную функцию сердца: время изгнания ET, время напряжения PEP [147, 326].

Исследования последних лет установили способность некоторых препа ратов уменьшать ЖСС. Доказано положительное влияние на параметры сосу дистой стенки ингибиторов ангеотензин-превращающего фермента (ингибито ров АПФ) [26], антагонистов кальциевых каналов, описано улучшение растя жимости аорты на фоне приема индапамида. Бета-адреноблокаторы, напротив, не уменьшают и даже способны увеличить ЖСС, несмотря на хороший гипо тензивный эффект [38]. Что же касается группы статинов, то установлено, что они улучшают показатели эластичности сосудистой стенки. X. Meng и соавто ры провели исследование оценки СРПВ у пациентов с дислипидемией и ИБС на фоне приема 10 мг/сут аторвастатина. Основные параметры сравнивали с кон трольной группой, в которой пациенты придерживались строгой диеты. В ре зультате, при равном снижении ОХС, ТГ и ХС ЛПНП, СРПВ достоверно сни жалась только в группе пациентов, принимавших аторвастатин. В группе кон троля такого снижения, по сравнению с исходным уровнем, не было отмечено [164]. В исследовании ФАРВАТЕР положительная динамика параметров, ха рактеризующих состояние сосудистой стенки была обнаружена спустя 6 мес гиполипидемической терапии, и при анализе результатов не было доказано до зозависимого эффекта аторвастатина на сосудистые показатели [112], такого же эффекта не было получено и в исследовании Karter Y. при назначении аторва статина в дозе 20 и 80 мг/сут [234].

На фоне 8-ми недельного лечения Липтонормом 10 мг/сут у больных ИБС и АГ с дислипидемией типа IIb и высоким риском ССО также отмечалось улучшение эластических параметров артерий, проявляющееся снижением ин декса ригидности сосудистой стенки на 22,3% по отношению к исходному уровню. Исследование проводилось на аппарате Pulse Trace PCA (Великобри тания) [37]. Положительное влияние статинов на параметры ЖСС доказаны в исследовании С.В. Недогода [12], Е.В. Соболевой [118], где назначали джене рический симвастатин Вазилип у больных ИБС.

Оценивали влияние терапии симвастатином и аторвастатином 40- мг/сут на параметры ЖСС у пациентов с СГХЕ. Через 12 мес лечения показате ли жесткости общей бедренной артерии увеличились на 15,0%, а значимых из менений со стороны общей сонной артерии (ОСА) отмечено не было [314]. В исследовании ESCAPE, у больных с СГХЕ, также была получена положитель ная динамика показателей жесткости ОСА, но не ранее чем через год от начала приема симвастатина Зокор 20 мг/сут, 80 мг/сут [225]. А в исследовании Kurpe sa M. и соавторов терапия симвастатином 20 мг/сут снизила СРПВ в аорте на 28,0% уже через 6 недель [262].

В исследовании, проведенной В.В. Цома, при детальном сравнительном анализе влияния ловастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и ци профибрата на СРПВ сосудов эластического и мышечного типов и на ЭЗВД ар терий значимых изменений показателя СРПВ на каротидно-радиальном участке через 3 мес лечения ловастатином 20 мг/сут, флувастатином 80 мг/сут, аторва статином 10 мг/сут выявлено не было, однако наибольшее снижение жесткости сосудов эластического типа на каротидно-феморальном участке наблюдалось после курсовой терапии аторвастатином [135].

В многоцентровом открытом рандомизированном сравнительном проспективном исследовании ЭЛАСТИКА [141] изучались положительные сосудистые эффекты у больных с АГ и уме ренной ГХЕ при применении симвастатина Симвастола и ингибитора АПФ ли зиноприла. При оценке измерений объемной сфигмографии с определением плече–лодыжечной скорости пульсовой волны, установлено, что СРПВ досто верно снижалась как в группе моно – (лизиноприл), так и комбинированной те рапии (лизиноприл, симвастатин), при этом комбинированный прием лизино прила с симвастатином имел преимущество, по сравнению с терапией лишь только ингибитором АПФ [46]. Одним из исследований, в котором эластиче ские свойства сосудов оценивали прибором «VaSera-1000» («Fukuda Denshi», Япония) является работа В.Э. Олейникова с соавторами, где показно положи тельное влияние Аторвастатина – ТЕВА 20-40 мг/сут в составе комплексной терапии у курящих пациентов с метаболическим синдромом и компенсирован ным СД 2 типа на показатели ЖСС, проявлявшееся снижением СРПВ, индексов CAVI, AI [99].

Исследований по влиянию дженерических средств на жесткостно эластические свойства сосудистой стенки не мало, но при этом учитывался, в основном, такой параметр, как СРПВ на различных участках, во многом зави сящий от уровня АД, при этом никто не исследовал истинную ЖСС, которая играет важную прогностическую роль в раннем выявлении атеросклеротиче ских процессов и связанных с ним ССЗ, кроме того доказательная база иссле дуемых нами статинов – Торвакарда и Симвакарда – недостаточна, а в связи с появлением аппарата «Fukuda Denshi» возникает возможность оценить состоя ние сосудистого русла, а значит максимально рано выявить дополнительную группу риска среди населения, проанализировать эффективность назначенной терапии и тем самым предупредить процесс формирования и прогрессирования атеросклероза и ССЗ на ранних стадиях развития.

Заключение Таким образом, несмотря на проведение десятков многоцентровых иссле дований, доказавших гиполипидемические свойства статинов, в частности, аторвастатина и симвастатина [242, 265, 273], вопросы их в отношении коррек ции ЭФ, процессов СРО липидов, воспалительной реакции в месте атерогенеза остаются недостаточно изученными, а это, в свою очередь, имеет важное про гностическое значение. Обращает внимание, что абсолютное большинство ис следований по данным вопросам относятся к брендовым препаратам [128], в то время как в реальной клинической практике до 70% от общего объема этой группы лекарственных средств отводится именно дженерикам.

Исследования дженерических статинов посвящены исключительно их биоэквивалентности, фармакокинетики, а также влиянию высоких доз на ли пидный профиль крови и оценки их с брендовыми препаратами. Вопрос эндо телийпротективной эффективности дженериков, их влияние на эластические свойства сосудистой стенки, активность воспалительных процессов эндотелия, степень выраженности состояния параметров хронического окислительного стресса практически не изучены. Вместе с тем, состояние ЖСС является важ ным фактором риска развития атеросклероза, и представляется весьма перспек тивным изучение влияния дженерических статинов на эластические свойства сосудов с целью раннего выявления и предупреждения дальнейшего прогрес сирования атеросклеротического процесса.

В настоящее время акцент в исследованиях делается в применении сред них и высоких доз препаратов, в то же время, учитывая негативные побочные эффекты статинов (инактивация цитохромной цепи, включая коэнзим Q10, ме таболические процессы, миопатия, рабдомиолиз), которые могут проявляться при использовании высоких доз, представляется целесообразным изучение ма лых доз статинов у больных с нетяжелой дислипидемией, либо повышенным уровнем атерогенных ЛП, значительно не превышающих целевые значения.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Клиническая характеристика больных Основной комплекс исследований, представленный в работе, выполнен на базе ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи». Под наблюдением находилось 116 пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. ХСН I-IIА стадии, в сочетании с легкой и умеренной ГХЕ. Средний возраст больных, включенных в исследование, со ставлял от 53 до 64 лет (58,5 ± 5,5 лет). Половой состав пациентов, включенных в исследование: 67 мужчин, 49 женщин в состоянии менопаузы. Диагноз ста бильной стенокардии напряжения был подтвержден клинически и результатами суточного мониторирования ЭКГ. У 102 больных (88 %) отмечена гипертони ческая болезнь 1-2 степени, III стадии, медикаментозно скорригированная до целевых значений АД.

Критерии включения пациентов в исследование:

женщины (в постменопаузе) и мужчины в возрасте 53-64 лет;

наличие ИБС, стабильной стенокардии напряжения II-III ФК;

наличие ГХЕ;

остутствие систематического приема статинов не позднее чем за мес до прескрининга;

отсутствие противопоказаний к терапии статинами;

наличие информированного согласия пациента.

Критерии исключения пациентов из исследования:

индивидуальная непереносимость статинов;

побочные эффекты от проводимой терапии: повышение трансами наз в 2 раза выше верхнего предела нормы, миопатии и повышение креатин фосфокиназы (КФК) более 5 раза выше верхнего предела нормы, повышение креатинина более 300 мкмоль/л;

наследственная гиперлипидемия;

эндокринная патология;

выраженная патология со стороны дыхательной, пищеварительной и гепато-ренальной систем;

ХСН более IIА стадии, III-IV ФК в соответствии с классификацией ХСН ОССН 2002 года [88];

ИМ и инсульт в анамнезе;

сопутствующие хронические заболевания в стадии обострения;

отказ пациента от проводимого лечения.

2.2. Дизайн исследования и медикаментозная терапия Скрининг пациентов проходил с октября 2010 г. по декабрь 2011 г.

Исследование проводилось по заранее разработанному дизайну (рис.1), одобренным этическим комитетом (выписка из заседания этического комитета при КГМУ от 03.09.2010 г.).

Торвакард 10 мг/сут Торвакард 10 мг/сут Торвакард 10 мг/сут I группа до 4-х недель Торвакард 20 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Торвакард 20 мг/сут Симвакард 10 мг/сут Симвакард 10 мг/сут Симвакард 10 мг/сут II группа Включение Симвакард 20 мг/сут Симвакард 20 мг/сут Симвакард 20 мг/сут III группа Липримар 20 мг/сут Липримар 20 мг/сут Липримар 20 мг/сут исходно 1 месяц 3 месяца лечения лечения Рисунок 1. Дизайн исследования.

Срок наблюдения больных составил 4 мес, включая 1 мес периода пре скрининга. Распределение пациентов по группам проводилось методом страти фикационной рандомизации. Критериями рандомизации являлись: возраст (53 64 года), исходный уровень ОХС: от 5,0 до 6,50 ммоль/л и от 6,51 до 8,0 ммоль/л.

Включенные в исследование больные, по всем определяемым парамет рам, имели нормальное распределение, которое оценивали методом Колмого рова-Смирнова. Все пациенты были рандомизированы на три группы, полу чавшие в качестве гиполипидемической терапии дженерический аторвастатин Торвакард (I группа), дженерический симвастатин Симвакард (II группа) или оригинальный аторвастатин Липримар (III группа). Группы пациентов, полу чавшие Торвакард или Симвакард были разделены на 2 подгруппы, в зависимо сти от исходного уровня ОХС. Пациентам с уровнем ОХС от 5,0 до 6, ммоль/л назначали Торвакард 10 мг/сут (20 человек), либо Симвакард 10 мг/сут (20 человек), пациенты с уровнем ОХС от 6,51 до 8,0 ммоль/л принимали Тор вакард 20 мг/сут (32 человека) или Симвакард 20 мг/сут (20 человек). В группу больных, принимавших Липримар (24 человека), были включены пациенты с уровнем ОХС от 6,51 до 8,0 ммоль/л, которые получали оригинальный аторва статин в дозе 20 мг/сут.

Не менее чем за месяц до включения в исследование всем больным на значали базисную терапию, включающую кардиоселективный бета-блокатор (бисопролол 2,5-5 мг/сут), ингибитор АПФ (периндоприл 10 мг/сут), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин 2,5-5 мг/сут);

антиагреганты (кардиомагнил мг/сут), при необходимости лечение дополнялось пролонгированными нитра тами (изосорбид-мононитратом 20-40 мг/сут). Дозы препаратов корригирова лись с учетом достижения целевых значений частоты сердечных сокращений (ЧСС), АД, антиангинального эффекта. Лица, нуждавшиеся в назначении дру гих препаратов, в исследование не включались. По окончании 3-х мес терапии пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛПНП, доза статинов была уве личена до 20-40 мг/сут, с последующим контролем уровня липидов.

2.3. Методы обследования Лабораторно-функциональные исследования проводились до начала приема статинов, через 1 и через 3 мес терапии и включали:

определение липидного спектра крови (ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ, АпоА1, АпоB, АпоB/АпоА1, КА, Лп (a));

определение продуктов деградации липопероксидов в крови: общих липидов, ДК и МДА;

определение концентрации эндотелина-1 в крови;

определение уровня hs СРБ в крови;

определение параметров ЖСС (CAVI, ABI, AI, ET, PEP, PEP/ET);

определение толщины КИМ сонных артерий;

оценку состояния функции эндотелия при помощи УЗИ ПА;

определение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотранс феразы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), креатинина, КФК.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.