авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 |
-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ

ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

АМИНОВ РИШАТ ИШБИРДОВИЧ

СИНТЕЗ ХИНОЛИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИЕЙ АНИЛИНОВ СО СПИРТАМИ, ДИОЛАМИ

И CCl4 ПОД ДЕЙСТВИЕМ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНЫХ

КАТАЛИЗАТОРОВ

02.00.03 – Органическая химия

02.00.15 – Кинетика и катализ Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители:

д.х.н., проф. Хуснутдинов Р.И.

к.х.н., с.н.с. Байгузина А.Р.

Уфа – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Синтез хинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов Синтез хинолинов по Фридлендеру 1.1. 1.1.1. Кислотный катализ реакции Фридлендера 1.1.2. Кислоты Льюиса как катализаторы реакции Фридлендера 1.1.3. Основной катализ реакции Фридлендера 1.1.4. Модификации реакции Фридлендера Синтез хинолина и его производных реакцией Скраупа и 1.2.

Дебнера-Миллера 1.2.1. Кислотный катализ 1.2.2. Синтез хинолинов циклоконденсацией анилинов с ненасыщенными спиртами и эфирами 1.2.3. Синтез хинолинов из анилина и его производных и 1,3-диолов 1.2.4. Синтез хинолинов взаимодействием анилинов с олефинами, ацетиленами под действием металлокомплексных катализаторов 1.2.5. Синтез хинолинов реакцией анилинов с аминами под действием рутений- и платинасодержащих катализаторов 1.2.6. Металлокомплексный катализ в синтезе хинолинов циклоконденсацией анилина и его производных с альдегидами Мультикомпонентный синтез хинолинов реакцией анилинов с 1.3.

альдегидами и алкинами под действием металлокомплексных катализаторов 1.3.1. Мультикомпонентный синтез хинолинов взаимодействием анилинов с ароматическими альдегидами и алкинами 1.3.2. Мультикомпонентный синтез хинолинов взаимодействием анилинов со смесью алифатических и ароматических альдегидов и кетонов Заключение ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Синтез замещенных хинолинов из анилина и его производных 2.1.

со спиртами в присутствии металлокомплексных катализаторов 2.1.1. Синтез замещенных хинолинов в присутствии V-, W-, Mo содержащих катализаторов 2.1.2. Синтез замещенных хинолинов в присутствии Ni-содержащих катализаторов 2.1.3. Синтез замещенных хинолинов в присутствии Fe-содержащих катализаторов 2.1.4. Алкилирование анилина метанолом под действием катализаторов Ni(OAc)2·2H2O, FeCl3·6H2O в среде CCl4 Синтез хинолинов и циклических аминов ряда пирролидина и 2.2.

пиперидина гетероциклизацией анилинов с диолами под действием Fe-содержащих катализаторов 2.2.1. Новый метод получения замещенных хинолинов по реакции анилинов c 1,2-диолами под действием железосодержащих катализаторов 2.2.2. Синтез хинолинов реакцией анилинов c 1,3-диолами под действием железосодержащих катализаторов 2.2.3. Синтез N-арилзамещенных пирролидинов и пиперидинов Синтез N-бензилиденбензиламина из бензиламина под 2.3.

действием FeCl3.6H2O в CCl4 Синтез 2-фенилхинолина и его производных реакцией анилина 2.4.

с бензиламином и спиртами под действием FeCl3.6H2O в среде CCl4 ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Общая методика получения N-алкиланилинов, 2- и 2,3 3.1.

замещенных хинолинов реакцией анилина со спиртами и CCl в присутствии Ni-содержащих катализаторов Методика получения замещенных хинолинов конденсацией 3.2.

анилина со спиртами и CCl4 в присутствии Fe-содержащих катализаторов Общая методика получения 3.3. N-метиланилина, N,N диметиланилина и 4,4-тетраметилдиаминодифенилметана Общая методика получения замещенных хинолинов из 3.4.

анилина и 1,2-, 1,3-диолов в присутствии Fe-содержащих катализаторов в среде CCl4 Общая методика получения N-арилзамещенных пирролидинов 3.5.

и пиперидинов Общая методика получения N-бензилиденбензиламина и его 3.6.

производных Общая методика получения 2-фенил-3-алкилхинолинов 3.7. ВЫВОДЫ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ВВЕДЕНИЕ Хинолин и его производные – важнейший класс азотгетероциклов. Они обладают широким спектром биологического действия, проявляют противомалярийную, противобактериальную, антидиабетическую и противовосполительную активность [1-3]. Полихинолины, полученные из хинолинов, могут использоваться при синтезе нано- и мезоструктурных соединений представляющих интерес в качестве материалов для органической электроники и нелинейной оптики [4-9].

Классические методы для формирования кольца хинолина основаны на реакциях по Скраупу, Дебнеру-Миллеру [10-20] или Комбе [21-23] с глицерином,,-ненасыщенными альдегидами, кетонами и 1,3 дикарбонильными соединениями в присутствии кислот. Применение этих методов ограничено для хинолинов с полярными функциональными группами из-за высоких температур реакции и использования в качестве катализатора сильных кислот или оснований. Зачастую выходы продуктов далеки от удовлетворительных, что обусловлено протеканием ряда побочных реакций. Кроме того, указанные методы требуют использования сильных минеральных кислот в стехиометрическом количестве или в избытке, что приводит к образованию большего количества минерализованных сточных вод при нейтрализации реакционной массы. В связи с важным практическим значением производных хинолина для различных отраслей промышленности и, особенно для фармацевтической химии, создание простых, удобных, эффективных и оригинальных методов их синтеза является актуальной задачей для современной органической химии [24, 25].

В связи вышеизложенным, целью диссертационной работы является разработка методов синтеза замещенных хинолинов из анилина и его производных со спиртами и диолами в присутствии CCl4 под действием металлокомплексных катализаторов. Принципиальным отличием нового метода синтеза хинолинов от известных является использование вместо альдегидов и кетонов доступных, дешевых и устойчивых при хранении спиртов и диолов, которые в условиях реакции будут превращаться в необходимые для построения хинолинового цикла альдегиды путем окисления с помощью под действием металлокомплексных CCl катализаторов.

В результате выполнения запланированной в рамках диссертационной работы программы исследований, были получены следующие важные результаты:

предложен оригинальный метод синтеза замещенных хинолинов реакцией анилина с алифатическими спиртами, 1,2- и 1,3-диолами в среде CСl4 под действием Ni- и Fe-содержащих катализаторов. На основе экспериментальных данных показано, что процесс во всех трех случаях начинается со стадии окисления гидроксильной группы спиртов и диолов с помощью CCl4 c последовательным образованием вначале гипохлорита, затем следует стадия образования альдегидной группы. Альдегид, в свою очередь, вступает в реакцию с анилином, давая основание Шиффа, которое в условиях реакции превращается в димер или содимер в зависимости от строения спиртового субстрата. Далее димер претерпевает гетероциклизацию, дезаминирование и дегидрирование с образованием целевых хинолинов. Для всех трех случаев предложены предполагаемые маршруты реакций;

установлено, что реакция анилина с метанолом и CCl4 под действием FeCl3.6H2O проходит в другом направлении и приводит к получению N метиланилина, и 4,4 N,N-диметиланилина тетраметилдиаминодифенилметана с высокими выходами;

разработан метод синтеза N-арилпирролидинов и N-арилпиперидинов взаимодействием анилина и его производных с 1,4-бутан- и 1,5 пентандиолами под действием Fe-содержащего катализатора в среде CCl4;

разработан новый метод синтеза N-бензилиденбензиламина и его производных из N-бензиламина и замещенных бензиламинов в среде CCl4 в присутствии FeCl3.6H2O. Установлено, что реакция протекает через образование N-хлорамина, который последовательно дегидрохлорируется, выделяя фенилимин. Последний реагирует со следующей молекулой бензиламина с образованием соответствующих N-иминов. Указанный способ образования N-имина реакцией аминопроизводных с CCl4 под действием FeCl3.6H2O использован для разработки общего метода получения 2-фенил-3 алкилзамещенных хинолинов взаимодействием бензиламина с анилином и спиртами в среде CCl4.

Разработанные методы синтеза азотсодержащих гетероциклов являются оригинальными, они обладают новизной, полезностью и патентоспособностью. Практическое значение диссертационного исследования заключается в разработке оригинальных методов синтеза целого ряда востребованных и ценных соединений:

производных хинолина, перспективных для получения высокоэффективных антималярийных, противотуберкулезных, антиревматических, анестезирующих и антибактериальных лекарственных препаратов;

ингибиторов кислотной коррозии металлов;

цианиновых красителей;

экстрагентов и сорбентов;

N-метиланилина, который используется в качестве высокооктановой добавки к моторным топливам;

N,N-диметиланилина – исходного соединения для производства полиэфирных смол, красителей и взрывчатых веществ;

4,4-тетраметилдиаминодифенилметана – известного индикатора для определения лекарственных и наркотических препаратов, и индикатора для определения гипохлорит-ионов, синтона для получения тетраазациклофанов и бис(тетраазациклофанов), которые находят широкое применение в фармацевтической химии;

– индикатора для количественного N-бензилиденбензиламина определения литийорганических соединений титриметрическим методом и исходным соединением для синтеза ряда гетероциклов, в том числе замещенных пиперидин-2-онов, обладающих широким спектром физиологической активности.

Осуществлен синтез представительного ряда N-арилпирролидинов и N арилпиперидинов, являющихся структурным элементом многих фармацевтических препаратов, гербицидов, фунгицидов и красителей.

Исследованные в ходе выполнения диссертации реакции с участием четыреххлористого углерода решают актуальную проблему его утилизации.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР ФГБУН Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Металлокомплексный катализ в синтезе и селективной функционализации углеводородов и гетероатомных соединений» № Госрегистрации 01201168013, а также при поддержке грантов РФФИ № 09-03-00472-а «Новый класс сопряженных реакций гетероциклов ряда тиофена, пиридина, фурана, пиррола и пиразина с участием гомогенных металлокомплексных катализаторов» (2009-2011гг.) и № 12-03-00183а «Новый универсальный метод синтеза хинолинов и изохинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов» (2012 2013 гг.).

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Синтез хинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов Хинолин и его производные являются важным классом гетероциклических соединений. Методам получения хинолинов посвящено множество работ, начиная с конца 19-ого века. Хинолиновый фрагмент присутствует в молекулах многих природных соединений [26-33], например в алкалоидах. Хинолин является синтоном для получения фармакологических препаратов, которые используются как противомалярийные средства [27, 29, 34-38].

Известно, что в 1820 г. хинин был выделен как активный ингредиент из коры Cinchona деревьев и, несмотря на относительно низкую эффективность и плохую переносимость, хинин не потерял важной роли для борьбы с полирезистентными возбудителями малярии [39]. Алкалоиды Chimanine, представляют собой 2- и 5-замещенные хинолины, выделенные из коры деревьев Galipea longiflora семейства Rutaceae [40-42], эффективны против паразитов Leishmania sp, которые являются возбудителями лейшманиоза (протозойной болезни), распространенных в тропических областях Южной Америки, особенно в лесах Амазонки. Находит применение в лечении малярии и других заболеваний индолхинолиновый алкалоид Cryptolepine, обнаруженный в кустарниках Cryptolepis sanguinolenta, произрастающих в Западной Африке [43]. Производные хинолина используются для синтеза противоопухолевых антибиотиков Dynemicin и Streptonigrin [44, 45]. Как показали исследования, 8-(диэтиламиногексиламино)-6-метокси-4 метилхинолин эффективен против протозойного паразита Trypanosoma cruzy, являющегося возбудителем болезни Чагаса [46]. Соединение 2-(2 метилхинолин-4-иламино)-N-фенилацетамид является эффективным препаратом для лечения лейшманиоза [47].

На основе хинолина созданы антибактериальные [48-51], фунгицидные [52, 53] и противораковые препараты [54-57]. Производные хинолина находят широкое применение в синтезе фунгицидов, пестицидов, алкалоидов [58, 59]. Хинолины и его производные могут быть использованы как ингибиторы коррозии, консерваторы и растворители для смол [60, 61], пеногасители в нефтеперерабатывающих предприятиях [62].

Соединения ряда хинолина являются важными синтонами в приготовлении нано- и мезо-структур, перспективных для использования в качестве материалов для электроники и нелинейной оптики [5, 7, 9, 63, 64].

Синтезу хинолина и его производных посвящены многие именные реакции [65], среди которых наиболее известны синтезы по Фридлендеру [66], Пфитцигеру [67], Ниементовски [68, 69], Борше [70].

O R X NH Реакция Фридлендера O OH X NH Реакция Ниемантовски R R R X R N O R N X NО Реакция Борше O O X N H Реакция Пфицингера Особый интерес представляет синтез хинолинов по Скраупу [17], Дебнеру-Миллеру [21], Конраду-Лимпаху-Кнорру [71] а также синтез Комбе [21].

O O OH R OH HO R R X X Синтез Комбе Синтез Скраупа R N N X O O O NH R R" OH R" R R' OR' R R' X X +X Синтез Конрада-Лимпаха- Синтез Дебнера-Миллера OH N R N R N Кнорра Эти классические методы синтеза хинолинов и их модификации часто используются для получения фармацевтических препаратов и многих функциональных материалов, имеющих в молекуле хинолиновый фрагмент.

Вместе с тем, выходы хинолинов для большинства методов неудовлетворительны. Прежде всего, область применения классических методов ограничивается синтезом простых хинолинов, не содержащих полярных функциональных групп, так как реакции проходят в присутствии больших количеств кислот или оснований. По этой причине сложные производные хинолина с полярными заместителями получают, вводя соответствующие функциональные группы непосредственно в хинолин [58].

В последние годы новую страницу в химии хинолинов открыл металлокомплексный катализ [72-79].

Каталитические методы синтеза хинолинов имеют ряд преимуществ перед классическими, благодаря толерантности к функциональным группам и расширению круга субстратов, используемых при конструировании хинолинов. Из-за использования комплексов переходных металлов в не стехиометрических, а в каталитических количествах, облегчается процедура выделения целевых продуктов при уменьшении количества отходов [15, 80 82]. Отдельные проблемы синтеза хинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов освещены в монографиях [83-86].

В настоящем обзоре проанализированы и обобщены литературные сведения, по синтезу хинолинов, с использованием металлокомплексных катализаторов применительно к классическим реакциям, и рассмотрены новые методы синтеза хинолинов с участием металлокомплексных катализаторов.

1.1. Синтез хинолинов по Фридлендеру Синтез хинолинов 1, основанный на конденсации -замещенного анилина с кетонами, впервые описан Фридлендером в 1882 г. [87].

CHO R O + R R R NH2 N O H OH R O O H NH R R R 1 R R O NH H R R R R OH NH2O R N N R H 1.1.1. Кислотный катализ реакции Фридлендера В работе [88] осуществлен синтез хинолинов 2, в которой, в отличие от классической реакции Фридлендера, 2-аминоарилальдегиды заменены на 2 аминоарилкетоны. Реакция проходит в присутствии HCl в водной среде. Для выделения целевого продукта реакционную массу нейтрализуют с помощью 1Н раствора NaOH, с последующим трехкратным промыванием водой, что приводит к образованию большого количества сточных вод.

1 R R R R O 1 мл 1H HCl R R + H2O, 6 ч, 90оС R N NH2 O R 1 ммоль 1.2 ммоль 2 (85-98%) R = H, 2,4-(Br)2;

R1 = H, Me, 4-F-С6H4;

R2 = CO2Et, COMe;

R3 = Me, н-Pr;

R2 и R3 = -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CO(CH2)2-, -COCH2CMe2CH2 Гетероциклизация 2-аминозамещенных ароматических кетонов с кетонами, содержащими -метиленовую группу, в присутствии KHSO4 в водно-этанольном растворе приводит к 2,3,4-замещенным хинолинам 3 [89].

После реакции продукт отмывается большим количеством воды.

R R 2 R R 0.2 экв KHSO O R + R H2O:EtOH (8:2), 3 NH2 O R R N кипяение, ч 3-8 ч 3 (61-94%) 2.88 ммоль 2.22 ммоль R = H, 5-Cl;

R1 = Me, C6H5;

R2 = CO2Et, CO2Me, CO2CHMe2;

R3 = Me;

R2 и R3 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -COCH2CMe2CH2 Использование микроволнового излучения, наряду с кислотным катализом с помощью соляной кислоты [90] и пара-толуолсульфокислоты [91], при получении замещенных хинолинов 4 позволяет сократить продолжительность реакции до нескольких секунд. В случае с HCl используется 5-кратный избыток кетона, а пара-толуолсульфокислота берется в эквимолярном количестве по отношению к реагентам, что сильно осложняет выделение конечного продукта.

0.15 мл HCl (конц.) 2.16 ммоль 10.90 ммоль R MW, 1.5-12 мин R R 45-89% R R O R + 1 ммоль R N п-толуолсульфо NH2 O R кислота 1 ммоль 1 ммоль 100оС, 300 Вт 30-60 с 87-96% R = H, п-Cl, п-NO2, 2,4-(Br)2;

R1 = H, Me, Ph, 4-F-C6H4;

R2 = H, CH3, CO2Et, CO2Me, COMe;

R3 = Me, CH2Cl, ц-Pr, и-Pr, Ph, 4-Cl-C6H4;

R2 и R3 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CO(CH2)3-, -COCH2CMe2CH2 Авторы работы [92] осуществили синтез 4-фенилзамещенных хинолинов 5 циклизацией по Фридлендеру из 2-аминоарилкетонов с -метилкетонами под действием аминосульфоновой кислоты. Реакция завершается через 30- мин при 70oC в присутствии растворителя, давая хинолины с хорошими выходами. Следует отметить, что используемая в качестве катализатора сульфоаминовая кислота имеет существенный недостаток: она вызывает ожоги кожных покровов и слизистых оболочек.

R O R R R R 5 мол % NH2SO3H R + 70oC, 30-80 мин R N NH2 O R 5 (82-94%) 1 ммоль 1.5 ммоль R = H, Cl, NO2;

R1 = Me, C6H5, 2-Cl-C6H4, 2-NO2-C6H4;

R2 = Me, ц-Pr;

R3 = Me, COMe, CO2Me, CO2Et;

R2 и R3 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)3CO Тетразамещенные хинолины 6 легко получаются реакцией приведенных выше субстратов в присутствии молекулярного йода [93].

R R R R 1 мол % I O R R + EtOH, 25оС, 16 ч R N NH2 O R 6 (53-98%) 0.5 ммоль 0.6 ммоль R1 = H, 4-Cl;

R2 = Me, Ph, 2-Cl-C6H4;

R3 = Me;

R4 = COMe, CO2Et, R 3 и R 4 = -(CH2)3-, -CO(CH2)3 «Однореакторный» синтез замещенных хинолинов 7 осуществлен конденсацией 2-аминоарилкетонов с -кетоэфирами в присутствии кислотного катализатора – хлорной кислоты HClO4, нанесенной на оксид кремния [94] или на ионообменную смолу Amberlyst-15 [95]. Следует отметить, что хлорная кислота HClO4 является самой сильной одноосновной кислотой, а безводная – сильный окислитель. Безводная хлорная кислота неустойчива, взрывоопасна. Жидкая хлорная кислота частично димеризуется и может претерпевать автодегидратацию, что создает сложности при использовании его в реакциях синтеза хинолинов.

0.37 ммоль / 1 г 1 ммоль 1.2 ммоль HClO4-SiO2 R O MeCN, 60oC, 2-3 ч R R 92-96% R R R + R N NH2 R O Amberlyst- EtOH, 2-3.5 ч 69-93% R = H, 4-Cl;

R1 = Me, Ph, 2-Cl-C6H4;

R2 = Me;

R3 = Me. OEt, OMe, CO2Et, COMe, и-Pr, ;

R2 и R3 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)3CO 1.1.2. Кислоты Льюиса как катализаторы реакции Фридлендера Эффективными катализаторами реакции Фридлендера являются кислоты Льюиса.

Одним из лучших катализаторов конденсации 2-аминоарилкетонов с различными дикарбонильными соединениями с образованием 2,3,4 замещенных хинолинов 8 является SnCl2·2H2O. Реакция в присутствии SnCl2·2H2O проходит при комнатной температуре и завершается за 15- мин в зависимости от строения исходных субстратов [96].

O Ph Ph 1 экв Cl O O Cl SnCl2.2H2O R O + 20-25oC, 15-140 мин R R R N NH 8 (92-98%) R = Me, R1 = OEt;

R и R1 = -CH2C(Me)2CH2 Аналогичная реакция циклических кетонов с 2-аминоарилкетонами в присутствии SnCl2·2H2O, приводит к получению трициклических хинолинов 9. Кроме SnCl2·2H2O, эффективными катализаторами синтеза хинолинов являются следующие кислоты Льюиса: Y(OTf)3, Mg(ClO4)2, FeCl3, CeCl3·7H2O и Nd(NO3)3 [97-101].

O R 2 R R R а-е R + R NH2 O R N R а. Y(OTf) 3 (0.2 ммоль) - MeCN, 20-25 oC, 4-6 ч, 76-92% б. FeCl3 (10 мол %) - EtOH, 20-25 oC, 12-24 ч, 63-98% в. FeCl3 - 20-25 oC, 40-60 мин, 78-91% г. Mg(ClO4)2 (10 мол %) - EtOH, 60 oC, 18 ч, 62-99% д. CeCl3.7H2O (25 мол %) - MeCN, 20-25 oC, 1.5-5 ч, 65-95% е. Nd(NO3)3 (5 мол %) - EtOH, 20-25 oC, 10 ч, 62-94% R = H, 4-Cl, 5-Cl;

R1 = Н, Me, C6H5, 2-Cl-C6H4;

R2 = Me, CO2Et, COMe, CO2Me, COCF3;

R3 = Me, Et, CH2O(CH2)3NPht;

R2 и R3 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)6-, -CO(CH2)3-, -COCH2CMe2CH2-, -CH2CHtBu(CH2)2 Толмачев А.А. с сотрудниками сообщили, что катализатором реакции Фридлендера может служить триметилхлорсилан [102, 103].

O R 4 ммоль R R (CH3)3SiCl R R R + ДМФА O R NH2 R N 76-96% 1 ммоль 1 ммоль R = H, 4-Cl, 4-NO2, 3,4-CH2O2;

R1 = Me, C6H5;

R3 = Me, CH2Cl, трет-Bu, CF3, CO2Et, C6H5, 4-F-C6H4, 3-пиридил-, 2-тиенил-, адамантил-, 2-фурил-, 2-NH2-C6H4;

R3 = H, Me, CN, COMe, CONH2, CO2H, CO2Et, CH2CH2Cl, 4-Cl-C6H5;

R2 и R3 = (CH2)4, (CH2)6, (CH2)10, COCH2CMe2CH2, (CH2)4CHCO2Me, CH2NBn(CH2) В работах [104, 105] синтез полизамещенных хинолинов 10 проводили по реакции Фридлендера взаимодействием 2-аминоарилкетонов или 2 аминобензонитрилов с кетонами или -дикетонами в присутствии следующих кислот Льюиса: Al(HSO4)3, FeCl3·6H2O, Fe(NO3)3·9H2O, Bi(NO3)3, Cr(NO3)3·9H2O, Ni(NO3)3·6H2O, Zr(NO3)4 и Zr(HSO4)4. Установлено, что наиболее предпочтительно для этих реакций применение Zr(NO3)4, Zr(HSO4) в H2O и Sc(O3SOC12H25)3.

10 мол % Zn(NO3)4 или Zn(HSO4)4 O R H2O, 0,5-40 ч R R 84-100% R R R + 5 мол % NH2 R N O R Sc(O3SOC12H25) H2O, воздух, 40оС 89-99% R = H, 4-Cl;

R1 = Me, C6H5;

R2 = Me;

R3 = CO2Et, COMe, CO2Me, COC6H4;

R2 и R3 = -(CH2)4-, -CO(CH2)2-, -CO(CH2)3-, -COCH2CMe2CH2 Синтез тетразамещенных хинолинов конденсацией 2 11, аминоарилкетонов с 1,3-дикетонами, -кетоэфирами, -дикетонами, кетамидами и -кетсульфонами катализирует соединение золота NaAuCl4·2H2O [106].

R R R 3 мол % R R R R R R NaAuCl4. 2H2O O + + EtOH или и-PrOH, N NH2 O R R N 80oC, 0.5 ч - 4 дня R 11 3-82% 3-16 ммоль 2-11 ммоль R = Br, OCF3;

R1 = CH2Cl, Ph;

R 2 = Me, Et, и-Pr, тетра -Bu, CH2OMe;

R 3 = COMe, COEt, CO2Et, CO-и-Pr, CO- т-Bu, COCF3, CF3, ц-Pr, СОС6H5, CONHMe, CONMe2, CONHC6H5, CONH-4-Cl-C6H4, COCH2OMe;

R 2 и R 3 = -CO(CH2)2-, -CO(CH2)3-, -CO(CH2)4-, -CONH(CH2)3 В работах [107, 108] синтез 2,4-замещенных хинолинов 13 осуществлен реакцией ароматических аминов с алифатическими или ароматическими алкинами в присутствии и при одновременном AgOTf In(OTf) микроволновом излучении. Установлено, что In(OTf)3 может быть регенерирован после реакции и использован в процессе повторно.

5 мол % AgOTf, 2.5 ммоль 0.5 ммоль 15 мол % NH4PF6 R R MeCN, MW, R 150oC, 30 мин O 63-94% R R + R N NH2 1 мол % In(OTf) 5 ммоль 5 ммоль MW, 3,5-5,0 ч 86-96% R = H, 6-Cl, 2-NO2;

R1 = Ph, 2-Cl-C6H4, 4-FC6H4, Me;

R2 = Ph, 4-MeC6H4, 4-CF3C6H4, н-Bu, н-гексил 1.1.3. Основной катализ реакции Фридлендера В работе [109] предложена оригинальная модификация синтеза замещенных хинолинов по Фридлендеру, основанная на формилировании N анилина сопровождаемой циклизацией и (Boc)-замещенного 14, ароматизацией промежуточного продукта, полученного конденсацией сформированного на стадии с I N-Boc-2-аминобензальдегида енолизированным карбонильным соединением в присутствии t-BuOK. После удаления Boc-группы получают 2,3-замещенные хинолины 16 с выходом 27 95%.

44 ммоль т -BuLi, ТГФ, CHO (Boc)2O - 50оС, 3 ч R R R ДМФА ТГФ, 60 oC, NHBoc NH2 NHBoc -78-25 оС 15 ч 14 15 (52-78%) 4.8 ммоль т-BuOK, 1,4-диоксан, R 20-25oС, 1-7 ч + кетон (2.4 ммоль) R 3Н HCl, 1-4 ч R N 16 (27-95%) R = H, 2-F, 4-F, 3-CF3;

R1 = H, Ph;

R2 = Me, Bu, Ph;

R1 и R2 = -(CH2)3-, CO(CH2)3 Bu Ph OMe кетон = OMe O Ph O O H O H O O В работе [110] осуществлен синтез производных хинолина 17 с высокими выходами взаимодействием 2-аминобензальдегидов с циклическими кетонами в присутствии EtONa.

O 0.10 ммоль CHO NaOEt (X)n 1 R R + R EtOH, 2 ч NH2 N (X)n R 17 (53-93%) 0.95 ммоль 0.95 ммоль R1 = H, OCH2O, OMe;

R2 = H, Ph;

X = O, S, NMe, N(CH2)2, NCO2Et;

n = 0, В аналогичную реакцию с 2-аминобензальдегидом в присутствии MeONa вступает ТЕМПО [111]. Из-за использования алкоголятов металлов (которые готовятся непосредственно перед реакцией из пожароопасных металлов и спиртов), в реакциях получения хинолина 18 после завершения процесса необходимо проводить нейтрализацию и промывать реакционную массу большим количеством воды, что приводит к образованию сточных вод.

NaOMe O ( )n CHO N.

(76 мг Na / 5 мл MeOH) + N EtOH, 3 ч. ( )n N NH O 18 (34-56%) 3 ммоль 3 ммоль n = 0, При взаимодействии бромальдегида с 2-бензилоксианилином в растворе ДМФА, в атмосфере азота, образуется парамагнитное производное 8 оксихинолина 19 с выходом 44% [111].

CHO Br O OBn N.

ДМФА, N + 120oC, 3 ч.N N NH O OH 5.5 ммоль 5 ммоль 19 (44%) 1.1.4. Модификации реакции Фридлендера В литературе описана модификация реакции Фридлендера, в которой необходимый для формирования молекулы хинолина 2-аминобензальдегид генерируется in situ из 2-аминобензилового спирта. Это превращение катализируется соединениями и комплексами Pd, Ru, Rh и Ir.

Как показано в работе [112], одним из лучших катализаторов для получения 2,3-замещенных хинолинов 20 реакцией 2-аминобензилового спирта и арилалкилкетонов является «палладий на угле»: Pd/C. В ходе реакции кетон, взятый в двукратном избытке, восстанавливается до соответствующего спирта 21.

0.005 ммоль R R R OH Pd-C + HO + O диоксан NH2 R R R N 100oC 2 ммоль 1 ммоль 20 (54-87%) 21 (28-52%) R1 = C6H5, 2-Me-C6H4, 3-Me-C6H4, 4-Me-C6H4, 2-MeO-C6H4,4-MeO-C6H4, 2-F-C6H4, 3-CF3-C6H4, 4-CN-C6H4, 2-тиенил, 2-нафтил, (CH2)4CH3, (CH2)2C6H5;

R2 = H, (CH2)3CH Аналогичная реакция 2-аминобензилового спирта и алифатического альдегида в присутствии RuCl2(PPh3)3 приводит к получению 3-замещенного хинолина 22 с выходом 16-66% [113].

0.03 ммоль RuCl2(PPh3)3, R OH 2 ммоль КОН + диоксан, 80oC, CHO R NH2 N 20 ч 1.5 ммоль 1 ммоль 22 (16-66%) R = и-Pr, т-Bu, Ph, (CH2)5CH3, (CH2)2CH3, CH2C6H5, CH2(Me)C6H Указанные авторы [114] осуществили синтез 2-замещенных хинолинов 23 реакцией 2-аминобензилового спирта со вторичными спиртами в присутствии родийсодержащих катализаторов.

0.02 ммоль RhCl2(PPh3) OH OH 1 ммоль KOH + диоксан, 80oC, R R NH2 N 20 ч 1 ммоль 1 ммоль 23 (42-90%) R = Ph, 4-MeC6H4, 3-MeC6H4, 2-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-FC6H4, 4-пиридил, 2-тиенил, 2-фуранил, 2-нафтил В работах [115-117] замещенные хинолины получены взаимодействием 2-аминобензилового спирта с кетонами в присутствии KOH в растворе диоксана под действием Ru-, Rh-, Cu-содержащих катализаторов.

R R OH а-в +O NH2 R R N 1 ммоль 2 ммоль а. RuCl2(PPh3)3 (0.01 ммоль) - KOH (1 ммоль), диоксан, 80oC, 16 ч, 40-98% б. RhCl(PPh3)3 (0.01 ммоль) - КОН (1 ммоль), диоксан, 80оС, 24 ч, 50-85% в. CuCl2 (0.01 ммоль) - KOH (3 ммоль), O2 (1 атм), диоксан, 41-82% R1 = H, Me, Ph, (CH2)3CH3;

R2 = Me, i-Pr, Ph, 2-Me-C6H4, 3-Me-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4-F-C6H4, 3-CF3-C6H4, 4-NO2-C6H4, 2-HO-C6H4, 4-CN-C6H4, -нафтил, 2-фуранил, 2-тиофенил, 2-пиридил, пентил, фенэтил При взаимодействии 2-аминобензилового спирта с различными кетонами под действием [IrCl(ЦОД)]2 или IrCl3 [118] и катализатора Граббса II поколения [119] в присутствии KOH образуются 2,3-замещенные хинолины 25.

0.04 ммоль [IrCl(ЦОД)]2 или IrCl 0.4 ммоль КОН 2 ммоль 4 ммоль 100oC, 3 ч 22-91% R R OH + 0.01 ммоль [Ru], R N NH2 1 ммоль КOH, R O диоксан 1 ммоль 2 ммоль 80oC, 1 ч 30-100% R1 = Me, Et, Ph, и-Bu, н-Hex 2-Me-C6H4, 3-Me-C6H4, 4-Me-C6H4, 2-MeO-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4-NO2-C6H4;

R2 = H, Me, -(CH2)4-, -CHMe(CH2)2-;

R1 и R2 = -(CH2)5-, -(CH2)3CHMe PR' R' N PCy Cl Cl Cl Cl Cl Ru Cl Ru [Ru] = Ru O Ru Ru Cl Ph Cl PCy3 Cl R' = циклогексил, 2,4,6-триметилфенил, Ph, Cy Известна еще одна оригинальная модификация реакции Фридлендера, когда в качестве С3-синтонов в реакции с 2-аминобензофенонами вместо альдегидов и кетонов используются алифатические и ароматические спирты.

Особенность метода заключается в окислении спиртов in situ под действием катализатора RuCl2(ДМСО)4 с образованием соответствующих карбонильных соединений путем переноса водорода на ацетофенон [120].

2 R 2 мол % RuCl2(ДМСО)4 R 100 мол % т-BuOK 1 R R R R O 100 мол % Ph2CO + 100oC, 48 ч NH2 R N R HO 65-99% 2 ммоль 2 ммоль R1 = H, Cl, NH2;

R2 = Me, Ph, 2-F-C6H4, 2-Cl-C6H4;

4-MeO-C6H4;

R3 = H, C6H5, 4-Me-C6H4, 4-CF3-C6H4, 2-Furyl, т-Bu, (CH2)4CH3;

R4 = H, Me, Ph;

1.2. Синтез хинолина и его производных по Скраупу и Дебнеру Миллеру 1.2.1. Кислотный катализ Наиболее известный метод получения хинолина основан на реакции Скраупа, сущность которой заключается в конденсации анилина или его производных с глицерином в присутствии серной кислоты и окислителя, в качестве которого часто используют нитробензол, мета нитробензолсульфокислоту, а иногда кислород воздуха, а также FeSO4·7H2O и FeO. [10, 69]. Общепринятый механизм реакции Скраупа следующий: на первой стадии глицерин под действием серной кислоты дегидратируется с образованием акролеина 26. Далее происходит присоединение анилина к акролеину по Михаэлю. Вследствие протонирования альдегидной группы в акролеине происходит его активация как электрофила, приводящая к замыканию гетероцикла в результате электрофильного замещения по орто положению бензольного кольца. Последующая дегидратация приводит к дигидропроизводному хинолина 27, которое окисляется имеющимся в реакционной среде окислителем, превращаясь в хинолин 28. Одновременно нитроарен, играющий роль окислителя, восстанавливается до соответствующего анилина.

0.73 моль OH H2SO4(конц) + HO OH 1.4 моль NH2 N C6H5NO 2.3 моль 9.4 моль 28 (16%) H H+ OH HO OH HO OH HO - H2 O OH OH + H+ + O HO O H2O CHO H H+ O OH O H+ H+ сопря женное H присоединение N NH2 N H H H + O OH OH H H+ внутримолекулярное электрофильное N + N NH присоединение H H + OH H + PhNO - H2 O - PhNH2 N N N 27 H H Учитывая возможное образование и участие акролеина в формировании хинолина, неудивительно, что в реакцию синтеза хинолинов могут быть вовлечены и,-ненасыщенные альдегиды и кетоны. Такая реакция действительно осуществлена и носит название реакции Дебнера-Миллера [11]. Реакция Дебнера-Миллера проходит в присутствии кислотных катализаторов. На первой стадии происходит кротоновая конденсация альдегида с образованием,-ненасыщенного альдегида 29, который далее реагирует с анилином по аналогичной схеме, приведенной выше. При синтезе хинолинов по Дебнеру-Миллеру нет необходимости в использовании дополнительного окислителя, роль которого в этом случае выполняет исходный альдегид. Ниже приведена схема синтеза 2-метилхинолина взаимодействием анилина с ацетальдегидом.

CH3-CH=CH-CHO 2 CH3CHO CH3-CH(OH)-CH2CHO -H2O HCl + CH3-CH=CH-CHO N NH 30 (50%) + OH H + NH2 N OH N H N + [2+2] - цикло- N N Ph N присоединение N H H B:

H + H+ N N N H + N N N H H H H HN + N CH2 + Ph + + N N HN N H H HN Ph В работе [121] приведены примеры синтеза 2,4-замещенных хинолинов 31 взаимодействием производных анилина с -арил-,-ненасыщенными кетоэфирами под действием трифторуксусной кислоты. Предполагается, что ключевым интермедиатом является основание Шиффа которое 32, претерпевает циклизацию и окисление, превращаясь в 2,4-дизамещенные хинолины 31.

R 1 R R R 2 мл CF3COOH [O] R + R R R 8-18 ч O R NH2 2 R N R N R N H 0.4 ммоль 0.2 ммоль 31 (42-83%) R = H, Cl, F, OH, Me, OMe, NO2;

R1 = C6H5, 4-Cl-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-OMe-C6H R2 = CO2Me, CO2Et;

R3 = C6H5, 4-Cl-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-OMe-C6H В работах [122-124] приведены примеры синтеза 4-алкил-5,6-диметокси конденсацией 4,5-диметокси-2-нитроанилина с 8-нитрохинолинов глицерином. Соединение 32 является синтоном для получения N8-(4-амино-1 метилбутил)-4-алкил-2-трет-бутил-6-метокси-5-(3-трифторметилфенокси) 8-аминохинолина 33 – ценного лекарственного препарата, обладающего антималярийным, антибактериальным и антилейшманиозным действием. 4 Алкил-5,6-диметокси-8-нитрохинолины 32 могут быть получены из 4,5 диметокси-2-нитроанилина в различных условиях: а) глицерин, H2SO4, As2O5, 110оC, 21 ч;

б) метилвинилкетон, 85% o-H3PO4, As2O5, 100оC, 3 ч и в) 1 хлоро-3-пентанон, 85% o-H3PO4, As2O5, 80оC, 3 ч. Таким образом, реакция требует применения серной и фосфорной кислот, токсичного оксида мышьяка в качестве окислителя, проходит при повышенной температуре 80 100оС и в случае использования глицерина занимает продолжительное время – до 21 ч.

F3C R O OMe R OMe глицерин, H2SO4, As2O MeO MeO MeO 110oC, 21 ч метилвинилкетон или tBu N N NH2 0.054 мол 1-хлоро-3-пентанон 85 % H3PO4, As2O5, 80oC, 3 ч HN NO NO 2 NH 32 0.045 моль R = H, Me, Et Конденсацию анилинов с,-ненасыщенными карбонильными соединениями катализирует фосфорновольфрамовая кислота H3PO4.12(WO3).

Реакция проходит в присутствии H3PO4.12(WO3) при обычном нагреве до 100оС за 2 ч или под действием микроволнового излучения в течение 10- минут, давая замещенные хинолины 34 с выходом 75-94% [125].

Фосфорновольфрамовая кислота, толуол, 100oC, MW, R 2 ч, 75-89% R R или R R Фосфорновольфрамовая + 2 кислота, SiO2, MW, 10-15 R R N R NH O мин, R R 79-94% 3 ммоль 2 ммоль R1 = H, Br, Cl, OH, OMe;

R2 = H, Br, Cl, NO2;

R3 = H, Cl, OH, OMe, NO2;

R4 = H;

R5 = H, Me В работах [126, 127] осуществлен синтез замещенных хинолинов 35, являющихся ингибиторами фотосинтеза, конденсацией замещенных анилинов с кротоновым альдегидом в присутствии HCl. Под действием микроволнового излучения хинолины реагируют с ароматическими альдегидами с образованием хинолинов 36 более сложного строения.

аромаиический R + + CHO 6 Н HCl (2 мл/ ммоль) R альдегид NH2 CH N 2ч 20 ммоль 1.2 экв 1 экв 35 (10 ммоль) R R = 2-CO2H, 3-CO2H, 5-CO2H, 3,5-(CO 2H), 5-OH;

R R1 = 3-Br, 4-Br, 2-Cl, 2-OH, 3-OH, 4-OH, 2-OMe MW, 4 мин N 36 (30-82%) Катализатор K5CoW12O40 позволяет осуществить синтез хинолинов 37 по Скраупу конденсацией анилина с малостабильными винилкетонами в условиях микроволнового излучения [128].

O R H3C 1 R R CH 30 ммоль 30 ммоль R H3C CH3 O R R R R CH3 25 мол% 25 мол% R NH2 K CoW O 3H O N N K5CoW12O40 3H2O H CH3 5 12 40 37 (74-88%) 20 ммоль MW, 8-15 мин MW, 15-20 мин 65-80% R = H, Me, OMe, OH, Cl, нафтил;

R = H, Me, OMe, Br, t-Bu, CO2Me R1 = H, C6H5;

R2 = H;

R3 = Me, C6H Основным недостатком метода по синтеза хинолинов по Скраупу с участием винилкетонов является выраженная склонность последних к полимеризации, обусловленная сопряжением двойной связи с карбонильной группой, а у винилфенилкетона система С=С=О активирована за счет сопряжения с ароматическим ядром. Легче всего полимеризуются винилметилкетон и винилфенилкетон. С увеличением молекулярного веса алифатических винилкетонов их способность к полимеризации несколько снижается.

Активным катализатором синтеза 4-алкилхинолинов 38 из анилинов и алкилвинилкетонов является InCl3, нанесенный на SiO2. Микроволновое излучение ускоряет реакцию. Конденсация в присутствии InCl3 проходит с низким выходом, только использование силикагеля приводит к образованию соответствующих хинолинов [129]. В случае мета-замещенных анилинов проходит пара-циклизация с образованием только одного региоизомера хинолина.

CH 0.3 ммоль InCl 1.5 г SiO CH + R R MW (600W), O NH2 N 5-12 мин 1 ммоль 1 ммоль 38 (80-87%) R = Н, о-Me, п-Me, м-Me, п-Br, п-Cl, м-Cl, п-OMe, o-OMe, м-OH, 2-Me-4-I В аналогичную реакцию с анилинами вступают и другие алкилвинилкетоны, давая ди- и тризамещенные хинолины 39 с выходами 55 83% [129].

R R R 0.3 ммоль InCl R R 1.5 г SiO R + R MW (600W), O NH2 R N 7-12 мин 1 ммоль 1 ммоль R = Н, R1 = Me, R2 = H, R3 = п-MeOС6H4 81% R = Cl, R1 = Me, R2 = H, R3 = п-MeOC6H4 83% R = H, R2 = н-Pr, R2 = Et, R3 = Me 55% Синтез хинолинов циклоконденсацией анилина с винилальдегидами катализируют соединения палладия. C ациклическим винилальдегидом реакция проходит с трудом, выход 3-метил-2 фенилхинолина 41 не превысил 34% [130].

Br 0.02 ммоль [Pd] R + R ДМФА, 110 oC, NH2 CHO N 20 ч, Ar 0.5 ммоль 0.5 ммоль 40 (59-76%) R = H, 2-Me, 3-Me, 4-Me, 2.3-(Me)2, 2.5-(Me)2, 3.5-(Me)2, 4-Cl, 2.5-(OMe) [Pd] = PdCl2, Pd(PhCN)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2/2PPh Ph Br 0.02 ммоль PdCl + ДМФА, 110 oC, NH2 Ph N CHO 20 ч, Ar 41 (34%) 0.5 ммоль 0.5 ммоль В работе [131] осуществлен синтез замещенных хинолинов 42 реакцией производных анилинов с алкилвинилкетоном в присутствии фосформолибденовой кислоты в среде толуола. Выходы хинолинов в условиях составляют 100оС, 2 ч достигают 87-97%.

1. Фосформолибденовая кислота, толуол, 74-90% miceller R R R R 80оС, 50 мин + 2. Фосформолибденовая NH2 R N O R кислота, толуол 42 (87-97%) 100оС, 2 ч R = H, R1 = H, R2 = Me - 1-91%, 2-85%;

R = п-Cl, R1 = H, R2 = Me - 1-87%, 2-82%;

R = м-Cl, R1 = H, R2 = Me - 1-89%, 2-83%;

R = п-Me, R1 = H, R2 = Me - 1-92%, 2-86%;

R = м-Me, R1 = H, R2 = Me - 1-92%, 2-86%;

R = п-OMe, R1 = H, R2 = Me - 1-94%, 2-88%;

R = o-Me, R1 = H, R2 = Me - 1-97%, 2-90%;

Реакция анилинов с -кетоэфиром, в частности с ацетоуксусным эфиром, под действием InCl3 приводит к образованию замещенных хинолинов 43 с выходом до 93% [132].

CH O O 5 мол.% InCl R R + EtOH, 60оС, OEt NH2 N OH 20-65 мин, 1 атм 1 ммоль 43 (70-93%) 1 ммоль R = Н, п-Me, п-OMe, п-NO2, п-CO2H, o-пиридинил, о-нафтиламин, п-F 1.2.2. Синтез хинолинов циклоконденсацией анилинов с ненасыщенными спиртами и эфирами В работе [133] приведен пример синтеза 2,3-замещенных хинолинов циклоконденсацией анилина с аллиловым или кротиловым спиртами, а также с соответствующими им альдегидами – пропаналем и бутаналем под действием рутенийсодержащих катализаторов. Реакция проходит в жестких условиях (180оС, 5 ч) при обязательном присутствии акцептора водорода нитробензола.

0.4ммоль RuCl2(PPh3) 0.4 ммоль RuCl2(PPh3) R + 20 мл RCH2CH2CHO R + 20 мл RCH=CHCH2OH 180оС, 5 ч 180оС, 5 ч R N R NH N конверсия 100% конверсия 80-100% 44 40 ммоль R=H 31% R=H 33% CH3 56% CH3 45% Наиболее эффективным в ряду рутениевых катализаторов (RuCl2(PPh3)3, RuCl3·nH2O, [RuCl(НБД)]2 и RuHCl(CO)(PPh3)3) оказался RuCl2(PPh3)3. Как показал эксперимент, RuH2(PPh3)4, RuHCl(PPh3) в исследуемой реакции проявляют низкую активность, а в отсутствие катализатора реакция не идет.

Экспериментально было доказано, что формированию хинолинового цикла предшествует изомеризация аллиловых спиртов в соответствующие альдегиды [134].

0.2 ммоль RuCl 2 (PPh3 )3 R R 22 ммоль нитробензола + RCH=CHCH2 OH +X X X бензол, 180о С, 5 ч R N N NH H 20 ммоль 10 мл X = 4-Me, 4-OMe;

R = H, Me 56-81% 1-23% X = 2-Me, 2-Cl, 2-OMe, 4-Cl;

R = Me В работе [135] осуществлен синтез 2-метил- и 2-этил-3 метилзамещенных хинолинов 46 и их производных реакцией анилинов с винилэтиловым и аллилбутиловым эфирами в присутствии Pd-содержащих комплексов, лучшими из которых оказались PdCl2 и [PdCl2(MeCN)2].

PdCl2 (5 мол %) - Pd/C (20 мг) R R + MeCN, 80oC, OEt NH2 N 3 ммоль 1 ммоль 45 (66-86%) R = H, 2-Me, 3-Me, 4-Me, 3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 3-F, 4-F, 4-OMe, 4-CO2Me, 4-CONMe2, 4-COMe, 4-COPh (24 ч);

R = 2-OMe (4 ч), 3-OMe (48 ч) PdCl2 (10 мол %) OBu R R + MeCN, 80oC NH2 N 3 ммоль 1 ммоль R = 4-F (4 ч);

46 (55-73%) R = H, 3-Me, 4-Me, 3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 3-F, 3-OMe;

4-OMe, 4-CO2Me, 4-COMe (24 -48 ч);

R = 2-Me;

2-F 15-29% [Pd] = PdCl2, Pd(OAc)2, PdI2, [PdCl2-(MeCN)2], [Pd(PPh3)2Cl2], Pd/C 1.2.3. Синтез хинолинов из анилина и его производных и 1,3-диолов Благодаря применению металлокомплексных катализаторов в синтезе хинолинов из анилинов в качестве второго субстрата удалось использовать 1,3-диол, что было невозможно при кислотном катализе.

Авторами работы [23] получены замещенные хинолины 47 реакцией анилинов с 2,3-замещенными пропан-1,3-диолами под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного трибутилфосфином и MgBr2·Et2О.

5% RuCl3.xH2O X = H, R = H, R1 = H - 20%;

R R HO 10% PBu3 X = H, R = H, R1 = Me - 32%;

+ X = H, R = Me, R1 = H - 47%;

5% MgBr2.Et2O, 1 HO R X = п-Cl, R = Me, R1 = H - 46%;

NH2 R N 1.3.5-триметилбензол, X X X = п-Me, R = Me, R1 = H - 61%;

кипяение, 16 ч, Ar ч X = п-MeO, R = H, R1 = H - 43%;

2 ммоль 2.4 ммоль X = п-MeO, R = H, R1 = Me - 47%;

X = п-MeO, R = Me, R1 = H - 60%;

X = м-Me, R = Me, R1 = H - 43%;

X = o-Me, R = Me, R1 = H - 36%;

X = o-Cl, R = Me, R1 = H - 43%;

X = п-MeO, R = Ph, R1 = H - 41%;

X = H, R = H, R1 = н-Hex - 30%;

X = H, R = н-Bu, R1 = H - 48% X = H, R = Ph, R1 = H - 31% Система RuCl3.3H2O–Bu3P катализирует циклоконденсацию анилинов (4 RC6H4NH2 (R = H, Ме, MeO)) с 1,3-пропандиолом с получением хинолинов 48 в «некислотных» условиях. В качестве акцептора водорода применяют нитроарены, реакция протекает при 180oС за 5 ч. Так, в указанных условиях конденсация анилина с 1,3-пропандиолом приводит к образованию хинолина с выходом 45%. При использовании в качестве активирующего лиганда PPh вместо Bu3P выход хинолина составил 37% при селективности 39% (общий выход 15%) [136].

0.6 ммоль RuCl3. 3H2O, R R 1.2 ммоль Bu3P HO + 180oC, 5 ч, HO 20 ммоль нитроарена, NH2 N 5 мл диоксана, Ar 30 ммоль 20 ммоль 48 (12-45%) R = H (нитробензол) 50%(при селективности 90%) -Me ( п-нитротолуол) 37%(при селективности 38%) -OMe ( п-нитроанизол) 33%(при селективности 37%) В дальнейшем установлено, что циклоконденсацию анилинов с 1,3 пропандиолом с образованием хинолинов 49 катализирует водный хлорид рутения (III), активированный различными фосфорорганическими лигандами: PBu3, PEt3, PCy3, PEt2Ph, PEtPh2, PPh3, P(OPh)3, P(OBu)3, PPh2CH2PPh2, PPh2(CH2)2PPh2, PPh2(CH2)3PPh2, PPh2(CH2)4PPh2. Реакция проходит в отсутствие нитроаренов при кипячении в высококипящих растворителях (диглим – диметиловый эфир диэтиленгликоля), 1,3-диметил 2-имидазолидинон, 2-метилпирролидон, ДМФА, бензонитрил, п-ксилол).

Лучшие результаты получены при использовании систем RuCl3.nH2O – PBu или RuCl3.nH2O – PEt3 при кипячении в течение 5 ч в диглиме [137].

выход R = Н - 76 (59)% 0.6 ммоль RuCl3. 3H2O, о-Me - (59%) 1.2 ммоль Bu3P HO п-Me - 78 (56)% R R + о-Cl - (48%) кипяение, 5 ч, ч N п-Cl - 63(47)% HO NH2 10 мл диглима, Ar о-OMe - 0% 49 (12-45%) 50 ммоль 20 ммоль п-OMe - 74(53)% При взаимодействии м-толуидина с 1,3-пропандиолом образуется смесь из 5-метил- 50 и 7-метилхинолинов 51 (соотношение 1:9) c выходом 62%. А конденсация анилина с 1,3-бутандиолом приводит к получению смеси 2 метил- 52 и 4-метилхинолинов 53 (19:1) с общим выходом 46%. Глицерин в аналогичных условиях с анилином не реагирует.

CH HO + + HO N NH2 N H3C H3C 0.6 ммоль RuCl3. 3H2O, 50 1: 50 ммоль 20 ммоль 1.2 ммоль Bu3P 62% кипяение, 5 ч, ч CH 10 мл диглима, Ar HO + + NH2 CH N N HO 50 ммоль 20 ммоль 95: 46% 1.2.4. Синтез хинолинов взаимодействием анилинов с олефинами, ацетиленами под действием металлокомплексных катализаторов При сборке хинолинов реагентами – партнерами анилинов обычно служат С3-синтоны. Металлокомплексные катализаторы на основе соединений благородных металлов (Pt, Rh и Ru) позволяют осуществить синтез хинолинов с участием С2-синтона – этилена.

Так, при взаимодействии анилина с этиленом в присутствии 0.3 мол % платиносодержащего катализатора (PtCl2, PtCl4 и др.) и водного раствора галогенида натрия в качестве промотора образуется 2-метилхинолин 54 с выходом 8%. Основным продуктом реакции является N-этил- 55 и N,N диэтиланилины 56. Наибольшее число каталитических циклов относительно N-этиланилина достигается при использовании NaBr (TON=85), немного меньше при применении NaCl (TON=60). Как показал эксперимент, NaF и NaI оказались неактивными в исследованной реакции (TON=2-4) [138].

0.13 ммоль[Pt], 150 экв NaBr (избыток), 15 мл воды + CH2=CH2 + + 150оС, 10 ч N N CH N NH2 H 55 45 ммоль 100 ммоль количество каталитических циклов конверсия 25 bar PtCl2 23% 70 1 PtI2 7% 19 1 PtCl4 26% 80 2 K2PtCl4 27% 86 1 K2PtBr4 25% 81 1 PtBr4 24% 76 3 PtBr2 27% 85 1 Аналогичную реакцию этилена с анилином катализирует катионный комплекс рутения [(PCy3)2(CO)(Cl)Ru=CHCH=C(CH3)2]2+BF4-, в присутствии которого получена смесь N-этиланилина 55 и 2-метилхинолина 54 в соотношении 1:1. Сходным каталитическим действием обладает и сформированный in situ рутениевый комплекс (PCy3)2(CO)RuH–HBF4 Et2O ( мол % : 10 мол %). Следующие рутенивые катализаторы и каталитические (PPh3)3RuHCl–HBF4.Et2O, системы (PPh3)3RuHCl, RuCl3–HBF4.Et2O, Ru3(CO)12–NH4PF6, [(PCy3)2(CH3CN)2(CO)RuH]BF4, [Ru(cod)Cl2]x–HBF4.Et2O, (PCy3)2(CO)RuH–CF3SO3H, (PCy3)2(CO)RuH–NH4Cl активность в исследуемой реакции не проявили [139].

R 5 мол % [Ru] + CH2=CH2 + 80оС, 48ч, 2 мл, N CH N NH2 бензол H 55 6 ммоль 0.3 ммоль R=H 34% 37% R=Cl 40% 48% Циклоконденсацию этилена с анилином с образованием 2 метилхинолина 54 и N-этил- 55 и N,N-диэтиланилина 56 катализируют также соединения платины, родия и рутения [139-141]. Авторы [142] считают, что 2-метилхинолин 54 на платиновых системах образуется через имин PhN=CH CH3.

NHEt NEt 0.3 мол % PtBr 7 г n-Bu4PBr + + 150oC, 10 ч, 35 бар CH N количество каталитических циклов (TON) 54 (18) 56 (2) 55 (83) + CH2=CH NH NHEt 20 ммоль 45 ммоль RhCl3.3H2O -2PPh + 200oC, 72 ч, 100 бар CH N 54 (10) 55 (30) При проведении реакции под действием RhCl3.3H2O–PPh3 выход 2 метилхинолина 54 составил TON=10 при давлении этилена 100 атм. При снижении давления и температуры реакции TON понижается до 1 [140, 141, 143].

NHEt 0.25 ммоль катализатора 0.5 ммоль PPh + CH2=CH2 + NH2 CH N 100 ммоль количество каталитических циклов 100 атм, 200оС, 72 ч 30 RhCl3.3H2O 10 атм, 150оС, 72 ч 30 PdCl2 100 атм, 200оС, 72 ч 20 Введение четвертичных фосфониевых добавок в состав родиевых катализаторов приводит к селективности реакции по N-алкиланилинам 55, [144].

NHEt NEt 0.13 ммоль RhCl + + + CH2=CH2 -3H2OoC, 96 ч, L 150 CH NH2 N 45 ммоль 25 бар 55 56 количество каталитических циклов (TON) 1 0 65 экв /Rh n-Bu4PBr 20 2 150 экв /Rh n-Bu4PI 13 3 2 экв/Rh PPh3, 65 экв /Rh n-Bu4PI, 2 экв/Rh 28 225 Аналогичная реакция под действием PdCl2 (100 атм., 200oC) приводит к образованию смеси 2-метилхинолина 54 (TON 10) и N-этиланилина 55 (TON 20).

Установлено, что в катализируемую комплексами переходных металлов реакцию с анилинами могут быть введены и ацетилены.

Так, взаимодействием анилина с 1-гексином в присутствии PtBr получен 2-пентил-3-бутилхинолин 57, который, как полагают авторы работы [145], формируется через стадию образования Ph-N=CH-C5H11 [146].

CH3 C4H C4H9 CH C4H NH N 0.3 мол % PtBr + + + C4H9 100oC, 10 ч C5H N NH количество каталитических циклов (TON) 4 Следует отметить, что платиновые системы PtCl2(PhCN)2 – SnCl2.2H2O, SnCl2.2H2O – катализируют синтез хинолинов PtCl2(PPh3) циклоконденсацией анилинов с первичными спиртами: этанолом, н бутанолом, а также с аллиловым, кротиловым, металлиловым спиртами [147], в отличие от работы [134].

В работе [148] приведен пример «однореакторного» синтеза хинолинов 58 из фенилацетиленов и пара-замещенных анилинов, а также 3,4 диметиланилина под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного пара-толуолсульфокислотой.

R R R 4 мол % Сp*Ru(MeCN)3+PF6-, 1 R R R NH 15 мол % p-TSA 0.3 ммоль + H2O + молекулярные сита (200 мг), диоксан (2 мл), R N 5-10 ч, 100оС 0.5 ч, 20-25оС 1 ммоль 1 ммоль O R1=H, C(CH3)3, Br, F, CF 58 (54-86%) R2=H, OMe, Cl, Br, Me R R3=Me Процесс циклоизомеризации пропаргиламина с образованием хинолинов 59 катализируют соединения серебра, в частности AgSbF6 [149].

В отличие от работы [150], при использовании серебросодержащих катализаторов не требуется присутствие сокатализаторов, таких как CuCl или AuCl, сокращается продолжительность реакции.

R R Br K2CO3, MeCN 10 мол.% AgSbF + 20-25oC ДМСО, 110oC N N NH2 H R 1.2.5. Синтез хинолинов реакцией анилинов с аминами под действием рутений- и платинасодержащих катализаторов В работе [19] синтез хинолинов 60 осуществлен взаимодействием анилинов с триалкиламинами в присутствии каталитической системы RuCl3·nH2О–SnCl2·2H2O и гексен-1-ена как акцептора водорода. В случае пара-хлоранилина выход соответствующего хинолина был несколько ниже, чем в случае анилинов с электроно-донорными заместителями.

0.08 ммоль RuCl3.nH2O R 0.12 ммоль dppm, R (CH2) -H 1 ммоль SnCl2. 2H2O n- + N((CH2)n) 10 ммоль гекс-1-ена NH 180оС, 20 ч, (CH2) -H N 1 ммоль 6 ммоль n- 10 мл диоксана n= 63% R=H n= R = Н, о-Me, п-Me, м-Me, п-OMe, 46-76% п-C4H9, п-sec-C4H9, 3.5-Me 21% R = п-Cl n=6, R = о-Me, п-sec-C4H9 66-86% Подобную реакцию анилина с трибутиламином катализирует бромид платины (II). Продуктами реакции являются N-бутиланилин 61 и 2-пропил-3 этилхинолин 62. Как показал эксперимент, добавление избытка 1-гексена и н Bu4PBr способствует увеличению выхода 62. По предложению авторов, 1 гексен играет роль акцептора водорода, а роль н-Bu4PBr заключается в ингибировании восстановления Pt(II) до Pt(0). В аналогичную реакцию вступает и Pr3N, давая N-пропиланилин (выход 28%) и 2-этил-3 метилхинолина (63%) [142].


NHBu C2H + C3H N 61 (137) 62 (5) 0.13 ммоль PtBr2 1-гексен + n-Bu3N 180oC, 20 ч NH 90 ммоль (11.5 мл) 45 ммоль 20 ммоль 1-гексен, 3 г н-Bu4PBr количество каталитических циклов (TON) В работе [151] синтез замещенных хинолинов 63 (R = H, 5-Me, 6-Me, 7 Me, 8-Me, 6-MeO, 6-Ac, 6-Bu, 6-s-Bu, 5,7-Me2, 5,8-Me2, 7,8-Me2) осуществлен реакцией анилинов с три-(3-гидроксипропил)амином в присутствии рутенийсодержащих катализаторов: RuCl3·nH2O/3PPh3, RuCl2(PPh3)3, RuCl2(=CHPh)(PCy3)2, Ru3(CO)12, RuH2(PPh3)4, Cp*RuCl2(CO)), активированных хлоридом олова в присутствии акцептора водорода (ацетон, ацетофенон, додец-1-ен, окт-1-ин). Наиболее предпочтительно использование каталитической системы RuCl3.nH2O/3PPh3 – SnCl2·2H2O и ацетона. Так, в случае анилина выход хинолина в присутствии ацетона составляет 60%, а в отсутствие ацетона – 35%. При использовании катализатора RuCl3·nH2O/3PPh3 без активатора – SnCl2·2H2O, несмотря на присутствие ацетона выход хинолина не превышает 5%. Следует отметить, что 2-метоксианилин в реакцию с три-(3-гидроксипропил)амином не вступает. Согласно [136, 137], возможной причиной инертности 2 метоксианилина является дезактивация рутениевого катализатора за счет хелатной координации двух смежных метокси- и амино-групп к рутению.

0.05 ммоль RuCl3.nH2O R R 0.15 ммоль PPh3, 1 ммоль SnCl2. 2H2O + N[(CH2)3OH] 10 ммоль ацетона NH2 N 180оС, 24 ч, Ar 1 ммоль 4 ммоль 63 (29-94%) 10 мл диоксана R = Н, о-Me, п-Me, м-Me, п-OМе, п-COMe, п-C4H9, п-sec-C4H9, 2.3-Me2, 2.5-Me2, 3.5-Me Замещенные хинолины получают реакцией анилинов с триаллиламином под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного с помощью SnCl2.2H2O и PPh3 в среде диоксана. В качестве побочных продуктов образуются N-пропиланилин 65 и N-аллиланилин 66, суммарный выход которых составляет 21%. В отсутствие SnCl2.2H2O выход замещенных хинолинов не превышает 4% [152].

R R 1 R R RuCl3.nH2O (0.05 ммоль), R R 2 R R PPh3 (0.15 ммоль) + + + N(CH2CH=CH2) SnCl2.nH2O (1 ммоль), 3 N 3 R NH2 R R N R N диоксан, 180оС, 20 ч 64 10 ммоль 1 ммоль 21% а: R1, R2 = H;

R3 = Me;

R2, R3 = H;

R1 = Me - 56% б: R1, R3 = H;

R2 = Me - 61% в: R1, R2 = H;

R3 = Cl;

R2, R3 = H;

R1 = Cl - 28% г: R1, R3 = H;

R2 = Cl - 24% д: R1, R2 = H;

R3 = OMe;

R2, R3 = H;

R1 = OMe - 50% ж: R1, R3 = H;

R2 = OMe - 55% В работе [153] установлена возможность синтеза замещенных хинолинов 67, 68 из пара-ацетиланилина и триаллиламина под действием рутениевого катализатора. Эта реакция интересна тем, что наряду с ожидаемым продуктом 6-ацетил-2-этил-3-метил-хинолином 67 образуется в небольшом количестве 1-(2-этил-3-метилхинолин-6-ил)-пентан-1-он 68 – продукт алкилирования ацетильной группы с помощью аллиламина.

5% RuCl 3.nH2O H3COC H9C4OC H3COC 7.5% dppm + + N(CH2CH=CH2) SnCl2.nH2O (1 ммоль), N N NH диоксан, 180 оС, 40 ч 68 (2%) 67 (43%) 10 ммоль 1 ммоль Анилины реагируют с N-аллильными соединениями, таким как триаллиламин и с образованием соответствующих N,N-диаллиламин хинолинов Реакция протекает в диоксане в присутствии 69, 70.

каталитической системы RuCl3.nH2O–(Ph2P)2CH2–SnCl2.2H2O. Наряду с 2 этил-3-метилхинолином, в качестве побочных продуктов образуются N пропиланилин и N-аллиланилин. Наиболее высокое активирующее действие в качестве лиганда проявил бис-(дифенилфосфино)-метан. Эффективность трифенилфосфина, триэтилфосфина, P(OPh)3, 1,2-бис-(дифенилфосфино) этана, 1,3-бис-(дифенилфосфино)-пропана, 1,1-бис-(дифенилфосфино) ферроцена оказалась ниже на 10-20%. Каталитическая система Ru3(CO)12– SnCl2.2H2O оказалась неактивной (0%), а при использовании RuCl2(PPh3)3– SnCl2.2H2O выход 2-этил-3-метилхинолина составил 66% [154].

1 ммоль 1 ммоль + R1-N(CH2CH=CH2)2 + N(CH2CH=CH2) 0.04 ммоль 0.04 ммоль RuCl3.nH2O RuCl3.nH2O R R R 0.06 ммоль dmpp, 0.06 ммоль dmpp, CH CH3 1 ммоль SnCl2.2H2O 1 ммоль SnCl2.2H2O 180оС, 20 ч, 180оС, 20 ч, C2H N NH C2H N 10 мл диоксана 10 мл диоксана 6 ммоль 69 (61-76%) 70 (39-54%) R1=Ph R = Н, o-Me, п-Me, м-Me, п-OMe, o-OMe, R = Н, п-Me, п-OMe, п-C4H9, п-sec-C4H9 м-OMe, м-Cl, п-C2H5, п-C4H9, п-sec-C4H9, 3.5-ди-Me R1=H, R=H 33% R= п-Cl 29% Анилины реагируют с хлоридом диаллилдипропиламмония в водно диоксановой среде в присутствии каталитических количеств RuCl2(PPh3)3 и SnCl2.2H2O с образованием замещенных хинолинов 71. Предполагается, что SnCl2.2H2O катализирует стадию аллилирования анилина [155].

[Ru] (5 мол %), L(7.5-15 мол %) R1 +R R + + SnCl2.nH2O (1 ммоль), Cl N N N NH2 H2O-диоксан Pr Pr 2-55% 71 (4-69%) 180оС, 20-30 ч 1 ммоль 6 ммоль R = 2-Me, 3-Me, 4-Me, 4-Cl, 3-OMe, 4-OMe R1 = 8-Me, 5-Me и 7-Me, 6-Me, 6-Cl, 7-OMe, 6-OMe [Ru]=RuCl3. nH2O, RuH2(PPh3)4, RuCl2(PPh3)3, Ru3(CO) L= PPh3, dppp, P(OEt) В работе [156] осуществлен синтез алкил- и хлор-замещенных хинолинов 72 реакцией соответствующих анилинов с 3-аминопропанолом-1, 1,3-диаминопропаном под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного PPh3 в среде ацетона и диоксана при температуре 180оС.

NH HO 72 (37-46%) RuCl3.nH2O/3PPh диоксан, 180 оС R R N NH NH H2N R = H, 9% RuCl3.nH 2O/3PPh ацетон, диоксан, 180 оС R = o-Me, м-Me, п-Me, п-OMe, п-Cl Высокий выход хинолинов достигается при добавлении к рутениевому катализатору SnCl2.2H2O и акцептора водорода – ацетона [156].

0.04 ммоль RuCl3. 3H2O 0.12 ммоль Ph3P, 1 ммоль SnCl2.2H2O, 5 ммоль ацетона + HOCH2CH2CH2NH2 R R 180оС, 20 ч, NH2 N 10 мл диоксана, Ar 6 ммоль 73 (29-46%) 1 ммоль R = Н (37%), о-Me (40%), п-Me (35%), м-Me (45%) (5- и 7-метилхинолины (1:5)), п-Bu (42%), п-Cl (29%), п-втор-Bu (41%), п- OMe (35%), 2.3-Me (43%), 2.5-Me (40%), 3.5-Me (46%) RuCl3·3H2O–PPh3–SnCl2·2H2O катализирует синтез хинолина 74 из анилина с 1,3-диаминопропана [156].

0.05 ммоль RuCl3. 3H2O 0.15 ммоль Ph3P, 1 ммоль SnCl2.2H2O, 5 ммоль ацетона + NH2CH2CH2CH2NH 180оС, 20 ч, NH2 N 10 мл диоксана, Ar 1 ммоль 6 ммоль 74 (9%) 1.2.6. Металлокомплексный катализ в синтезе хинолинов циклоконденсацией анилина и его производных с альдегидами В работе [157] для осуществления конденсации анилина с масляным альдегидом с образованием хинолинов предложено использовать следующие дешевые и доступные кристаллогидраты: FeCl3·6H2O, AlCl3·6H2O, CoCl2·6H2O, MgCl2·6H2O, а также NaCl, в присутствии которых выходы 2 пропил-3-этилхинолина 75 составили 94%, 89%, 55%, 45% и 15%, соответственно. Активность указанных катализаторов увеличивается с ростом комплексообразующей способности иона металла с электронодорными лигандами (координационное число FeIII и AlIII -6;

CoII 4). Так как хлорид натрия способностью к комплексообразованию не обладает, поэтому выход хинолина в его присутствии не превысил 15%.

C2H 0.04 ммоль FeCl3. 6H2O + + C3H7CHO ДМФА(EtOH), C3H N NHC4H NH2 20оС, 3-5 мин 44 ммоль 20 ммоль Анилины вступают в циклоконденсацию с альдегидами с образованием хинолинов 76 в присутствии родиевого катализатора и нитробензола.

Следует отметить, что в случае мета-замещенного анилина образуется два изомера (5- и 7-изомеры). Так, в случае реакции мета-анизидина с альдегидами селективность по 7-изомеру составляет 100%, в случае м-Сl – 82-83%, а м- Me – 84-85% [158, 159].

R 0.03 ммоль[Rh(НБД)Cl] +X X X + R-CH2CHO R 180oC, 4 ч, 20 мл EtOH, Ar NC2H5R N NH2 13-60 ммоль нитробензола 88 ммоль 41 ммоль X = H: R = H 30%;

R = Me 59%;

R = Et 82%;

R = н-Pr 45% X = п-OMe: R = H 34%;

R = Me 70%;

R = Et 65% X = п-Me: R = H 30%;

R = Me 64%;

R = Et 60% X = п-Cl: R = Me 48%;

R = Et 41% X = o-OMe: R = H 10%;

R = Me 25%;

R = Et 39% X = o-Me: R = H 24%;

R = Me 45%;

R = Et 59% X = o-Cl: R = H 1%;

R = Me 11%;

R = Et 25% НБД = норборнадиен В работе [160] исследована конденсация анилина с бутаналем под действием металлокомплексных катализаторов, которая приводит к образованию смеси 2-пропил-3-этилхинолина и алкилированных продуктов Комплексные катализаторы авторы получали 77, 78.

восстановлением соединений Co, Ni, Mn, Cr, Zr, Pd, Rh, Ru с помощью AlEt в присутствии азот- и фосфорсодержащих лигандов. Наиболее высокие выходы хинолинов были получены при применении ацетилацетонатов Fe, Co, Ni, Pd (27-31%) и хлоридов Rh и Ru (80-81%) в сочетании с трифенилфосфином. В отсутствие катализатора конверсия анилина составляет 45%, при этом хинолин не образуется, так как реакция останавливается на стадии N-алкилирования. Максимальная селективность по 2-пропил-3-этилхинолину при конверсии анилина 95-99% достигается при использовании солей редкоземельных металлов (PrCl3, HoCl3, ErCl3), при этом одновременно удается снизить температуру реакции до 100 оС. Высокую активность в циклоконденсации анилинов с С4-С7 алифатическими альдегидами проявляет система PrCl3–ДМФА–PPh3, в присутствии которой выходы соответствующих 2,3-замещенных хинолинов составили ~85%. При смешанной конденсации бензальдегида и алифатических альдегидов с анилином (1:1:1) под действием PrCl3–PPh3 в растворе ДМФА (100-190оC) получена смесь 2-арил-3-алкил- и 2,3-диалкилхинолинов (45:35), также в реакционной массе присутствуют N-алкил- и N-арилзамещенные хинолины.

0.4 ммоль [Rh], [Ru], [Fe], [Co], [Ni];

1.2 ммоль PPh 3;

R 1.2 ммоль AlEt 3 (ДМФА) +X +X X + R-CH2CHO X 100-200oC, 6 ч, бензол R N(C2H5R) NC2H5R NH2 N 75 77 40 ммоль 20 ммоль X = H, R = Et, н-Pr, н-Pr, н-Bu;

R = Et, X = o-Me, п-Me, м-Me, п-OMe, o-OMe, м-OMe;

Br 2,3-Замещенные хинолины 79 получены жидкофазной конденсацией анилина с альдегидами под действием трехкомпонентных катализаторов на основе хлоридов лантанидов следующего состава LnCl3 – PPh3 – ДМФА (Ln = Pr, Er, Но) [161-164].

R PrCl3 -PPh3-ДМФА (1:3:10) + R-CH2CHO R 100oC, 6 ч N NH 1 экв 2 экв R = Et 93%;


R = н-Pr 75%;

R = и-Pr 70%;

R = н-Bu 63%;

R = н-Pn 51% Для синтеза 2,3-диалкилзамещенных хинолинов 80 были предложены катализаторы в виде пиридиновых комплексов лантанидов: самария – [Sm(NO3)5][C5H5NH]2] [165], лантана – [La(NO3)7][C5H5NH]4] [166], неодима – [Nd(NO3)7][C5H5NH]4] [167, 168].

i-Pr [Ln] + (CH3)2CH-CH2CHO бензол, ДМФА, i-Bu N NH2 100oC, 8 ч Позднее было установлено, что самыми активными катализаторами циклоконденсации анилина с альдегидами являются кристаллогидраты лантанидов LnCl3.6H2O (Ln = Eu, Tb, Ho, Gd, Nd, Pr, Ce). В их присутствии реакция протекает при комнатной температуре в полярных растворителях (EtOH, ДМСО) и завершается за 3-5 мин. Максимальный выход 2,3 диалкилзамещенных хинолинов 81 в присутствии TbCl3·6H2O составил 95% [169-172].

R 0.04 ммоль LnCl3.6H2O + + R-CH2CHO R растворитель, NHC2H4R NH2 N 20оС, 3-5 мин 20 ммоль 44 ммоль R = Et, [Ln] = Tb 95%;

Ho 94%;

Gd 92%;

Nd 90%;

Pr 88%;

Eu 66%;

Ce 61%;

ДМФА 95%;

ДМСО 93%;

EtOH 92%;

толуол 67%;

гексан 61% В работе [173, 174] осуществлен синтез замещенных оксохинолинов конденсацией орто-аминофенола с алифатическими альдегидами с использованием комплексов железа. При температуре реакции 125оС и продолжительности 6 ч.

FeCl3-PPh3-ДМФА OH R (1:3:10) + + R-CH2CHO R EtOH, NHC2H4R NH2 N 125оС, 6 ч 44 ммоль 20 ммоль OH OH 2-6% 82 (86-91%) R = Et, Pr, и-Pr, Pn Авторы [175] синтезировали замещенные хинолины 83 реакцией производных анилина с альдегидами в присутствии TBPA+ (три(4 бромфенил)-аминий гексахлоранимоната, кипячением в ацетонитриле.

Выход конечных продуктов составил 53-78%.

R TBPA+ (10 мол%) Rn Rn1 + R2-CH2CHO R MeCN, N NH2 кипечение 1.25 ммоль 0.5 ммоль 83 (53-78%) n = 1;

R1 = o-Me, п-Me, п-Cl, п-Br, п-NO2, п-OMe;

R2 = H, Me, Et, Pr, и-Pr n = 2;

R1 = 2,4-Me, 2,5-OMe;

R2 = Et 1.3. Мультикомпонентный синтез хинолинов реакцией анилинов с альдегидами и алкинами под действием металлокомплексных катализаторов 1.3.1. Мультикомпонентный синтез хинолинов взаимодействием анилинов с ароматическими альдегидами и алкинами В последнее десятилетие мультикомпонентные реакции, включающие каскадные реакции формирования С-С- и С-N- связей, широко используются для получения гетероциклов, в частности хинолинов. Эффективными катализаторами указанных реакций являются соединения и комплексы Au, Ag, Rh [176], а также соединения железа (III), причем последним уделяется особое внимание со стороны исследователей, так как они недороги, доступны и экологически менее опасны.

В работах [177, 178] установлено, что хлорид железа (III) катализирует трехкомпонентную реакцию анилинов, альдегидов и терминальных алкинов с образованием хинолинов 84. Процесс протекает через стадии конденсации, присоединения, циклизации и окисления.

0.1 ммоль FeCl3 R NH2 56-95% H толуол,110оС, 24 ч, воздух R R + R CHO + R N 10 мол% FeCl R 1.2-дихлорэтан, 81-93% 120оС, 12 ч R1 = Ph, п-MePh, п-FPh, п-ClPh, п-PhPh, п-CF3Ph, п-MeOPh, 1-циклогексил, 3-тиенил R2 = Ph, п-MePh, п-BrPh, п-ClPh, м-ClPh, о-ClPh, п-MeOPh, 1-нафтил, 3-тиенил R3 = H, п-Me, о-Me, п-Cl, 2.3-[b]-lPh, п-MeO, п-MePh, п-ClPh, м-BrPh, o-ClPh, п-MeOPh Не уступает по активности FeCl3 трифлат железа (III). С его участием «однореакторный» синтез хинолинов проходит и в отсутствие растворителей. Выходы хинолинов 85 в случае взаимодействия замещенных бензальдегидов (пара-Сl (Br, F, CH3)-;

3,4-дихлор-(диметокси-бензальдегид) с пара-толуидином и фенилацетиленом также высоки и составляют 77-88%.

Выходы 85 практически не снижаются и при взаимодействии анилина, пара толуидина с бензальдегидом и замещенными пара-хлор- и орто-гидрокси бензальдегидами с фенил- и арилацетиленами и составляют 66-87% [179].

Ph 10 мол% [Fe] NH2 CHO толуол, 110оС, 24 ч, воздух R + R1 + R N 5 мол% Fe(OTf)3 R 1.05 ммоль 1.5 ммоль 1 ммоль 100оС, 2.5 ч, 85 (66-88%) воздух R = H, п-CH3, R1 = п-Cl, п-Br, п-F, o-OH [Fe] = FeCl3 72%;

Fe(OTf)3 75%;

Fe(OTf)2 47%;

FeSO4 29%;

Fe(NO3)3 и Fe2(SO4)3 1% В работе [180] для проведения каскадных реакций с участием анилинов, альдегидов и терминальных ацетиленов с образованием хинолинов предложено использовать Fe(acac)3 и Fe(OCl4)3 и межфазный катализатор – гидроксид тетрабутиламмония (ТБАОН).

NH2 R H 10 мол% Fe(acac)3 R 0.1 ммоль TБAOH + R 2 CHO + 3 мл ДМСО, R N 1 ммоль перемешивание при R 20-25оС R 86 (56-86%) 1.2 ммоль 1.1 ммоль R1 = Ph, п-MePh, п-MeOPh R2 = Ph, п-MePh, п-4FPh, п-CNPh, тиенил, н-Bu, Cy, п-MeOPh R3 = H, Cl «Однореакторный» синтез 2,4-дифенилхинолина осуществлен взаимодействием бензальдегида, анилина и фенилацетилена под действием различных лантанидных катализаторов, лучшим из которых оказался перфторбензоат иттербия - Yb(Pfb)3. Без катализатора или при использовании в качестве катализаторов FeCl3, AlCl3 и ZnCl2 реакция практически не идет даже при температуре 110оС и продолжительности реакции 48 ч [181].

Ph CHO NH 10 мол% катализатора R + + R R перемешивание N R 1 ммоль 1 ммоль 1.5 ммоль R1 = R2 = H:

Yb(OTf)3 - 80oC, 12 ч - 60% R1 = H, 4-Me, 4-Cl, 4-OMe, 4-NO2, 2-NO2 Yb(PFO)3 - 80oC, 12 ч - 90% R2 = H, 4-Me, 4-F, 4-Cl, 3-Cl, 2-Cl, 4-OMe M(PFO)3 - 80oC, 12 ч - следы 2.5 мол% Yb(PFO)3, 12 ч - 62-91% M = La, Sm, Eu, Dy Кислоты Льюиса катализируют трехкомпонентную конденсацию пара толуидина с бензальдегидом и этиловым эфиром ацетиленкарбоновой кислоты (этилпропиолатом) с получением 2,3-дизамещенных хинолинов 88.

Лучшие результаты получены на галлий- и скандийсодержащих катализаторах. В аналогичную реакцию вступают замещенные анилины и альдегиды. Реакции пара-этил-, пара-изопропил-анилинов с бензальдегидом и этилпропиолатом проходят с высокими выходами 70-79%. В случае анилина и его пара-метокси-, пара-хлор-, орто- и мета-метил-производных выходы хинолинов были ниже и составили 15-42% [182].

CHO NH H 0.05 ммоль CO 2 Et H3C катализатора + + EtOH, Ph N кипяение, 24 ч ч CO 2 Et 0.54 ммоль CH 0.6 ммоль 0.5 ммоль катализатор (выход, %) = без кат-ра (0), Ga(OTf)3 (83), Sc(OTf)3 (80), In(OTf)3 (69), Yb(OTf) 3 (63), BF3.OEt2 (55), AlCl3 (56), InBr3 (36), TiCl2(Oi-Pr)2 (77) «One-pot» синтез 2,4-дизамещенных хинолинов 89 реакцией анилина с альдегидами и терминальными алкинами катализирует хлорид меди (I). В случае бензальдегида, п-метоксианилина, о-метоксинитроанилина и 2-метил реакция останавливается на стадии образования 3-бутин-2-ола, соответствующего пропаргиламина (выход 30-48%) [24].

R R R NH2 R R 30 мол % CuCl + + R CHO + + ТГФ, R N R N кипяение, ч 1.5 экв R HN R 60-70оС, 6-10 ч R 89 (31-48%) 1.5 экв 1 ммоль R1=Ph, п-MeOPh;

R2 = H, MeO;

R3 = н-Bu, н-Hex, CH2OAc, CH2OH, CH(Me)OH, C(Me)2OH Как показал эксперимент, трехкомпонентную реакцию циклоконденсации анилинов с альдегидами и ацетиленами катализирует AuCl (I), но последний является менее эффективным катализатором, чем CuCl, выход 2,4-дифенилхинолина 90 в присутствии хлорида золота (I) достигает 83% за 8 дней [176]. Более эффективным катализатором является AuCl3, но основным недостатком этой реакции является значительная продолжительность – до 4-8 дней. Ускорить реакцию удается за счет повышения температуры до 120оС и при микроволновом излучении. В этих условиях выход 2,4-дифенилхинолина 90 составляет 68% за 15 мин. По предложению авторов, процесс протекает через образование пропаргиламина. В подтверждение своей гипотезы авторы провели эксперимент с заведомо синтезированным пропаргиламином, полученным по известной методике взаимодействием анилина с метилацетиленом под действием RuCl3 – CuBr, а для завершения процесса образования хинолина добавили AuCl3. Тем не менее, присутствие RuCl3 и CuBr в качестве сокатализатора к AuCl3 не привело к сокращению продолжительности реакции [183].

5 мол% AuCl MeOH, 1.5-4 дней 65-87% R CHO NH2 H 5 мол% AuCl 3, 30 мол%CuBr + R + R R1 MeOH, 4-12 дней N 48-87% R R 1 ммоль 1 ммоль 1) 3 мол% RuCl 3, 1.2 ммоль 30 мол%CuBr 60oC, 2 ч 2) 5 мол% AuCl MeOH, 40oC, 10 мин 2.5-7.5 дней 55-94% R1 = H, 2-аллилокси, 2-Me, 3-Br, 3-OMe, 4-Br, 4-Cl, 4-Ph;

R2 = H, Me;

R3 = Ph, 1-нафтил Реакция анилинов с бензальдегидами и ацетиленами под действием катализаторов на основе соединений серебра также приводит к образованию 2-арилхинолинов 91. Лучшие результаты были получены при применении системы AgNTf2 – HOTf. В отсутствие HOTf выход 2-арилхинолинов был ниже в 2.5-3 раза [184].

R NH2 CHO R R R 5 мол % AgNTf 5 мол % HOTf + + N толуол, 80оС, 24 ч 91 (65-96%) R R 1 R R 1 ммоль 1 ммоль 1.1 ммоль R1 = H, Me, NO2, OMe, F;

R2 = H, OMe, Me;

R3 = Ph, CO2Et, п-MeC6H4, н-Pr;

R4 = H, Me, Ph, CO2Et, п-MeC6H4, н-Pr Трехкомпонентная циклоконденсация бензальдегида, анилина и фенилацетилена в присутствии CuCl и AgOTf в качестве катализаторов приводит к образованию 2,4-дифенилхинолина 92 с выходом 92% [150]. В работе [176] эта методика была значительно улучшена, хотя реакция занимала длительное время – 1.5-4 дня.

Эффективным катализатором указанной реакции является бромид меди (I), нанесенный на монтмориллонит. Реакция протекает в отсутствие растворителей, скорость превращения может быть увеличена за счет микроволнового излучения (450 Вт, 3-5 мин) и составляет 3.5-6 мин. В отсутствие монтмориллонита выход 2,4-дизамещенных хинолинов снижается до 27-45% [185].

10 мол.% CuCl, R 10 мол.% AgOTf NH2 CHO 1,2-дихлорэтан, 100оС, 24 ч R + R + R 30 мол.% N R CuBr-Mont.

R 92 (75-93%) MW (450 Вт), воздух, 3.5-6 мин R1 = H, 4-Me, 3-Cl-4-F, 3.4.5-MeO, 2.4-F2;

R2 = H, 4-Me, 4-Br, 4-F, 2.5-MeO;

R3 = CH2CH2OH, CH2OH, Ph, н-Bu, CH 2(CH2)3CH2CH2OH Хлорид меди (I), нанесенный на монтмориллонит, катализирует «one pot» реакцию получения 2,4-дизамещенных хинолинов 93 из фторированных анилинов. Из-за ускоряющего влияния микроволнового излучения продолжительность реакции составляет 3-6 мин. Реакция протекает через стадию образования соответствующего пропаргиламина, что подтверждается проведением успешных опытов непосредственно с пропаргиламином [186].

NH2 CHO 30 мол % R R=H, м-NO2, п-NO CuCl-монтморилонит + + MW (300-450W), воздух, 3-6 мин R Fn N 1 ммоль 2 ммоль 1 ммоль 93 (61-86%) Fn Fn CuCl/N2 CuCl-Mont.

HN MW (300-450W), Ph MW (300-450W), воздух Fn =2-F;

3-F;

4-F;

2.3-F2;

2.4-F2;

2.5-F2;

3.4-F R=H, Me R 1.3.2. Мультикомпонентный синтез хинолинов взаимодействием анилинов со смесью алифатических и ароматических альдегидов и кетонов В работе [187] осуществлен синтез замещенных хинолинов 94, 95, основанный на циклоконденсации анилина, алифатического или ароматического альдегида или смеси альдегидов (трехкомпонентная система) под действием комплексов металлов переменной валентности или кислот Льюиса, лучшим из которых является комплекс иридия [Ir(1,5-ЦОД)Cl]2 (1,5 ЦОД=1,5-циклооктадиен). Так, на иридийсодержащем катализаторе получен следующий ряд хинолинов: 2-метилхинолин, 69%;

2-метил-6(8) метоксихинолин, 41% (77%);

2,8-диметилхинолин, 74%;

2-метил-6 фторхинолин, 40%;

2-этил-3-метил-6-метоксихинолин, 45%;

2-пропил-3 этил-6-метоксихинолин, 59%;

2-пропил-3-этил-хинолин, 73%;

2-изобутил-3 изопропил-6-метоксихинолин, 83%;

2-изобутил-3-изопропил-6-фторхинолин, 78%;

2-изобутил-3-изопропилхинолин, 99% и т.д.

NH2 CHO 5 мол% O катализатора + + + 90oC, 17 ч, ДМСО H Ph N N 94 [Ir(ЦОД)Cl]2 (5 мол.%) 61% 11% AlCl3 45% TiCl4 55% HfCl4 54% Yb(OTf)3 61% PrCl3 /3PPh3 (в ДМФА) 0% 35% PrCl3 /3PPh3 (в ДМФА, 190оС) 17% В последующей работе [188] установлено, что более активным катализатором, чем [Ir(1,5-ЦОД)Cl]2 является [IrCl2H(1,5-ЦОД)]2.

5 мол% [Ir(1,5-ЦОД)Cl] NH 90oC, 17 ч, R O O ДМСО 1 + R + R R 2.5 мол% H R H R N [IrHCl 2(1,5-ЦОД)] 7-99% 90oC, 12 ч, ДМСО, O2 (1 атм) R1 = H, o-Me, п-Me, п-F, п-Br, п-CO2Me, п-CN;

R2 = Me, Et, н-Pr, и-Bu, о-фурил, о-пиридил, Ph, o-MeC6H4, п-MeC6H4, п-FC6H4, п-BrC6H4, п-CO2MeC6H4, п-CNC6H4, п-CO2HC6H4;

R3 = Me, Et, и-Pr Хлорид меди (II) с добавками трифторметансульфокислоты (TfOH) является наиболее эффективным катализатором для синтеза замещенных хинолинов 96 взаимодействием анилина, бензальдегидов и ацетона в среде этанола. На примере циклоконденсации бензальдегида, анилина, ацетона в среде этанола был исследован ряд катализаторов на основе соединений меди, железа, никеля и лантана, промотированных трифторметансульфокислотой.

Выход 2-фенилхинолина в присутствии указанных катализаторов был следующим: СuCl2-89%, FeCl3-71, NiCl2-75, LaCl3-62%, CuBr2-87%, CuSO4 52%, Cu(OTf)2 -62%, Cu(OAc)2-64%, CuF2-81%. Следует отметить, что при добавлении к СuCl2 уксусной или трифторуксусной кислоты реакция не идет, при введении в состав катализатораTsOH выход 2-фенилхинолина составил 68% [189].

CHO NH 5мол % CuСl2, O 0.2 ммоль TfOH + + 50oC, 24 ч, О2, N 0.2 мл этанол R 96 (60-90%) 0.2 ммоль 0.3 ммоль R R = H, 4-Me, 4-OMe, 4-F, 4-Cl, 4-Br, 4-т-Bu, 4-MeSO2, 4-NO2, 2-Cl, 3.4.5-MeO, 3-Me, R =2-фурил 51% Заключение Рассмотренные в литературном обзоре методы синтеза хинолинов в большинстве случаев предполагают использование заранее синтезированных исходных соединений довольно сложного строения, и таким образом, являются многостадийными. Так, синтез хинолинов по Фридлендеру осуществляется конденсацией о-аминобензальдегида с альдегидами или кетонами в присутствии оснований или кислот: соляной, хлорной, сульфаминовой и др. Наиболее характерными недостатками метода Фридлендера являются: труднодоступность о-аминобензальдегида и его склонность к самоконденсации, а также низкий и умеренный выходы (~30%) целевых продуктов при катализе основаниями. Более привлекательными являются синтезы хинолина по Скраупу и Дебнеру-Миллеру, основанные на циклоконденсации доступного анилина и его производных с глицерином и карбонильными соединениями, прежде всего с альдегидами, под действием кислот и оснований. Указанным классическим методам синтеза хинолинов характерен один общий недостаток: использование в качестве катализатора больших количествах агрессивных реагентов – неорганических кислот и оснований.

В последние годы в синтезе хинолинов все чаще используются металлокомпексные катализаторы, преимуществами которых являются:

минимальный расход по сравнению с кислотами и основаниями, низкая чувствительность катализаторов к большинству функциональных групп и существенное расширение ассортимента субстратов, пригодных для использования в качестве строительных блоков при построении хинолинового цикла. Однако известные каталитические модификации реакции Скраупа-Дебнера-Миллера требуют применения дорогостоящих катализаторов на основе родия, рутения, иридия.

Еще одна проблема известных методов синтеза хинолинов заключается в использовании в качестве строительных блоков нестабильных, склонных к окислению и самоконденсации альдегидов, ассортимент которых довольно ограничен.

В связи с этим, разработка новых, эффективных методов синтеза хинолинов с использованием доступных исходных реагентов и катализаторов является актуальной задачей органического синтеза.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Разработка новых, эффективных методов синтеза замещенных хинолинов является актуальной задачей органиков-синтетиков, так как хинолиновый фрагмент входит в структуру многих биологически активных природных соединений и большого числа фармацевтических препаратов.

2.1. Синтез замещенных хинолинов из анилина и его производных со спиртами в присутствии металлокомплексных катализаторов 2.1.1. Синтез замещенных хинолинов в присутствии V-содержащих катализаторов.

В последние годы к известным классическим методам синтеза хинолинов (реакции Скраупа и Дебнера-Миллера) добавились каталитические, основанные на реакциях, протекающих с участием анилинов и альдегидов под действием комплексов Rh, Pd, Pt, Ru и Pr [157-164, 169 172].

Недавно в нашей лаборатории был разработан метод окисления первичных и вторичных спиртов под действием Mn-, V-, W-, Mo содержащих катализаторов в соответствующие альдегиды и кетоны [190, 191]. Мы предположили, что дополнительно введенный в эту систему анилин 1 вступит в реакцию c альдегидом, полученным in situ при окислении спирта с помощью CCl4 под действием металлокомплексных катализаторов с формированием хинолиновой структуры.

В связи вышеизложенным, целью диссертационного исследования являлась разработка методов синтеза замещенных хинолинов из анилина 1 и его производных и спиртов, генерируя из них альдегиды в присутствии металлокомплексных катализаторов.

В ходе исследования на каталитическую активность был протестирован широкий ряд соединений и комплексов металлов V-VIII групп: W(CO)6, Mo(CO)6, Mn(OAc)3·2H2O, Co(OAc)2·4H2O, CoCl2, Co(acac)2, Co(acac)3, VO(acac)2, V2O3, V2O5, VCl3, NiF2, NiCl2·6H2O, Ni(acac)2, Ni(OAc)2·4H2O, Ni(NO3)2·6H2O, Ni(BF4)2·6H2O, FeCl3, FeCl3·6H2O, FeCl2·4H2O, Fe(C5H5)2, Fe(acac)3, Fe(OAc)2 и Fe2(CO)9. Заметную активность в реакции синтеза хинолинов из спиртов и анилина проявили соединения ванадия, никеля и железа, и в особенности, VO(acac)2, Ni(OAc)2·4H2O, FeCl3·6H2O.

Так, например, при взаимодействии анилина с пропанолом-1 под действием VO(acac)2 был получен хинолин с выходом 5%. Введение в состав катализатора активирующих лигандов привело к увеличению выхода хинолина до 47%. Среди протестированных лигандов (Et3N, PPh3, 2,2 дипиридил, 4,4-дипиридил, пиридин, ацетонитрил) наиболее эффективным оказался триэтиламин. Закономерности образования хинолинов были исследованы на примере конденсации анилина 1 с пропанолом-1 в присутствии ванадийсодержащих катализаторов (VO(acac)2, V2O3, V2O5, VCl3), активированных лигандом – триэтиламином.

Схема CH VO(acac)2 - Et3N + CCl4 + CH3(CH2)2OH + 140oC, 8-16 ч N CH2CH N NH H 6 (9-47%) 3 (12-52%) Таблица Синтез 2-этил-3-метилхинолина (6) реакцией анилина с CCl4 и пропанолом-1 под действием катализатора VO(acac)2 – L Мольное Лиганд соотношение Общий выход T,oC №, ч [VO(acac)2]:[лиганд]:[анил хинолина, % L ин]: [ROH]:[CCl4] 1 - 1:0:100:200:100 120 8 2 Et3N 1:5:100:200:100 -«- 4 3 -«- -«- -«- 8 4 -«- -«- -«- 16 5 -«- -«- 140 4 6 -«- -«- -«- 8 7 -«- -«- -«- 16 8 -«- 1:30:100:200:100 -«- 8 PPh 9 1:5:100:200:100 -«- -«- 2,2-дипиридил 10 -«- -«- -«- 4,4-дипиридил 11 -«- -«- -«- пиридин 12 -«- -«- -«- ацетонитрил 13 -«- -«- -«- Как видно из таблицы 1, лучший результат получен при следующем мольном соотношении катализатора и реагентов:

[VO(acac)2]:[лиганд]:[анилин]: [ROH]:[CCl4]=[1]:[5]:[100]:[200]:[100] и температуре 140оС, продолжительности реакции 16 ч. В этих условиях выход 2-этил-3-метилхинолина 6 достигает 47% (№ п/п 7, таблица 1).

2.1.2. Синтез замещенных хинолинов в присутствии Ni-содержащих катализаторов Ввиду умеренного выхода хинолинов при использовании V-содержащих катализаторов, мы продолжили поиск эффективных металлокомплексных катализаторов синтеза хинолинов, и установили, что формирование хинолинов из анилинов и алифатических спиртов (этанол, пропанол-1 и бутанол-1) катализируют соединения никеля: NiF2, NiCl2·6H2O, Ni(acac)2, Ni(OAc)2·4H2O, Ni(NO3)2·6H2O, Ni(BF4)2. В этом ряду лучшими катализаторами синтеза хинолинов являются ацетат (Ni(OAc)2·4H2O) и ацетилацетонат никеля (Ni(acac)2), активированные триэтиламином.

Конверсия анилина в случае применения каталитических систем NiF2–Et3N, NiCl2·6H2O–Et3N, Ni(NO3)2·6H2O–Et3N, Ni(BF4)2–Et3N не превысила 44-48%.

В качестве лигандов были также протестированы следующие соединения:

формамид, пиридин, 2,2'-дипиридил, 4,4'-дипиридил, ацетонитрил и трифенилфосфин, но они по активности уступают триэтиламину.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.