авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 |
-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ

ИНСТИТУТ ИМЕНИ П.А. ГЕРЦЕНА»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

_

На правах рукописи

ПАЙЧАДЗЕ

Анна Александровна

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ КАК ЭТАП КОМБИНИРОВАННОГО

ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ 14.01.12 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук БОЛОТИНА Лариса Владимировна доктор медицинских наук СИДОРОВ Дмитрий Владимирович МОСКВА – ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………. ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….…… ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………... 1.1.СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ. …………………….…... 1.2. СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ КРР В ПЕЧЕНИ/ЛЕГКИХ……………………………….... 1.3. СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОТЕНЦИАЛЬНО РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ КРР В ПЕЧЕНИ/ЛЕГКИХ….….. 1.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………..….. ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ……………….………….…. 2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ……………………………………..... 2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ……………..….. 2.3. РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ. ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ…………………….... 2.4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ…..... 2.5. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ……………………..…. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАВАНИЯ…..……........................... 3.1. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.............................. 3.2. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ…………………………..... 3.3. КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР……………………………………………… 3.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………….... ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………… ВЫВОДЫ………………………………………………………………….…… ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.…………………………………… СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ….………………………………………………... СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ КРР – колоретальный рак ГКРР – генерализованный колоректальный рак ХТ – химиотерапия ЧОО – частота объективного ответа ОЭ – объективный эффект СЗ – стабилизация заболевания ПЗ – прогрессирование заболевания ОВ – общая выживаемость БРВ – безрецидивная выживаемость КТ – компьютерная томография УЗИ – ультразвуковое исследование ЦДК – цветное допплеровское картирование MPT – магнитно-резонансная томография РЧТА – радиочастотная термоабляция ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография РФП – радиофармпрепарат РЭС – ретикулоэндотелиальная система печени ИОУЗИ – интраоперационное ультразвуковое исследование НК – нижние конечности FLR (future liver remnant) – объем остающейся паренхимы печени после резекции R0 (residual tumor) – объем выполненной резекции, который считается радикальным ETS (early tumor shrinkage) – уменьшение размеров опухоли на ранних этапах лечения ITT (intention-to-treat population) – все пациенты, получившие лечение EGFR (epidermal growth factor receptor) – рецептор эпидермального фактора роста TNM (Classification of Malignant Tumours, 7 th ed) – Классификация злокачественных опухолей, 7-е издание ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) – Восточная кооперативная группа по исследованию рака RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) – критерии оценки ответа солидных опухолей СТС-NCIC (Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada) – Критерии токсичности, разработанные Национальным онкологическим институтом Канады VEGF (vascular endothelial growth factor) – сосудистый эндотелиальный фактор роста K-ras – Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog – протоонкоген, представитель семейства белков Ras.

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) – Национальная всеобщая онкологическая сеть ASCO (American Society of Clinical Oncology) – Американское общество клинической онкологии ESMO (European Society for Medical Oncology) – Европейское общество медицинской онкологии ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ В мире ежегодно регистрируется более миллиона новых случаев колоректального рака, занимающего 2-4 место в структуре онкологической смертности [99]. Среди пациентов, впервые обратившихся в учреждение онкологического профиля, лишь у 19% заболевание диагностируется на I–II стадии. У 41% в процесс оказываются вовлечены регионарные лимфоузлы, а у каждого третьего выявляются отдаленные метастазы [6, 138]. Из числа радикально оперированных больных еще у 40–60% наступает диссеминация процесса в различные сроки после хирургического вмешательства [89]. По данным литературы, примерно у трети больных распространенным КРР диссеминация клинически ограничена печенью, но не более 15-20% из них являются исходно операбельными [96, 152]. Изолированные метастазы в легких встречаются у 4-10% больных ГКРР, в том числе в 10-15% после радикального удаления первичной опухоли [84]. До середины восьмидесятых годов XX века операции на печени выполнялись единичным пациентам, а процесс в подавляющем большинстве случаев признавался нерезектабельным.

Только в 1990 году J. Scheele et al была убедительно показана оправданность выполнения резекций печени при ее метастатическом поражении у больных ГКРР. Медиана выживаемости сразу достигла 30 месяцев. У неоперированных больных с резектабельным процессом она составила 14,2 месяца, в группе с заведомо нерезектабельными метастазами КРР в печени – только 6,9 месяцев [2, 153]. На основе анализа ретроспективных исследований Steele G. et al (1989) предложили критерии резектабельности опухолевого процесса, выделив среди них время появления метастазов, их количество, отсутствие экстрапеченочных очагов, адекватный край выполненной в объеме R резекции (более 1 см) и достаточный объем остающейся после операции паренхимы печени. Значимость этих факторов в последующем была подтверждена при проведении ряда исследований и метаанализов и пересмотрена многими авторами [154]. В последние десятилетия, несмотря на отсутствие данных, подтверждающих эффективность хирургического лечения в ходе рандомизированных исследований, порога 5-летней общей выживаемости после резекции метастазов в печени или легких достигают 30 40% больных, 10-летней выживаемости – 26% при медиане выживаемости в 43,2 месяца (от 20,4 до 87,6 месяцев) [2, 12, 21, 23, 70, 101]. Еще около 10-30% пациентов с первично нерезектабельным процессом становятся операбельными после успешно проведенной ХТ [21, 23, 29, 100].

Основная цель лечения распространенного колоректального рака с изолированным поражением печени/легких – достижение резектабельного состояния. Для реализации поставленной задачи разные лечебные режимы все чаще стали применяться в периоперационном периоде, несмотря на малое количество проспективных исследований в поддержку этого подхода.

Сторонники данной стратегии выделяют следующие ее преимущества:

уменьшение размеров метастатических очагов и перевод в ряде случаев нерезектабельных опухолей в резектабельное состояние, а также выделение группы пациентов, не отвечающих на химиотерапию, у которых, по всей вероятности, выполнение оперативного вмешательства на печени не отразится на показателях общей и безрецидивной выживаемости. При проведении предоперационной терапии было отмечено, что процент выполняемых резекций печени в значительной степени коррелирует с частотой достигнутых на лечении объективных ответов [74]. Поэтому при выборе лекарственной терапии клиницист должен отдавать предпочтение режимам, обеспечивающим ее достижение в максимально короткие сроки, подчас, ценой развития выраженных токсических реакций. Многочисленными коллективами авторов было показано, что добавление таргетных препаратов, в первую очередь ингибиторов EGFR (цетуксимаб и панитумумаб), к оксалиплатин- или иринотекансодержащим режимам у пациентов без мутации K-ras гена обеспечивает более высокую частоту ответа по сравнению с дуплетными комбинациями (ЧОО до 70%;

достижение резектабельности до 49%) [42, 75, 77]. В ряде крупных работ отмечено также, что прогностическую значимость имеет не только частота достигнутого объективного ответа, но и степень лекарственного патоморфоза. Применение бевацизумаба в сочетании с оксалиплатином и фторпиримидинами оказалось сопряженным с наиболее высокой частотой достижения выраженного патоморфологического ответа [119]. Для минимизации развития интра- и послеоперационных осложнений необходимым является стремление к уменьшению числа курсов индукционной терапии и соблюдение временных интервалов между лекарственным и хирургическим этапами комбинированного лечения. Большинство авторов придерживается мнения о том, что пациента ГКРР необходимо оперировать, как только процесс становится резектабельным, но не менее чем через три месяца после начала предоперационной терапии. Четких сроков начала выполнения операции нет, но большинство клиницистов считают оптимальным реализацию циторедуктивного вмешательства через 6-8 недель от последнего введения противоопухолевого препарата, особенно если речь идет о применении в лечебном режиме бевацизумаба [59, 104, 108, 175].

Наличие внепеченочных метастазов, ранее существенно ограничивающее возможности хирургического лечения этой категории пациентов, перестало быть таковым с возникновением в арсенале клиницистов современных цитостатиков и препаратов целевой терапии. У онкологов появилась возможность осуществления в равной степени не только локорегионального контроля, но и контроля за внепеченочными проявлениями заболевания. В настоящее время, пациенты ГКРР с метастатическим поражением печени и легких рассматриваются как потенциально операбельные наравне с больными, имеющими поражение только одной анатомической области. По всей видимости, выполнение циторедуктивного вмешательства на печени/легких представляется нецелесообразным только в тех случаях, когда ожидаемая продолжительность жизни с учетом имеющихся прогностических факторов окажется меньше или сопоставима с показателями выживаемости, достигаемыми на фоне современной лекарственной терапии.

На сегодняшний день расширение показаний к выполнению резекций печени/легких и использование многокомпонентных режимов лекарственной терапии как до, так и после оперативного вмешательства при ГКРР привело к сокращению частоты возникновения рецидива заболевания с 82% до 69,5%.

Показатели 1-, 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости при этом увеличились с 35,1% до 55,6%, с 19,1% до 28,2% и с 15,6% до 26,5% соответственно. Заметно улучшились и показатели 1-, 3- и 5-летней общей выживаемости: с 77,2% до 89,3%, с 25,2% до 56,5% и с 18,9% до 45,2% соответственно [51].

Однако, несмотря на достигнутые успехи в терапии больных ГКРР, ряд важных вопросов, касающихся показаний к использованию тех или иных методов лечения, своевременности, последовательности и длительности их применения, а также рационального сочетания различных способов системного и локального воздействия остается по-прежнему не решенным.

Перспективным для дальнейшей разработки и клинического применения является принцип междисциплинарного подхода, учитывающий при определении тактики ведения пациентов ГКРР с потенциально резектабельными метастазами в печени/легких как «техническую», так и «онкологическую» составляющую оценки опухолевого процесса для выбора оптимальной стратегии, направленной на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель исследования – улучшение результатов лечения больных распространенным колоректальным раком, которым в качестве одного из этапов комбинированного лечения, наряду с лекарственной терапией, применялись локальные методы воздействия.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие ЗАДАЧИ:

1. Оценить эффективность и переносимость предоперационной лекарственной терапии в зависимости от используемых препаратов, лечебных режимов и количества циклов у больных с условно резектабельными метастазами колоректального рака в печени/легких;

2. Оценить влияние предоперационной многокурсовой лекарственной терапии на характер и частоту послеоперационных осложнений;

установить факторы прогноза, определяющие характер течения интра- и послеоперационного периода;

установить взаимосвязь между лекарственной терапией и специфическими изменениями в паренхиме органа перед выполнением оперативных вмешательств;

3. Проанализировать зависимость радикальности оперативного вмешательства от клинического и морфологического ответа на лечение;

4. Проанализировать общую и безрецидивную выживаемость больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких после проведенного комбинированного лечения с применением периоперационной лекарственной терапии;

5. На основании проведенного анализа выработать оптимальную стратегию ведения больных с метастазами колоректального рака в печени/легких в зависимости от ряда (оказавшихся значимыми) прогностических факторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ В данной работе с позиций современных достижений проведена комплексная оценка комбинированной терапии больных ГКРР с метастатическим поражением печени/легких в соответствие со степенью распространенности процесса и прогностическими факторами.

Приведены данные об эффективности и переносимости периоперационной лекарственной терапии, позволившей подавляющему большинству пациентов с погранично резектабельными метастазами КРР выполнить оперативные вмешательства в объеме максимальной циторедукции (R0). Установлена корреляция между эффектом от предоперационной терапии, радикализмом операций, течением интра- и послеоперационного периода, лечебным патоморфозом и показателями отдалнной выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени/легких. Представлены данные о прогностическом значении ряда клинико-морфологических факторов, определяющих лечебную тактику и влияющих на отдаленные результаты комбинированного лечения больных ГКРР, которым проводилась периоперационная лекарственная терапия. Впервые проведен анализ отдаленных результатов лечения у больных с синхронными и метахронными метастазами КРР в печени/легких.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ На основании проведенного исследования предложен план индивидуализации тактики ведения пациентов с потенциально резектабельными метастазами КРР в печени/легких, в том числе за счет оптимизации хирургического и лекарственного этапов лечения, что позволяет рассчитывать на улучшение непосредственных и онкологических результатов лечения у данной категории больных.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Возможности хирургического лечения метастазов колоректального рака в печени/легких ограничены. Вместе с тем, циторедуктивное вмешательство является единственным методом лечения, позволяющим добиться наилучших отдаленных результатов. В связи с этим, метастазы колоректального рака в печень/легкие должны всегда рассматриваться с позиции резектабельности.

2. Резектабельность опухолевого процесса не может определяться только хирургическими аспектами. Обязательно, помимо технической составляющей, должны быть оценены прогностические факторы, позволяющие распределить пациентов в группу с резектабельным, потенциально резектабельным или нерезектабельным процессом, определяя тем самым онкологическую целесообразность операции.

3. Периоперационная лекарственная терапия, обладая высокой эффективностью и приемлемой переносимостью, позволяет выполнить подавляющему большинству пациентов с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких оперативные вмешательства в объеме максимальной циторедукции (R0), тем самым улучшая отдалнные результаты лечения.

4. В основе совершенствования стратегии лечения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких должен лежать мультидисциплинарный подход, обеспечивающий всесторонний анализ особенностей заболевания и определяющий оптимальное сочетание всех известных на сегодняшний день хирургических и лекарственных методов лечения.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты настоящего исследования применяются в практике отделений абдоминальной онкологии и химиотерапии ФГБУ «МНИОИ им.

П.А. Герцена» МЗ РФ. Теоретические и практические выводы работы используются в учебном процессе на кафедре онкологии ФППО ПМГМУ им.

И.М. Сеченова, а также при проведении выездных сертификационных циклов по онкологии. Результаты исследования внедрены в клиническую практику.

Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на научных конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, среди них статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации;

10 тезисов в материалах научных конференций и съездов, в том числе – 2 в материалах зарубежного конгресса. Положения диссертации в виде постерных докладов были представлены на Европейском II мультидисциплинарном конгрессе по колоректальному раку (г. Берлин) и XV Всемирном конгрессе по гастроинтестинальному раку (г. Барселона).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Состоит из введения, трех глав и заключения. Список литературы включает отечественных и 156 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована рисунками, 20 таблицами и 1 клиническим наблюдением.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.

Колоректальный рак занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований как в России, так и за рубежом. Согласно данным мировой статистики КРР отводится 4 место в структуре заболеваемости и 2-4 в структуре смертности, что позволяет рассматривать данную нозологию очень серьезной медицинской проблемой [50]. Его удельный вес составляет 4,5-15% от общей заболеваемости. Ежегодно в мире колоректальный рак диагностируют у более миллиона человек. Мировое соотношение смертности к заболеваемости составляет 0,52. Причиной большинства смертей является метастатическое поражение печени. Так, по результатам аутопсий пациентов, умерших в ранние сроки после хирургического удаления опухоли толстой кишки, у 70% имелись метастазы в печени [41, 132]. В нашей стране колоректальный рак остается актуальной проблемой, значение которой ежегодно возрастает. В 2009 году в Российской Федерации было зарегистрировано 32334 новых случаев рака ободочной кишки, на долю прямой кишки пришлось 25029 заболевших [6]. Смертность от КРР вот уже несколько десятилетий остается по-прежнему высокой и составляет 7% для рака толстой кишки и 5,8% для рака прямой кишки, занимая 3 и 4 места в структуре общей смертности (В.И. Чиссов и соавт., 2010) [19].

Приблизительно половина больных погибает от прогрессирования болезни в течение 3-5 лет после радикального хирургического лечения. У 20-50% пациентов на момент первичного обращения и при выполнении предположительно радикальных операций исходно диагностируют отдаленные метастазы [89].

По данным литературы самым частым органом отдаленного метастазирования у больных колоректальным раком является печень, что связано с анатомо-физиологическими особенностями этого органа.

Внутрипеченочные метастазы чаще всего возникают путем эмболии опухолевых клеток в венозное русло печени по системе воротной вены. К факторам, способствующим внедрению опухолевых клеток в паренхиму печени, относят проходящий через орган большой объем крови, (около 25% сердечного выброса), особенности анатомического строения на клеточном и тканевом уровнях (синусоидные капилляры образуют анастомозирующую сеть, несущую кровь от периферии дольки к центру, и получают смешанную венозно-артериальную кровь). Быстрому росту метастазов способствует богатый биохимический состав «микроокружения». Определенное значение имеют локализация первичной опухоли и ее морфологическое строение. Чаще всего встречается поражение обеих долей печени. Левая или правая доли оказываются заинтересованными лишь в 25% случаев. Еще реже метастатическое поражение печени носит солитарный характер (5% случаев) [25]. К сожалению, среди трети больных ГКРР с изолированным поражением печени, не более 15-20% из них являются исходно операбельными [96, 152].

Изолированные метастазы в легких встречаются у 4-10% больных ГКРР, в том числе в 10-15% после радикального удаления первичной опухоли [84].

Несмотря на отсутствие крупных клинических исследований, отражающих стратегию ведения больных ГКРР с изолированным метастатическим поражением легких, в клинической практике к этой категории пациентов используют те же подходы, что и при изолированном поражении печени.

Опираясь на выше сказанное, мы посчитали возможным проводить дальнейший анализ на основе публикаций, посвященных лечению больных с метастазами КРР в печень.

Средняя продолжительность жизни больных КРР при нелеченных метастазах в печени не превышает года, а, по некоторым данным, составляет не более 2-6 месяцев [8]. За последние десятилетия в лечении данной нозологии достигнут значительный прогресс. Это, в первую очередь, связано с созданием новых биологических и химических агентов, совершенствованием хирургических подходов, активным внедрением методов физического локального воздействия (РЧТА, криодеструкция и т.д.), применением интервенционных радиологических процедур, использованием современной диагностической аппаратуры [10, 11, 27, 145, 161].

Среди пациентов диссеминированным раком толстой кишки была выделена группа с изолированным метастатическим поражением печени, у которой применение комбинированного агрессивного мультимодального подхода позволяет достигнуть 5-летней выживаемости в 30-40% случаев [135].

Стратегия ведения этой категории больных определяется целями и возможностями того варианта лечения, который может быть предложен в каждом конкретном случае. Персонифицированная тактика ведения пациентов ГКРР на всех этапах лечения должна вырабатываться междисциплинарной командой экспертов, включающей онкохирургов, химиотерапевтов, патоморфологов и специалистов, занимающихся лабораторными и инструментальными методами исследования.

Успех лечения определяется целым рядом факторов, которые наглядно можно представить в виде следующей схемы (рисунок 1).

Рисунок 1. Факторы, влияющие на выбор тактики ведения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких.

Принимая во внимание совокупность выше указанных факторов, пациентов условно можно разделить на три лечебные группы:

Больные с изолированным поражением печени или легких, которым может быть выполнено циторедуктивное оперативное вмешательство в объеме R0. Применение лекарственной терапии у этой группы пациентов направлено на достижение максимального эффекта и увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Больные с агрессивным, иногда симптомным течением болезни, имеющие множественные метастатические очаги, зачастую локализующиеся в нескольких областях. Лечение этой группы пациентов требует применения лекарственных режимов, способных привести к быстрому и выраженному непосредственному эффекту, способствующему в ряде случаев переходу опухоли в резектабельное состояние.

Больные, имеющие множественные нерезектабельные метастазы в отдаленных органах, с индолентным течением заболевания, без признаков быстрого прогрессирования и нарушения функции внутренних органов, достижение максимального лечебного эффекта для которых не является основной целью терапии. Максимальное продление жизни с сохранением ее качества на приемлемом уровне является основной стратегией лечения этой категории пациентов [34].

За последние несколько десятков лет создано множество клинических классификаций метастатического поражения печени, целью которых являлось определение критериев резектабельности и показаний к конкретному методу лечения. Nordlinger et al. предложили использовать прочно вошедший в современную клиническую практику алгоритм лечения больных ГКРР, основывающийся на оценке состояния пациентов и биологии опухоли (рисунок 2).

Рисунок 2. Стратегия ведения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких (Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009).

Уровень развития современной хирургии, позволяющий во многом расширить показания к оперативному лечению пациентов с ГКРР, и современная лекарственная терапия, нуждающаяся в адекватной оценке эффективности, предъявляют все более высокие требования к существующим методам диагностики. Адекватная комплексная диагностика должна обеспечивать хорошую визуализацию, позволяющую достоверно оценить следующие, интересующие клиницистов параметры:

количество, размер, подолевая и сегментарная локализация очагов;

расположение очагов по отношению к основным сосудистым структурам печени;

наличие инвазии очагов в соседние органы и структуры (диафрагма, стенка НПВ);

наличие экстрапеченочной патологии (лимфоузлы ворот печени, гепатодуоденальной, панкреатодуоденальной и парааортальной групп лимфоузлов);

состояние и объем остающейся паренхимы после выполнения запланированной резекции печени;

функциональное состояние печени/легких;

наличие отдаленных метастазов.

На сегодняшний день не существует единого диагностического метода, обладающего 100% чувствительностью и специфичностью, способного решить все поставленные выше задачи [28, В 41, 64, 73, 81, 93, 97].

специализированных онкологических клиниках на дооперационном этапе принято применять комплекс диагностических методик, позволяющий собрать и/или подтвердить полученную информацию о степени очагового поражения печени/легких, а также определить насколько процесс отвечает критериям резектабельности.

В алгоритм диагностики входят:

1) УЗИ.

Метод имеет ограничения в выявлении очагов до 10 мм в диаметре, очагов, расположенных подкапсульно и очагов, имеющих изоэхогенную структуру. К другим недостаткам относят недостоверные результаты, нередко получаемые у пациентов с сопутствующей патологией печени (стеатоз, гепатоз, цирроз и др.) и больных, находящихся в процессе химиотерапии, когда печень приобретает выражено гетерогенную структуру, в результате чего очаги «теряются», сливаются с общим фоном [71, 95]. Повысить информативность УЗИ стало возможным благодаря разработке специальных критериев степени кровоснабжения доброкачественных и злокачественных опухолей печени – допплеровского картирования УЗ-исследование обеспечивает [7, 80].

навигацию при выполнении чрезкожной прицельной пункционной биопсии для последующего морфологического или цитологического исследования с целью определения природы визуализируемого очага. [48, 72, 111, 128, 151].

Показатель чувcтвительности трансабдоминального УЗИ по данным разных авторов составляет от 56,8% до 63,0% [72, 95, 98, 101, 102, 105].

2) КТ.

С появлением спиральной и мультиспиральной КТ в онкологической практике диагностика метастазов существенно улучшилась [33, 54, 64]. Выполнение исследования с внутривенным контрастным усилением позволяет получить множество срезов толщиной до 0,6 мм в артериальную и порто-венозную фазы повышая тем самым идентификацию печеночных метастазов, особенно имеющих смешанный тип васкуляризации [36, 37, 49, 90, 149]. При планировании циторедуктивной операции, в дополнение к срезам толщиной 2 4 мм, возможно получить трехмерную реконструкцию интересующего изображения. Доказанная чувствительность для спиральной КТ – до 85,1% [33, 110].

3) МРТ.

Как правило, МРТ используется клиницистами в качестве окончательного метода, уточняющего характер очаговой патологии в печени [43, 87]. Одним из преимуществ данной методики является контрастность («мягкость») изображения очагов на фоне здоровой паренхимы печени. Ряд авторов считает, что усиленная МРТ позволяет выявить большее количество очагов, особенно малых размеров, нежели усиленная КТ [116, 118].

4) Динамическая, статическая гепатосцинтиграфия.

Методика оценивает степень накопления и распределения РФП клетками РЭС печени, скорость очищения крови от препарата (КРК), скорость его захвата Купферовскими клетками (КРП) и индекс печеночного захвата (ИПЗ). Все указанные параметры позволяют дать характеристику общей барьерной функции печени. С учетом влияния ХТ на морфологическую структуру печеночной паренхимы и риска послеоперационных осложнений в связи с гепатотоксичностью химиопрепаратов, выполнение данного диагностического метода перед оперативным вмешательством является предпочтительным.

5) Морфологическое исследование опухоли и метастатического очага.

Методика дает оценку состояния первичной и метастатической опухоли.

Важными в прогностическом плане являются такие факторы, как степень дифференцировки, количество удаленных лимфатических узлов ( 12), край резекции.

6) Молекулярно-генетическое исследование по определению мутации генов семейства RAS.

На сегодняшний день хорошо известно, что ген K-ras семейства RAS является одним из ключевых маркеров эффективности терапии ГКРР, позволяющим максимально индивидуализировать лечение для каждого конкретного пациента. Ген K-ras играет ведущую роль в передаче сигнала к EGFR [67, 142, 174]. Эффект целого класса препаратов – ингибиторов EGFR – наблюдается только у больных, не имеющих мутации в этом гене. K-ras представляет собой онкоген, закодированный в коротком плече хромосомы 12. Мутации обнаруживают преимущественно в 12 и 13, реже – в 61 и 146 кодонах. [63, 65, 113]. По данным литературы более чем 40-65% больных метастатическим КРР имеют «дикий» (wild-type, немутированный) тип K-ras, а значит, возможность повысить эффективность лечения, снизить риск прогрессирования заболевания и получить шанс на излечение [45, 142, 163]. В ближайшее время для назначения анти-EGFR антител потребуется определение мутации не только в гене K-ras, но и в других представителях семейства RAS.

7) Анализ крови на онкомаркеры.

Прогностическую значимость в диагностике колоректального рака и оценке эффективности его лечения играют маркеры РЭА (норма до 5,0 нг/мл) и СА 19-9 (норма до 37 нг/мл).

ПЭТ/КТ и контрастная ультрасонография не входят в перечень основных методик, используемых в скрининге ГКРР, но их применение в ряде случаев может играть ключевую роль в судьбе больного [83, 98].

Безусловно, информация, полученная на этапе скрининга с помощью инструментальных методов исследования, требует своего уточнения в ходе операции. ИОУЗИ печени с мануальной пальпацией – то, с чего обязательно должно начинаться любое циторедуктивное вмешательство. В ряде работ было показано, что не менее чем у 24,3% пациентов при проведении ИОУЗИ обнаруживаются дополнительные метастатические очаги в печени [17, 28, 98, 109, 122]. Под ИОУЗИ-навигацией выполняются интраоперационная РЧТА и прицельная пункционная биопсия очага для срочного морфологического исследования при отсутствии точных данных о его природе. По данным разных авторов, проведение ИОУЗИ приводит к изменению хирургической тактики в 22,8% случаев [172].

Как уже было сказано ранее, алгоритм лечения больных ГКРР должен планироваться индивидуально. Тактика ведения пациентов с синхронными метастазами КРР имеет свои особенности по сравнению с метахронными метастазами в печени или легких [44, 158]. Наличие синхронных метастазов связано с более коротким периодом безрецидивной выживаемости, поэтому требует у этой группы пациентов тщательного отбора на циторедуктивное вмешательство, применения агрессивной химиотерапии и строгого динамического наблюдения в последующем. По мнению клиницистов, синхронные метастазы характеризуются большей частотой встречаемости.

Так, в исследовании, проведенном на базе отделения онкопроктологии РОНЦ РАМН, среди всех генерализованных пациентов синхронное метастатическое поражение печени диагностировано в 75% случаев [1]. Первый вопрос, на который приходится ответить онкологам: какова последовательность удаления первичного и метастатического/их очагов? Надо сказать, что подходы западной и российской школ имеют подчас принципиальные отличия. В США и Европе некоторые специалисты стараются минимизировать число операций по удалению первичного очага, объясняя свой выбор его сомнительным лечебным эффектом, сопряженным с послеоперационными осложнениями и откладыванием сроков начала проведения лекарственной терапии, по их мнению, являющегося единственным методом, достоверно увеличивающим продолжительность жизни у этой категории пациентов [127, 148, 155]. Однако медиана выживаемости на фоне только консервативного лечения не превышает 12 месяцев [76, 121, 130, 131, 146, 150, 160]. Сторонники агрессивной хирургии считают, что удаление первичной опухоли позволяет выполнить более точное стадирование процесса, уменьшает объем опухолевой массы, тем самым повышая эффективность последующей химиотерапии [130].

Идеология отечественной школы онкологов нацелена на удаление опухоли (особенно симптомной) в объеме максимальной циторедукции [14].

Хирургические вмешательства необходимо выполнять в специализированном учреждении с соблюдением принципов онкологической абластики. Для ряда пациентов хирургическое лечение предпочтительно начинать с удаления первичной опухоли, а спустя 6 недель или после предоперационной терапии выполнять резекцию печени [89]. Одновременно выполнять резекцию кишки и печени у пациентов ГКРР возможно при наличии единичных, небольших по размеру очагов, локализующихся в одной доле печени. Решение о возможности проведения резекции печени по поводу вторичного поражения должно приниматься только при условии ее выполнения в объеме R0 (если необходимо, в сочетании с аблятивными методами) [40]. Одноэтапная обширная резекция печени в сочетании с удалением опухоли толстой кишки, по мнению онкохирургов, приводит к росту смертности в раннем послеоперационном периоде, поэтому требует тщательного отбора пациентов [9, 96, 143].

Объем хирургического вмешательства на печени при метахронных очагах также определяется характером и локализацией метастатического поражения, состоянием пациента. Когда речь идет не о солитарном очаге, предпочтение отдается обширным резекциям печени, которые, однако, оказываются не всегда выполнимыми в связи с высоким риском развития тяжелых послеоперационных осложнений. В ряде случаев альтернативой оперативному вмешательству могут служить методы локальной деструкции очаговых образований печени (РЧТА и т.д.) или комбинация этих методов [20, 38, 53, 55, 62, 78, 94]. В настоящее время нет однозначного мнения о количестве метастазов, которые могут быть подвергнуты РЧТА. Наилучших результатов удается достичь при наличии от одного до 3 очагов, диаметр которых не превышает 3 см [32, 38, 61, 62, 78, 88, 94, 123, 167]. Публикации последних лет приводят цифры локального продолженного роста после данной манипуляции в пределах от 6% до 40% [62, 78, 94, 114, 129, 166]. При возможности выполнения резекции, предпочтение должно быть отдано хирургическому лечению, о чем свидетельствует анализ отдаленных результатов [39, 62, 88]. Стандартными показаниями к гемигепатэктомии являются наличие четырех и менее очагов, локализованных в пределах одной доли, размерами менее 5 см при отсутствии экстрапеченочной патологии [5].

Показано, что агрессивная хирургическая тактика при резектабельных метастазах улучшает результаты лечения. Порога 5-летней общей выживаемости после резекции колоректальных метастазов в печени достигают 30-40% больных [20, 31, 35, 47, 57, 68, 70, 80, 82, 84, 91, 92, 124, 139, 157, 169].

На сегодняшний день критерии резектабельности метастазов колоректального рака в печени не стандартизованы и во многом определяются опытом и квалификацией хирурга, применением современных методов диагностики и наличием в клинике мультидисциплинарной команды, принимающей участие в выработке тактики лечения каждого конкретного пациента [3].

СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМИ 1.2.

МЕТАСТАЗАМИ КРР В ПЕЧЕНИ/ЛЕГКИХ.

Под первично резектабельными метастазами, как правило, подразумевают солитарные или локализованные рядом очаги в печени или легких, удаление которых не сопряжено с потерей функциональной сохранности органа после радикального хиругического лечения. К основным критериям резектабельности очагов относят:

поражение одной доли печени;

остаточный объем печени (FLR) свыше 30% (40% - у пациентов с фиброзом, стеатозом печени, диабетом или получавших интенсивную химиотерапию;

около 50-60% - у пациентов с циррозом) [93];

сохранение не менее 2 прилежащих друг к другу сегментов;

сохранение адекватного кровоснабжения и желчеотведения;

отсутствие выраженного снижения функционального резерва паренхимы печени (в первую очередь на фоне цирроза).

У части пациентов с единичными (до 4), небольшими по размерам (менее 5 см) унилобарными метастатическими очагами печени возможно выполнение на первом этапе оперативного лечения с последующим назначением системной ХТ [16, 168]. Целесообразность проведения «адъювантной» терапии продиктована высоким риском развития рецидива заболевания – до 90% в течение 10 лет. Около 60% составляют внутрипеченочные рецидивы [13]. Так, Portier G было проведено рандомизированное исследование по оценке эффективности послеоперационной химиотерапии (6 курсов по схеме 5 фторурацил, лейковорин) у больных ГКРР, перенесших оперативное вмешательство на печени по сравнению с хирургическим лечением. Получено статистически значимое преимущество комбинированного лечения по показателям безрецидивной выживаемости. Улучшение общей выживаемости не достигло достоверной значимости [141]. Схожие результаты были получены и в ряде других клинических исследований [103, 112, 125, 146].

В комбинированном лечении резектабельных колоректальных метастазов в печени применяют ХТ на основе оксалиплатина и препаратов фторпиримидинового ряда:

FOLFOX оксалиплатин 85 мг/м2 в/в капельно 2 часа в 1-й день;

лейковорин 100 мг/м2 в/в капельно 2 часа в 1-й, 2-й дни;

5-фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й, 2-й дни;

5-фторурацил 600 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й, 2-й дни.

Цикл повторяют каждые две недели. Максимальное число курсов – 12.

FOLFOX оксалиплатин 100 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

лейковорин 200 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

5-фторурацил 400 мг/м2, в/в струйно в 1-й день;

5-фторурацил 2400-3000 мг/м2, в/в 46-часовая инфузия в 1-й день.

Цикл повторяют каждые две недели. Максимальное число курсов – 12.

XELOX оксалиплатин 130 мг/м2 в/в капельно 2 часа в 1-й день;

капецитабин 2000 мг/м2/сутки per os в 1-14 дни.

Цикл повторяют каждые три недели. Максимальное число курсов – 8.

CAPOX оксалиплатин 60 мг/м2, в/в капельно, в 1-й и 8-й дни;

капецитабин 2000 мг/м2/сутки, per os в 1–14 дни.

Цикл повторяют каждые три недели. Максимальное число курсов – 8.

В 2008 году, в рандомизированном исследовании ЕРОС, проведенном Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC 40983), впервые была доказана целесообразность выполнения периоперационной химиотерапии у этой категории пациентов (рисунок 3) [133].

Проведение периоперационной лекарственной терапии увеличивает Проведение периоперационной лекарственной терапии выживаемость без прогрессирования у больных с резектабельными увеличивает выживаемость без прогрессирования у больных с метастазами в печень резектабельными метастазами в печень 1. 1.0 Больные, которым Терапия EORTC 40983: ВБП независимо от проведения выполнена резекция 0. резекции, все больные (n 342 пациента) Периоперационная ХТ 0.9 Периоперационная ХТ печени (n=303) Хирургическое 0.8 лечение 0.8 Хирургическое лечение 0. 0. Вероятность 0. 0. 42,4% 0. 0. 36,2% 0. 0. 0. 0.3 33,2% 9,2% 8,1% 0. 0. 28,1% 0.1 ОР=0.73 (95.66% ДИ: 10.55–0.97);

p=0. p=0. 0. 0 ВБП (годы) 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 6 7 ВБП (годы) Число больных в группе риска O N 133 182 92 63 48 35 22 9 Nordlinger, et al. Lancet Nordlinger. ASCO 123 183 123 81 62 49 29 14 Рисунок Результаты периоперационной ХТ у больных 3.

метастатическим колоректальным раком.

Больные в возрасте от 18 до 80 лет, имеющие резектабельные метастазы КРР в печени, получали только хирургическое лечение (n=182) или 6 курсов химиотерапии по схеме FOLFOX4 до и после операции (n=182). Всего в исследование было включено 364 пациента. Решение о резектабельности команда экспертов принимала на основании технических (объем остающейся после резекции паренхимы печени 30%, отсутствие вовлечения жизненно важных структур) и прогностических факторов (не 4 метастатических очагов). Проведенный анализ показал, что применение периоперационной химиотерапии как одного из этапов комбинированного лечения больных ГКРР увеличивает показатели 3-летней безрецидивной выживаемости на 9,2%, снизив риск рецидива на 27% в сравнении с хирургическим вмешательством (p=0,025) [133]. Статистически значимых различий по показателям ОВ достичь не удалось. Одним из объяснений могут служить недавно опубликованные обновленные результаты Oncology, 2013), согласно которым только (Lancet 115 (63%) больных в группе периоперационной химиотерапии получили ее в послеоперационном периоде. Медиана общей выживаемости в группе больных, получавших периоперационную терапию, составила 61,3 месяцев по сравнению с 54,3 месяцами в группе хирургического лечения. Пять лет пережило 51,2% и 47,8% пациентов соответственно. Период наблюдения за больными, включенными в исследование, составил в среднем 8,5 лет.

Роль неоадъювантной химиотерапии резектабельных метастазов колоректального рака в печени была оценена в другом клиническом исследовании Авторами ретроспективно R. Adam et al. [26].

проанализированы результаты комбинированного лечения 131 пациента ГКРР в период с 1993 г по 2000 гг., подвергшегося резекции печени после проведенной системной химиотерапии. Лечение проводилось по одному из альтернативных режимов: 5-фторурацил/лейковорин + оксалиплатин или иринотекан, в среднем – 9 курсов. В соответствие с уровнем ответа, полученного на предоперационную химиотерапию, пациенты были разделены на 3 группы. В группу 1 вошли 58 пациентов (44%), которым резекция печени выполнялась после достижения объективного ответа на лекарственное лечение. Группу 2 составили пациенты ГКРР, у которых отмечена стабилизация течения опухолевого процесса (n=39 (30%)). У 34 человек (26%) циторедуктивные операции были выполнены на фоне прогрессирования заболевания (группа 3). По демографическим данным пациентов, характеристикам первичной опухоли, типу резекции печени и объему послеоперационного лечения группы являлись сопоставимыми. Общая 1-, 3- и 5-летняя выживаемость в исследовании составила 86%, 41% и 28% соответственно. Показатели 5-летней выживаемости и выживаемости без прогрессирования были значительно хуже в группе 3 по сравнению с группами 1 и 2 (8% vs 37% и 30%, соответственно, р0,0001;

3% vs 21% и 20%, соответственно, р=0,02). На основе проведенного анализа авторами сделан вывод о том, что прогрессия опухоли на фоне химиотерапии (р0,0001), повышенный уровень сывороточного CA 19-9 (р0,0001), количество удаленных метастазов (р0,001), и количество проводимых курсов (но не режим первой линии) химиотерапии (р0,04) независимо связаны с уменьшением выживаемости. В исследовании также представлены интересные данные по определению факторов негативного прогноза (более трех метастазов, максимальный размер очага более 10 см, уровень маркера СА 19– более 100 ед/л), в отсутствии которых показатель 5-летней выживаемости составил 59%, при наличии одного – 30%, двух – 7%, трех – 0% [18].

На основании полученных результатов лечебный режим FOLFOX был признан ведущим режимом периоперационной (индукционной, конверсионной) терапии, применяемой у больных с резектабельными метастазами КРР в печени. Лечебная стратегия включает в себя проведение курсов ХТ до операции и 6 курсов лечения после выполнения хирургического вмешательства. По мнению сторонников периоперационной терапии, лишь пациенты, имеющие хороший прогноз (солитарный метастаз в одной доле печени размером менее 2 см), не должны получать данный вид лечения, поскольку крайне высока вероятность достижения полной резорбции опухолевого очага. Это создаст бригаде хирургов определенные трудности по радикальному его удалению. Поскольку колоректальный рак все же не является заболеванием, высокочувствительным к химиотерапии, вероятность существования микроскопически определяемой остаточной опухоли в печеночной паренхиме довольно высока.

На сегодняшний день совершенствование хирургической техники, ведущее к повышению радикальности и атравматичности операций, наряду с успехами лекарственной терапии привело к тому, что современные подходы к резекции печени по поводу метастазов колоректального рака становятся все более агрессивными [30, 51, 52, 152]. Наличие множественных билобарных очагов не является абсолютным противопоказанием к хирургическому лечению, если они могут быть удалены в радикальном объеме (R0) [40, 107, 136]. Так Ю.И. Патютко было показано, что даже при обширных вмешательствах на печени с удалением до 70% ее паренхимы показатели 5 летней выживаемости достигают 10,4±8% [9]. Полученные результаты подтверждают оправданность агрессивной хирургической тактики у пациентов ГКРР, которым может быть выполнена резекция печени.

СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОТЕНЦИАЛЬНО 1.3.

РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ КРР В ПЕЧЕНИ/ЛЕГКИХ.

Ведение такой группы пациентов, имеющих потенциально резектабельные метастазы КРР в печень, представляется наиболее сложным и требует сосредоточения специалистов всех смежных дисциплин в онкологии.

В подобной ситуации основной задачей клиницистов является попытка перевода опухоли из неоперабельного состояния в операбельное.

Под «погранично» резектабельными метастазами, как правило, подразумевают:

метастазы расположены близко к сосудам печени;

наличие более одного фактора раннего рецидива:

синхронные с первичной опухолью метастазы;

первичное поражение л/у;

наличие более одного метастаза;

размер метастатического очага более 5см;

повышенный уровень онкомаркеров.

В ретроспективном исследовании Adam et al было показано, что у 13% пациентов с исходно нерезектабельными метастазами КРР в печень, получавших системную терапию, удалось в последующем выполнить циторедуктивные оперативные вмешательства, увеличив тем самым показатели 5-летней и 10-летней выживаемости до 33% и 27% соответственно [21, 23]. Более того, у 15% больных на протяжении 10 лет не было зарегистрировано рецидивов болезни, что свидетельствует о достижении длительного контроля над заболеванием. Разные лечебные режимы все чаще стали применяться в периоперационном периоде при изолированном поражении печени/легких у больных ГКРР, несмотря на малое количество проспективных исследований в поддержку этого подхода. Выделяют следующие его преимущества: уменьшение размеров метастатических очагов и перевод в ряде случаев нерезектабельных опухолей в резектабельное состояние, а также выделение группы пациентов, не отвечающих на химиотерапию, у которых, по всей вероятности, выполнение оперативного вмешательства на печени не отразится на показателях общей и безрецидивной выживаемости.

При проведении предоперационной терапии клиницистами отмечено, что процент выполняемых резекций печени в значительной степени коррелирует с частотой достигнутых на лечении объективных ответов [74]. Поэтому выбор лекарственной терапии должен основываться на режимах, обеспечивающих ее достижение в максимально короткие сроки, несмотря на возможную токсичность лечения. Многочисленными коллективами авторов было показано, что терапия по схеме а также добавление FOLFOXIRI, цетуксимаба/панитумумаба к оксалиплатин- или иринотекансодержащим режимам (FOLFOX, FOLFIRI) у пациентов без мутации K-ras гена обеспечили более высокую частоту ответа по сравнению с дуплетными комбинациями [46, 66, 69, 162]. Однако следует отметить, что режимы FOLFOXIRI или FOLFIRINOX отличаются крайне высокой токсичностью, значительно ограничивающей возможности их широкого применения [126, 171]. В то же время комбинации двухкомпонентных схем с таргетными препаратами приводят к схожему увеличению числа радикальных резекций печени у больных с исходно нерезектабельными метастазами при приемлемом профиле токсичности.

Периоперационное применение бевацизумаба все еще остается предметом для дискуссий. Хотя данный антиангиогенный препарат уже давно и успешно используется в 1-й и 2-й линиях терапии ГКРР, статистически достоверного увеличения ЧОО при его комбинации с режимом FOLFOX4 в исследовании NO16966 достичь не удалось [147]. В 2010 году, с целью оценки эффективности и безопасности режима CAPOX в сочетании с бевацизумабом у больных с изначально нерезектабельными изолированными метастазами КРР в печень было инициировано многоцентровое исследование II фазы BOXER [170]. Из 45 включенных пациентов, объективного ответа удалось достигнуть у 78% больных, а у 33% процесс был переведен в резектабельное состояние. В ходе анализа полученных результатов оказалось, что 13% пациентам с учетом близости сосудов или многоузлового характера метастатического поражения макроскопическое удаление опухолевой ткани удалось осуществить только путем резекции R1. В ряде работ, посвященных данной тематике, не удалось выявить существенных различий в показателях безрецидивной или общей выживаемости у пациентов, перенесших резекцию R0, в сравнении с R1 резекцией [60]. Команда экспертов, занимающихся вопросами терапии ГКРР по поручению Европейской группы, пришла к выводу, что в перспективе резекция R1 может стать оправданной лечебной опцией, при условии значимой для пациента клинической пользы [134]. Схожие результаты получены и в итальянском исследовании II фазы, где применение «тройной»

комбинации FOLFOXIRI с бевацизумабом позволило достичь объективного эффекта у 77% больных, а выполнить радикальные резекции печени у 43% пациентов. Правда, как и ожидалось, лечение 3-компонентной комбинацией сопровождалось высокой частотой развития токсических реакций, в частности нейтропении III-IV степени (до 50%), периферической полинейропатии IIIII степени (до 19%) и диареи III-IV степени (до 20%) В [119].


рандомизированном исследовании AIO II фазы была продемонстрирована сопоставимая эффективность и безопасность применения режимов XELOX/mXELIRI+бевацизумаб в качестве первой линии химиотерапии у пациентов ГКРР. Распределение по группам составило: XELOX – 127 человек;

mXELIRI (капецитабин 800 мг/м2 2 раза в сутки 1-14 день) – 120. Клинически значимые токсические реакции – диарея III-IV степени – отмечены у 22% пациентов, получавших оксалиплатинсодержащий режим терапии и у 16% пациентов, получавших режим на основе иринотекана. В целом оба лечебных режима продемонстрировали схожую эффективность и приемлемый профиль токсичности. Средние значения выживаемости без прогрессирования и ОВ составили 10,4 месяцев (95% ДИ: 10,8 – 13,2) и 25,5 месяцев (95% ДИ: 21,0 – 31,0).

Выбор оптимального режима ХТ для комбинации с бевацизумабом наиболее полно отражен в одном из двух крупных пострегистрационных популяционных исследований (First-BEAT (MO18024)), проведенном в Западной Европе [164]. В исследовании, где приняло участие 1914 пациентов, изучались эффективность и безопасность различных по усмотрению лечащих врачей режимов ХТ с добавлением бевацизумаба 5 мг/кг каждые две недели или 7,5 мг/кг каждые три недели. Как и предполагалось, наименьшие показатели выживаемости до прогрессирования отмечались в комбинации с монотерапией фторпиримидинами (8,5-9,0 месяцев). Применение же дуплетов цитостатиков, независимо от режима ХТ (на основе оксалиплатина или иринотекана), позволило достичь одинаково высоких показателей выживаемости (медиана БРВ 11,6 месяцев и 11,3 месяца;

медиана ОВ 25, месяцев и 23,7 месяцев соответственно). При схожей эффективности различия заключались лишь в профиле токсичности. В ходе анализа исследователями была выделена группа пациентов ГКРР с изолированным поражением печени (n=704). У 104 человек (15,2%) из них после проведения курсов ХТ удалось выполнить циторедуктивное вмешательство, в том числе в объеме R0 – в (75%) случаях. Число больных, получавших оксалиплатинсодержащие режимы ХТ, которым удалось выполнить резекцию печени, составило 20,3% (71 из 350). Резекция в объеме R0 была реализована у 15,4% человек (n=54). Среди пациентов, в схему терапии которых вошел иринотекан (33 из 230) операцию на печени удалось выполнить в 14,3% наблюдениях, в том числе в объеме максимальной циторедукции (R0) – в 11,7% (n=27) наблюдениях. Общая двухлетняя выживаемость в группе больных, которым удалось реализовать хирургический план лечения в объеме R0 резекции, достигла 94% по сравнению с 54% в общей популяции [137].

Adam R et al было показано, что прогностическую значимость имеет не только частота достигнутого объективного ответа, но и степень лечебного патоморфоза [22]. Оказалось, что применение бевацизумаба в сочетании с оксалиплатином и фторпиримидинами сопряжено с наиболее высокой частотой достижения выраженного патоморфологического ответа [42]. Chun YS et al в своем исследовании удалось выявить взаимосвязь между степенью лечебного патоморфоза и КТ-признаками метастатических очагов в печеночной паренхиме на фоне терапии бевацизумабом [58]. При значимом морфологическом ответе метастазы в печени превращались в гомогенно гиподенсивные образования с четкой границей между очагом и прилежащей здоровой тканью и в ряде случаев напоминали кисты. Указанная гомогенная гиподенсивность соответствует замещению опухоли соединительной тканью под воздействием лечения. Авторами сделано заключение о том, что, по видимому, общая выживаемость на фоне терапии бевацизумабом коррелирует не с изменением числа и размеров метастатических очагов, а с выраженностью морфологического ответа. Данная гипотеза заставляет задуматься о возможном пересмотре критериев эффективности бевацизумаба в рамках терапии ГКРР [15]. Способность бевацизумаба ухудшать заживление ран вызывала у ряда хирургов опасения, что его применение приведет к нарушению регенерации печени и повышению частоты послеоперационных осложнений. Настороженность сторонников периоперационной терапии не ограничивается только использованием антиангиогенных препаратов. Так хорошо известно повышение частоты развития стеатоза и стеатогепатита на фоне лечения иринотеканом и повреждение синусоидов в ходе терапии оксалиплатином, что диктует необходимость минимизации числа проводимых перед операцией курсов (рисунок 4).

Рисунок 4. Изменения, происходящие в паренхиме печени больных ГКРР, получавших предоперационную оксалиплатин/иринотекансодержащую терапию на макро- и микроскопическом уровнях [165].

Однако, в недавних исследованиях было показано, что в случае прекращения введения бевацизумаба за 6–8 недель до хирургического вмешательства не отмечалось увеличения числа осложнений и летальности [24, 79, 115]. Более того, в некоторых исследованиях был выявлен протективный эффект бевацизумаба в отношении гепатотоксичности, обусловленной оксалиплатином [106, 144].

Сегодняшние представления об эффективности Цетуксимаба в 1-й линии терапии ГКРР основываются на данных двух крупных рандомизированных исследований — CRYSTAL и OPUS.

В исследовании III фазы CRYSTAL, в которое были включены пациентов метастатическим КРР с гиперэкспрессией EGFR, было показано, что при отсутствии мутации K-ras гена («дикий» тип) применение цетуксимаба увеличило частоту достижения объективного эффекта в 1,5 раза (57,3 vs 39, %), время до прогрессирования – на 1,5 месяца, а общую выживаемость – на 3,5 месяцев [46, 162]. Причем эффективность режима цетуксимаб + FOLFIRI у больных с изолированным поражением печени и «диким» типом K-ras достигла 77%. Данное обстоятельство позволило выполнить R0 резекцию печени большему количеству больных ГКРР (отношение шансов 1: 3). В исследовании II фазы OPUS уровень объективного ответа в подгруппе пациентов с диким типом K-ras, получавших цетуксимаб+FOLFOX4, также оказался достоверно выше и составил 60,7% против 37% в подгруппе терапии FOLFOX4. Отношение шансов выполнения резекции печени в объеме R0 было в два раза выше у больных, получавших таргетную терапию. Данные CRYSTAL и OPUS тесно перекликаются с результатами исследования II фазы CELIM. Ста девяти пациентам ГКРР с изолированным поражением печени проводилась предоперационная лекарственная терапия по схеме цетуксимаб + FOLFOX6 или цетуксимаб + FOLFIRI. В группе без мутации K-ras-гена было достигнуто 70% полных и частичных регрессий, а уровень R0-резекций у больных с исходно нерезектабельными метастазами составил 34% [75]. Весьма впечатляющими выглядят результаты итальянского исследования II фазы посвященного эффективности оксалиплатин- и POCHER, иринотекансодержащих режимов химиотерапии в комбинации с цетуксимабом у 43 больных ГКРР в 1-й линии лекарственного лечения [77]. Объективный ответ был зарегистрирован у 34 (79%) пациентов. Двадцати шести больным после проведения в среднем 6 циклов лекарственной терапии удалось выполнить различные по объему оперативные вмешательства на печени (60%).

Роль панитумумаба в линии терапии ГКРР была 1-й продемонстрирована в рандомизированном исследовании III фазы PRIME [66].

В группе пациентов с диким типом K-ras-гена, имеющих изолированное метастатическое поражение печени, после проведения терапии по схеме FOLFOX+панитумумаб удалось выполнить R0-резекции в 27,9% наблюдениях.

Среди больных, получавших только химиотерапию, процент оперативных вмешательств был ниже (17,5%). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 10 и 8,6 месяца соответственно (р=0,0092).

В другом исследовании II фазы 20060314 оценена эффективность панитумумаба в комбинации с режимом FOLFIRI в качестве 1-й линии терапии у больных ГКРР. Анализ полученных результатов показал, что среди пациентов с исходным метастатическим поражением только печени (n=52), разные по объему резекции удалось выполнить в 29% наблюдениях (n=15). Из них 11 пациентам с отсутствием активирующих мутаций гена K-ras в опухоли (35%) и 2 с мутацией в K-ras-гене (13%). Частота полных резекций в популяции пациентов, у которых была возможна оценка K-ras-статуса, составила 19% (n=6) по сравнению с 6% (n=1), где генетический статус опухоли был неизвестен.

Как уже было сказано ранее, для достижения максимальной регрессии метастатических очагов предпочтение отдают режимам, обеспечивающим высокую частоту объективного эффекта. Это может быть дуплет FOLFOX или FOLFIRI, а также тройная комбинация FOLFOXIRI. Пациентам с отсутствием мутации K-ras-гена целесообразно проводить периоперационную терапию с включением в лечебный режим анти-EGFR моноклональных антител (цетуксимаб или панитумумаб), так как это приводит к существенному увеличению частоты объективных ответов. При наличии мутации в гене K-ras к цитостатикам предпочтительно добавление бевацизумаба (рисунок 5).

Рисунок 5. Выбор лечебного режима предоперационной терапии в зависимости от состояния пациента и биологии опухоли.

Несмотря на то, что капецитабин представляет собой препарат, имитирующий длительные инфузии 5-фторурацила, его не следует комбинировать с анти EGFR антителами. Такая комбинация не позволяет получить дополнительного преимущества по равнению с только цитостатической терапией [120].

Аналогичная ситуация наблюдается в случае применения ингибиторов EGRF с вводимым болюсно (FLOX) Одновременное 5-фторурацилом, [159].

использование с химиотерапевтическими дуплетами представителей сразу двух классов таргетной терапии (ингибиторы EGFR и VEGF) также не рекомендуется, поскольку не приводит к улучшению результов терапии, усиливая выраженность токсических реакций [85, 156].

Необходимость комбинирования целевой терапии и химиотерапии у больных ГКРР ни у кого из клиницистов не вызывает сомнений. Однако, до сегодняшнего дня оставалось неясным, какой из таргетных препаратов предпочтительнее использовать у пациентов с «диким» типом гена K-ras.


Результаты клинического исследования III фазы FIRE-3, в июне 2013 года доложенные профессором Фолькером Хайнеманом из Мюнхенского университета на конгрессе Американского общества клинической онкологии, показали, что добавление цетуксимаба к режиму FOLFIRI в 1-й линии терапии приводит к увеличению показателя ОВ у пациентов ГКРР по сравнению с комбинацией бевацизумаб+FOLFIRI (28,8 месяцев vs 25,0 месяцев (p=0,0164)).

Частота достигнутых объективных ответов в обеих группах была схожей (62% vs 57%), однако при анализе только оцениваемых пациентов оказалась статистически выше среди больных, получавших цетуксимаб. Медианы выживаемости без прогрессирования не различались (10,3 месяцев vs 10, месяцев, (p=0,69)). Исследователи приходят к выводу о том, что назначение цетуксимаба в сочетании с режимом FOLFIRI является оптимальным выбором терапии 1-й линии для пациентов ГКРР [86]. К такому же выводу пришли японские коллеги, в ноябре 2012 года опубликовавшие результаты крупного метаанализа, по оценке эффективности цетуксимаба и панитумумаба в сочетании с оксалиплатинсодержащей химиотерапией у больных без мутации в гене K-ras [173]. В метаанализ вошли данные 4 рандомизированных исследований (COIN, Nordic VII, OPUS и PRIME), где 1270 пациентам проводилась терапия оксалиплатином в сочетании или без с моноклональными антителами к рецепторам эпидермального фактора роста. Добавление цетуксимаба или панитумумаба не привело к значимому улучшению показателя общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования У пациентов, получавших комбинированную терапию, не (p=1,13).

наблюдалось и улучшения частоты достижения объективного ответа.

Токсичность была несколько выше в группе с применением таргетных препаратов.

Какова длительность периоперационной терапии? Лекарственная терапия продолжается до момента достижения резектабельности (но не менее недель), поскольку удаление части метастазов так же как потенциально излечивающая операция на фоне прогрессирования заболевания, не оказывают влияния на выживаемость больных, при этом существенно ухудшая качество жизни и нарушая весь план лечения. Принципиально важным является необходимость реализации хирургического этапа лечения сразу же, как только процесс станет резектабельным, т.к. увеличение количества курсов ХТ, по мнению ряда исследователей, приводит к росту числа послеоперационных осложнений (рисунок 6 и 7).

Рисунок 6. Риск развития осложнений в зависимости от числа проводимых курсов предоперационной ХТ [100].

Только Количество пациентов (%) Предоперационная ХТ операция FOLFOX (142 пациента) (154 пациента) Пациенты с обратимыми осложнениями (любыми) 30(21.1) 15(9.7) Сердечно-легочная недостаточность 3(2.1) 2(1.3) Легочные осложнения 7(4.9) 0(0.0) Венозная тромбоэмболия 1(0.7) 0(0.0) Почечная недостаточность 0(0.0) 1(0.6) Кровотечения 3(2.1) 3(1.9) Послеоперационная кишечная непроходимость 1(0.7) 0(0.0) Интестинальный свищ 1(0.7) 1(0.6) Желчный свищ– выход более 100 мл/сутки, более 10 6(4.2) 2(1.3) дней Билирубин более 10 мг/дл, более 3 дней 8(5.6) 2(1.3) Инфицирование раны 3(2.1) 4(2.6) Внутрибрюшная инфекция 8(5.6) 1(0.6) Инфекция мочевых путей 3(2.1) 0(0.0) Повторная операция 5(3.5) 3(1.9) Другое 3(2.1) 3(1.9) Смертность во время операции 1(0.5) 2(1.0) Nordinger B, et al. Lancet 2008;

371:1007- p0, Рисунок 7. Риск развития послеоперационных осложнений у больных, получавших перед операцией курсы ХТ (p0,05) [133].

После выполнения хирургического вмешательства и завершения периода реабилитации проведение лекарственной терапии продолжается в течение трех месяцев, но уже без таргетных агентов. Хотя сроки выполнения оперативного лечения после лекарственной терапии четко не определены, подавляющее большинство клиницистов считают оптимальным время в 5-8 недель от последнего курса ХТ [59, 104, 108, 175].

К основным режимам, применяемым в периоперационном периоде, помимо указанных ранее, относят:

FOLFOX6 модифицированный оксалиплатин 85 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

лейковорин 200 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

5-фторурацил 400 мг/м2, в/в струйно в 1-й день;

5-фторурацил 2400-3000 мг/м2, в/в 46-часовая инфузия в 1-й день.

Цикл повторяют каждые две недели.

FOLFIRI иринотекан 180 мг/м2 в/в капельно 1,5 часа в 1-й день;

лейковорин 100 мг/м2 в/в капельно 2 часа в 1-й, 2-й дни;

5-фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й, 2-й дни;

5-фторурацил 600 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й, 2-й дни.

Цикл повторяют каждые две недели.

XELIRI иринотеркан 200-250 мг/м2 в/в капельно 2 часа в 1-й день или мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни;

капецитабин 2000 мг/м2/сутки per os в 1-14 дни.

Цикл повторяют каждые три недели.

FOLFOXIRI иринотекан 165 мг/м2 в/в капельно 1,5 часа в 1-й день;

оксалиплатин 85 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

лейковорин 200 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

5-фторурацил 3200 мг/м2, в/в 48-часовая инфузия в 1-й день.

Цикл повторяют каждые две недели.

FOLFIRINOX иринотекан 180 мг/м2 в/в капельно 1,5 часа в 1-й день;

оксалиплатин 85 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

лейковорин 400 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

5-фторурацил 400 мг/м2, в/в струйно в 1-й день;

5-фторурацил 2400 мг/м2, в/в 46-часовая инфузия в 1-й день.

Цикл повторяют каждые две недели.

Таргетные препараты применяются с дуплетными комбинациями из расчета:

Бевацизумаб вводится в/в капельно в дозе 2,5 мг/кг еженедельно или 5 мг/кг каждые две недели, или 7,5 мг/кг каждый 21 день.

Цетуксимаб вводится один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/ м в/в капельно. Все последующие инфузии препарата продолжают из расчета 250 мг/м2 поверхности тела.

Панитумумаб в дозе 6 мг/кг массы тела вводится в/в капельно каждые две недели.

Достижение максимально быстрого объективного ответа на фоне таргетной терапии приводит не только к увеличению числа радикально выполненных циторедуктивных оперативных вмешательств, но и улучшает показатели общей выживаемости [117, 140]. Piessevaux H et al. было показано, что уменьшение размеров метастатических очагов 20% через 8 недель от начала терапии FOLFIRI/FOLFOX+цетуксимаб приводит к достоверному увеличению показателей ОВ до 30 и 26 месяцев соответственно. Число больных с положительным ответом на лечение в группе иринотекансодержащей тарапии составило 62%, в группе терапии на основе оксалиплатина – 69% (рисунок 8).

Рисунок 8. Показатели ОВ (месяцы) у пациентов, получавших режим FOLFIRI+эрбитукс в зависимости от разных прогностических факторов [117, 140].

У пациентов, получавших только ХТ, сокращение размеров опухоли на ранних этапах лечения (ETS) не привело к статистически значимому улучшению ОВ.

По данным литературы однолетняя выживаемость без прогрессирования болезни у пациентов ГКРР после циторедуктивных оперативных вмешательств (R0) составляет 65,6%. В продлении жизни ключевую роль играют повторные резекции, благодаря современному технологическому обеспечению и накопленному опыту не отличающиеся по травматичности от первичных. По данным литературы, в случае повторного применения локальных методов воздействия показатели пятилетней выживаемости достигают 50–52% у больных ГКРР с изолированным поражением печени или легких [4, 9, 25, 92].

Таким образом, с учетом доказанной и подтвержденной многочисленным исследованиями эффективности современных лечебных режимов, применяемых в терапии ГКРР, представляется перспективным и оправданным их использование в периоперационном периоде (рисунок 9).

N = 95 больных (операбельные после ХТ) N = 87 больных (первичнооперабельные) R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001;

8, 4: 347- Рисунок 9. Сопоставимые результаты 5-летней выживаемости у больных, получавших после- и периоперационную терапию по поводу метастазов КРР в печени.

Лечение больных ГКРР с нерезектабельными метастазами в печени/легких направленно на увеличение продолжительности жизни без потери ее качества. Стратегия, применяемая для достижения поставленной цели, основана на последовательном и/или совместном применении ХТ и целевой терапии, в связи с чем не рассматривается в рамках данной научной работы.

1.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Резюмирующими информацию, представленную в данной главе, и как нельзя лучше отражающими ее актуальность, станут результаты исследования, которые были представлены Майклом Чоти из института Джона Хопкинса в марте 2013 года на 18-м ежегодном конгрессе Национальной онкологической сети (NCCN).

Майклом Чоти с коллегами был проведен опрос среди 190 практикующих онкологов США с опытом лечения больных ГКРР от 5 до 35 лет, оказывающих специализированную помощь в среднем 15 пациентам в месяц [56]. Врачам были представлены 10 наборов компьютерных томограмм, иллюстрирующих метастатическое поражение печени при колоректальном раке. Опрашиваемые должны были оценить возможность хирургического удаления метастатических очагов в каждом конкретном случае и выбрать одно из 3 окончательных заключений: резектабельные, потенциально резектабельные после проведения лекарственной терапии и абсолютно нерезектабельные метастазы.

Дополнительно нужно было ответить на вопрос, кто из пациентов нуждается в консультации хирурга-гепатолога. По итогам опроса заключения онкологов сравнили с заключениями трех экспертов в области хирургии печени.

Проанализировав каждый случай, эксперты пришли к заключению о том, что у 8 пациентов ГКРР с изолированным поражением печени метастазы были резектабельными, у одного – потенциально резектабельными и еще у одного нерезектабельными. Варианты опрашиваемых онкологов соответствовали мнению экспертов лишь в 37% случаев.

Заключение о резектабельности метастазов было единогласным только в 34% случаев. На дополнительную консультацию к хирургам онкологи направили лишь 50% пациентов, у которых исходно имелась возможность выполнить радикальную резекцию метастазов. Число расхождений в заключениях увеличивалось в зависимости от размеров метастатических очагов (p=0,002), их количества (p0,0001) и локализации (уни- или билобарное поражение) (p0,0001). По мнению авторов исследования, онкологи ошибались с определением резектабельности даже в самых очевидных случаях. Так, экспертами были выделены 3 случая, где возможность циторедуктивного вмешательства была наиболее очевидной. По данным компьютерной томографии во всех случаях очаги располагались только в одной доле печени, и их количество не превышало двух. В каждом конкретном случае с экспертами согласились 89%, 64% и 63% опрошенных онкологов соответственно. Около 50% респондентов определили эти метастазы как потенциально резектабельные после проведения лекарственной терапии. Приблизительно 40% онкологов рассматривали их как вовсе нерезектабельные даже после проведения химиотерапии.

Авторы отмечают, что, несмотря на рост информированности о преимуществе комплексного подхода в отношении потенциально излечимых пациентов с изолированными метастазами КРР в печень, наличие соответствующих рекомендаций (NCCN, ASCO, ESMO и т.д.), среди врачей сохраняется непонимание того, по каким критериям определяется резектабельность метастазов, кому из пациентов необходима консультация смежных специалистов и проведение предоперационной ХТ. Между тем, радикальное хирургическое вмешательство, подразумевающее удаление всех видимых опухолевых очагов, приводит к значимому продлению жизни у этой категории больных или даже к излечению заболевания. Исследователи полагают, что, возможно, к решению поставленных вопросов удастся подойти после целенаправленного всеохватывающего обучения онкологов.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. МЕТОДИКА ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

В исследование по изучению эффективности лекарственной терапии в качестве одного из этапов комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени и/или легких было включено 120 больных. Все пациенты ранее не получали лечения по поводу распространенного процесса. Допускалось проведение адъювантной химиотерапии, которая должна быть завершена не ранее чем за 6 месяцев до выявления прогрессирования. До начала лечения все больные имели ECOG статус 0–1, приемлемые показатели функции кроветворения, печени и почек, отсутствовала серьезная сопутствующая патология.

Распределение по группам составило:

Группа 1: 60 больных с потенциально резектабельными метастазами КРР в печени/легких, которым выполнялось комбинированное лечение в объеме: I этап – предоперационная лекарственная терапия, II этап – резекция и/или РЧТА метастатических очагов, III этап – послеоперационная химиотерапия (основная группа);

Группа 2: 60 больных с резектабельными метастазами в печени/легких, которым выполнялось комбинированное лечение в объеме: I этап – резекция и/или РЧТА метастатических очагов, этап – послеоперационная II химиотерапия (контрольная группа).

Из 60 пациентов группы 1 мужчин было 33 человека (55%), женщин человек (45%) в возрасте от 38 до 76 лет. Медиана возраста составила 58,5 лет Соотношение мужчины/женщины – 1,2: 1. В группе 2 распределение по полу и возрасту выглядело следующим образом: мужчины – 27 человек (45%), женщины – 33 человека (55%) в возрасте от 27 до 82 лет. Медиана возраста составила, как и в группе 1, 58,5 года. Соотношение мужчины/женщины – 1:

1,2 (рисунок 10).

Рисунок 10. Распределение больных групп 1 и 2 по возрасту.

Таким образом, возраст подавляющего числа больных, включенных в наше исследование, в обеих группах колебался в диапазоне от 30 до 80 лет (p0,05).

Пик заболеваемости приходился на периоды – 51-60 лет (по 24 человека в каждой группе – 40%) и 61-70 лет (21 человек (35%) и 16 больных (26,7%) соответственно).

Первичная распространенность опухолевого процесса согласно классификации TNM в обеих группах была следующей (таблица 1).

Таблица 1.

Первичная распространенность опухолевого процесса по системе TNM.

Стадия процесса Группа 1 Группа (общее число больных) (общее число больных) II стадия T3N0M0 3 T4N0M0 2 III стадия T3N1M0 4 T3N2M0 1 T4N1M0 5 T4N2M0 5 IV стадия T3N0M1 4 T3N1M1 6 T3N2M1 5 T4N0M1 7 T4N1M1 8 T4N2M 10 Всего больных: 60 Как видно из таблицы, у приблизительно половины больных обеих групп изначально был диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс (p0,05). Прорастание всей толщи стенки кишки с выходом на серозу или прорастание в соседние органы встречалось в 37 наблюдениях среди пациентов группы 1 и в 29 среди пациентов группы 2. Девяти больным групп 1 и 2 соответственно (15%) оперативное вмешательство выполнялось на высоте кишечной непроходимости, в ряде случаев сопровождалось техническими сложностями в связи с перфорацией полого органа и развитием картины разлитого или отграниченного перитонита. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов выявлено у 44 человек (73,3%) группы 1 и 35 (58,3%) человек группы 2.

Количество больных с синхронными метастазами в группе 1 составило 40 человек, в группе 2 – 35 человек (p0,05). В обеих группах лечение было начато с удаления первичного очага. В группе 2 у 30 больных (85,7%) параллельно с удалением опухоли толстой кишки выполнялось циторедуктивное вмешательство на печени. У 20 пациентов группы метастатическое поражение печени/легких диагностировано в сроки 3- месяца (медиана 13 месяцев) после завершения «радикального» лечения (операция и адьювантная ХТ), в группе 2 – у 25 больных на сроках 3- (медиана также 13 месяцев) месяца (таблица 2).

Таблица 2.

Распределение больных по времени выявления метастатических очагов.

Группа 1 Группа (общее число больных) (общее число больных) Синхронные метастазы 40 (66,7%) 35 (58,3%) Метахронные метастазы 20 (33,3%) 25 (41,7%) Сроки прогрессирования 13 месяцев 13 месяцев (медиана) Как видно из таблицы 2, распределение пациентов в зависимости от времени появления метастатических очагов в обеих группах было приблизительно одинаковым. Надо отметить, что удаление первичного очага осуществлялось у 22 человек группы 1 (синхронные метастазы 32,5%;

метахронные – 45%) и человек группы 2 (синхронные метастазы 14,3%;

метахронные – 52%) зачастую в условиях хирургических стационаров скоропомощных городских больниц, что не позволяет адекватно оценить соблюдение принципов абластики и уровень лимфаденэктомии (количество удаленных регионарных лимфоузлов 12).

Первичный очаг локализовался преимущественно в ободочной кишке и был диагностирован у 41 и 43 человек групп 1 и 2 соответственно (поражение сигмовидной кишки – в 56,1% и 67,4% случаях). На долю прямой кишки пришлось 19 и 17 наблюдений соответственно. Соотношение ободочная кишка/прямая кишка для группы 1 составило 2,2: 1. Для группы 2 – 2,5: 1.

В наше исследование были включены пациенты с изолированным поражением печени и/или легких. В группе 1 в 24 наблюдениях очаги располагались в обеих долях печени. В 28 поражение носило унилобарный характер. Вовлечение печени и легких отмечено в 5 наблюдениях, изолированное поражение легких – в 3. Среднее количество метастатических очагов составило 3,74±2,04 (от 1 до 9) при медиане 3. Средние размеры наибольшего метастаза соответствовали 40,1±21,05 мм (от 7 до 97 мм) при медиане 34 мм (рисунок 11).

В группе 2 метастатические очаги в пределах одной доли печени были диагностированы у 42 пациентов, обе доли вовлечены в процесс у 13 больных.

Изолированное поражение легких выявлено в 3 наблюдениях, вовлечение печени и легких – в 2. Среднее количество метастатических очагов составило 2,2±1,82 (от 1 до 8) при медиане 1. Средние размеры наибольшего метастаза соответствовали 31,02±23,01 мм (от 7 до 120 мм) при медиане 23,5 мм (рисунок 11).

Рисунок 11. Локализация метастатических очагов у больных ГКРР групп 1 и 2.

На представленных диаграммах отчетливо видно, что в группе пациентов, получавших периоперационную лекарственную терапию, в два раза чаще встречались случаи билобарного поражения печени и вовлечения более одной анатомической области. Наличие этих параметров у больных группы 2, позволяло оперировать их на первом этапе по причине малых размеров и количества вторичных изменений. При характеристике метастатических очагов, их связь с сосудами печени была установлена у 7 пациентов (11,7%). В группе 2 этот процент был в два раза ниже – 5% (3 человека).

Морфологическая структура опухоли в соответствии с классификацией ВОЗ была представлена следующими гистологическими вариантами (таблица 3).

Таблица 3.

Гистологическая структура опухоли в соответствии с классификацией ВОЗ.

Гистологическая Группа 1 Группа структура опухоли (общее число больных) (общее число больных) G1 аденокарцинома 10 (16,7%) 16 (26,7%) G2 аденокарцинома 41 (68,3%) 32 (53,3%) G3 аденокарцинома 5 (8,3%) 7 (11,7%) Недифференцированный 1 (1,7%) рак Муцинозный рак 3 (5%) 5 (8,3%) Статистически достоверных отличий между группами по степени дифференцировки опухоли не было (р0,05). Отмечено преобладание умереннодифференцированного аденогенного рака кишечного типа в обеих группах. При сравнительной оценке морфологической структуры первичной и метастатической опухоли понижение степени дифференцировки выявлено в 11,7% (7 больных группы 1) и 10% (6 больных группы 2) наблюдений.

С целью оценки степени распространенности опухолевого процесса и эффективности лечения пациентам групп 1 и 2 на старте и в процессе лечения определялись онкомаркеры РЭА и СА 19-9. Их показатели для обеих групп составили (таблица 4):

Таблица 4.

Показатели РЭА и СА 19-9 у больных ГКРР, включенных в исследование.

Группа 1. Группа 2.

РЭА, СА 19-9, РЭА, СА 19-9, Параметры Параметры нг/мл Ед/мл нг/мл Ед/мл Мин. Мин.

0,8 1,5 0,8 значение значение Макс. Макс.



Pages:   || 2 | 3 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.