авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 6 |

«Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в ...»

-- [ Страница 2 ] --

Итак, для диагностики коклюша в современных условиях используется ряд лабораторных тестов. В группе исследований, направленных на идентификацию возбудителя коклюшной инфекции, бактериологический метод сохраняет свою эффективность при условии его своевременного использования и качественного проведения исследований. Наиболее перспективными следует считать молекулярно-генетические методы верификации коклюша. Эффективным методом серологической диагностики является метод ИФА, характеризующийся высокой специфичностью, позволяющий подтвердить диагноз коклюша и в случаях поздней клинической диагностики, начиная с 3-й недели, но диагностическая ценность его требует дальнейшего изучения.

1.4. Современные подходы к терапии коклюша у детей Фармакотерапия при коклюшной инфекции остаётся важной проблемой до настоящего времени, не смотря на использование большого арсенала лекарственных средств на протяжении многих лет. Лечение больных коклюшем по-прежнему является комплексным, включая этиотропную, симптоматическую и патогенетическую, а также средства, воздействующие на неспецифическую резистентность организма [2, 132,124, 13, 16, 17, 124, 132, 174].

Наиболее часто для лечения коклюша используется антибактериальная терапия. В то же время показания к проведению антибиотикотерапии вопреки бытующему мнению, должны быть ограничены, так как коклюш является заболеванием, симптомокомплекс которого обусловлен действием коклюшного токсина. Положительный результат от этиотропной терапии следовало бы ожидать, следовательно, до того, как этот токсин окажет действие на организм [8, 39, 102, 135, 136]. Это обосновывает назначение антибактериальных препаратов в ранние сроки болезни, в первые 7-10 дней, а выбор антибиотика должен ограничиваться лишь теми препаратами, к которым микроб проявляет наибольшую чувствительность [7, 136, 205].

Целесообразно начинать антибиотикотерапию уже при подозрении на коклюш. В зарубежной и отечественной литературе в 90-е гг. отмечалось, что коклюшный микроб обладает наибольшей чувствительностью к эритромицину и ампициллину [108, 222]. Использование семидневного курса эритромицина с профилактической целью в очагах коклюшной инфекции позволяло ликвидировать их и уменьшить тяжесть заболевания/ Однако в 1994 году появилось сообщение о выделении в США штамма B.pertussis, обладающего устойчивостью к эритромицину [221].

В современных условиях антибиотиками выбора остаются макролиды [146, 169, 170, 226]. Имеются указания об успешном использовании макропена, азитромицина (сумамеда) [16, 17, 135, 170]. Современные поколения полусинтетических макролидов (кларитромицин, рокситромицин) обладают большой биоусвояемостью и длительным периодом полувыведения, что позволяет применять их 1-2 раза в сутки. Показана их эффективность in vitro по отношению к B.pertussis. [243]. Высокие концентрации в макрофагах создаёт 15-членный азалид – азитромицин: его содержание в клетках более чем в 200 раз превышает его уровень в плазме крови. Хорошая биоусвояемость и переносимость азитромицина позволяет использовать его в терапии коклюша и у детей раннего возраста [198].

Наряду с макролидами для лечения коклюша применяют ампициллин и другие препараты, в состав которых входит ампициллин (амоксициллин, аугментин, амоксиклав).

Сравнительная оценка чувствительности B.pertussis к различным антибиотикам в современных условиях представлена в исследованиях Ивашинниковой Г.А. (2012г.) [36, 66, 67]. Чувствительность к антибиотикам была изучена у 178 штаммов коклюшного микроба, выделенных от больных коклюшем. Для анализа полученных данных все выделенные штаммы были разделены на три группы в зависимости от выделения. В первую группу вошли штаммы B.pertussis, выделенные в 1948-1989 гг., когда основными антибактериальными препаратами были тетрациклин и доксициклин ( штаммов), во вторую группу – штаммы, выделенные в 1990-2005 гг., в период массового применения макролидных препаратов (в том числе эритромицина) (38 штаммов) и в третью группу - штаммы, выделенные в 2006-2012 гг. – в период начала применения полусинтетических и синтетических антибактериальных препаратов (99 штаммов). При оценке антибиотикочувствительности штаммов B.pertussis к эритромицину диско диффузионным методом, согласно международным стандарта м PSADST ( Performance Standards for Antimicrobiaal Disc Susceptibility Test), установлено снижение его эффективности, что, вероятно, можно объяснить расширением адаптационных механизмов возбудителя на фоне длительного применения. В то же время полученные данные свидетельствовали о тенденции увеличения удельного веса штаммов с высокой чувствительностью к азитромицину, ампициллину. Убедительно было показано, что в циркулирующей популяции B.pertussis в современных условиях доминируют штаммы с высокой чувствительностью к кларитромицину.

Применение антибиотиков в спазматическом периоде не оказывает выраженного влияния на течение болезни. Согласно данным ряда исследователей, при назначении только патогенетической и симптоматической терапии сроки положительной динамики опережают таковые при проведении терапии антибиотиками в этом периоде [109, 136, 164]. Не оправдало себя назначение антибиотиков с целью профилактики бронхолёгочных осложнений. Отрицательно влияя на микроэкологические системы организма, они усиливают колонизацию вторичной микрофлоры в дыхательных путях и способствуют суперинфекции [132, 135]. Бронхиты нуждаются в антибиотокотерапии в том случае, если они сопровождаются отделением гнойной мокроты, субфебрилитетом, нейтрофильным сдвигом в периферической крови, повышением СОЭ, т.е. признаками присоединения вторичной микрофлоры. Пневмонии, осложняющие коклюш. лечатся антибиотиками во всех случаях. При этом рационально назначение антибиотиков широкого спектра действия с учётом воздействия на разнообразную флору [135].

Дискутабельным остаётся вопрос применения антибиотиков при лёгких и стёртых формах заболевания. Некоторые авторы в рекомендациях указывают, что стёртые формы коклюша антибиотикотерапии не требуют, а при лёгких формах следует ограничиться небольшим кругом симптоматических средств [39, 124]. Другие, в частности Бабаченко И.В. с соавторами, считают, что антибактериальная терапия целесообразна при любых формах заболевания с целью санации от возбудителя [8, 16, 117, 169].

Подобную практику предлагает и ряд зарубежных авторов [208, 280].

Важную роль при лечении коклюша имеют патогенетические средства. В клинической практике лечения коклюша у детей основной комплекс лечебных мероприятий должен быть направлен, прежде всего, на ликвидацию гипоксии. Он состоит из проведения кислородной терапии, восстановления проходимости дыхательных путей, стимуляции аэробного дыхания, применения средств, повышающих устойчивость ЦНС к гипоксии.

Главным звеном в механизме лечебного действия кислородной терапии служит нормализация функций центральной и вегетативной систем.

Следствием этого является, прежде всего, быстрое ослабление явлений перенапряжения компенсаторных механизмов в организме, вызванных гипоксией [137]. Кроме того, имеет место восстановление обменных процессов в тканях, синтез и освобождение медиаторов, гормонов и других биологически активных веществ. Практика показала, что рациональная оксигенотерапия оказывает выраженное положительное влияние на течение коклюшной инфекции, проявляющееся в улучшении функции внешнего дыхания, уменьшении частоты и тяжести приступов спазматического кашля.

При лёгких и среднетяжёлых формах коклюша можно ограничиться длительным пребыванием на свежем воздухе. При тяжёлых и осложнённых формах коклюша, особенно у детей первых месяцев жизни, оксигенотерапия проводится в кислородной палатке.

В качестве средств, уменьшающих потребность клеток головного мозга в кислороде и улучшающих их метаболизм, применяются фенобарбитал, дибазол, ноотропные препараты [132].

Фенобарбитал способствует связыванию свободных радикалов и стабилизации клеточных мембран. Кроме того, фенобарбитал вызывает угнетение функции мозговой ткани, в том числе и кашлевого центра ЦНС, при этом снижает её потребность в кислороде [137].

К лекарственным средствам, обладающим антигипоксическим, антиоксидантным действием, можно отнести дибазол, который является также иммуномодулятором. Он усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, завершённость фагоцитоза и поглогительную способность РЭС, а также пролиферативный ответ Т-лимфоцитов {Strom T.B. et all, 1980].

Представленные в литературе данные свидетельствуют о способности дибазола увеличивать продукцию интерферона более чем в 3 раза, а также стимулировать выработку специфических антител. Являясь адаптогеном, дибазол интенсифицирует обмен биогенных аминов, осуществляющих медиаторную функцию трофических прцессов. При гипоксии существенную роль в адаптации играет активация синтеза нуклеиновых кислот и белка.

Дибазол способствует быстрому развёртыванию процесса компенсации путём стимуляции синтеза белка. Наряду с этим, ингибируя свободные радикалы, высвобождающиеся в результате перекисного окисления жирных кислот, дибазол способствует стабилизации клеточных мембран.

Следовательно, дибазол обладает антиоксидантными свойствами, что находит патогенетическое обоснование в терапии коклюша [132].

Эуфиллин является также одним из патогенетических средств в лечении коклюша, улучшающих вентиляционную способность лёгких путём устранения бронхоспазма и понижения внутрилёгочного венозного давления.

Свойство эуфиллина снижать порок реакции соответствующих центральных структур на углекислоту используется в качестве профилактики апноэ у детей раннего возраста. Эуфиллин у больных коклюшем применяют внутрь в микстуре в сочетании с иодидом калия [17, 135, 145].

С целью стимуляции аэробного типа дыхания у больных с тяжелой формой коклюша применяют кокарбоксилазу, аскорбиновую кислоту, токоферола ацетат [137, 169].

Хотя назначение различных патогенетических средств является безусловно оправданным, они не оказывают решающего влияния на течение инфекционного процесса. Это обосновывает необходимость разработки специфической терапии [1, 16, 132].

Попытки создать специфические средства для лечения коклюша предпринимались ещё до открытия антибиотиков. В России противококлюшная лошадиная сыворотка была получена в 1908 году, однако, по мнению ведущих клиницистов, её лечебный эффект был весьма сомнительным [50, 82].

Дальнейшее совершенствование технологии фракционирования и очистки белков позволило получить из сыворотки лошадей, иммунизированных коклюшной вакциной, содержащей цельные микробные клетки и эндотоксин, препарат гетерологичного противококлюшного гамма глобулина. Однако клинические испытания свидетельствовали о большом количестве побочных местных и общих реакций, а у 5,6% пациентов – развитии сывороточной болезни на фоне применения этого препарата, что послужило основанием признать дальнейшую разработку гетерологичных противококлюшных сывороток нецелесообразной [51, 183].

Следующим этапом было получение и применение гипериммунной противококлюшной сыворотки человека. Для этого проводилась иммунизция доноров с введеним за курс от 50 до 312 миллиардов микробных тел.

Клинические исследования подтвердили, что гипериммунная противококлюшная сыворотка человека может являться эффективным препаратом (1947 г.). Наибольшая положительная динамика клинических проявлений отмечалась в группе детей, получивших препарат до 10 дня спазматического кашля. При введении сыворотки в катаральном периоде болезни в ряде случаев удавалось остановить дальнейшее развитие болезни.

Гипериммунная противококлюшная сыворотка нашла применение как профилактическое средство в очагах инфекции [50, 51, 157]. Причиной свёртывания производства этой группы препаратов явилась доказанная возможность заражения вирусами гепатитов парентеральной группы.

В последующем для лечения коклюша применялись различные препараты гамма-глобулина человека, которые условно можно разделить на две группы. К первой относятся препараты, полученные путём отбора донорских сывороток. Ко второй группе относятся препараты, полученные из крови доноров, предварительно иммунизированных коклюшной вакциной.

Применение иммуноглобулинов способствовало более быстрому выздоровлению больных, но исследователи отмечали непостоянство эффекта препаратов и значительные межсерийные различия их активности [100, 158].

Используя достижения иммунологии, в последние годы учёными были определены основные звенья патогенеза различных заболеваний, в основе которых лежат иммунологические нарушения. Стали предприниматься попытки коррекции иммунопатологических состояний с использованием различных природных и синтетических субстратов, оказывающих влияние на иммунную систему. Всё это предопределило рождение новой отрасли – иммунофармакологии, основной задачей которой является создание безопасных и эффективных иммунотропных лекарственных средств.

В настоящее время одну из важных позиций среди всех иммунобиологических лекарственных средств, зарегистрированных и разрешённых к применению у детей, занимают иммуноглобулины [83].

Современные подходы к терапии коклюша также основываются на чётких представлениях об иммунопатогенезе этой инфекции. Базой к разработке нового поколения препаратов для лечения коклюша стало формирование концепции, утверждающей доминирующую роль токсина коклюшного микроба в формировании клинического симптомокомплекса Создание иммуноферментных тест-систем для определения антител к коклюшному токсину позволило провести отбор донорских сывороток с повышенным содержанием антитоксических антител [159]. Путём иммунизации доноров коклюшным анатоксином в последующем был получен препарат – иммуноглобулин человека противококлюшный, антитоксический.

Перспективность и возможные преимущества иммунотерапии при коклюше обосновывались тем, что антитела могут воздействовать на коклюшный токсин, в то время как антибиотики, задерживая размножение возбудителя коклюша, не могут нейтрализовать влияние уже связавшегося с тканями коклюшного токсина. В зарубежной литературе появлялись сообщения об успешном применении ими подобного иммуноглобулина [263].

В нашей стране изучение лечебного эффекта иммуноглобулина с повышенным содержанием противококлюшных антител, который был получен путём титрования методом ИФА из плацентарной крови, также выявило положительный терапевтический эффект при назначении его в случае неосложнённого течения коклюша у детей раннего возраста.

Некоторые авторы указывали на целесообразность использования противококлюшного иммуноглобулина антитоксического в качестве основного этиопатогенетического средства при лечении коклюша у детей [103, 138].

Новейшим направлением является изучение возможности нейтрализации АДФ-рибозилазной активности коклюшного токсина моноклоналными антитлами (МАТ). МАТ класса IgM к эдотоксину грммотрицательных микроорганизмов уже довольно широко применяется в комплексной терапии антитоксических реакций [142]. С помощью гибридомной технологии получено более 20 МАТ к различным доменам коклюшного токсина. Достоверно установлено, что МАТ против S-1 – субъединицы способны нейтрализовать лимфоцитозстимулирующий эффект [144, 248, 290].

Возможность развития вторичных иммунологических нарушений при коклюше известно клиницистам с давних пор, в связи с чем ранее в комплекс терапии использовали препараты иммунонаправленного действия (апилак, метилурацил, алоэ и др.). Опыт применения иммуномодуляторов при коклюше невелик. Для профилактики неспецифических осложнений (пневмоний) Панасенко Л.М. (1994г., 2005г.) рекомендовала ингаляции с продигиозаном, а также ИРС-19, нуклеинат натрия или их комбинацию.

Показан положительный клинико-иммунологический эффект применяемых препаратов для профилактики бронхолёгочных осложнений у больных коклюшем [123, 124, 126]..

Одним из перспективных направлений этиопатогенетической терапии инфекционных заболеваний различной этиологии является использование аналогов природного интерферона. Терапевтический эффект применения препаратов интерферона при лечении ряда инфекционных заболеваний основывается, прежде всего, на иммуномодулирующем действии. Данные литературы свидетельствуют о разносторонней роли интерферона как иммуномодулятора [57, 58, 59, 110]. В работах отечественных авторов представлены результаты применения препаратов, содержащих рекомбинантный ИФН-альфа при различных инфекционных заболеваниях.

Клинико-иммунологическое обоснование влючению анаферона в комплекс терапии коклюша дано в работах Бабаченко И.В. с соавторами [25]. Частое сочетание коклюша с острыми респираторными вирусными инфекциями обосновывает широкое применение у больных коклюшем различных препаратов, содержащих рекомбинантный ИФН-альфа (виферона, генферона лайт ), а у детей более старшего возраста - циклоферона [171, 192].

Особое значение в проблеме коклюша имеет терапия тяжёлых форм коклюша у детей раннего возраста. Патогенетически обоснованное широкое применение при лечении тяжёлых форм коклюша у детей первых месяцев жизни, сопровождающихся повторными остановками дыхания, а также развитием энцефалопатии, получили глюкокортикоидные гормоны (гидрокортизон, преднизолон) [4, 120, 135, 137]. Введение глюкокортикоидов предполагает их общебиологическое действие, нормализующее обмен, реакцию тканей на биологические активны вещества и на медиаторы нервных импульсов. Большое значение при коклюше имеет мембранозащитное влияние глюкокортикоидных гормонов, стимуляция, регенерация альвеолярных макрофагов, уменьшение метаболических нарушений, связанных с гипоксией. Клинические данные о положительном влиянии глюкокортикоидных гормонов на течение коклюша подтверждены в экспериментах, проведённых Петровой М.С. с соавторами, доказано их специфическое действие на коклюшный токсин. В проотивовес коклюшному токсину, они вызывают активацию адренорецепторов. Кроме того, применение глюкокортикоидов при тяжёлых формах коклюша требуется для защиты организма от функционального истощения надпочечников.

Использование гормональной терапии способствует прекращению апноэ, уменьшает частоту и длительность приступов кашля, предотвращает развитие энцефалических расстройств [16, 39, 137].

При коклюше имеет место нарушение мукоцилиарного клиренса, обусловленного изменением реологических свойств секрета, увеличением его вязкости (180). В связи с этим показаны муколитические средства. В качестве муколитического средства наиболее целесообразно применение иодида калия, т.к. неорганический йод имеет разнообразный механизм муколитического действия [30, 109]. Он способствует внедрению воды в структуру секрета, восстанавливает физиологическое соотношение муцинов, стимулирует моторную функцию мерцательного эпителия и бронхиол.

Широкое применение в педиатрической практике нашла микстура с содержанием иодида калия и эуфиллина [17, 135]. При индивидуальной непереносимости микстуры применяют амброксол, аскорил.

Симптоматическая терапия противокашлевыми средствами при коклюше имеет ограниченное применение в связи с малой эффективностью.

Используют противокашлевые лекарственные средства центрального действия, которые угнетают кашлевой центр в продолговатом мозге и подавляют кашлевой рефлекс. Предпочтение следует отдавать ненаркотическим противокашлевым препаратам центрального действия, наиболее изученным из которых является синекод [135].

Как результат действия коклюшного токсина, так и глубоких дисбиотических нарушений на фоне течения коклюшной инфекции, у детей раннего возраста может развиваться диарейный синдром. Исчезновение облигатных представителей кишечной микрофлоры приводит к снижению колонизационной резистентности и размножению условно-патогенных энтеробактерий, кокков и грибов. В связи с этим больным коклюшем, особенно тяжёлой формой, а также при наличии диарейного синдрома или снижении нутритивного статуса следует назначать бифидо- и лактосодержащие препараты [132].

Таким образом, терапия коклюша носит комплексный характер.

Разработанные различными авторами в течение нескольких лет подходы к лечению широко применяются в практическом здравоохранении. Вместе с тем поиск новых групп лекарственных препаратов для лечения коклюша не теряет свою актуальность. Выделение наиболее важных, клинически значимых звеньев патогенеза позволяют оптимизировать терапию коклюша.

Наиболее перспективным направлением является разработка специфических средств, основанных на современных представлениях о патогенезе коклюшной инфекции.

Итак, резюмируя представленные в обзоре литературы данные, можно утверждать, что клиника коклюша менялась на различных этапах эволюции.

Если на начальных этапах вацинопрофилактики клинические особенности коклюшной инфекции коррелировали с уровнем коллективного специфического иммунитета, то в последние годы периодические подъёмы заболевамости наблюдаются на фоне высокого охвата детей прививками. Это обосновывает необходимость изучения различных факторов, обуславливающих особенности течения коклюша в современных условиях.

Характерная для коклюшного микроба изменчивость прослеживается в течение многих лет, изучаются её механизмы, но не представлены данные о влиянии изменений биологических свойств на клинические проявления коклюша на современном этапе. Иммунный дисбаланс, занимающий значительное место в патогенезе коклюша, требует дальнейшего изучения, так как сведения о ключевых нарушениях различных звеньев иммунной систмы могут быть основой для разработки новых подходов к терапии. Для улучшения клинической диагностики коклюшной инфекции в современных условиях необходима разработка дифференциально-диагностических критериев различных вариантов течения коклюша, что не представлено в предшестовавших исследованиях. Диагностические методы, применяемые для верификации коклюша, требуют дифференцированного подхода к их использованию и интерпретации в зависимости от различных факторов, что также не нашло отражения в литературе.

Глава 2. Материалы и методы исследования 2.1. Общая характеристика больных Работа выполнена на базе клинического отдела ФБУН МНИИЭМ им.

Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора в период 2001-2012 гг. (руководитель – проф., д.м.н. Грачёва Н.М.). Для достижения цели и решения поставленных задач изучение особенностей коклюша проведено среди больных, находившихся на стационарном лечении в профильном отделении ГКУЗ ИКБ №1 ДЗМ г. Москвы в период 2001-2012 гг (гл. врач д.м.н., проф. Малышев Н.А.). Объём клинических наблюдений составил 1427 детей, больных коклюшем.

С целью выявления особенностей коклюша и его эволюции в современных условиях анализ симптоматики различных периодов заболевания коклюша у детей разного возраста проведён в сравнительном аспекте: госпитализированных в 2008-2012 гг. и 1990 гг.: у 517 и 487 больных до 1 года у 267 и 232 детей старше 1 года соответственно. Большое внимание в своих клинических наблюдениях уделялось изучению особенностей коклюша среди детей раннего возраста, в связи с чем эволюционный анализ клинических форм коклюша в этой возрастной группе представлен, начиная с 80-х годов (у 840 больных).

Диагноз коклюша устанавливался на основании клинико эпидемиологических и лабораторных данных. При анализе клиники коклюша использована общепринятая классификация распределения заболевания по типу, тяжести и течению ( И.А.Колтыпин, 1948). Принцип оценки тяжести коклюша, прежде всего, по частоте приступов кашля, предложенный ещё Н.Ф.Филатовым, использованный в последующих работах (С.Д.Носовым, В.П.Брагинской, М.Е. Сухаревой и др.), был признан и современными исследователями, занимающимися изучением клиники коклюша. Вместе с тем, многолетний опыт работы с больными коклюшем диктовал необходимость усовершенствования классификации с учётом современных особенностей этой инфекции. Не изменяя подходы и принципы классификации коклюша, в дальнейшем нами был предложен вариант, который, в отличие от предыдущих, систематизирует степень тяжести болезни, осложнения, связанные как с проявлением самой коклюшной инфекции, так и с присоединением вторичной инфекции (табл.1).

Таблица Классификация коклюша Типы Тяжесть Периоды Осложнения Течение (формы) Типичный Легкая Инкубационыый 1.Обусловленные действием 1.Гладкое Средне- Продромальный возбудителя: 2.Волно тяжелая Спазматический - поражение бронхолегочной образное в Тяжелая Период системы: сочетании с разрешения ателектаз легких;

другими (обратного - поражение сердечно- инфекцион развития) сосудистой системы: ными легочное сердце;

заболевания субконьюнктивальные ми.

кровоизлияния;

кровоизлияние в головной мозг;

- поражение нервной системы:

энцефалопатия;

2.Связанные с присоединением вторичной инфекции:

- бронхит и бронхиолит;

- пневмония;

3.Связанные с перенапряжением мышц брюшной стенки и усилением моторики кишечника (редко):

- пупочная и паховая грыжа;

- выпадение прямой кишки.

Атипич- Стертая ный Бактерионо сительство В результате тщательного клинического анализа нами были разработаны основные показатели тяжести коклюша, представленные в таблице 2 [131].

Таблица Критерии тяжести типичного коклюша Критерий тяжести Форма Легкая Среднетяжелая Тяжелая Длительность продромального 10 – 14 6–9 3– периода / сутки Частота приступов кашля / сутки 1 – 15 16 – 25 Цианоз лица при кашле - + + Появление цианоза лица при кашле - - + в ранние сроки болезни (1 неделя) Апноэ - - + Сохранение дыхательной - + + недостаточности вне приступов кашля Нарушение функции сердечно- - Слабо выражены Выражены сосудистой системы Энцефалопатия - - + Клинические особенности сочетанного течения коклюша и ОРВИ проанализированы у 799 детей, с микоплазменной инфекцией - у 169, с ЦМВИ – у 118 детей раннего возраста.

Клинико-микробиологические сопоставления основываются на оценке влияния серотиповой и генотипической принадлежности B.pertussis на тяжесть течения коклюша. Изучение взаимосвязи клинических форм коклюша и серовариантов коклюшного микроба проведёно у 170 больных, находившихся на стацлечении в 90-е годы, и 123 – в 2000-е годы. Анализ зависимости тяжести коклюшной инфекции от генотипов коклюшного микроба проведён у больных совместно с лабораторией диагностики дифтерийной и коклюшной инфекций ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора (руководитель лаборатории д.м.н. Борисова О.Ю.).

Клинико-морфологические сопоставления проведены у 26 больных коклюшем, умерших в 1982-2012 гг., совместно с заведующей патолого анатомическим отделением ИКБ №1 Келли Е.И., к.м.н. Крючковой Г.С. и к.м.н. Петровой М.С.

Проведён анализ клинической эффективности комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) в комплексной терапии у больных коклюшем. Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) это лиофилизат для приготовления раствора для приёма внутрь, лекарственное средство из крови человека, содержащее иммуноглобулины трёх основных изотипов – Ig G, Ig M, Ig A (производитель – ЗАО «Иммуно Гем», Россия). Специфическая активность КИПа в отношении патогенов вирусной и бактериальной природы представлена в таблице 3.

Таблица Специфическая активность КИП в отношении патогенов вирусной и бактериальной природы Активность, единицы (значение cut-off) КИП с. IgG-антитела к цитомегаловирусу, Ед/мл (10 Ед/мл) IgМ-антитела к цитомегаловирусу, Ед/мл (60 Ед/мл) IgG-антитела к вирусу гриппа А+В, ОЕд/мл (22 ОЕд/мл) IgА-антитела к вирусу гриппа А+В, R (R=1,0) 2, IgG-антитела к респираторно-синтициальному вирусу ОЕд/мл (22 ОЕд/мл) IgА-антитела к респираторно-синтициальному вирусу, 1, R (R=1,0) IgG-антитела к ВПГ1,к.п. (к.п.=1) 26, IgG-антитела к ВПГ2, к.п. (к.п.=1) 1, IgМ-антитела к ВПГ1+2, к.п. (к.п.=1) 0, IgG-антитела к вирусу герпеса 6 типа, к.п. (к.п.=1) 8, IgG-антитела к M.pneumoniae, Ед/мл (20 Ед/мл) IgМ-антитела к M.pneumoniae, Ед/мл (20 Ед/мл) IgА-антитела к M.pneumoniae, Ед/мл (20 Ед/мл) IgА-антитела к коклюшному токсину и гемагглютинину, Ед/мл (26 Ед/мл) IgМ-антитела к коклюшному токсину и гемагглютинину, Ед/мл (17 8, Ед/мл) IgG-антитела к коклюшному токсину и гемагглютинину, Ед/мл (18 Ед/мл) КИП был применён у 40 детей в возрасте до 3 лет, среди которых преобладали пациенты раннего возраста, составившие 45,0±7,8% ( пациентов). Группу сравнения составили 25 больных коклюшем, имеющих аналогичные клинико-лабораторные параметры, получавшие только базисную терапию. Критериями включения были:

- больные коклюшем дети в возрасте до 3 лет, не получившие прививки против коклюша;

-отсутствие в терапии антибактериальных, глюкокортикоидных и иммунотропных препаратов.

Базисная терапия в обеих группах включала: микстуру с иодистым калием и эуфиллином, фенобарбитал, дибазол.

2.2. Методы диагностики и объём исследований 2.2.1. Клиническая диагностика Клиническое наблюдение за всеми больными осуществлялось с момента поступления в стационар до выписки. В ходе наблюдения за ребенком ежедневно оценивали общесоматический статус, психоэмоциональное состояние ребенка (сон, активность, настроение, реакция на осмотр врачом и др.), аппетит. При клиническом осмотре детей особое значение уделялось оценке кашля (наличию приступообразного характера, их частоте, продолжительности, наличию апноэ, цианоза, рвоты, реприз). Большое внимание уделялось объективным данным со стороны органов дыхания у больных. При наблюдении в динамике заболевания учитывались сочетанное течение с другими инфекционными заболеваниями, развитие осложнений.

Полученные данные на каждого пациента заносились в специально разработанную нами учетную карту, в которой ежедневно отмечали данные о течении заболевания, клинико-лабораторных обследованиях, а также фиксировали данные анамнеза жизни: течение беременности, родов, характер вскармливания, сопутствующие заболевания. Детально изучали начало и течение настоящего заболевания.

Параметрами клинического сравнения служили следующие средние показатели: длительность пребывания в стационаре, длительность периода спазматического кашля, сроки исчезновения цианоза, апноэ, рвоты, восстановления аппетита, улучшения самочувствия.

2.2.2.Лабораторные методы этиологической диагностики Для подтверждения коклюша использовали следующие лабораторные методы: бактериологический, серологический, молекулярно-генетический.

Бактериологический метод применяли у всех детей в различные периоды заболевания коклюшем. Микробиологическое исследование штаммов B.pertussis, B.parapertussis и B. bronchiseptica проводили согласно «Инструкции по бактериологическому и серологическому исследованиям при коклюше и паракоклюше» (1984) путём изучения их морфологических, культуральных, серологических и биохимических свойств. Материалом для исследования служила слизь с задней стенки глотки. Взятие материала проводили при поступлении в стационар двухкратно с интервалом 24 часа с помощью «заднеглоточного тампона». Выделение и первичную идентификацию бордетелл из клинического материала осуществляли в бактериологической лаборатории филиала ФГУЗ ЦГ и Э Северо-Западного округа г. Москвы (зав лаб. Скачкова В.Г., врач-бактериолог Савинкова В.С.), а также в лаборатории диагностики дифтерийной и коклюшной инфекций ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора (руководитель.

лаборатории д.м.н. Борисова О.Ю.). В качестве сред для выделения коклюшного микроба использовали казеиново-угольный агар (КУА).

Молекулярно-биологические методы.

Метод ПЦР для верификации коклюшной инфекции были использован у 116 детей. Исследования проводились в лаборатории диагностики дифтерийной и коклюшной инфекций ФБУН МНИИЭМ им.Г.Н.

Габричевского Роспотребнадзора (руководитель. лаборатории д.м.н.

Борисова О.Ю.). Материал для определения ДНК B.pertussis в слизи с задней стенки глотки обследовали однократно при поступлении в стационар. Для генотипирования штаммов B.pertussis пользовались стандартным протоколом, принятым на международном совещании ведущих специалистов в области молекулярно-биологических исследований представителей Bordetella в мае 1999 года в Парижском институте Пастера ( Mooi F., 2000).

В основу проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) по выявлению генов S1 субъединицы коклюшного токсина (ptxA), пертактина ( prn), фимбриальных белков (fim2 и fim3 ), фактора колонизации трахеи ( tcf A ) взяты условия (Mooi F., 1998, 2000 ). Учитывая высокую стоимость реагентов и трудности их приобретения, проведены эксперименты по адаптации реагентов для ПЦР, предлагаемых российскими фирмами. Праймеры синтезировали в научно-производственной фирме «Литех» (г.Москва), реагенты для ПЦР приобретали в фирме «Fеrmentas» (Литва).

Секвенирование фрагментов ptxA, prn, fim2, fim3, tcf A генов штаммов B.pertussis выполняли с помощью АВI Prism Big Dye terminator cycle seguencing ready reaction kit на ABI DNA секвенаторе (Perkin-Eimer Applitd Biosystems).

Генотипические свойства штаммов B. pertussis, выделенных от больных коклюшем, были изучены с помощью двух схем генотипирования модификациях мультилокусного секвенирования ДНК – MAST1 и MAST2 у больных. Обе схемы генотипирования основаны на секвенировании фрагментов генов, кодирующих основные факторы патогенности возбудителя коклюша, с последующей идентификацией, согласно международным базам данных генотипов EMBL/GenBank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez) и PubMLST (http://www.mlst.net/), аллельного профиля и сиквенс-типа, определяющего генотип каждого штамма. MAST1 генотип идентифицировали путем изучения аллельных комбинаций фрагментов трех генов prn-ptxP-tcfA: гена prn, кодирующего основной адгезин возбудителя коклюша – белок пертактин;

промоторная ptxP область коклюшного токсина, влияющая на интенсивность и количество продукции основного фактора патогенности возбудителя – коклюшного токсина;

гена tcfA, кодирующего уникальный фактор патогенности возбудителя - фактор колонизации трахеи. MAST2 генотип идентифицировали путем изучения аллельных комбинаций также фрагментов трех генов ptxP-fim3-prn: промоторная ptxP область коклюшного токсина;

гена fim3, кодирующего фимбриальный Fim3 белок, и гена prn, кодирующего белок пертактин.

LAMP - метод - новый молекулярно-генетический метод выявления возбудителя коклюша, основанный на изотермальной амплификационной технологии. В результате многочисленных экспериментов в лаборатории диагностики дифтерийной и коклюшной инфекций ФБУН МНИИЭМ им.

Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора (руководитель. лаборатории д.м.н.

Борисова О.Ю.) был разработан прямой ускоренный метод, основанный на LAMP (loopmediated isothermal amplification) – технологии, позволяющий выявить возбудителя коклюшной инфекции в течение 9-10 часов от начала исследования непосредственно в клиническом материале. Клиническая апробация разработанного метода проведена нами у 83 пациентов.

Серологическая диагностика коклюша проводилась методом ИФА с использованием тест-системы «Ridascreen /Bordetella pertussis/» («R-biofarm AМG», Германия), позволяющей выявить антитела различных классов (Ig M, IgG, IgA) к коклюшному токсину и филаментозному гемагглютинину. При этом использовали набор реагентов, разрешённых для применения в полуколичественном и количественном форматах. Пороговый уровень для антител класса IgM составлял 17 Ед/мл, IgG - 18 Ед/мл, IgA-26 Ед/мл.

Серологические исследования проводились в лаборатории эпидемиологии кокковых инфекций ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского Роспотребнадзора к.м.н. Скирдой Т.А. Всего обслеовано 279 больных.

Оценка диагностической ценности метода ИФА проводилась в сравнительном аспекте: у 165 детей старше 1 года и 114 – до года.

2.2.3. Методы диагностики сопутствующих инфекций Для изучения особенностей течения коклюша и острых респираторных вирусных инфекций проведено обследование 998 детей методом РИФ с выявлением антигенов вирусов гриппа, парагриппа, РС-вируса, аденовируса.

Исследование проводилось в лаборатории иммунофлюоресценции ФГУ «НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского» МЗ РФ (зав.лабораторией Маликов В.Е.) Для верификации микоплазменной инфекции в лаборатории иммунофлюоресценции ФГУ «НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского» МЗ РФ было проведено исследование слизи из носоглотки методом РИФ для обнаружения антигена. Наряду с этим был использован серологический, метод (ИФА), позволяющий выявлять антитела классов Ig M, IgG и IgA к М.pneumoniae. Исследование проводилось с применением наборов «Savyon»

(Израиль). Всего проведено 169 исследований.

Диагностика цитомегаловирусной инфекции осуществлялась методом иммуноферментного анализа на базе вирусологической лаборатории ИКБ № 1 (использована тест-система «Меdac», Германия). Наряду с этим в лаборатории иммунофлюоресценции ФГУ «НИИ вирусологии им.

Д.И.Ивановского» МЗ РФ проводили исследования по выявлению антигена цитомегаловируса в крови и в моче. Антиген выявляли в культуре диплоидных клеток лёгкого человека, инфицированных исследуемым материалом, на покровных стёклах (заражение проводилось в боксе, в стерильных условиях) с последующей окраской диагностическим препаратом, который содержит мышиные моноклональные антитела к сверхраннему и раннему белку ЦМВИ pp 65. Клетки от больного, инфицированного ЦМВИ, и экспрессирующие антигены распознаются моноклональными антителами с образованием специфических комплексов антиген – антитело. Последние визуализируются посредством вторичных антител, меченых флюоресцеинизотиоцианатом (ФИТЦ) и имеющих специфичность к мышиным иммуноглобулинам класса G. Всего за наблюдаемый период обследовано 122 ребёнка, которые переносили коклюш в сочетании с цитомегаловирусной инфекцией. Обследование на наличие ЦМВИ проводилось и 110 матерей, находившихся по уходу за детьми.

2.2.4. Методы исследования показателей системы иммунитета Иммунологическое обследование включало анализ субпопуляционного состава лимфоцитов, оценку специфического гуморального ответа и цитокиновой системы у больных коклюшем. Исследования были проведены на базе лаборатории по изучению клеточных и молекулярных основ иммунитета. ФБУН МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского Роспотребнадзора (зав.лаб. д.м.н. Бляхер М.С.) Анализ особенностей функционирования цитокиновой сети основывался на изучении провоспалительных цитокинов (ИНФ, ФНО, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10).

Объём и характеристика иммунологических исследований представлены в таблице 4.

Материалом для иммунологических исследований служили сыворотки крови, лимфоциты периферической крови больных, супернатанты стимулированных культур лейкоцитов периферической крови.

Таблица Характеристика иммунологических исследования Количество Вид исследования Показатель исследований T-хелперы CD3 CD Т-цитотокс. клетки CD3 CD Иммунофенотипирование лимфоцитов В-клетки CD3 CD NK-клетки CD3 CD16 CD ИЛ-2 индуц. ФГА / индуц. ФМА 69 / ИЛ-4 индуц. ФМА Определение концентрации ИЛ-6 спонт. / индуц. ЛПС 84 / цитокинов в сыворотке и ИЛ-8 спонт. / индуц. ЛПС 91 / супернатантах культуры ИЛ-10 спонт. / индуц. ФГА 93 / клеток цельной крови:

спонтанной и ИЛ-17 спонт. / индуц. ФГА 19 / индуцированной разными ФНО спонт. / индуц. ЛПС 98 / митогенами спонт. / индуц. ФГА 27 / ИНФ сыворотка Забор и хранение крови Кровь из локтевой вены брали в асептических условиях иглой в две стерильные пробирки: 5 мл крови брали в пробирку Vacutainer c гепарином и 5 мл крови - в пробирку с гелем для получения сыворотки. Кровь в пробирке с разделительным гелем центрифугировали при 1000 об/мин в течение минут, сывортку отбирали пипеткой, переносили в микропробирки и хранили до исследования при температуре -20С не более 3-х месяцев. Кровь с гепарином хранили при 6-8С не более 4 часов.

Определение абсолютного количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови больных Абсолютное количество лимфоцитов измеряли с помощью автоматического гематологического анализатора «АВХ MICROS 60» фирмы «Horiba Micros Diagnostics» (Франция). Процент лимфоцитов в цельной крови подсчитывали в мазке крови, окрашенном по Романовскому-Гимзе.

Затем вычисляли абсолютное количество лимфоцитов в 1 мл крови.

Иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии.

Определение основных субпопуляций лимфоцитов крови, таких как Т хелперы (CD3CD4), Т-цитотоксические клетки (CD3CD8), В клетки(CD3CD19) и NK-клетки (CD3CD16CD56), было проведено с помощью моноклональных антител фирмы «Beekman Coujter» на проточном цитофлюориметре « Cytomiks FC500» ( «Beekman Coujter», США) согласно требованиям фирменной инструкции по работе на приборе и использованию антител.

Помимо данных об относительной численности указанных субпопуляций анализировалось изменение абсолютного количества клеток, относящихся к ним.

Определение сывороточной концентрации иммуноглобулинов E.

Концентрация Ig E в сыворотке крови была определена иммуноферментным методом на тест-системе « Хема-Медика» ( Россия).

Данное исследование было выполнено совместно с к.б.н. Наумовой М.А.

Исследование интерферонового статуса.

Интерфероновый статус исследовали микрометодом в цельной гепаринизированной крови по методике Ершова Ф.И. и модификации Григорян С.С. Культивирование клеток цельной крови с индукторами проводили при температуре 37С в атмосфере с 5%-м содержанием СО2 в круглодонном 96-луночном планшете для культуральной работы. Для пациента использовали по 3 лунки на каждый вид стимуляции Разведение крови в лунке культуральной средой RPMI 1640 ( содержащей 4%-й раствор гентамицина и L- глютамин)- 1: Рабочая доза индукторов:

- для индукции ИФН-гамма – фитогемагглютинин Р ( «Sigma», США) – 12,5 мкг/мл - для индукции ИФН-альфа – возбудитель болезни Ньюкастла (штамм Канзас) – 4*108/мл.

Возбудитель был любезно представлен сотрудниками лаборатории препаратов интерферона НИИГЭМ им. Н.Ф. Гамалеи МЗ РФ ( руководитель – д.м.н. Беляев Д.Л.) Дополнительными критериями оценки системы интерферона служили спонтанная продукция интерферона лейкоцитами крови (после инкубирования без индуктора) и общая концентрация интерферонов в сыворотке крови.

Тестирование активности супернатантов и сывороток проводили в 96 луночных плоскодонных планшетах на монослое эмбриональных фибробластов лёгкого человека (ФЛЭЧ) Культура фибробластов была любезно предоставлена лабораторией культур клеток ФГУ «НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского» МЗ РФ (руководитель лаборатории проф. Р.Я. Подчерняева).

Уровень биологической активности интерферонов выражали величиой, обратной максимальному разведению тестируемого супернатанта, задерживающему цитопатогенное действие вируса на 50% ( вирус энцефаломиокардита мышей;

рабочая доза – 100 цитопатогенных доз), и выражали её в Ед/мл. В качестве внутрилабораторных референс-препаратов использовали супернатанты лейкоцитов, содержащие ИФН-гамма или ИФН альфа в известном титре.

Определение продукции цитокинов в культурах клеток крови больных.

Процедура стимуляции клеток и получения супернатантов для ИФА исследования аналогична той, которая описана в разделе, посвящённом исследованию интерферонового статуса. Сроки инкубации клеток и вид стимуляции зависели от определяемого цитокина.

Стимуляторы:

-фитогемагглютинин (РНА Р, «Sigma», США )- рабочая концентрация в лунке 12,5 мкг/мл;

-липополисахарид S.typhi ( Пирогенал, «МедГамал», Россия) – рабочая концентрация в лунке 100 нг/мл -форболмиристатацетат (ФМА, «Sigma»,США) – рабочая концентрация в лунке 0, 5 нг/мл, использовался в сочетании с иономицином (, «Sigma», США) – рабочая концентрация в лунке 0,5 нг/мл.

Для стимуляции продукции ИФН-гамма, ИЛ-10, ИЛ-17 использовали ФГА (72 часа инкубации), для ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а – ЛПС (24 часа инкубации), а для ИЛ-2 и ИЛ-4 - ФМА с иономицином ( 48 часов инкубации).

Определение концентрации ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17, ИФН-гамма, ФНО- в культуральных супернатантах проводили методом ИФА с использованием тест-систем фирм «Цитокин» (Россия), «Вектор Бест» (Россия), с соблюденим всех пунктов., изложенных в прилагающихся инструкциях.

Параметры функционирования цитокиновой сети сравнивались с показателями здоровых детей.

2.2.5. Инструментальные методы исследования По показаниям проводилась оценка состояния печени, поджелудочной железы, желчного пузыря, желудка ультразвуковым методом с помощью с использованием аппарата УЗИ «Toshiba-Aplio500». Исследование осуществлялось врачом ультразвуковой диагностики ГКУЗ ИКБ№1 ДЗМ Литвиновым А.Е.. Всего обследовано 92 ребёнка. У 338 детей проведено рентгенографическое исследование, у 56 – электрокардиографическое.

Стандартное лабораторное обследование включало общий анализ крови и мочи, кал на яйца глист, соскоб на энтеробиоз, а в ряде случаев дополнялось биохимическими анализами крови, которые проводились в клинической лаборатории ГКУЗ ИКБ№1 ДЗМ (зав. лабораторией Маликов В.Е.).

Методы и объем проведенных лабораторных и инструментальных исследований представлены в таблице 5.

Таблица Методы и объем проведенных исследований Метод исследования Материал Количество Количество больных исследований Клинические методы Клинический анализ крови кровь 942 Биохимический анализ крови кровь 294 Клинический анализ мочи моча 942 Анализ кала на яйца гельминтов кал 942 соскоб с 942 Соскоб на энтеробиоз анальных складок Лабораторные методы этиологической диагностики Бактериологический слизь 1427 Молекулярно-биологические - ПЦР слизь 118 - ЛАМП слизь 118 Серологический (ИФА с определением IgM, IgA и IgG к кокл. токсину и филам. кровь 279 гемагглютинину) Методы диагностики сопутствующих инфекций РИФ - для выявления АГ вирусов (гриппа, слизь 799 парагриппа, РС-вируса, иденовируса) - для выявления АГ M.pneumoniae слизь 84 ПЦР - для выявления ЦМВ кровь 10 ИФА для выявления IgM, IgA, IgG к M.pneumoniae кровь 169 Иммунологические методы Изучение субпополяционного состава кровь 191 лимфоцитов (CD3CD4, CD3CD8, CD4/CD8, CD3CD16 CD56, CD3CD19) Цитокиновый статус (ИФН-, ФНО, ИЛ-2, кровь 1198 ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17) Содержание IgE кровь 172 Инструментальные методы УЗИ органов брюшной полости 52 ЭКГ 56 Рентгенография грудной клетки 538 Работа с медицинской документацией Истории болезней (форма 003/у) Статистические карты стационарного больного (форма 066/у) 2.2.6. Статистические методы исследования Результаты исследований, обработаны статистически, приведены в последующих главах. Для определения статистических параметров использовались программы MS Excel и Statistica 6.0.

Определяли следующие величины: процентное выражение ряда данных (%), среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (SD), среднюю ошибку средней величины (m).

Достоверность различий между средними величинами определялась с использованием параметрического критерия Стьюдента (t). Различия считались достоверными при p0,05, высоко достоверными - при p0,001, недостоверными при p0,05.

Глава 3. Клиника коклюша у детей на современном этапе 3.1. Эволюционные аспекты клинических особенностей коклюша у детей различного возраста Анализ особенностей клиники коклюша в различных возрастных группах основывается на собственных наблюдениях за 942 больными коклюшем, госпитализированными в ИКБ №1 г.Москвы за период 2008- гг. Среди госпитализированных за весь наблюдаемый период преобладали дети в возрасте до 1 года, причём за последние годы наметилась тенденция к увеличению их доли, составлявшей 56,3±4,2% и 59,5±7,5% в 2010-2012 гг.

против 46,4±4,5% в 2008 году (p0,05) (рис. 4). Среди детей в возрасте до года преобладали больные до 6 месяцев, удельный вес которых в разные годы наблюдения составлял от 61,6±4,8% до 82,8±5,0%.

Рисунок 4. Удельный вес детей различного возраста среди госпитализированных больных Удельный вес детей 1-3 лет среди госпитализированных варьировал в пределах 16,3±2,7 - 21,6±3,7%, 4-6 лет – 3,5±1,5 – 14,7±2,6%, 7-12 лет – 16,8±2,7 – 26,9±3,3%.

Многолетние клинические наблюдения за больными коклюшем показали, что возраст детей является одним из основных факторов, влияющих на тяжесть течения инфекции. За анализируемый период отмечалась тенденция не только к увеличению количества детей в возрате в возрасте до 1 года, но и удельного веса больных с тяжёлыми и среднетяжёлыми формами заболевания, составлявших 90,1±2,2% и 90,1±3,0% детей в 2011-2012 гг. по сравнению с 81,0±5,1% в 2008 году (рис.5).

22,7% 16,2% 21,3% тяжелая 18,2% 17,2% 67,4% 76,8% 61,3% среднетяжелая 66,7% 63,8% 9,9% 7,0% легкая 17,5% 15,1% 19,0% 0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0% Рисунок 5. Распределение клинических форм коклюша у детей до 1 года (%) Как показали предшествовавшие клинические наблюдения, чаще всего тяжёлые формы болезни наблюдались у детей первых 3-х месяцев.

Сравнительный анализ соотношения клинических форм коклюша у детей до года в различных возрастных группах в период 2008-2012 гг. показал, что в 2012 году имело место существенное увеличение удельного веса больных с тяжёлыми формами коклюша среди детей в возрасте 1-3 месяцев до 47,6±5,5% против 30,3±7,0 % и 37,5±7,7%(р0,05) в 2011-2010 г.г (рис.6).

Наряду с этим обращает также на себя внимание увеличение среднетяжёлых форм болезни среди детей 4-6 месяцев – у 95,9±2,8% против 75,0±8,2% и 80,1±6,3% в предшествовавшие годы (р0,05). При оценке соотношения клинических форм среди детей 7-12 месяцев установлено, что хотя удельный вес больных с тяжёлыми формами уменьшился, среднетяжёлую форму коклюша наблюдалась у значительной доли больных этой возрастной группы, составившая в последние годы 84,0±5,2% и 89,5±5,0%.

0 – 3 мес 4 - 6 мес 7 - 12 мес 2,5 10,5 15, 12,5 17, 37, 2010 г.

73, 80, 6 7, 17,9 2,6 7, 30, 2011 г.

89, 63, 4.1 4, 12,2 12, 2012 г. 47,6* 40,2 84, 95,9* легкая среднетяжелая тяжелая Примечание: *- статистически значимые различия при p0, Рисунок 6. Сравнительная характеристика клинических форм коклюша у детей до 1 года в 2010 - 2012 гг.(%) В связи с преобладанием тяжёлых и среднетяжёлых форм коклюша среди детей раннего возраста в течение многих лет большое внимание уделялось изучению особенностей коклюша именно в этой возрастной группе. Анализ соотношения клинических форм болезни среди детей первых месяцев жизни, проведенный в сравнительном эволюционном аспекте, начиная 80-х годов, показал, что увеличение регистрации тяжёлых форм коклюша среди госпитализированных детей в возрасте 1-3 месяцев имело место, с конца 90-х – начала 2000-х годов, составивляя 45,6±4,1-47,6±5,5 % против 25,8±3,9 – 35,2±6,5% в предшествовавшие годы (р0,01) ( рис. 7).


Примечание: **- статистически значимые различия при p0, Рисунок7.Частота тяжелой формы кокпюша у детей до 1 года (1977-2012) Сравнительный анализ клинических форм тяжести среди детей 1-3 лет в 2008-2012 гг. показал, что тяжёлые формы коклюша в этой возрастной группе наблюдались только у непривитых больных в виде единичных случаев, удельный вес которых не превышал 1,5±1,5% - 11,1±6,0%. Наряду с этим обращает на себя внимание, что увеличился удельный вес детей со среднетяжёлой формой болезни, которые составляли в 2012 году 88,1±3,9% против 66,7±9,1% в 2008 году (p0,05) и 61,3±8,4% в 2009 году (p0,01)(рис.

8).

1,5% 0,0% 11,1% тяжелая 6,4% 0,0% 88,1% 78,9% 66,7% среднетяжелая 61,3% 66,7% 10,4% 21,0% легкая 22,2% 32,3% 33,3% 0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0% Рисунок 8. Распределение клинических форм коклюша у детей 1 – 3 лет В группе детей 4-6 лет поводом для госпитализации для большинства больных служили среднетяжёлые формы коклюша, имевшие место у 40,0±21,9 –85,7±9,4%, в лёгкой форме заболевание протекало у 14,3±9,4 – 60,0±21,9% больных (рис. 9).

0,0% 0,0% 0,0% тяжелая 0,0% 0,0% 85,7% 69,2% 40,0% среднетяжелая 57,1% 69,2% 14,3% 30,8% легкая 60,0% 42,9% 30,8% 0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0% Рисунок 9. Распределение клинических форм коклюша у детей 4 – 6 лет Среди детей более старшего возраста (7-14 лет) среднетяжёлые и лёгкие формы болезни были диагностированы практически с одинаковой частотой, составляя 37,0±9,3% - 61,9±7,6 % и 38,1±8,8% - 63,0±9,3% соответственно (рис. 10).

0,0% 0,0% тяжелая 0,0% 0,0% 0,0% 61,9% 61,3% среднетяжелая 46,7% 50,0% 37,0% 38,1% 38,7% легкая 53,3% 50,0% 63,0% 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% Рисунок 10. Распределение клинических форм коклюша у детей 7 – 14 лет Следовательно, как и в прежние годы, среди госпитализированных детей этой возрастной группы тяжёлые формы болезни не наблюдались. По мере увеличения возраста отмечается нарастание удельного веса больных с лёгкими формами заболевания.

С целью выявления особенностей коклюша в современных условиях проведён сравнительный анализ симптоматики различных периодов заболевания коклюша у детей разного возраста, госпитализированных в «коклюшное» отделение в 2008-2012 гг. и 1990-е годы Детальный анализ симптоматики особенностей коклюша у детей раннего возраста проведён у 517 и 487 больных до 1 года в наблюдаемые нами периоды, среди которых детей 0-3 месяцев было 212 (41,0±2,2%) и 221 (45,4±2,3%), 4-6 месяцев – (30,9±2,0%) и 129 (26,5±2,0%), 7-12 месяцев –145 (28,0±2,0%) и (28,1±2,0%) соответственно Клинический анализ продромального периода показал, что начало заболевания, как и в прежние годы, было подострым (табл.6).

Таблицца Частота клинических симптомов продромального периода коклюша у детей в зависимости от возраста (%) Дети до 1 года, Дети старше 1 года, % % M m M m Клинические симптомы 2000-е гг 1990-е гг 2000-е. 1990-е гг.

n-487. n-517. n-232 n- 85,41,9 78,82,7 78,12, t-ра нормальная 79,66, субфебрильная 10,41,6*# 16,11,7 20,02,4 20,46, 38 4,21,1 5,11,5 1,90, Самочувствие 17,12,0 8,06,4 - 2,22, нарушено 100, 82,9 2,0 92,06,4 97,82, не нарушено Катар.с-м отсутствует 75,0 2,3 79,02,9 67,72,9* 81,26, выражен слегка 25,0 2,3 21,02,9 32,32,9 18,86, 89,81,9 97,82, Кашель редкий сухой редкий влажный 91,82,0### 92,21,8 10,21.9* 2,22, прист. в конце периода 8,21,5 7,81,8 8,81,3 8,94, больше ночью 26,81,5 41,68, Длительность периода:

- 34,0 2,5* 28,0 2, До 3-4 дней До 7 дней 31,22,8### 42,5 7, 60,3 2,6*** 38,2 2, 7-14 дней 68,82,8### 57,5 7, 5,7 1,2*** 33,8 2, Примечание: *- статистически значимые различия в различные годы при p0,05,***- p0, #- статистически значимые различия между возрастными группами при p0,05,### - p0, Самочувствие больных в продромальном периоде коклюша в большинстве случаев не нарушалось (у 82,9±2,0% и 92,0±6,4%). Заболевание начиналось преимущественно на фоне нормальной температуры – у 85,4±1,9% и 78,8±2,7% больных, в 2000-е и 90-е гг. соответственно.

Повышение температуры тела до субфебрильных цифр отмечалось у 10,4±1,6% и 16,1±1,7% детей. Лишь у 4,2±1,1 % и 5,1±1,5% больных коклюшем раннего возраста отмечалось острое начало болезни с повышением температуры до 38о и выше. Катаральный синдром был представлен в виде лёгкого ринита, умеренной гиперемии ротоглотки и наблюдался только у детей. Заболевание начиналось с редкого покашливания с тенденцией к усилению. Интенсивность нарастания, изменения характера кашля была различна в зависимости от тяжести заболевания. Сравнительный анализ выявил существенные различия при оценке длительности продромального периода у больных в возрасте до года. Обращала на себя внимание тенденция к сокращению этого периода до 3-4 дней в последние годы более чем у 1/3 детей (34,0±2,5% против 28,0±2,1% в 1990-е, р 0,05), и достоверно,до 7 дней – у 60,3±2,6% против 38,2±2,3%, р 0,001). Чем раньше кашель приобретал приступообразный характер, тем тяжелее протекало заболевание коклюшем в последующем, с ранним появлением цианоза во время приступов кашля в наиболее тяжёлых случаях. Клинические наблюдения, проводимые в последние годы, показали, что для тяжёлой формы коклюша было характерно укорочение продромального периода до 3-4 дней у 84,4±5,1% больных против 38,8±3,5% при среднетяжёлой и 27,8±7,5% лёгкой форме болезни (р0,001).

Таким образом, наши исследования ещё раз подтвердили, что для продромального периода у детей раннего возраста по-прежнему характерны его укорочение и слабая выраженность других симптомов, свойственных для этого периода заболевания коклюшем. Выявлена чёткая зависимость продолжительности продромального периода и тяжести болезни.

Спазматический период коклюша характеризовался развитием всех типичных симптомов коклюша, прежде всего, появлением приступообразного кашля. У значительного числа больных отмечалось усиление и учащение приступов ночью. Частота приступов кашля у большинства детей раннего возраста достигала 16-25 и более в сутки.

Таблица Частота клинических симптомов периода спазматического кашля коклюша у детей в зависимости от возраста (%) Дети до 1 года, Дети старше 1 года, % % Клинические симптомы M±m M ±m 1990-е гг. 2000-е гг. 1990-е гг.

2000-е гг.

n-487 n-517 n-232 n- Кашель приступ. до 10-15 29,7±2,2 57,9±3,0### 49,1±7,6### 10,8±1,6*** 15-25 50,2±1,4 30,7±2,8### 41,6±7, 52,1±2, Больше 25 20,1±4,8 11.4±1.9### 9,2±4, 37,1±2,5*** Характер приступов 40,2±2,6*** 62,5±4,4 58,0±3,0*### 40,5±7,4# - с репризами 37,8±2,6* 52,3±4,4 49,1±3,1# 51,4±7, - с рвотой 79,2 ±2,1 75,8±2,0 666,6±2,9*** 100,0# - с гиперемией лица 78,6±2,2** 62,5±4,4 89,1±1,9* 74,6±6, - усиление ночью 39,3±2,6 32,9±4,2 30,0±2,8 39,9±7, - усиление после физ. нагрузки 61,4±2,6* 51,7±4,6 12,1±2,0### 9,2±4,1### - утомление после приступов 55,1±2,6* 41,7±4,4 - - с цианозом 19,8±2,1 17,3±3,4 - - с апноэ Самочувствие нарушено 68,3 ±2,5 71,7±4,1 15,7±2,2### 17,9±5,8### не нарушено 31,7 ±2,5 28,3±4,1 84,3±2,2### 82,1±5,8### Снижение аппетита 10,5 ±1,6 12,9±3,0 12,4±7,2 6,0±1,5# Пастозносгь лица и век 49,2 ±2,6 51,6±4,6 33,8±2,9* 53,8±7, Геморрагический синдром 2,6 ±0,8 3,4±1,4 8,0 ±1,7# 4,0 ±2, Дисфункция со стороны 22,4±2,2 27,6±4,0 - кишечника Явления вздутия легких 93,6 ±1,3 95,5±1,8 76,4±3,1*** 93,6 ±3, Примечание: *-статистически значимые различия в различные годы при p0,05, **- p0,01,***- p0, #- статистически значимые различия между возрастными группами при p0,05,### - p0, Как представлено в таблице7, с достоверной разницей удельный вес детей с приступами кашля более 25 раз в сутки был выше в 2000-е годы ( 37.1±2,5% против 20,1±4,8% в 1990-е) (р0,01). У половины больных частота приступов достигала 16-25 раз в сутки. На фоне роста числа детей с приступами, сопровождаемыми цианозом и апноэ, в последние годы несколько увеличилось число пациентов с нарушением самочувствия, утомлением в межприступном периоде в этой группе (c 51,7±4,6% до 61,4±2,6%), р0,05.

Многолетние наблюдения за больными коклюшем показали, что коклюш у детей раннего возраста имеет некоторые особенности. При сборе эпиданамнеза были установлены источники инфекции в 92,9±3,7 % случаев.

Как правило, это были старшие братья и сёстры (у 71,2±1,8%), у некоторых детей – матери (21,7±1,8%).

Сравнительный анализ частоты основных симптомов спазматического периода коклюша в различных возрастных группах у детей первого жизни в последние годы представлен в таблице №8. У большинства детей приступы кашля были затяжными, сопровождались цианозом лица, у части детей – нарушением ритма дыхания (апноэ). Выраженность и характер кашля отличались в зависимости от возраста детей. Цианоз лица при кашле среди детей 1-3 месяцев наблюдался значительно чаще, чем у больных 4-6 и 7- месяцев, у 71,0±3,8% против 34,1±4,7% и 28,4±4,2% соответственно (p0,001). Обращало на себя внимание увеличение удельного веса больных с приступами кашля, сопровождаемыми цианозом в последние годы (у 55,1±2,6% против 41,7±4,4%)(р0,01). Как и в прежние годы, апноэ наиболее часто наблюдались у детей 0-3 месяцев ( у 46,5±4,2% против 17,3±3,2% у больных 4-6 месяцев и 4,0±1,6 % 7-12 месяцев, р0,001). В развитии дыхательных расстройств большое значение имеют анатомо физиологические особенности,так как адаптационные возможности незрелых структур головного мозга ограничены. У детей первых месяцев жизни в связи с незрелостью дыхательного центра на фоне нарушения метаболизма нейронов апноэ возникают как парадоксальная реакция в ответ на цитотоксическое воздействие субстанций коклюшного микроба. В связи с повторными или частыми апноэ 19,3±2,5 % детей нуждались в наблюдении в реанимационном отделении, основную долю среди которых составили также пациенты 0-3 месяцев ( 86,2±5,0 % против 13,2 ±4,9% больных в возрасте 4- месяцев). У половины больных (49,7±4,8%) с тяжёлыми приступами кашля был выявлен отягощённый преморбидный фон. Чаще всего в анамнезе были указания на перинатальное поражение ЦНС (у 60,8±7,3%), морфо Таблица Частота основных симптомов спазматического периода коклюша у детей первого года в различных возрастных группах (2008-2012гг.) 0-3 мес. 4-6 мес. 7-12 мес.


Количество детей 143 101 % % % Симптомы М±m М±m М±m Нарушение самочувствия 78,0 ± 3,5. 63,8 ± 4,8 65.8 ± 4. Частота приступов до 10 раз 6,2 ± 2,0* 15,6 ± 3.6 14.3 ± 3. 10-15 раз 12,1 ± 2.7*## 21.7± 4.1 28.7 ± 4. 16-25 50,5 ± 4,2 50,4 ± 5,0 46.9 ± 4. 25 31,2 ± 3,9***### 12,3 ± 3,3 10.5 ± 2. Апноэ длительные 10.1 ± 2.5**## 1.5 ± 1.2 1.2 ± 1. кратковременные 36.4 ± 4.0***### 15.8 ± 3.6 2.8 ± 1. Цианоз лица при кашле 71.0 ± 3.8***### 34.1 ± 4.7 28.4 ± 4. Репризы 34.8 ± 4.0***### 69.3 ± 4.6 74.3 ± 4. Рвота 38.1 ± 2.0 31.7 ± 4.6 36.8 ± 4. Пастозность лица 63.1 ± 4.0 54.0 ± 5.0 50.8 ± 4. Геморрагический синдром 3.0 ± 1.4 3.0 ± 1.7 3.3 ± 1. Разжижение стула 33.9 ± 3.9*### 22.0 ± 4.1 11.0 ± 2. Энцефалические расстройства 14,5 ± 2.9**## 3.3 ± 1.8 2.2 ± 1. Примечание: * - статистически значимые различия между детьми 1-3 и 4-6 месяцев при р0,05, **- p0,01,***- p0,001, ## - статистически значимые различия между детьми 1-3 и 7-12 месяцев при р0,05 ###- p0, функциональную незрелость (у 26,8±6,6%), недоношенность ( 12,4±4,9%).

Важно отметить, что количество детей с отягощённым анамнезом среди детей в возрасте до года имеет тенденцию к росту в последние годы. Так, если в 90-е годы удельный вес таких болных составлял 46,7±2,2%, то в 2000-е годы их число увеличилось до 78,8±1,9%.

Репризы, как показали наши многолетние наблюдения, сопровождали приступы кашля у детей до 1 года также с различной частотой в разных возрастных группах. Менее характерным был этот симптом для детей в возрасте 1-3 месяцев, имевший место у 34,8±4,0% против 69,3±4,6% и 74,3±4,1% среди больных 4-6 и 7-12 месяцев соответственно (р0,001).

Приступ кашля у больных 1-3 месяцев состоял из коротких кашлевых толчков, сопровождаемых гиперемией надбровных дуг, лица, которые быстро сменялись цианозом лица и слизистых полости рта в наиболее тяжёлых случаях. На фоне роста числа детей с приступами, сопровождаемыми цианозом и апноэ, в последние годы несколько увеличилось число пациентов с нарушением самочувствия, утомлением в межприступном периоде ( до 61,4±2,6% против 51,7±4,6% в 90-е годы).

Одним из постоянных симптомов коклюша, который наблюдался почти у половины детей раннего возраста (у 49,2±2,6 % в 2000-е и у 51,6±4,6% в 1990-е гг.), была отёчность лица, более выраженная, как правило, в области век.

Геморрагический синдром среди детей в возрасте до 1 года отмечался, как и в прежние годы, редко (у 2,6±0,8% 2000-е и 3,4±1,4% 90-е гг.).

Клиническими проявлениями его были кровоизлияния в склеры, единичные петехии на лице, чаще - вокруг глаз.

У 24,6±1,9% детей в возрасте до 1 года наблюдали диспептические нарушения. Чаще всего это были явления метеоризма, срыгивания, учащение и разжижение стула, преимущественно без патологических примесей до 4- раз. в сутки, реже – срыгивания. У большинства детей эти симптомы способствовали снижению прибавки массы тела.

Бронхолёгочные изменения у детей первого года жизни при неосложнённом течении коклюша преимущественно ограничивались явлениями вздутия лёгких (81,2±2,5%). У некоторых больных при аускультации можно было отметить жёсткое дыхание, особенно в проекции корней лёгких (у 46,5± 3,8%). Явления бронхообструкции для больных коклюшем, протекающим как моноинфекция, в последние годы не были характерны. В единичных случаях выслушивались непостоянные разнокалиберные влажные или единичные сухие хрипы ( у 7,2±2,4% и 5,9±5,7% соответсвенно). Ателектазы, как правило, выявлялись при рентгенологическом обследовании у больных с тяжёлыми формами заболевания коклюшем. Удельный вес детей с этим осложнением со стороны бронхолёгочной системы в последние годы невысокий, составлял 0,8±0,7% 1,4±0,6% (Рис. 11).

18,0% 15,9% 16,0% 13,7% 14,0% 11,4% 12,0% 2008год 2009год 9,2% 10,0% 2010год 8,0% 2011год 5,6% 2012год 5,3%* 6,0% 4,2% 4,6% 4,2% 3,2% 3,5% 4,0% 3,0% 2,8% 1,3% 2,4% 2,4% 2,3% 2,1% 2,0% 1,6% 1,4% 1,3% 1,3% 2,0% 0,8% 0,0% 0,0% м ия и з ты ни та с т хи па ек мо й ки он о ел в ал ес Бр не Ат еф ич П аг нц рр Э мо Ге Примечание: * - статистически значимые различия при р0, Рисунок 11. Осложнения при коклюше у детей (%) Наиболее неблагоприятное течение тяжёлых форм коклюша у детей раннего возраста было обусловлено развитием энцефалопатий. Согласно клиническим наблюдениям в последние годы, они развивались значительно чаще. Если в 1990-е годы их удельный вес не превышал 1,4 - 2,2%, то в году течение коклюша осложнялось развитием энцефалопатий у 5,3±1,7% больных. При этом необходимо отметить, что это угрожающее жизни больных коклюшем осложнение наблюдалось чаще у детей в возрасте 1- месяцев - у 14,5±2,9 %, значительно реже – у больных 4-6 - 7-12 месяцев (у 3,3±1,8 и 2,2±1,1% соответственно) (р0,001) (табл.8). Практически у всех этих детей (94,6±5,4%) в анамнезе имели место различные поражения ЦНС (гипертензионно-гидроцефальный синдром, перинатальная энцефалопатия, реже – пороки развития ЦНС), число которых имеет тенденцию к существенному росту в последние годы, как было указано выше. Явления энцефалопатии возникали, как правило, на фоне частых приступов кашля, сопровождавшихся апноэ. Первыми признаками начинающихся энцефалических расстройств были общее беспокойство (у 15,4±8,5%) или, напротив, вялость (84,6±8,5%). В ряде случаев отмечалась повышенная сонливость днём и нарушение сна ночью (у 12,3±7,7%). Обращали на себя внимание явления орального автоматизма ( у 42,8±11,7%). У всех детей отмечалось резкое снижение аппетита вплоть до анорексии, что приводило к изменению нутритивного статуса в большинстве случаев. У незначительного числа детей в последние годы (2,7±1,2%) наблюдался тремор конечностей, лёгкие судорожные подёргивания отдельных групп мышц. При более тяжёлом течении коклюшной энцефалопатии в единичных случаях наблюдался судорожный синдром с непродолжительной потерей сознания.

Изучение гематологических изменений у больных коклюшем также проведено в сравнительном аспекте. В результате было установлено, что численность лейкоцитов и лимфоцитов у непривитых детей до 1 года к концу 2000 годов наросла. Если в целом лейкоцитоз в 1990-е годы имел место у 73,6±2,7% детей, то в 2000-е - у 87,9±2,7% (р0,001). При этом относительное содержание лимфоцитов в крови было повышено в 90-е годы у 75,4±2,8% детей, а в 2000-е – у 81,6±3,3%. Уровень лейкоцитоза был сопоставим с тяжестью течения болезни. Чем тяжелее протекало заболевание, тем более были выражены гематологические сдвиги. Так, среди больных в возрасте от до 3 месяцев удельный вес детей с гиперлейкоцитозом выше 40х109/л при тяжёлой форме коклюша в 4,7 раза был выше, чем при среднетяжёлых формах, составляя 27,7±5,5% и 5,0±5,5% соответственно (р0,001)(табл.9).

При этом обращает на себя внимание, что в 1990-е годы доля таких детей при тяжёлой форме заболевании была значительно меньше, составляя 11,7±3,7%, а при среднетяжёлых формах больных с таким уровнем лейкоцитоза в наших наблюдениях не было. Лёгкие формы коклюша, как представлено в таблице, у всех детей сопровождались лейкоцитозом не более 10-20х109/л. При сравнительной оценке гематологических изменений у больных в возрасте 4-6 месяцев обращало также на себя внимание то, что если при тяжёлых формах гиперлейкоцитоз выше 40,0х109/л отмечался у 1/ больных (33,3±19,2%), при среднетяжёлых – лишь у 14,3±3,7% (табл.10).

Необходимо также отметить, что удельный вес больных коклюшем с незначительным повышением лейкоцитов, до 10-20х109/л, в этой возрастной группе в 90-е годы был выше, чем в 2000-е, составляя 76,7±5,5% и 29,0±4,9% соответственно (р0,001).. Наряду с этим в 2000-е годы отмечено нарастание удельного веса детей с лейкоцитозом 20-40х109/л, составивших 57,0±5,3% против 23,3±5,5% в 90-е годы (р0,001), а у 14,1±3,7% больных уровень лейкоцитоза достигал выше 40,0х109/л. Среди детей другой возрастной группы, 7-12 месяцев, обращал на себя внимание тот факт, что при тяжёлых формах коклюша в 90-е годы у всех детей уровень лейкоцитоза находился в пределах 20-40 х 109/л (табл. 11).

Таблица Гематологические изменения у больных коклюшем 0 – 3 месяцев в различные годы наблюдения Уровень Клинические формы лейкоцитоза Легкая Среднетяжелая Тяжелая 1990гг. 2000гг. 1990гг. 2000гг. 1990гг. 2000гг.

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % ч. М±m ч. М±m ч. М±m ч. М±m ч. М±m ч. М±m 10-20х10 /л 9 100% 17 100% 23 33,3±5,7% 18 30,0±5,9% 28 45,9±6,4% 22 33,8±5,9% 20-40х10 /л - - - - 46 66,7±5,7% 39 65,0±6,2% 26 42,6±6,3% 25 38,5±6,0% 40х10 /л - - - - - - 3 5,0±2,8% 7 11,5±4,1%* 18 27,7±5, Всего 9 100% 17 100% 69 100% 60,0 100% 61 100% 65 100% Примечание: * - статистически значимые различия при р0, Таблица Гематологические изменения у больных коклюшем 4-6 месяцев в различные годы наблюдения Уровень Клинические формы лейкоцитоза Легкая Среднетяжелая Тяжелая 1990гг. 2000гг. 1990гг. 2000гг. 1990гг. 2000гг.

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % ч. М±m ч. М±m ч. М±m ч. М±m ч. М±m ч. М±m 10-20х10 /л 9 100% 9 100% 46 76,7±5,5%*** 25 29,0±4,9% 5 55,6±16,6% - 20-40х10 /л - - - - 14 23,3±5,5%*** 49 57,0±5,3% 3 33,3±15,7% 4 66,7±19,2% 40х10 /л - - - - - - 12 14,0±3,7% 1 11,1±10,5% 2 33,3±19,2% Всего 9 100% 9 100 60 100% 86 100% 9 100% 6 100% Примечание: *** - статистически значимые различия при р0, Таблица Гематологические изменения у больных коклюшем 7-12 месяцев в различные годы наблюдения Уровень Клинические формы лейкоцитоза Легкая Среднетяжелая Тяжелая 1990гг.

2000гг. 1990гг. 2000гг. 1990-е 2000-е Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % ч. М±m ч. М±m ч. М±m ч. М±m ч. М±m ч. М±m 10-20х109/л 17 100% 18 100% 12 50,0±10,2% 12 28,6±7,0% - - 3 50,0±20,4% 20-40х109/л - - - - 10 41,7±4,3% 18 42,8±7,6% 4 100% 2 33,3±19,2%** 40х109/л - - - - 2 8,3±5,6% 12 28,6±7,0%* - - 1 16,7±15,2% Всего 17 100% 18 100% 24 100% 42 100% 4 100% 6 100% Примечание: * - статистически значимые различия при р0,05,** - р0, В то же время в 2000-е годы у половины детей абсолютное число лейкоцитов не превышало 10-20 х 109/л, у 33,3±19,2% находилось в пределах 20-40 х 109/л, при этом у 1 ребёнка (8,3±5,6% ) отмечался гиперлейкоцитоз выше 40,0 х 109/л. При среднетяжёлых формах коклюша в этой возрастной группе в 2000-е годы чаще, чем 90-е годы наблюдались пациенты с гиперлейкоцитозом выше 40,0 х 109/л, составляя 28,6±7,0% и 8,3±5,6% соответственно (р0,05). Для лёгких форм заболевания коклюшем как в группе детей 4-6 месяцев, так и 7-12 месяцев было характерно незначительное повышение лейкоцитов в крови, не превышающее 10-20 х 109/л.

Итак, наши исследования показали, что чем тяжелее протекало заболевание, тем более были выражены гематологические сдвиги.

Относительное содержание лимфоцитов в крови прямо коррелировало с уровнем лейкоцитоза, как правило, чаще у больных с более высоким уровнем лейкоцитоза.

Клиника коклюша у детей старше года также имело свои особенности.

Как было указано выше, заболевание в этой группе больных протекало в среднетяжёлой и лёгкой форме. Согласно данным прививочного анамнеза, значительня часть детей старшего возраста среди госпитализированных в последние годы (2008-2012гг.) была привита против коклюша, составляя 72,7±2,9% - 84,5±2,0%. Анализ соотношения клинических форм в зависимости от прививочного анамнеза показал, что привитые дети чаще, чем непривитые, переносили лёгкую форму болезни, составлявших 41,0±3,5% и 25,6±7,1% соответственно (p0,05), а среднетяжёлая форма наблюдалась у 59,0±3,5% и 74,4±7,1%.

В начале заболевания в этой группе больных чаще, чем у детей в возрасте до 1 года, отмечался подъём температуры тела до субфебрильных значений (у 20,0±2,4% против 10,4±1,6%, р0,05). Наряду с этим, продромальный период у детей старшего возраста характеризовался наличием слабо выраженного катарального синдрома у части детей (32,32,9%). Кашель, в отличие от детей раннего возраста, имел отчётливую динамику нарастания и в конце продромального периода концентрировался в вечерние и ночные часы, как представлено в таблице 5, у 8,8±1,3% больных в 2000-е и 8,9±4,4% в 1990-е годы.

Влияние возраста, прежде всего, выражалось в большей длительности продромального периода по сравнению с детьми в возрасте до 1 года. Так, в 2000-е годы у большинства детей, 68,8±2,8% против 48,5±7,8% в 90-е годы, длительность продромального периода составляла 7-14 дней. Обращало на себя внимание, что в 1990-е годы этот период коклюша у детей старшей возрастной группы чаще ограничивался 7 днями ( у 42,6±7,7% против 31,2±2,8% в 2000-е, р0,05). Кашель, в отличие от детей раннего возраста, имел отчётливую динамику нарастания, носил упорный характер и в конце продромального периода концентрировался в вечерние и ночные часы, как представлено в таблице 5, у 8,8±1,3% больных в 2000-е и 8,9±4,4% в 1990-е годы.

Изучение симптоматики продромального периода лишний раз подчеркивает, что упорный, даже редкий кашель, не сопровождающийся выраженными катаральными явлениями и бронхолегочными изменениями, должен настораживать педиатров в отношении коклюша.

В периоде спазматического кашля появлялся характерный для коклюша приступообразный кашель и достигала максимального развития и другая симптоматика коклюшной инфекции. На высоте заболевания коклюшем значительно реже, чем у детей раннего возраста, у 15,72,2% в 2000-е и 17,9±5,8% больных в 1990-е годы можно было отметить нарушение общего самочувствия, сна (Табл. 6).Такие симптомы, как снижение аппетита, вялость, для детей старшей возрастной группы также были менее характерны. Сравнительный анализ частоты приступов кашля в зависимости от наблюдаемых нами периодов не выявил достоверной разницы. Так, у половины больных (57,9%3,0% в 2000-е и 49,1±7,6% в 90-е годы) частота приступов кашля не превышала 10-15 раз в сутки, у 30,7±2,8 4% и 41,6±7,4% - 16-25 раз, лишь у 11,4±1,9% и 9,2±4,1% детей, соответственно, частота приступов кашля достигала 25 раз в сутки.

Сила кашлевых приступов была умеренной, однако в некоторых случаях (12,1±2,0% и 9,2±4,1%) дети испытывали утомление после приступа кашля. Характерной особенностью приступов кашля для детей школьного возраста является их яркая эмоциональная окраска. Больные ведут себя во время приступов кашля очень беспокойно, испытывают чувство страха, возбудимы. Репризы, рассматриваемые ранее как обязательный синдром типичного коклюша у детей старше 1 года, наблюдались только у 58,0±3,0% заболевших. Рвота, как и в прежние годы, возникала не у всех больных (49,13,1 % и 51,4±7,6% детей) и лишь при отдельных приступах кашля. Во всех случаях кашель сопровождался гиперемией и багровением лица. У единичных детей можно отметить легкий цианотичный оттенок носогубного треугольника во время приступа кашля. Приступы кашля возникали чаще в ночное время и уменьшались на свежем воздухе. Они могли провоцироваться болевыми ощущениями, физической и эмоциональной нагрузкой, приемом пищи. Часть детей (16,82,8%) чувствовала приближение приступов кашля, испытывая при этом ощущение першения в глотке.

Небольшая отечность лица и, особенно век, в старшей возрастной группе обнаруживалась, согласно наблюдениям в последние годы реже, у 33,8±2,9% больных против 53,8±7,6% в 1990-е годы (р0,05).

Геморрагический синдром, обычно в виде кровоизлияний в склеры, реже единичных петехий на коже, наблюдался в последние годы в 2 раза чаще, чем в 1990 -е годы, у 8,0±1,7% и 4,0±2,9% детей соответственно.

Патологические изменения со стороны органов дыхания ограничивались симптомами вздутия легких (у 89,1±9,1%). У 30,0±2,8% детей при аускультации отмечалось жесткое дыхание, хрипы, как правило, не выслушивались.

У 96,4±1,2% детей старше года в отличие детей раннего возраста уровень лейкоцитоза находился в пределах 10,0 –16,0 х 109/л.

Таким образом, проведённые нами клинические исследования показали, что коклюш в современных условиях сохраняет свои основные характерные черты. Сравнительный анализ отдельных симптомов позволил выявить особенности течения коклюша в зависимости от возраста детей.

Наиболее неблагоприятное течение коклюш, как и в прежние годы, наблюдалось в группе детей от 0 до 3 месяцев, среди которых у 1/ заболевание протекало в тяжёлой форме с выраженными дыхательными расстройствами и гипоксией, развитием неврологических осложнений, учащение которых связано с ухудшением преморбидного фона в этой возрастной группе в последние годы. Среди детей старше года, госпитализированных в отделение, преимущественно регистрировались среднетяжелые формы коклюша с типичным симптомокомплексом, тем не менее, как показали наши наблюдения, представлявшие определенные диагностические трудности для участковых педиатров.

3.2. Клиника коклюша при различных вариантах микстинфекции 3.2.1. Клинические особенности коклюша при сочетании с острыми респираторными вирусными инфекциями различной этиологии Острые респираторные вирусные инфекции являются наиболее значимыми и частыми из сопутствующих коклюшу инфекционных заболеваний. Как показали наши многолетние наблюдения, удельный вес больных коклюшем в сочетании с острыми респираторными вирусными инфекциями колебался от 40,8±4,4% до 73,9±3,2% (рис. 12).

Представленный в разделе анализ особенностей сочетанного течения коклюша и ОРВИ различной этиологии касается 473 детей, среди которых 257 (54,3±2,3%) были в возрасте до 1 года, 112 (23,7±2,0%) – 1-3 лет, (8,2±1,3%) – 4-6 лет, 65 (13,7±1,6%) – 7-14 лет. Частота ассоциации коклюша с острыми вирусными инфекциями была велика как у детей младшего, так и старшего возраста. Сравнительный анализ, проведённый нами в последние годы, показал, что удельный вес больных коклюшем в сочетании с ОРВИ среди госпитализированных несколько отличался в различные годы наблюдения в зависимости от возрастных групп (рис.13). Так, если среди детей в возрасте до 1 года частота сочетания коклюша с ОРВИ находилась в пределах от 36,2±6,3% до 67,5±5,2%, то среди детей 1-3 лет – 50,7±6,1 – 73,7±7,1%, 4-6 лет – 23,0±1,7 – 67,5±5,2%, 7-14 лет – 22,6±7,5 – 48,1±9,6%.

Рисунок 12. Частота сочетанного течения коклюша с ОРВИ в разные годы (%) Рисунок 13. Частота сочетания коклюша с ОРВИ у детей различного возраста (2008 – 2012 гг.) При изучении этиологической структуры ОРВИ в различных возрастных группах статистически значимых [различий не выявлено (рис.

14). Так, у детей до 1 года несколько чаще, чем у больных более старшего возраста, коклюшу сопутствовали РС-вирусная инфекция (у 24,8±2,7% против 20,0±5,0%) и аденовирусная инфекция (у 15,6±2,2% против 9,6±4,1%) (Р0,05). Детальный анализ этиологии острых вирусных инфекций у детей первого года жизни позволил выявить максимально частое сочетание коклюша с РС-вирусной инфекцией у больных в возрасте от 1 до 3 месяцев, имевшее место у 30,3±4,9% (рис. 15).



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 6 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.