авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 17 |

«CLINICAL PSYCHIATRY from SYNOPSIS OF PSYCHIATRY HAROLD I. KAPLAN, M.D. ...»

-- [ Страница 6 ] --

ГЦА различаются по своей способности вызывать сухость во рту, запор, неот четливое зрение и задержку мочи. Жевательная резинка или леденцы, не содержа щие сахара, или фтористые таблетки могут уменьшать сухость во рту. Бетанехол (Bethanechol, Urecholine) no 25—50 мс три раза в день или четыре раза в день могут снижать нарушения мочевыведения и оказывать положительный эффект при импотенции, если его принимать за 30 мин перед половыми сношениями.

Закрытоу-гольная глаукома также может усиливаться под действием антихолинергических препаратов, а усиление глаукомы требует немедленного лечения миотиками. ГЦА можно применять у больных с глаукомой только в том случае, если им одновременно вводится пилокарпин в глаз. Более тяжелые антихолинергические эффекты могут привести к антихолинергическому действию на ЦНС со спутанностью и делирием, особенно если ГЦА вводятся вместе с антипсихотическими и антихоли-нергическими веществами. Некоторые врачи вводят физостигмин в/м или в/в как диагностический инструмент для подтверждения наличия антихолинергического делирия.

Седативные. Седативный эффект часто наблюдается при приеме антидепрес сантов, и он может быть полезным, если больного беспокоит бессонница. Седатив ный эффект ГЦА обусловлен серотонинергической, холинергической и гистами нергической (Н,) активностью. Наибольшим седативным эффектом обладают амитриптилин, тримипрамин, доксепин и тразадон;

имипрамин, амоксанин, нор триптилин и мапротимин имеют слабый седативный эффект, а дезипрамин и про птриптилин почти не обладают им.

Вегетативные. Наиболее частым вегетативным эффектом, частично связан ным с блокадой альфа-адренергических систем, являются ортостатические гипо тензии, в результате которых больные иногда падают и наносят себе повреждения.

Меньше всего из ГЦА этот эффект у нортриптилина;

у некоторых больных эффек тивно бороться с этим осложнением позволяет флудрокортизон (Fludrocortizone, Florineb), 0,025—0,05 мг два раза в день. Другим возможным осложнением со стороны вегетативной системы являются потливость, сердцебиение и повышение артериального давления.

Влияние на сердечную деятельность. При введении в обычных терапевтических дозах ГЦА может вызвать тахикардию, уплощение зубцов Т, удлинение интерва лов Q— Г и подавление сегментов S— Г на ЭКГ. Показано, что имипрамин обла дает хинидиноподобным эффектом при терапевтическом уровне содержания пре парата в плазме и, действительно, может снижать число преждевременных сокра щений желудочков. Вследствие того, что эти препараты могут увеличивать время проведения возбуждения, они противопоказаны больным, у которых уже имеются нарушения проводимости. У больных с нарушением сердечной деятельности ГЦА назначаются в небольших дозах при условии контроля за сердечной функцией.

При высоком уровне препаратов в плазме, т. е. при передозировке препарата, мо жет иметь место аритмогенное действие.

Неврологические. Кроме седативных побочных эффектов, вызванных ТЦА, и возможности воникновения вызванного антихолинергическими веществами де лирия, два ГЦА—дезипрамин и протриптилин вызывают психомоторную стиму ляцию. Часто имеют место миоклонические подергивания и тремор языка и верх них конечностей. Более редко наступает блокада речи, парестезии, перонеальный паралич и атаксия.

Амоксапин является уникальным в том смысле, что он вызывает акатезию и даже дискинезию из-за дофаминергической блокирующей активности одного из его метаболитов. Митроптилин может вызывать припадки, когда его доза увели чивается слишком быстро или остается высокой в течение длительного времени.

Амоксапин может также быть слегка более эпилептогенным, чем другие ГЦА. Од нако все ГЦА могут вызывать припадки у больных, страдающих эпилепсией или органическими заболеваниями мозга. Хотя ГЦА все-таки могут использоваться у таких больных, начальные дозы должны быть ниже и подниматься более медлен но.

Аллергические. Экзантематозная сыпь отмечается у 4—5% больных, полу чающих лечение мапротилином. Желтуха наблюдается очень редко. Агропулоци тоз, лейкоцитоз, лейкопения и эозинофилия также являются редкими осложнения ми при лечении ГЦА. Однако больному, у которого появляется боль в горле и ли хорадка во врем"я первых нескольких месяцев лечения ГЦА, следует немедленно сделать анализ крови.

Другие побочные действия. Типичной является прибавка массы тела, обуслов ленная прежде всего блокадой гистаминных рецепторов типа 2. Если это сильно беспокоит, можно сменить препарат на тразадон, атипичный антидепрессант. Им потенция представляет собой редкое осложнение и чаще наблюдается при исполь зовании амоксанина из-за того, что он блокирует дофаминовые рецепторы в тубе роинфундибулярном тракте. Амоксапин может также обусловливать гиперпро лактинемию, галакторею, аноргазмию и нарушения эякуляции. Другие ГЦА вы зывают также гинекомастию и аменорею. При лечении ГЦА отмечается также на рушение секреции антидиуретического гормона.

Суицидальные попытки с помощью передозировки. Передозировка ГЦА вызы вает очень серьезные нарушения и часто является фатальной. Необходимо заби рать рецепты после однократной выдачи лекарства;

выписывать их следует не до льше, чем на одну неделю. Амоксапин чаще других препаратов, относящихся к ГЦА, может вызывать смерть при суицидальной попытке с помощью передози ровки. Симптомы передозировки включают ажитацию, делирий, конвульсии, по вышение глубоких сухожильных рефлексов, паралич кишечника и мочевого пу зыря, нарушение регуляции артериального давления и температуры и мидриаз. За тем эти нарушения переходят в кому и может развиться подавление дыхания.

Сердечная аритмия иногда не поддается коррекции. Из-за длительного полупе риода жизни ГЦА у этих больных имеется риск развития сердечной аритмии через 3—4 ч после суицидальной попытки путем передозировки, поэтому надо тщательно следить за такими больными.

Взаимодействия лекарства с лекарством Антигипертензивные. ГЦА блокируют нейронный обратный захват октадина, который требуется для антигипертензивной активности. Антигипертензивные эффекты пропранолола и клонидина могут также блокироваться ГЦА. Совмест ное введение ГЦА с альфа-метилдофой может вызвать нарушения поведения в ви де ажитации.

Аытипсихотикн. Уровень в плазме как ГЦА, так и антипсихотиков увеличивае тся при их совместном введении. Антипсихотики также усиливают антихолинерги ческий и седативный эффект ГЦА.

Вещества, подавляющие ЦНС, опиоиды, алкоголь, анксиолитики, снотвор ные и подпольно распространяемые вещества имеют аддитивные действия, обу словливая подавление ЦНС, когда они вводятся вместе с ГЦА.

Оральные контрацептивы. Противозачаточные таблетки могут снижать уро вень ГЦА в плазме, действуя через ферменты печени.

Другие фармакокинетические взаимодействия Уровень ГЦА в плазме может повышаться ацетозоламидом, ацетилсалицило вой кислотой, тиазидовыми диуретиками, бикарбонатом натрия. Понижение уровня ГЦА в плазме может быть обусловлено аскорбиновой кислотой, хлоридом аммония, барбитуратами, курением сигарет, хлоралгидратом, литием и гексами дином.

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), возможно, столь же эффективны при лечении депрессий, как и ГЦА, хотя мнения по этому вопросу противоречивы.

Когда они были впервые внедрены в клиническую практику, не было еще знаний относительно риска развития гипертензивного кризиса, обусловленного тирами ном, что в свою очередь приводило к фатальному исходу и временно эти вещества были сняты с производства. В настоящее время эти вещества так же безопасны, как и ГЦА, если соблюдать отдельную диету. Некоторые врачи считают, что инги биторы МАО недооцениваются в отношении их эффективности как антидепрес сантов.

Классификация На рис. 4 представлены ингибиторы МАО, имеющиеся в США. Фенелзин и изокарбоксазид являются производными гидразина (CNN — часть гидразина), а транилципромин—дериватом серотонина. Хлоргилин может быть особенно эффективным при лечении депрессий у биполярных больных, у которых часто ме Би °;

а°3^секов Рис. 4. Ингибиторы моно- на^ваХе для взрослых аминОКСИДаЗЫ. _название_ --------------- диапазон доз (мг/сут)^ няется цикл, но его нет в США. Мелипрамин является специфическим ингибито ром МАО-А (подтип фермента, более специфического для дофамина), но он также отсутствует в США и не очень эффективен как антидепрессант.

Фармакокинетика Ингибиторы МАО легко всасываются при приеме внутрь через рот. Гидрази новые ингибиторы МАО метаболизируются ацетилацией. Около половины жите лей Северной Америки и Европы и даже больше—Азии ацетилируют медленно, чем можно объяснить, почему у одних больных отмечается больше побочных дей ствий, чем у других.

Фармакодинамика Ингибиторы МАО необратимо тормозят моноаминоксидазу;

максимум тор можения наступает через 5—10 дней лечения. Для получения эффекта от антиде прессантов, однако, требуется от 3 до 6 нед. Измерение активности МАО в тром боцитах может использоваться как индикатор торможения МАО. Чтобы достиг нуть терапевтического уровня, необходимо, чтобы тромбоцитарная активность МАО снизилась на 80%. Поскольку МАО тромбоцитов относится к В-типу, этот показатель не может использоваться, если исследуется действие хлоргилина. Так как торможение.МАО ингибиторами МАО необратимо, требуется приблизитель но 2 нед после прекращения их введения, до того, как организм синтезирует достаточно МАО, чтобы ее концентрация достигла исходного уровня.

Показания к применению ингибиторов МАО весьма сходны с показаниями к применению ГЦА. Ингибиторы МАО особенно эффективны при агорафобии с приступами паники, синдромами посттравматического стресса, нарушениях ап петита и болевых синдромах. Некоторые исследователи сообщают, что ингибито ры МАО предпочтительнее ГЦА в лечении атипичных депрессий, характеризую щихся гиперсомнией, гиперфагией, тревогой и отсутствием вегетативных симпто мов. Эти депрессии часто менее тяжелы, у больных наблюдается меньше функцио нальных нарушений. Курс лечения ингибиторами МАО показан всем депрессив ным больным, которым не помог курс лечения ГЦА.

Указания к клиническому применению Принципиальных показаний к выбору того или другого из ингибиторов МАО нет, за исключением того, что транилципромин имеет самую высокую активность.

Фенелзин следует начинать с дозы 15 мг в первый день. Для амбулаторных больных дозу надо увеличивать до 45 мг/сут в течение первой недели, а затем повышать по 15 мг/сут каждую неделю, вплоть до 90 мг/сут к концу четвертой недели. Транилципромин и изокарбоксазид надо начинать с дозы 10 мг/сут, а затем увеличивать до 30 мг/сут к концу первой недели. Некоторые исследователи считают, что верхними пределами является 50 мг для изокарбоксазида и 40 мг для транилци-промина. Если курс лечения ингибиторами МАО не дает желаемого эффекта в течение 6 нед, применяется усиление литием или Т3, как это описано для ГЦА. Показания для поддерживающей терапии ингибиторами МАО сходны с показаниями относительно ГЦА. Комбинированная терапия ингибиторами МАО и ГЦА описана в предыдущем разделе для ГЦА.

Побочные эффекты Побочные эффекты от введения ингибиторов МАО вполне сходны с описан ными для ГЦА. Наиболее частыми побочными эффектами являются гипотензия, прибавка в весе, отек, сексуальная дисфункция и бессонница. Если имеет место тяжелая гипотензия, можно применить флудрокортизон, минералокортикоид, в дозах 0,1—0,2 мг/сут, поддерживающие опоры, корсеты, гидратацию и увели чить потребление соли. На прибавку массы тела, отеки и сексуальную дисфункцию часто не действует никакое лечение;

при этом рекомендуется переход от гидрази нового ингибитора МАО к негидразиновому, и наоборот. При переходе от одного ингибитора МАО к другому лучше снижать дозу постепенно и прекращать лече ние за 10—14 дней до начала применения другого препарата. Бессонницу и пове денческую активацию можно лечить дробными дозами, не назначать препарат по сле обеда и, если нужно, назначать бензодиазепины как снотворные. Бессонницу может сопровождать днем парадоксальная сонливость. Иногда у больных, полу чающих лечение ингибиторами МАО, наблюдается миоклонус, мышечные боли и парестезии. Иногда имеет также место чувство опьянения или спутанность;

при этом следует снизить дозу и затем повышать ее более постепенно. Изредка появ ляются сообщения о гепатотоксическом влиянии на печень. Ингибиторы МАО, по-видимому, менее кардиотоксичны и менее эпилептогенны, чем ГЦА., Гнпертензнвные кризы, вызванные тирамнном. Когда больные, которые принимают ингибиторы МАО, потребляют пищу, богатую тиронином, у них мо жет иметь место угрожающая жизни гипертензивная реакция (нарушения сердеч но-сосудистой деятельности). Ниже приводятся пищевые продукты, богатые тира мином, которых следует избегать больным, находящимся на лечении ингибитора ми МАО, с очень высоким содержанием тирамина — алкоголь (особенно пиво и вина, в частности, кьянти;

небольшое количество виски, джина, водки или коньяка позволяется);

кормовые бобы;

старый сыр (камамбер, людерккранд, эдамский и чеддер;

мягкие и творожные сыры разрешаются);

бифштекс или куриная печень;

мякоть апельсина;

маринованная или копченая рыба, птица и мясо;

супы (в паке тиках);

витаминные включения в дрожжи;

мясные экстракты;

летняя (сухая) колба са;

с умеренным содержанием тирамина (не более одной или двух порций в день):

соевый соус, сметана, бананы (зеленые бананы—только в вареном виде), авокадо, баклажаны, сливы, изюм, шпинат, томаты, йогурт. Больных надо предупреждать, что пчелиный мед также может вызвать гипертензивный криз. Механизм этих на рушений — торможение МАО в желудочно-кишечном тракте, что приводит к увеличению всасывания тирамина, который действует как ложный нейротрансмит-тер. Повышение концентрации норадреналина в пресинаптических окончаниях является результатом торможения МАО-А и может быть еще более значимым фактором, вызывающим эти гипертензивные кризы.

Больных следует предупредить о том, как опасно потреблять пищу, богатую тиронином во время лечения ингибиторами МАО, и им надо посоветовать про должать соблюдать диету еще 2 нед спустя после прекращения лечения ингибито рами МАО, чтобы дать возможность организму вновь синтезировать фермент.

Продромальные симптомы гипертензивного криза включают головную боль, ри гидность шеи, потливость, тошноту и рвоту. Если эти симптомы появляются, бо льного надо сразу лечить. Лечение заключается во введении альфа адренергических блокаторов, таких как фентоламин. Можно использовать также аминазин, и некоторые врачи назначают своим больным несколько таблеток по 50 мг аминазина, как средство, оказывающее неотложную помощь. Головная боль, развивающаяся в результате гипотензивных эффектов ингибиторов МАО, может, однако, дезориентировать больного и путем еще более гипотензивных препаратов может привести к обмороку и, возможнодравме.

Попытки суицида путем передозировки. В целом интоксикация, обусловленная ингибиторами МАО, характеризуется ажитацией, которая может усиливаться до комы с гипертермией, гипертензией, тахипноэ, тахикардией, расширением зрачков и усилением сухожильных рефлексов. Могут возникать непроизвольные движения, особенно лица и челюсти.

Перед появлением токсического эффекта обычно наблюдается асимптомати ческий период от 1 до 6 ч. Окисление мочи значительно ускоряет экскрецию ингибиторов МАО, и некоторую пользу может принести диализ. Фентоламин и аминазин оказывают хороший эффект при гипотензии.

Взаимодействия между лекарствами Торможение МАО может вызвать тяжелые или даже летальные последствия при взаимодействии различных лекарств. Ниже приводится список препаратов, которых следует избегать при лечении ингибиторами МАО. Никогда нельзя при менять: анестезию — ни в коем случае спинальную анестезию или местную, содержащую адреналин (лидокаин и прокаин безопасны);

антиастматические препараты: антигипертензивные (альфа-метилдофа, октадин, резерпин, паргилин);

L-дофа, L-триптофан;

наркотики (особенно липеридин), морфий или кодеин менее опасны;

средства против сенной лихорадки, особенно содержащие декстраметор-фан (аспирин, ацетоминофен и таблетки ментола безопасны);

симпатомиметики (фенамин, кокаин, меридил, дофамин, метараминол, адреналин, норадреналин, изадрин). Следует применять с осторожностью:

антигистаминные апрессин, ана-прилин, терпингидрат с кодеином. Больным нужно сказать, чтобы они объясняли врачам-терапевтам, какие препараты они получают, когда они проходят курс лечения ингибиторами МАО.

АТИПИЧНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ Атипичные антидепрессанты называются также антидепрессантами второго поколения (рис. 5). Хотя показано, что имеющиеся атипичные депрессанты клинически эффективны, все же целесообразно перед тем, как перейти к антидепрессантам второго поколения, провести курс лечения ГЦА или ингибиторами МАО.

Тразодон Тразодон (Desyret) имеется в США и рекомендуется для лечения депрессий.

Тразодон является производным триазолопиридина и, таким образом, содержит триазоловое кольцо, так же как альпрозолам, другой атипичный антидепрессант.

Некоторые врачи считают, что тразодон менее эффективен, чем ГЦА или ингиби торы МАО;

однако, возможно, они использовали тразодон в недостаточно высо ких дозах, которые должны примерно в два раза превышать дозы ГЦА. Тразодон тормозит обратный захват серотонина и является также блокатором альфа адренергических рецепторов. У него очень низкая антихолинергическая актив ность, и он является предпочтительным препаратом при наличии у больного ги пертрофии предстательной железы или закрытоугольной глаукомы.

Рис. 5. Молекулярная структура некоторых атипичных и симпатомиметических депрессантов.

Так как тразодон обладает выраженным седативным эффектом, он рекомен дуется в качестве хорошего средства против бессонницы. Начальная доза должна быть 50 мг/сут;

затем ее увеличивают до 150 мг/сут к концу первой недели. Затем дозу можно увеличивать до 75—100 мг/сут каждую неделю, пока не будет достигнута максимальная доза 600 мг/сут.

Типичным побочным эффектом является седативный, а также сухость во рту, являющаяся вторичной по отношению к альфа-адренергической блокаде. Отме чаются острые головокружения, головная боль, тошнота. Тразодон является от носительно менее опасным в отношении летального исхода по сравнению с ГЦА при суицидальных попытках с помощью передозировки. Необычным побочным эффектом тразодона может быть приапизм, и больных надо предупреждать, что они должны в этом случае немедленно прибегнуть к врачебной помощи, если эре кция продолжается 1 ч. Нелеченый приапизм может привести к импотенции. Тра зодон может также вызывать сердечную аритмию у больных с пролапсом митра льного клапана.

Альпразолам Альпразолам является триазолобензодиазепином, который оказывает выра женный эффект против панических реакций и небольшое антидепрессивное дей ствие. Механизм действия альпразолама, как предполагается, состоит в наруше нии функции G-протеинов и аденилатциклазы. Начальная доза должна быть 1— 1,5 мг/сут, затем ее увеличивают на 0,5 мг каждые 3—4 дня. Максимальная доза обычно 4—5 мг/сут, хотя некоторые исследователи и врачи применяют 10 мг/сут.

Очень важно снижать дозу постепенно перед тем, как прекратить введение альпра золама, обычно по 0,5 мг/сут каждые 3—4 дня. Основной побочный эффект аль празолама —седативный.

Бупроприон Бупроприон является унициклическим веществом, которое имелось в США, но затем было отменено из-за токсических побочных эффектов. Его механизм дей ствия неясен, но он, по-видимому, блокирует обратный захват дофамина. Хотя он быстро не действует на бессонницу, но имеет меньше побочных эффектов в виде ортостатической гипотензии, прибавки веса или антихолинергических действий.

Номифензин Номифензин является тетрагидроизоквинолиновым препаратом (tetrahydroi soquinoline), который был распространен в США, но затем от него отказались из за случаев гемолитической анемии и смерти больных, лечившихся этим препаратом. Номифензин — блокатор обратного захвата норадреналина и дофамина. В связи со стимулирующим действием он наиболее показан анергическим больным. Побочных эффектов мало — нарушение сна, тахикардия и легкая гипертензия. Препарат имеет относительно короткий полупериод жизни, поэтому его приходится вводить 2—3 раза в день.

Другие атипичные антидепрессанты Хотя других атипичных антидепрессантов для клинического применения в США нет, многие из них проходят различные стадии разработки и исследования.

Флуоксетин (Fluoxetine) блокирует обратный захват серотонина;

это его первичное острое действие. Использование этого препарата вызывает обычные антихолинер-гические побочные действия, а терапевтический эффект требует 2— 3 нед. Флуоксетин не обладает седативным действием и может оказывать даже несколько активирующее действие на больных. Препарат вызывает снижение массы тела, в отличие от большинства других антидепрессантов.

Стандартная доза составляет 60—80 мг/сут в дробных дозах. Зимелдин (zimel-dine) и циталопрам {citalopram) являются также потенциальными ингибиторами обратного захвата серотонина, мианзерин (mianzerine) может действовать как блокатор пресинаптических (а2-адренергических рецепторов, а механизм действия иприндола (iprindole) неизвестен.

СИМПАТОМИМЕТИКИ Декстроамфетамин, меридил и пемолиновая магнезия являются симпатомиметиками, которые могут иметь лечебное действие при лечении некоторых больных депрессией (см. рис. 5).

Декстроамфетамин и метилфендиат являются препаратами клас са II и требуют выписки рецепторов в трех экземплярах. Фенфлу рамин представляет собой фенаминподобное вещество, которое действует первично на серотонин и может быть полезным для ле чения аутизма. Предполагается, что эти вещества менее эффек тивны для лечения депрессии, чем ранее обсуждавшиеся, и все пре параты вызывают сильное привыкание. Симпатомиметические вещества действуют путем обратного захвата и усиления высво бождения катехоламинов. Применение этих препаратов может быть показано для лечения резистентных больных и в ситуациях, в которых требуется быстрая реакция, а проведение ЭСТ противо показано. Симпатомиметики эффективны также при лечении ги перактивных расстройств с дефицитом внимания.

Некоторые врачи применяют пемолиновую магнезию из-за то го, что она, прежде всего, вызывает меньшее привыкание. Пемо лин надо назначать с 37,5 мг два раза в день, причем второй раз препарат дается в 2 часа дня. Эту дозу можно увеличить до мг/сут в течение недели, и улучшение может наступить к концу 2 нед. Декстроамфетамин можно начинать в дозе 10 мг/сут и уве личивать до 30 мг/сут;

метилфендиат можно начинать в дозе мг/сут и увеличивать дозу до 60 мг/сут. Побочные эффекты вклю чают учащение пульса, повышение артериального давления, по нижение аппетита и сна, а иногда чувство нервного возбуждения.

У некоторых больных развивается толерантность к действию ан тидепрессирующих эффектов этих препаратов. Физическая зави симость и симптомы подавления аутизма могут появиться при применении всех трех препаратов.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИИ У некоторых больных хороший эффект наблюдается при вве дении одного только лития, это имеет место приблизительно у половины биполярных больных. Начало действия, однако, как правило, довольно медленное, и обычно бывает необходимым до бавление ГЦ А.

Карбамазепин оказался очень сходным с литием при лечении биполярных больных. Хотя относительно использования карба мазепина для лечения депрессий имеется очень мало данных, при необычном течении назначение этого препарата может вызвать хороший эффект.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Callies A.L., Popkin М.К. Antidepressant treatment of medical and surgical inpatients by nonpsychiatric physicians.—Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44, 157.

Cassem N. Cardiovascular effects of antidepressants.—J. Clin. Psychiatry, 1982, 43, 11, 22.

Chiarello R. J., Cole J. O. The use of psychostimulants in general psychiatry: A reconsideration.—Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44, 286.

Garvey M. J., Tollefson G. D. Occurrence of myoclonus in patients treated with cyclic antidepressants.—Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44, 269.

Georgotas A., McCue R. E., Friedman E., Cooper T. Prediction of response to nortrypty-line and phenelzine by platelet MAO activity.— Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 338.

Jabbari В., Bryan G. E., Marsh E. E., Gunderson С H. Incidence of seizures with tricyc-lic antidepressants.— Arch. Neurology, 1985, 42, 480.

Maas J. W., Koslow S.H., Davis J. et al. Catecholamine metabolism and disposition in healthy and depressed subjects.—Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44, 337.

Me Daniel %.. D. Review: Clinical pharmacology of monoamine oxidase inhibitors.— Clin. Neuropharmacology, 1986, 9, 207.

NIMH/NIH Consensus Development Panel;

Mood disorders: Pharmacologic preven tion of recurrences.—Am. J. Psychiatry, 1985, 142, 469.

Potter W.Z., Murphy D.L., Wehr T.A. Clorgyline.—Arch. Gen. Psychiatry, 1982, 39, 505.

Rabkin J., Quitkin F., Harrison W. Adverse Reactions to monoamine oxidase inhibi tors—J. Clin. Psychopharm., Part I, 270, 1984;

II, 4:270, 5:2, 1984, 1985.

Rickels K., Feighner J. P., Smith W. T. Alprazolam, amitriptyline, doxepin, and placebo in the treatment of depression.— Arch. Gen. Psychiatry, 1985, 42, 143.

Robertson M., Trimble M. Major tranquilizers used as antidepressants — A review.— J. Affective Disorders, 1982, 4, 173.

Roose S. P., Glassman A.H., Giardina E. G. V. et al. Tricyclic antidepressants in depressed patients with cardiac conduction disease.— Arch. Gen.

Psychiatry, 1987, 44, 273.

Roy A., Everett D., Pickar D., Paul S.M. Platelet initiated imipramine binding and serotonin uptake in depressed patients and controls.— Arch. Gen.

Psychiatry, 1987, 4, 22.

White K., Simpson G. Combined MAOI-tricyclic antidepressant treatment: A reevalua-tion.—J. Clin. Psychopharm., 1981, 1, 264.

24.4. ЛЕКАРСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БИПОЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ ВВЕДЕНИЕ Имеется целый ряд препаратов для лечения биполярных рас стройств, однако их нельзя получить для клинического примене ния (табл. 14). Литий, содержащий соли (например, углекислый литий или цитрат лития) является основным препаратом для ле чения биполярного расстройства. Последние пять лет для лечения этого заболевания применяются также противосудорожные пре параты (карбамазепин и вальпроат натрия). Левотироксин (Levot heroxine) иногда применяется для усиления клинической реакции на эти препараты у больных с быстрой сменой циклов. И, в за ключение, имеются сообщения о том, что ингибиторы кальцие вых каналов (например, верапамил), антиконвульсант бензодиа зепинового ряда (клоназепам) и а2-адренергический агонист (кло нидин) также оказались эффективными при лечении этих заболе ваний.

Таблица 14. Препараты, используемые для лечения биполярных расстройств Класс Общее название Препарат в виде Торговое название и эффект Соли лития Карбонат лития Таблетки и капсу- Эскалиф лы Литан Литотабс Устойчивое улуч- Эскалин шение Литобид Антиконвульсант Карбамазепин Таблетки и капсу- Клопонин (противосудоро- лы жные) Вальпрониевая кис- Таблетки и капсу- Депакин лота лы Депокейт Клоназепам (бензо- Таблетки и капсу- Клонопин диазепин) лы Ингибиторы Верапрамин Таблетки и капсу- Изоптин кальциевых кана- лы Калан лов а-2-адренергиче- Клонидин Таблетки и капсу- Катапрез ский агонист лы литий Классификация Литий является элементом и самым легким из щелочных металлов (группа 1а периодической системы), сходным с натрием, калием, магнезией или кальцием.

Максимум уровня в сыворотке достигается через 0,5—2 ч, а для медленно высво бождающихся препаратов — через 4—4,5 ч. Литий не связывается с протеинами плазмы и распределяется неравномерно в жидкостях тела. Полупериод жизни ли тия около 20 ч и устойчивое содержание достигается через 5—7 дней при регулярном приеме. Литий почти полностью выводится почками. Почечный клиренс лития снижается при почечной недостаточности и родах и увеличивается во время беременности. Литий экскретируется в грудное молоко и содержится в небольшом количестве в фекалиях и поте.

Фармакодинамика Терапевтический механизм лития остается неизвестным. В настоящее время наиболее распространена точка зрения, что литий действует, блокируя фермент инозитол-1-фосфатазу внутри нейронов, что редуцирует превращение из инози толтрифосфата в фосфатидилинозитол. В результате этого торможения снижается клеточная реакция на нейротрансмиттеры, которые связаны с вторичной системой изонитолфосфатидила.

Показания Биполярные расстройства. Литий оказался эффективным как при остром лече нии, так и для профилактики биполярных расстройств приблизительно у 70—80% больных. Только одним литием можно лечить как маниакальные, так и депрессив ные приступы. Однако в связи с тем, что лечение одним только литием занимает много времени, маниакальные приступы обычно лечат литием вместе с антипсихо тиками, а депрессивные состояния — литием и антидепрессантами. Врачи должны помнить, что при лечении антидепрессантами возможны маниакальные эпизоды. В большинстве исследований сообщается, что поддерживающая терапия литием предупреждает рецидивы, а те рецидивы, которые все же возникают, протекают менее тяжело. Профилактическое действие лития, однако, не проявляется ранее, чем через несколько месяцев. Поэтому рецидив, наблюдающийся в течение этого времени, не следует рассматривать как неэффективность действия лития. Лечение литием показано некоторым больным циклотимией.

Шизоаффектнвные расстройства. Применение лития для лечения шизоаффек тивного расстройства (маниакальный тип) очень рекомендуется. Если у некоторых из этих больных наблюдаются депрессивные эпизоды и течение имеет особенно выраженный циклический характер, лечение литием также показано.

Тяжелая депрессия. Основным показанием к применению лития при депрессии является его использование как вспомогательного средства лечения ГЦА и инги биторами МАО для того, чтобы превратить резистентного к терапии антидепрес сантами больного в воспринимающего эту терапию. Литий может быть также эффективным у больных депрессией, которые фактически являются биполярными, но у которых еще не наблюдается первый максимальный эпизод. Более того, ли тий, по некоторым данным, эффективен при униполярной депрессии, если заболе вание протекает очень циклично.

Шизофрения. Приблизительно от 1/5 до '/г больных шизофренией ощущают улучшение, когда к получаемой ими терапии добавляют литий. Больные, которые не могут получать терапию антипсихотиками, также лечатся литием. Литий осла бляет вспышки гнева у больных шизофренией.

Импульсивные расстройства. Импульсивные расстройства включают эпизоды ярости и агрессии. Больные, которые заранее не планируют этих вспышек и у кото рых эти эпизоды возникают без видимой причины, испытывают облегчение под влиянием лития. Эпизодические вспышки гнева у больных с умственной ретарда цией также могут сниматься литием.

Другие расстройства. Имеются данные, что эпизодические расстройства, на блюдающиеся в предменструальном периоде, периодические нарушения, имею щие место у больных с пограничными состояниями и у больных с психической ре тардацией, также могут снижаться под влиянием лития.

Руководство к клиническому применению Литий является предпочтительным препаратом для лечения больных бипо лярным расстройством, если только нет противопоказаний к лечению этим препа ратом и определенных показаний к лечению другими препаратами.

Начало лечения. Перед началом лечения следует провести обычное клиниче ское и лабораторное обследование. Лабораторное исследование должно включать уровень креатинина (или креатинин в моче за 24 ч, если есть сомнения относительно функции почек), функцию щитовидной железы (Т4, Т3, R4, FT и I и ТСГ), анализ крови, ЭКГ и тест на беременность, если есть подозрение на это.

Дозировка. Если больной ранее лечился литием и доза, которая использова лась в прошлый раз, известна, целесообразно начинать лечение с этой дозы, если только не произошли изменения в клиренсе лития. Для взрослых больных, реко мендуется начинать лечение с дозы лития на 300 мг на один прием. У более пожилых больных и у больных с нарушением функции почек доза должна составлять 300 мг один или два раза в день. Обычные дозы варьируют от 300 до 2100 мг/сут. Концентрация лития в сыворотке достигается через 5 дней, а в острых случаях можно достигнуть уровня препарата в сыворотке между 0,8 и 1, ЕД. Уровень лития следует определять через 12 ч после последней дозы. Уровень лития у больных, леченных медленно высвобождающимися препаратами, приблизительно на 30% выше. Применение дробных доз (от 3 до 4 доз в 1 сут) снижает расстройства клинической функции и помогает избежать наличия одного большого пика в уровне лития. В настоящее время широко обсуждается, верно ли утверждение о том, что несколько небольших пиков в день вызывают меньше побочных эффектов, чем один большой. Однако в настоящее время единая доза, которую можно считать стандартной, не установлена. Препараты медленно высвобождающегося лития можно давать два или три раза в день, и пик лития будет ниже, но преимущества такого метода пока еще не доказаны.

Терапевтический курс лечения может продолжаться минимум 4—6 нед. Если к этому времени отмечается хоть какая-то реакция, в последующие 5 мес может наступить улучшение. Если лечение литием успешно, его можно продолжать минимум 6—9 мес, затем постепенно снижать дозу в течение месяца, если только больному не назначается профилактический курс поддерживающей терапии.

Уровни лития. Уровни лития у больного должны контролироваться еженедель но в течение первого месяца, а затем 1 раз в 2 нед в течение второго месяца.

После 6 мес рекомендуется проверять уровень лития каждые 2 мес. Если состояние больного на литии стабильно в течение 1 года, можно проверять уровень его 3—4 раза в год.

Что нужно знать больному. Больному надо сказать, что изменения количества воды в организме и содержания соли влияют на количество выводимого из орга низма лития, в результате чего уровень лития либо повышается, либо понижается.

Чрезмерное потребление натрия (например, резкое изменение диеты) вызовет сни жение уровня лития. Напротив, слишком мало натрия (например, причудливая диета) потенциально может привести к токсическому уровню лития. Снижение жидкости в организме (например, чрезмерная потливость) может приводить к де гидратации и интоксикации литием.

Неудача в курсе лечения. Если в течение 4 нед отсутствует клиническая реакция на проводимое лечение, можно предпринять некоторое увеличение уровня (до 1,4 ЕД/л), если нет тяжелых побочных эффектов. Если после 2 нед на более высо ком уровне концентрации в плазме препарат все еще неэффективен, следует посте пенно снизить дозу в течение 1—2 нед. К этому времени следует назначить другой терапевтический препарат.

Быстрая смена циклов. Одним из видов неудачного лечения является быстрая смена циклов — маниакальных и депрессивных эпизодов (более трех или четырех в год), которые не поддаются регулированию с помощью лития. Было высказано предположение, что быстрая смена циклов является поздно проявляющимся побочным эффектом введения ПДА. На быструю смену циклов может оказывать положительное влияние добавление левотироксина (Т4) по 0,3— 0,5 мг/сут. Механизм действия неизвестен. Частота циклов может снижаться также при замене литием карбамазепина или при добавлении лития к лечению карбамазепином.

Поддерживающая терапия. Решение назначать больному профилактическую поддерживающую терапию литием основывается на тяжести его заболевания, ри ске побочных эффектов лития и характеристиках системы функций организма.

Уровень лития в плазме при поддерживающей терапии может быть ниже, чем тот, который необходим для лечения острого состояния. Обычно он составляет 0,6— 0,8 ЕД/л, хотя некоторые исследователи проводят успешно поддерживающую те рапию при уровнях в сыворотке, равных всего 0,4 мгэкв/л. Кроме периодического измерения уровня лития, каждые 3—6 мес следует измерять уровень креатинина и ТСГ в сыворотке.

Побочные действия Наиболее частыми побочными действиями от лечения литием являются нару шения со стороны желудка, увеличение массы тела, тремор, утомляемость и лег кие когнитивные расстройства. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать тошноту, рвоту, понос, и их обычно удается ликвидиро вать, применив дробные дозы, давая литий с пищей или выбрав наиболее подходя щий из имеющихся литиевых препаратов. Лечить увеличение массы тела и отеки невозможно, кроме как тем, чтобы больной поменьше ел и делал физические упра жнения. Тремор поражает большинство пальцев и иногда усиливается, когда уро вень препарата достигает максимума. Его можно уменьшить дальнейшим дробле нием дозы. Пропранолол (30—160 мг/сут в дробных дозах) значительно снижает тремор у большинства больных. Утомляемость и легкие когнитивные расстрой ства проходят со временем. Редкие неврологические побочные действия включают симптомы легкого паркинсонизма, атаксии и дизартрии. При лечении литием ча сто отмечается лейкоцитоз, обычно он не причиняет какого-либо вреда.

Почечные эффекты. Наиболее частым побочным действием со стороны почек является полиурия со вторичной полидипсией. Этот симптом выявляется у 20— 25% леченых больных. Полиурия является вторичной по отношению к снижению поглощения жидкости из дистальных канальцев почек. Когда полиурия достигает значительной выраженности, надо тщательно следить за почечной функцией боль ного и собирать мочу каждые 24 ч для определения клиренса креатинина и консу льтировать больного с неврологом.

Вызванный литием несахарный диабет не реагирует на лечение вазопресси ном;

в результате этого объем мочи достигает 8 л в день и становится трудно поддерживать.адекватную концентрацию лития. Этот синдром можно лечить хлоро-тиазидом (500 мг/сут), гидрохлоротиазидом (50 мг/сут) или амилоридом (5— 10 мг/сут). Дозу лития следует уменьшить вдвое, а диуретик не начинать давать в течение 5 дней, поскольку он может вызывать задержку лития.

Считается, что наиболее серьезными почечными осложнениями, связанными с введением лития, являются гломерулопатия, интерстициальный нефрит и почеч ная недостаточность. Эти осложнения были впервые обнаружены на вскрытии бо льных, лечившихся литием, и исследовании их почек. Хотя сейчас установлено, что литий, как правило, не вызывает серьезных нарушений функции почек, врач дол жен тщательно исследовать малейшие отклонения в этой области.

Действие на щитовидную железу. Литий также действует на функцию щито видной железы, в основном вызывая незначительное и кратковременное уменьше ние концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы. Имеются дан ные о том, что литий вызывает зоб (5%), легкий обратимый экзофтальм и гипер тиреоидизм (3—4%). Около 50% больных, находящихся на длительном лечении литием, имеют патологическую реакцию ТРГ, и приблизительно 30% — повышенный уровень ТСГ. Если лабораторные тесты указывают на дисфункцию щитовидной железы, можно смело добавлять тиреотропный гормон. Периодиче ски следует измерять уровень ТСГ. Гипертиреоидизм наблюдается редко.

Побочные действия на сердце. Действие лития на сердце напоминает эффект гипокалиемии на ЭКГ;

оно вызывает замещение внутриклеточного калия ионом лития. Наиболее часто отмечается уплощение зубца Т на ЭКГ или инверсия его.

Изменения незначительные и исчезают после выведения лития из организма, тем не менее важно иметь исходную ЭКГ и повторять ее ежегодно.

Так как литий подавляет пейсмекерную активность синуснопредсердного уз ла, лечение литием противопоказано больным с синусным синдромом. В редких случаях при лечении литием наблюдается застойная сердечная недостаточность и вентрикулярная аритмия.

Дерматологические эффекты. При лечении литием, особенно большими доза ми, могут иметь место побочные эффекты со стороны кожи. Наиболее типичными являются: угреподобная, фолликулярная и макулопапулярная (пятнистая) сыпь, претибиальные изъязвления и усиление псориаза.

Имеются данные об облысении. Многие из этих осложнений исчезают при переходе на другой препарат лития или при обычном лечении этих заболеваний.

Иногда из-за обострения псориаза или угреподобной сыпи приходится прекра щать лечение литием.

Применение во время беременности. В первом триместре беременная женщина не должна получать литий, поскольку его применение связано с учащением слу чаев дефектов при родах, особенно аномалии Эбштейна, которая возникает у 3% младенцев, подвергшихся влиянию лития внутриутробно. Введение лития матери в течение последних месяцев беременности может привести к тому, что у новоро жденных отмечается литиевая интоксикация. Этот синдром проявляется в летар гии, цианозе, патологических рефлексах и иногда—гепатомегалии.

Интоксикация литием. Симптомами литиевой интоксикации являются тяже лые проявления вышеописанных фармакодинамических органных взаимодей ствий. Это — тошнота, рвота, боли в животе, профузный понос, тяжелый тремор, атаксия, кома и припадки. Неврологическая патология начинается с умственной «спутанности», гиперрефлексии, наличия локальной неврологической симптома тики и дизартрии, эти явления могут перейти в кому и может наступить смерть.

Может появиться и сердечная аритмия.

Передозировка. Передозировка литием находит выражение в тяжелой литие вой интоксикации. Лечение состоит в промывании трубкой с широким отверстием, так как препарат находится в желудке в виде комков. Активированный уголь при этом не помогает. Можно назначить осмотический диурез, двууглеродный натрий внутривенно и перитонеально или гемодиализ.

Взаимодействие между лекарствами Большинство диуретиков (например, тиазиды, калий) и ингибиторы синтеза простагландинов (например, индометацин) могут повышать уровень лития до токсического. Осмотические диуретики, ингибиторы углеродной ангидразы и ксантины, включая кофеин, могут вызывать снижение уровня лития ниже тера певтического.

Когда антипсихотические препараты и литий вводятся вместе, может возни кнуть синергическое усиление вызванных литием неврологических побочных эффектов. Это взаимодействие не связано, как думали раньше, специфически с со четанием антипсихотика и галоперидола. Подобное сочетание лития с противосу дорожными препаратами, включая карбамазепин, также может усиливать невро логические нарушения. Хотя разумно было бы прекратить введение препаратов при наличии серьезных нарушений в виде токсичности, на практике оказывается возможным возобновить лечение обоими препаратами в меньших дозах без воз вращения побочных эффектов.

АНТИ КОН ВУЛ ЬСАНТЫ FDA в настоящее время не одобряет применения антиконвульсантов для лечения психических расстройств. Терапевтический курс этими препаратами может быть назначен, если есть показания;

причины, по которым он назначается, должны быть изложены в письменной форме. Врач должен следить за новейшей литературой по лечению антиконвульсантами биполярных больных и все взвесить перед началом такого лечения.

Карбамазепин Карбамазепин (рис. 6) одобрен для клинического применения в США для ле чения эпилепсии височной доли и невралгии тройничного нерва. Хотя опыт приме нения карбамазепина в психиатрии относительно невелик, этот препарат является хорошей альтернативой лечению биполярных больных литием. Исследования по казали, что карбамазепин эффективен как при лечении «острых» больных, так и для поддерживающей терапии биполярных больных. Биполярные больные, ре агирующие на этот препарат, обычно имеют совершенно нормальную ЭЭГ. Дру гим возможным показанием для карбамазепина служат пограничные расстрой ства личности и атипичные депрессии, характеризующиеся ощущением деперсона лизации и перцептивных нарушений.

Фармакокинетика и фармакодинамика. Карбамазепин всасывается медленно и неравномерно: уровень максимума в плазме может быть достигнут через 4— ч после приема пероральной дозы. Связывание с протеинами плазмы и объем распределения высокие. Метаболизм этого препарата сложен из-за наличия активного метаболита и образования печеночного фермента при продолжении введения в течение первого месяца. Фармакодинамические эффекты карбамазепина неясны, но, возможно, он действует через ГАБА-ергическую систему или разрушая активность кальций-кальмодулинзависимых протеинокиназ.

Руководство к клиническому применению. Перед началом лечения следует сде лать обычные лабораторные анализы и провести исследование физического'стату са;

особое внимание надо обратить на клинический анализ крови и тесты на функ цию печени. Начальная доза 200 мг два раза в день;

доза увеличивается на мг/сут каждую неделю до тех пор, пока не будет достигнут уровень в плазме 6— мг/л. В некоторых работах указывается уровень в плазме—до 12 мг/л. Боль шинство врачей считают, что такого уровня трудно достигнуть, но это приходится делать, если у больного отсутствует хорошая реакция на препарат при более низ ких уровнях. Обычная дневная доза варьирует от 1200 до 2000 мг/сут в дробных дозах. Есть основания предполагать, но это еще не доказано, что если больной хо рошо реагирует на карбамазепин в остром состоянии, то он сможет находиться на поддерживающей терапии длительное время при значительно более низком уров не в плазмр, чем это требовалось для лечения острого состояния.

Сочетание препаратов. Если больной не реагирует на литий или карбамазепин в отдельности, комбинация этих препаратов может вызвать хороший лечебный эффект. Из-за ряда случаев синергической нейротоксичности дозы надо повышать более медленно, чем если дается один препарат. Обычный терапевтический уро вень обоих препаратов в крови должен быть достигнут прежде, чем будут сделаны выводы, что комбинация неуспешна.

Побочные эффекты. Наиболее частыми побочными действиями карбамазепи на являются тошнота, рвота, сонливость, головная боль, атаксия и смазанное зре ние. Эти симптомы можно уменьшить, повышая дозу более медленно. Развивае тся также некоторая толерантность к неврологическим побочным эффектам. Из-за наличия минимального риска гепатотоксичности следует тестировать функцию Рис. 6. Молекулярная структура карбама зепина, вальпроевой кислоты, верапра мила и клонидина.

печени каждые 3—6 мес. В результате лечения карбамазепином может произойти ложный позитивный результат подавления дексаметазонового теста.

Наиболее серьезными осложнениями, связанными с карбамазепином, являю тся апластическая анемия и агранулоцитоз. У некоторых больных развиваются кратковременная лейкопения или тромбоцитопения. Устойчивая лейкопения тре бует консультации гематолога и может явиться поводом для прекращения лече ния. Частота возникновения апластической анемии приблизительно 1 на 50000 и в 50% случаев наступает смерть. Несмотря на эту серьезную проблему, контроль за клиническим анализом крови каждые 3—6 мес после первых 3 мес лечения ка жется достаточным.

Вальпроевая кислота Данных, касающихся применения для лечения биполярных больных валь проевой кислотой, меньше (см. рис. 1), чем в отношении карбамазепина. Тем не менее резистентным больным можно назначить этот вид лечения. Вальпроевая кислота сейчас одобрена для клинического применения в США только для лечения простых и сложных частичных припадков. До того, как начать лечение этим препа ратом, врач должен ознакомиться с новейшей литературой.

Клоназепам Клоназепам является антиконвульсантом бензодиазепинового ряда, одобрен ным для лечения акинетических и миоклонических припадков, рефрактерных аб сансов и варианта малых припадков Леннокса—Гасто. Имеется несколько сооб щений о том, что этот антиконвульсант эффективен при лечении мании у биполяр ных больных.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ Верапамил и клонидин (см. рис. 6) также могут быть полезными для лечения биполярных расстройств, однако в настоящее время такое утверждение является еще преждевременным.

FDA не одобрило этих препаратов для данного применения, и врач должен обращаться к литературе в поисках нужных данных. Несколько более убедитель ные данные существуют в отношении верапамила, чем клонидина.

Верапамил Верапамил является ингибитором кальциевых каналов, который действует, тормозя внутренний приток кальция в нейроны. Имеются 4 исследования, прове денные двойным слепым методом, с плацебоконтролем и 6 неконтролируемых, касающихся эффективности верапамила при лечении мании. Верапамил в дозах 320—480 мг/сут может использоваться и для острой, и для поддерживающей терапии, в том числе и тех больных, которые не полностью реагируют на литий или очень страдают от его побочных действий. Побочные действия верапамила ограничены и сводятся к легкому понижению артериального давления и учащению пульса.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Bond W. S. Psychiatic indications for clonidine: The neuropharmacologic and clinical basis.—J. Clin. Psychopharm., 1986, 6, 81.

Chouinard G., Young S.N., Annable L. Antimanic effects of clozepam.— Biol. Psychia try, 1983, 18, 451. Dubovsky S. L. Calcium anagonists: A new class of psychiatric drugs? — Psychiat. Ann., 1986, 16, 724. Goodnick P. J., Fieve R. R., Schlegel A., Baxter N. Predictors of interepisodic symptoms and relapse in affective disorder patients treated with lithium carbonate.— Am, J.

Psychiatry, 1987, 144, 367. Hart R. G., Easton J. D. Carbamazepine and hematological monitoring.—Ann. Neurol., 1982, 11, 309. Jefferson J. W., Greist J. H., Ackerman D. L. Lithium Encyclopedia for Clinical Practice, ed. 2. American Psychiatric Press, Washington, D. C., 1986. Kishimoto A., Ogura C, Hazama H. Long-term prophylactic effects of carbamazepine in affective disorder.—Br. J. Psychiatry, 1983, 143, 327. Post R.M., Uhde T. W.


Carbamazepine in bipolar illness.— Psychopharm. Bull., 1985, 21, 10. Puzynski S., Klosiewicz L. Valproic acid amide in the treatment of affective and schizoaf fective disorders.—J. Affective Disorders, 1985, 6, 115.

Ramsey T.A.. Cox M. Lithium and the kidney.—Am. J. Psychiatry, 1982, 139, 443.

Samiy A.H., Rosnick P.B. Early identification of renal problems in patients receiving chronic lithium treatment.— Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 670. p Stancer H. C. Persad E. Treatment of intractable rapid-cycling manic depressive disor der with levothyroxine.—Arch. Gen. Psychiatry, 1981, 39, 311. Swann A. C, Koslow S.H.. Katz M. M. et al. Lithium carbonate treatment of mania.— Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44, 345.

24.5. ЛЕКАРСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕВОГИ И БЕССОННИЦЫ ВВЕДЕНИЕ Некоторые препараты, используемые для лечения расстройств в виде тревожности, называются антитревожными веществами, анксиолитиками или малыми транквилизаторами. Термин малые транквилизаторы считается неправильным, так как он вносит пу таницу между этим классом препаратов с большими транквилиза торами, ошибочным, но часто используемым термином для обо значения антипсихотических препаратов. Гетероциклические пре параты, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины и пропра нолол также применяются для лечения различных тревожных рас стройств. Однако эти препараты не относятся к противотревож ным средствам.

Почти все противотревожные препараты классифицируются также как седативно-гипнотические. Седативный препарат сни жает активность в дневное время, смягчает возбуждение и вызы вает общее успокоение больного. Гипнотические (снотворные) препараты вызывают сонливость и облегчают наступление и под держание сна. В целом, большинство препаратов, обсуждаемых в этой главе, действуют как снотворные при высоких дозах, как анксиолитики при средних дозах и как седативные — при низких.

Кроме этих показаний, бензодиазепины и барбитураты испо льзуются как анестетики в дозах, превышающих те, которые ну жны для сна, и оба эти препарата используются также как анти конвульсанты. Бензодиазепины в клинической практике исполь зуются также для расслабления мышц.

Бушпирон является важным исключением из обычного прави ла, что анксиолитические препараты являются также седативны ми и снотворными. Бушпирон — это азашпиродеканедион, кото рый фармакологически отличается от бензодиазепинов. Кроме отсутствия седативно-гипнотических свойств, бушпирон имеет значительно более длительное время до начала анксиолитическо го действия (1—3 нед) и, по-видимому, вызывает меньшее привы кание и абстиненцию. Однако бушпирон является совершенно но вым препаратом, и ранний энтузиазм может уменьшаться с по следующим клиническим опытом. Тем не менее препарат вызвал большой интерес в основных нейронауках, поскольку он позво ляет отдифференцировать анксиолитические эффекты от седатив ных свойств.

Хотя в эту группу включен целый ряд классов препаратов, то лько несколько из этих препаратов используются в настоящее время для лечения в клинической практике. Преобладающее боль шинство прописываемых анксиолитиков составляют бензодиазе пины, их же назначают как седативные и снотворные. Бушпирон также получил широкое распространение как анксиолитик. Бар битураты назначаются по определенным, специфическим показа ниям, а хлоралгидрат и, возможно, антигистаминные продол жают использоваться как легкие седативно-гипнотические. Оста льные препараты, относящиеся к этому классу, используются ре дко.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ Бензодиазепины стали привычным лекарством, предпочитаемым другим пре паратам в связи с тем, что у них более высокий терапевтический индекс и значите льно меньший потенциал привыкания, чем у многих других препаратов этого класса.

Классификация Ядро бензодиазепинов состоит из бензольного кольца, слившегося с семисто ронним диазепиновым кольцом. Все клинически важные бензодиазепины также имеют второе бензольное кольцо, прикрепленное к углероду в позиции 5 на диазе-пиновом кольце (рис. 7). Бензодиазепины можно подразделить на 2-кето-, 3-гидро Рис. 7. Типичная структура бензодиазепинов.

или триазоло-бензодиазепины (табл. 15). 2-Кето-бензодиазепины имеют кето группу вне атома углерода в позиции 2 в диазепиновом кольце. Хотя хлордиазе поксид имеет другую замену (- NHCH,) в этой позиции, его лучше классифициро вать вместе с 2-кето-производными. З-Гидрокси-бензодиазепины имеют гидрок сильную группу на углероде в 3-й позиции диазепинового кольца. Триазоло бензодиазепины имеют триазольное кольцо, слившееся с азотом в позиции 1 и с углеродом в позиции 2 диазепинового кольца.

Таблица 15. Классификация бензодиазепинов 2-кето- 3-гидрокси- Триазоло Хлордиазепоксид Оксазепам Альпразолам Диазепам Лоразепам Триазолам Празепам Темазепам Хлоразепам Галазепам Флуразепам Фармакокинетика За исключением хлоразепата все бензодиазепины полностью всасываются не измененными из желудочно-кишечного тракта. Хлоразепат превращается в дезме тилдиазепам в желудочно-кишечном тракте и всасывается в этом виде. Всасыва ние, достижение максимального уровня и начало действия наиболее быстрые для следующих препаратов каждого класса: 2-кето-диазепам;

3-гидрокси-лоразепам;

триазоло-оба, альпразолам и триазолам имеют одинаково быстрое действие. Бы строе начало эффекта важно для больных, которые принимают единичную дозу бензодиазепинов, чтобы справиться со внезапной вспышкой тревоги. Быстрое на чало действия для этих лекарств может быть частично отнесено за счет их раство римости в липидах, характеристики, которые в 5 раз различаются у разных бензо диазепинов. Диапазон времени до достижения максимума уровня в плазме от 1 до 3 ч, хотя празепаму может потребоваться до 6 ч. Может иметь место вторичный пик уровня в плазме через 6—12 ч после энтерогепатической рециркуляции. Хотя некоторые бензодиазепины можно вводить внутримышечно, только лоразепам обладает быстрой и надежной растворимостью. Внутримышечное введение лорр зепама начинает вытеснять использование внутривенно вводимого диазепама в случаях неотложной психиатрической помощи;

возможным исключением являе тся помощь при интоксикации РСР.

Метаболизм бензодиазепинов у этих трех классов различен. Хлордиазепоксид метаболизируется в диазепам, затем в дезметилдиазепам (нордиазепам), затем в оксазепам и в конце концов в глюкуронид. Диазепам, хлоразепам, празепам и га лазепам метаболизируются сначала до дезметилдиазепама, а затем проделывают тот же путь, что и хлордиазепоксид. Метаболизм флуразепама проходит сходные биохимические стадии. В результате медленного метаболизма дезметилдиазепама все 2-кето-бензодиазепины имеют полупериод жизни в плазме от 30 до 100 ч и являются, таким образом, бензодиазепинами длительного действия. Полупериод жизни в плазме может быть равным 200 ч у лиц, генетически медленно мета болизирующих эти вещества. Так как может потребоваться вплоть до 2 нед, чтобы достигнуть устойчивого уровня этих препаратов в плазме, у больного может развиться токсичность через 7—10 дней лечения на дозах, которые могут казаться врачу терапевтическими. Наиболее подвержены токсическому влиянию бензодиазепинов лица с болезнями печени и пожилые больные, если бензодиазепины даются повторно или в высоких дозах.

З-Гидрокси-бензодиазепины имеют короткий полупериод жизни (10—30 ч), поскольку они метаболизируются непосредственно глюкуронидатионом, и, таким образом, не имеют активных метаболитов. Триазолобензодиазепины гидроксили руются перед тем, как они метаболизируются глюкуронидатионом. Альпразолам имеет полупериод жизни от 10 до 15 ч, а триазолам — наиболее короткий полупериод жизни (2—3 ч) из всех бензодиазепинов.

Фармакодинамика Бензодиазепины связываются со специфическими центрами рецепторов, кото рые примыкают к участкам, связывающимися с ГАБА и с хлоридными каналами.

Связывание бензодиазепинов повышает аффинность ГАБА-рецепторов к ГАБА, таким образом увеличивая приток ионов хлоридов в нейроны.

Толерантность, зависимость и абстиненция. Когда бензодиазепины используются в течение короткого периода времени (1—2 нед) в умеренных дозах, обычно то лерантность зависимости и абстиненции не отмечается. Очень кратковременно дей ствующие бензодиазепины (например, триазолам) являются небольшим исключе нием из этого правила, так как некоторые больные ощущают усиление тревоги в день, когда они перестают принимать транквилизатор. У некоторых больных развивается также толерантность к анксиолитическому действию бензодиазепи нов, и для поддержания клинической ремиссии требуется повышать дозы. Имеется также кросс-толерантность среди большинства антитревожных препаратов, отно сящихся к разным классам;

заметное исключение представляет собой бушпирон.

Появление абстинентного синдрома от бензодиазепинов зависит от длительности периода времени, когда больной принимал препарат, дозы, на которой он находился, скорости, с которой проводилось понижение дозы препарата и полупе риода жизни определенного вещества. Синдром абстиненции состоит из перифери ческих и субъективных симптомов тревоги. Другие симптомы включают раздра жительность, шум в ушах, гипертензию, головную боль, бессонницу «отдачи»

и неприятного содержания сны. Более серьезными симптомами является депрес сия, паранойя, делирий и припадки. Частота этого синдрома, по данным разных авторов, различна;

однако некоторые черты этого синдрома могут проявляться у 50% больных, лечившихся этими препаратами. Развитие тяжелого синдрома абстиненции наблюдается только у тех больных, которые длительное время принимали большие дозы. Появление этого синдрома может быть задержано на 1—2 нед у больных, принимавших 2-кето-бензодиазепины с очень длительным полупериодом жизни. Некоторые врачи отмечают, что альпразолам особенно часто вызывает синдром абстиненции.


Показания Тревога. Главной областью клинического применения этих препаратов в пси хиатрии является лечение тревоги — как идиопатической генерализованной тревожности, так и тревоги, связанной с определенными событиями в жизни (например, реакция адаптации в состоянии страха). Большинство больных должны получать лечение по определенному поводу и достаточно короткое время. Однако некоторые больные страдают расстройствами, по поводу которых им требуется поддерживающая терапия этими лекарствами. Альпразолам является единственным бен-зодиазепином, который может быть эффективен при лечении панических расстройств.

Бессонница. Флуразепам, темазепам и триазолам являются тремя бензодиазепи нами, одобренными для использования как снотворные. Они принципиально раз личаются по полупериоду жизни, причем флуразепам имеет самый длинный, атриозалам самый короткий. Флуразепам может вызывать небольшие когнитив ные нарушения на следующий день после приема, а триозалам может вызывать тревогу, как симптом «отдачи». Темазепам может явиться разумным компромис сом между этими двумя побочными эффектами для обычных взрослых больных.

Другие психиатрические показания. Хлордиазепоксид используется для борь бы с симптомами алкогольной абстиненции. Бензодиазепины (особенно внутри мышечно введенный лоразепам) применяются как против вызванной лекарствами (кроме фенамина), так и против психотической ажитации в пункте неотложной по мощи. Альпрозолам одобрен для использования у больных со смешанными симп томами тревоги и депрессии. Имеется несколько сообщений об использовании вы соких доз бензодиазепинов у больных шизофренией, которые не реагируют на ан типсихотические средства или которых нельзя лечить более традиционными спо собами из-за побочных эффектов.

Медицинские показания. Бензодиазепины используются как антиконвульсан ты, миорелаксанты и вспомогательные средства при анестезии. Диазепам тадсже применяется как средство, обладающее аналгезирующими свойствами.

Указания к клиническому применению Клиническое решение начать лечение бензодиазепином надо рассмотреть осо бо. Диагноз больного, специфические симптомы-мишени и продолжительность лечения — все это надо определить, и эта информация должна быть обсуждена с больным. Лечение для большинства тревожных состояний продолжается в течение от 2 до 4 нед, после чего в течение 1 —2 нед доза препарата снижается, прежде чем прием его совсем прекращается. Самая типичная ошибка в отношении лечения бензодиазепинами — это пассивное решение продолжать лечение в неопределенной ситуации.

При лечении тревоги обычно начинают с препарата, находящегося на нижнем конце терапевтического диапазона (табл. 16), и увеличивают дозу до достижения терапевтической реакции. Применение дробных доз предупреждает развитие по бочных эффектов, связанных с высоким максимумом уровня препарата в плазме.

Улучшение, вызванное бензодиазепинами, может распространиться дальше, чем обеспечит простой антитревожный эффект. Например, эти препараты могут обу словить такое состояние, при котором больной может рассматривать некоторые события в положительном свете. Эти препараты могут оказывать также некоторое растормаживающее действие, подобное тому, которое имеет место под действием умеренных доз алкоголя.

Таблица 16. Торговые названия бензодиазепинов и диапазоны доз Общее название Торговое название Обычные дозы Одноразовая доза для взрослых (мг/сут) для взрослых (мг) •Члпразолам Ксанакс 0,5—6 0,35— Хлордиазепоксид Либриум 15—100 5— Хлоразепам Транксен 7,5—60 3,25—22, Диазепам * Валиум 2—0 2— Флуразепам ** Далман 15—30 15— Галазепам Паксипам 60—160 20— Лоразепам Ативан 2—6 0,5— Оксазепам Серакс 30—120 10— Празепам Центракс 20—60 10— Темазепам ** Ресторил 15—30 15— Триазолам ** Галцион 0,125—0,5 0,125—0, Можно также использовать для парентерального введения. Диазепам вводят в/в в мг шприцах. Лоразепам можно вводить в/м в 2 или 4 мг шприцах. ** Рекомендованы к использованию как снотворные (ДЕА).

Алкогольную абстиненцию обычно лечат хлордиазепоксидом, 50 мг каждые 6 ч. Применение альпразолама для лечения приступов паники или депрессии часто требует более высоких доз (4—10 мг в день), чем для лечения тревоги.

Важно снижать больным дозу очень медленно с высоких доз альпразолама, чтобы избежать синдрома абстиненции.

В настоящее время клиническими исследованиями еще не удается установить уровень бензодиазепина в плазме.

Комбинации препаратов Наиболее частой комбинацией является применение бензодиазепинов (benzo diazepines) как снотворного больным, которые также получают лечение другими препаратами по поводу шизофрении или расстройств настроения. Комбинация из бензодиазепинов и антидепрессанта может быть показана для лечения депрессив ных больных с выраженной тревожностью. Имеется ряд сообщений о том, что комбинированное применение альпразолама с антипсихотиками может способ ствовать дальнейшему уменьшению психотической симптоматики у больных, ко торые не обнаружили адекватной реакции на лечение только антипсихотиками.

Побочные эффекты. Наиболее типичным подобным эффектом бензодиазепи нов является сонливость, и больным надо рекомендовать не водить машину и не иметь дело с опасной техникой, когда они принимают эти препараты. У некото рых больных имеет место также головокружение и атаксия. Наиболее серьезные побочные эффекты бензодиазепинов появляются, когда одновременно употре бляют другие седативные препараты (например, алкоголь). При этой комбинации может быть выраженная сонливость, растормаживание или даже подавление ды хания. Другие относительно частые побочные эффекты включают слабость, тош ноту, рвоту, «расплывчатость» зрения и неприятные ощущения в эпигастральной области. Имеются данные о незначительных дефектах в когнитивной сфере, кото рые могут препятствовать выполнению нормальной работы больными, которые принимают бензодиазепины. Имеются также сообщения о редких, парадоксаль ных вспышках агрессии у больных, получающих бензодиазепины. Аллергические реакции на эти препараты также редки, но иногда бывают пятнистая сыпь или ге нерализованный зуд.

Привыкание и зависимость. Психически здоровые люди могут принимать иногда бензодиазепины с целью восстановления сил. У больных, которые прини мают бензодиазепины по назначению врача, могут развиться как физическая, так и психологическая зависимость к этим препаратам, и они настаивают на том, что бы им назначали эти препараты вопреки совету врача. Как уже отмечалось, появ ляется синдром абстиненции, хотя и не так часто, как после приема других препа ратов этого класса (например, барбитуратов, карбаматов).

Передозировка. При передозировке бензодиазепинами отмечается довольно благоприятный исход, если только больные не принимали других веществ (напри мер, алкоголя, антипсихотиков, антидепрессантов). В этом случае может иметь место подавление дыхания, кома, припадки и весьма вероятно наступление смерти.

Взаимодействие препаратов Циметидин, дисульфирам, изониазид и эстрогены увеличивают уровень 2 кето-бензодиазепинов в плазме. Антацидные средства и пища могут снижать вса сывание бензодиазепинов, а курение — увеличивать метаболизм бензодиазепинов. Бензодиазепины могут повышать уровень фенитоина и дигоксина в плазме. Все бензодиазепины имеют аддитивный депрессирующий эффект на ЦНС с другими седативными препаратами.

БУШПИРОН Бушпирон является первым азашпиродеканедионом, одобренным FDA для лечения тревоги в США (рис. 8). Вероятно, в течение нескольких следующих лет Рис. 8. Молекулярная структура бушпирона.

будут введены еще другие препараты, относящиеся к этому классу. Эффективность этого препарата для лечения панических расстройств неизвестна. Бушпирон не обладает седативным, гипнотическим или антиконвульсивным действием бензо диазепина, и, как полагают, у него очень низок потенциал, вызывающий зависи мость. Возможно, что препараты этого класса в конце концов заменят бензодиазе пины в качестве лечения от тревоги. Однако надо быть осторожными, поскольку бушпирон — недавно появившийся препарат, и дальнейшее применение его в клинике может вскрыть еще ряд проблем.

Фармакокинетика и фармакодинамика. Бушпирон хорошо всасывается после введения через рот. Механизм его действия не совсем ясен, но, возможно, что он действует через серотонинергические системы. Пресинаптический антагонизм до фамина и прямое связывание с хлоридными каналами также являются возможны ми механизмами.

Указания к клиническому применению. Бушпирон следует начинать с дозы мг два раза в день и увеличивать до 15—60 мг/сут в дробных дозах.

Антитревожные эффекты бушпирона могут появиться через 1—3 нед, что со ответствует задержке терапевтического эффекта антипсихотических препаратов и антидепрессантов. Некоторые врачи предполагают, что бушпирон является пре паратом предпочтения при лечении тревоги у больных, которые не получали в прошлом бензодиазепинов. Больные, которые ранее получали бензодиазепины, часто жалуются, что бушпирон не столь эффективен. Такая реакция может быть обусловлена тем, что при лечении бушпироном отсутствуют некоторые неанксио литические эффекты бензодиазепинов (например, мышечная релаксация, ощуще ния благополучия). Хотя в настоящее время данных очень мало, можно сказать почти с уверенностью, что бушпирон не является эффективным средством лечения бензодиазепиновой абстиненции.

Побочные эффекты. Наиболее типичным побочным эффектом бушпирона является головная боль, тошнота, головокружение и субъективное ощущение на пряжения. Бушпирон не вызывает видимых нарушений двигательной функции, но он может способствовать экзацербации психотических симптомов.

БАРБИТУРАТЫ Клиническое применение барбитуратов в психиатрии существенно затмили бензодиазепины. Это изменение в клинической практике основано на том, что бар битураты вызывают большее привыкание и имеют менее высокий терапевтиче ский индекс по сравнению с бензодиазепинами. В настоящее время имеется шесть показаний к применению барбитуратов. Во-первых, барбамил (50—250 мг, в/м) можно давать в ситуациях, когда требуется неотложная помощь при сильной ажи тации больного. Однако в/м применение лоразепама или диазепама, по видимому, должно заменить использование барбамила. Во-вторых, иногда для диагностических целей используют интервью под барбамилом. В некоторых рабо тах отмечается, что другие седативные вещества, включая бензодиазепины, так же могут быть эффективны для этих целей.

В-третьих, имеются данные, что барбитураты могут активировать некоторых кататонических больных, хотя бензодиазепины также обладают этим действием.

В-четвертых, барбитураты могут быть показаны тем больным, у которых выраже ны побочные эффекты бензодиазепина и бушпирона. В-пятых, некоторые больные,, которые не реагируют адекватно на бензодиазепины или буиширон, могут обнару живать хорошую реакцию на барбитураты. В-шестых, ряд больных, особенно по жилые люди, которые в прошлом получали барбитураты, могут настаивать на том, чтобы им снова назначили барбитураты, а не новые для них бензодиазепины или бушпирон.

Фармакокинетика и фармакодинамика Барбитураты (рис. 9) хорошо всасываются после приема через рот. Связыва ние барбитуратов с протеинами плазмы высокое, но растворимость в липидах раз ная. Разные барбитураты по-разному метаболизируются печенью и выводятся Ядра барбитуратов Различные барбитураты синтезируются замещением специфических боковых цепочек на Ri и R2.

Рис. 9. Молекулярная структура барбитуратовых ядер.

почками. Полупериод жизни определенных барбитуратов варьирует от 1—2 до 80—120 ч. Барбитураты могут образовывать ферменты печени, таким образом снижая уровень как самих барбитуратов, так и любых других одновременно вво димых препаратов, метаболизируемых печенью. Предполагается, что механизм действия барбитуратов включает комплекс ГАБА-рецептор/бензодиазепиновый рецептор/канал иона хлора.

Таблица 17. Барбитураты Уровень Общее название Торговое название Полупериод жизни контроля ДЕА Амобарбитал Амитал II III 8- Бутабарбитал Бутизол IV II 34— Мепобарбитал Мебарал IV 11— Пентобарбитал Нембутал 15— II Фенобарбитал Люминал 80— Секобарбитал Секонал 15— Общее название Седат ивные Снотворные диапазон доз диапазон диапазон дозы взрослых (мг/сут) одноразовых доз взрослых (мг) Амобарбитал 100— 65—400 65— Бутабарбитал 50— 15—120 15— Мепобарбитал 100— 32-400 32— Пентобарбитал 100— 30—120 30- 10О- Фенобарбитал 15—600 15— Секобарбитал Указания к клиническому применению Барбитураты назначаются в различных дозах (табл. 17);

лечение надо начи нать с малых доз, которые затем повышать до достижения клинического эффекта.

Барбитураты, полупериод жизни которых варьирует в диапазоне от 15 до 40 ч, предпочтительнее, поскольку те, которые имеют длительный полупериод, будут продолжать формироваться в организме. Больного надо четко инструктировать относительно побочных эффектов и потенциала зависимости, с которыми связано лечение барбитуратами.

Побочные действия Побочные действия барбитуратов сходны с теми, которые вызывают бензо диазепины, включая парадоксальную дисфорию, гиперактивность и когнитивную дезорганизацию. Барбитураты отличаются от бензодиазепинов более высоким по тенциалом зависимости, выраженным развитием зависимости и низким терапев тическим индексом.

Симптомы барбитуратовой абстиненции сходны, но более выражены, чем бензодиазепиновой абстиненции. Передозировка барбитуратов часто приводит к смерти из-за подавления дыхания, особенно в сочетании с приемом алкоголя, как это часто наблюдается в клинике.

Взаимодействие между лекарствами Барбитураты взаимодействуют со многими другими препаратами, и врач должен просмотреть соответствующую литературу, прежде чем прописывать бар битураты. Два наиболее важных взаимодействия составляют аддитивный эффект других седативных и повышенный метаболизм множества сердечных препаратов и гетероциклинических антидепрессантов.

АЛКОГОЛЬ Виды алкоголя, которые применяются в клинической практике, представляют собой хлоралгидрат с родовыми свойствами (Noctec, другие виды и биологические спирты общего типа), этанол и этхлорвинол (Placidyl). Хотя они обладают седа-тивными свойствами, эти вещества прежде всего применяются как снотворные. Из этих препаратов наиболее часто применяется хлоралгидрат, хотя некоторые врачи рекомендуют этхлорвинол или даже стакан хереса в качестве средства против бессонницы.

Хлоралгидрат является самым старым из снотворных;

он вошел в медицину в 1969 г. Это вещество с относительно коротким временем действия, которое эффективно при лечении начальной стадии бессонницы с легкими жалобами, но он имеет меньшее значение как седативное средство для дневного времени. Хлорал гидрат быстро превращается в активный метаболит трихлороэтанол. Трихлоро ацетиновая кислота является токсичным метаболитом хлоралгидрата, который мо жет накапливаться в организме, если этот препарат принимать длительно. Тера певтические дозы варьируют от 500 до 2000 мг;

летальная доза превышает их в 5— 10 раз больше. Хотя физическая зависимость действительно появляется, это не является типичным. К снотворному эффекту хлоралгидрата быстро развивается толерантность. Наиболее тяжелым побочным эффектом является гастрит или язва желудка.

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Для лечения бессонницы используется целый ряд распространяемых из-под прилавка препаратов;

их же применяют как средства против невроза. Эти препара ты обычно содержат седативные антигистаминные и гидробромиды. Побочным эффектом может быть бролизм, токсическое психотическое состояние. Одно иссле дование препаратов, распространяемых из-под прилавка, проведенное с необходи мыми контрольными измерениями, показало, что вещество Композ (Compoz) неэффективно как транквилизатор, хотя врачи иногда выписывают его. Антиги стаминные препараты у некоторых взрослых имеют седативный эффект, а один из таких препаратов, дифенгидрамин (Benadryl), и другие виды и вещества общего типа с родовыми свойствами используются как седативные у детей и пожилых лиц. Другой антигистаминный препарат, гидроксизин (Atarax), другие виды и вещества общего типа с родовыми свойствами также применяются как антитревожные средства. Для взрослых доза как дифенгидрамина, так и гидроксизина составляет от 25 до 400 мг/сут;

обычная средняя доза снотворного равна 50 мг. Эти вещества показаны больным с легкими симптомами или больным, которые не переносят более традиционных средств.

КАРБАМАТЫ Мепробамат (Miltown, другие виды и вещества общего типа с родовыми свой ствами), этинамат (Valmid) и каризопродол (Soma, другие виды и вещества общего типа, с родовыми свойствами) являются карбаматами, которые обнаруживают выраженный эффект как анксиолитики, седативные, снотворные и мышечные релаксанты. Эти препараты имеют более низкий терапевтический индекс и более высокий потенциал зависимости, чем бензодиазепины, и их применение показано только, если выше описанные препараты не могут быть использованы как предпочтительные. Карбаматы могут иметь даже более высокий потенциал привыкания и вызывать более сильную зависимость, чем барбитураты.

Обычная доза мепробамата составляет 400 мг (по 3 или 4 раза в день). Типич ным побочным эффектом является сонливость, и больных надо предупреждать об аддитивных свойствах седативных препаратов. Внезапная абстиненция может вы звать тревогу, беспокойство, слабость, делирий и конвульсии. Побочные действия включают уртикарную или эритематозную сыпь, анафилактическую и другие ви ды аллергических реакций, ангионевротический отек, дерматит, патологические изменения крови, желудочно-кишечные нарушения и экстраокулярный паралич мышц. При дозах мепробамата 30 таблеток (400 мг) передозировка может явиться фатальной, даже если больной не принимал других седативных препаратов.

ПИПЕРИДИНЕДИОНЫ Глютетимид (Doriden и общего типа, с родовыми свойствами) и метиприлон (Noludar) являются пиперидинедионами, которые оказывают эффективное воздей ствие как снотворные, седативные и анксиолитики, но вызывают даже большее субъ ективное привыкание и больше смертельных исходов, чем барбитураты и карба маты. Глютетимид всасывается медленно и непредсказуемо при введении per os.

При передозировке глютетимидом чаще встречаются припадки, шок и антихоли нергическая токсичность, чем при передозировке барбитуратами. Больные, кото рым было бы показано лечение этими препаратами, встречаются редко.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ЭФИРЫ Паральдегид был введен в 1882 г. как снотворное средство. Когда 5 мл па ральдегида вводится внутрь или же 5—10 мл принимается через рот, он представ ляет собой эффективный, хотя и старый способ лечения симптомов алкогольной абстиненции, тревоги и бессонницы. Паральдегид в основном метаболизируется, но его выведение легкими в неметаболизированной форме ограничивает его приме нение, поскольку он имеет неприятный вкус и отталкивающий запах.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕВОГИ И БЕССОННИЦЫ Гетероциклические антидепрессанты и ингибиторы МАО Доксепин одобрен для лечения смешанных депрессий и синдромов тревоги.

Антидепрессанты также являются предпочтительным препаратом для лечения агорафобии и без приступов паники. Кломипрамин является предпочтительным препаратом для лечения обсессивно-конвульсивных расстройств.

Норадренергические препараты Пропранолол, Р-адренергический блокатор, оказывает хорошее действие на периферические симптомы, сопровождающие тревожность (например, пальпита ции, потливость, тремор) и снижает тревогу при выполнении какой-либо деятель ности, например, у музыкантов и лиц других подобных профессий. Пропранолол может оказывать также положительное влияние при лечении генерализованной тревоги, но не расстройств в виде паники. Доза варьирует от 10 мг по 2 раза в сут ки до 80—160 мг/сут дробными дозами. Побочные эффекты включают летаргию, депрессию, брадикардию, гипотензию, слабость, спутанность и бронхоспазм.



Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 17 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.