авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 |

«Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. ...»

-- [ Страница 2 ] --

Таблица Структура сопутствующей патологии у больных тяжелой БА Тяжелая НСЗБА Тяжелая СЗБА Значимость различий с Регистрируемая (n=76) (n=63) использованием патология критерия хи-квадрат абс/% абс/% Аллергический ринит р=0, 39/51,3% 22/34,9% Неаллергический ринит р=0, 12/15,8% 12/19,1% Полипозный гайморит р=0, 8/10,5% 11/17,5% Гипертоническая болезнь р=0, 47/61,8% 39/61,9% Эндокринная патология р=0, 3/3,9% 1/1,6% Лекарственная р0, 4/5,3% 8/12,7% непереносимость НПВП Патология ЖКТ р=0, 11/14,5 11/17, В обеих группах часто регистрировалась патология лор - органов. Так, аллергический ринит был выявлен у 39(51,3±5,7%) больных 1-й и у 22(34,9±6,01%) больных 2-й группы (p=0,054). Неаллергический ринит диагностирован одинаково часто в обеих группах, по 12человек, что составило 15,8±4,2% и 19,1±4,9% соответственно(р=0,609). Полипозный гайморит с одинаковой частотой встречался среди пациентов как 1-й, так и 2-й групп (p=0,234).

Патология сердечно-сосудистой системы, представленная артериальной гипертензией, регистрировалась в 1-й группе у 47(61,8±5,6%) человек, во 2-й группе у 39(61,9±6,1%) пациентов (p=0,990). Патология эндокринной системы, желудочно-кишечного тракта встречались редко во всех группах.

Лекарственная непереносимость к НПВП отмечалась у 22(15,8±3,1%) из всех обследованных пациентов.

С тяжестью заболевания нарастает как частота сопутствующих астме заболеваний, так и максимум их сочетания. По полученным данным, сопутствующие заболевания имелись в 97,4% случаев в группе тяжелой НСЗБА, и в 100% случаев в группе стероидозависимой БА.

Мультиморбидность сопутствующей патологии приводит к утяжелению течения астмы.

В группе с легкой БА сопутствующая патология представлена патологией лор – органов: аллергическим ринитом у 24(80±7,3%) пациентов и синуситом у 5(16,7±6,8%) человек.

3.3 Анализ причин обострения, объем поддерживающей терапии и уровень контроля у больных БА тяжелого течения Обострение заболевания было спровоцировано полиэтиологичным триггерным фактором (табл.8). Наиболее часто рецидиву заболевания предшествовал инфекционный фактор: перенесенная острая респираторная вирусная инфекция регистрировалась у 39(51,3±5,7%) пациентов в 1-й группе и 27(42,9±6,2%) больных во 2-й группе (p=0,349). Отмена базисной терапии или неадекватная доза ГKC, как фактор, провоцирующий обострение астмы, были отмечены в 1-й группе у 30(39,5±5,6%) человек;

во 2-й группе у 20(31,7±5,9%) человек. Стрессовый фактор регистрировался у 17(22,4±4,8%) пациентов 1-й группы и у 11(17,5±4,8%) во 2–й группе. В группе больных с тяжелой НСЗБА оказалось 13(17,1±4,3%) пациентов, не получающие базисную терапию, тогда как во 2-й группе все больные получали противоастматическое лечение.

Четко выявить причину обострения заболевания не удалось у 5(6,6±2,8%) пациентов 1-й группы и у 15(23,8±5,4%) больных 2-й группы (р=0,006).

Необходимо отметить, что более 30% больных указывали на комбинацию триггерных факторов, которые способствовали, по их мнению, развитию обострения бронхиальной астмы и это чаще наблюдалось среди пациентов, не получающих адекватной базисной терапии.

Таблица Причины обострения тяжелой бронхиальной астмы Значимость Тяжелая Тяжелая различий с НСЗБА СЗБА Причины обострения астмы использованием (n=76) (n=63) критерия хи абс/% абс/% квадрат Присоединение вирусной р=0, 39/51,3% 27/42,9% инфекции Нервный стресс р=0, 17/22,3% 11/17,4% Контакт с аллергеном р=0, 10/13,5% 7/11,1% Отсутствие базисной терапии р0, 13/17,1% Отмена базисной терапии или р=0, 30/39,5% 20/31,7% неадекватная доза ГКС Причина не установлена р=0, 5/6,6% 15/23,8% Целью терапии БА является достижение и поддержание контроля над заболеванием, который определяется как минимальные симптомы, в том числе и ночные;

редкие обострения;

отсутствие необходимости в скорой и неотложной помощи;

минимальная потребность (в идеале отсутствие) в применении 2-агониста по необходимости;

отсутствие отграничений активности, в том числе физической;

нормальные (близкие к нормальным) значения ПСВ;

и ПСВ менее 20%;

минимальная потребность (или отсутствие) нежелательных эффектов от лекарственных препаратов [9]. Преимущества терапии, ориентированной на контроль, были показаны в международном исследовании GOAL [148].

Проведено изучение возможного достижения контроля у больных БА тяжелого течения в процессе динамического наблюдения. Исследование имело проспективный открытый дизайн с продолжительностью периода наблюдения 12 месяцев. В рамках данной работы были спланированы 4 визита: 1-й визит через 4 недели после выписки из стационара;

2 визит через 3 месяца ±3 дня;

визит через 6 месяцев ±3 дня;

4 визит через 12 месяцев ±3 дня.

В течение всего периода наблюдения регистрировались следующие данные: балл АСТтм на каждом визите, ОФВ1 на каждом визите, изменения терапии на визите или в период между визитами, количество обострений, потребовавших применения СГКС и/или госпитализаций, количество обращений за неотложной помощью.

Исходно в исследование были включены 139 пациентов, в 58(41,7±4,2%) случаях участие в исследовании не было завершено. В 1-й группе наблюдались 46(56,8±5,5%) больных с НСЗБА, из них мужчин - 10(21,7±6,1%), женщин 36(78,3±6,1%), медиана возраста - 50[45;

53] лет, медиана длительности заболевания - 12[4;

17] лет. Во 2-ю группу включены 35(43,3±5,5) пациентов со СЗБА, среди них мужчин - 8(22,9±7,1%), женщин - 27(77,1±7,1%), медиана возраста –50[44;

55] лет, медиана длительности заболевания - 13[8;

23] лет.

В 1-й группе большая часть пациентов получала противоастматическую терапию 40(86,9±4,9%) человек, однако, 6(13,1±4,9%) больных лечение не проводили. Монотерапию препаратами иГКС получали 9(19,5±5,8%) человек, фиксированную комбинацию (иГКС + ДДБА) – 31(67,4±6,9%) больной (табл.9).

Таблица Изменение противовоспалительной базисной терапии у больных НСЗБА в динамике (период наблюдения – 12 месяцев) (n=46) Период наблюдения 2 визит 3 визит 4 визит Вид комбинации 1 визит (3 месяца) (6 месяцев) (12 месяцев) Абс/% Абс/% Абс/% Абс/% Не получали лечения 6/13% 0 0 иГКС 9/19,6% 6/13% 5/10,9% 3/6,5% иГКС+ ДДБА 25/54,3% 33/71,8% 32/69,8% 35/76,1% иГКС+ ДДБА+ АЛТ 5/10,9% 3/6,5% 4/8,7% 4/8,7% иГКС+ пролонгированные 0 1/2,2% 1/ 2,2% 1/2,2% теофиллины иГКС+ ДДБА+ 1/2,2% 3/6,5% 4/8,7% 3/6,5% тиотропия бромид В группе больных с тяжелой НСЗБА через 12 месяцев наблюдения все пациенты получали базисную терапию, и приоритетным было назначение комбинированных препаратов (иГКС и ДДБА).

К концу периода наблюдения, согласно нашим данным, 43(93,5±3,6%) больных получали различные комбинации лекарственных препаратов (большая часть применяла иГКС + ДДБА – 35(76,1±6,3%) человек. Позитивным является и факт существенного уменьшения доли больных, продолжавших монотерапию иГКС – 3(6,5±3,6%) человека. У 4(8,7±4,1%) человек проводилась терапия иГКС в сочетании с ДДБА и АЛТ препаратами, а у 3(6,5±3,6%) человек в лечение использовалась комбинация иГКС + ДДБА + Тиотропия бромид.

Во 2-й группе все пациенты получали СГКС в поддерживающей дозе 10,0[5,0;

15,0]мг в пересчете на преднизолон при медиане длительности гормональной терапии 6,0[3,0;

10,0] лет (табл.10).

Таблица Изменение противовоспалительной базисной терапии у больных СЗБА в динамике (период наблюдения – 12 месяцев) (n=35) Период наблюдения 2 визит 3 визит 4 визит Вид комбинации 1 визит (3 месяца) (6 месяцев) (12 месяцев) Абс/% Абс/% Абс/% Абс/% Не получали лечения 0 0 0 СГКС+иГКС 3/8,6% 2/5,7% 0 СГКС+иГКС+ ДДБА 25/71,4% 25/71,4% 27/77,1% 25/71,4% СГКС+иГКС+ ДДБА+ 2/5,7% 2/5,7% 4/11,4% 2/5,7% АЛТ СГКС+иГКС+ пролонгированные 1/ 2,9% 1/2,9% 1/2,9% 1/2,9% теофиллины СГКС+иГКС+ ДДБА+ 2/5,7% 1/2,9% 2/5,7% 5/14,3% тиотропия бромид СГКС+ иГКС+ ДДБА+ 2/5,7% 4/11,4% 2/5,7% 3/8,6% АЛТ + Тиотропия бромид Пациенты этой группы получали следующие варианты медикаментозной терапии: сочетание СГКС и иГКС – 3(8,6±4,7%) больных, СГКС + иГКС + ДДБА – 25(71,4±7,6%) человека, СГКС + иГКС + ДДБА + АЛТ - 1(2,9±2,8%) больной, СГКС + иГКС + ДДБА + Тиотропия бромид – 2(5,7±3,9%) человека, СГКС + иГКС + пролонгированные теофиллины 1(2,9±2,8%) больной;

СГКС + иГКС+ ДДБА+ АЛТ+ тиотропия бромид – 2(5,7±3,9%) больных.

Таким образом, у больных принимающих СГКС увеличивается доля пациентов, принимающих различные лекарственные препараты, направленные на уменьшение воспаления в дыхательных путях.

На каждом визите оценивался контроль БА по наличию дневных, и ночных симптомов, таких как кашель, одышка, затрудненное дыхание, ограничение дневной активности, переносимость физических нагрузок, ночные приступы. Всем пациентам на каждом визите проводилось общеклиническое обследование с оценкой физикального статуса.

У пациентов 1-й группы при включении в исследование частота дневных и ночных симптомов и потребности в 2-агонистах короткого действия была высокой (табл.11).

Таблица Клинико - функциональная характеристика больных НСЗБА в динамике (период наблюдения – 12 месяцев) (n=46) Период наблюдения 2визит 3 визит 4 визит Показатели 1 визит (3 месяца) (6 месяцев) (12 месяцев) Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Дневные приступы 6[4;

8] 2[1;

3]* 3 [0,5;

4]* 3 [0,5;

4]* Ночные приступы 2 [2;

3] 0 [0;

2]* 1 [0;

1]* 0,29 [0;

1]* Частота ингаляций 9 [6;

10] 3 [2;

5]* 4 [1;

6]* 2 [0,29;

6]* в2-агонистов в сутки ОФВ1, л/мин 62,6 [47,4;

76,1] 64,5 [53,6;

87,2] 61,2 [45,8;

75,7] 68,15[47,3;

85,4] Примечание: различия рассчитаны по критерию Вилкоксона. * достоверность различий показателей по отношению к 1 визиту.

К 4-му визиту отмечено достоверное уменьшение симптомов в течение дня (в 2 раза по сравнению с исходными данными), ночные пробуждения отмечали только 27(77,1±7,1%) человек;

а частота использования 2-агонистов короткого действия сократилась в 4,5 раза.

Показатели ОФВ1 статистически значимо не изменялись в процессе наблюдения.

Несмотря, на значительные позитивные сдвиги в редуцировании клинических проявлений заболевания, необходимо отметить, что практически у всех пациентов 1-й группы через 12 месяцев сохранялись респираторные симптомы (дневные), ночные приступы удушья у 28(60,9±7,2%) человек и ежедневное использование симптоматических препаратов (медиана частоты использования составила 2[0,29;

6]. Во 2-й группе при включении в исследование отмечалась высокая частота дневных, ночных симптомов и использования 2-агонистов короткого действия (табл.12).

Таблица Клинико - функциональная характеристика больных СЗБА в динамике (период наблюдения – 12 месяцев) (n=35) Период наблюдения 2 визит 3 визит 4 визит Показатели 1 визит (3 месяца) (6 месяцев) (12 месяцев) Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Дневные приступы 6[4;

8] 2[1;

3]* 3 [0,5;

4]* 3 [0,5;

4]* Ночные приступы 2 [2;

3] 0 [0;

2]* 1 [0;

1]* 0,29 [0;

1]* Частота ингаляций в2-агонистов в 10 [8;

12] 6 [4;

8]* 5 [3;

8]* 6 [4;

10]* сутки ОФВ1, л/мин 57,6[45,2;

75,4] 67,05 [47,1;

84,3] 63,3 [55,5;

80,5] 62,5 [48,4;

77,2] Примечание: различия рассчитаны по критерию Вилкоксона.

* - достоверность различий показателей по отношению к 1 визиту.

К 4-му визиту отмечено достоверное уменьшения симптомов в течение дня (в 2 раза по сравнению с исходными данными), ночные пробуждения отмечали только 30(85,7±5,9%) человек;

а частота использования 2-агонистов короткого действия сократилась в 1,6 раза. Показатели ОФВ1 достоверно не изменялись в сравнении с исходными данными (p0,05).

В тоже время, несмотря, на уменьшение клинических проявлений заболевания у всех пациентов данной группы через 12 месяцев сохранялись дневные приступы удушья, ночные приступы удушья у 30(85,7±5,9%) и высокая потребность в применении симптоматических препаратов - медиана частоты использования составила 6[4;

10].

По данным литературы известно, что, несмотря на высокоэффективные лекарственные препараты, лишь у небольшой части пациентов с БА лечение можно считать успешным. Нами проведена оценка уровня контроля БА у пациентов с тяжелым течением заболевания с помощью АСТтм - теста. АСТтм тест содержит 5 вопросов с 5-балльной оценкой ответов: 25 баллов означает полный контроль, 20-24 - неполный контроль, 19 баллов и меньше - отсутствие контроля (уровень контроля оценивается за последний месяц).

Анализ результатов проведенного теста АСТтм показал, что на момент включения в исследование медиана суммарного балла АСТтм в 1- группе больных составила 7[15;

9];

во 2-й группе - 6[5;

8], что указывает на отсутствие контроля в обеих группах.

В группе больных с тяжелой НСЗБА медиана суммарного балла АСТтм возрастала к визитам 2, 3, 4 по сравнению с исходным уровнем. Однако этот показатель оставался низким и свидетельствовал об отсутствии контроля у большей части пациентов (табл.13).

Таблица тм Изменение суммарного балла АСТ у больных БА в динамике заболевания (период наблюдения – 12 месяцев) Период наблюдения 2 визит 3 визит 4 визит Группы наблюдения 1 визит (3 месяца) (6 месяцев) (12 месяцев) Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Тяжелая НСЗБА (n= 46) 7 [5;

9] 10,5 [8;

14]* 10 [8;

18]* 9 [7;

17]* Тяжелая СЗБА (n=35) 6 [5;

8] 8 [6;

10]* 9 [6;

11]* 7 [5;

11]* Примечание: различия внутри каждой группы рассчитаны по критерию Вилкоксона. * - достоверность различий показателей по отношению к 1 визиту при р0,05.

В группе больных с НСЗБА тяжелого течения исходно контроль отсутствовал у всех больных (табл.14).

Таблица тм Уровень контроля в соответствии с оценкой по АСТ у больных НСЗБА в динамике (период наблюдения – 12 месяцев) (n=46) Период наблюдения 2 визит 3 визит 4 визит АСТ, баллы 1 визит (3 месяца) (6 месяцев) (12 месяцев) Абс/ % Абс/% Абс/% Абс/% 5-9 35/76,1% 21/45,6% 18/39,1% 24/52,2% 10-14 7/15,2% 14/30,4% 14/30,4% 8/17,4% 15-19 4/8,7% 6/13% 7/15,2% 8/17,4% Неконтролируемая 46/1,0 41/89% 39/84,8% 40/87% (всего) 20-24 0 4/8,7% 6/13% 4/8,7% 25 0 1/2,3 1/ 2,3% 2/4,3% Контролируемая (всего) 0 5/11% 7/15,2% 6/13% При этом показатели АСТтм находились в диапазоне 5-9 баллов у 3576,1±6,3%) человек, 10-14 баллов у 7(15,2±5,3%) человек, 15-19 баллов у 4(8,7±4,1%) пациентов, что свидетельствует о крайне низком уровне контроля у пациентов 2-й группы. Ко 2-му визиту согласно данным теста АСТтм успехи в достижении контроля БА были неутешительными: у большей части пациентов 41(89,1±4,6%) человек контроль отсутствовал, и только у 5(10,9±4,6%) обследуемых регистрировалось контролируемое течение заболевания. Однако, мы отметили, что через 3 месяца в 1,6 раза уменьшилось число больных с крайне низким уровнем контроля (5-9 баллов). К 3-му визиту контролируемое течение БА было зарегистрировано у 7(15,2±5,3%) человек, тогда как у 39(84,8±5,3%) пациентов, по-прежнему, контроль отсутствовал. Большая часть исследуемых с отсутствием контроля, по данным АСТтм находилась в диапазоне 5-9 баллов и 10-14 баллов (18(39,1±7,2%) человек и 14(30,4±6,8%) респондентов, соответственно). К 4-му визиту контроль был зарегистрирован только у 6(13±4,9%) больных, а его отсутствие наблюдалось у 40(86,9±4,9%) пациентов. Обращает на себя внимание, что в течение 12 месяцев наблюдения уменьшилось число больных с крайне низким уровнем контроля (с 35(76,1±6,3%) при вступлении в исследование до 24(52,2±7,4%) человек на 4-м визите). В то же время число больных в диапазоне 5-9 баллов по АСТтм к визиту увеличилось в сравнении с данными визитов 2 и 3. В промежутке между 3 и 4 визитом, который составил 60 месяцев, 6(13±4,9%) наблюдаемых переносили вирусную инфекцию.

В группе больных со СЗБА исходно контроль отсутствовал у всех (табл.15).

Такая же ситуация наблюдалась и через 12 месяцев. На всех визитах у большей части больных регистрировался крайне низкий уровень контроля.

Контролируемое течение БА к 4 визиту не было достигнуто ни у одного пациента. Большая часть больных этой группы оставались в диапазоне 5- баллов - 24(68,6±7,8%) пациента.

Таблица тм Уровень контроля в соответствии с оценкой по АСТ у больных СЗБА в динамике (период наблюдения - 12 месяцев) (n=35) Период наблюдения 2 визит 3 визит 4 визит АСТ, баллы 1 визит (3месяца) (6 месяцев) (12 месяцев) Абс/отн Абс/отн Абс/отн Абс/отн 5-9 31/88,6% 23/65,7% 21/60% 24/68,5% 10-14 4/11,4% 9/25,7% 8/22,8% 10/28,6% 15-19 0 2/5,7% 5/14,3% 1 /2,9% Неконтролируемая 35/100% 34/97,1% 34/97,1% 35/100% (всего) 20-24 0 1/ 2,9% 1 /2,9% 25 0 0 0 Контролируемая (всего) 0 1/ 2,9% 0 Отмечено, что контроль над течением БА до стационарного лечения ни у одного больного не достигался, согласно критериям GINA 2006г. Полученные результаты свидетельствуют о том, что успехи в лечении больных БА остаются довольно скромными. В динамике заболевания контроль был зарегистрирован только у 6(13±4,9% человек) с НСЗБА, а в группе СЗБА контроль отсутствовал у всех больных.

При анализе лекарственных препаратов для лечения астмы оказалось, что большая часть пациентов с тяжелым течением бронхиальной астмы получали комбинированную терапию. Однако обращает на себя внимание крайне низкий процент больных принимающих комбинацию иГКС и ДДБА в сочетании с антилейкотриеновыми препаратами (в 1-й группе - 8%;

во 2-й группе 6,3%), прием последних, вероятно мог бы улучшить контроль астмы. Таким образом, полученные данные демонстрируют отсутствие контроля у большинства больных с тяжелым течением заболевания по окончании исследования.

Сравнительный анализ показателей клинического течения тяжелой НСЗБА и СЗБА продемонстрировал достоверные различия по стажу болезни, частоте дневных и ночных симптомов.

Около 80% больных тяжелой НСЗБА и СЗБА имеют повышенный ИМТ, что может способствовать развитию нейтрофильного воспаления и ухудшать течение заболевания.

Порядка 60% больных каждой группы имеют заболевания сердечно сосудистой системы (артериальная гипертензия), что может быть ассоциировано с наличием эндотелиальной дисфункции и признаками ремоделирования сосудов.

Через 12 месяцев наблюдения группа тяжелой астмы (нестероидозависимая и стероидозависимая) в целом характеризовалась отсутствием контроля над болезнью.

Обращает на себя внимание крайне низкий процент больных, принимающих комбинацию иГКС и ДДБА в сочетании с антилейкотриеновыми препаратами (в 1-й группе - 8%;

во 2-й группе 6,3%), прием которых, а также антител к IgE (Омализумаб), вероятно мог бы улучшить контроль астмы.

Глава 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ (ФВД), СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ 4.1 Изменение показателей функции внешнего дыхания (ФВД) у больных БА тяжелого течения Результаты исследования показали, что исходно показатели функции легких у пациентов с тяжелой НСЗБА находились на низком уровне медиана ОФВ1 составила - 62,6[47,4;

76,1]% (табл.16). Однако, бронхиальная обструкция была обратимой – медиана ОФВ1,% составила - 16,6[7,8;

30,2]%, а медиана ОФВ1, мл - 300,0[140,0;

490,0]мл.

В динамике (при выписке из стационара) у пациентов 1-й группы наблюдалось достоверное увеличение показателя ОФВ1 и соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ(р0,05).

Таблица Показатели ФВД у больных НСЗБА тяжелого течения Тяжелая НСЗБА контроль Период наблюдения Обострение Выписка 12 месяцев Значимость (n=40) Показатель различий (n=71) (n=41) (n=41) 1 2 3 Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] р1-2=0, ОФВ1, % р1-3=0, 62,6[47,4;

76,1]* 69,1[52,6;

84,4]* 68,1[47,3;

85,4]* 107[97;

115,5] р2-3=0, р1-2=0, ОФВ1/ФЖЕЛ, р1-3=0, 60,6[52,8;

69,9]* 66,03[58,3;

72,5]* 66,8[58,1;

74,5]* 84,4[81,8;

87] % р2-3=0, р1-2=0, ОФВ1, % р1-3=0, 16,6[7,8;

30,2]* 14,1[7,3;

20,7]* 11,8[5,9;

19,8]* 3[0,95;

6,0] р2-3=0, р1-2=0, ОФВ1, мл р1-3=0, 300,2[140;

490]* 215,0[115;

390]* 216,5[120;

370]* 95[30;

220] р2-3=0, Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни (для сравнения с контролем). Примечание: * - достоверность различий между исследуемым периодом и контролем при р0,001.

Через 12 месяцев анализируемые показатели свидетельствовали об умеренных нарушениях проходимости дыхательных путей и у большинства пациентов регистрировалась обратимая бронхиальная обструкция (медиана ОФВ1, % составила 11,8[5,9;

19,8]%, а медиана ОФВ1, мл - 216,0[120,0;

370,0]мл.

В 1-й группе (табл.16), независимо от периода наблюдения, регистрировались статистически значимые различия по показателям ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ в сравнении с контролем (р0,001).

Исходные показатели, характеризующие ФВД у больных со стероидозависимой БА, представлены в таблице 17. В целом, степень обструктивных изменений (оцениваемая по показателю ОФВ1 соответствует критериям тяжелой БА[8]. Отмечена обратимость бронхиальной обструкции медиана ОФВ1, % составила - 14,5[8,2;

26,9]%, а медиана ОФВ1, мл 315,0[160,0;

500,0] мл.

Таблица Некоторые показатели ФВД у больных СЗБА Тяжелая СЗБА Период наблюдения контроль Обострение Выписка 12 месяцев Значимость (n=40) Показатель различий (n=61) (n=33) (n=31) 1 2 3 Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] р1-2=0, ОФВ1, % р1-3=0, 57,6[45,2;

75,4]* 67,8[59,8;

83,8]* 62,5[48,4;

77,2]* 107[97;

115,5] р2-3=0, р1-2=0, ОФВ1/ФЖЕЛ р1-3=0, 63,8[54,3;

72,4]* 68,4[59,7;

72,8]* 65,4[59,6;

72,4]* 84,4[81,8;

87] % р2-3=0, р1-2=0, ОФВ1, % р1-3=0, 14,3[7,5;

22,8]* 14,5[8,2;

26,9]* 13,7[4,4;

28,1]* 3[0,95;

6,0] р2-3=0, р1-2=0, ОФВ1, мл р1-3=0, 254,5[111;

375]* 300[190;

410]* 240,5[70;

480]* 95[30;

220] р2-3=0, Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни (для сравнения с контролем). Примечание: * - достоверность различий между исследуемым периодом и контролем при р0,001.

Отмечено, что после купирования обострения достоверно возрастали показатели ОФВ1 и соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ (р0,01) в сравнении с исходными данными. При обследовании через 12 месяцев статистически значимых изменений в анализируемых параметрах в сравнении с исходными данными не отмечено. В сравнении с контролем независимо от периода наблюдения регистрировались достоверные различия по всем показателям (р0,001).

% ОФВ ОФВ1/ФЖЕЛ прирост ОФВ НСЗБА СЗБА группы пациентов Рис.5. Показатели ФВД по медиане у больных БА в период обострения Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни.

Не обнаружено различий в показателях ФВД между тяжелой НСЗБА и СЗБА как период обострения, так и через 12 месяцев наблюдения (рис.5,6).

% ОФВ ОФВ1/ФЖЕЛ прирост ОФВ НСЗБА СЗБА группы пациентов Рис.6. Показатели ФВД по медиане у больных БА в динамике через месяцев Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни.

4.2 Измерение параметров артериальной ригидности у больных тяжелой бронхиальной астмой Артериальная ригидность - одно из механических свойств сосудов, которое наряду с обратной ей величиной - податливостью (способностью изменять объем в ответ на изменение давления в сосуде) - имеет прогностическую значимость в развитии сердечно-сосудистых осложнений.

Согласно рекомендациям по диагностике и лечению ГБ[30] и консенсусу Европейского общества кардиологов по артериальной ригидности[103], в качестве основного метода выявления повышенной ригидности магистральных артерий как признака их доклинического поражения предложен метод измерения скорости распространения пульсовой волны (СПВА) в аорте.

Существует высокая степень корреляции между вероятностью развития сердечно-сосудистых осложнений и ригидностью (эластичностью) крупных артерий, оцениваемой по величине СПВА в аорте.

У больных НСЗБА (1-я группа) в период обострения значительно увеличивались основные показатели артериальной жесткости (СПВА и ИА) в сравнении с контролем (табл.18). Показатели ИПС, ИПД, ИПИ и соотношение ИПС/ИПД достоверно не отличались от значений у здоровых.

При обследовании в динамике через 12 месяцев медиана СПВА составила 9,7[7,7;

11,5] и достоверно превышала показатели контроля (6,9[6,2;

7,7] при р0,001). Изменений СПВА в сравнении с исходными результатами не получено (р=0,32). Нами отмечено, что через 12 месяцев в 1-й группе медиана ИА повышалась и статистически значимо отличалась, как от контроля (р0,001), так и от первичных данных (р=0,009). Показатели ИПС, ИПД, соотношение ИПС/ИПД и показатель ИПИ не изменялись при динамическом наблюдении.

Таблица Показатели жесткости аорты по данным непрямой артериографии у больных НСЗБА тяжелого течения Тяжелая НСЗБА Период наблюдения Контроль Обострение Через 12 месяцев Значимость (n=40) Показатель различий (n=63) (n=41) 1 2 Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] р1-2=0, СПВА, м/с р1-30, 8,7[6,8;

11,4] 9,7[7,7;

11,5] 6,9[6,2;

7,7] р2-30, р1-2=0, ИА,% р1-3=0, -36,9[-58,1;

-17,3] -15,6[-42,9;

9,7] -52,5[-61,3;

-36,7] р2-30, р1-2=0, ИПС, % р1-3=0, 47,3[43,6;

51,6] 46,5[43,6;

50,06] 45,96 [43,5;

48,5] р2-3=0, р1-2=0, ИПД, % р1-3=0, 52,9[48,05;

57,41] 53,5[50,1;

56,4] 54,03 [51,5;

56,5] р2-3=0, р1-2=0, ИПС/ИПД, р1-3=0, 0,89[0,74;

1,06] 0,86[0,77;

0,99] 0,85[0,77;

0,94] % р2-3=0, р1-2=0, ИПИ, мс р1-30, 403,7[385,5;

413,8] 407,97[390,4;

420,4] 401,1[390,4;

416,9] р2-3=0, Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни (для сравнения с контролем).

В группе больных со СЗБА как при обострении заболевания, так и через 12 месяцев отмечено повышение жесткости аорты (табл.19). Повышение жесткости центральных артерий носит стабильный характер, проявляющийся в увеличении СПВА и ИА. Устойчивый характер изменений подтверждается их несущественной вариабельностью от периода обострения к повторному обследованию через 12 месяцев.

Таблица Показатели жесткости аорты по данным непрямой артериографии у больных СЗБА Тяжелая СЗБА Контроль Период наблюдения Значимость (n=40) Обострение Через 12 месяцев Показатель различий (n=54) (n=31) 1 2 Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] р1-2=0, СПВА, м/с р1-30, 9,4[7,7;

11,8] 8,5[7,3;

10,2] 6,9[6,2;

7,7] р2-30, р1-2=0, ИА,% р1-30, -20,6[-47,1;

-6,3] -20,3[-40,03;

-2,7] -52,5[-61,3;

-36,7] р2-30, р1-2=0, ИПС, % р1-3=0, 48,8[45,2;

51,4] 47,1[44,5;

49,6] 45,96 [43,5;

48,5] р2-3=0, р1-2=0, ИПД, % р1-3=0, 51,1[48,5;

54,8] 52,5[50,4;

54,7] 54,03 [51,5;

56,5] р2-3=0, р1-2=0, ИПС/ИПД, р1-3=0, 0,96[0,83;

1,05] 0,89[0,82;

0,98] 0,85[0,77;

0,94] % р2-3=0, р1-20, ИПИ, м/с р1-30, 528,4[490,7;

562,5] 412,0[392,3;

425,3] 401,1[390,4;

416,9] р2-3=0, Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни (для сравнения с контролем).

Кроме того, во 2-й группе больных в период обострения отмечено повышение следующих показателей в сравнении с контролем ИПС (р=0,016), ИПД (р=0,022), соотношения ИПС/ИПД (р=0,022) и ИПИ (р0,001), что свидетельствует об ухудшении коронарной перфузии в этот период. При повторном обследовании через 12 месяцев зарегистрировано достоверное снижение показателя ИПИ по сравнению с первичными результатами (р0,001). Необходимо подчеркнуть, что при обследовании в динамике показатели ИПС, ИПД, соотношение ИПС/ИПД не отличались от значений контроля (р0,05).

Не было выявлено достоверных отличий между группами по таким показателям как СПВА и ИА, как при обострении астмы, так и в динамике через 12 месяцев (вне обострения). Вместе с тем, было отмечено, что в группе больных со СЗБА в период обострения наблюдалось повышение показателя ИПС (р=0,01), и имелась тенденция к увеличению соотношения индексов коронарной перфузии ИПС/ИПД (р=0,14) и показателя ИПИ (р=0,08) по сравнению с аналогичными показателями больных тяжелой НСЗБА (табл.20).

Таблица Показатели жесткости аорты по данным непрямой артериографии у больных тяжелой БА в период обострения НСЗБА СЗБА Значимость различий с (n=63) (n=54) Показатель использованием критерия Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Манна-Уитни СПВА, м/с 8,7[6,8;

11,4] 9,4[7,7;

11,8] p=0, ИА,% р=0, -36,9[-58,1;

-17,3] -20,6[-47,1;

-6,3] ИПС, % р=0, 47,3[43,6;

51,6] 48,8[45,2;

51,4] ИПД, % р=0, 52,9[48,05;

57,4] 51,2[48,5;

54,8] ИПС/ИПД, % р=0, 0,89[0,74;

1,06] 0,96[0,83;

1,05] ИПИ, м/с р=0, 403,7[385,5;

413,8] 528,4[490,7;

562,5] При обследовании в динамике заболевания через 12 месяцев не выявлено различий между группами в исследуемых показателях (р0,05) (табл.21).

При обследовании пациентов с легкой БА было установлено, что основные показатели артериальной ригидности не отличались от значений практически здоровых и достоверно превышали параметры пациентов 1-й и 2-й групп (табл.21).

Таблица Показатели жесткости аорты по данным непрямой артериографии у больных БА в динамике (период наблюдения - 12 месяцев) НСЗБА СЗБА Легкая БА (n=30) Показатель (n=63) (n=54) Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] 7,2[6,6;

8,03] СПВА, м/с 9,7[7,7;

11,50]* 8,5[7,3;

10,2]** ИА,% -15,6[-42,96;

9,7]* -20,3[-40,03;

-2,7]** -57,3[-69,7;

-43,2] ИПС, % 47,1[44,5;

49,6] 48,8[45,2;

51,4] 47,6[42,7;

48,8] ИПД, % 52,5[50,4;

54,7] 51,2[48,5;

54,8] 52,4[51,2;

57,3] ИПС/ИПД, % 0,86 [0,77;

0,99] 0,89[0,82;

0,98] 0,907 [0,74;

0,95] ИПИ, м/с 407,9[390,4;

420,4]* 412,0[392,0;

425,3]** 392,1[382,1;

408,2] Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона. *- достоверность различий между показателями больных с НСЗБА и легкой БА, р** - достоверность различий между показателями больных СЗБА и легкой БА.

Для того чтобы оценить влияние патологии сердечно-сосудистой системы на артериальную жесткость центральных и периферических артерий было выделено 2 группы больных: в 1-ю группу включен 71 (60,7±4,5%) пациент с гипертонической болезнью (ГБ), во вторую - 46(39,3±4,5%) человек без сопутствующей гипертонической болезни. Согласно полученным данным, независимо от наличия или отсутствия ГБ показатели СПВА достоверно превышали значения контроля, так в группе больных с гипертонической болезнью показатели ИА (-25[-43,5;

-12]) и СПВА (9,7[7,7;

11,6] достоверно отличались от параметров контроля (р0,001), у пациентов 2-й группы только показатель СПВА (8,1[6,7;

11,3]) (рис.7).

м/с СПВА * * с ГБ без ГБ контроль Рис.7. Показатель СПВА у больных тяжелой БА в зависимости от сопутствующей гипертонической болезни.

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. * - достоверность различий с группой контроля.

Статистически значимые отличия в сравнении с контролем ИА наблюдалось только в группе больных БА и ГБ (рис.8). Между группами значимых различий по анализируемым показателям выявлено не было (р0,05).

ИА % - с ГБ (n=71) - без ГБ (n=46) -30 * контроль - - - Рис.8. Показатель ИА у больных тяжелой БА в зависимости от сопутствующей гипертонической болезни.

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. * - достоверность различий группы контроля с группой БА+ГБ.

При анализе показателей артериальной ригидности в зависимости от формы БА было выделено 2 группы: 1-ю составили 52(44,4±4,6%) пациента с аллергической БА, во 2-ю группу вошли 65(55,6±4,6%) больных НАБА.

Выявлено, что жесткость сосудов не изменяется в зависимости от формы заболевания, и достоверно превышает значения контрольной группы (р0,001) (табл.22).

Таблица Показатели артериальной ригидности в зависимости от формы БА Значимость БА тяжелое течение Контроль различий с (n=40) АБА (n=52) НАБА (n=65) Показатель использованием 1 2 критерия Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Манна-Уитни р1-2=0, СПВА, м/с р1-30, 8,9[6,9;

11,6] 8,7[7,5;

11,8] 6,9[6,1;

7,7] р2-30, р1-2=0, ИА,% р1-3=0, -39,7[-54,5;

-15,5] -27,5[-51,7;

-11,9] -52,8[-65,2;

-37,7] р2-30, Важным на наш взгляд было исследование влияния ИМТ на жесткость сосудистого русла, для чего было выделено 2 группы: 1-ю группу составили 22(18,8±3,6%) пациента с нормальной массой тела (ИМТ 18,8-25 кг/м2), во вторую вошли 95(81,3±3,6%) больных с повышенным ИМТ (ИМТ25 кг/м2) (табл.23).

Таблица Показатели артериальной ригидности в зависимости от ИМТ у больных тяжелой БА БА тяжелое течение Значимость Контроль различий с ИМТ25 ИМТ25 (n=40) Показатель использованием (n=22) (n=95) критерия 1 2 Манна-Уитни Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] р1-2=0, СПВА, м/с р1-30, 7,5[6,5;

10,4] 9,4[7,5;

12,0] 6,9[6,1;

7,7] р2-30, р1-2=0, ИА,% р1-3=0, -47,03[-74,6;

-23,6] -30,6[-47,4;

-11,4] -52,8[-65,2;

-37,7] р2-30, Полученные результаты указывают на то, что ожирение способствует развитию артериальной ригидности у больных тяжелой БА, что подтверждается более значимым увеличением ИА (-30,6[-47,4;

-11,4]) и СПВА (9,4[7,5;

12]) у пациентов 2-й группы (р=0,024 и р=0,009, соответственно) по сравнению с показателями ИА (-47,03[-74,6;

-23,6]) и СПВА (7,5[6,5;

10,4]) у пациентов с нормальным ИМТ.

Таким образом, по результатам исследования выявлено, что независимо от периода обследования (обострение, динамика через 12 месяцев вне обострения) наблюдается повышение артериальной ригидности, проявляющееся увеличением скорости пульсовой волны в аорте и индекса аугментации. На выраженность повышения жесткости аорты не влияет прием СГКС, что отчетливо регистрируется при динамическом наблюдении.

Соотношение индексов коронарной перфузии ИПС/ИПД и ИПИ увеличивалось в период обострения в группе больных со СЗБА, что свидетельствует об ухудшении условий коронарной перфузии в этот период. Полученные результаты свидетельствуют о возрастании кардиоваскулярного риска, оцениваемого по показателям артериальной ригидности в группах больных БА тяжелого течения. Полученные результаты согласуются с данными ряда исследователей продемонстрировавших, что такие факторы, как системное воспаление, оксидативный стресс, гипоксия, дисбаланс в системе протеиназы ингибиторы, нейро-гуморальная дисфункция и др. оказывают влияние на развитие артериальной ригидности при БА[69,90].

В исследовании В. Sonesson и соавт., 1993[79], доказано, что повышение с возрастом ригидности и внутреннего диаметра дистальной брюшной аорты у мужчин выражено значительно больше, чем у женщин[79]. Во всех артериях с возрастом прогрессивно увеличивалась амплитуда пульса, что связано с нарастанием артериальной жесткости и повышением амплитуды отраженной волны от нижних участков тела[26].

Для прогнозирования изменения индекса аугментации и СПВА при изменении других переменных использовался метод построения множественной линейной регрессии.

Среди исследуемых пациентов в качестве возможных предикторов оценивались пол, возраст, давность заболевания, индекс массы тела, показатели функции внешнего дыхания.

При построении моделей использовался, метод пошагового исключения прогностических факторов с определением минимального набора статистически значимых предикторов по оценке квадрата Нейджелкерка (R2 коэффициент детерминации, показывающий долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной).

Для прогнозирования изменения СПВА получена модель:

у= – 101,693+4,394x1 + 0,669х2 – 0,439х где у – прогнозируемое значение СПВА, x1 – индекс аугментации (в = 4,394), х2 – возраст (в= 0,669), х3 – давность заболевания (в= - 0,439), константа = -101,693.

При этом коэффициент детерминации R2 = 0,45, что указывает на долю вариации значений СПВА, сложившуюся под влиянием указанных признаков.

Для прогнозирования изменения индекса аугментации получена модель:

у = 6,579+0,049x1 + 0,088х2 – 0,045х где у – прогнозируемое значение индекса аугментации, x1 – СПВА (в = 0,049), х2 – возраст (в = 0,088), х3 – давность заболевания (в = 0,045), константа = 6,579.

При этом коэффициент детерминации R2 = 0,43, т.е. влияние указанных признаков объясняет изменение индекса аугментации на 43%.

При попытке создания линейной модели для прогнозирования изменения СПВА в зависимости от параметров внешнего дыхания ни один из предикторов не оказывал статистически значимого влияния на изменение исходного уровня зависимого признака.

Для прогнозирования изменения индекса аугментации получена модель только с одним статистически значимым предиктором - R ex.

у = 8,081+2,221x где у – прогнозируемое значение индекса аугментации, x – R ex (в = 2,221), константа = 8,081 (табл.24) Коэффициент детерминации R2 = 0,07, что указывает, что данный фактор статистически значимо объясняет изменение уровня индекса аугментации на 7%.

Таблица Коэффициенты регрессии для линейной модели показателя СПВА.

Нестандартизованные Значимость коэффициенты Модель t различий Стд. Ошибка B Константа 8,081 0,493 16,396 0, R ex 2,221 0,856 2,594 0, Таким образом, наиболее значимыми, из исследованных нами факторов, в формировании артериальной жесткости являются возраст и давность заболевания.

Стабильность, упругость и эластичность сосудистой стенки зависят от совместного вклада 2 видных белков: коллагена и эластина. Содержание этих молекул обычно считается устойчивым, за счет медленного, но динамического процесса продукции и деструкции. Дисрегуляция этого баланса, вызванная, главным образом, воспалением, приводит к перепроизводству патологического коллагена и уменьшению количества нормального эластина, что приводит к сосудистой ригидности [182]. Существуют данные о том, что с одной стороны избыточная ригидность отражает далеко зашедшие изменения геометрии и функции артерий, а с другой - существенно влияет на гемодинамику, увеличивая постнагрузку на миокард и ухудшая коронарную перфузию[66,182].

Таким образом, при тяжелой БА наблюдается повышение жесткости аорты проявляющееся увеличением СПВА и ИА. Устойчивый характер изменений подтверждается их незначимыми изменениями при динамическом наблюдении в течение12 месяцев. Независимо от наличия или отсутствия ГБ показатели СПВА достоверно превышали значения контроля. Ожирение способствует развитию артериальной ригидности у больных тяжелой БА, что подтверждается более значимым увеличением СПВА и ИА.

По результатам множественного регрессионного анализа наиболее значимыми, из исследованных нами факторов, в формировании артериальной жесткости являются возраст и давность заболевания.

4.3 Эндотелиальная дисфункция у больных БА тяжелого течения По данным литературы известно, что более чем у половины больных бронхиальной астмой возникает эндотелиальная дисфункция[6], а частота и выраженность этих изменений не зависит от этиологического фактора, но нарастает с утяжелением заболевания. Показано, что повреждение эндотелия и нарушение активности сосудистой стенки у больных БА предшествуют формированию артериальной гипертонии и могут являться фактором, способствующим ее развитию[13].

Изучено содержание в сыворотке крови sPECAM-1 – растворимой формы молекулы клеточной адгезии (PECAM-1/CD31). Доказано, что sPECAM- является надежным маркером эндотелиальной дисфункции[104,152,158].

В период обострения БА во всех группах наблюдалось повышение содержания sCD31в сыворотке крови в сравнении с контролем.

При исследовании содержания sCD31 в сыворотке крови в различные периоды (обострение, выписка из стационара, через 12 месяцев (вне обострения) у больных БА тяжелого течения выявлено, что во всех группах концентрация sPECAM-1 статистически значимо превышала значения контроля и достоверно не изменялась в указанные сроки в сравнении с исходными данными (рис.9,10).

Таким образом, у больных БА обнаружены достоверно более высокие концентрации sPECAM-1/sCD31 в периферической крови по сравнению с группой контроля, что подтверждает наличие дисфункции эндотелия. Не получено различий между группами по содержанию sCD31 в сыворотке крови в различные периоды обследования, так же не было статистически значимых изменений этого показателя внутри каждой группы.

пг/мл пг/мл НСЗБА СЗБА * * * * * * 80 60 Рис.9. Содержание sPECAM-1 в Рис.10. Содержание sPECAM-1 в сыворотке крови у больных НСЗБА сыворотке крови у больных СЗБА Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни. * - достоверность различий между исследуемым периодом и контролем.

Была исследована концентрация sPECAM-1/sCD31 в зависимости от наличия у пациентов сопутствующей гипертонической болезни. Пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошло 23(38,9±6,3%) больных без гипертонической болезни, во вторую 36(61±6,3%) человек с гипертонической болезнью (рис.11).

sCD * * без ГБ (n=23) с ГБ (n=36) контроль без ГБ (n=23) с ГБ (n=36) контроль Рис.11. Содержание sPECAM-1/sCD31 в зависимости от сопутствующей гипертонической болезни Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. * - достоверность различий между группами с тяжелой БА и контролем.

Обнаружено, что у больных с тяжелой БА уровень sCD31 достоверно не различался между группами (р=0,362), и значимо превышал уровень sCD контрольной группы (р=0,002).

У больных СЗБА в период обострения установлены достоверные взаимосвязи между выраженностью клинических симптомов (частота дневных приступов удушья) и показателем СПВА (r=0,278, p=0,05);

показателем ОФВ1/ФЖЕЛ и ИА (r=0,354, p=0,01).

У больных с тяжелой НСЗБА в период обострения выраженность эндотелиального повреждения в виде повышения активности sCD31/sPECAM- была взаимосвязана со снижением ОФВ1 (r=-0,396, p=0,05), повышенным ИМТ (r=0,467, p=0,01) и ухудшением коронарного кровотока ИПИ (r=0,517, p=0,008).

Таким образом, при тяжелой БА наблюдается повышение содержания sCD31 в сыворотке крови независимо от периода наблюдения в сравнении с практически здоровыми, что может свидетельствовать о повреждении эндотелия и приводить к формированию артериальной ригидности.

4.4 Уровни цитокинов периферической крови в исследуемых группах Представлены результаты по исследованию цитокинового профиля у 71(51,1±4,2%) пациента с БА тяжелого течения.

Целью нашего исследования стало изучение роли про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе формирования иммунного воспаления при БА, установлении наличия взаимосвязи между их содержанием в сыворотке крови и степенью тяжести заболевания.

Цитокины - большая группа регуляторных белков, осуществляющих передачу сигналов через контакт со специфическими рецепторами на поверхностях клеток. Действие цитокинов инициируется в результате их взаимодействия со специфическими клеточными рецепторными комплексами на поверхности клеток - мишеней[106].

На местном уровне цитокины регулируют все последовательные этапы развития воспаления и адекватность ответа на внедрение патогенна. Активация клеток, усиление продукции провоспалительных цитокинов, является необходимой в начальных фазах воспаления[15].

Чрезмерное воспаление, сопровождающееся избыточной продукцией и секрецией агрессивных радикалов и молекул, может превратиться в патологический процесс, приводящий к массивным повреждениям клеток и тканей организма. В связи с этим система противовоспалительных цитокинов также необходима и физиологически оправдана для жесткого контроля и в случае необходимости для негативной регуляции воспалительного процесса, не допускающей гиперпродукции провоспалительных цитокинов[34].

При исследовании баланса цитокинов в сыворотке крови больных БА тяжелого течения (нестероидозависимой и стероидозависимой) в период обострения обнаружено достоверное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-а;

Th1 зависимого - ИЛ-2, и Th зависимого ИЛ-4 (табл.25).

Таблица Концентрация цитокинов у больных тяжелой БА в период обострения Тяжелая НСЗБА Тяжелая СЗБА Контроль Показатель n n (n=40) Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] ФНО-, пг/мл 36 20,6[11;

45,6]* 30 20,6[12;

50]* 7,35[2,8;

10,8] ИЛ-6, пг/мл 32 3,11[1,97;

4,1]* 26 3,7[1,7;

5,7]* 1,6[0,7;

4,5] ИЛ-4, пг/мл 22 3,8[1,06;

7,23]* 16 3,4[1,88;

6,05]* 1,97[0,62;

3,34] ИЛ-2, пг/мл 22 5,1[4,2;

6,4]* 16 5,2[4,9;

7,4]* 3,6[2,87;

4,9] Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. *- достоверность различий между исследуемыми группами и контролем.

Выявленные высокие концентрации провоспалительных цитокинов свидетельствует об активности воспалительного процесса при обострении БА, и его проявлениях на системном уровне. Мы не обнаружили достоверных различий в содержании ИЛ-6 и ФНО- в сыворотке крови между группами больных НСЗБА и СЗБА.

Уровень ИЛ-4 в период обострения во всех группах достоверно превышал значения контроля (р0,05), статистически значимых различий между группами по содержанию ИЛ-4 в сыворотке крови нами не получено (р0,05).

Противовоспалительный иммунный ответ тем сильнее, чем интенсивнее реактивность провоспалительного каскада. У пациентов с различным течением БА в период обострения при гиперпродукции провоспалительных цитокинов наблюдалось повышение уровня Thl зависимого цитокина - ИЛ-2 в сравнении с контролем (р0,05). Мы не обнаружили статистически значимых различий в содержании ИЛ-2 в сыворотке крови от степени тяжести астмы.

Таким образом, в период обострения БА тяжелого течения наблюдается значительное увеличение содержания провоспалительных цитокинов ФНО-;

ИЛ-6 - цитокина, участвующего не только в развитие провоспалительных реакций, но и играющего значимую роль в процессах хронизации, повышение уровня Th1 маркерного цитокина (ИЛ-2), а также Th2 цитокина (ИЛ-4) по сравнению с изучаемыми показателями здоровых лиц.

При исследовании цитокинового статуса в различные периоды (обострение, выписка из стационара, через 12 месяцев (вне обострения) у больных БА тяжелого течения нами отмечено достоверное увеличение уровня ведущего провоспалительного цитокина ФНО- в плазме крови в сравнении с контролем во всех группах в период обострения (табл.26) ФНО- играет ключевую роль в регуляции воспалительного процесса при БА[51]. Роль ФНО в развитии бронхообструктивных нарушений, была подтверждена исследованием, в котором использовались антитела к рецептору ФНО- у больных с тяжелой БА. На фоне их применения отмечалась положительная динамика, в том числе и снижение гиперреактивности дыхательных путей[114].

В нашем исследовании концентрация ФНО- в сыворотке крови достоверно не изменялась при динамическом наблюдении в установленные исследованием сроки и статистически значимо превышала значения контроля (табл.26).

Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови повышалось при обострении БА во всех группах, но к 12 месяцу уровень ИЛ-6 не отличался от значений контроля (табл.26). J. Ghaffari и др., 2011, нашли, что повышенная концентрация ИЛ-6 в плазме крови не достоверно различалась у пациентов с тяжелой и средней БА.

В заключение данное исследование продемонстрировало, что уровни провоспалительных цитокинов достоверно отличались от группы контроля[163].

Независимо от периода обследования концентрация ИЛ-4 в сыворотке оставалась повышенной в сравнении с контролем во всех группах, а вот уровень ИЛ-2 в плазме статистически значимо снижался через 12 месяцев по сравнению с исходными данными только в 1-й группе (р0,05). Во 2-й группе содержание в плазме крови ИЛ-2 в процессе динамического наблюдения достоверно не изменялось в сравнении с исходными результатами (р0,05).

Таблица Концентрация цитокинов у больных НСЗБА тяжелого течения Тяжелая НСЗБА Период наблюдения Значимость Показатель Обострение Выписка Через 12 месяцев различий 1 2 Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] р1-2=0, ФНО-, 20,6[11;

45,6] 20,5[8,2;

46,3] 14,7[11,4;

33] р1-3=0, пг/мл (n=36) (n=28) (n=33) р2-3=0, р1-2=0, ИЛ-6, 3,11[1,97;

4,1] 3,83[1,7;

10,7] 0,93[0,55;

2,2] р1-3=0, пг/мл (n=32) (n=30) (n=32) р2-3=0, р1-2=1, ИЛ-4, 3,8[1,06;

7,2] 2,9[1,2;

6,6] 4,5[1,7;

5,03] р1-3=0, пг/мл (n=22) (n=22) (n=14) р2-3=0, р1-2=1, ИЛ-2, 5,1[4,2;

6,4] 4,6[3,7;

5,7] 3,6[3,1;

4,2] р1-3=0, пг/мл (n=22) (n=19) (n=20) р2-3=0, Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Вилкоксона.

Таким образом, анализируя выше представленные результаты, мы признаем доминирующую роль цитокинов атопии (ИЛ-4) в развитии БА, и при этом отмечено повышение уровня ИЛ-2, маркера Th1 ответа (табл.27).

Таблица Концентрация цитокинов у больных СЗБА тяжелого течения Тяжелая СЗБА Период наблюдения Значимость Показатель Обострение Выписка Через 12 месяцев различий 1 2 Me[Q1;


Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] р1-2=0, ФНО-, 20,6[12;

50] 9,2[4,5;

38,5] 19,2[12;

32] р1-3=0, пг/мл (n=30) (n=30) (n=22) р2-3=0, р1-2=0, ИЛ-6, 3,7[1,7;

5,7] 2,5[0,8;

7,6] 1,97[1,6;

2,67] р1-3=0, пг/мл (n=26) (n=26) (n=16) р2-3=0, р1-2=0, ИЛ-4, 3,4[1,88;

6,05] 2,05[0,94;

9,5] 5,25[3,6;

6,9] р1-3=0, пг/мл (n=16) (n=16) (n=10) р2-3=0, ИЛ-2, р1-2=1, 5,2[4,9;

7,4] 4,8[2,7;

6,8] 3,4[3,06;

5,4] пг/мл р1-3=0, (n=16) (n=15) (n=16) р2-3=1, Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Вилкоксона.

4.5 Содержание СРБ в сыворотке крови у больных БА Астма характеризуется хроническим воспалительным процессом в дыхательных путях. Кроме воспаления дыхательных путей при астме также может существовать и системное воспаление. СРБ, который, как известно, является чувствительным маркерным геном низкосортного системного воспаления, не полностью изучен в астме.

При исследовании уровня СРБ в сыворотке крови больных тяжелой БА в период обострения выявлено повышение его уровня в обеих группах в сравнении с контролем (табл.28).

Таблица Содержание СРБ в сыворотке крови у больных БА тяжелого течения в период обострения Тяжелая НСЗБА (n=34) Тяжелая СЗБА (n=29) Контроль (n=40) Показатель Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] СРБ, мг/л 1,9[0,9;

4,2]* 3,0 [1,5;

4,6]* 0,71[0,45;

1,2] Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. *- достоверность различий между исследуемыми группами при обострении и контролем при р0,001.

В группе больных с тяжелым течением НСЗБА (1-я группа) содержание СРБ в плазме крови статистически значимо превышало значения контроля во все периоды обследования (р0,05) (рис.12).

мг/л НСЗБА * * * 2, 1, 0, обострение выписка 12 месяцев контроль Рис.12. Содержание СРБ в сыворотке крови у больных НСЗБА тяжелого течения Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни. *- достоверность различий между периодом наблюдения и контролем.

Во 2-й группе больных уровень СРБ в сыворотке крови был высоким в сравнении с контролем во все периоды наблюдения (рис.13) мг/л СЗБА * * 2, * 1, 0, обострение выписка 12 месяцев контроль Рис.13. Содержание СРБ в сыворотке крови у больных тяжелой СЗБА Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни (для сравнения с контролем). *- достоверность различий между группами больных и контролем.

СРБ - белок острый фазы и чувствительный маркер низкосортного системного воспаления при бронхиальной астме. Известно, что существует определенная степень низкосортного системного воспаления в дополнение к локальному воспалению у больных с неаллергической астмой. Следовательно, СРБ может использоваться в качестве суррогатного маркера при воспалении дыхательных путей у пациентов с неаллергической астмой. У курильщиков были значительно более высокие уровни СРБ по сравнению с некурящими. У пациентов с неаллергической астмой был более высокий уровень СРБ по сравнению с аллергической БА и группой контроля[182].

Obaidi1 и коллеги выявили, что в группе больных бронхиальной астмой имеется выраженная связь между серологическим уровнем СРБ и индексом массы тела. Кроме того, ИМТ был значительно выше в группе больных БА по сравнению с контролем[58].

Факторы системного воспаления связаны с клиническими проявлениями заболевания в период обострения, ФВД и гипоксией. Так, в группе больных тяжелой НСЗБА установлены положительные взаимосвязи между содержанием в сыворотке крови СРБ и частотой ночных приступов удушья (r=0,41, p=0,01), между концентрацией в плазме СРБ и частотой вызовов скорой помощи (r=0,356, p=0,039), а также отрицательные взаимосвязи между уровнем ФНО и насыщением крови кислородом (r=-0,427;

p=0,038).

В группе больных СЗБА выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между концентрацией СРБ в сыворотке крови и показателем ОФВ (r=-0,403;

p=0,034), между уровнем СРБ и насыщением крови кислородом (r= 0,41;

p=0,033).

Кроме того, в группе больных со СЗБА в период обострения регистрируются отрицательные взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и основными показателями жесткости аорты. Так, выявлены взаимосвязи между содержанием в сыворотке крови ИЛ-6 и ИА (r=-0,438;

p=0,037);

ФНО- и СПВА (r=-0,439;

p=0,022), что, вероятно, может свидетельствовать о том, что системное воспаление влияет на функциональную активность и целостность сосудистого эндотелия, приводя к подавлению его активности и структурной дезорганизации.

Изучено содержание СРБ в сыворотке крови у больных тяжелой БА в зависимости от индекса массы тела (ИМТ). Все пациенты были разделены на группы: в 1-ю группу вошло 29(48,3±6,4%) пациентов массой тела (ИМТ) до 30кг/м2, во 2-ю вошли 31(51,7±6,5%) больной с ожирением (ИМТ 30 кг/м2.

Полученные результаты указывают на то, что ожирение влияет на уровень СРБ у больных тяжелой БА (р=0,033), и остается повышенным в сравнении с контролем (р0,05) (рис.14).

мг/л * ИМТ30 кг/кв.м.

* ИМТ30 кг/кв.м.

контроль ИМТ30 кг/кв.м.

ИМТ30 кг/кв.м. контроль Рис.14 Содержание СРБ в сыворотке крови у больных тяжелой БА в зависимости от ИМТ.

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. *- достоверность различий между группами больных и контролем.

4.6 Изменение экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой в процессе динамического наблюдения Проведено изучение экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных НСЗБА и СЗБА в период обострения, выписки из стационара (через 16±3 дня) и через 12 месяцев.

В группе больных тяжелой НСЗБА экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови была повышенным в сравнении с контролем во все периоды наблюдения при р0,05 (рис.15).

* * * Экспрессия CD обострение выписка 12 месяцев контроль Рис.15. Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных НСЗБА тяжелого течения Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни (для сравнения с контролем). * - достоверность различий между периодами наблюдения с контролем.

Статистически значимого изменения в экспрессии CD38 на лимфоцитах крови при динамическом наблюдении не наблюдалось (р0,05).

У больных СЗБА, также как и в группе с НСЗБА, наблюдалось повышение экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови в сравнении с контролем, независимо от периода наблюдения (рис.16). Уровень экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови достоверно не изменялся при повторном обследовании (выписка из стационара, 12 месяцев) в сравнении с периодом обострения.

* * Экспрессия CD * обострение выписка 12 месяцев контроль Рис.16. Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных СЗБА Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни (для сравнения с контролем). * - достоверность различий между периодами наблюдения с контролем.

Проанализировано, имеются ли различия в экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных НСЗБА и СЗБА (рис.17). В исследовании показано, что в период обострения не выявлено статистически значимых различий в экспрессии CD38 на лимфоцитах между 1-й и 2-й группами (р=0,566) (рис.17).

Экспрессия CD СНЗБА СЗБА Рис. 17. Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных БА тяжелого течения в период обострения Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни.

При повторном обследовании (выписка из стационара, после купирования обострения), не было отмечено достоверных отличий в экспрессии CD38 на лимфоцитах в периферической крови между 1-й и 2-й группами больных БА (рис.18).

3, Экспрессия CD 2, 1, 0, СНЗБА СЗБА Рис.18. Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных тяжелой БА при выписке Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни.

Через 12 месяцев статистически значимых различий по экспрессии CD на лимфоцитах крови между группами не выявлено (табл.29).

Таблица Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных тяжелой БА в динамике через 12 месяцев Тяжелая НСЗБА Тяжелая СЗБА (n=36) (n=26) Показатель Me[25;

75%] Me[25;

75%] Экспрессия CD38 5[1;

10] 5[0;

7] Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни.

В результате проведенных исследований установлено, что независимо от приема СГКС имеет место повышение экспрессии СD38 на лимфоцитах периферической крови у больных тяжелой БА, как в период обострения, так и в динамике через 12 месяцев вне обострения. Это может свидетельствовать о повышенной функциональной активности лимфоцитов - одной из ведущих в патогенезе бронхиальной астмы популяции клеток, участвующих в формировании хронического персистирующего воспаления.

Для того, чтобы оценить влияние патологии сердечно-сосудистой системы на экспрессию CD38 на лимфоцитах периферической крови было выделено 2 группы пациентов: в 1-ю группу вошло 43(63,2±5,8%) пациента с гипертонической болезнью, во вторую 25(36,8±5,8%) больных без сопутствующей гипертонической болезни. Согласно полученным данным экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови составил (5[2;

10]) в 1 й группе и 5[2;

8] во 2-й группе (р0,05), однако параметры значимо отличались от контроля (р0,001) (рис.19).

CD * * Экспрессия CD без ГБ (n=25) с ГБ (n=43) контроль группы больных Рис.19. Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных тяжелой БА в зависимости от сопутствующей гипертонической болезни.


Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. * - достоверность различий между группами наблюдения с контролем.

Нами изучено влияние ИМТ на экспрессию CD38 на лимфоцитах периферической крови, для чего было выделено 2 группы: 1-ю группу составили 33(48,5±6,06%) пациента с ИМТ30кг/м2, во вторую вошли 35(51,5±6,1%) больных с ожирением (ИМТ 30 кг/м2). Полученные результаты не выявили статистически значимых различий между группами (табл.30).

Таблица Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови в зависимости от ИМТ у больных тяжелой БА БА тяжелое течение Контроль ИМТ30 ИМТ30 Значимость (n=40) Показатель (n=33) (n=35) различий 1 2 Me [Q1;

Q3] Me [Q1;

Q3] Me[Q1;

Q3] р1-2=0, Экспрессия р1-30, 5[3;

8] 6[2;

12] 1[0;

2] CD р2-30, Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни.

У больных с тяжелой НСЗБА в период обострения выраженность эндотелиального повреждения в виде повышения активности sCD31/sPECAM- была взаимосвязана с экспрессией CD38 на лимфоцитах периферической крови Во второй группе при обострении также были (r=0,43, p=0,041).

зарегистрированы умеренной силы положительные взаимосвязи между экспрессией CD38 на лимфоцитах крови и маркером эндотелиальной дисфункции sCD31/sPECAM-1 (r=0,456,p=0,033). Результатом взаимодействия активированных лейкоцитов и клеток эндотелия является повреждение последних и формирование эндотелиальной дисфункции, которая, в свою очередь, определяет нарушение механизмов эндотелиальной регуляции эластичности сосудистой стенки и повышение ее ригидности, что вполне согласуется с нашими данными об изменении ригидности сосудистой стенки у пациентов с БА.

Во 2-й группе в период обострения установлены достоверные умеренной силы положительные взаимосвязи между экспрессией CD38 на лимфоцитах периферической крови и выраженностью клинических симптомов (частота дневных приступов удушья, потребностью в 2 агонистах) (r=0,456 и r=0,428, при p0,05), что свидетельствует о том, что CD38 может быть маркером интенсивности иммунного воспаления при обострении БА. Об этом же свидетельствует то, что в группе больных со СЗБА в период обострения регистрируются положительные взаимосвязи между экспрессией CD38 на лимфоцитах периферической крови и уровнем ИЛ-6 (r=0,452, p=0,035). Мы предполагаем, что при СЗБА экспрессия CD38 на лимфоцитах крови отражает особенности ответа на применение СГКС на фоне «цитокинового шторма», характеризующего системное воспаление.

4.7 Характеристика группы больных с легкой БА.

В качестве группы сравнения в иммунологическом и молекулярном аспектах была исследована группа больных с легкой БА, в которую вошли 25(83,3±6,8%) человек, из них мужчин - 15(60±9,8%) человек, женщин 10(40±9,8%).

Обнаружено, что у больных с легкой БА уровень sCD31 составил 97,3[83,2;

117,4], и статистически значимо превышал показатели больных тяжелой НСЗБА (р=0,007) и СЗБА (р=0,049) в период ремиссии, и контрольной группы (р=0,0001). (Рис.20) пг/мл * * * НСЗБА СЗБА Легкая БА контроль Рис.20. Содержание sPECAM-1 в сыворотке крови у больных БА легкого и тяжелого течения.

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Манна-Уитни. * - достоверность различий между группами и легкой БА.

При исследовании баланса цитокинов в сыворотке крови больных БА легкого течения с контролируемым течением заболевания отмечалось достоверное увеличение концентрации ИЛ-4 (рис.22) в сравнении с контролем (p=0,027), тогда как содержание ФНО- было даже ниже чем в контрольной группе (рис.21).

пг/мл * * * НСЗБА СЗБА Легкая БА контроль Рис.21. Содержание ФНО- в сыворотке крови у больных БА легкого и тяжелого течения.

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Манна-Уитни. * - достоверность различий между группами и легкой БА.

Различий в содержании ИЛ-6, ИЛ-2 в сыворотке крови между легкой контролируемой БА и практически здоровыми нами не получено (рис.22).

Также не было отмечено достоверных различий между группами больных легкой БА и тяжелой НСЗБА и СЗБА (p0,05).

пг/мл * ИЛ * ИЛ ИЛ НСЗБА СЗБА Легкая БА контроль Рис.22. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных БА легкого и тяжелого течения.

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Манна-Уитни. * - достоверность различий между группами и легкой БА.

При исследовании уровня СРБ в сыворотке крови больных легкой БА выявлено, что его уровень значимо не изменялся в сравнении с контролем (p=0,303), но был достоверно ниже показателей 1-й (p=0,0049) и 2-й групп (p=0,002) (рис.23).

мг/л * 2, * 1, 0, НСЗБА СЗБА Легкая БА контроль Рис.23. Содержание СРБ в сыворотке крови у больных БА легкого и тяжелого течения.

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Манна-Уитни. * - достоверность различий между группами и легкой БА.

Проведено изучение экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных легкой БА. Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови была 1[0;

5], что значимо ниже в сравнении с тяжелой НСЗБА (р=0,01) и СЗБА (р=0,05) и достоверно не отличалась от контроля при р=0,113 (рис.24).

* * 4, Экспрессия CD 3, 2, 1, 0, НСЗБА СЗБА Легкая БА контроль Рис.24. Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных БА легкого и тяжелого течения.

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Манна-Уитни. * - достоверность различий между группами и легкой БА.

Таким образом, в группе пациентов с легким течением контролируемой БА имеет место увеличение в сыворотке крови ИЛ-4 и CD31/PECAM-1.

Согласно данным ряда исследований ИЛ-4 имеет эффекты на многие типы клеток и может вызвать следующие реакции: переключение В-лимфоцитов на синтез IgE[5], обеспечивает дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в сторону Th2 лимфоцитов[91,173], участвует в регуляции молекул адгезии и экспрессии хемокинов в эндотелиальных клетках[48,64,127]. Доказано, что ИЛ 4 является мощным медиатором функции эндотелиальной клетки. Он действует как фактор роста эндотелиальной клетки[131], специфично увеличивает экспрессию сосудистую молекулу клеточной адгезии (VCAM-1)[81] и производство ИЛ-6[126], увеличивает адгезию Т-лимфоцитов[67] и увеличивает аттракцию моноцита[138].

Исследование T. Wierzbicki и др., 2003[124] предполагает, что сосудистый эндотелий у больных аллергической БА хронически подвергнут воздействию повышенных уровней ИЛ-4, может также иметь и увеличенную чувствительность к гистамину в естественных условиях. Гистамин, как известно, имеет много эффектов на сосудистые эндотелиальные клетки, включая увеличение сосудистой проходимости и стимулирование повышенной регуляции цитокинов и хемокинов[117,118]. Кроме того, имеются доказательства того, что ИЛ-4 может стимулировать апоптоз в человеческих эндотелиальных клетках через увеличение активности caspase-3[124].

Полученные нами результаты могут свидетельствовать о наличии хронического воспаления при легкой аллергической БА, ассоциированного с повышенным уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови, что приводит к повреждению эндотелия, подтвержденного в нашем исследовании увеличенным уровнем CD31/PECAM-1.

Тогда как, в группах больных с тяжелым течением заболевания полученные результаты свидетельствуют о более выраженном системном воспалении, интенсивность которого усиливается в период обострения БА, на что указывает повышение в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-6 и С-реактивного белка. Развитие системного воспаления в обеих группах сопровождается развитием ремоделирования сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует достоверное повышение СПВА и ИА по сравнению с группой контроля. Статистически значимых различий между группами НСЗБА и СЗБА в установленные исследованием сроки не выявлено.

Наличие эндотелиальной дисфункции подтверждается повышением в сыворотке крови доказанного маркера эндотелиальной sPECAM-1 дисфункции, как в период обострения, так и через 12 месяцев (вне обострения БА).

Детерминирующими факторами в развитии системного воспаления как в 1-ой, так и во 2-й группе являются - выраженность клинических проявлений заболевания в период обострения, наличие значительных бронхообструктивных изменений по данным спирографии и как следствие этого гипоксии, или повышением ИМТ.

Мы показали, что формирование артериальной дисфункции наблюдается у больных БА тяжелого течения и без сопутствующей гипертонической болезни, но наличие последней, усугубляет ремоделирование сосудистой стенки.

Полученные корреляционные взаимосвязи между маркером эндотелиальной дисфункции и параметрами ФВД и артериальной ригидности, могут свидетельствовать о том, что при БА, по крайне мере, два фактора играют роль в повышении артериальной ригидности: бронхиальная обструкция и эндотелиальной дисфункция. Избыточная жесткость существенно влияет на гемодинамику, увеличивая постнагрузку на миокард и ухудшая условия коронарной перфузии. Таким образом, уровень кардиоваскулярного риска у пациентов с тяжелым течением БА в период обострения резко повышен.

Установленные отрицательные взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и основными показателями жесткости аорты могут свидетельствовать о том, что системное воспаление влияет на функциональную активность и целостность сосудистого эндотелия, приводя к подавлению его активности и структурной дезорганизации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ На современном этапе сохраняется актуальность изучения патогенеза бронхиальной астмы, что связано с возрастающей распространенностью заболевания, более тяжелом, инвалидизирующим течением, ростом летальных исходов[43]. Для БА характерно эпизодическое усугубление бронхиальной обструкции с развитием острой гипоксии во время приступа либо хронической гипоксии при тяжелом течении заболевания с последующим развитием артериальной гипоксемией. Хроническое персистирующее воспаление в дыхательных путях, повышение тонуса бронхов, наличие секрета в их просвете приводят к увеличению бронхиального сопротивления и ограничению экспираторного воздушного потока[93].

В настоящее время признано, что типы иммунного ответа связаны с одним из вариантов активации Т-хелперов с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов - хелперов 1-го (Th1) или 2-го (Th2) типа, которые различаются по паттернам продуцируемых цитокинов и роли в стимулировании развития иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу[146].

Лимфоцитам отводится значительная роль в формировании и поддержании хронического воспаления при БА. Особый интерес представляет собой изучение аспектов системного воспаления при БА. В формировании воспаления принимает участие множество различных медиаторов, их функции во многом взаимосвязаны, но о течении воспалительного процесса с достаточно большой долей вероятности можно судить по уровню ИЛ-4, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО- и СРБ.

В связи с этим представляется актуальным изучение содержания про- и противовоспалительных цитокинов в зависимости от фазы заболевания у больных тяжелой БА. В настоящее время в качестве системных проявлений бронхиальной астмы рассматриваются осложнения со стороны сердечно сосудистой системы, среди которых фигурирует эндотелиальная дисфункция как пусковой момент поражения стенки сосуда[25,154,166]. Дисфункция эндотелия, обнаруживаясь уже на ранних стадиях заболевания, усугубляет нарастающие дыхательную недостаточность, гипоксемию и гипоксию тканей[45]. Эти изменения приводят к выраженным нарушениям системной и легочной гемодинамики и формированию морфофункциональных изменений миокарда. Объективная регистрация состояния эндотелия сосудов важна не только для оценки степени его дисфункции, но и для определения прогноза течения заболевания, для патогенетически обоснованного назначения терапии[41].

Настоящая работа посвящена оценке взаимосвязи процессов формирования артериальной ригидности и системного воспаления у больных бронхиальной астмой тяжелого течения.

Результаты проведенного исследования позволили установить особенности взаимосвязей клинико функциональных параметров, эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и артериальной жесткости у больных тяжелой БА.

Изучение клинических аспектов показало, что у большинства больных 1 й группы - 47(61,8±5,6%) человек и 2-й группы - 39(61,9±6,1%) пациентов выявлена сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы, представленная гипертонической болезнью. По нашим данным зарегистрировано, что в обеих группах 80% больных имели повышенный ИМТ.

Таким образом, полученные результаты согласуются с данными о том, что ожирение способствует развитию нейтрофильного воспаления дыхательных путей и более тяжелому течению астмы[31,32].

При анализе лекарственных препаратов для лечения астмы оказалось, что большая часть пациентов с тяжелым течением БА получали комбинированную терапию. Однако, обращает на себя внимание крайне низкий процент больных принимающих комбинацию иГКС и ДДБА в сочетании с антилейкотриеновыми препаратами (в 1-й группе - 8%;

во 2-й группе 6,3%), прием последних, вероятно, мог бы улучшить контроль астмы. В результате динамического наблюдения в течение 48 недель выявлено отсутствие контроля по окончанию исследования у большинства больных с тяжелым течением БА: при НСЗБА в 95,1%, при СЗБА в 100% случаев.

Механизмы, лежащие в основе формирования артериальной ригидности, являются многофакторными, сложными, и не полностью понятыми. Они включают изменения не только структурных элементов стенки сосуда (например, качество и количество коллагена), но также и изменения функциональных свойств. Жесткий сосуд передает пульсовые волны (произведенный растяжением восходящей аорты во время изгнания крови левым желудочком) с увеличивающейся скоростью по сравнению с нежестким, сосудом. По полученным данным у больных БА наблюдается повышение ригидности аорты, проявляющееся увеличением скорости пульсовой волны в аорте и повышением индекса аугментации. В период всего наблюдения ИА оставался в отрицательном диапазоне, что может свидетельствовать о поглощении значительной части возвратной пульсовой волны за счет удовлетворительных эластических свойств сосудистой стенки, Изменение эластических свойства артерий (артериальная ригидность) отражает формирование в организме двух патогенетически связанных процессов – эндотелиальной дисфункции и системного воспаления[57,174].

Следует отметить, что независимо от периода обследования (обострение, динамика через 12 месяцев вне обострения) наблюдается повышение артериальной ригидности, проявляющееся увеличением скорости пульсовой волны в аорте и индекса аугментации. На выраженность повышения жесткости аорты не влияет постоянный прием СГКС, что отчетливо регистрируется в данном исследовании (достоверных различий между группами не выявлено по таким показателям как СПВА и ИА, как в период обострения астмы, так и в динамике через 12 месяцев вне обострения).

Проведенное нами исследование свидетельствует о том, что при тяжелом течении БА изменение основных параметров артериальной ригидности имеет место как у больных с ГБ, так и без нее (СПВА (9,7[7,7;

11,6] м/с в группе больных с гипертонической болезнью, а без сопутствующей гипертонической болезни показатель СПВА (8,1[6,7;

11,3] м/с) в сравнении с контролем (р0,05).

Вместе с тем, мы отметили, что при наличии артериальной гипертонии изменения СПВА и ИА достоверно выше, по сравнению с показателями больных без артериальной гипертонии (показатель ИА (-25[-43,5;

-12] в группе больных с гипертонической болезнью, а во второй группе ИА (-44,5[-57,9;

18,5]). Артериальная ригидность у больных БА тяжелого течения имеет место и без наличия ГБ, тогда как наличие ГБ усугубляет выраженность изменений.

Нами установлено, что жесткость сосудов не изменяется в зависимости от формы заболевания (р0,05).

Вместе с тем показано, что изменение жесткости аорты зависит от возраста, и давности заболевания на 43%, что подтверждается данными множественного регрессионного анализа.

Следует отметить, что ожирение способствует развитию артериальной ригидности у больных тяжелой БА, что подтверждается более значимым увеличением ИА (-30,6[-47,4;

-11,4]) и СПВА (9,4[7,5;

12]) у пациентов с ожирением (р=0,024 и 0,009, соответственно) по сравнению с показателями пациентов с нормальным ИМТ (ИА (-47,03[-74,6;

-23,6]) и СПВА (7,5[6,5;

10,4]).

При исследовании содержания sCD31 в сыворотке крови в различные периоды (обострение, выписка из стационара, через 12 месяцев (вне обострения) у больных БА тяжелого течения выявлено, что во всех группах концентрация sPECAM-1 статистически значимо превышала значения контроля и достоверно не изменялась в указанные сроки в сравнении с исходными данными (у больных с НСЗБА уровень sCD31 при обострении 77,4[67,4;

90,6], при выписке 77[73;

86,9], через 12 месяцев 78[69;

105];

в группе со СЗБА при обострении 80,2[66,6;

114], при выписке 72[64,6;

93,6], через 12 месяцев 74[57;

105]). Кроме того, при изучении концентрации sPECAM-1/sCD31 в зависимости от наличия у пациентов сопутствующей патологии гипертонической болезни мы выявили, что уровень sCD31 не зависит от наличия или отсутствия сопутствующей гипертонической болезни (р=0,362).

Полученные корреляционные взаимосвязи между маркером эндотелиальной дисфункции СD31 и параметрами ФВД (ОФВ1) (r=-0,396, p=0,05) и артериальной ригидности (ИПИ) (r=0,517, p=0,008), могут свидетельствовать о том, что при БА, по крайне мере, два фактора играют роль в повышении артериальной ригидности: бронхиальная обструкция и эндотелиальной дисфункция.

Избыточная жесткость существенно влияет на гемодинамику, увеличивая постнагрузку на миокард и ухудшая условия коронарной перфузии. Таким образом, уровень кардиоваскулярного риска у пациентов с тяжелым течением БА в период обострения значительно повышен.

С точки зрения клеточно-молекулярных механизмов патогенеза, увеличение артериальной ригидности связано с прогрессирующей потерей эластина, что может быть индуцировано цитокин-опосредованным увеличением активности нейтрофильной эластазы и нарушением метаболизма эластина в соединительной ткани. Дисфункция эндотелия также является результатом повреждающего действия цитокин-активированных лейкоцитов на эндотелиоциты. По данным нашего исследования выявлено повышение содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов в период обострения (ФНО- и ИЛ-6) в обеих группах. Через 12 месяцев концентрация ИЛ-6 в плазме крови снижалась и не отличалась от значений контрольной группы, тогда как содержание ФНО- оставалось повышенным. Кроме того, в группе больных с тяжелой НСЗБА и СЗБА обнаружено повышение содержания СРБ в плазме крови, как в период обострения (1,9[0,9;

4,2] и 3,0 [1,5;

4,6], соответственно), так и через 12 месяцев (1,8[0,9;

3,5] и 2,9[1,2;

4,2]), что указывает на наличие системного воспаления.

Установленные отрицательные взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и основными показателями жесткости аорты (между уровнем ИЛ-6 и ИА (r=-0,438;

p=0,037);

ФНО- и СПВА (r=-0,439;

p=0,022) могут свидетельствовать о том, что системное воспаление влияет на функциональную активность и целостность сосудистого эндотелия, приводя к подавлению его активности и структурной дезорганизации.

Таким образом, развитие артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции ассоциированы с бронхиальной обструкцией, периодически возникающей гипоксией и системным воспалением.



Pages:     | 1 || 3 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.