авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 |

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ П.А. ГЕРЦЕНА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ...»

-- [ Страница 2 ] --

460,6 1407,5 372,6 431, значение значение Среднее Среднее 81,68 146,48 40,95 77, значение значение Медиана Медиана 27,1 21,2 7,15 10, Повышены Повышены 30% 13,3% оба маркера оба маркера Оба не Оба не 14% 36,7% повышены повышены Повышен Повышен 36% 31,7% РЭА РЭА Повышен Повышен 6% 3,3% СА-19-9 СА-19- Не оценены Не оценены 14% 15% Повышение онкомаркеров отмечено у 72% пациентов группы 1 и 48,3% группы 2. Различия между группами статистически достоверны (р0,05). В два раза чаще отклонение обоих показателей наблюдалось среди больных, получающих периоперационную терапию. Пациентам этой же группы предполагалось проведение молекулярно-генетического исследования по определению мутации в K-ras гене семейства RAS. Исследование выполнено 33 больным. «Дикий тип» гена, ассоциированный с эффективностью анти EGFR антител, выявлен у 22 человек (66,7%). У 27 пациентов, одними из первых, включенных в наше исследование, статус K-ras на момент начала лечения был неизвестен. Данным пациентам проводилась ХТ в комбинации с бевацизумабом.

2.2 ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Стадия процесса, степень распространенности заболевания, ECOG статус, гистологическая структура новообразования, оценка противоопухолевого эффекта лечения устанавливались с помощью визуализационных, лабораторных и инструментальных методов исследования и включали в себя (таблица 5):

Таблица 5.

Методы исследования.

№ Методы исследования Оценка соматического статуса (состояния кожных покровов, 1.

слизистых, желудочно-кишечного тракта и т.д.) Определение мутации K-ras гена семейства RAS (для группы 1) 2.

Морфологическое исследование первичного и метастатического 3. очагов.

Клинический, биохимический анализы крови, анализ мочи 4.

Коагулограмма (для пациентов, получающих бевацизумаб) 5.

ЭКГ 6.

Уровень РЭА и СА 19- 7.

УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза 8.

СКТ органов грудной клетки 9.

10. СКТ или МРТ органов брюшной полости с в/в контрастным усилением Гепатосцинтиграфия (для группы 1) 11.

Распространенность опухолевого процесса, расположение, количество и размеры метастатических очагов, вовлечение в процесс сосудов, желчных протоков и структур гепатодуоденальной связки оценивались с помощью взаимодополняющих друг друга ультразвукового метода (УЗИ) и компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Cостояние паренхимы печени анализировали по результатам лабораторных анализов и, в ряде случаев, гепатосцинтиграфии. Данный диагностический метод перед началом операции был применен у 24 пациентов группы 1 и 7 группы 2.

Снижение общей барьерной функции печени выявлено в 9 (37,5%) и 3 (42,9%) случаях соответственно, что позволило хирургам при планировании объема операции не рассматривать у данных пациентов обширные резекции. Надо отметить, что только у 3 больных группы периоперационной терапии исследование было выполнено перед началом предоперационного лечения и после его завершения. Клинически значимых отклонений в оцениваемых параметрах отмечено не было. Двукратное проведение гепатосцинтиграфии, безусловно, является более информативным, отражающим степень повреждения печеночной паренхимы на фоне специфического лечения и должно войти в диагностический алгоритм каждого пациента, которому предполагается выполнение оперативного вмешательства после проведения системной терапии.

Для подтверждения злокачественной природы выявленных объемных образований и сопоставления их морфологической структуры с первичным очагом под УЗИ-навигацией выполнялась трепанбиопсия, при невозможности – пункционная биопсия. В случае, если пункция была неинформативна, она выполнялась повторно.

После установления истинной распространенности опухолевого процесса, а также на всех последующих этапах лечения, тактика ведения пациентов обеих групп вырабатывалась междисциплинарной командой экспертов, включающей онкохирургов, химиотерапевтов, патоморфологов и специалистов, занимающихся лабораторными и инструментальными методами исследования.

Вся стратегия ведения пациентов ГКРР с изолированным поражением печени/легких строилась на определении резектабельности процесса.

Резектабельными метастазы расценивались при:

поражении одной доли печени;

остаточном объеме печени (FLR) свыше 30% (40% - у пациентов с фиброзом, стеатозом печени, диабетом или получавших интенсивную химиотерапию;

около 50-60% - у пациентов с циррозом);

сохранении не менее 2 прилежащих друг к другу сегментов;

сохранении адекватного кровоснабжения и желчеотведения;

отсутствии выраженного снижения функционального резерва паренхимы печени (в первую очередь на фоне цирроза).

К условно резектабельным метастазам относили:

метастазы расположены близко к сосудам печени;

присутствие более одного фактора раннего рецидива:

синхронные с первичной опухолью метастазы;

первичное поражение л/у;

наличие более одного метастаза;

размер метастатического очага более 5 см;

положительные онкомаркеры.

Помимо степени распространенности заболевания целый ряд факторов влиял на выбор тактики лечения. В своей работе мы определили оптимальность выбранной лечебной стратегии с учетом факторов прогноза, отраженных в классификации Ivanecz A., et al (2009) (рисунок 12).

Рисунок 12. Факторы прогноза эффективности лечения у больных ГКРР.

На наш взгляд, все указанные в ней параметры имеют на дооперационном этапе клиническую значимость. В предложенной классификации факторами, определяющими выбор лечебной тактики, являются так называемые показатели клинического риска (ПКР). При отсутствии негативных показателей или наличии одного (0–1) рекомендуется резекция печени (5 летняя ОВ 72,7%). При ПКР 2-3 резекция обязательно дополняется химиотерапией (ОВ 21%). При ПКР 4-5 (ОВ 4,6%) циторедуктивное вмешательство возможно только в случае объективного ответа на химиотерапию (таблица 6).

Таблица 6.

ПКР у больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких.

ПКР Группа 1 Группа (баллы) (общее число больных) (общее число больных) 0- 10 (16,7%) 2- 14 (23,3%) 31 (51,7%) 4- 46 (76,7%) 19 (31,6%) Согласно результатам, более двух третей пациентов каждой группы получило лечение в соответствие с определенными показателями клинического риска.

Отсутствие полного соответствия, по нашему мнению, связано с наличием других прогностических факторов, не учтенных Ivanecz A. с соавторами. Так, у 14 пациентов группы 1 к моменту начала лечения имелся билобарный характер поражения печени и/или отдаленные метастазы в других органах (легкие). Среди 19 больных группы 2, один из прогностических критериев – онкомаркер РЭА – имел незначительное отклонение от верхней границы нормы, и вовсе теряющее клиническую значимость при синхронном процессе.

У половины из этих больных среднее число метастатических очагов в печени, локализующихся в пределах одной доли, составило 2-3. У другой половины метастатическое поражение носило хоть и единичный, но билобарный характер или было выявлено в двух анатомических областях.

2.3. РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ. ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ.

Согласно дизайну нашего исследования, больным группы 1 на протяжении 3 месяцев (4-6 курсов) до и 3 месяцев (4-6 курсов) после операции проводилось лекарственное лечение в виде комбинации оксалиплатин/иринотекансодержащих режимов с таргетной терапией (таблица 7).

Таблица 7.

Режимы лекарственной терапии.

FOLFOX Бевацизумаб или XELOX + Цетуксимаб или FOLFIRI Панитумумаб XELIRI FOLFOX оксалиплатин 100 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

лейковорин 200 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

5-фторурацил 400 мг/м2, в/в струйно в 1-й день;

5-фторурацил 2400-3000 мг/м2, в/в 46-часовая инфузия в 1-й день.

Цикл повторяют каждые две недели.

Максимальное число курсов – 12 (6+6).

FOLFOX6 модифицированный оксалиплатин 85 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

лейковорин 200 мг/м2, в/в капельно 2 часа в 1-й день;

5-фторурацил 400 мг/м2, в/в струйно в 1-й день;

5-фторурацил 2400-3000 мг/м2, в/в 46-часовая инфузия в 1-й день.

Цикл повторяют каждые две недели.

Максимальное число курсов – 12 (6+6).

XELOX оксалиплатин 130 мг/м2 в/в капельно 2 часа в 1-й день;

капецитабин 2000 мг/м2/сутки per os в 1-14 дни.

Цикл повторяют каждые три недели.

Максимальное число курсов – 8 (4+4).

FOLFIRI иринотекан 180 мг/м2 в/в капельно 1,5 часа в 1-й день;

лейковорин 100 мг/м2 в/в капельно 2 часа в 1-й, 2-й дни;

5-фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й, 2-й дни;

5-фторурацил 600 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й, 2-й дни.

Цикл повторяют каждые две недели.

Максимальное число курсов – 12 (6+6).

XELIRI иринотекан 200-250 мг/м2 в/в капельно 1,5 часа в 1-й день;

капецитабин 2000 мг/м2/сутки per os в 1-14 дни.

Цикл повторяют каждые три недели.

Максимальное число курсов – 8 (4+4).

Каждое введение цитостатиков сопровождалось назначением антиэметиков (ондансетрон, гранисетрон). Использовались как внутривенные (16 мг и 3 мг соответственно), так и таблетированные их формы (8-16 мг и мг).

Таргетные препараты применялись с дуплетными комбинациями из расчета:

Бевацизумаб (BEV) вводился в дозе 5 мг/кг в/в капельно каждые две недели или 7,5 мг/кг раз в 21 день. Первую инфузию проводили в течение 90 минут, вторую – 60 минут. При отсутствии клинически значимых токсических реакций все последующие инфузии продолжались на протяжении получаса.

Цетуксимаб вводился один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м в/в в течение двух часов. Все последующие инфузии препарата продолжали из расчета 250 мг/м2 поверхности тела на протяжении минут. Проводилась премедикация антигистаминными и кортикостероидными препаратами. Препарат применялся только в комбинации с суточными инфузиями фторпиримидинов.

Панитумумаб в дозе 6 мг/кг массы тела вводился в/в капельно в течение 60 минут каждые две недели. При хорошей переносимости первой инфузии все последующие введения производились 30- минут. Препарат применялся только в комбинации с суточными инфузиями фторпиримидинов.

Многочисленные клинические исследования показали схожую эффективность применяемых режимов при приемлемом профиле токсичности, что позволило объединить больных в нашем исследовании, независимо от использованной лечебной комбинации. Целью лечения служило достижение резектабельности опухоли и операбельности процесса путем уменьшения размеров метастатических очагов, воздействия не только на клинические определяемые, но и субклинические метастазы, что являлось принципиальным для дальнейшей реализации всего объема комбинированного лечения.

Лечение проводилось до достижения максимального эффекта или неприемлемой токсичности. Всего проведено 352 курса предоперационной и 318 курсов послеоперационной лекарственной терапии (таблица 8).

Таблица 8.

Количество курсов периоперационной терапии, проведенной у больных ГКРР.

Общее Число курсов Число курсов количество Число послеоперацион- Число предоперацион- курсов больных, % ной (п/оп) больных, % ной (пред/оп) наблюдений лекарственной наблюдений лекарственной пред/ п/ терапии терапии оп оп 2 1 (1,8%) 4 10 (16,7%) 4 7 (12,5%) 352 6 38 (63,3%) 6 48 (85,7%) 12 (20%) Проведение 7 курсов предоперационной терапии вместо 6 предусмотренных связано с включением в лечебный режим бевацизумаба – препарата, блокирующего рецептор и потому требующего выполнения VEGF, оперативных вмешательств не ранее, чем через 4 недели после последнего его применения. С целью соблюдения сроков выполнения каждого из этапов комбинированного лечения, завершающий седьмой курс терапии проводился без его включения.

Контроль лабораторных показателей (клинический и, при необходимости, биохимический анализы крови) осуществлялся раз в неделю.

Анализы крови и мочи, определение уровня РЭА и СА 19-9 производились у пациентов перед началом каждого курса. Комплексное обследование с последующей оценкой эффекта выполнялось каждые 6-8 недель после начала лекарственной терапии. Для визуализации применялись те же диагностические методы, которые использовались на старте лечения. (УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и м/таза, СКТ органов грудной клетки, СКТ или МРТ органов брюшной полости с в/в контрастным усилением). Эффект лекарственной терапии оценивался по стандартным критериям RECIST. В соответствии с критериями оценка непосредственного лечебного эффекта зависела от степени регресса опухолевых очагов. Так, к частичной регрессии относились случаи уменьшения суммы всех опухолевых очагов более чем на 30% от их первоначальных размеров при отсутствии появления новых.

Стабилизация заболевания определялась, как регрессия опухолевых очагов менее чем на 20% или их увеличение не более чем на 20% при отсутствии появления новых. Лечение считалось эффективным при достижении контроля над заболеванием (ОЭ+СЗ) в отсутствии роста онкомаркеров.

Оценка токсичности предложенных схем лекарственной терапии (таблица 9) проводилась в соответствии с критериями СТС-NCIC (шкала ВОЗ).

Таблица 9.

Критерии токсичности по шкале СТС-NCIC (Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada).

Степень 0 1 2 3 Вид ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ 4,0 х 109/л 3,0-3, лейкоциты 2,0-2,9 1,0-1,9 1, ВПНх109/л 75,0-норма тромбоциты 50,0-74,9 25,0-49,0 25, гемоглобин ВПН 10,0-норма 8,0-10,0 6,5-7,9 6, 100-норма г/100 мл 6,2-норма 80-100 65-79 г/л ммоль/л 4,95-6,2 4,0-4,9 4, 2,0х109/л 1,5-1, гранулоциты 1,0-1,4 0,5-0,9 0, ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНАЯ тошнота/ нет тошнота транзитор- рвота, неукротимая рвота ная рвота требующая рвота лечения гастрит нет купируется требует не перфорация антацидами активного контролиру- или консерва- ется кровотече тивного консерватив- ние лечения но диарея нет 2-3 эпизода 4-6 эпизодов 7-9 эпизодов, 10 раз в стула или стул недержание день или несколько или синдром обильная раз ночью мальаб- кровяная сорбции диарея требующая парентераль ного питания, обезвожива ние стоматит нет безболезнен- Болезненная требующие некроз ные язвы, гиперемия, лечения слизистой, гиперемия отек или гиперемия, требуется или слабое язвы, но отек или энтеральная воспаление питание язвы, или паренте возможно питание ральная под возможно держка, обез воживание ПЕЧЕНОЧНАЯ щелочная ВПН 2,5 х ВГН х 5,1-20,0 х 20,0 х ВГН 2,6-5, фосфатаза ВГН ВГН трансаминазы: ВПН 2,5 х ВГН х 5,1-20,0 х 20,0 х ВГН 2,6-5, АЛТ и АСТ ВГН ВГН билирубин ВПН 1,5 х ВГН х 3,0 х ВГН - 1,5-3, ВГН ПОЧЕЧНАЯ креатинин ВПН 1,5 х ВГН х 3,1-6,0 х 6,0 х ВГН 1,5-3, ВГН ВГН протеинурия без нефротичес 1+ 2-3 + 4+ измене- или 0,3 г/% или 0,3-1,0 или 1,0 кий синдром ний в или 3 г/л г/% г/% сравне- или 3-10 г/л или 10 г/л нии с исходной ИНФЕКЦИЯ инфекция нет легкая, не средняя, тяжелая, в/в угрожающая требует антибиоти- антибиотики, жизни активного ки per os противо лечения грибковые, госпитализа ция фебрильная отсутст- присутствует - нейтропения вует гранулоциты 1,0 х температура 38,5 °С КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ аритмия нет бессимптом- повторяю- требующая требующая ная, щаяся или терапии мониторинга преходящая, постоян- желудочко не требую- ная не вая щая лече- требующая тахикардия, ния терапии фибрилляция нарушение нет бессимптом- бессимпто- невыражен- выраженная функции ное мное ная недоста- резистентная снижение снижение точность недостаточ фракции фракции кровообра- ность крово выброса выброса щения, обращения поддающаяся 10%-20% 20% терапии повышение нет или бессимптом- повторяю- требуется гипертони артериального без ное, щееся или терапия ческий криз давления (АД) измене- преходящее постоянное ний повышение повышение на 20 мм АД 20 мм рт. ст или до рт. ст. или 150/100 мм до 150/ рт. ст. (если мм рт. ст.

в норме), не (если ранее требует в норме), терапии не требует терапии НЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ сенсорные отсутст- слабые паре- слабая или потеря вуют или стезии, умеренная чувсвитель без изме- потеря потеря ности или нений глубоких чувстви- парестезии, рефлексов тельности, нарушающие умеренные функцию парестезии КОЖНАЯ алопеция нет легкое выражен- тотальное выпадение ное или выпадение волос почти волос на теле полное выпадение ВПН - в пределах нормы ВГН - верхняя граница нормы Терапия анти-EGFR антителами, ассоциирована с развитием специфической кожной токсичности, обусловленной влиянием препаратов на физиологию клеток эпидермиса и верхних слоев волосяного фолликула. Ее оценка производилась в соответствии с критериями NCI-CTCAE (таблица10).

Таблица 10.

Классификация NCI-CTCAE по кожной токсичности, возникающей на фоне терапии ингибиторами EGFR (NCI-CTCAE V.4.0. Available at:

http://ctep.cancer.gov).

Площадь Площадь поражения Площадь поражения тела тела в % (BSA) 10% - поражения тела в % в % (BSA) 30%, ассоциируются с (BSA) 30%, 10%, не эритемой или кожным ассоциируются с Сухая кожа ассоциируются зудом;

ограничение кожным зудом;

-- с эритемой или активности по шкале ограничение кожным зудом оценки способности к элементарных самообслуживанию навыков самообслуживания Отек ногтевого Отек ногтевого валика Ограничение валика или или эритема с болью;

элементарных эритема, ассоциируется с навыков повреждение расслоением и самообслуживания.

кутикулы отслойкой ногтевой Показано пластины;

ограничение хирургическое активности по шкале вмешательство или оценки способности к в/в самообслуживанию. антибиотикотера Показана местная пия;

-- терапия;

рекомендовано назначение пероральных лекарственных Паронихия препаратов (антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты).

Слабо- Выраженный или Выраженный выраженный распространенный;

или или периодический;

распростране локализован- кожные поражения в нный;

ный, показана связи с расчесыванием постоянный;

местная терапия (т.е. отек, появление ограничение папул, царапин, элементарных лихенизация, навыков мокнутие/образование самообслуживания -- корочек);

показано или нарушение сна;

назначение показано пероральных назначение Кожный зуд лекарственных кортикостероидов препаратов;

или пероральной ограничение иммуносупрессив активности по шкале ной терапии оценки способности к самообслуживанию Папулы и/или Папулы и/или Папулы и/или Папулы и/или пустулы, пустулы;

площадь пустулы;

площадь пустулы;

площадь поражения тела в % поражения тела в % площадь поражения тела поражения тела (BSA) 10%-30%;

(BSA) 30%;

в % (BSA) может может в % (BSA) не 10%, может ассоциироваться или ассоциироваться ограничена;

ассоциироватьс не ассоциироваться с или нет с кожным может я или не кожным зудом или зудом или ассоциироватьс ассоциироватьс болезненностью;

болезненностью;

я или нет с я с кожным ассоциируется с ограничение кожным зудом зудом или психологическим элементарных или болезненностью воздействием;

навыков болезненность ограничение самообслуживания;

ю;

активности по шкале ассоциируется с ассоциируется оценки способности к суперинфекцией в с развитием самообслуживанию месте поражения, распространен требующей ной суперин Угревидная сыпь назначения фекции, пероральных требующей антибиотиков назначения в/в антибиотико терапии;

жизнеугрожа ющие последствия При отсутствии прогрессирования и выраженных токсических реакций лекарственная терапия продолжалась.

В случае развития прогрессирования опухолевого процесса на фоне периоперационной терапии системное лечение было продолжено и проводилось по методике cross-over.

Если процесс признавался резектабельным, больному предлагалось выполнение циторедуктивного оперативного вмешательства и/или РЧТА. В ходе операции на основании данных ревизии и интраоперационного УЗИ устанавливалась истинная распространенность опухолевого процесса, оценивалась резектабельность выявленных метастатических очагов. В последующем выполнялась резекция и/или термоабляция последних.

После завершения послеоперационной реабилитации, получения результатов планового морфологического исследования и выполнения контрольного обследования в ранее указанном объеме всем больным на протяжении 3 месяцев было продолжено проведение лекарственной терапии без включения в лечебный режим таргетных препаратов.

Всем больным группы 2, процесс у которых, по результатам обследования, признан резектабельным, выполнялось циторедуктивное оперативное вмешательство и/или РЧТА на I этапе комбинированного лечения.

В ходе операции на основании данных ревизии и интраоперационного УЗИ также устанавливалась истинная распространенность опухолевого процесса, оценивалась резектабельность выявленных метастатических очагов, после чего выполнялась резекция и/или термоабляция последних.

После завершения послеоперационной реабилитации, получения результатов планового морфологического исследования и выполнения контрольного обследования в указанном ранее объеме всем больным на протяжении 6 месяцев проводилась лекарственная терапия на основе оксалиплатина и препаратов фторпиримидинового ряда (FOLFOX, XELOX).

По окончании лечения пациенты групп 1 и 2 находились под строгим динамическим наблюдением, включающим, согласно существующим стандартам, выполнение УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, R-графию органов грудной клетки, и оценку уровней РЭА и СА 19-9 каждые 3-6 месяцев.

2.4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ.

С целью определения риска развития рецидива заболевания после резекции печени по поводу ГКРР нами была взята за основу модель, разработанная и запатентованная в июне 2012 года клиницистами из Научно исследовательского института скорой помощи имени Н.В. Склифосовского во главе с профессором Чжао А.В. Для прогнозирования безрецидивной выживаемости, на основании вариантов сочетания максимального размера и количества метастатических очагов в печени по таблице «Клинико патологические факторы» определялись уровень значимости факторов и соответствующее значению клинико-патологического фактора количество баллов (таблица 11). Полученные баллы суммировались, после чего определялся прогноз безрецидивной выживаемости Р(К) по формуле:

где Р(К) – прогноз по клинико-патологическим факторам;

К(Fi;

d;

m) – функция значимости фактора F при определенных значениях d и m, где d – максимальный размер метастаза, m – количество очагов;

n – количество используемых факторов;

i – индекс суммирования.

При P(К), равном 100-60 баллов, прогноз безрецидивной выживаемости плохой. Риск развития рецидива прогнозируют в течение 12 месяцев. При Р(К) 59-30 – прогноз умеренный. Риск развития рецидива приходится на период 12 23,9 месяцев после операции. При 29-10 баллах – прогноз хороший. Риск развития рецидива или отсутствует, или его прогнозируют после истечения месяцев.

Таблица 11.

Клинико-патологические факторы.

Клинико-патологический фактор (F) Уровни значимости факторов в зависимости от размера и количества метастазов I II III IV Максимальный размер мтс (d), см* d5 d d5 d Количество мтс (m)* m4 m4 m4 m {лобарное поражение 40 60 80 да 30 40 50 нет Синхронность мтс с первичной 30 40 50 да опухолью (выявление мтс одновременно с первичной 0 0 0 опухолью или в течение 3 месяцев нет после нее) Поражение лимфоузлов 70 60 60 да гепатодуоденальной связки 0 0 0 нет Край резекции «+» 30 40 50 «–» 0 0 0 Степень дифференцировки мтс** ВДАК 10 20 20 ВУДАК 30 30 40 УДАК 40 40 50 УНДАК 70 60 60 НДАК 80 70 70 Максимальное количество баллов 250 270 310 Примечание: * - факторы оцениваются в комплексе;

** - ВДАК высокодифференцированная аденокарцинома, ВУДАК высокоумереннодифференцированная, УДАК - умереннодифференцированная, УНДАК умереннонизкодифференцированная, НДАК - низкодифференцированная, мтс - метастаз.

Авторы считают, что при всех ранее известных способах определения факторов риска плохой выживаемости у больных с метастазами КРР в печени после ее резекции не учитывается значимость каждого прогностического фактора в конкретном случае. А значит, теряется его ценность в прогнозировании выживаемости. Предложенный способ представляет собой полифакторную модульную балльную оценку значимости факторов прогноза.

Благодаря структуре построения способа – модульности, возможно осуществлять прогноз БВ даже при условии отсутствия одного или нескольких факторов. Безусловно, чем больше будет значимость фактора в каждом конкретном случае, тем точнее будет прогноз.

В нашей работе мы, воспользовавшись предложенной моделью, осуществили прогнозирование риска развития рецидива заболевания после резекции печени у больных ГКРР. Анализ проводился среди пациентов с изолированным поражением печени, получавших из локальных методов только хирургическое лечение (не РЧТА), морфологическая структура опухоли у которых не была представлена слизистым раком. В группе 1 таких пациентов было 45, в группе 2 – 40.

2.5. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ.

Работа выполнена в операционной системе Microsoft Windows 7. Для анализа результатов лечения больных ГКРР была создана оригинальная база данных с использованием программы Microsoft Excel 2010. База данных включала в себя паспортную, клиническую и патоморфологическую часть, а так же отдаленные результаты лечения, полученные на основании запросов и контрольных обследований пациентов в поликлинике МНИОИ им. П.А.

Герцена. Статистический анализ данных был проведен с помощью программы Statistica 6.0. При анализе количественных и качественных признаков рассчитывали минимальное, максимальное и среднее значение, медиану, стандартное отклонение доли. Анализ выживаемости пациентов производили методом Каплана-Майера, для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента. Все статистические расчеты выполнялись с оценкой 95% доверительного интервала. Различия считались достоверными, если индекс достигнутой достоверности р был меньше 0,05.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

В периоперационном периоде 10 (16,7%) пациентам группы 1 было проведено от 4 до 8 курсов лекарственной терапии по схеме XELIRI/±BEV (n=3) или XELOX/±BEV (n=7). Общее число курсов составило 70, в среднем — 7,0. Пятьдесят больных (83,3%) получали режимы, предполагающие использование длительных инфузий цитостатиков: FOLFOX6/±BEV – человек, FOLFOX6/±анти-EGFR – 10, FOLFIRI/±BEV и FOLFIRI/±анти-EGFR – по 12 человек соответственно. Число проводимых курсов составило 6-13, общим количеством 600, в среднем — 12 (таблица 12).

Таблица 12.

Режимы, используемые для предоперационной терапии у больных ГКРР с поражением печени/легких.

Режимы лекарственной терапии OX/анти- IRI/анти ОХ/BEV* IRI/BEV* EGFR* EGFR* 23 10 15 N % 55 Соотношение оксалиплатин- и иринотекансодержащих режимов 1,2: N – число пациентов, получавших тот или иной режим терапии, OX – оксалиплатин, IRI – иринотекан, BEV – бевацизумаб, анти-EGFR – моноклональные антитела к эпидермальному фактору роста.

Периоперационная лекарственная терапия в запланированном объеме проведена 54 пациентам ГКРР с изолированным поражением печени/легких (90%). У одного пациента после 2 курсов послеоперационной ХТ диагностировано прогрессирование заболевания в виде появления нового метастатического очага в печени, потребовавшее выполнения РЧТА. У двух больных в раннем послеоперационном периоде развилась клиника печеночной недостаточности, явившаяся причиной смерти. У других двух пациентов в ходе интраоперационной ревизии диагностировано множественное билобарное поражение печени, не позволившее выполнить циторедуктивное оперативное вмешательство. Один пациент был отпущен под строгое динамическое наблюдение после 4 из запланированных 6 курсов послеоперационной терапии в связи с развитием явлений клинически значимой гематологической токсичности.

Эффективность лекарственного лечения оценена у 60 больных.

Непосредственные результаты лекарственной терапии, проводимой пациентам группы 1, представлены в таблице 13.

Таблица 13.

Эффективность лекарственной терапии у больных ГКРР, проводимой в предоперационном периоде.

Эффект лечения Количество больных Количество больных в (критерии RECIST) % Полный ответ (ПО) 0 Частичный ответ (ЧО) 36 Стабилизация 22 36,7 100% заболевания (СЗ) Прогрессирование 2 3, заболевания (ПЗ) Контроль над болезнью 58 96, (ПО+ЧО+СЗ) Таким образом, общая эффективность предоперационной терапии составила 60%. Полный ответ не был достигнут ни у одного из пациентов, включенных в исследование. Частичный ответ зарегистрирован у 36 пациентов. Причем объективный ответ на лечение сопровождался снижением показателей онкомаркера(ов) у 25 пациентов (58,1%). У трех больных к моменту оперативного вмешательства показатели пришли в норму (7%). Еще у трех пациентов снижение онкомаркеров было отмечено на фоне достигнутой стабилизации процесса (7%).

Компьютерные томограммы, наглядно демонстрирующие эффективность лечения, представлены на рисунке 13.

Рисунок 13. Компьютерная томография больного 58 лет до начала предоперационной терапии и после 6 курсов FOLFOX6/BEV (уменьшение размеров метастаза на 50%).

Стабилизация процесса зарегистрирована в 22 (36,7%) наблюдениях, причем в 19 (86,4%) отмечалось уменьшение размеров метастатических очагов, в среднем на 17,9% (10-25,8%). На фоне проводимой терапии у двух пациентов (3,3%) была установлена отрицательная динамика течения опухолевого процесса в виде роста метастазов на 24 и 28%. Прогрессирование заболевания после выполненных циторедуктивных вмешательств у этих пациентов наступило через 10 и 14 месяцев. Межу тем, опухолеспецифическая ОВ составила 56 и 35 месяцев соответственно.

Динамика ответа на лечение в зависимости от выбранного режима терапии представлена в таблице 14.

Таблица 14.

Ответ на предоперационную лекарственную терапию в зависимости от выбранного режима.

Схемы лекарственной терапии OX/анти- IRI/анти ОХ/BEV IRI/BEV EGFR EGFR N % N % N % N % ЧО 13 56,5 6 60 9 60 8 66, 91, СЗ 8 34,8 4 40 6 40 4 33, ПЗ 2 8,7 0 0 0 0 0 Как видно из представленной таблицы, наибольшая частота ответа опухоли на лечение, не достигшая статистической достоверности, отмечена среди пациентов, получавших в комбинации с цитостатиками панитумумаб или цетуксимаб (ЧО 63,6% на фоне анти-EGFR терапии;

57,9% - на фоне терапии с включением бевацизумаба). У 14 больных на фоне анти-EGFR терапии, уменьшение размеров и/или количества метастатических очагов было зарегистрировано инструментальными методами исследования уже после первых 6-8 недель лечения. Факт уменьшения размеров опухоли на ранних этапах терапии способствовал выявлению пациентов, у которых выигрыш от проводимого лечения в отношении показателей ОВ и БРВ будет максимальным. В нашем исследовании к настоящему моменту из указанных 14 больных в течение 12-42 месяцев прослежены 13 пациентов, при среднем времени наблюдения 24,5 и медиане наблюдения — 24 месяца. В одном наблюдении в ходе выполненной на высоте объективного эффекта операции ad oculus и по данным ИОУЗИ диагностировано множественное билобарное поражение печени, не позволившее выполнить хирургический этап в объеме максимальной циторедукции.

Побочные эффекты предоперационной лекарственной терапии оценены у всех пациентов, включенных в группу 1. Отмечена удовлетворительная переносимость лечения. Нежелательные явления в большинстве случаев не превышали I–II степени и не явились причиной прекращения лечения или нарушения сроков выполнения операции. Наиболее клинически значимыми осложнениями были диарея и нейтропения (таблица 15).

Таблица 15.

Оценка переносимости предоперационной терапии у больных ГКРР ( курса).

режимы ОХ/BEV OX/анти- IRI/BEV IRI/анти степень (23) EGFR (10) (15) EGFR (12) Виды I-II, III- I-II, III- I-II, III- I-II, III токсичности N IV, N N IV, N N IV, N N IV, N Гематологическая Анемия 3 1 2 Лейкопения 6 1 2 1 2 3 Нейтропения 6 1 1 1 1 3 Тромбоцитопения 1 1 1 2 2 Гастроинтестинальная Тошнота 10 5 6 Стоматит 1 1 Диарея 5 1 3 2 4 1 4 Печеночная Повышение 7 2 3 трансаминаз Повышение 2 2 1 билирубина Неврологическая Сенсорная нейропатия 18 1 Кардиоваскулярная Повышение АД 5 Тромбозы сосудов НК Кожная Ладонно-подошвенный 2 синдром Угревидная сыпь 10 Кожный зуд 10 Сухость кожи и/или 2 10 3 слизистых N – число пациентов, получавших тот или иной режим терапии, OX – оксалиплатин, IRI – иринотекан, BEV – бевацизумаб, анти-EGFR – моноклональные антитела к эпидермальному фактору роста.

В целом, как видно из таблицы, режимы отличались хорошей переносимостью.

Интервал между курсами на срок до 7 дней был увеличен однократно у больных по причине развития явлений нейтропении III степени, диареи III степени. У двух пациентов, получавших лекарственную терапию по схеме FOLFOX6/бевацизумаб, на последнем курсе развился флотирующий тромбоз глубоких вен нижних конечностей, потребовавший установки кава-фильтра.

На следующем этапе 58 пациентам из 60 включенных в группу 1 была выполнена радикальная операция, объем которой определялся исходным метастатическим поражением печени/легких, их функциональным состоянием, статусом пациента. У двух больных объем поражения печени по данным интраоперационной ревизии оказался больше диагностированного до операции. Процесс был признан нерезектабельным. Операции выполнялись через 4-8 недель после завершения предоперационной терапии, в среднем – через 5,2 недель (медиана 4,5 недель). Таким образом, всем пациентам нашего исследования, перенесшим предоперационную индукционную терапию, циторедуктивные вмешательства выполнялись с соблюдением необходимых временных интервалов, не нарушающих сроки запланированного комбинированного плана лечения.

Характеристика хирургического этапа представлена в таблице 16.

Таблица 16.

Виды оперативных вмешательств, выполненные после предоперационной лекарственной терапии.

Название операции N Операции на печени Одноэтапные резекции 1. Анатомические резекции Правосторонняя гемигепатэктомия Левосторонняя 3 23+ гемигепатэктомия Расширенные гемигепатэктомии Сегментэктомия 2. Атипичные резекции Без РЧТА 18 24+ С РЧТА 3. РЧТА метастазов Двухэтапные резекции Перевязка ветви воротной вены Операции на легких Торакоскопическая лобэктомия С атипичной резекцией Атипичная резекция Согласно представленным в таблице данным, процент выполненных анатомических и атипичных резекций печени был одинаковым. Среди анатомических резекций чаще производились стандартные гемигепатэктомии (57,7%;

правосторонняя: левосторонняя = 5: 1). В трех случаях (11,5%) в связи с билобарным расположением очагов и малым объемом планируемого пострезекционного остатка печени (менее 30%) с целью гипертрофии левой доли перед резекцией была выполнена перевязка ветви воротной вены. Объем циторедуктивного вмешательства в последующем – правосторонняя гемигепатэктомия. Четырем пациентам (15,4%) произведена расширенная гемигепатэктомия. Атипичные резекции выполнены 27 пациентам. В наблюдениях (22,2%) в связи с интрапаренхиматозным расположением части очагов они были дополнены РЧТА. Трем больным (11,1%) с билобарным поражением печени атипичные резекции выполнялись в два этапа. У двух пациентов (3,6%) циторедуктивное вмешательство представлено только РЧТА.

Больным ГКРР с изолированным поражением легких в двух случаях (3,4%) выполнены торакоскопические лобэктомии. Еще у одного пациента с метастазами в левое легкое лобэктомия была дополнена атипичной резекцией (1,7%). Среди пациентов с одновременным поражением двух анатомических областей (n=5) в трех случаях (5,2%) после оперативных вмешательств на печени и проведения курсов ХТ (3 месяца) выполнены атипичные резекции легких. Один пациент ГКРР с поражением печени и легких после выполненной правосторонней гемигепатэктомии умер в раннем послеоперационном периоде в связи с развитием явлений печеночной недостаточности. У другого при ревизии брюшной полости, произведенной после атипичной резекции левого легкого, процесс в печени был признан нерезектабельным.

Хирургические вмешательства на печени/легких, выполненные у всех больных ГКРР с резектабельными метастазами (n=60), были представлены следующими видами операций (таблица 17):

Таблица 17.

Характеристика хирургического этапа лечения у больных ГКРР группы 2.

Название операции N Операции на печени 1. Анатомические резекции Правосторонняя гемигепатэктомия Левосторонняя 3 гемигепатэктомия Расширенные гемигепатэктомии Сегментэктомия 2. Атипичные резекции 19 Без РЧТА С РЧТА 3. РЧТА метастазов Операции на легких 1. Торакоскопическая лобэктомия 2. Атипичные резекции Соотношение атипичных и анатомических резекций печени в группе 2 также было приблизительно одинаковым. Среди анатомических резекций стандартные гемигепатэктомии выполнены 9 пациентам (32,1%;

правосторонняя: левосторонняя = 2: 1), расширенные – 11 (39,3%). Атипичные резекции, произведенные 23 больным, в четырех случаях были дополнены РЧТА (17,4%). В самостоятельном варианте радиочастотная термоабляция выполнена 6 пациентам (10,5%). У 2 больных с изолированным метастатическим поражением правого легкого и у 1 с двусторонним поражением легочной ткани выполнены атипичные резекции (всего 5%). В двух случаях (3,3%) метастазы располагались в печени и легких, что потребовало выполнения после операции на брюшной полости торакоскопической лобэктомии и атипичной резекции легкого соответственно.

Как видно из представленных таблиц 15 и 16, обширность выполненных операций в обеих группах была приблизительно одинаковой. Расширенные гемигепатэктомии в группе пациентов с условно резектабельными метастазами выполнялись реже. Это обусловлено, прежде всего, необходимостью сохранения достаточного объема остающейся после резекции паренхимы печени. В этой же группе отмечено большее число выполненных стандартных гемигепатэктомий, что связано с обширным метастатическим поражением печени и необходимостью применения дополнительных методик, таких, как перевязка воротной вены.

К следующим параметрам, оцениваемым в исследовании, относились интраоперационные и послеоперационные показатели: кровопотеря во время операции, продолжительность операции, послеоперационные осложнения. В группе с резектабельными метастазами мы посчитали правомочным включать в анализ интраоперационные параметры только тех пациентов, которым не выполнялось одновременное удаление первичного и метастатического очагов (таблица 18).

Таблица 18.

Продолжительность операции и интраоперационная кровопотеря.

Оцениваемый показатель Группа 1 Группа Длительность операции min-max значение 115-555 минут 130-435 минут среднее 283,17±108,59 минут 268,5±86,54 минут медиана 290 минут 285 минут Интраоперационная кровопотеря min-max значение 100-270 мл 100-5000 мл среднее 790,32±732,74 мл 1200±1429,12 мл медиана 500 мл 650 мл Интраоперационное переливание крови и кровезамещающих 28% 32% компонентов В таблице достоверно продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния предоперационной противоопухолевой терапии на продолжительность операции, интраоперационную кровопотерю и расходы компонентов крови (р0,05).

Подвергшиеся анализу послеоперационные осложнения представлены в таблице 19.

Таблица 19.

Послеоперационные осложнения.

Осложнения Группа 1 Группа Билома 5 Абсцесс печени/поддиафрагмаль- 4/1 ный Желчный свищ - Длительное поступление - 15 2 желчи по дренажу Печеночная 2 недостаточность Плеврит 3 Тонкокишечная - непроходимость Мелкоочаговая ишемия - миокарда Пароксизм наджелудочковой 1 тахиаритмии Гипертермия 2 Тромбоз НК 1 Трахео-пищеводно 1 медиастинальный свищ 19 осложнений/15 больных 23 осложнения/ ИТОГО: больных 25,9% 23,3% Достоверной разницы в частоте послеоперационных осложнений получено не было (р0,05). У большинства пациентов обеих групп послеоперационный период протекал гладко. Суммарно 19 осложнений (25,9%) зарегистрировано у 15 пациентов, получавших индукционную терапию. В группе с резектабельными метастазами КРР в печени/легких, подвергнутых операции до ХТ, общее число осложнений, развившихся у 14 больных, составило (23,3%). Процент осложнений, имеющих непосредственную причинно следственную связь с хирургическим вмешательством на печени, также практически не различался (15 и 13 наблюдений в группе 1 и соответственно). Среди 58 больных, прооперированных после конверсионной терапии в радикальном объеме, летальный исход зафиксирован в двух случаях.

В одном причиной смерти послужила картина развившейся декомпенсированной печеночной недостаточности, в другом – осложнения, связанные с формированием трахео-пищеводно-медиастинального свища. Во всей когорте из 60 пациентов контрольной группы в раннем послеоперационном периоде умер 1 больной. Причина летального исхода – нарастающая печеночно-почечная недостаточность.

Анализируя радикальность выполненных в обеих группах операций, мы придерживались следующих критериев:

должны быть удалены все видимые ad oculus и методом ИОУЗИ метастатические очаги;

край резекции по данным морфологического исследования должен быть свободен от опухоли.

У всех пациентов, перенесших циторедуктивную операцию, были удалены все видимые на глаз и при ИОУЗИ метастазы. В группе 1 в 8 случаях минимальное расстояние от очага до края резекции составило 0,1-0,7 см (медиана 0,45 см). У одного больного (1,8%) в зоне термовоздействия были обнаружены опухолевые клетки, что расценено как R1 резекция. Через месяцев после начала специфического лечения у этого пациента выявлен рецидив заболевания. В группе 2 в 7 случаях минимальное расстояние от узлового очага до линии резекции колебалось в диапазоне 0,1-0,5 см (медиана 0,3 см). Позитивный край резекции (R1) согласно результатам планового морфологического исследования диагностирован у 5 пациентов (8,8%). В сроки 3-12 месяцев у четверых из них развился рецидив заболевания. Пятый пациент умер через 11 месяцев после хирургического лечения по неустановленной причине.

Таким образом, процент радикально выполненных оперативных вмешательств был выше в группе больных, получавших предоперационную лекарственную терапию (p0,05). По нашему мнению, именно проведение так называемой конверсионной противоопухолевой терапии привело к улучшению этого показателя резектабельности, играющего значимую роль в достижении длительного безрецидивного периода.

При анализе результатов морфологического исследования операционного материала больных группы периоперационной терапии, нами была оценена частота встречаемости и выраженность лечебного патоморфоза. У пациентов (93,3%) выявлены признаки лекарственного патоморфоза: I степени — в 25% наблюдений;

II степени — в 43%;

III степени — в 28% и IV степени — в 4% наблюдений (рисунок 14).

Лечебный патоморфоз II степени:

Лечебный патоморфоз I степени:

дистрофические изменения, очаги дистрофические изменения клеток.

некроза.

Лечебный патоморфоз III степени: Лечебный патоморфоз IV степени:

преобладание некроза, единичные тотальный некроз с зоной фиброза по структуры опухоли. периферии.

Рисунок 14. Лечебный патоморфоз, выявленный в метастатических очагах у больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких (гематоксилин-эозин х 10).

Примечательным является тот факт, что в 78,6% случаев патоморфоз III IV степени был выявлен у больных, получавших в качестве индукционной терапии режимы с включением бевацизумаба. Данные, полученные нами, находят подтверждение в зарубежной литературе. Ответ на терапию бевацизумабом коррелирует не столько с изменением размеров и числа метастатических очагов, сколько с морфологическими изменениями в опухоли.

У двух больных, оперированнных на фоне прогрессирования болезни, в операционном материале признаков лечебного патоморфоза не обнаружено.

Послеоперационная химиотерапия была проведена 56 пациентам группы 1 и 59 группы 2. Больным с резектабельными метастазами химиотерапия назначалась по одному из альтернативных режимов: XELOX – до 8 курсов или FOLFOX6 – до 12 курсов. 54 пациента группы периоперационной терапии в течение трех месяцев получали лечение в прежнем режиме. Таргетные препараты не применялись. Двум больным после эксплоративного оперативного вмешательства и двум, оперированным на фоне прогрессирования заболевания, химиотерапия проводилась по измененной схеме.

3.2. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

После проведенного комбинированного лечения пациенты обеих групп находились под строгим динамическим наблюдением.

В ходе мониторинга за больными нами была проведена сравнительная оценка прогнозируемого риска развития рецидива заболевания, рассчитанного по формуле, предложенной профессором Чжао А.В., с показателем безрецидивной выживаемости, полученным при анализе собственного материала (таблица 20).

Таблица 20.

Предположительное и реальное время наступления рецидива у больных ГКРР групп 1 и 2.

Предположительное время Реальное время наступления наступления рецидива заболевания рецидива заболевания Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа Рецидива нет 6 соответствий 8 соответствий или развивается (100%) (80%) 6 после 24 2 – рецидив до месяцев лет 9 соответствий 6 соответствий (32,1%) (16,7%) 13– рецидив до 11 – рецидив до 12-23,9 месяцев года 36 года 1 – рецидив после – без 3 лет рецидива 5 – без рецидива В течение 12 3 соответствия 2 соответствия 3 месяцев (100%) (100%) Как видно из представленных данных, основной процент несоответствий приходится на период возможного развития рецидива в течение второго года наблюдений после операции. Вероятно, отсутствие прогрессирования заболевания за этот промежуток времени связано с проведением у больных группы 1 предоперационной лекарственной терапии. Те пациенты данной группы, у которых картина рецидива развилась в первый год наблюдения, имели метастазы в регионарных лимфоузлах (N1-N2) или высокий уровень онкомаркера РЭА (100 нг/мл). Каждый из этих факторов мог стать причиной развития раннего рецидива и в группе 2.

Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод о возможном применении данной модели прогноза среди больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печень, не имеющих поражение регионарных лимфоузлов и высоких цифр онкомаркеров на старте лечения.

К настоящему моменту 56 пациентов группы 1 прослежены в течение 12-58 месяцев, при среднем времени наблюдения 26,4 месяцев и медиане наблюдения — 23,5 месяцев. У 13 пациентов (23,2%) установлено прогрессирование заболевания, которое стало причиной смерти в сроки 15- месяцев после начала комбинированного лечения. Остальные пациенты живы без признаков возврата заболевания (76,8%). Одногодичная выживаемость без прогрессирования болезни составила 69,6%;

n=39. Год пережили все пациентов (ОВ=100%). На сегодняшний день в группе 2 за период 8- месяцев прослежено 59 пациентов при среднем времени наблюдения 38, месяцев и медиане наблюдения — 36 месяцев. У 26 пациентов (44,1%) установлено прогрессирование заболевания, которое стало причиной смерти в сроки 8-45 месяцев после начала комбинированного лечения. Один пациент (1,7%) умер через 8 месяцев после выполненной операции предположительно от ТЭЛА. Другой – через 12 месяцев (1,7%). Причина его смерти не ясна.

Остальные пациенты живы (52,5%). Одногодичная выживаемость без прогрессирования болезни составила 64,9%;

n=31. Год пережили 57 пациентов из 59 анализируемых (ОВ=98,2%).

По литературным данным наиболее угрожаемыми по развитию рецидива являются первые два года наблюдения после завершения комбинированного лечения. В нашем исследовании в первые два года возврат болезни диагностирован у 23 человек группы периоперационной терапии.

Двухгодичная выживаемость без прогрессирования составила 58,9%;

n=23. В контрольной группе рецидив заболевания в первые два года наблюдения развился у 33 человек. Двухгодичная выживаемость без прогрессирования составила 42,1%;

n=23.

Восемь человек группы конверсионной лекарственной терапии (14,3%) в сроки от 6 до 26 месяцев после начала противоопухолевого лечения были подвергнуты повторным вмешательствам в связи с прогрессированием болезни: выполнено 5 резекций печени и 12 сеансов РЧТА. Как видно из представленных цифр, некоторым пациентам оперативное лечение проводилось более одного раза. Среди больных ГКРР с резектабельными метастазами в 20 наблюдениях (35%) повторное циторедуктивное вмешательство было выполнено в сроки от 4 до 47 месяцев: реализованы резекции и 17 сеансов РЧТА. В этой группе также число произведенных локальных вмешательств на одного больного в ряде случаев было больше одного. Опираясь на полученные результаты, можно сделать заключение о том, что проведение периоперационной терапии снижает необходимость повторного оказания оперативного пособия, по нашим данным – на 20,7%.

Нами проведен расчет безрецидивной и общей выживаемости по методу Каплана-Майера с использованием Log Rank (Mantel-Cox). Данные представлены на рисунках 15 и 16. Достоверной разницы в показателях выявлено не было, но прослеживается четкая тенденция у больных группы периоперационной терапии в улучшении длительности безрецидивного периода. Средний период наблюдения без прогрессирования (рисунок 15) в группе 1 составил 24 месяца, в группе 2 – 14 месяцев (р=0,113) при медиане ОВ 43 и 45 месяцев (р=0,729) соответственно (рисунок 16).

Рисунок 15. Выживаемость без прогрессирования в группах 1 и 2.

Как видно на представленном графике, одногодичная безрецидивная выживаемость в группе 1 составила 69,6% (95%ДИ: 57,6-81,6). Трехлетняя безрецидивная выживаемость – 43,8% (95%ДИ: 28,1-59,5). В группе 2 данные показатели составили 64,9% (95%ДИ: 52,6-77,2) и 38,6% (95%ДИ: 26,1-51,1) соответственно.

Рисунок 16. Общая выживаемость в группах 1 и 2.

На основании выполненных расчетов в группе 1 одногодичная ОВ составила 100%. Трехлетняя ОВ – 57,8% (95% ДИ:36,6-79,0). Одногодичной ОВ в группе 2 удалось добиться в 98,2% (95% ДИ: 94,9-100,0). Трехлетняя ОВ составила 60,8% (95% ДИ: 47,7-73,9).


Полученные цифры отдаленных результатов лечения оказались несколько выше представленных в литературе, что, по-видимому, связано с возможностью применения в качестве конверсионной терапии не только цитостатиков, но и таргетных агентов, а также особенностями отбора пациентов на хирургический этап лечения.

Выявление отдаленных метастазов КРР синхронно с первичным очагом относят к неблагоприятным прогностическим факторам, влияющим на показатели общей и безрецидивной выживаемости. Данное положение было нами убедительно доказано в ходе проведенного статистического анализа для синхронных и метахронных метастазов среди всей популяции больных ГКРР (рисунки 17 и 18).

Синхронные мтс Метахронные мтс Рисунок 17. Выживаемость без прогрессирования пациентов с синхронными и метахронными метастазами КРР в печени/легких.

Одногодичная БРВ у больных с синхронными метастазами КРР составила 64,9% (95%ДИ: 52,6-77,2), трехгодичная БРВ – 38,6% (95%ДИ: 26,1 51,1). В группе пациентов с метахронными метастазами КРР эти показатели соответствовали 76,7% (95%ДИ: 64,2-89,2) и 51,0% (95%ДИ: 34,5-67,5) соответственно. Средний период наблюдения без прогрессирования в группе с синхронными метастазами составил 13 месяцев, с метахронными – медиана оказалась не достигнута (р=0,015).

Синхронные мтс Метахронные мтс Рисунок 18. Общая выживаемость пациентов с синхронными и метахронными метастазами КРР в печени/легких.

Одногодичная ОВ больных с синхронными метастазами КРР составила 94,4% (95% ДИ: 89,1-99,7), трехгодичная ОВ – 53,3% (95% ДИ: 39,6-67,0). У пациентов с метахронными метастазами КРР в печени/легких данные оцениваемые показатели составили 97,7% (95% ДИ: 93,2-102,0) и 66,4% (95% ДИ: 49,0-83,8) соответственно. Медиана ОВ у больных с синхронными метастазами составила 40 месяцев, с метахронными – не была достигнута (р=0,101).

Неуклонный рост заболеваемости КРР, а также высокая частота запущенности опухолевого процесса на момент первичного обращения в медицинские учреждения обуславливают повышенный интерес среди онкологов к категории пациентов с синхронными метастазами и требуют совершенствования методов диагностики и лечения, направленных на улучшение отдаленных онкологических результатов.

В своей работе мы оценили показатели ОВ и БРВ у больных с синхронными метастазами КРР в печени/легких, которым (не) проводилась периоперационная лекарственная терапия (рисунки 19 и 20).

Рисунок Выживаемость без прогрессирования пациентов с 19.

синхронными метастазами КРР в печени/легких в группах 1 и 2.

Одногодичная БРВ в группе 1 составила 62,2% (95%ДИ: 46,5-77,9), трехгодичная БРВ достигла 35,6% (95%ДИ: 17,6-53,6). В группе 2 БРВ спустя год и три года наблюдения составила 48,6% (95%ДИ: 32,1-65,1) и 25,4% (95%ДИ: 10,9-39,9) соответственно. Средний период наблюдения без прогрессирования в группе 1 составил 18 месяцев, в группе 2 – 12 месяцев (р=0,048).

Рисунок Общая выживаемость пациентов с синхронными 20.

метастазами КРР в печени/легких в группах 1 и 2.

Одногодичная ОВ в группе с периоперационной терапией составила 97,0% (95% ДИ: 91,1-102,8), трехгодичная ОВ достигла 52,4% (95% ДИ: 26,7 Для пациентов ГКРР, которым ХТ проводилась только в 78,1).

послеоперационном периоде, те же оцениваемые показатели составили 68,6% (95% ДИ: 53,3-83,9) и 36,2% (95% ДИ: 17,6-54,8) соответственно. Медиана ОВ у больных группы 2 составила 40 месяцев, у группы 1 – не достигнута (р=0,101).

По результатам нашего исследования, проведение периоперационной терапии у больных с синхронными условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких позволило достичь статистически достоверного улучшения безрецидивной выживаемости. Кроме того, у этого контингента больных после проведения индукционной лекарственной терапии и выполнения оперативного вмешательства удалось получить достаточно высокие показатели трехлетней ОВ. Проведение подобного анализа в отечественной литературе нами не встречено.

3.3. КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР.

Для иллюстрации непосредственной эффективности периоперационной терапии как этапа комбинированного лечения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких приводим клиническое наблюдение.

Пациентка М. 62 лет. С ноября 2011 отметила появление слабости, чувства дискомфорта в верхних отделах живота. В связи с присоединившейся анемией проведено комплексное обследование. Диагностирован рак восходящего отдела толстой кишки с метастатическим поражением печени.

Солитарный очаг 52х42 мм располагался на границе VIII и IV сегментов, прилегая к нижней полой вене и муфтообразно охватывая среднюю печеночную вену.

25.04.12. выполнена правосторонняя гемиколэктомия. По данным планового морфологического исследования опухоль слепой кишки представляет собой изъязвленную умеренно дифференцированную аденокарциному, прорастающую все слои стенки. В 2 лимфатических узлах – метастазы рака. В биоптате, взятом из очагового образования печени, – метастаз аденогенного рака с очагами некроза. При генетическом исследовании в 1 экзоне гена K-ras мутаций не обнаружено. Уровень онкомаркеров до начала лечения: РЭА 9,4 нг/мл (N5 нг/мл), СА 19-9 433, ед/мл (N37 ед/мл). Принимая во внимание синхронный с первичной опухолью характер метастатического поражения печени, размеры и локализацию метастатического очага, вовлечение в процесс сосудов, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, повышенные цифры онкомаркеров, мультидисциплинарной командой клиницистов процесс признан условно резектабельным. Выработан план комбинированного лечения, включающий сочетание периоперационной терапии с резекцией печени. На I этапе пациентке начато проведение предоперационной химиотерапии по схеме FOLFIRI с добавлением панитумумаба в дозе 6 мг/кг. С июня по сентябрь года проведено 6 курсов лекарственного лечения.

Через 2 недели после первого введения панитумумаба у больной отмечено появление пустулезной сыпи на коже лица, волосистой части головы, груди и спины (рисунок 21).

Рисунок 21. Пустулезная сыпь на коже головы и спины у больной, получающей анти-EGFR терапию.

Объективный эффект проводимого лечения напрямую коррелировал с кожной токсичностью. Так, отмечено снижение уровня опухолевых маркеров – РЭА с 9,4 нг/мл до 2,0 нг/мл и СА 19-9 с 433,9 ед/мл до 19,4 ед/мл. При СКТ исследовании органов брюшной полости зарегистрирована выраженная положительная динамика: очаг на границе VIII и IV сегментов уменьшился до 22х16 мм (рисунок 22).

Рисунок 22. КТ печени до начала индукционной терапии и после курсов лечения. Отмечено уменьшение размеров метастатического очага на 58%.

Через 4 недели после завершения предоперационной терапии пациентке выполнено оперативное вмешательство в объеме левосторонней гемигепатэктомии, которое длилось 4 часа 50 минут. Объем кровопотери составил 500 мл. Переливания компонентов крови не потребовалось.

Послеоперационный период протекал гладко, сопровождался транзиторным повышением печеночных ферментов. При плановом морфологическом исследовании в удаленном очаге – метастаз аденокарциномы кишечного типа с признаками лечебного патоморфоза 1-й степени. Далее больной проведено курсов послеоперационной химиотерапии по прежней схеме (FOLFIRI), после чего она оставлена под строгое динамическое наблюдение.

На сегодняшний день период наблюдения без признаков прогрессирования составляет 16 месяцев.

3.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Результаты нашей работы позволяют констатировать высокую эффективность периоперационной терапии при ГКРР с изолированным поражением печени/легких. Объективного ответа удалось добиться у 60% больных, стабилизации – у 36,7% что позволило в дальнейшем у 90% из них выполнить циторедуктивное оперативное вмешательство (R0=98,2%;

R1=1,8%). Прогрессирование заболевания на фоне лекарственной терапии имело место только в 3,3% случаях. Частота и степень выраженности токсических реакций, основным проявлением которых являлись гематологическая и гастроинтестинальная токсичность, были сопоставимы со спектром токсичности в других клинических исследованиях. Медиана наблюдения без прогрессирования заболевания в исследуемой группе составила 24 месяца при медиане общей выживаемости 43 месяца.

Полученные нами довольно высокие цифры медианы выживаемости без прогрессирования, по-видимому, связаны с возможностью применения в качестве индукционной терапии не только цитостатиков, но и препаратов целенаправленного действия, а также особенностями отбора пациентов на хирургический этап лечения.

Таким образом, подытоживая полученные результаты, можно сделать заключение о том, что резектабельность опухолевого процесса не может определяться только хирургическими аспектами. Обязательно, помимо технической составляющей, должны быть оценены прогностические факторы, определяющие онкологическую целесообразность операции. Сами по себе они не могут являться противопоказанием к выполнению хирургического вмешательства, но принимать их во внимание при выработке лечебной тактики мы считаем обязательным. Только всесторонний анализ особенностей заболевания, биологии опухоли, возможных хирургических и лекарственных лечебных подходов, а также их оптимальное сочетание, позволят пациентам с потенциально резектабельными метастазами КРР в печень/легкое выполнить радикальное оперативное вмешательство. Именно за счет этой немалочисленной группы пациентов (20-30% от всех ГКРР) возможно, увеличив резектабельность, улучшить отдаленные результаты лечения больных метастатическим колоректальным раком.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В настоящее время хирургический метод по-прежнему остается ведущим в лечении больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких.

Радикально выполненное оперативное вмешательство позволяет рассчитывать на достижение хороших онкологических результатов лечения данной категории пациентов. Основным показателем качества хирургического подхода является снижение частоты развития рецидивов опухоли, что по большей части определяет улучшение отдаленных результатов. Несмотря на совершенствование хирургической техники, расширяющей показания к различным по объему циторедуктивным вмешательствам, вплоть до выполнения программных двухэтапных резекций, применения методов наращивания паренхимы пострезекционного остатка печени, рецидивы опухоли в первые два года возникают у 75% больных, а в течение третьего года – еще у 11%. Улучшить онкологические показатели стало возможным благодаря современной лекарственной терапии, имеющей в своем арсенале не только цитостатики, но и препараты целевой терапии. Со дня публикации результатов исследования EORTC 40983 в онкологическую практику прочно вошел и активно совершенствуется метод периоперационной лекарственной терапии. Его основная цель – уменьшение в размерах опухолевого очага, благодаря чему становится возможным осуществить перевод процесса в резектабельное состояние, позволяющее выполнить оперативное вмешательство в объеме максимальной циторедукции. Другой немаловажной целью является выделение группы пациентов, не отвечающих на лекарственную терапию, у которых, по всей видимости, выполнение резекции печени не принесет желаемых результатов. На сегодняшний день поставленные тактические задачи могут быть разрешены только посредством участия в судьбе больного мультидисциплинарной команды специалистов, принимающих во внимание всю многогранность течения опухолевого процесса.

В основу настоящего когортного ретроспективного группового исследования с проспективным заполнением базы данных легли результаты лечения 120 пациентов генерализованным колоректальным раком с изолированным метастатическим поражением печени/легких, которым было проведено комбинированное лечение в условиях МНИОИ им. П.А. Герцена за период с 2005 по 2012 годы. Исследуемая популяция больных была разделена на группу с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких, получавших в качестве одного из этапов лечения периоперационную лекарственную терапию (группа 1), и группу с резектабельными метастатическими очагами, где химиотерапия проводилась только в послеоперационном периоде (группа 2).

Возраст числа больных, включенных в исследование, в обеих группах варьировал в диапазоне от 30 до 80 лет. Пик заболеваемости приходился на периоды - 51-60 лет (по 24 человека в каждой группе – 40%) и 61-70 лет ( человек ((35%) и 16 больных (26,7%) соответственно).

При изучении групп больных, нами были проанализированы данные, характеризующие распространенность заболевания (TNM) на момент начала лечения. Так, у половины больных обеих групп изначально был диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс. Прорастание всей толщи стенки кишки с выходом на серозу встречалось в 37 случаях среди пациентов группы 1 и в 29 среди пациентов группы 2. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, соответствующее N1- распространенности процесса, выявлено у 44 человек (73,3%) группы периоперационной терапии и у 35 (58,3%) человек, получавших ХТ только в послеоперационном периоде. Распределение пациентов в зависимости от времени появления метастатических очагов в обеих группах было приблизительно одинаковым, варьировало в диапазоне 3-75 месяцев при медиане 13 месяцев после завершения «радикального» лечения (операция и адьювантная ХТ). При синхронных метастазах (40 и 35 человек в группах 1 и 2 соответственно) лечение начинали с удаления первичного очага. Среди больных с резектабельными метастазами в 30 случаях (85,7%) параллельно с удалением опухоли толстой кишки выполнялось циторедуктивное вмешательство на печени.

Первичный очаг локализовался преимущественно в ободочной кишке и был диагностирован у 41 и 43 человек основной группы и группы сравнения соответственно.

Анализу подлежали только пациенты с изолированным поражением печени и/или легких. В группе больных, получавших периоперационную лекарственную терапию, в два раза чаще встречались случаи билобарного поражения печени и вовлечения более одной анатомической области (40% vs 22% и 8% vs 3%). В этой же группе большим оказалось как количество метастатических очагов, так и размеры наибольшего метастаза (среднее количество 3,74±2,04 при медиане 3 vs 2,2±1,82 при медиане 1;

средние размеры наибольшего метастаза 40,1±21,05 мм при медиане 34 мм vs 31,02±23,01 мм при медиане 23,5 мм).

В обеих группах отмечено преобладание умереннодифференцированного аденогенного рака кишечного типа. Аденогенный рак с высокой степенью дифференцировки чаще встречался среди пациентов с резектабельными метастазами КРР в печени/легких (26,7% vs 16,7%).

Повышение онкомаркеров РЭА и СА 19-9 отмечено у 72% пациентов группы 1 и 48,3% группы 2. Различия между группами были статистически достоверны (р0,05). Отклонение обоих показателей в два раза чаще наблюдалось также среди больных, получающих периоперационную терапию.

После установления истинной распространенности опухолевого процесса, а также на всех последующих этапах лечения, тактика ведения пациентов обеих групп вырабатывалась на межотделенческом клиническом консилиуме. В случае признания процесса условно резектабельным вырабатывался план комбинированного лечения, включающего проведение периоперационной терапии в сочетании с хирургическим лечением. У больных с резектабельными метастазами КРР в печени/легких комбинированное лечение включало выполнение циторедуктивного оперативного вмешательства с последующим проведением полихимиотерапии.

При выборе лечебного режима предоперационной лекарственной терапии, помимо степени распространенности и динамики течения опухолевого процесса, нами учитывались возраст, общее состояние пациента (ECOG1), сопутствующая патология, а также результаты молекулярно генетического исследования, характеризующего биологию опухоли. «Дикий тип» гена K-ras семейства RAS, ассоциированный с эффективностью анти EGFR антител, выявлен у 22/33 человек (66,7%). Этой группе пациентов препараты фторпиримидинового ряда применялись только в виде длительных внутривенных инфузий. Двадцати семи пациентам, статус K-ras у которых на момент начала лечения был неизвестен, проводилась ХТ в комбинации с бевацизумабом.

Важным фактором, определяющим успех операции, является сохранение адекватного по объему и функциональной активности пострезекционного остатка печени. На этот вопрос помогает ответить гепатосцинтиграфия.

Данная методика была выполнена у трети больных (n=24) с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких. Снижение общей барьерной функции печени выявлено в 9 случаях, что позволило хирургам при планировании операции не рассматривать у данных пациентов обширные по объему варианты резекций. Проведение гепатосцинтиграфии до начала лечения и перед операцией, выполненное только у 3 пациентов, безусловно, является более информативным, отражающим в динамике состояние печеночной паренхимы. По нашему мнению, данный метод должен войти в диагностический алгоритм каждого больного, которому предполагается выполнение оперативного вмешательства после проведения индукционной терапии.

На выбор тактики лечения влияет не только степень распространенности заболевания, но и целый ряд других факторов прогноза. В своей работе мы определили оптимальность выбранной лечебной стратегии с учетом показателей клинического риска, отраженных в классификации Ivanecz A., et al (2009). По нашему мнению, все указанные в ней параметры (синхронные метастазы, количество метастазов (1), размеры метастазов (5 см), поражение регионарных л/у, длительность безрецидивного периода (12 месяцев), повышенные показатели онкомеркеров (РЭА)) имеют на дооперационном этапе клиническую значимость. Согласно полученным результатам, более двух третей пациентов каждой группы получило лечение в соответствие с определенными показателями клинического риска. Отсутствие полного соответствия, по-видимому, связано с наличием других прогностических факторов, не учтенных авторами классификации.

В соответствие с дизайном нашего исследования, больным с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких на протяжении 3 месяцев (4-7 курсов) до и 3 месяцев (4-6 курсов) после операции проводилось лекарственное лечение в виде комбинации оксалиплатин (n=27) режимов с таргетной терапией (n=33)/иринотекансодержащих (ХТ+бевацизумаб – 38 пациентов, ХТ + анти-EGFR антитела – 22 пациента).

Учитывая схожую эффективность применяемых комбинаций при приемлемом профиле токсичности, мы посчитали возможным проводить оценку предоперационной терапии у больных ГКРР независимо от использованной схемы лечения. Индукционная терапия осуществлялась до достижения максимального эффекта или неприемлемой токсичности и позволила 54 (90%) пациентам из 60 включенных в исследование реализовать комбинированное лечение в запланированном объеме. Всего было проведено 352 курса предоперационной и 318 курсов послеоперационной лекарственной терапии.

Общая эффективность предоперационной терапии в нашем исследовании составила 60%. Причем наравне с объективным ответом нами было отмечено снижение показателей онкомаркеров в 58,1% наблюдений. В 7% они и вовсе пришли к нормативным значениям. Среди пациентов с отмеченной стабилизацией процесса (36,7%) в ответ на проведенное лечение у 3 (7%) также было отмечено снижение онкомаркеров. Определение уровня онкомаркеров РЭА и СА 19-9 мы считаем обязательной диагностической опцией, имеющей важное прогностическое значение.

Наибольшая частота ответа опухоли на лечение, не достигшая статистической достоверности, была отмечена среди пациентов, получавших в комбинации с цитостатиками панитумумаб или цетуксимаб (ЧО 63,6% на фоне анти-EGFR терапии;

57,9% - на фоне терапии с включением бевацизумаба).

Нами была проанализирована взаимосвязь между уменьшением размеров опухоли на ранних этапах анти-EGFR терапии и отдаленными результатами лечения (ОВ и БРВ). Действительно, у 14 больных, получавших индукционную терапию с включением цетуксимаба и панитумумаба, уменьшение размеров и/или количества метастатических очагов было зарегистрировано инструментальными методами исследования уже после первых 6-8 недель лечения. К настоящему моменту из указанных 14 больных в течение 12-42 месяцев прослежены 13 пациентов, при среднем времени наблюдения 24,5 и медиане наблюдения — 24 месяца (без прогрессирования заболевания).

Токсичность лекарственной терапии была оценена у всех включенных в исследуемую группу больных. Нежелательные явления в большинстве случаев не превышали I–II степени и не явились причиной прекращения лечения или нарушения сроков выполнения операции у 59 пациентов из включенных в исследование. Одному больному в связи с развитием клинически значимой тромбоцитопении в послеоперационном периоде было проведено 4 из запланированных 6 курсов ХТ.

На следующем этапе 58 пациентам из 60 включенных в группу периоперационной терапии была выполнена радикальная операция. У двух больных по данным интраоперационной ревизии объем поражения печени был признан нерезектабельным. Операции выполнялись с соблюдением необходимых временных интервалов, не нарушающих сроки запланированного комбинированного плана лечения, в среднем – через 5, недель после завершения конверсионной терапии (от 4 до 8 недель) при медиане 4,5 недели.

При анализе объемов резекционных этапов получены следующие данные.

Анатомические резекции были выполнены 26 пациентам основной группы, из них трем (11,5%) – после предварительной перевязки воротной вены. Атипичные резекции реализованы у 27 больных. В 6/27 наблюдениях (22,2%) в связи с интрапаренхиматозным расположением части очагов они дополнялись РЧТА. Трем больным (11,1%) с билобарным поражением печени атипичные резекции выполнялись в два этапа. В двух наблюдениях (3,6%) циторедуктивное вмешательство было представлено только РЧТА. Объем оперативных вмешательств у больных с изолированным поражением легких (n=3) был представлен торакоскопической лобэктомией (3,4%) и атипичной резекцией легких (1,7%). Среди 5 пациентов с одновременным поражением двух анатомических областей атипичные резекции легких были выполнены после оперативных вмешательств на печени и проведения курсов ХТ ( месяца) в трех наблюдениях (5,2%). Один пациент ГКРР с поражением печени и легких после выполненной правосторонней гемигепатэктомии умер в раннем послеоперационном периоде в связи с развитием явлений печеночной недостаточности. У другого при ревизии брюшной полости, произведенной после атипичной резекции левого легкого, процесс в печени был признан нерезектабельным.

В группе больных с резектабельными метастазами КРР в печени/легких анатомические резекции выполнены в 28 наблюдениях, атипичные – в 23 (в 4/23 – дополнены РЧТА). В самостоятельном варианте РЧТА реализована пациентам (10,5%). При изолированном поражении КРР легких хирургическое пособие оказано в объеме атипичных резекций (5%). В двух наблюдениях (3,3%) метастазы располагались в печени и легких, что потребовало выполнения после операции на брюшной полости торакоскопической лобэктомии и атипичной резекции соответственно.

К другим параметрам, оцениваемым в исследовании, относились интраоперационные и послеоперационные показатели. Достоверно продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния предоперационной противоопухолевой терапии на продолжительность операции, интраоперационную кровопотерю и расходы компонентов крови в сравнении с таковыми показателями в контрольной группе.

Проведенный нами анализ не выявил также и достоверной разницы в частоте послеоперационных осложнений (25,9% vs 23,3% соответственно).

Среди 58 больных, прооперированных после предоперационной терапии, летальный исход зафиксирован в двух случаях. В одном причиной смерти стала картина развившейся декомпенсированной печеночной недостаточности, в другом – осложнения, связанные с формированием трахео-пищеводно медиастинального свища. Во всей когорте из 60 пациентов контрольной группы в раннем послеоперационном периоде от явлений нарастающей печеночно-почечной недостаточности умер 1 больной.

В ходе работы на основании общепринятых критериев была изучена радикальность выполненных в обеих группах операций. Позитивный край резекции (R1) диагностирован у 1 больного (1,8%) исследуемой группы и у контрольной (8,8%). Практически у всех из указанных больных рецидив заболевания развился в сроки до 12 месяцев. На наш взгляд, именно проведение индукционной противоопухолевой терапии привело к улучшению этого показателя резектабельности, играющего значимую роль в достижении длительного безрецидивного периода.

При анализе результатов морфологического исследования операционного материала больных группы периоперационной терапии, нами была оценена частота встречаемости (n=56/60) и выраженность лечебного патоморфоза. В 78,6% случаев патоморфоз III-IVстепени был выявлен у больных, получавших в качестве индукционной терапии режимы с включением бевацизумаба, что, наряду с ОЭ, является своего рода предиктором эффективности антиангиогенной терапии.

Прогрессирование болезни на фоне предоперационной терапии зарегистрировано всего у двух больных. В их операционном материале признаков лечебного патоморфоза не выявлено, что послужило основанием для смены лечебного режима в послеоперационном периоде.

Послеоперационная химиотерапия была проведена 56 пациентам группы 1 и 59 группы 2. 54 пациента группы периоперационной терапии в течение трех месяцев получали лечение в прежнем режиме. Таргетные препараты не применялись. Больным с резектабельными метастазами химиотерапия назначалась по одному из альтернативных режимов: FOLFOX6 – до 12 курсов или XELOX – до 8 курсов.

С целью определения риска развития рецидива заболевания после резекции печени по поводу ГКРР нами была взята за основу модель, предложенная в 2012 году клиницистами из Научно-исследовательского института скорой помощи имени Н.В. Склифосовского во главе с профессором Чжао А.В. По мнению авторов благодаря структуре построения модели – модульности возможно осуществлять прогноз БВ даже при условии отсутствия одного или нескольких факторов. Предположительное и реальное время наступления рецидива заболевания имели существенные расхождения в отношении периода 12-24 месяцев после операции. По нашему мнению, отсутствие прогрессирования заболевания за этот промежуток времени связано с проведением у больных группы 1 предоперационной лекарственной терапии. Предиктором же развития раннего рецидива в обеих группах могли служить высокие цифры онкомаркеров на старте лечения и вовлечение в процесс регионарных лимфоузлов.

При анализе отдаленных результатов лечения были получены следующие данные.

Достоверной разницы в показателях выявлено не было, но прослеживается четкая тенденция у больных группы периоперационной терапии в улучшении длительности безрецидивного периода. Средний период наблюдения без прогрессирования в группе 1 составил 24 месяца, в группе 2 – 14 месяцев (р=0,113) при медиане ОВ 43 и 45 месяцев (р=0,729) соответственно.

Одногодичная БРВ в группе периоперационной терапии составила 69,6% (95%ДИ: 57,6-81,6). Трехлетняя БРВ – 43,8% (95%ДИ: 28,1-59,5). В контрольной группе эти показатели составили 64,9% (95%ДИ: 52,6-77,2) и 38,6% (95%ДИ: 26,1-51,1) соответственно. Одногодичная ОВ у больных исследуемой группы составила 100%, трехлетняя ОВ – 57,8% (95% ДИ: 36,6 79,0). В группе больных с резектабельными метастазами КРР в печени/легких данные показатели достигли значений 98,2% (95% ДИ: 94,9-100,0) и 60,8% (95% ДИ: 47,7-73,9) соответственно. Полученные цифры оказались несколько выше представленных в литературе, что, по-видимому, связано с возможностью применения в качестве индукционной терапии не только цитостатиков, но и препаратов целенаправленного действия, а также особенностями отбора пациентов на резекционный этап лечения.

Обнаружение отдаленных метастазов синхронно с первичным очагом является неблагоприятным прогностическим фактором. Данное положение было нами убедительно доказано в ходе проведенного статистического анализа для синхронных и метахронных метастазов среди всей популяции больных. Средний период наблюдения без прогрессирования в группе с синхронными метастатическими очагами составил 13 месяцев при медиане ОВ – 40 месяцев. В группе с метахронными – медианы БВ (р=0,015) и ОВ не достигнуты (р=0,101). Одногодичная БРВ у больных с синхронными метастазами составила 64,9% (95%ДИ: 52,6-77,2), трехлетняя – 38,6% (95%ДИ:

26,1-51,1). В группе пациентов с метахронными метастазами данные параметры достигли значений 76,7% (95%ДИ: 64,2-89,2) и 51,0% (95%ДИ:

34,5-67,5) соответственно. Одногодичная выживаемость в группе больных с синхронными метастазами КРР составила 94,4% (95% ДИ: 89,1-99,7), трехлетняя выживаемость – 53,3% (95% ДИ: 39,6-67,0). В группе пациентов с метахронными метастазами эти показатели достигли цифр 97,7% (95% ДИ:

93,2-102,0) и 66,4% (95% ДИ: 49,0-83,8) соответственно.



Pages:     | 1 || 3 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.