авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 23 | 24 || 26 | 27 |   ...   | 42 |

«Н.П.ШАБАЛОВ НЕОНАТОЛОГИЯ В 2 томах Том I Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и ...»

-- [ Страница 25 ] --

При доказанной первичной токсоплазменной инфекции в первую половину беременности (желательно по появлении специфических IgM) назначают ме сячный курс лечения спирамицином (по 2,0 г в день в два приема). Это снижа ет перинатальную смертность и частоту внутриутробного токсоплазменного инфицирования примерно на 50%. В I триместре беременности применение хлоридина противопоказано ввиду его выраженной тератогенности. При пер вичном инфицировании токсоплазмами во второй половине беременности считается возможным для лечения токсоплазмоза у матери и профилактики врожденного токсоплазмоза назначение 3—4-недельного курса хлоридина (в первый день лечения — 50 мг, а в последующие — 25 мг/сут.) в сочетании с сульфадимезином (4 г/сут. в 4 приема внутрь) и фолиевой кислотой (ежеднев но по 6 мг внутрь). Клинические анализы крови надо проводить 2 раза в неде лю, следя за возможной миелотоксичностью лечения. Спирамицин дают при необходимости длительной терапии после курса хлоридина с сульфадимези ном. Специфическое лечение должно быть прекращено за 3 нед. до родов.

И все же все исследователи пришли к заключению, что специфическое лечение Внутриутробные инфекции во время беременности бывает крайне редко необходимым, а инфицирование токсоплазмами задолго до беременности ребенку, как правило, не угрожает.

Хламидии, обнаруженные любым способом в мазках из родовых путей, или доказанный иммунологически хламидиоз — показание для назначения бере менной эритромицина в течение 7 дней (если эритромицин — основание, то по 500 мг внутрь 4 раза в день, а если эритромицин — этилсукцинат, то по 800 мг 4 раза в день внутрь). Оба препарата могут вызывать желудочно-кишечные рас стройства, требующие снижения дозы и увеличения длительности лечения до 14 дней. Повреждающим эффектом на плод эритромицин не обладает. Безус ловно, целесообразно одновременно лечить мужа беременной доксициклином или азитромицином, рокситромицином.

Микоплазмоз. Опыт санкт-петербургских акушеров, в частности Института акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта, доказывает, что если у беременной в родовых путях обнаружены микоплазмы (Hominis и Urealiticum), то проведе ние 10-дневного курса эритромицина + местное вагинальное лечение в тече ние этого же срока препаратами тетрациклина или эритромицина приводит к двукратному снижению перинатальной смертности их детей по сравнению с детьми рандомизированной группы матерей, не получавших такой терапии.

Герпес. Общепринято, что если у женщины имеются первичные клиничес кие проявления генитального герпеса, то целесообразно родоразрешение пу тем планового кесарева сечения (до отхождения околоплодных вод!). Если пер вичный клинический эпизод генитального герпеса имел место более чем за 6 нед. до родов, возможно разрешение через естественные родовые пути;

для снижения риска обострения заболевания к моменту родов в таких ситуаци ях показано применение ацикловира в супрессивных дозах с 36 нед. беремен ности (ПДВУИ, 2001). Если у матери в анамнезе были проявления генитально го герпеса, но они отсутствовали во время беременности или каким-либо спо собом доказано наличие вируса или его антигенов в родовых путях, то вопрос о пути родоразрешения решается индивидуально (ПДВУИ, 2001).

В настоящее время не доказаны польза местного (вагинального) примене ния противогерпетических средств во время беременности, так же как и целе сообразность, тактика и безвредность для плода назначения ацикловира при обострениях генитального герпеса во время беременности. Нет убедительных данных и о полезности профилактического назначения ацикловира внешне здоровым детям, родившимся от матерей, перенесших во время беременности генитальный герпес. В то же время доказан положительный эффект лечения женщин с генитальным герпесом до беременности курсом специфической противогерпетической вакцинации.

Цитомегалия. Профилактика врожденной цитомегалии не разработана.

Изучается целесообразность цитомегалической вакцинации женщин детород ного возраста, не инфицированных вирусом цитомегалии.

Специфической профилактикой врожденной краснухи является вакцина ция всех девочек в возрасте 12—13 лет, не болевших краснухой (конечно, если они не были вакцинированы ранее). За рубежом сейчас обычно против крас нухи вакцинируют дважды. Есть следующая точка зрения (Enders G., 1998):

учитывая, что при прививке против краснухи примерно у 5% женщин не про исходит сероконверсии, у всех женщин, планирующих беременность, или на 100 Глава XVI ранних ее сроках, следует проконтролировать уровень противокраснушных антител и далее проанализировать уровни специфических противокраснуш ных IgG- и IgM-антител на 17-й неделе беременности для решения вопроса о тактике ведения беременной.

Сифилис. Если во время беременности на основе комплексных серологиче ских реакций (РСК с кардиолипидным антигеном или с трепонемным антиге ном) и специфических тестов (РИФ, РПГА, ИФА, РИБТ) диагностирован си филис при беременности до 18 нед., проводят 10-дневный, а при большем сро ке — 20-дневный курс терапии пенициллином или одним из препаратов бета лактамов в полной суточной дозе.

Комплексная терапия дисбиоценозов влагалища и кишечных дисбактерио зов у беременной женщины — существенное звено наряду с соблюдением асеп тики в родильной комнате, профилактики интранатальных бактериальных ин фекций и кандидозов.

ПРОФИЛАКТИКА ПЕРЕДАЧИ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА ОТ МАТЕРИ РЕБЕНКУ Общие сведения об эпидемиологии, диагностике и лечении ВИЧ-инфекции у детей изложены нами в главе XXIV учебника «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002). Более подробную информацию о ВИЧ-инфекции у детей можно получить в книге А.Г.Рахмановой, Е.Е.Воронина и Ю.А.Фомина «ВИЧ-инфекция у детей»

(СПб: Питер, 2003).

В настоящее время никто не сомневается, что в России наблюдается эпидемия ВИЧ-инфекции. Согласно данным В.В.Покровского и соавт. (2002), еженедельно в Российский центр борьбы со СПИДом поступает информация о 1000—1500 новых случаях заражения ВИЧ, а за весь период эпидемии в России зарегистрировано более 6000 ВИЧ-позитивных беременных. К сожалению, в дальнейшем цифры на растания числа инфицированных увеличились. К середине 2003 г. в Санкт-Петер бургском научно-практическом центре профилактики и лечения ВИЧ инфекции у женщин и детей МЗ РФ уже было зарегистрировано 460 ВИЧ-инфицированных детей (Рахманова А.Г., 2003). По данным ЮНЭЙДС, в мире ежедневно инфициру ется ВИЧ 1600—18 000 новорожденных (около 600 000 в год), и к концу 2000 г. в ми ре умерло от СПИДа 3,8 млн. детей и 1,3 млн. живых детей были больны ВИЧ/СПИДом. В России же в 2000 г. было около 800 ВИЧ-инфицированных детей.

90% детей заразилось от своих матерей.

Как известно, перинатальная ВИЧ-инфекция является основным источником ВИЧ в педиатрической практике. Перинатальное ВИЧ-инфицирование подразде ляют на:

• антенатальное (ВИЧ проникает через плаценту);

• интранатальное (во время родов ВИЧ может проникнуть трансплацентарно и через повреждения на коже при контакте с инфицированными материнской кровью или выделениями, либо в результате заглатывания материнской крови и других жидкостей);

• постнатальное при грудном вскармливании.

По данным многочисленных исследований, во время беременности, особенно во второй ее половине, заражение ВИЧ происходит в 15—23% всех случаев перина Внутриутробные инфекции тального ВИЧ-инфицирования, во время родов — в 63—70% случаев и при грудном вскармливании, в зависимости от его продолжительности, — около 12% (Покров ский В.В. и др., 2002), хотя, по данным Европейского бюро ВОЗ (2000), грудное вскармливание практически удваивает частоту ВИЧ-инфекции. Разработка и вне дрение в практику профилактических мероприятий, направленных на снижение риска перинатальной передачи ВИЧ, позволили уменьшить число рождений ВИЧ инфицированных детей от ВИЧ-инфицированных матерей с 25—50 до 2—10% и ме нее (табл. 16.12).

Факторы риска передачи ВИЧ представлены в таблицах 16.13—16.15.

Диагностика. Схема обследования детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, приведена в таблице 16.17, а лабораторные тесты и их интерпретация — в таблице 16.18.

Ребенок до 18 мес. считается инфицированным, если у него в двух или несколь ких тестах получена культура ВИЧ, положительная ПЦР или выявлен р24-антиген ВИЧ. Ребенок, рожденный от ВИЧ-инфицированной матери, считается неинфици рованным, если получены два или более негативных результатов ИФА на ВИЧ-ан титела в возрасте от 6 до 18 мес. или один негативный результат — в возрасте старше 18 мес. при других отрицательных в отношении ВИЧ лабораторных тестах и нет СПИД-индикаторных болезней (Рахманова А.Г., Воронин Е.Е., Фомин ЮА, 2003).

Профилактика перинатального инфицирования ВИЧ, по данным Европей ского бюро ВОЗ (2000), сводится к:

• первичной профилактике ВИЧ-инфекции у женщин репродуктивного возраста, а также предупреждению нежелательных беременностей у ВИЧ-положительных женщин;

Таблица 16. Риск передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку в зависимости от профилактических мероприятий (Европейское бюро ВОЗ, 2000) Мероприятия Риск передачи ВИЧ, % Отсутствие любых вмешательств Кесарево сечение и грудное вскармливание Отказ от грудного вскармливания Короткий курс зидовудина матери Короткий курс зидовудина матери и грудное вскармливание Короткий курс зидовудина матери и ребенку + ранний отказ от грудного вскармливания Невирапин + оптимально замещающее грудное вскармливание питание Длительный курс зидовудина матери 7, Короткий курс зидовудина + невирапина матери + оптимально 6, замещающее грудное вскармливание питание Длительный курс зидовудина матери + плановое кесарево сече- ние + оптимально замещающее грудное вскармливание питание 102 Глава XVI Таблица 16. Потенциальные факторы риска перинатальной ВИЧ-1 трансмиссии (Lynne M.,WilfertC, 1999) Материнские поведенческие факторы:

• незащищенный сексуальный контакт во время беременности, • курение, • наркомания Пищевые/связанные с ВИЧ:

• низкий уровень витамина А, • продвинутая стадия заболевания Иммунологические:

• низкий уровень СО4-лимфоцитов, • высокий уровень CD8, • низкий титр или низкая активность ВИЧ-1-специфических антител, • низкий ВИЧ-1-специфический клеточный иммунитет Вирусологические:

• высокая вирусная нагрузка, • вирусный гепатит, • избирательная трансмиссия иммуноускользающих вирусных мутантов, • вирусный фенотип, • продукция синцития, • медленная/низкая репликация, • тропизм макрофагов Плацентарные факторы:

• дифференцировка СО4-рецепторов, представляемых плацентарными клетками, • чувствительность плацентарных клеток к ВИЧ-1, • экспрессия цитокинов плацентарными клетками, • хориоамнионит, • сифилис и другие инфекции, передаваемые половым путем, • другие причины (курение, кокаин) Факторы плода:

• незрелая функциональная иммунная комплементарность, • чувствительность лимфоцитов плода к ВИЧ-1-инфекции, • генетические, • HLA-гаплотип, • генотип ВИЧ- Факторы в родах:

Цервиковагинальные/маточные:

• цервиковагинальная вирусная нагрузка, • ВИЧ-1-специфический иммунный ответ слизистой, • ВИЧ-1 IgG, IgM, секреторный IgA, • клеточный, • микро/макро трансфузии крови от матери плоду.

Акушерские факторы:

• продолжительность разрыва мембраны, • вид родоразрешения, • инвазивные акушерские процедуры/мониторинг плода.

Факторы новорожденного:

• целостность кожи, • уровень секреции желудочного сока, • ВИЧ-1-специфический иммунный ответ, • генотипические Внутриутробные инфекции Таблица 16.13 (продолжение) Факторы грудного вскармливания:

• ассоциированная с клетками вирусная нагрузка в молоке, • вирусная нагрузка вне клеток в молоке, • время прикладывания, продолжительность вскармливания, • ВИЧ-1-специфический локальный иммунный ответ (ВИЧ-1 IgG, IgM, секреторный IgA), • неспецифическая защита (лактоферритин) Таблица 16. Факторы, способствующие вертикальной передаче ВИЧ-инфекции (Европейское бюро ВОЗ, 2000) Вирусные Уровень виремии Генотип и фенотип вируса Вирусная резистентность Материнские Иммунологический статус Клиническое состояние Поведенческие факторы Антиретровирусное лечение Акушерско-гинекологические Состояние продолжительного разрыва плодной оболочки (более 4 ч) Характер родов Геморрагии Акушерские процедуры Плода Недоношенность Генетические факторы Множественная беременность Новорожденного Грудное вскармливание Факторы, касающиеся функции желудочно-кишеч ного тракта Незрелая иммунная система Таблица 16. Факторы, влияющие на риск передачи ВИЧ инфекции от матери ребенку (Европейское бюро ВОЗ, 2000) Уровень виремии матери. Чем выше концентрация вируса в крови у матери, тем вы ше риск перинатальной передачи ВИЧ.

Родоразрешение ВИЧ-положительной женщины путем планового кесарева сечения снижает риск передачи ВИЧ приблизительно в 2 раза.

Преждевременный разрыв/вскрытие плодного пузыря (более чем за 4 ч до родов) почти в 2 раза увеличивает риск передачи ВИЧ.

Снижение количества клеток CD4+ (см. табл. 16.16) свидетельствует об увеличении риска передачи ВИЧ.

Патология плаценты увеличивает риск передачи ВИЧ (внутриутробно).

Факторы, связанные с плодом (масса тела при рождении менее 2500 г или гестаци онный возраст менее 38 нед.), повышают риск передачи ВИЧ.

добровольному и конфиденциальному консультированию беременных женщин до и после анализа на ВИЧ, консультированию относительно возможности прерывания беременности и грудного вскармливания;

Глава XVI Таблица 16. Доверительные границы лимфоцитарного иммунофенотипа (Европейское бюро ВОЗ, 2000) Возраст в месяцах Показатели 60 0-4 4-9 9-12 12-24 24-60 взрослые 2070* CD3 5-й цен- 2280* 887* 1870* 1460* 1610* 55** 69** 53** 62*· 59** тиль 57** 95-й 6540* 6450* 5945* 2331* 5440* 4230* центиль 87** 84** 83** 84*· 81** 80** CD4 5-й цен- 1460* 1690* 1355* 1020* 900* 689* тиль 41** 36** 34** 31** 33** 35** 95-й 5110* 4600* 4100* 1566* 3600* 2860* центиль 64** 61** 58*· 54** 51** 39** 5-й цен- 650* 720* CD8 645* 262* 570* 630* тиль 16** 16** 16** 16** 22** 15** 2450* 95-й 2490* 2360* 1066* 2230* 1910* центиль 35** 34** 36** 38** 38** 39** 5-й цен CD4: 0, 1, 1,32 1,2 0,95 1, тиль CD 95-й 3,47 3,48 3,22 3, 2,95 2, центиль В-клетки 5-й цен- 680* 635* 1067* 90* 480* 260* тиль 13** 17** 15** 5** 12** 12** 2890* 95-й 2789* 3275* 543* 1510* 2819* 44** центиль 42** 42** 40** 21** 35** Лимфо- 5-й цен- 2920* 3610* 2895* 1320· 2180* 2400* 23·* 44** циты тиль 55** 45** 38** 45** 8840* 95-й 8840* 8555* 3216· 8270* 5810* 72** 78** 76** 47** 79** 64** центиль Число 5-й цен- 4400 640 5650 4900 лейко- тиль цитов 16 000 15 95-й 15 100 14 800 15 400 10 центиль * Абсолютное количество клеток в 1 мкл крови.

** Процент от числа лимфоцитов.

назначению беременной профилактического лечения антиретрови русными препаратами при обнаружении у нее ВИЧ-инфекции, а так же ее ребенку после рождения, безопасному родовспоможению (табл. 16.19);

уходу и помощи ВИЧ-инфицированным детям, женщинам и их семьям, в частности, к обеспечению необходимым детским питанием, медика ментами для профилактики и лечения оппортунистических инфекций.

Внутриутробные инфекции Таблица 16. Схема обследования детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей (Рахманова А.Г., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., 2003) Сроки (недели) Обследование при рож- 4 6 12 18 1 2 9 15' дении + + + + + + + + + + + Физикальное обследование + + + + + + + + + + + Антропометрия + + + + + + + + + + + Оценка результатов физиче ского и психомоторного раз вития + + + + + + + + + + + Регистрация связанных с ВИЧ заболеваний По клиническим показаниям Рентгенография органов грудной клетки + + + + + + + + Уровень СО4-лимфоцитов + ДНК ВИЧ РНК ВИЧ После получения положительного результата исследования на ДНК ВИЧ + + + + + +2 + Иммуноферментный анализ (ИФА) и иммунный блот (ИБ) анти-ВИЧ-антител класса IgG + + + + + + + Общий анализ крови + + + + + + + Биохимический анализ крови + + + + + + + + + Общий анализ мочи + + + + + + Исследование на маркеры гепатитов В и С + Содержание иммуноглобу линов (протеинограмма) + + + + + Серологические исследова ния на сифилис, вирусы гепатитов В и С, простого герпеса, ЦМВ, токсоплаз моз + + + + + Цитологическое исследова ние на ЦМВ слюны и мочи Исследование проводится в случае выявления при предыдущем обследовании клинических и лабораторных признаков ВИЧ.

Исследование проводится при положительном результате предыдущего исследования.

Исследование проводится при отрицательном результате предыдущего исследования.

Исследование является обязательным для снятия ребенка с учета (либо для начала антиретро вирусной терапии).

106 Глава»/!

Таблица 16. Лабораторные тесты и их интерпретация для диагностики ВИЧ-инфекции (Рахманова А.Г., Воронин Е.Е. и Фомин Ю.А., 2003) Интерпретация Лабораторные тесты Специфичный, высоко информативный Выделение ВИЧ в культуре тест Положительный результат в первые 9 мес.

Определение анти-ВИЧ-антител клас жизни (ИФА, И Б) может быть обусловлен са IgG материнскими антителами Специфичность около 65% Определение антигена р Определение анти-ВИЧ-антител класса IgM Тоже Высокоспецифична и чувствительна пос Полимеразная цепная реакция ле 2 мес. жизни Высокочувствительный тест, но не в пер Определение анти-ВИЧ-антител клас са IgA вые 2—3 мес. жизни С первых месяцев жизни, неспецифична Поликлональная гипергаммаглобулине мия Лейкопения,тромбоцитопения Тоже Уменьшение количества СО4+-лимфоци- Тоже тов и соотношения CD4/CD Таблица 16. Тактика родоразрешения для ВИЧ-инфицированных (Европейское бюро ВОЗ, 2000) Избегать длительного безводного периода, поскольку передача ВИЧ от матери ре бенку возрастает при безводном периоде более 4 ч.

Не проводить амниотомии, если роды протекают без осложнений.

Избегать любой процедуры, при которой нарушается целостность кожных покро вов, слизистых оболочек и повышается возможность контакта плода с кровью мате ри (инвазивного мониторинга).

Не проводить эпизиотомию или перинеотомию как рутинную методику.

Избегать наложения акушерских щипцов, вакуум-экстрактора.

Нежелательно проводить родовозбуждение и родоусиление.

Проводить санацию родовых путей на протяжении всего родового акта (лаваж 2% раствором хлоргексидина каждые 2 ч).

Новорожденного желательно вымыть в дезинфицирующем (0,25% растворе хлогек сидина) или мыльном растворе, избегать повреждений кожи и слизистых.

Кесарево сечение выполнять по акушерским показаниям или в плановом порядке, взвешивая риск и преимущества для матери и плода. Решение относительно опера ции кесарева сечения должно приниматься в индивидуальном порядке с учетом на личия доступных средств лечения, состояния здоровья матери и прогноза для плода.

При выборе метода ведения путем операции кесарева сечения рекомендуется внут ривенное назначение азидотимидина (АЗТ) беременной за 3 ч до начала операции и новорожденному — АЗТ-сиропа на протяжении первых 6 нед. жизни, согласно протоколу 076. Операцию рекомендуется выполнить до начала родовой деятельнос ти и разрыва плодных оболочек. Невирапин (вместо АЗТ) назначают за 4-8 ч до на чала предполагаемой операции с последующим назначением сиропа новорожденно му в первые 48—72 ч жизни. В послеоперационном периоде рекомендуется профи лактика инфекционных осложнений путем назначения антимикробных препаратов.

Внутриутробные инфекции Эффективный метод профилактики вертикальной передачи ВИЧ — лишь назначение антиретровирусной терапии.

Схемы химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ с доказанной эф фективностью (Европейское бюро ВОЗ, 2000):

• длительный курс АЗТ (матери — с 14 нед. беременности, в родах;

ново рожденному — в течение первых 6 нед. жизни);

• короткий курс АЗТ без или в сочетании с ламивудином (матери — с 36 нед. беременности, в родах;

новорожденному — в течение первой не дели жизни);

• короткий курс АЗТ в сочетании с ламивудином (матери — в родах;

ново рожденному — в течение первой недели жизни);

• короткий курс невирапина (матери — в родах;

новорожденному — в тече ние первой недели жизни).

А.Г.Рахманова — научный руководитель Центра профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у женщин и детей МЗ РФ, обобщая данные литературы и соб ственный опыт (2001), рекомендует, в соответствии с протоколом ACTG 076, для профилактики передачи ВИЧ назначать противовирусную терапию:

• до родов: орально АЗТ — 300 мг 2 раза в день или 100 мг 5 раз в день, на чиная с 14—34 нед. беременности вплоть до родов;

• в период родов: АЗТ — внутривенно в дозе 2 мг/кг в первый час, далее в до зе 1 мг/кг/ч вплоть до рождения ребенка;

• новорожденному: АЗТ орально в сиропе — 2 мг/кг массы тела каждые 6 ч в течение первых 6 нед. жизни, начиная с 8—12 ч после рождения. Если ребенок не может принимать препараты орально, АЗТ вводят внутривен но в дозе 1,5 мг/кг массы тела каждые 6 ч. В английской неонатальной фармакопее (Neonatal Formulary 3, BMJ, 2000) рекомендовано недоно шенным детям гестационного возраста 32—36 нед. в первые 4 нед. жизни давать ту же дозу препарата каждые 8 ч, а детям гестационного возраста менее 32 нед. — каждые 12 ч. В.В.Покровский и соавт. (2002) считают, что «если химиопрофилактика не была начата ребенку в течение первых трех суток жизни, назначение ее в дальнейшем бессмысленно». Побочными эффектами зидовудина могут быть анемия, лейкопения;

кроме того, пре парат обладает гепатотоксическими свойствами.

Во время родов одним из вариантов химиопрофилактики является назначение невирапина — 200 мг однократно в начале родовой деятельности и новорожден ному в одной дозе — 2 мг/кг в течение 72 ч от рождения. Такая профилактика целесообразна у женщин с впервые выявленной в роддоме ВИЧ-инфекцией.

По данным А.Г.Рахмановой (2001), назначение невирапина в такой ситуации более эффективно, чем АЗТ.

Схемы химиопрофилактики передачи ВИЧ постоянно совершенствуются, в частности А.Г.Рахманова (2001) пишет, что, по данным литературы, полный курс лечения ВИЧ-инфицированных беременных осуществляется по следую щей схеме: сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскрипта зы — АЗТ + ламивудин с ненуклеозидным ингибитором обратной транскрип тазы, например невирапином, и ингибитором протеазы, например саквина ром, более эффективен в отношении вертикальной передачи ВИЧ, чем опи санные выше длительный курс АЗТ или короткий курс невирапина.

108 Глава XVI Более подробную информацию о профилактике вертикальной передачи ВИЧ можно найти в книге А.Г.Рахмановой «Противовирусная терапия ВИЧ инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ-инфекции у беременных и новорожденных» (СПб: 2001), а о лечении детей с доказанной ВИЧ-инфек цией — в вышеупомянутой книге А.Г.Рахмановой и соавт. (2003).

Профилактика профессионального инфицирования ВИЧ не входит в задачу настоящего издания;

она подробно изложена в руководствах и монографиях В.В.Покровского и соавт. (2000), А.Г.Рахмановой и соавт. (2000—2003) и др.

Глава XVII. ЖЕЛТУХИ НОВОРОЖДЕННЫХ Желтуха — визуальное проявление гипербилирубинемии. Билирубин — один из конечных продуктов катаболизма протопорфиринового кольца тема, — накапливаясь в организме в большом количестве, вызывает желтую окраску кожи, слизистых оболочек. Неконъюгированный билирубин (НБ), образую щийся из гема, может откладываться и в мозге, обусловливая либо транзитор ную неврологическую дисфункцию, либо перманентное поражение нейронов мозга. При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. У взрослых появляется при уровне билирубина более 25 мкмоль/л, у доношенных ново рожденных — 85 мкмоль/л, а у недоношенных — более 120 мкмоль/л.

Физиологическая желтуха новорожденных (подробнее — см. гл. IV). По дан ным исследования, проведенного в США и охватившего более 35 000 новорож денных, желтуха развивается в течение первой недели жизни у 65% детей, но уровень билирубина в сыворотке крови превышает 205—222 мкмоль/л (12,0—12,9 мг%) лишь у 4,5—6,2% доношенных новорожденных, а у 10—20% де тей с массой тела при рождении менее 2500 г — 257 мкмоль/л (15 мг%) (Ос ки Ф., 1991). В более поздних публикациях американских педиатров (в частно сти A.Klein, 1998) уже сказано, что у каждого шестого новорожденного, нахо дящегося на искусственном вскармливании, и каждого третьего — на естест венном, уровень билирубина превышает 205 мкмоль/л, а 80% новорожденных с гипербилирубинемией, превышающей 221 мкмоль/л в течение первых четы рех дней жизни, — это дети, находящиеся на естественном вскармливании.

Пик уровня билирубина в сыворотке крови при физиологической желтухе при ходится на 3—5-й дни жизни.

Как уже говорилось в главе IV, основной причиной повышения уровня би лирубина даже у здорового ребенка после рождения является повышенное его образование (137—171 мкмоль/кг/сут., т.е. в 2—3 раза больше, чем у взрослых) из-за более короткой продолжительности жизни эритроцитов с фетальным ге моглобином (70—90 дней — у новорожденных и 100—120 дней — у взрослых), но определенное значение имеют и временная недостаточность глюкуронил трансферазной активности печени, экскретирующей материнские гормоны ребенка и повышенная (по сравнению со взрослыми) энтеро-гепатогенная циркуляция билирубина (причем часть билирубина из кишечника избегает ее за счет открытого аранциева протока). Способность печени здорового ново рожденного конъюгировать билирубин резко увеличивается к 4-му дню жизни (опыты на новорожденных обезьянах), хотя достигает уровня взрослых лишь к 6—12-й нед. жизни. Билирубин — антиоксидант и способен предотвращать избыточное перекисное окисление липидов, что, кончено, полезно в условиях оксидантного стресса сразу после рождения.

110 Глава XVII В отличие от транзиторной (физиологической) желтухи новорожденных, гипербилирубинемии, являющиеся признаком болезней (патологические жел тухи), требующие лабораторного обследования и терапии, имеют одну или не сколько характерных черт:

• имеются при рождении или появляются в первые сутки либо на второй неделе жизни;

• сочетаются с признаками гемолиза (анемия, высокий ретикулоцитоз, в мазке крови — ядерные эритроидные формы, избыток сфероцитов — +++, ++++), бледностью, гепатоспленомегалией;

• длятся более 1 нед. у доношенных и 2 нед. — у недоношенных детей;

• протекают волнообразно (желтизна кожных покровов и слизистых обо лочек нарастает по интенсивности после периода ее уменьшения или ис чезновения);

• темп прироста (нарастания) неконъюгированного билирубина (НБ, непрямой билирубин) составляет 9 мкмоль/л/ч (0,5 мг%/ч) или 137 мкмоль/л/сут. (8 мг%/сут.);

• уровень НБ в сыворотке пуповинной крови — 60 мкмоль/л (3,5 мг%) или 85 мкмоль/л (5 мг%) — в первые 12 ч жизни, 171 мкмоль/л (10 мг%) — на 2-е сутки жизни, максимальные величины НБ в любые сутки жизни пре вышают 221 мкмоль/л (12,9 мг%);

• максимальный уровень билирубиндиглюкуронида (БДГ, прямой билиру бин) — 25 мкмоль/л (1,5 мг%).

Целесообразно подчеркнуть:

• физиологическая желтуха — диагноз исключения патологических желтух;

• у детей с патологическими желтухами только по клинико-анамнестичес ким данным (т.е. без привлечения дополнительных лабораторных иссле дований) поставить правильный диагноз можно лишь не более чем в 10—15% случаев.

Классификация неонатальных желтух по патогенезу приведена в табли це 17.1.

Для практической деятельности более удобна классификация желтух по ви ду билирубина, определяемого в крови ребенка (табл. 17.1).

В таблицах 17.2 и 17.3 приведены общие клинические и лабораторные све дения, которые могут помочь при дифференциальной диагностике желтух.

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЖЕЛТУХИ С НЕПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ Желтухи вследствие гиперпродукции билирубина Гемолитическая болезнь новорожденных. ГБН вследствие иммунологическо го конфликта при несовместимости крови плода и матери по резус-фактору, АВО-антигенам (реже другим групповым) — наиболее частая причина патоло гической неонатальной желтухи. В связи с этим у любого новорожденного с желтухой надо прежде всего исключить или подтвердить наличие ГБН. План обследования — см. ниже.

Для клинического анализа крови у больного с ГБН типичны: анемия, нор мобластоз, высокий ретикулоцитоз, хотя при анемических формах возможно Желтухи новорожденных Таблица 17. Желтухи новорожденных (патогенетическая классификация) Приобретенные Наследственные Повышенная продукция билирубина 1. Гемолитическая болезнь новорожденных 1. Эритроцитарные мембранопатии (мик росфероцитоз, эллиптоцитоз и др.) как следствие аллоиммунного кон фликта плода и матери 2. Эритроцитарные энзимодефициты (глю 2. Секвестрация крови — кровоизлияния козо-6-фосфатдегидрогеназы, пируват (кефалогематома, под апоневроз, киназы гексокиназы, врожденная эри тропоэтическая порфирия и др.) в мозг, внутренние органы, экхимозы и др.), гемангиомы 3. Гемоглобинопатии — дефекты структуры (серповидно-клеточная анемия, М-ге- 3. Синдром заглоченной крови моглобинемии и др.) и синтеза гемогло- 4. Полицитемия бина (-, -, E--, -талассемии), гема 5. Лекарственный гемолиз (витамин К, пе (врожденные эритропорфирии) нициллин, сульфаниламиды;

оксито цин матери и др.) 6. Повышенная энтерогепатогенная цирку ляция билирубина (пилоростеноз, желту ха грудного вскармливания, непроходи мость кишечника и др.) 7. Витамин -дефицитная анемия и неона тальный пикноцитоз 8. Иммунопатологические болезни матери:

аутоиммунная гемолитическая анемия, красная волчанка Пониженный клиренс билирубина (печеночные желтухи) 1. Дефект захвата билирубина гепатоци- 1. Дефициты гормонов (гипотиреоз, гипо тами (болезнь Жильбера) питуитаризм) или их избыток (желтуха 2. Дефекты конъюгации билирубина (синд- материнского молока) ромы Криглера—Наджара I и II типа, 2. Энергетическая и водная депривация Л юцей —Дрисколла) (желтуха грудного вскармливания) 3. Дефекты экскреции билирубина из гепа- 3. Инфекционные гепатиты 4. Токсические гепатиты (сепсис, отравле тоцита (синдромы Дубина-Джонса, Ротора) ния, лекарственные) 4. Симптоматические при гипотиреозе, 5. Полное парентеральное питание галактоземии, фруктоземии, гиперме тионинемии, гипераммониемии и др.

Обструктивные (механические желтухи) (обструктивная младенческая холангиопатия) 1. Атрезия или гипоплазии внепеченочных 1. Атрезия или гипоплазии внепеченочных желчевыводящих путей фетального ти- желчных путей из-за перинатального па — синдромальные аномалии желч- гепатита ных путей в сочетании с другими поро- 2. Внутрипеченочные атрезии и гипоплазии ками развития (синдром Алажилля, желчных путей при перинатальном ге «норвежский холестаз», трисомии по патите разной этиологии, а также пер 13-й, 18-й, 21-й парам аутосом, лепре- вичном билиарном циррозе, первичном чаунизм) склерозирующем холангите, реакции «трансплантат — против хозяина», от 2. Семейные, несиндромальные холестазы торжении пересаженной печени (Байлера, Мак-Элфреша, с лимфедемой «североамериканских индейцев») 3. Стеноз общего желчного протока или его киста 3. Симптоматические холестазы при на следственных болезнях — муковисцидозе, 4. Холедохолитиаз Глава XVII Таблица 17.1 (продолжение) Наследственные Приобретенные дефиците агантитрипсина, гемохрома- 5. Сдавление опухолями и другими образова ниями тозе, гистиоцитозе X, болезни Ниман 6. Синдром сгущения желчи, синдром «желч на-Пика, гликогенной болезни, пече ной пробки»

ночно-цереброренальном синдроме (синдром Цельвегера), адреногениталь- 7. Транзиторный холестаз в структуре ток сического гепатита и полиорганной не ном синдроме из-за дефицита Зр-гид достаточности при ССВО;

иатрогенный рооксистероиддегидрогеназы 4. Холестазы с расширением внутрипече- при переливании препаратов крови, ночных желчных путей (болезнь Кароли, длительных парентеральном питании и антибактериальной терапии (и мас полицистная болезнь, врожденный фи сивной!), катетеризации пупочной вены броз печени) Желтухи смешанного генеза с доминированием одного из компонентов 1. Транзиторная желтуха новорожденных 2. Неонатальная желтуха недоношенных 3. Сепсис 4. Внутриутробные инфекции (цитомегалия, токсоплазмоз, листериоз и др.) Таблица 17. Клинико-лабораторная классификация неонатальных желтух I. Желтухи с непрямой гипербилирубинемией 1. Гемолитические анемии:

а) гемолитическая болезнь новорожденных;

б) наследственные мембранопатии, гемоглобинопатии и эритроцитарные фермен топатии;

в) приобретенные (инфекционные, лекарственные, микроангиопатические).

2. Полицитемия.

3. Гематомы и синдром заглоченной крови.

4. Дети от матерей с сахарным диабетом.

5. Наследственные:

а) дефекты клиренса билирубина;

б) симптоматические при гипотиреозе и других эндокринопатиях, галактоземии, фруктоземии и других аномалиях обмена веществ.

6 Пониженное удаление билирубина из кишечника и повышенная кишечно-печеноч ная циркуляция билирубина:

а) желтуха грудного вскармливания;

б) желтуха от материнского молока;

в) желтуха при пилоростенозе;

г) желтуха при мекониальном илеусе;

д) желтуха при непроходимости кишечника.

И. Желтухи с прямой гипербилирубинемией (с доминированием в сыворотке крови БДГ), но со стулом обычного цвета 1. Гепатиты (вирусные, бактериальные, паразитарные, грибковые, токсические).

2. Наследственные аномалии обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозине мия, синдром Дубина-Джонса, Ротора, Бейлера, гликогеновая болезнь IVтипа, ки стофиброз, болезни накопления).

III. Желтухи с прямой гипербилирубинемией и обесцвеченным стулом разной степени вы раженности (холестатические желтухи) 1. Полная внутрипеченочная атрезия желчных путей (без или с гепатитом):

а) нормальные внепеченочные желчные пути;

б) гипоплазия внепеченочных желчных путей;

Желтухи новорожденных Таблица 17.2 (продолжение) в) полная внепеченочная атрезия желчных путей.

2. Полная атрезия внепеченочных желчных путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;

б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.

3. Гипоплазия внепеченочных желчевыводящих путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;

б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.

4. Гепатит без аномалий желчевыводящих путей.

5. Синдром сгущения желчи (синдром «желчной пробки»), холелитиаз.

6. Киста желчного протока или сдавление извне желчевыводящих путей.

7. Муковисцидоз и дефицит арантитрипсина.

Таблица 17. Сведения, используемые для дифференциального диагноза желтух у новорожденных (ОскиФ., 1991) Информация Значение Клинические данные Семейный анамнез У родителей или старших детей в семье — Можно предположить наследственные ге в анамнезе желтуха или анемия молитические анемии или дефекты кли ренса билирубина У старших детей в семье была неонаталь- Можно предположить гемолитическую ная желтуха болезнь новорожденных У старших детей в семье диагностированы Все сочетаются с неонатальной гиперби хронические болезни печени или муко- лирубинемией висцидоз, галактоземия, тирозинемия, ги перметионинемия, синдром Кригле ра—Наджара, дефицит агантитрипсина Материнский анамнез Неясные болезни во время беременности Следует обсуждать врожденные инфек ции — краснуха, цитомегалия, герпес, ток соплазмоз, сифилис, гепатит В и др.

Сахарный диабет Повышенная частота неонатальных жел тух у детей от матерей, страдающих диабе том Лекарства, принимаемые во время бере- Сульфаниламиды, нитрофураны, антима менности лярийные препараты могут вызвать гемо лиз эритроцитов у ребенка с дефицитом Г-6-ФД эритроцитов Анамнез родов Вакуум-экстрактор, акушерские щипцы Повышенная частота кефалогематом и неонатальных желтух Окситоцин в родах Повышенная частота гипербилирубине мий в сочетании с гипонатриемиями, на буханием эритроцитов Отсрочка перевязки пуповины Повышенная частота полицитемий и ги пербилирубинемии Низкие оценки по шкале Апгар Повышение частоты желтух у детей, ро дившихся в асфиксии Глава XVII Таблица 17.3 (продолжение) Информация Значение Анамнез ребенка Повышенная энтерогепатогенная цирку Задержка отхождения мекония или ред ляция билирубина. Следует обсуждать кий стул разные виды кишечной непроходимости (атрезии, мекониальная пробка, болезнь Гиршпрунга, кольцевидная поджелудоч ная железа и др.), гипотиреоз Недостаток калорий ухудшает конъюга Калорийная нагрузка цию билирубина Следует подозревать кишечную непрохо Рвота димость, сепсис, галактоземию, пилоро стеноз;

все ассоциируется с гипербилиру бинемией Осмотр ребенка Задержка внутриутробного развития Дети часто полицитемичны и желтушны Размеры головы Микроцефалия или гидроцефалия могут быть обусловлены внутриутробными ин фекциями и ассоциироваться с желтухой Кефалогематома Внесосудистая кровь может ассоцииро ваться с гипербилирубинемией Полицитемия Плетора Подозрение на гемолитическую анемию Бледность Нужно подозревать, что это причина жел Петехии тухи, внутриутробных инфекций, сепсиса или тяжелой гемолитической болезни Омфалит и сепсис могут вызывать желту Изменения пуповинного остатка или во ху круг пупка Вызывает подозрение на гемолитическую Гепатоспленомегалия болезнь новорожденных или внутриут робные инфекции Обнаружение хориоретинита позволяет Изменения глаз предполагать внутриутробную инфекцию Следует исключить гипотиреоз, если есть Пупочная грыжа пролонгированная желтуха Желтуха встречается с повышенной часто Врожденные аномалии той у детей с хромосомными аномалиями Лабораторные данные Материнские Группа крови и непрямой тест Кумбса Необходимы для оценки возможности АВО- или Яп-несовместимости Серологические реакции Для исключения врожденного сифилиса Ребенок Гемоглобин Анемия — основание для подозрения ге молитической болезни или массивных ге моррагии. Гемоглобин выше 220 г/л ассо циируется с повышенной частотой желтух Ретикулоцитоз — подозрение на гемоли Количество ретикулоцитов тическую болезнь новорожденных Сфероцитоз - основание для предполо Морфология эритроцитов жения об АВО-гемолитической болезни или наследственного сфероцитоза Желтухи новорожденных Таблица 17.3 (продолжение) Информация Значение Количество тромбоцитов Фрагментированные эритроциты бывают при ДВС Тромбоцитопения типична для инфекций.

Количество лейкоцитов Выраженные лейкопения или лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, от ношение палочкоядерных/сегментоядер ных нейтрофилов 0,2 типично для ин фекций Увеличение 5 мм/ч в первые 48 ч жизни Скорость оседания эритроцитов может указывать на инфекцию или АВО-гемолитическую болезнь Повышенный уровень может быть не Прямой билирубин только при инфекциях, но и тяжелых формах гемолитической болезни ново рожденных Подъем указывает на инфекцию Иммуноглобулин повышен Необходимы для оценки возможности Группа крови и прямой тест Кумбса АВО- и Rh-несовместимости с матерью Повышенный уровень может быть след Уровень карбоксигемоглобина ствием гемолитической болезни или вне сосудистых геморрагии Присутствие редуцирующих веществ по Анализ мочи дозрительно на галактоземию и угнетение костного мозга и отсутствие гиперретикулоцитоза. Подробности о ГБН — см. ниже.

Наследственные гемолитические анемии. Подозревают у детей с наличием четких признаков повышенного гемолиза (анемия, ретикулоцитоз у ребенка с умеренно увеличенной селезенкой и непрямой гипербилирубинемией) при отсутствии лабораторных данных, свидетельствующих об иммунологичес ком конфликте.

Наследственный сфероцитоз и другие мембранопатии. Подробнее об этих анемиях — см. наш учебник «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002). Для их ди агностики необходимо изучить родословную ребенка, исследовать мазок его периферической крови с составлением кривой Прайса—Джонса, рассчитать толщину, индекс сферичности, средний объем эритроцитов и среднюю кон центрацию гемоглобина в эритроците. Определить осмотическую стойкость эритроцитов. Эритроцитометрических исследований и просмотра мазков кро ви ребенка и его родителей достаточно для диагностики наиболее часто встре чающейся в нашей стране наследственной гемолитической анемии — микро сфероцитарной (Минковского—Шоффара), а также других вариантов мембра нопатии — наследственного эллиптоцитоза, стоматоцитоза и детского пикно цитоза. Правда, в 25% случаев речь идет о спорадических или рецессивно на следуемых формах, а потому у родителей микросфероцитоз может отсутство вать. У новорожденного может отсутствовать и микроцитоз в связи с особенно стями эритропоэза, но пик микроцитов всегда можно выявить на кривой Прайса—Джонса. Неонатальный гемолиз, приводящий к гипербилирубине мии, встречается примерно в 50% случаев анемий Минковского—Шоффара.

116 Глава XVII Пикноцитоз у новорожденных (эритроциты в окрашенном мазке имеют «шиловидные отростки») может выявляться уже в первые дни жизни (более то го, он может быть транзиторным физиологическим состоянием, но число та ких эритроцитов не превышает 5%). Типичен он для недоношенных на 3—4-й неделе жизни с витамин -дефицитной анемией. Кроме измененной морфоло гии эритроцитов, у таких детей могут быть низкий уровень гемоглобина, отеки и тромбоцитоз. Назначение витамина в дозе 10 мг/кг/сут. в течение 10—14 дней приводит к клинико-лабораторному выздоровлению детей.

Эллиптоцитоз у новорожденных с гемолитической анемией в первые дни жизни морфологически может проявляться так же, как пикноцитоз, но к кон цу неонатального периода — 2—4 нед. жизни — уже обнаруживают типичную овальную форму эритроцитов.

Обнаружение мишеневидных эритроцитов при исследовании окрашенно го мазка крови ребенка делает необходимым обследование для диагностики гемоглобинопатии — талассемии, нестабильных гемоглобинов, т.е. определение у ребенка уровня в крови фетального гемоглобина (помня, что у детей при рождении доминирует уровень именно фетального гемоглобина) и разгонки гемоглобинов при помощи фореза, рентгенограммы черепа и др. В местнос тях, где распространена серповидно-клеточная анемия (Средняя Азия, Азер байджан, Армения и др.), необходимо проведение исследований для опреде ления формы эритроцитов и выявление особенностей кристаллизации гемо глобина и др. Серповидно-клеточная анемия проявляется в неонатальном пе риоде лишь у гомозиготных носителей по гемоглобину S (обычно нетяжелые анемия и желтуха). Из талассемии в первую неделю жизни выявляется аль фа-талассемия. При этом тяжелые гомозиготные формы ее приводят к водян ке плода.

Анемии, сопровождающиеся образованием в эритроцитах телец Гейнца, у но ворожденных имеют разную этиологию. Вследствие низкой активности глута тионредуктаз и гипофункции селезенки даже здоровые недоношенные первых дней жизни без признаков повышенного гемолиза могут иметь эритроциты с тельцами Гейнца, но в количестве, не превышающем 20%. Введение больших доз аскорбиновой кислоты, викасола, назначение сульфаниламидных препара тов, левомицетина, контакт с анилиновыми красителями (применяются для метки пеленок), нафталином может привести к резкому увеличению количес тва эритроцитов с тельцами Гейнца (20—40% и более) и выраженному гемоли зу. Особенно склонны к такой реакции дети с нестабильными гемоглобинами, -талассемией, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД).

Наследственные энзимодефицитные анемии, обусловлены в основном де фектом гликолиза (дефицит Г-6-ФД, пируваткиназы, гексокиназы, фосфо гексоизомеразы, 2,3-дифосфоглицеромутазы), хотя дефициты глутатионре дуктазы и глутатионпероксидазы также могут вызывать анемию (иногда с ге моглобинурией) с высокой гипербилирубинемией в неонатальном периоде, даже требующей заменного переливания крови. Провоцирующими фактора ми могут быть тяжелая гипоксия, ацидоз, гипогликемия, инфекции, назначе ние, помимо упомянутых выше препаратов, витамина К, нитрофуранов, не грама, парацетамола, метиленового синего, антигистаминных препаратов, ацетилсалициловой кислоты, аскорбиновой кислоты. Диагноз ставят на осно Желтухи новорожденных вании спектрофотометрического или цитохимического определения активно сти ферментов эритроцитов.

Из эритроцитарных энзимодефицитов наиболее распространен дефицит Г-6-ФД. Им страдает около 300 млн. человек на Земле, преимущественно про живающих в бывших малярийных районах (в основном в Средиземноморье, тропической Африке и Азии, т.е. там же, где широко распространены и гемо глобинопатии). Ген картирован на Х-хромосоме и идентифицировано более 300 его аллелей. Наследуется по доминантному типу. Дефициты пируваткина зы и гексокиназы (ген картирован на 10-й хромосоме), наследуются по ауто сомно-рецессивному типу и наиболее распространены в странах Северной Европы.

Описание анемий со структурными дефектами эритроцитарных мембран — см. в нашем учебнике «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002) Внутриутробные инфекции (цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис и др.) и сепсис, осложненный декомпенсированным ДВС синдромом, которые также могут быть причиной повышенного гемолиза у но ворожденных, диагностируют по характерным анамнестическим, клиничес ким и лабораторным данным. Подробности см. в соответствующих главах.

Кровоизлияния (гематомы) являются нередкой причиной гипербилируби немий у травмированных и недоношенных детей, ибо при распаде 1 г гемогло бина образуется 34 мг НБ. Напомним, что в сутки у новорожденного в среднем образуется 8,5 мг/кг НБ.

Полицитемия новорожденных клинически характеризуется желтухой у ре бенка первых дней жизни, цианозом с вишневым оттенком, одышкой, некото рой отечностью на спине и животе, сонливостью или склонностью к судоро гам. Гематокритное число у таких детей превышает 0,65—0,7, а уровень гемо глобина составляет более 220 г/л. Гипербилирубинемия может достигать вели чин, требующих заменного переливания крови.

Желтухи вследствие нарушения функции гепатоцитов (печеночные) Наиболее типичным признаком этих желтух является отсутствие анемии, спленомегалии, ретикулоцитоза, других признаков повышенного гемолиза.

Синдром Жильбера (частота в популяции — 2—5%) — наиболее распростра ненная из наследственных конъюгационных желтух форма. Обычно диагноз устанавливают в школьном или даже в юношеском возрасте. Анализ анамнеза у больных показывает, что примерно половина из них имела выраженную жел туху в неонатальном периоде. Как видно из таблиц 17.4, 17.5, подъем НБ в сы воротке крови у таких больных небольшой;

случаев ядерной желтухи не описа но. Причиной гипербилирубинемии считают снижение проникновения НБ в гепатоцит (до 30% от нормального), хотя одновременно отмечают и некото рое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени (рис. 17.1). Именно поэтому и отмечают при болезни Жильбера положительный эффект терапии фенобарбиталом — интенсивность желтухи уменьшается или она исчезает.

Ш.Шерлок и Дж.Дули (1999) указывают, что активность уридиндифосфатглю куронилтрансферазы (УДФГТ) контролирует ген, расположенный на 2-й паре хромосом и состоящий из 5 экзонов, в первом из которых при болезни Жиль бера появляется дополнительный динуклеотид (ТА — тимидин, аденин).

Глава XVII белки, ГТФ МГБ НБ альбумин МГБ ДГБ БГГТ эндоплаз матический ретикулум ПЛАЗМА ГЕПАТОЦИТ васкулярный желчный полюс капилляр ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКИЙ РЕТИКУЛУМ УДФГ (уридиндифосфоглюкоза) УДФГ-дегидрогеназа перенос УДФГК УДФГК (уридиндифосфоглюкуроновая на НБ осуществля кислота) ется в присутствии МГБ Ф ГТФ (глкжуронил желчные капилляры трансферазы) билирубинглкж- IЭ уронилтрансфераза ДГБ ЖЕЛЧНЫЕ ПУТИ Транспорт и конъюгация билирубина в гепатоците НБ - неконъюгированный билирубин МГБ - моноглкжоуронид билирубина ДГБ - диклюкуронид билирубина БГГТ - билирубинглюкуронилглюкуронилтрансфераза Желтухи вследствие нарушения функции гепатоцитов болезнь синдром синдром Криглера-Наджара Жильбера Дубина-Джонсона ГТФ ГТФ ГТФ НЕ НБ НБ ДГБ ДГБ КБ ДГБ замедляется транспорт I тип - полное отсутствие ГТФ активность ГТФ снижена КБ от печеночной II тип - очень низкая активность на 20-30% от нормы, клетки в желчные пути, ГТФ (5% от нормы) нарушен транспорт дефицит БДГ НБ в гепатоцит Рис. 17.1. Конъюгация билирубина в гепатоците и варианты наследственных конъюгационных желтух.

Желтухи новорожденных Дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и для развития заболева ния больной должен быть гомозиготен по этому аллелю. Диагноз может быть заподозрен случайно при профилактическом осмотре — выявление умеренной желтухи с НБ и отсутствием увеличения печени, селезенки, признаков повы шенного гемолиза. Прогноз благоприятный. Желтуха интермиттирует, усили ваясь при интеркуррентных заболеваниях или после голодания, назначения парацетамола. Диагноз ставят на основании длительно держащейся непрямой гипербилирубинемии, анализа родословных, исключения других причин ги пербилирубинемии. Возможны провокационные пробы:

• увеличение уровня НБ в сыворотке крови после назначения парацетамо-| ла, никотиновой кислоты;

· • снижение уровня НБ в сыворотке крови после назначения фенобарбитала/ Синдром Криглера—Наджара. Характеризуется отсутствием глюкуронил трансферазы в печени (I тип) или очень низкой ее активностью (II тип, актив ность около 4—5% нормы). При дефекте I типа, наследующемся по аутосомно рецессивному типу, желтуха проявляется в первые дни жизни и неуклонно на растает по интенсивности. Ген, определяющий активность уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы идентифицирован на 2-й хромосоме и состоит из 5 эк зонов, мутация в каждом из которых может привести к синдрому Кригле ра—Наджара. НБ в сыворотке крови достигает 428 мкмоль/л и более, в то время как в стуле уровень билирубина менее 10 мг% (при норме 50—100 мг%). При би опсии печени находят полное отсутствие глюкуронилтрансферазы. Типично развитие ядерной желтухи, отсутствие эффекта от назначения фенобарбитала, но улучшение на фоне фототерапии. По показаниям производят заменное пере ливание крови. При синдроме Криглера—Наджара II типа неонатальная гипер билирубинемия не столь тяжелая, и НБ составляет около 257 мкмоль/л (обыч но не превышает 376 мкмоль/л). Развитие ядерной желтухи возможно лишь в неонатальном периоде. Дефект конъюгации билирубина обнаруживается обычно у одного из родителей (уровень НБ - 34-68 мкмоль/л). В ответ на тера пию фенобарбиталом гипербилирубинемия и желтуха уменьшаются (вплоть до исчезновения), но после отмены лечения могут рецидивировать. При обоих ва риантах желтухи Криглера—Наджара показано и назначение препаратов, умень шающих гепатоэнтерогенную циркуляцию билирубина (агар-агар, холестира мин, энтеросорбенты). В настоящее время разрабатываются новые подходы к лечению желтухи Криглера—Наджара I типа — пересадка печени, а в экспери менте — пересадка дефектного гена.


Синдром Люцея—Дрискола — глубокий, но транзиторный, неонатальный де фект активности глюкуронилтрансферазы;

наследуется по аутосомно-рецес сивному типу. Сыворотка крови матерей таких детей содержит ингибитор ак тивности глюкуронилтрансферазы (в 4—10 раз более активный, чем в сыворот ке крови беременных женщин). Гипербилирубинемия (доминирует НБ) разви вается в первые дни жизни, может быть очень выраженной и привести к ядер ной желтухе. Если заменное переливание крови, фототерапия проведены во время, то прогноз благоприятный, и желтуха исчезает бесследно приблизи тельно ко 2-й неделе жизни, т.е. ингибирующий конъюгацию билирубина фак тор, вероятнее всего, один из гормонов беременности. Диагноз ставят на осно вании исключения других гипербилирубинемии, анализа семейного анамнеза.

Глава XVII Таблица 17. Врожденные негемолитические гипербилирубинемии с НБ (ValaesT., 1976) Синдром Кригле Синдром Кригле- Болезнь Жильбера Параметры ра—Наджара II типа ра-Наджара I типа (болезнь Ариаса) Средние уровни би- 340 мкмоль/л 340 мкмоль/л 85 мкмоль/л лирубина в сыво- (239-856 мкмоль/л) (91-640 мкмоль/л) (13,7-171 мкмоль/л) ротке крови (коле бания) Билирубин в желчи:

Общий 171 мкмоль/л 856—1710 мкмоль/л Нормальный Глюкурониды били- Отсутствуют 50% моноглюкуро Только моноглюку рубина ронид нид Клиренс билируби- Чрезвычайно сни- Заметно снижен 20-30% от нормы жен на Активность глюку- Не определяется Не определяется 20-30% от нормы ронилтрансферазы in vitro рключение билиру- Нормальное Нормальное Снижено бина в гепатоцит Образование глюку- Снижено Снижено Снижено ронидов с другими субстратами Ответ на терапию фенобарбиталом:

НБ плазмы Не изменяется Снижается, но ос- Нормализуется тается выше нормы Активность глюку- Не определяется Не определяется Нормализуется ронилтрансферазы Гладкий эндоплаз- Гипертрофия Гипертрофия Гипертрофия матический ретику лум Билирубиновая эн- Обычно имеется Есть не всегда. Мо- Отсутствует цефалопатия жет бытьтолько в не онатальном периоде Наследственность Аутосомный рецес- Возможны гетеро- Аутосомный доми сивный. У родите- генные дефекты нантный (гетерози лей, обычно обоих, готы)*. Обычно по отмечается ухудше- добная аномалия ние глюкурониза- есть у одного из ро ции, но при нор- дителей мальном уровне би лирубина крови * Ш.Шерлок и Дж.Дули (1999) указывают на аутосомно-рецессивный характер на следования (см. ниже).

Гипотиреоз может быть причиной затяжной неонатальной гипербилирубине мии из-за дефицита активности глюкуронилтрансферазы печени (см. гл. XXI).

Желтуха от материнского молока (ЖММ) и желтухи грудного вскармливания (ЖГВ). Впервые ЖММ выделена в самостоятельную нозологическую единицу в 1963 г. И.М.Ариасом (I.M.Arias) и соавт., но до сих пор многие аспекты пато Желтухи новорожденных Таблица 17. Изолированное повышение уровня билирубина в сыворотке крови (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999) Тип билирубина Диагностические критерии Неконъюгированный Гемолиз Спленомегалия. Мазки крови. Ретикулоцитоз. Проба Кумбса Синдром Жильбера Семейный характер. Уровень НБ в сыворотке крови повышает ся при голодании и снижается на фоне лечения фенобарбита лом. При биопсии печени изменения отсутствуют, но можно выявить снижение содержания ферментов, осуществляющих конъюгацию. Активность трансаминаз — нормальная Синдром Кригле- Отсутствие в печени ферментов, осуществляющих конъюгацию.

ра—Наджара Прием фенобарбитала неэффективен. Смерть обычно наступает 1тип в раннем возрасте на фоне ядерной желтухи II тип Отсутствие в печени ферментов, осуществляющих конъюгацию или снижение их содержания. Прием фенобарбитала эффективен Конъюгированный Синдром Дуби- При биопсии печень черного цвета. При холецистографии нет на-Джонсона накопления контрастного вещества. Повторное повышение уровня красителя при брОмсульфалеиновой пробе Синдром Ротора При биопсии патологические изменения не выявляются. Холе цистографическая картина нормальная. При бромсульфалеино вой пробе краситель не захватывается генеза, клиники и частоты возникновения ее остаются неясными. F.Oski (1991) подчеркивает, что примерно у 50% новорожденных с патологическими гипер билирубинемиями (т.е. уровень НБ в сыворотке крови превышает 221 мкмоль/л) в первые 2 нед. жизни в настоящее время четко определить при чину желтухи не удается, а потому, по его мнению, нельзя исключить ее связь с какими-либо продуктами женского молока. Частота же клинически диагнос тированных ЖММ, по F.Oski, — 1:50—200 новорожденных. J.R.MacMahon, D.K.Stevenson, F.A.Oski (1998) отмечают, что у 10—30% детей, находящихся на грудном вскармливании, на 2—6-й неделе жизни отмечается желтуха, а гипер билирубинемия сохраняется до 3 мес.

Г.Р.Гуэрлей (1992), обобщая данные литературы, указывает, что у новорож денных, находящихся на грудном вскармливании (в том числе и донорским молоком), частота развития патологических гипербилирубинемий в течение первой недели жизни в 3 раза выше, чем у детей с первых дней жизни, переве денных на искусственное вскармливание адаптированными смесями из коро вьего молока. Он приводит следующую клиническую характеристику этих жел тух (табл. 17.6).

Подчеркивается, что дети с ЖММ имеют хорошие аппетит и прибавки мас сы тела. Прибавки массы тела у них за первый— второй месяц жизни доходят до 1,0—1,5 кг. У них отсутствует увеличение печени или селезенки и другие при знаки повышенного гемолиза, нет никаких неврологических отклонений от нормы. Случаев ядерной желтухи не описано. У близнецов конкордантность по Глава XVII Таблица 17. Типы наиболее част ых желтух у новорожденных (GouJrleyG., 1992) Желтуха от материн Желтуха грудного Параметры ская Физиологиче ского молока (ЖММ) вскармливания (ЖГВ) желтуха 2-4-й дни 2-3 нед.

Время появления После 36 ч (НБ сыворотки 120 кмоль/л) Обычное время пика 3-6-й дни 8-15-й дни 3-4-й дни НБ в крови Максимальный уровень 85-205 мкмСль/л 205 мкмоль/л 171 мкмоль/л (пик) НБ в сыворотке (вплоть до 291 мкмоль/л) Возраст ребенка, когда 3 нед. 9 нед.

1-2-я нед.

общий билирубин снижа ется 51 мкмоль/л Частота у доношенных 56% 12-13% 2-4% новорожденн ых ЖММ доходит до 70%. Причины уКГВ и ЖММ, бесспорно, не установлены, но обсуждается значение следуюцдих факторов: голодания, частоты кормле ний, выраженности потери первоначальной массы тела, дефицита жидкости (применительно к ЖГВ), компонентов женского молока (прегнандиола, ак тивности липазы и уровня жирных кислот, неидентифицированных факто ров — применительно к ЖММ), увеличенной реабсорбции билирубина из ки шечника. Установлено, что образование НБ у детей с ЖММ и не имеющих ее, не отличается (судя по одинаковому синтезу угарного газа — СО, образующего ся при расщеплении а-метиновогэ мостика кольца гема под влиянием гемо ксигеназы - рис. 17.2). Значит, основа патогенеза ЖММ - снижение экскре ции билирубина и/или повышений его энтерогепатогенной циркуляции.

Раннее прикладывание к груди и частые кормления (8 раз) уменьшают час тоту гипербилирубинемий у новорожденных. Однако в первые дни жизни ре бенок при неустановившейся лактации у матери получает меньше калорий, чем младенец, сосущий из рожка при искусственном вскармливании. Выра женность потери первоначальной массы не определяет вероятности развития ЖГВ. В молоке некоторых женщин много прегнан-3-, 20-р-диола, который может тормозить активность глюкуфонилтрансферазы в печени ребенка. Одна ко у большинства матерей новорокденных с ЖММ высокого уровня прегнан диола обнаружено не было. В то же время у некоторых таких матерей в молоке была высокая активность липопро^еиновой липазы и уровня неэстерифициро ванных длинноцепочечных жирнь»* кислот.

Способствуют гипербилирубин!емиям у новорожденных и ЖГВ позднее от хождение мекония (позже 12 ч жи'зни), задержка пережатия пуповины, назна чение матери в родах окситоцина и др. Установлено, что концентрация били рубина и образование уробилина кале новорожденных, находящихся на ис кусственном вскармливании, большие, чем у детей, находящихся на естествен Желтухи новорожденных V = -CH V A D V = -CH=CH. P = -CH 2 -CH 2 -COOH ++ Fe Гемоглобин N N в C Глобин 0 + P -СО V V O V V D D N N +++ ++ Fe Fe N N N N С С в г P Гем (ферропротопорфирин) Вердоглобин (холеглобин) V V Глобин + -F C D -Fe. -СО СН СН СН Биливердин IX V P V CH CH C D O C Билирубин IX- (zz изомер)-анион V + А В D Билирубин с N - C-O Н в комплексе О О О сн2 N СН 2 N СН N N СН с альбумином О O.

с N-H H O билирубин IX- (ЕЕ изомер) N ОС D ОО О О О О НООС. соон с с ОН он Билирубин IX- кислый НО ОН но он СН СН V V СН2 СН СН СН в с А D о О N сн N N Билирубин IX- Диглюкуронид Рис. 17.2. Образование билирубина (схема).

124 Глава XVII ном вскармливании. В стенке кишечника детей, находящихся на грудном вскармливании, более активна и -глюкуронидаза (она также обнаружена в женском молоке, но не в коровьем), отщепляющая от ДГБ глюкуроновую кислоту и образующая вновь НБ, который, всасываясь из кишечника из-за не закрытого аранциевого протока, минуя печень, попадает в системный крово ток. У части новорожденных с ЖГВ обнаружили более высокие уровни в кро ви (по сравнению с детьми без ЖГВ) холиевой и дезоксихолиевой кислот. Та ким образом, у разных новорожденных патогенез ЖГВ и ЖММ может быть ге терогенен, но все же ведущим механизмом в настоящее время считается нару шение экскреции, а не конъюгации НБ. На наш взгляд, у ряда детей решающее значение в патогенезе ЖММ имеет сгущение желчи. Об этом свидетельствует тот факт, что в Санкт-Петербурге традиционно лечение таких детей начинают с назначения внутрь сернокислой магнезии (12,5% раствор по 1/2-1 чайной ложке, в зависимости от массы тела, 3 раза в день), что у очень многих приво дит к быстрому (за 2—4 дня) исчезновению желтухи.


Диагностическим тестом для желтухи от материнского молока может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления ма теринским молоком на 48—72 ч. После воздержания от кормления грудью есте ственное вскармливание надо возобновить — желтуха не возникает. Терапевти ческий эффект может быть и от назначения сернокислой магнезии внутрь (как уже говорилось выше), фенобарбитала, адсорбентов билирубина в кишечнике (агар-агар, холестирамин и др.), фототерапии.

В заключение подчеркнем: ЖГВ и ЖММ — диагнозы, выставляемые только после исключения идентифицируемых патологических желтух новорожденн Пилоростеноз может сопровождаться гипербилирубинемией с НБ как за счет снижения активности глюкуронилтрансферазы в печени, так и в связи с повышенной энтерогепатогенной циркуляцией билирубина, ибо у таких де тей количество пигментов в кале снижено.

Некоторые лекарства, глюкуронирующиеся в печени (окситоцин, диазок сид, салицилаты, назначаемые матери во время родов, а также сульфанилами ды, налидоксиновая кислота, бисептол, парацетамол, фенацетин, новобиоцин, стероидные гормоны, викасол, анальгин, назначаемые как матери во время кормления грудью, так и новорожденному), могут вызывать или усиливать ги пербилирубинемию у новорожденного. Отмена препарата ведет к исчезнове нию желтухи.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) — заболевание, обуслов ленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам. ГБН в России диагностируется при близительно у 0,6% всех новорожденных.

Этиология. Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объ единяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. Как правило, эритроциты ре бенка имеют какие-то отцовские антигены, отсутствующие у матери. ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус- или АВО-антиге Желтухи новорожденных нам. Долгое время считалось, что ГБН, связанная с несовместимостью по дру гим антигенным системам — Kell, Kidd, Luteran, S, и др. (ввиду их меньшей иммуногенности), встречается редко, но, по данным L.P.Halamek, D.K.Stevenson (2002), в настоящее время частота изоиммунизации по ним рав на или даже превышает частоту аллосенсибилизации к D-антигену.

Установлено, что антигенная система резус состоит из 6 основных антиге нов (синтез которых определяют 2 пары генов, расположенных на первой хро мосоме), обозначаемых либо С, с;

D, d;

, е (терминология Фишера), либо Rh', hr', Rho, hr0, Rh", hr" (терминология Виннера). Резус-положительные эри троциты содержат D-фактор (Rho-фактор, по терминологии Виннера), а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют, хотя в них обяза тельно есть (за редчайшими исключениями) другие антигены системы резус.

Резус-положительные лица могут быть гомозиготы (DD) — 44% или гетерози готы (Dd) — 56%. Знание этих данных весьма существенно, ибо 25% детей от резус-отрицательных матерей и резус-положительных отцов будут резус-отри цательными. Существование d-антигена не доказано, антитела к нему не вы явлены, и когда пишут d-антиген, имеют в виду отсутствие D-антигена. D-ан тиген — липопротеин, расположенный на внутренней поверхности плазмен ной мембраны эритроцитов, тогда как АВ-антигены — на наружной. Полное отсутствие Rh-антигенов встречается очень редко;

это ведет к гемолитической анемии.

Несовместимость по АВО-антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(1) и группе крови ребенка А (II). По данным амери канских акушеров, риск резус-аллоиммунизации составляет 16%, если мать и ребенок не совместимы по АВО-групповым антигенам, и 1,5% — если они по ним совместимы. И все же, если ГБН развивается при двойной несовместимо сти ребенка и матери, т.е. матьО (I) Rh(-), а ребенок А (II) Rh(+) или В (III) Rh (+), то, как правило, она обусловлена А- или В-антигенами.

АВО-несовместимость плода и матери отмечается в 1—3% случаев несовме стимости плода и матери по АВ0- и/или резус-антигенам [0(1) группа крови у матери и А (II), В (III) — группа у ребенка или резус-отрицательная мать и ре зус-положительный ребенок].

К резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибили зация резус-отрицательной матери к резус-О-антигену. Сенсибилизирующими факторами являются прежде всего предыдущие беременности (в том числе эк топические и закончившиеся абортами), а потому резус-ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. При АВО-кон фликте этой закономерности не отмечено, и АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода. Считается, что сенсибилизация к АВ-анти генам может происходить и без гемотрансфузий и беременностей, а в повсе дневной жизни — с пищей, при некоторых инфекциях, профилактических при вивках (например, дифтерийным анатоксином).

Патогенез. Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке мате ри, начиная с 16—18 нед. беременности. Непосредственно перед родами фе тальные эритроциты можно найти в крови 75% беременных, как правило, ко 126 Глава XVII личество их небольшое — 0,1—0,2 мл. Наиболее выраженная трансплацентар ная трансфузия происходит во время родов, но обычно опять-таки она невели ка — 3—4 мл крови плода. Проникшие в кровоток матери эритроциты плода (даже в количестве 0,1 мл), имеющие D-антиген, отсутствующий у матери, приводят во время первой беременности к синтезу вначале Rh-антител, отно сящихся к иммуноглобулинам класса М, которые через плаценту не проника ют, а затем и антител класса IgG, которые уже могут проникать через плаценту.

Во время беременности и из-за малого количества эритроцитов у плода, а так же из-за активных иммуносупрессорных механизмов первичный иммунный ответ у матери снижен, но после рождения ребенка и в связи с большим коли чеством эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших туда в родах, и из-за снятия иммуносупрессии происходит активный синтез резус-антител.

Именно поэтому введение экзогенных резус-антител (анти-О-иммуноглобу лин) в течение 24—72 ч после родов или аборта (D-антигены появляются у эм бриона в начале второго месяца гестационного возраста) — эффективный ме тод и снижения резус-сенсибилизации, и частоты резус-ГБН. В странах, где та кая профилактика проводится, резко снизилась частота резус-ГБН, например, в Великобритании — на 95%. К сожалению, не всегда имеется соответствие между титром резус-антител в крови беременной или ребенка и тяжестью ГБН.

Причины этого лишь обсуждаются.

Объяснить патогенез конфликта по АВО-системе антигенов непросто. Про ще всего понять, почему не в каждом случае несовместимости по группе АВО возникает ГБН. Естественные антитела у женщин с группой крови 0(1) — а- и -агглютинины — крупномолекулярные, относятся к иммуноглобулинам класса и через плаценту не проникают. Иммунные анти-А и анти-В антите ла, проникающие через плаценту и обусловливающие положительную прямую пробу Кумбса, — иммуноглобулины класса G (точнее G 2, но они агглютинины и не вызывают гемолиза, для этого необходимы антитела IgG( и IgG3). Поэто му у 15—20% детей, имеющих А- или В-антигены, отсутствующие у матери, в пуповинной крови выявляют слабоположительную прямую реакцию Кумбса.

Однако только примерно у 10% из этих детей разовьется ГБН. Причина этого не ясна. Вероятно, часть антител соединяется с соответствующими антигенами (АВ) на других тканях (не эритроцитах), но не исключены и другие механизмы.

Однако несомненно, что наличие и титр анти-А или анти-В-аллоантител не определяет вероятности развития и тяжесть АВ-ГБН. В 1988 г. голландский ис следователь Х.Броуэрс и соавт. предложили тест, надежно предсказывающий по анализу пуповинной крови вероятность и тяжесть течения АВ-ГБН.

Для этого необходимо оценить тест антителозависимой клеточно-опосредо ванной цитотоксичности (моноциты донора и сыворотка крови ребенка) в со четании с определением плотности А- или В-антигенов на поверхности эрит роцитов ребенка. Первый тест выявляет именно анти-А и анти-В-иммуногло булины классов G) и Gv Для АВО-ГБН характерен выраженный сфероцитоз эритроцитов.

На ранних этапах ГБН анемия — макроцитарная и гиперрегенераторная с высоким уровнем в крови как эритропоэтина, так и ретикулоцитов, но к 3-й неделе жизни она становится нормоцитарной и гипорегенераторной с низкими уровнями и эритропоэтина, и ретикулоцитов (Жетишев Р.А., 2002).

Желтухи новорожденных Особенно рано наступает угнетение эритропоэза у детей с ГБН, получивших внутриутробное заменное переливание крови.

Основным повреждающим фактором при ГБН является осложнение повы шенного гемолиза — гипербилирубинемия с неконъюгированным билирубином (НБ).

Избыточный гемолиз эритроцитов при ГБН происходит в макрофагах пе чени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Неполные антизритроцитарные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G, повреждают мембрану эритроци та, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно за хватываются макрофагами перечисленных органов и преждевременно гибнут.

Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выражен ности желтухи.

Считается, что если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела прони кали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. В большинстве же случаев плацента предотвращает проникнове ние аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства пла центы резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении и появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.

Изучается роль гиперчувствительности замедленного типа в патогенезе ГБН. Установлено, что у детей с ГБН имеется повышенное количество аутоге молизирующих клеток в крови, активирована Т-лимфоидная система. Отсюда, вероятно, в патогенезе ГБН, по крайней мере у части детей, участвуют и мате ринские сенсибилизированные лимфоциты, проникшие в кровоток плода. По лагают, что отечная форма ГБН обусловлена материнскими Т-киллерами, про никшими к плоду и вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина», а также материнскими антителами к тканям плода.

В генезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (прежде всего конъюгационных систем и дефицит У-протеина), типичный для всех новорожденных этого возраста и более выраженный при ГБН.

Хотя гипербилирубинемия с НБ приводит к поражению самых разных орга нов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее кли ническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выра жено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др.;

это состояние, по предложению Г.Шморля (1904), получило название «ядерная желтуха». Именно в данных зонах развиваются некрозы нейронов 128 Глава XVII и в последующем — глиоз. У умерших детей находят и другие признаки токсич ности билирубина — некрозы в канальцах почек, поджелудочной железе, слизи стой кишечника, сочетающиеся с отложением кристаллов билирубина.

Возникновение ядерной желтухи зависит от уровня НБ в крови. Так, при уровне НБ в сыворотке крови 428—496 мкмоль/л она развивается у 30% до ношенных детей, а при уровне 518—684 мкмоль/л —у 70% (МоллисонП.Л., Кут буш М., 1954). Однако билирубиновая энцефалопатия может возникнуть и при гораздо меньшем уровне НБ в крови, например, у недоношенных со сроком ге стации менее 28 нед., даже при гипербилирубинемии 171—205 мкмоль/л. Таким образом, не только уровень НБ крови определяет риск поражения мозга.

Установлено, что практически весь НБ крови связан с альбумином. Каждая молекула альбумина может связать 2 молекулы НБ, но одну из них прочно, а другую — рыхло (в десятки тысяч раз менее прочно, чем первую). 1 г альбуми на прочной связью захватывает 14,4 мкмоль (8,4 мг) НБ и столько же - непроч ной. НБ в прочной связи с альбумином, хотя и может проникнуть в мозг, но нейротоксичностью, по-видимому, не обладает.

НБ в плазме крови может вести себя как анион за счет карбоксилазных групп диссоциированной пропионовой кислоты, а при присоединении 2 ато мов водорода — как кислота. Если НБ-анион имеет линейную структуру, то НБ-кислота — узловую (см. рис. 17.2). Последнее соединение нерастворимо в воде, но способно адгезировать к мембранам клеток вследствие образования комплексного соединения с фосфолипидами и далее проникать в цитоплазму путем аутофагоцитоза. Это и есть токсичный билирубин, вызывающий пора жение мозга — ядерную желтуху.

Уровень свободного НБ в крови невелик (около 0,4 мкмоль/л). Большее же количество узловой формы НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная.

В мозге «узловой» НБ теряет связь с альбумином и под влиянием кислой внут риклеточной рН образует агрегаты, обусловливающие поражение нейронов.

Факторами риска билирубиновой энцефалопатии, реализации нейротоксич ности НБ являются:

• повреждающие гематоэнцефалический барьер, повышающие его проница емость гиперосмолярность, в том числе вследствие гипергликемии, тяже лый респираторный ацидоз, кровоизлияния в мозг и его оболочки, судо роги, нейроинфекции, эндотоксинемия, артериальная гипертензия;

• повышающие чувствительность нейронов к токсическому действию НБ не доношенность, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), гипотермия, голодание, тяжелые гипогликемия и ане мия, а также состояния, перечисленные в первом пункте;

• снижающие способность альбумина прочно связывать НБ недоношенность, гипоальбуминемия, ацидоз, инфекции, гипоксия или конкурирующие с НБ за места для прочного связывания на альбумине внутрисосудистый гемолиз, повышенный уровень в крови неэстерифицированных жирных кислот, некоторые лекарства (сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксацил лин, цефалотин, цефоперазон).

При наличии у ребенка 2—3 упомянутых факторов заменное переливание крови делают при меньших величинах гипербилирубинемии.

Желтухи новорожденных Мозг новорожденного более чувствителен к токсическому действию НБ (ядерная желтуха у взрослых развивается лишь при уровне НБ в крови 684—770 мкмоль/л) вследствие отсутствия в нем лигандина (специфический бе лок, связывающий в цитоплазме НБ) и очень низкой активности билирубинок сигеназной системы, окисляющей НБ и делающей его нетоксичным, большого содержания ганглиозидов и сфингомиелина, к которым НБ имеет большое сродство, сниженной способности очищения цереброспинальной жидкости от билирубина, повышенной проницаемости капилляров и большего внеклеточ ного пространства в мозге. Упомянутые дефекты особенно выражены у недоно шенных детей. У детей с очень низкой массой тела при рождении, согласно дан ным катамнестического обследования, проведенного в Нидерландах Маргот ван де Бор и соавт. (1989) (831 ребенок с массой тела при рождении менее 1500 г и сроком гестации менее 32 нед.), в возрасте двух лет частота диагностики задер жек психомоторного развития повышается на 30% при увеличении на каждые 50 мкмоль/л уровня НБ сыворотки крови в раннем неонатальном периоде.

Молекулярные механизмы повреждения нейронов НБ до сих пор не уточ нены окончательно. Считается, что этот процесс начинается с внедрения НБ в аксоны нервных клеток. Как показывают электрофизиологические исследо вания, у новорожденных с высоким уровнем НБ в крови возникают четкие признаки демиелинизации нервных волокон, снижение амплитуды ЭЭГ-пат тернов. Что касается самого нейрона, то считается, что под влиянием НБ нару шаются свойства наружной мембраны — тормозится активность аденилатцик лазы, АТФ-азы и в результате нарушается транспортный механизм мембран с накоплением в клетке натрия, воды и обеднением калием. Кроме того, под влиянием НБ в нейроне снижается функциональная активность митохон дриального аппарата, тормозится активность НАД-зависимых дегидрогеназ, окислительного фосфорилирования, ухудшается активация протеинкиназы, включение тирозина и синтез допамина, т.е. возникают нарушения всех видов обмена веществ в клетке с торможением синтеза энергетических субстратов, что и вызывает ее отек, некроз и гибель.

Важно еще раз подчеркнуть, что, по мнению большинства исследователей, начальные стадии билирубинового поражения мозга в принципе обратимы.

Если в первые дни жизни у больных с ГБН гипербилирубинемия держится почти исключительно за счет НБ, то позже, на 3—5-й день жизни, может быть и значительный подъем билирубиндиглюкуронида, т.е. прямого билирубина.

Это в основном связано с синдромом «сгущения желчи», хотя определенное значение может иметь и нарушение функции печени.

Классификация ГБН предусматривает установление:

• вида конфликта (резус-, АВ0-, другие антигенные системы);

• клинической формы (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отеч ная, желтушная, анемическая);

• степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, сред ней тяжести и тяжелая);

• осложнений (билирубиновая энцефалопатия - ядерная желтуха, другие неврологические расстройства;

геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения — гипогликемия и др.);

5— 130 Главами • сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.).

Легкое течение ГБН диагностируют при наличии умеренно выраженных клинико-лабораторных или только лабораторных данных. В этом случае при отсутствии каких-либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и сопутству ющих заболеваний требуется лишь фототерапия. Уровень гемоглобина в пупо винной крови в первые часы жизни — более 140 г/л, НБ в пуповинной крови — менее 68 мкмоль/л.



Pages:     | 1 |   ...   | 23 | 24 || 26 | 27 |   ...   | 42 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.