авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 | 2 || 4 |

«1 Федеральное государственное бюджетное учреждение Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации ...»

-- [ Страница 3 ] --

Инфекционные осложнения купированы применением сульперазона (сульбактам + цефоперазон) 8 г в сутки в течение 7 дней и амикацина (аминогликозид) 1 г в сутки в течение 7 дней. В связи с быстрым эффектом антибиотикотерапии посевы из ротовой полости и посевы кала не выполнялись.

Принимая во внимание отсутствие признаков почечной недостаточности и I II ст. инфекционных осложнений ПХТ была продолжена по программе HD-Met AraC (высокие дозы метотрексата и цитарабина).

С 23.04 по 25.04.2010 г. проведен курс ПХТ по программе HD-Met-AraC (в полных дозах, без ритуксимаба). Посткурсовой период осложнился развитием острой почечной недостаточности – после завершения инфузии метотрексата, в течение 3 суток отмечен быстрый подъем уровня креатинина до 700 мкмоль/л, мочевой кислоты до 1086 мкмоль/л и мочевины до 27,3 ммоль/л. Это сопровождалось развитием олигурии, сонливости, астенического синдрома, заторможенности. В связи с неэффективностью консервативных мероприятий (форсированный диурез) в течение 4 суток с 28.04.2010 г. начаты ежедневные сеансы гемодиафильтрации с объемом ультрафильтрации около 2 литров. В результате достигнуто снижение уровня креатинина, мочевины и мочевой кислоты.

К 05.05.2010 г., на фоне разрешения острой почечной недостаточности, развилась полиурия более 6 литров мочи в сутки. Последний сеанс гемодиализа (без ультрафильтрации) выполнен 04.05.2010 г. Всего проведено 6 сеансов гемодиализа.

Контроль за концентрацией метотрексата в сыворотке крови мы не выполнили по техническим причинам. Принимая во внимание клинику передозировки метотрексата, терапию фолинатом кальция мы проводили вплоть до полного разрешения острой почечной недостаточности.

Несмотря на разрешение острой почечной недостаточности у больного прогрессировали сонливость, заторможенность и загруженность. При исследовании ликвора 29.04.2010 г. цитоз составил 1/3, маркеров вирусных, грибковых и бактериальных возбудителей не выявлено. По данным КТ головного мозга патологии не выявлено. С дезинтоксикационной целью выполнен сеанс плазмафереза, но без эффекта, также как и проводимая с 30.04.2010 г.

противовирусная терапия ацикловиром внутривенно в дозе 30 мг/кг/сутки. Таким образом, причиной нарушения сознания явилось токсическое действие метотрексата.

Посткурсовой период осложнился развитием тромбоцитопении IV ст., анемии III ст. и миелотоксического агранулоцитоза с 01.05-07.05.2010 г: при количестве лейкоцитов 2-3*109/л лимфоидные клетки составляли 100%.

Непосредственно после курса ПХТ 26.04.2010 г. у пациента развилась некротическая энтеропатия I-II ст., в течение нескольких дней купированная антибиотикотерапией сульперазоном (8 г в сутки с 26.04 по 06.05.2010 г.) и метронидазолом (1500 мг в сутки с 26.04 по 07.05.2010 г.). При исследованиях кала токсин А Clostridium difficile не выявлен, при посеве – рост нормальной кишечной флоры.

К 01.05.2010 г. (через 5 дней после завершения курса HD-Met-AraC) развился выраженный эрозивно-язвенный стоматит III-IV ст. Из-за прогрессирующего нарушения сознания токсического генеза нарушилась эвакуация мокроты, появились аспирации содержимым ротовой полости – развилась двусторонняя аспирационная пневмония. Проводилось полное парентеральное питание кабивеном 2000 ккал в сутки, 05.05.2010 г. установлен энтеральный зонд за связку Трейца, начато энтеральное питание.

С 06.05.2010 г. состояние пациента с отрицательной динамикой из-за 39,0оС, развития клинической картины сепсиса (температура уровень прокальцитонина в сыворотке составил 10 нг/мл, выявлены лабораторные признаки ДВС-синдрома: АЧТВ 45 секунд, XIIа зависимый фибринолиз 345 минут, протромбиновый индекс 57%, антитромбин III 48%). В связи с высоким риском транслокации грамотрицательной флоры из ЖКТ в кровоток, к терапии добавлен нетромицин (нетилмицин, аминогликозид) 400 мг в сутки, а сульперазон заменен на тиенам (имипенем и циластатин, карбопенем) 2 г в сутки. Из-за развития кандидозного эзофагита с 05.05.2010 г. начата терапия флуконазолом 400 мг в сутки внутривенно.

Из-за развития клинической картины сепсиса, нарушения сознания и высокого риска аспирации содержимым желудка и ротовой полости 06.05.2010 г. в 1600 пациент переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Добавление к терапии колистина (колистиметат натрия) 6 млн. единиц в сутки и ванкомицина (трициклический гликопептид) 2 г в сутки оказало кратковременный эффект в виде снижения температуры тела на 1оС. К утру 07.05.2010 г. подъем температуры тела до 40,4оС – флуконазол заменен на амфотерицин В 50 мг в сутки.

Из-за прогрессии общемозговой симптоматики, в виде угнетения сознания до уровня сопора, больному начата искусственная вентиляция легких.

07.05.2010 г. в 1400 развились гипотензия и брадикардия перешедшие в асистолию. Проводимые реанимационные мероприятия без эффекта – в констатирована смерть пациента.

Таким образом, был сформулирован диагноз: лимфома из клеток мантии IV Bb стадия с вовлечением аксиллярных, подчелюстных, шейных, над- и подключичных, внутрибрюшных и паховых лимфатических узлов, небных миндалин, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, печени, селезенки, прямой и сигмовидной кишки, костного мозга и периферической крови (лейкоцитоз 23,9*109/л, лимфоидные клетки 53,0%);

состояние после 2 курсов ПХТ по схеме EPOCH/HD-Met-AraC;

частичная ремиссия.

Осложнения: анемия III ст., тромбоцитопения IV ст. (сопровождающаяся геморрагическим синдромом слизистых оболочек ротовой полости), миелотоксический агранулоцитоз, эрозивно-язвенный стоматит ст., IV некротическая энтеропатия, острая почечная недостаточность, двусторонняя аспирационная пневмония, нарушение сознания неясного генеза (по всей видимости, токсического);

сепсис, септический шок.

При секции диагноз был подтвержден. Признаков нарушения мозгового кровообращения и тромбоэмболии легочных артерий не выявлено. Таким образом, непосредственной причиной смерти явились сепсис и септический шок. Скорее всего, источником инфекции явился тяжелый мукозит IV ст., в результате которого произошла транслокация микроорганизмов из ЖКТ в кровоток.

Первый курс ПХТ по схеме EPOCH был проведен без ритуксимаба.

Возможно, после введения терапевтических антиCD20 антител количество лейкоцитов после первого курса было бы менее 1,0*109/л, вместо 8,4*109/л представленных преимущественно опухолевыми лимфоидными клетками, что позволило бы продолжить терапию по программе GIDIOX и избежать осложнений, связанных с токсическим действием метотрексата.

К сентябрю 2013 г. 3-летняя поддерживающая терапия ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца начата у всех 39 больных, кому выполнена аутоТСКК. Завершена поддерживающая терапия у 11/39 больных: у 4/25 из группы R-HD-Met-AraC и у 7/14 из группы R-GIDIOX.

Поддерживающая терапия ритуксимабом сопровождалась развитием рецидивирующих инфекционных осложнений I и II ст. у 11/25 (44%) больных из группы R-HD-Met-AraC. Увеличения 3-месячных интервалов между введениями ритуксимаба более чем на 1 месяц не потребовалось. Наиболее частыми осложнениями были стоматиты (Candida albicans), риниты, гаймориты, пиодермии, инфекции вызванные вирусами группы Herpes и трахеобронхиты. Проводилась соответствующая противомикробная терапия (флуконазол, ацикловир, антибиотики из группы пенициллинов и фторхинолонов). По данным иммунохимических исследований уровень иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM в сыворотке крови больных во время поддерживающей терапии ритуксимабом всегда был ниже нормы. Например, у одного пациента через 2 года поддерживающей терапии по данным иммунохимического исследования белков сыворотки крови констатировано снижение уровней IgG до 19 МЕ/мл (норма 95 235 МЕ/мл), IgA до 28 МЕ/мл (норма 55-250 МЕ/мл) и IgM до 9 МЕ/мл (норма 60 405 МЕ/мл). Поэтому больным с рецидивирующими инфекционными осложнениями с профилактической и лечебной целями выполнялись инфузии иммуноглобулинов по 20 г 2-3 раза в год.

В группе R-GIDIOX, поддерживающая терапия ритуксимабом после аутоТСКК (14/18 больных) сопровождалась инфекционными осложнениями I-II ст.

у 7/14 (50%;

рис. 15) пациентов и III-IV ст. – у 2/14 (14%) больных. В одном случае развилась двусторонняя субтотальная плевропневмония (P. aeruginosa и S. aureus, инфекционное осложнение III ст.). С учетом антибиотикочувствительности, проводилась противомикробная терапия тазоцином (пиперацилин и тазобактам) 13,5 г/сутки, амикацином 1 г/сутки и оксациллином (пенициллин) 3 г/сутки в течение 4 недель. Поддерживающая терапия ритуксимабом, после 1 года лечения, остановлена. Во втором случае, через 6 месяцев поддерживающей терапии, развились двусторонняя пневмония и грамотрицательный сепсис (инфекционное осложнение IV ст.), вызванные полирезистентной синегнойной палочкой. Терапия тиенамом 2 г в сутки и колистином 6 млн. ед. в сутки в течение 28 дней с умеренным эффектом. В связи с сохранением ателектаза 10 сегмента левого легкого, рецидивами пневмонии и лихорадки до 40,0 оС при попытках отмены тиенама и колистина выполнена нижняя лобэктомия слева. В послеоперационном периоде в течение 2 недель проводилась терапия колистином 6 млн. ед. в сутки внутривенно. Инфекционные осложнения регрессировали. При иммунохимическом исследования белков сыворотки крови выявлен глубокий дефицит IgG до 67 МЕ/мл (норма 95-235 МЕ/мл), IgA до 28 МЕ/мл (норма 55-250 МЕ/мл) и IgM до 23 МЕ/мл (норма 60-405 МЕ/мл). Из-за развития жизнеугрожающих инфекционных осложнений поддерживающая терапия ритуксимабом была прекращена.

У 6/14 (43%) пациентов из группы GIDIOX, из-за развития рецидивирующих инфекционных осложнений поддерживающая терапия ритуксимабом прерывалась на 3 и более месяца.

Рисунок 15. Изолированное поражение кожи головы вирусом простого герпеса во время проведения поддерживающей терапии ритуксимабом у больного из группы R-GIDIOX.

Единого стандарта в проведении поддерживающей терапии ритуксимабом у больных ЛКМ не существует. Используются следующие комбинации: по 375 мг/м 1 раз в 3 месяца до рецидива или прогрессии или в течение 5 лет (20 введений);

по 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца до рецидива или прогрессии или в течение 2 лет ( введений);

по 375 мг/м2 4 еженедельных введения 1 раз в 6 месяцев в течение 2 лет (4 цикла по 4 введения) [33, 123, 131]. Несмотря на это, на сегодняшний день опубликовано только одно прямое проспективное рандомизированное исследование European MCL Network, которое продемонстрировали преимущество поддерживающей терапии ритуксимабом после среднедозной индукционной терапии у больных ЛКМ [131].

Частота инфекционных осложнений I-II ст. во время непрерывной (до рецидива или прогрессии) поддерживающей терапии ритуксимабом по 375 мг/м2 раз в 2 месяца у пожилых больных ЛКМ, кому проводилась среднедозная индукционная терапия по схемам R-CHOP или R-FC составила 31%, III-IV ст. – 9%.

Преждевременное прекращение поддерживающей терапии из-за токсичности в течение 4 лет потребовалось 28% больным [131].

В других исследованиях сообщается об отсутствии токсических явлений III IV степени ассоциированных с поддерживающей терапией ритуксимабом [33, 123].

Данных об эффективности и токсичности поддерживающей терапии ритуксимабом после интенсивной индукционной терапии и аутоТСКК на сегодняшний день не опубликовано. В связи с этим выполнить корректное сравнение токсичности невозможно.

В нашем исследовании в группе переносимость R-HD-Met-AraC поддерживающей терапии ритуксимабом была лучше, чем у пациентов из группы R-GIDIOX. Несмотря на более интенсивную терапию у больных из первой группы, по всей видимости, определяющим фактором переносимости является медиана возраста больных (51 против 60 лет).

3.2. Эффективность.

При достижении ПР после 4 курсов терапии, больным суммарно проводилось 6 курсов индукционной терапии. В случае достижения ПР на более позднем этапе всем больным проводилось 8 курсов индукционной терапии.

К сентябрю 2013 г. в группу максимально интенсивной терапии (R-HD-Met AraC) включено 28 больных. 25 выполнена индукционная терапия и аутоТСКК, больной скончался в результате септического шока после курса ПХТ по схеме HD Met-AraC, у 2 больных продолжается индукционная ПХТ. У 25/26 больных из группы R-HD-Met-AraC, получивших индукционную терапию в полном объеме, ПР достигнуты в 100% случаев до выполнения аутоТСКК. В зависимости от времени достижения ПР 19/25 (76%) пациентам потребовалось проведение курсов индукционной ПХТ, 6/25 (24%) – 6 курсов.

Частота достижения ПР у больных ЛКМ при использовании высокодозных режимов индукционной терапии и R-HyperCVAD/R-HD-Met-AraC R-Maxi CHOP/R-HD-AraC колеблется от 50 до 87%. ОО достигаются более чем в 90% случаев (ЧР и ПР). Большая разница в результатах связана с возрастной гетерогенностью включаемых больных, высокой частотой снижения доз химиопрепаратов (до 30%) и невыполнимостью терапии в полном объеме в трети случаев [21, 79, 155, 203, 224].

В нашем исследовании эффективность высоких доз цитарабина и метотрексата у больных ЛКМ была выше, чем во всех опубликованных исследованиях – ПР достигнуты у 96% больных включенных в ветвь терапии R HD-Met-AraC и у 100% больных, получивших терапию в полном объеме. В первую очередь это связано с ранней селекцией больных после первого индукционного курса по схеме R-EPOCH. Это позволило выделить группу пациентов, которым удалось провести все запланированные циклы терапии, снизив частоту редукций доз цитарабина и метотрексата до 15%.

У 4/25 больных после 8 курсов индукционной терапии по схеме R-EPOCH/R HD-Met-AraC и аутоТСКК сохранялись остаточные образования (в 3 случаях на месте конгломератов лимфоузлов более 10 см в диаметре, в 1 случае – в правой небной миндалине). Для решения вопроса о проведении лучевой терапии выполнялась ПЭТ. Во всех случаях повышенного накопления радиофармпрепарата не выявлено, а при дальнейшем наблюдении у всех больных констатировано исчезновение остаточных образований.

Приводим клинический случай больного с остаточными образованиями после ПХТ.

Пациент В. 1950 г.р. наблюдается в отделении ХГЗиИТ ГНЦ с 15 декабря 2011 г. с диагнозом лимфома из клеток мантии IV Bb стадии, классический вариант, с вовлечением всех групп лимфоузлов (периферических до 75*47 мм, внутрибрюшных до 39*24 мм, забрюшинных и внутригрудных с образованием bulky-disease до 78*43*181 мм), небных миндалин, легких, толстой кишки, селезенки, печени и костного мозга. MIPIb: промежуточный риск.

При обследовании перед началом ПХТ по данным КТ органов грудной клетки от 02.02.2012 г. выявлено, что с уровня грудинного отрезка ключиц и практически на всем протяжении сканирования, в большей степени в среднем и заднем отделах средостения, визуализируются конгломераты увеличенных лимфатических узлов суммарными размером 78*43*181 мм. Наиболее крупные из них: на уровне дуги аорты, охватывают трахею (между дугой аорты, легочным стволом и левой боковой стенкой трахеи), смещая ее вправо, размерами 58,3х31 46,9 мм;

на уровне бифуркации трахеи (раздвигая угол бифуркации) и нижнедолевых бронхов размерами 83,8х50,2 мм;

вокруг корня левого легкого размерами 42,7х38,5 мм.

После первого курса по схеме R-EPOCH минимальное количество лейкоцитов составило 1,6*109/л. Принимая во внимание отсутствие сопутствующей патологии, включая почечную недостаточность, и инфекционные осложнения больной бы стратифицирован на ветвь терапии R-EPOCH/R-HD-Met-AraC.

Суммарно больному проведено 8 курсов ПХТ альтернирующими курсами R EPOCH/R-HD-Met-AraC. Достигнута ЧР, при обследовании после 8 курса по данным КТ констатировано сохранение увеличенных в размерах внутригрудных лимфатических узлов: паратрахеальных – до 24,5 мм, бифуркационных – до 35 мм.

При сравнении с данными КТ после 6 курса – без динамики, что свидетельствовало о возможном достижении ПР и неопухолевой этиологии остаточных образований.

При обследовании перед восьмым курсом по данным гистологического исследования костного мозга признаков лимфопролиферативного заболевания не выявлено. Методами проточной цитофлуометрии и ПЦР (определение В-клеточной клональности по реарранжировкам генов тяжелых цепей иммуноглобулинов) признаков минимальной резидуальной болезни в костном мозге не выявлено.

Достигнута костномозговая ремиссия. После восьмого курса собрано 6,3*10 6/кг CD34+ клеток. 13.09.2012 г. выполнена аутоТСКК (режим кондиционирования BEAM-R). 17.10.2012 г. выполнена ПЭТ: данных за наличии активной специфической ткани не получено. Констатировано достижение полной ремиссии, что позволило воздержаться от проведения лучевой терапии на области остаточных образований. Начата поддерживающая терапия ритуксимабом. У пациента сохраняется ПР в течение 12 месяцев после аутоТСКК, беспрогрессивная выживаемость составляет 20 месяцев. По данным контрольных обследований отмечена нормализация в размерах всех ранее увеличенных внутригрудных лимфоузлов.

В группу R-GIDIOX включено 18 больных, у 3/18 продолжается индукционная терапия. Противоопухолевый ответ на терапию получен в 14 из случаев (93,3%): ПР достигнуты у 11 пациентов (73,3%), ЧР – у 3 (20%). У больного с бластоидным вариантом заболевания после 5 курсов индукционной терапии констатирована прогрессия заболевания. АутоТСКК выполнена у всех больных с ЧР и ПР (14/15), причем все ПР были достигнуты до аутоТСКК, а ЧР не были конвертированы в ПР в результате трансплантации.

3 больным с ЧР заболевания, после аутоТСКК проведена лучевая терапия на область остаточных образований в дозе 36 Гр. ПР достигнута в одном случае;

во втором – сохранение ЧР, чья продолжительность к сентябрю 2013 г. составила месяцев после аутоТСКК;

в третьем – прогрессия заболевания через 3 месяца после завершения лучевой терапии. Из 14 больных, у кого достигнуты ПР или ЧР, 10/ (71%) проведено 8 курсов индукционной ПХТ, 4/14 (29%) пациентам – 6 курсов.

В исследованиях LyMa и European MCL Network применение 3-4 курсов DHAP позволяет достигнуть ПР в 54-76%, ОО в 95% случаев у первичных больных ЛКМ, однако аутоТСКК выполняется только в 73-77% случаев (неудачи сбора аутоСКК, отсутствие ОО, токсичность). После аутоТСКК частота ПР увеличивается, но незначительно, в том числе и за счет селекции больных [100, 139].

Таким образом, схема R-EPOCH/R-GIDIOX обладает не только высокой эффективностью в достижении ОО и ПР, но и характеризуется умеренной токсичностью. Это позволяет рассматривать курсы R-GIDIOX как альтернативу курсам R-DHAP, особенно у пожилых пациентов с хронической почечной недостаточностью и другой сопутствующей патологией.

Приводим клинический случай достижения полной ремиссии после курсов ПХТ.

Больная К. 1950 г.р. наблюдается в ГНЦ с ноября 2009 г. с диагнозом лимфома из клеток мантии IV Aa стадия с вовлечением шейных, затылочных, аксиллярных, внутригрудных, паховых, бедренных, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, костного мозга, печени, селезенки, желудка и толстой кишки. MIPIb: низкий риск.

Дебют заболевания в середине 2008 г. с появления увеличенных до 1,5 см шейных и подчелюстных лимфоузлов. 24.11.2009 г. выполнена биопсия бедренного лимфоузла слева.

Гистологическое исследование: все пространство среза лимфоузла заполнено разнокалиберными нодулярными пролифератами, а также рассеянными разнокалиберными (преимущественно мелкими) вторичными фолликулами с неширокими центрами размножения полиморфного состава и зоной мантии, сливающейся с окружающей их лимфоидной тканью. Клеточный состав пролифератов представлен, преимущественно, мелкими узкоплазменными лимфоидными клетками с плотными бесструктурными ядрами как округлой, так и сложной формы. Имеется небольшая примесь лимфоидных клеток среднего размера с относительно светлыми округлыми ядрами, содержащими одиночные мелкие округлые ядрышки. Визуализируются немногочисленные рассеянные макрофаги, митозы встречаются лишь в центрах размножения фолликулов.

Иммуногистохимическое исследование: – позитивно подавляющее CD большинство лимфоидных клеток на срезе (мембранное окрашивание);

CD10 – слабо позитивные лимфоидные клетки в центрах размножения фолликулов (цитоплазматическое окрашивание);

– позитивны практически все CD лимфоидные клетки на срезе, но яркость их окраски разная (мембрана малых лимфоцитов мелких скоплений, располагающихся на стыке нодулярных пролифератов, а также отдельных малых лимфоцитов центров размножения фолликулов и нодулярных пролифератов окрашена интенсивнее);

CyclinD экспрессирован примерно на половине лимфоидных клеток (ядерное окрашивании);

Ki-67 экспрессирован примерно на 5% лимфоидных клеток нодулярных пролифератов.

По данным цитогенетического исследования клеток лимфоузла методом FISH транслокация t(11;

14)(q13;

q32) выявлена в 55% ядер.

Таким образом, у пациентки при гистологическом исследовании лимфатического узла был диагностирован мантийный вариант нодулярного типа роста ЛКМ (рис. 5). Данный вариант встречается достаточно редко (5%) и характеризуется благоприятным клиническим течением из-за отсутствия генетических нарушений, ускоряющих рост и пролиферацию.

В связи с наличием признаков хронической почечной недостаточности (компенсированная стадия) терапия больной проводилась альтернирующими курсами R-DA-EPOCH/R-GIDIOX.

При контрольном обследовании, выполненном после 4-х курсов ПХТ, включавшем УЗИ и КТ, ЭГДС и ФКС с гистологическим исследованием «слепых»

биоптатов слизистых ЖКТ, определение минимальной резидуальной болезни методами проточной цитофлюориметрии и ПЦР (В-клеточная клональность) констатировано достижение ПР. После 6 курса терапии выполнен сбор 3,6х109/кг аутологичных CD34+ клеток.

По данным ПЭТ, выполненной непосредственно перед аутоТСКК, подтверждено достижение полной ремиссии ЛКМ. После аутоТСКК (режим кондиционирования BEAM-R) проведена поддерживающая терапия ритуксимабом 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца в течение 3 лет. Последнее введение препарата выполнено 30 мая 2013 г. Таким образом, длительность БСВ пациентки составляет 45 месяцев (от начала ПХТ), ПР – 39 месяцев.

В обоих ветвях терапии R-HD-Met-AraC и R-GIDIOX вовлечение ЖКТ полностью регрессировало у всех больных, у кого достигнуты ЧР и ПР. У одной больной после завершения индукционной терапии по схеме R-EPOCH/R-GIDIOX в слепой кишке выявлено остаточное образование, занимающее 1/3 просвета (в дебюте – практически полная обтурация опухолью просвета, этиология образования подтверждена иммуногистохимическим исследованием). По данным гистологического и иммуногистохимического исследований биоптатов образования после 8 курсов индукционной терапии признаков лимфомы не выявлено. По данным КТ с внутривенным контрастированием признаков васкуляризации в остаточном образовании слепой кишки также не выявлено. После аутоТСКК колоноскопия с биопсиями остаточного образования выполнялась через 3, 6, 9, 12 и 24 месяца после аутоТСКК – отмечено постепенное уменьшение в размерах остаточного образования, при гистологических исследованиях биоптатов признаков ЛКМ не выявлено. Таким образом, констатировано достижение ПР.

Рисунок 16. Общая выживаемость пациентов ЛКМ кому проводилась ПХТ по схемам R-HD-Met-AraC и R-GIDIOX.

3-летняя ОВ в группах больных, кому проводилась терапия по программам R-EPOCH/R-HD-Met-AraC (n=28) и R-EPOCH/R-GIDIOX (n=18) равна 80%±11% и 93%±6% соответственно (рис. 16).

Рисунок 17. Бессобытийная выживаемость пациентов ЛКМ кому проводилась ПХТ по схемам R-HD-Met-AraC и R-GIDIOX.

3-летняя БСВ в группах больных, кому проводилась терапия по программам R-HD-Met-AraC (n=28) и R-GIDIOX (n=18) равна 78%±10% (среднее время до события – 21 месяц) и 79%±11% (среднее время до события – 34 месяца) соответственно. Медиана наблюдения – 26 месяцев (максимальное – 62 месяца).

Многофакторный анализ.

С целью нахождения предикторов летального исхода выполнен многофакторный анализ (методом логистической регрессии). Многофакторный анализ проведён в два этапа. Вначале выполнен одномерный анализ, в результате которого были выделены статистически значимые факторы из следующего перечня:

- возраст (60 лет vs. 60 лет);

- пол (мужской vs. женского);

- морфология (классический vs. плеоморфный и бластоидный);

- В-симптомы (есть vs. нет);

- количество лейкоцитов (50*109/л vs. 50*109/л);

- концентрация ЛДГ (700 Ед/л vs. 700 Ед/л) - bulky-disease (есть vs. нет);

- соматический статус, определяемый по шкале ECOG (0-1 vs. 2-3), - MIPIb (низкий и средний риск vs. высокий риск);

- вовлечение ЖКТ (есть vs. нет);

- размер селезенки (норма vs.увеличение), - вовлечение костного мозга (есть vs. нет);

- уровень пролиферативной активности Ki-67 (10% vs. 11-39% и 40%) Выделенные в результате одномерного анализа факторы подвергнуты многофакторному анализу. В результате определены статистически значимо ассоциированные с летальным исходом факторы прогноза: количество лейкоцитов (средняя ± стандартное отклонение: в группе умерших – 68,2±39,8*109/л;

в группе живых – 10,1±8,6*109/л), концентрация ЛДГ (медиана: в группе умерших – 621;

в группе живых – 447 Ед/л), а также наличие рецидива, вовлечение костного мозга, высокий риск MIPIb и мужской пол (табл. 15).

Для получения статистически значимых различий (p0,05) понадобятся увеличение выборки больных и более длительная медиана наблюдения.

Таблица 15.

Результаты многофакторного анализа 46 пациентов (связь с летальным исходом).

Точки Уровень Отношение Переменная ОШ 95% ДИ раздела значимости, р шансов (ОШ) да Рецидив нет 0,05 2,2 1,2–5, MIPIb:

да высокий 0,07 1,5 0,7–4, нет не высокий Вовлечение да костного мозга: нет 0,07 1,5 0,7–4, Лейкоциты (109/л):

умершие 0,07 1,3 0,4–3, живые ЛДГ (Ед/л):

умершие 0,09 1,2 0,3–2, живые Пол (мужчины) 0,08 1,3 1,1–3, Возраст (лет):

умершие 0,23 1,2 0,2–3, живые ДИ – доверительный интервал.

При анализе данных шведского и датского регистров лимфопролиферативных заболеваний за 2000-2011 гг. получена информация о больных ЛКМ. Помимо ожидаемого удлинения ОВ в группе больных, которым проводилась терапия с включением высоких доз цитарабина, ритуксимаба, аутоТСКК (3-летняя ОВ 80%) и подтверждения прогностической значимости индекса MIPI, было продемонстрировано, что мужской пол (как и в нашем исследовании) ассоциируется с более короткой ОВ (p0,001). А у пациентов с I-II ст. (3,1%) после проведения лучевой терапии 3-летняя ОВ составила 93%, что косвенным образом свидетельствует о более длительной ОВ больных без вовлечения костного мозга [9].

Ранние рецидивы развились у 3 больных в группе R-HD-Met-AraC и у пациента в группе R-GIDIOX. У 2 больных из группы R-GIDIOX констатированы прогрессии заболевания: у первого пациента во время проведения индукционной терапии, у второго – непосредственно после аутоТСКК и лучевой терапии. 5 из больных были включены в группу высокого риска, оцениваемого по шкале MIPIb.

У одного пациента из группы R-GIDIOX с промежуточным риском по шкале MIPIb развился поздний локальный рецидив в области левой орбиты. Проведена лучевая терапия, достигнута вторая ПР.

У двоих больных ранние рецидивы были представлены изолированным вовлечением центральной нервной системы и нейролейкемией. Это послужило поводом к включению профилактики нейролейкемии в протокол терапии всех первичных больных с ЛКМ в ноябре 2011 г. Ни у одного больного до начала терапии нами не было выявлено вовлечение ЦНС.

Клинический случай успешной терапии раннего рецидива с изолированным вовлечением центральной нервной системы.

Пациент З. 1949 г.р. наблюдается в ГНЦ с 30 июня 2010 г. с диагнозом лимфома из клеток мантии IV Bb стадия, плеоморфный вариант, с вовлечением аксиллярных (bulky-disease), внутрибрюшных и паховых лимфатических узлов, селезенки (237*92 мм), печени и костного мозга. MIPIb: высокий риск.

Считает себя больным с конца марта 2010 г. когда отметил увеличенные в размерах аксиллярные лимфатические узлы слева. Диагноз установлен на основании гистологического, иммуногистохимического, иммунофенотипического исследований биоптата лимфоузла и подтвержден методом FISH с ДНК-зондом LSI CCND1/IgH (Vysis): транслокация t(11;

14)(q13;

q32) выявлена в 63% ядер.

Принимая во внимание развитие миелотоксического агранулоцитоза после первого курса, ПХТ проводилась по схеме R-EPOCH/R-GIDIOX.

После 8 курсов терапии достигнута частичная ремиссия заболевания: по данным УЗИ выявлено остаточное образование до 2 см в диаметре с хаотичной васкуляризацией в правой аксиллярной области. По данным ПЭТ, выполненной до аутоТСКК, отмечено избыточное накопление радиофармпрепарата (18F-ФДГ) в проекции остаточного образования правой аксиллярной области. Других локусов вовлечения ЛКМ не выявлено. Выполнена аутоТСКК (режим кондиционирования BEAM-R).

В связи с сохранением хаотичной васкуляризации в незначительно увеличенном остаточном образовании правой аксиллярной области проведена лучевая терапия на область остаточного образования в дозе 36 Гр., в результате чего была достигнута ПР. Начата поддерживающая терапия ритуксимабом.

Через 8 месяцев после аутоТСКК, в ноябре 2011 г., выявлено образование правого полушария головного мозга (КТ и МРТ). Причиной для обследования явились немотивированная слабость и сонливость. При цитологическом исследовании ликвора цитоз составил 480/3 за счет лимфоидных клеток.

Ранние рецидивы после аутоТСКК являются крайне неблагоприятным, с прогностической точки зрения, событием – медиана ОВ больных составляет менее 1 года [48, 49]. При вовлечении ЦНС медиана ОВ сокращается до 3-5 месяцев [36, 63, 230].

Разработанной тактики ведения больных ЛКМ с вовлечением ЦНС на сегодняшний день не существует [52]. Ряд исследователей делает ставку на использование высоких доз цитарабина и метотрексата. Это актуально в случаях, когда предшествующая терапия проводилась c использованием CHOP-подобных схем. Другие авторы склоняются к применению лучевой терапии, но все сходятся в целесообразности эндолюмбального введения цитостатиков.

Успешного опыта терапии больных ЛКМ с вовлечением ЦНС у нас не было.

Терапия только с использованием цитостатических препаратов, в т.ч высоких доз цитарабина имела кратковременный эффект. Лучевую терапию мы проводили одному пациенту на область головного мозга в суммарной облучающей дозе (СОД) 36 Гр с увеличением СОД на область новообразования до 50 Гр. Одновременно выполнялись эндолюмбальные введения цитарабина и дексаметазона. Уже через месяц после завершения лучевой терапии была констатирована прогрессия заболевания с вовлечение спинного мозга.

Поэтому, нами было принято решение о проведении лучевой терапии на область всей центральной нервной системы. К середине января 2012 г. лучевая терапия была завершена: СОД 30 Гр на область всего головного мозга, 50 Гр на область новообразования правого полушария, 15 Гр на область спинного мозга (ограничение дозы в связи с развитием глубокой и длительной панцитопении, потребовавшей проведения заместительной терапии тромбоконцентратами).

Последнее эндолюмбальное введение 4 мг дексаметазона, 15 мг метотрексата и мг цитарабина выполнено 20 августа 2012 г. В дальнейшем, люмбальные пункции выполнялись только с диагностической целью. Таким образом у пациента достигнута вторая ПР. К сентябрю 2013 г. общая длительность наблюдения за больным от момента начала терапии составила 38 месяцев, длительность второй ремиссии – 20 месяцев.

Данный пример демонстрирует возможность применения лучевой терапии у пациентов с нейрорецидивами ЛКМ. Однако необходимость в проведении лучевой терапии не только над областью головного, но и спинного мозга ведет к развитию глубокой и длительной панцитопении, что сопряжено с высоким риском тяжелых инфекционных осложнений и зависимостью от многократных трансфузий компонентов крови.

Глава 4. Результаты исследования транслокации t(11;

14)(q13;

q32) в различных популяциях клеток.

Аспираты костного мозга получены у 12 больных ЛКМ до начала терапии.

При помощи флюоресцентно-активированного клеточного сортера выделено популяций клеток костного мозга: 12 популяций гранулоцитов, 12 – моноциты, – Т-лимфоциты, 4 – нормальные В-лимфоциты, 12 – клетки ЛКМ (в 1 случае популяции от одного больного), 12 – эритрокариоциты и 11 – СD34+ клетки предшественницы. Во всех 75 случаях выполнена флуоресцентная гибридизация in situ.

Степень чистоты полученных популяций зависела как от исследуемой линии кроветворения, так и от количества клеток, и составляла в среднем 95,42% (от 76, до 99,8%;

медиана 97,35%). Наиболее низкий процент чистоты популяции был при выделении эритрокариоцитов (CD45-CD235(GlyA)+) – в среднем 87,17% (от 76, до 99,35%, медиана 84%). Во всех остальных популяциях чистота зависела от клеточности. При объеме фракции свыше 50 тысяч клеток чистота была не менее 92,5%, при количестве клеток во фракции менее 20 тысяч чистота снижалась до 80%.

В 1/12 случае, у больного с изолированным вовлечением толстой кишки, клеток коэкспрессирующих CD5 и CD19 в костном мозге не было выявлено.

Клетки-предшественницы, коэкспрессирующие CD34 и CD45dim, были выделены, нанесены на предметные стекла и оценены в 11 из 12 случаев.

Неопухолевые В-клетки были выделены и нанесены на предметные стекла только в 4/12 случаях, т.к. в 8/14 случаях они не определялись в костном мозге. Это может объясняться полным подавлением нормального В-клеточного лимфопоэза.

В выделенных клетках ЛКМ (CD5+CD19+/+) количество ядер с t(11;

14)(q13;

q32) составляло в среднем 97,2% (84-100%, медиана 97,25%), в то время, как в других клеточных линиях, включая, клетки-предшественницы CD34+CD45dim, t(11;

14)(q13;

q32) не выявлялась.

Только в одном случае в популяции CD34+CD45dim количество клеток с t(11;

14)(q13;

q32) составило 1%. Однако это было ниже уровня отсечения равной 3%, т.к. чистота клеточной линии в данном случае составила 97%.

Таблица 16.

Результаты определения t(11;

14)(q13;

q32) в различных популяциях клеток костного мозга методом FISH, выделенных флюоресцентно-активированным клеточным сортером у первичных больных ЛКМ.

Б Клетки Клетки Эритро- Грануло О В-клетки Моноциты Т-клетки предшест ЛКМ кариоц. циты Л венницы Ь Результаты сортинга, средний процент чистоты популяции Н 21.703 – 1.910 – 51.231 – 100.093 – 33.525 – 4.667 – 164.126 О 10.003.443 16.402 184.873 311.629 170.000 40.003 1.413. Й 98,2% 96,9% 98,6% 91.5% 92,3% 97,8% FISH: процент клеток с t(11;

14)(q13;

q32) Ш. Нет клеток Нет ядер 99,5% 0% 0% 0% 0% Д. Нет клеток 99,0% 0% 0% 0% 0% 0% (5 ядер) К. 0% (15 яд.) 100% 0% 0% 0% 0% 0% (5 ядер) (30 ядер) А. 0% (5 яд.) 84% 0% 0% 0% 0% 0% (50 ядер) (100 яд.) М. Нет клеток 92% 0% 0% 0% 0% 0% (100 яд.) У. Нет клеток 0% (100 яд.) 95% 0% 0% 1% 0% (40 ядер) (100 яд.) Ф. Нет клеток 0% (20 яд.) 100% 0% 0% 0% 0% (20 ядер) (20 ядер) Б. Нет клеток 0%(100 яд.) 100% 0% 0% 0% 0% (20 ядер) (20 ядер) Ч. Нет клеток 100% 0% 0% 0% 0% 0% (10 ядер) (5 ядер) Х. Нет клеток 100% 0% 0% 0% 0% 0% (50 ядер) М. Нет клеток 0% 0% 0% 0% 0% 0% Ю. 100% 0% 0% 0% 0% 0% 0% У одного пациента с классическим вариантом заболевания выявлено две субпопуляции опухолевых клеток ЛКМ, различающихся по уровню экспрессии CD5 в 10 раз (рис. 18). После разделения обеих популяций и их иммунологического контроля, методом FISH транслокация t(11;

14)(q13;

q32) выявлена более чем в 99% клеток в каждой из популяций. Данный пример подтверждает высокую вариабельность экспрессии CD5 у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, даже в рамках одного клинического случая, что может значительно затруднять иммунологическую диагностику ЛКМ.

а. Контроль до сортировки с использованием проточного цитофлюориметра FACSCanto II.

б. Сортировка двух независимых популяций клеток различающихся по уровню экспрессии CD5 в десять раз (флюоресцентно-активированный клеточный сортер BD FACSVantage SE).

в. Контроль чистоты полученных популяций клеток с использованием проточного цитофлюориметра FACSCanto II.

Рисунки 18 а-в. Выделение и контроль двух популяций клеток ЛКМ различных по уровню экспрессии CD5.

До начала терапии в 3 случаях FISH исследование отсортированных опухолевых клеток позволило цитогенетически доказать вовлечение костного мозга до начала терапии. Во всех 3 случаях при гистологическом исследовании и методом FISH (аспират костного мозга, подсчет 200 клеток) вовлечение костного мозга не было выявлено из-за малого количества опухолевых клеток.

Рисунок 19. Ядра клеток ЛКМ, бластоидный вариант, 1 красный сигнал, 1 зеленый и 2 слитных сигнала в результате t(11;

14)(q13;

q32)(стрелками показаны слитные сигналы;

увеличение: окуляр 10х, объектив 100х).

Рисунок 20. Ядра клеток ЛКМ со слитными сигналами в результате t(11;

14)(q13;

q32) и дополнительными сигналами от нормальных и дериватных хромосом 11 и 14 (стрелками показаны слитные сигналы).

Рисунок 21. Клетки-предшественницы CD34+CD45dim, 2 красных и 2 зеленых сигнала в ядрах клеток свидетельствуют об отсутствии t(11;

14)(q13;

q32).

У 8 из 11 пациентов с вовлечением костного мозга отмечено полное вытеснение нормального В-клеточного лимфопоэза (отсутствие неопухолевых В клеток в костном мозге). При анализе минимальной резидуальной болезни, после проведенной ПХТ, у этих больных отмечено восстановление неопухолевого В клеточного лимфопоэза.

Нами было совершено несколько попыток выделения клеток ранних предшественников В-лимфоцитов, коэкспрессирующих CD34 и CD19, но каждый раз безуспешно из-за их малого количества.

Таким образом, в нашем исследовании транслокация t(11;

14)(q13;

q32) выявлена только в CD5+/CD19+// клетках ЛКМ. Это свидетельствует об отсутствии данного генетического нарушения на стадии стволовой кроветворной клетки, способной к мультилинейной дифференцировке. В связи с идентичностью результатов мы ограничились выборкой из 12 больных.

Совместное использование клеточного сортера и метода FISH позволило увеличить чувствительность последнего в 100-1000 раз. В случаях, когда исследуемая популяция клеток составляет менее 0,001% от общего количества (например, менее 20 тысяч отсортированных клеток из 20 миллионов), нами отмечено снижение чистоты выборки получаемых клеток вплоть до 76%. Таким образом, минимально допустимыми для сортировки являются популяции клеток численностью от 0,01 до 0,05%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Любая опухоль – результат случайного совпадения в одной клетке нескольких независимых генетических событий, последствия которых имеют кумулятивный эффект. Одной из отличительных особенностей В-лимфоцитов является большое количество соматических перестроек ДНК в процессе их созревания, что создает основу для онкогенных нарушений. На сегодняшний день считается, что мутации с вовлечением локуса тяжелых цепей иммуноглобулинов (14q23) происходят во время соматической гипермутации, когда данный участок ДНК оказывается вовлеченным в процесс реарранжировки генов. Эти онкогенные нарушения происходят постоянно, поскольку хромосомные транслокации с участием локусов генов иммуноглобулинов с некоторой частотой выявляются в лимфоцитах здоровых людей. При использовании высокочувствительных методов лимфоциты с транслокацией t(8;

14)(q24;

q32) выявляются у 2% здоровых лиц, а с транслокацией t(14;

18)(q32;

q21) – у 50-60% здоровых лиц, причем частота встречаемости данных нарушений с возрастом увеличивается [105, 161].

Транслокация t(11;

14)(q13;

q32), напротив, не выявляется в лимфоцитах здоровых доноров, даже при использовании высокочувствительных методов диагностики, таких как ПЦР [162]. Это может свидетельствовать об исключительной роли данного генетического нарушения в патогенезе ЛКМ, хотя первоначальными событиями могут быть мутации генов, контролирующих синтез и уровень экспрессии белков ATM и CHK2, что ведет к утрате контроля за репликацией ДНК.

В нашей работе, при анализе различных популяций клеток, включая CD34+ клетки-предшественницы, транслокация t(11;

14)(q13;

q32) выявлена только в опухолевых клетках. Это свидетельствует об отсутствии данного генетического нарушения на стадии стволовой кроветворной клетки, способной к мультилинейной дифференцировке.

Отсутствие транслокации в стволовых клетках позволяет надеяться на возможность излечения ЛКМ, о чем свидетельствуют данные нескольких исследований, в которых использовалась максимально интенсивная индукционная терапия высокими дозами цитарабина, антиCD20 антитела и аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток [79, 203]. Благодаря такому подходу появились группы пациентов с бессобытийной выживаемостью более лет, что может свидетельствовать об излечении.

При первичном обследовании больного с лимфомой из клеток мантии, помимо стандартных процедур необходимо использование высокочувствительных методов диагностики вовлечения костного мозга, выполнение эзофагогастродуоденоскопии и фиброколоноскопии. В нашем исследовании у 96% больных установлена IV стадия заболевания, вовлечение желудочно-кишечного тракта выявлено у 74% больных: в 59% – визуально, в 15% случаев только на основании иммуногистохимических исследований слепых биоптатов визуально неизмененной слизистой. Причем сохранение остаточных образований в толстой кишке в 3 случаях потребовало проведение 8, а не 6 курсов индукционной ПХТ.

При использовании высокочувствительных методов диагностики вовлечение костного мозга выявлено в 91,3% случаев, тогда как при использовании только гистологического и иммуногистохимического исследований поражение костного мозга определяется в 70-75% случаев.

Основной задачей нашего исследования явилось соединение интенсивной индукционной терапии, трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток и поддерживающей терапии ритуксимабом в первой линии терапии у больных с лимфомой из клеток мантийной зоны моложе 65 лет.

Отличительной чертой нашей выборки явился относительно небольшой процент больных из группы низкого риска по шкале MIPIb (28%), что совпадает с выборками больных Nordic Lymphoma Group и M.D. Andersen Cancer Center [78, 224]. Авторы делают ставку на интенсивную индукционную терапию с использованием высоких доз цитарабина (12 г/м2 на курс, 3-4 курса) и аутоТСКК, отмечая, что в трети случаев дозы химиопрепаратов необходимо редуцировать.

При анализе ряда европейских исследований (GELA, LYMA, European MCL Network), посвященных эффективности средних доз цитарабина (4 г/м2 на курс, 3- курса), обращает на себя внимание, что в группу низкого риска (MIPI) включено до 60% больных. С одной стороны это можно объяснить более ранней диагностикой лимфопролиферативных заболеваний в Европейских странах, с другой стороны, одним из критериев включения в исследование служит удовлетворительный соматический статус (ECOG2). Кроме того, финальный анализ общей и бессобытийной выживаемости включает только тех больных, у которых достигнута ЧР или ПР заболевания, а ПХТ выполнена в полном объеме. Из окончательного анализа выводится до 20-30% больных из группы с крайне неблагоприятным прогнозом. В результате, после проведения индукционной ПХТ с использованием среднедозных схем терапии DHAP и выполнения аутоТСКК ПР достигаются у 92% больных, а медиана бессобытийной выживаемости достигает 83 месяцев [47, 93, 100]. Многообещающие результаты таких исследований создают ошибочное представление о возможности использования средних доз цитарабина в терапии больных из группы высокого риска, которая в нашем исследовании составила 39%.

Использование высоких доз метотрексата и цитарабина является высокотоксичным и их использование возможно только у 2/3 пациентов моложе лет. Схема ПХТ R-GIDIOX менее токсична, чем R-HD-Met-AraC, но её эффективность сравнима по частоте достижения общих ответов (93% против 96%), 3-х летней бессобытийной выживаемости (79% против 78%) и мобилизации необходимого количества аутологичных стволовых кроветворных клеток (79% против 92%). Это позволяет рекомендовать использование гемцитабин и оксалиплатин содержащих режимов в тех случаях, когда использование высоких доз метотрексата и цитарабина сопряжено с высоким риском развития жизнеугрожающих осложнений.

Предложенный нами протокол лечения больных с лимфомой из клеток мантии моложе 65 лет позволяет минимизировать риск летальных исходов, связанных с недооценкой статуса и высоким риском осложнений после применения высоких доз цитарабина и метотрексата. В нашем исследовании летальность, связанная с лечением во всей группе больных составила 2,2%.

При использовании максимально интенсивной индукционной ПХТ по схеме ПР достигнуты в случаев, R-EPOCH/R-HD-Met-AraC, 96,2% 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 78%, 3-летняя общая выживаемость – 80%, гематологическая токсичность IV ст. развивалась в 100% случаев, летальность составила 3,8%.

В группе больных, которым индукционная ПХТ проводилась по схеме R EPOCH/R-GIDIOX, общий ответ составил 93,3%, ПР достигнуты в 80% случаев;

3 летняя бессобытийная выживаемость составила общая 79%, 3-летняя выживаемость – 93%, гематологическая токсичность IV ст. развивалась в 74,1% случаев, летальность составила 0%.

В нашем исследовании достижение полной ремиссии после 4-5 курсов индукционной терапии констатировано только в 23-29% случаев. С одной стороны, это подтверждает данные крупных международных исследований и соотносится с биологией самой опухоли – не менее чем у половины больных индекс пролиферативной активности менее 30%. C другой – диктует необходимость в разумной интенсификации, т.к. в большинстве случаев необходимо проведение курсов терапии. Альтернирование с CHOP-подобными курсами позволяет, сохраняя противоопухолевый эффект и необходимые межкурсовые временные интервалы, восстановиться больному к началу очередного интенсивного курса терапии.

Частота тяжелых инфекционных осложнений во время поддерживающей терапии ритуксимабом в группе R-GIDIOX оказалась выше. По всей видимости, это в большей степени связано с медианой возраста больных (51 против 60 лет), гипоплазией костномозгового кроветворения и наличием сопутствующей патологии уже на момент начала терапии, чем с интенсивностью самой индукционной терапии.

Несмотря на максимальную интенсификацию индукционной терапии, существует группа больных, у которых развиваются ранние рецидивы заболевания.

Срок жизни таких больных после рецидива редко превышает 1 год, заболевание характеризуется крайне агрессивным и плохо контролируемым течением, частым вовлечением центральной нервной системы. Главными предикторами ранних рецидивов и неудач терапии являются бластоидный вариант заболевания, пролиферативный индекс клеток опухоли более 40%, наличие Ki- гиперлейкоцитоза и выраженных В-симптомов, соматический статус больного по шкале ECOG более 2. Эти признаки помогают выделить группу больных с неблагоприятным прогнозом, единственным вариантом для которых, на сегодняшний день, является максимально ранее выполнение трансплантации аллогенных стволовых кроветворных клеток.

ВЫВОДЫ.

1. Разработан эффективный риск-адаптированный протокол высокодозной химиотерапии больных с лимфомой из клеток мантии в возрасте до 65 лет, основанный на использовании альтернирующих курсов R-EPOCH/R-HD-Met-AraC либо курсов пониженной интенсивности R-EPOCH/R-GIDIOX, трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток (BEAM-R) и поддерживающей терапии ритуксимабом. Применение у трети больных курсов пониженной интенсивности не привело к ухудшению долгосрочных результатов лечения (сопоставимо по эффективности с высокодозной программой): общий ответ составил 93,3% и 96,2%, 3-летняя бессобытийная выживаемость – 79% и 78%, 3 летняя общая выживаемость – 93% и 80%, соответственно.

2. Установлено, что стратификация больных после первого курса R-EPOCH на основе простых критериев оценки токсичности (лейкопения IV ст. или III ст.

более 3 суток, инфекционные осложнения ст., наличие почечной III-IV недостаточности) позволила выполнить запланированную терапию в обеих группах в полном объеме у 97,8% больных при сопоставимой частоте развития инфекционных и токсических осложнений. Летальность, связанная с лечением, составила 2,2%.

3. Показано, что для достижения полного ответа у больных с лимфомой из клеток мантии требуется длительный период времени: полная ремиссия достигнута после 4-х курсов лишь у 24% пациентов при использовании интенсивной ветви протокола и у 29% в ветви пониженной интенсивности;

и только после проведения 8 курсов химиотерапии удалось получить полные ремиссии у 80% в группе R GIDIOX и у 96,2% при использовании R-HD-Met-AraC.

4. Доказано, что применение обеих схем R-HD-Met-AraC и R-GIDIOX позволяет выполнить адекватную мобилизацию аутологичных стволовых кроветворных клеток периферической крови в 92% и 79% случаев, соответственно.

Дополнительная эксфузия костного мозга у 12,8% больных позволила реализовать трансплантацию аутологичных стволовых кроветворных клеток у всех пациентов.

5. Выявлено, что поддерживающая терапия ритуксимабом сопровождалась высокой частотой инфекционных осложнений: в группе R-HD-Met-AraC осложнения I-II ст. констатированы в 44% случаев, III-IV ст. – в 0%, в группе R GIDIOX осложнения I-II ст. развились в 50% случаев, III-IV ст. – в 14%.

6. Разработан алгоритм обследования больных с лимфомой из клеток мантии, позволивший у 96% больных установить IV стадию заболевания, выявить вовлечение желудочно-кишечного тракта в 74% случаев и костного мозга в 91,3% случаев.

7. Транслокация при лимфоме из клеток мантии t(11;

14)(q13;

q32) встречается только в опухолевых В-лимфоцитах (коэкспрессирующих CD5 и CD19) и не выявляется в других линиях кроветворения.


Список литературы.

1. Воробьев А.И. (ред.) Руководство по гематологии, М. Ньюдиамед. 2007;

стр. 344–48.

2. Воробьев А.И., Кременецкая А.М. Лорие Ю.Ю. Лимфома из клеток мантийной зоны. Атлас. Опухоли Лимфатической системы. 2007. стр. 117–27.

3. Воробьев В.И., Лорие Ю.Ю., Мангасарова Я.К., Кравченко С.К., Кременецкая А.М. Возможности терапии рецидивов и резистентного течения лимфомы из клеток мантийной зоны. Гематология и трансфузиология. 2011. №1:

34–37.

4. Илюшкина Е.А., Ковригина А.М., С.К. Кравченко и др. Лимфома из клеток мантийной зоны с первичным поражением кожи: клиническое наблюдение.

Клиническая онкогематология. 2012. Том 5, №2.

5. Кассирский И.А. и Алексеев Г.А. Клиническая гематология. М. 1970.

«Медицина».

Красильникова Б.Б. Первичные лимфатические опухоли орбиты и 6.

придаточного аппарата глаза. 2011. Автореф. дис. канд. мед. наук. — М.

Лорие Ю.Ю. Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические формы, 7.

морфологические варианты, диагностика и лечение. 2005 Автореф. дис. канд. мед.

наук. — М.

8. Лорие Ю.Ю. Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические особенности и возможности терапии. Онкогематология. 2006;

Том 08/N 9. Abrahamsson A., Albertsson Lindblad A., de Nully Brown P., et al. Real world data on primary treatment for mantle cell lymphoma 2000-2011 – a Nordic Lymphoma Group Observational Study. ASH 2013;

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Vol.

122(21)

Abstract

4358.

10. Aktan M., Akkaya A., Dogan O., Dincol G. Chronic Lymphoytic Leukemia and Multiple Myeloma in the Same Patient: Case Report. Leuk. Lymphoma. 2003. 44(8):

1421–24.

11. Andersen N.S., Pedersen L.B., Laurell A., et al. Pre-emptive treatment with rituximab of molecular relapse after autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 2009. 27(26): 4365–70.

12. Angelopoulou M.K., Siakantariz M.P., Vassilakopoupoulos T.P., et al. The splenic form of mantle cell lymphoma. Eur. J. Haemotol. 2002. 68: 12–21.

13. Apostolidis J., Lillington D.M., Goff L.K., Jones M.L., Lister T.A., Gupta R.K.

More about: B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: evidence for the t(14;

18) translocation in all hematopoietic cell lineages. J. Natl. Cancer Inst. 1999. 91(19): 1687– 14. Argatoff L.H., Connors J.M., Klasa R.J., et al. Mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study of 80 cases. Blood. 1997. 89: 2067–78.

15. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013.

122(6): 872–84.

16. Barbash O., Zamfirova P., Lin D.I., et al. Mutations in Fbx4 inhibit dimerization of the SCF(Fbx4) ligase and contribute to cyclin D1 overexpression in human cancer.

Cancer Cell. 2008. 14(1): 68–78.

17. Banks P.M., Chan J., Cleary M.L., et al. Mantle cell lymphoma. A proposal for unification of morphologic, immunologic and molecular data. Am. J. Surg. Pathol. 1992.

16: 637–40.

18. Bea S., Ribas M., Hernandez J.M. et al. Increased number of chromosomal imbalances and high-level DNA amplifications in mantle cell lymphoma are associated with blastoid variants. Blood. 1999. 93(12): 4365–74.

19. Bea S., Salaverria I., Armengol L., et al. Uniparental disomies, homozygous deletions, amplifications, and target genes in mantle cell lymphoma revealed by integrative high-resolution wholegenome profiling. Blood. 2009. 113(13): 3059–69.

20. Bea S., Tort F., Pinyol M., et al. BMI-1 gene amplification and overexpression in hematological malignancies occur mainly in mantle cell lymphomas. Cancer Res.

2001. 61(6): 2409–12.

21. Bernstein S.H., Epner E., Unger J.M., et al. A phase II multicenter trial of HyperCVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma;

SWOG 0213. Ann. Oncol. 2013. Vol. 24(6): 1587–93.

22. Bidoli P., Stani S.C., Mariani L., et al Phase I study of escalating doses of oxaliplatin in combination with fixed dose gemcitabine in patients with non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2004. 43(2): 203–08.

23. Blay J-Y., Sebban C., Surbiguet C., et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation in patients with mantle cell or diffuse centrocytic non-Hodgkin’s lymphomas: a single center experience on 18 patients. Bone Marrow Transplant. 1998. 21: 51–54.

24. Bosch F., Lopez-Guillermo, A. Campo E., et al. Mantle cell lymphoma:

presenting features, response to therapy and prognostic factors. Cancer, 1998. 82: 567– 75.

25. Bttcher S., Ritgen M., Buske S., et al. Minimal residual disease detection in mantle cell lymphoma: methods and significance of four-color flow cytometry compared to consensus IGH-polymerase chain reaction at initial staging and for follow-up examinations. Haemotologica 2008. 93(4): 551–59.

26. Bowman W.P., Shuster J.J., Cook B., et al: Improved survival for children with B-cell acute lymphoblastic leukemia and stage IV small noncleaved-cell lymphoma: A Pediatric Oncology Group study. J Clin. Oncol. 1996. 14: 1252–61.

27. Boyd R.S., Jukes-Jones R., Walewska R., Brown D., Dyer M.J., Cain K. Protein profiling of plasma membranes defines aberrant signaling pathways in mantle cell lymphoma. Mol. Cell Proteomics. 2009;

8(7): 1501–15.

28. Brett L.K., Williams M.E. Current and emerging therapies in mantle cell lymphoma. Curr. Treat. Options Oncol. 2013;

14(2): 198–211.

29. Cabanillas F., Liboy I., Rodriguez-Monge E., et al. GROC (gemcitabine, rituximab, oxaliplatin combination) plus pegfilgrastim is less toxic and as active as DHAP and ESHAP for relapsed aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). J. Clin.

Oncol. 2009. 26(suppl.): abstract 8530.

30. Camacho F.I., Algara P., Rodriguez A., et al. Molecular heterogeneity in MCL defined by the use of specific VH genes and the frequency of somatic mutations. Blood 2003. 101(10): 4042–46.

31. Camacho E., Hernandez L., Hernandez S., et al. ATM gene inactivation in mantle cell lymphoma mainly occurs by truncating mutations and missense mutations involving the phosphatidylinositol-3 kinase domain and is associated with increasing numbers of chromosomal imbalances. Blood 2002. 99: 238–44.

32. Cecconi D., Zamo A., Bianchi E., et al. Signal transduction pathways of mantle cell lymphoma: a phosphoproteome-based study. Proteomics. 2008. 8(21): 4495–06.

33. Chang J.E., Peterson C., Choi S., et al. VcR-CVAD induction chemotherapy followed by maintenance rituximab in mantle cell lymphoma: a Wisconsin Oncology Network study. Br. J. Haematol. 2011. 155(2): 190–97.

34. Chang H., Wechalekar A., Li L., Reece D. Molecular cytogenetic abnormalities in patients with concurrent chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma shown by interphase fluorescence in situ hybridization: evidence of district clonal origin. Cancer Genet. Cytogenet. 2004 Jan. 1;

148(1): 44–48.

35. Chau I., Harries M., Cunningham D., et al. Gemcitabine, cisplatin and methylprednisolone chemotherapy (GEM-P) is an effective regimen in patients with poor prognostic primary progressive or multiply relapsed Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. Br. J. Haematol. 2003. 120(6): 970– 36. Cheah C.Y., George A., Gine E., et al. Central nervous system involvement in mantle cell lymphoma: clinical features, prognostic factors and outcomes from the European Mantle Cell Lymphoma Network. Ann. Oncol. 2013;

24(8): 2119–23.

37. Cheson B., Pfistner B., Juweid M. et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25: 579- 38. Christian B., Zhao W., Hamadani M., et al. Mantle cell lymphoma 12 years after allogeneic bone marrow transplantation occurring simultaneously in recipient and donor.

J. Clin. Oncol. 2010. 28(31): 629–32.

39. Codet R., Mrhalova M., Krskova L., et al. Mantle cell lymphoma: improved diagnostics using a combined approach of immunohistochemistry and identification of t(11;

14)(q13:q32) by polymerase chain reaction and fluorescence in situ hybridization.

Virchows Arch. 2003. 442: 538–47.

40. Cook G., Smith G., Kirkland K. et al. Outcome following reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation (RIC AlloSCT) for relapsed and refractory mantle cell lymphoma (MCL): a study of the British society for blood and marrow transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010. 16(10): 1419–27.

41. Corazzelli G., Capobianco G., Arcamone M. et al. Long-term results of gemcitabine plus oxaliplatin with and without rituximab as salvage treatment for transplant-ineligible patients with refractory/relapsing B-cell lymphoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 2009. 64: 907–16.

42. Corazzelli G., Russo F., Capobianco G., et al. Gemcitabine, ifosfamide, oxaliplatin and rituximab (R-GIFOX), a new effective cytoreductive/mobilizing salvage regimen for relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma: results of a pilot study. Ann. Oncol. 2006. 17 (Suppl 4): iv18–24.

43. Crump M., Baetz T., Couban S., et al. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). Cancer. 2004. 101(8): 1835–42.

44. Cruveilhier J. (1835-1842) Maladies de I'estomac et des intestines. In Cruveilhier J. Anatomie Pathologique du Corps Humain, vol. 2, sect. 34. Paris, France, J.

B. Ballihre.: p.p. 1–6.

45. Damon L.E., Johnson J.L., Niedzwiecki D., et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma:


CALGB 59909. J. Clin. Oncol. 2009. 27(36): 6101–08.

46. De Oliveira M.S., Jaffe E.S., Catovsky D. Leukaemic phase of mantle zone (intermediate) lymphoma: its characterisation in 11 cases. J. Clin. Pathol. 1989. 42(9):

962–72.

47. Delarue R., Haioun C., Ribrag V., et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a Phase study from the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. Blood. 2013. 121(1): 48–53.

48. Dietrich S., Finel H., Boumendil A., et al. Outcome and prognostic factors in patients with mantle cell lymphoma relapsing after autologous stem cell transplantation: a retrospective study of the EBMT. ASH 54th Annual Meeting. 2012. Vol.: 120, Issue 21.

Abstract #474.

49. Dietrich S., Tielesch B., Rieger M., et al. Patterns and outcome of relapse after autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Cancer. 2011. 117(9):

1901–10.

50. Dreger P., Rieger M., Seyfarth B. et al. Rituximab-augmented myeloablation for first-line autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: effects on molecular response and clinical outcome. Haematologica. 2007. 92(1): 42–49.

51. Dreyling M.H., Hoster E., Van Hoof A., et al. Early consolidation with myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission in mantle cell lymphoma: long term follow up of a randomized trial of the European MCL Network. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008. 112: # 52. Dreyling M., Kluin-Nelemans H.C., Bea S., et al. Update on the Molecular Pathogenesis and Clinical Treatment of Mantle Cell Lymphoma: Report of the 11th Annual Conference of the European Mantle Cell Lymphoma Network.

Leuk. Lymphoma. 2013. 54(4): 699–707.

53. Dreyling M., Lenz G., Hoster E., et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs event-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005. 105: 2677–84.

54. Dumontet C., Morschhauser F., Solal-Celigny P., et al. Gemcitabine as a single agent in the treatment of relapsed or refractory low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Br.

J. Haematol. 2001. 113(3): 772–78.

55. Dunleavy K., Pittaluga S., Maeda L.S., et al. Dose-adjusted EPOCH-Rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2013. 368(15):1408– 16.

56. Ehinger M., Linderoth J., Christensson B., Sander B., Cavallin-Stahl E. A subset of CD5- diffuse large B-cell lymphomas expresses nuclear cyclin D1 with aberrations at the CCND1 Locus. American Journal of Clinical Pathology. 2008. 129: 630–38.

57. Ek S., Hogerkorp C.M., Dictor M., Ehinger M., Borrebaeck C.A. Mantle cell lymphomas express a distinct genetic signature affecting lymphocyte trafficking and growth regulation as compared with subpopulations of normal human B cells. Cancer Res. 2002. 62(15): 4398–05.

58. El Gnaoui T., Dupuis J., Belhadj K., Jais J.P., Rahmouni A., Copie-Bergman C.

et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann.

Oncol. 2007. 18(8): 1363–68.

59. Faivre S., Raymond E., Woynarowski J.M., Cvitkovic E. Supraadditive effect of 2’,2’-difluorodeoxycytidine (gemcitabine) in combination with oxaliplatin in human cancer cell lines. Cancer Chemother. Pharmacol. 1999. 44(2): 117–23.

60. Fayad L., Thomas D., Romaguera J. Update of the M. D. Anderson Cancer Center experience with Hyper-CVAD and rituximab for the treatment of mantle cell and Burkitt-type lymphomas. Clin. Lymphoma Myeloma. 2007. Suppl. 2: S 57–62.

61. Fernandez V., Hartmann E., Ott G., Campo E., Rosenwald A. Pathogenesis of mantle-cell lymphoma: all oncogenic roads lead to dysregulation of cell cycle and DNA damage response pathways. J. Clin. Oncol. 2005. 23(26): 6364–69.

62. Fernandez V., Salamero O., Espinet B., et al. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res. 2010;

70(4):

1408–18.

63. Ferrer A., Bosch F., Villamor N., et al. Central nervous system involvement in mantle cell lymphoma. Annals of Oncology. 2008. 19(1): 135–41.

64. Ferrer A., Salaverria I., Bosch F., et al. Leukemic involvement is a common feature in mantle cell lymphoma. Cancer. 2007. 109(12): 2473–80.

65. Fleischman E.W., Prigogina E.L. Karyotype peculiarities of malignant lymphomas. Human Genetics. 1977. 35(3): 269–79.

66. Fisher R.I., Gaynor E.R., Dahlberg S. et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med. 1993. 328: 1002–06.

67. Flinn I.W. Evidence of clinical activity in a phase 1 study of CAL-101, an oral P110 isoform-selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies. Blood. 2009. 114(22): Abstract# 922.

68. Fossa A., Santoro A., Hiddemann W., Truemper L. Niederle N., et al.

Gemcitabine as a single agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 1999. 17(12): 3786–92.

69. Freedman A.S., Neuberg D., Gribben J.G., et al. High-dose chemoradiotherapy and anti-B-cell monoclonal antibody-purged autologous bone marrow transplantation in mantle cell lymphoma: no evidence for long-term remission. J. Clin. Oncol. 1998. 16:

13–18.

70. Friedberg J.W., Sharman J., Sweetenham J., et al. Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2010. 115(13): 2578–85.

71. Friedberg J.W., Vose J.M., Kelly J.L., et al. The Combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2011. 117(10): 2807–12.

72. Fu K., Weisenburger D.D., Greiner T.C., et al. Cyclin D1-negative mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study based on gene expression profiling. Blood. 2005.

106: 4315–21.

73. Fu L., Lin-Lee Y.C., Pham L.V., et al. BAFF-R promotes cell proliferation and survival through interaction with IKKbeta and NF-kappaB/c-Rel in the nucleus of normal and neoplastic B-lymphoid cells. Blood. 2009. 113(19): 4627–36.

74. Gao J., Peterson L., Nelson B., Goolsby C., Chen Y.H. Immunophenotypic variations in mantle cell lymphoma. American Journal of Clinical Pathology. 2009.

132(5): 699–706.

75. Gaynor E.R., Unger J.M., Miller T.P., et al. Infusional CHOP chemotherapy (CVAD) with or without chemosensitizers offers no advantage over standard CHOP therapy in the treatment of lymphoma: A Southwest Oncology Group Study. Clin. Oncol.

2001. 19: 750–55.

76. Geisler C. Front-line therapy of MCL. Hematologica. 2010. 95: 1241–43.

77. Geisler C., Kolstad A., Laurell A., et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma following intensive front-line immunochemotherapy with in vivo purged stem cell rescue: A non-randomized phase-II multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008. 112(7): 2687–93.

78. Geisler C., Kolstad A., Laurell A., et al. The mantle cell lymphoma international prognostic index (MIPI) is superior to the international prognostic index (IPI) in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood. 2010. 115: 1530–33.

79. Geisler C.H., Kolstad A., Laurell A., et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br. J. Haematol. 2012. 158(3): 355–62.

80. Geissmann F., Ruskone-Fourmestaux A., Hermine O., et al. Homing receptor alpha4beta7 integrin expression predicts digestive tract involvement in mantle cell lymphoma. Am. J. Pathol. 1998. 153: 1701–05.

81. Georgakis G.V., Li Y., Younes A. The heat shock protein 90 inhibitor 17-AAG induces cell cycle arrest and apoptosis in mantle cell lymphoma cell lines by depleting cyclin D1, Akt, Bid and activating caspase 9. Br. J. Haematol. 2006. 135(1): 68–71.

82. Gerard-Marchant R., Hamlin I., Lennert K., Rilke F., Stansfeld A.G., Van Unnik JAM: Classication of non-Hodgkin’s lymphomas. Lancet. 1974. 2: 406.

83. Germann N., Brienza S., Rotarski M., Emile J.F., Di Palma M., et al.

Preliminary results on the activity of oxaliplatin (L-OHP) in refractory/recurrent non Hodgkin’s lymphoma patients. Ann. Oncol. 1999. 10(3): 351– 84. Gesk S., Klapper W., Martin-Subero J.I., et al. A chromosomal translocation in cyclin D1-negative/Cyclin D2-positive mantle cell lymphoma fuses the CCND2 gene to the IGK locus. Blood. 2006. 108: 1262–69.

85. Gill S., Wolf M., Prince H., et al. [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography scanning for staging, response assessment and disease surveillance in patients with mantle cell lymphoma. Clin. Lymphoma Myeloma. 2008. 8(3): 159–65.

86. Gironella M., Lpez A., Pau A., et al. Rituximab plus gemcitabine and oxaliplatin as salvage therapy in patients with relapsed/refractory mantle-cell lymphoma ASH 54th Annual Meeting. 2012. Vol.: 120, Issue 21. Abstract # 2825.

87. Gladden A.B., Woolery R., Aggarwal P., Wasik M.A., Diehl J.A. Expression of constitutively nuclear cyclin D1 in murine lymphocytes induces B-cell lymphoma.

Oncogene. 2006. 25(7): 998–1007.

88. Gladkikh A., Potashnikova D., Korneva E., Khudoleeva O., Vorobjev I. Cyclin D1 expression in B-cell lymphomas. Exp. Hematol. 2010. 38(11): 1047–57.

89. Goy A., Bernstein S.H., Kahl B.S., et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann. Oncol. 2009. 20(3): 520–25.

90. Gualco G., Weiss L.M., Harrington W.J. Jr., Bacchi C.E. BCL6, MUM1, and CD10 expression in mantle cell lymphoma. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol.

2009. 18(2): 103–08.

91. Guastafierro S., Falcone U., Celentano M., et al. Primary mantle-cell non Hoddgkin’s lymphoma of the tongue. Int. J. Hematol. 2008. 88: 206–08.

92. Guddati A.K. and Marak C.P. Primary mantle cell lymphoma of the trachea.

Med. Oncol. 2012. 6: 67–69.

93. de Guibert S., Jaccard A., Bernard M., et al. Rituximab and DHAP followed by intensive therapy with autologous stem-cell transplantation as first-line therapy for mantle cell lymphoma. Haematologica. 2006. 91: 425–26.

94. Habermann T.M., Lossos I.S., Justice G., et al. Lenalidomide oral monotherapy produces a high response rate in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Br. J. Haematol. 2009. 145(3): 344–49.

95. Hagemeister F.B. The role of ifosfamide in the treatment of lymphomas. Leuk.

Lymphoma. 1999. 34: 433–41.

96. Haritunians T., Mori A., O’Kelly J., Luong Q.T., Giles F.J., Koeffler H.P.

Antiproliferative activity of RAD001 (everolimus) as a single agent and combined with other agents in mantle cell lymphoma. Leukemia. 2007. 21(2): 333–39.

97. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H., et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994. 84: 1361–92.

98. Hartmann E., Fernndez V., Stoecklein H., et al. Increased MDM2 expression is associated with inferior survival in mantle cell lymphoma, but not related to the MDM SNP309. Haematologica. 2007. 92: 574–75.

99. Heider U., von Metzler I., Kaiser M., et al. Synergistic interaction of the histone deacetylase inhibitor SAHA with the proteasome inhibitor bortezomib in mantle cell lymphoma. Eur. J. Haematol. 2008. 80(2): 133–42.

100. Hermine O., Hoster E., Walewski J. et al. Alternating courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus rituximab followed by a high dose ARA-C containing myeloablative regimen and autologous stem cell transplantation (ASCT) increases overall survival when compared to 6 courses of CHOP plus rituximab followed by myeloablative radiochemotherapy and ASCT i mantle cell lymphoma: final analysis of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net). Blood. (ASH Annual Meeting Abstracts). Vol. 120(21): Abstract #151.

101. Hill P., Seale M. Mantle cell lymphoma with bilateral palpable breast masses.

Breast J. 2008. 14(3): 303–05.

102. Herrmann A., Hoster E., Zwingers T., et al. Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 2008. 27: 511–18.

103. Hess G., Herbrecht R., Romaguera J., et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator’s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009. 27(23): 3822–29.

104. Hideshima T., Catley L., Yasui H., et al. Perifosine, an oral bioactive novel alkylphospholipid, inhibits Akt and induces in vitro and in vivo cytotoxicity in human multiple myeloma cells. Blood. 2006. 107(10): 4053–62.

105. Hirt C., Weitmann K., Schler F., Kiefer T., Rabkin C.S., Hoffmann W., Dlken G. Circulating t(14;

18)-positive cells in healthy individuals: association with age and sex but not with smoking. Leuk. Lymphoma. 2013. 54(12): 2678–84.

106. Hofmann W.K., de Vos S., Tsukasaki K., et al. Altered apoptosis pathways in mantle cell lymphoma detected by oligonucleotide microarray. Blood. 2001. 98(3): 787– 94.

107. Hogan C., Hutchison C., Marcar L., et al. Elevated levels of oncogenic protein kinase Pim-1 induce the p53 pathway in cultured cells and correlate with increased Mdm2 in mantle cell lymphoma. J. Biol. Chem. 2008. 283(26): 18012–23.

108. Honma K., Tsuzuki S., Nakagawa M., et al. TNFAIP3/A20 functions as a novel tumor suppressor gene in several subtypes of non-Hodgkin lymphomas. Blood.

2009;

114(12): 2467–75.

109. Hoster E., Dreyling M., Klapper W., et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008. 111: 558–65.

110. Howard O.M., Gribben J.G., Neuberg D.S., et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. J. Clin. Oncol. 2002. 20: 1288– 94.

111. Iwamuro M., Okada H., Kawahara Y., et al. Endoscopic features and prognoses of mantle cell lymphoma with gastrointestinal involvement. World. J.

Gastroenterol. 2010. 16(37): 4661–69.

112. Jares P., Colomer D., Campo E. Genetic and molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma: perspectives for new targeted therapeutics. Nat. Rev. Cancer. 2007.

7(10): 750–62.

113. Kahl B.S., Longo W.L., Eickhoff J.C. et al. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy may prolong progression-free survival in mantle cell lymphoma: a pilot study from the Wisconsin Oncology Network. Ann. Oncol. 2006.

17(9): 1418–23.

114. Kaleem Z., Wakoff AR, Smith RS, Hess JL. Blastic transformation of mantle cell lymphoma. Arch. Pathol. Lab. Med. 1996. 120;

577–80.

115. Kantarjian H., O'Brien S., Beran M., et al: Update of the program in newly-diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1995. 86: 173a (suppl. 1, abstr.).

116. Kaplan D., Meyerson H., Husel W., Lewandowska K., MacLennan G. D cyclins in lymphocytes. Cytometry A. 2005. 63(1):1–9.

117. Katzenberger T., Petzoldt C., Holler S. et al. The Ki-67 proliferation index is a quantitative indicator of clinical risk in mantle cell lymphoma. Blood. 2006. Vol. 107, Number 8. Blood. 2006. 107(8): 3407.

118. Kaufmann H., Ackermann J., Nosslinger T., et al. Absence of clonal chromosal relationship between concomitant B-CLL and multiple myeloma – a report on two cases.

Ann. Hematol. 2001. 80(8): 474–78.

119. Kaufmann H., Raderer M., Wohrer S., et al. Antitumor activity of rituximab plus thalidomide in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood. 2004.

104(8): 2269–71.

120. Kawamata N., Chen J., Koeffler H.P. Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA;

vorinostat) suppresses translation of cyclin D1 in mantle cell lymphoma cells.

Blood. 2007. 110(7): 2667–73.

121. Kelemen K., Peterson L.C., Helenowski I. et al. CD23+ mantle cell lymphoma:

a clinical pathologic entity associated with superior outcome compared with CD23 disease. American Journal of Clinical Pathology. 2008. 130(2): 166–77.

122. Kemmerling R., Stintzing S., Muhlmann J. et al. Primary testicular lymphoma:

a strictly homogeneous hematological disease? Oncol. Rep. 2010. 23(5): 1261–67.

123. Kenkre V.P., Long W.L., Eickhoff J.C., et al. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy for mantle cell lymphoma: long-term follow up of a pilot study from the Wisconsin Oncology Network. Leuk. Lymphoma. 2011.

52(9): 1675–80.

124. Kewalramani T., Zelenetz A.D., Nimer S.D., Portlock C., Straus D., Noy A., et al. Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004. 103(10):

3684–88.

125. Khouri I., Lee M., Saliba R. et al. Nonablative allogeneic stem-cell transplantation for advanced/recurrent mantle-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology. 2003. 21: 4407–12.

126. Khouri I., Romaguera J., Kantarjian H., et al. Hyper-CVAD and high-dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation: an active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology. 1998. 16: 3803–09.

127. Khouri I.F., Saliba R.M., Okoroji G.J., Acholonu S.A., Champlin R.E. Long term follow-up of autologous stem cell transplantation in patients with diffuse mantle cell lymphoma in first disease remission: the prognostic value of beta2-microglobulin and the tumor score. Cancer. 2003. 98(12): 2630–35.

128. Kienle D., Krober A., Katzenberger T., et al. VH mutation status and VDJ rearrangement structure in mantle cell lymphoma: correlation with genomic aberrations, clinical characteristics, and outcome. Blood. 2003. 102(8): 3003–09.

129. Kim J.K., Diehl J.A. Nuclear cyclin D1: an oncogenic driver in human cancer.

J. Cell Physiol. 2009. 220(2): 292–96.

130. Kim Y.S., Alarcon S.V., Lee S., et al. Update on Hsp90 inhibitors in clinical trial. Curr Top Med Chem. 2009. 9(15): 1479–92.

131. Kluin-Nelemans H.C., Hoster E., Hermine O. et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2012. 367(6): 520–31.

132. Kollmannsberger C., Beyer J., Liersch R., et al. Combination chemotherapy with gemcitabine plus oxaliplatin in patients with intensively pretreated or refractory germ cell cancer: a study of the German Testicular Cancer Study Group. J. Clin. Oncol.

2004. 22(1): 108–14.

133. Komatsu H., Iida S., Yamamoto K. et al. A variant chromosome translocation at 11q13 identifying PRAD1/Cyclin Dl as the BCL-1 gene. Blood. 1994. 84: 1226–31.

134. Komatsu H., Yoshida K., Seto M., et al. Overexpression of PRAD1 in a mantle zone lymphoma patient with a t(11;

22)(q13;

q11) translocation. Br. J. Haematol. 1993.

85: 427–29.



Pages:     | 1 | 2 || 4 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.