авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 10 ] --

Современные протоколы, наряду с комбинированной иммуно супрессивной терапией АТГ и ЦсА, включают в себя и использова ние гранулопитарного колониестимулирующего фактора (F-КСФ) для увеличения числа лейкоцитов у больных с тАА. Комбинация иммупосупрессивных средств с гранулоцитарными ростовыми фак торами (филграстим, ленограстим, нейгюген и др.) в средних дозах около 5 мг/кг в день не влияет непосредственно на полноту ремис сий и темпы восстановления костномозгового кроветворения, но позволяет существенно снизить раннюю смертность при тАА и особенно при сверхтяжелой АА. Некоторые опасения в отношении применения КСФ вызывают только сообщения о возрастании час тоты развития миелодиспластического синдрома (МДС) после их длительного применения (Bacigalupo A., Bruno В. et al., 2000;

Bes sho M. et al., 2003).

В результате постоянного совершенствования иммуносупрес сивной терапии эффективность ее за последние два десятилетия значительно повысилась. Так, пятилетняя актуариальная выжива емость больных тАА за этот период выросла с 46 до 72-85%, а в группе больных со сверх-тАА — с 51 до 73% (Speck В. et al., 1996;

Bacigalupo A., Drarid R., 2000). Эффект ИС-терапии отсроченный:

первые положительные сдвиги со стороны кроветворения наблю даются через 1-3 месяца, а оценка окончательных результатов це лесообразна не ранее чем через 4-6 месяцев (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995;

Rosenfeld S. et al., 2003)."

Недостатками ИС-терапии являются сохранение остаточных дефектов кроветворения в виде очагов гипоплазии костного мозга, сниженной колониеобразующей способности клеток-предшествен ников и высокий риск развития рецидивов, наблюдающихся у 20 50% больных с достигнутыми ремиссиями (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995;

Шилова Е. Р. и др., 2002;

Tisdale J. F. et al., 2002).

Для повышения эффективности ИС-терапии больных АА ве дутся постоянные исследования по совершенствованию программ Часть 2. Клиническая гематология лечения, комбинации различных иммуносупрессивных средств, использованию новых препаратов, таких как микофенолат мофе тила (селлсепт) и др. Делаются попытки использования в практи ке лечения больных АА фактора стволовых клеток (ФСК), интер лейкина-10, интерлейкина-11 (ИЛ-11) (Beissler К. et al, 2002).

При анемии Фанкони ИС-терапия неэффективна.

Андрогены в настоящее время редко используют в терапии АА, хотя данные сравнительных исследований показали, что они спо собствуют повышению эффективности терапии у женщин с тАА (Bacigalupo A. et al., 2000).

Как во время курсов ИС-терапии, так и независимо от них боль ные АА,-как правило, нуждаются и в проведении симптоматичес кой терапии, направленной на коррекцию анемического и геморра гического синдромов, профилактику и лечение возможных инфек ционных и иных осложнений.

Аллоиммунизация при повторных трансфузиях гемокомгюнен тов у пациентов с АА возникает в 1,5-2 раза чаще и раньше, чем у других категорий больных (Абдулкадыров К. М. и др., 1995). В свя зи с этим для коррекции анемии предпочтительно использование таких трансфузионных. сред, как эритроцитарная масса, обеднен ная лейкоцитами (ЭМОЛТ), — размороженные эритроциты.

В связи с риском развития генерализованного гемосидероза у больных с зависимостью от трансфузий эритроцитов, при проведе нии частых трансфузий больным показаны курсы терапии десфе ралом (по 500 мг внутривенно в течение 15-20 дней).

При наличии трансфузионной зависимости у части больных АА с более низким уровнем сывороточного эритропозтина, более высоким числом ретикулоцитов и рецепторов к сывороточному трансферрину с положительным эффектом могут применяться пре параты эритропоэтина (Matsuda A. et al., 2002).

Поскольку у больных АА возможны серьезные осложнения, свя занные с тромбоцитопенией, особое значение придается адекват ной гемостатической терапии, включающей в себя, в первую оче редь, трансфузии тромбоконцентрата.

Прогноз. АА — тяжелое заболевание системы крови с высо кой летальностью;

без лечения при тяжелых формах погибает до 50% больных в первые 6 месяцев, а при своевременной терапии выживаемость 1 год среди больных с тАА и свсрх-тАА составляет 60-80%, 2 года — 50-75%, а актуриальная 7-летняя выживаемость для больных тАА составляет 55% (Rosenfeld S. et al., 2003).

Основными причинами смерти больных после ТКМ являются отторжение трансплантата, острая и хроническая болезнь «транс Глава 12. Анемии плантат против хозяина», а также инфекции. Наибольшая ле тальность наблюдается в течение первого года. Основные причи ны смерти больных, получавших ИС-терапию, — геморрагические и инфекционные осложнения, прогрессирование аплазии при без успешной терапии.

Прогноз заболевания в первую очередь зависит от глубины ап лазии и тяжести заболевания, а также своевременности и активно сти проводимой терапии (Rosenfeld S. et al., 2003). Имеются дан-.

ные о том, что ИС-терапия менее эффективна у пациентов, у кото рых выявляются клетки с ПНГ-фенотигюм (Shresenmeier H. et al., 1995). В определенной степени прогноз АА зависит от степени иммунологических нарушений, хотя такая зависимость прослежи вается не всегда (Шилова Е. Р., 1995;

Sloand E. et al., 2002 и др.).

Выявляется зависимость тяжести течения АА и ответа на терапию от генотипа больного. Так, ряд аллелей групп HLA-DR ассоцииро ваны либо с положительным эффектом терапии, либо, напротив, с отсутствием ответа на лечение (Kapustin S. I. et al, 2001;

Gordon Smith E. С, 1996;

Saunthararajah Y. et al., 2002).

Поздние клональные осложнения, включающие трансформа цию АА в ПНГ и МДС, встречаются, по данным различных авто ров, с частотой от 5-7 до 20-60% (Speck В. et al., 1996;

Bacigalupo A., Bruno В. et al., 2000;

Bessho M. et al.. 2003).

При анемии Фанкони высок риск развития острого миелоидно го лейкоза и различных солидных опухолей. Частота таких ослож нений значительно выше у больных в возрасте старше 40 лет. По данным проспективных исследований, анемия Фанкони сопровож дается неопластическими заболеваниями у 23% больных, среди которых у 60% наблюдаются гемобластозы и у 40% — негематоло гические опухоли (Kuker D. I. et al., 2003). Прогноз АФ также неблагоприятен при прогрессировании костномозговой аплазии.

Парциальная красноклеточная аплазия Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) — редкое гема тологическое заболевание, характеризующееся нормохромной ане мией и ретикулоцитопенией в сочетании с селективной аплазией эритроидного ростка костного мозга.

Этиология. ПККА рассматривается как синдром или самостоя тельное заболевание, которое может быть результатом спонтанных мутаций или наследственных дефектов, а также возникать без ви димых причин — идиопатическая форма, составляющая более половины случаев ПККА. При остальных вариантах ПККА ас 338 Часть 2. Клиническая гематология социирована с заболеваниями тимуса (тимомами), Т-клеточными лейкозами и лимфомами, острым вирусным гепатитом и другими заболеваниями. Возможно возникновение лекарственно индуци рованной ПККА. Имеются данные об этиологической роли возбу дителей вирусного гепатита, паротита и особенно парвовируса В в развитии красноклеточной аплазии (Абдулкадыров К. М, Бес смельцев С. С, 1995;

Кравченко С. К., 1998;

Воробьев П. А., 2001:

KwongY. L.etal, 1996).

Выделяют также врожденную форму эритроидной аплазии — анемию Дайемонда-Блэкфана — редкое заболевание, встречающе еся в раннем детском возрасте.

Патогенез. Эритроидная аплазия развивается в результате по давления (прямого или косвенного — через эритропоэтин) созре вания эритроцитов. В большей части случаев достоверно доказано, что в основе заболевания лежат иммунологические механизмы.

Иммунная природа синдрома подтверждается выявлением специ фических аутоантител к эритроидным предшественникам (Идель сон Л. И. и др., 1975;

Тер-Григоров В. С. и др.,' 1980;

Krantz S. В., Као V.. 1967). При этом у большинства больных определяется нор мальный рост в культуре in vitro бурстобразующих единиц эритро поэза (Charles R. J. et al., 1996). У части же пациентов со снижен ной колониеобразующей способностью бурстобразующих единиц эритропоэза (БОЕ-Э) можно предположить наличие внутреннего дефекта в эритроидных предшественниках.

Клиническая картина. В клинической картине заболевания ве дущие симптомы обусловлены анемией и гипоксией тканей вслед ствие анемии.

Для синдрома Дайемонда-Блэкфана, наряду с проявлениями анемии, характерны задержка роста и нарушение полового, созре вания. Часто имеет, место умеренная гепатомегалия (Manglani M.

et al., 2003). Кроме того, вследствие развития ранней трансфузион ной зависимости при неэффективном эритропоэзе у больных не редко наблюдаются перегрузка организма железом и связанные с вторичным гемохроматозом осложнения. Данная форма ПККА выявляется обычно на первом же году жизни, причем у 25% боль ных — уже в периоде новорожденное™ (Абдулкадыров К. М., Бес смельцев С. С, 1995).

В крови больных ПККА отмечаются нормохромная анемия, ре тикулоцитопения. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в норме.

В костном мозге наблюдается изолированный дефицит клеток эритроидного ростка. У некоторых больных определяются призна ки неэффективного эритропоэза с нарушением созревания эритро Глава 12. Анемии идных клеток на стадии полихроматофильных нормобластов. Об щая клеточность костного мозга обычно не изменена. Нередко мо жет выявляться повышенное число железосодержащих клеток сидероцитов и сидеробластов.

Уровень сывороточного железа повышен.

Диагностика. Диагноз ставится па основании выявления гипо регенераторной анемии и изолированного дефицита клеток эрит роидного ряда в костном мозге.

В сыворотке большинства больных иммунофлюоресцентным методом и в питотоксическом тесте могут быть определены анти тела к эритрокариоцитам (Тер-Григоров В. С. и др., 1980).

Нередко требуется углубленное обследование для выявления заболеваний, с которыми может быть ассоциированиа ПККА. Опи сан ы случаи острого лейкоза и Т-клеточного хронического лимфо лейкоза, которые на начальной стадии протекали под маской ПККА (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995;

Воробьев 11. А., 2001;

Hansen R. M. et al, 1986). В сложных случаях для уточнения диагноза используются методы проточной цитометрии, иммуноги стохимии, кариологические и молекулярно-биологические иссле дования.

Лечение. В терапии больных ПККА используются глюкокор тикоиды (ГК) (в средних и больших дозах), циклофосфамид, анти лимфоцитарный глобулин (АЛГ), циклоспорин-А (ЦсА) и другие препараты иммунодепрессивного действия.

* Из ГК чаще всего используется преднизолон и метилпреднизо лон (метипред) в дозах от 3-5 мг/кг до мегадоз в 10/ мг/кг. Обычно курс иммуносупрессивной терапии при назначении умеренных доз препаратов продолжается около 4-8 недель. Первым критерием эф фективности терапии служит увеличение числа ретикулоцитов.

С 80-х гг. XX в. в лечении ПККА используется цпклоспорин-А (ЦсА). Эффективность ЦсА при ПККА связывают с такими ме- ха низмами действия препарата, как снижение пролиферации Т-лим фоцитов и натуральных киллеров, поскольку данные субпопуляции способны ингибировать рост колониеобразующих эритроидных клеток. Отмечено, что ЦсА наиболее эффективен при идиопатнче ской форме ПККА. причем он может давать хорошие результаты при резистентности к другим видам терапии. Минимальная эф фективная доза для достижения полной ремиссии — 4,5 мг/кг в день. При лечении больных с идиопатической ПККА полные ремиссии могут быть получены у 40% пациентов и частичные у 17%, в то время как при анемии Дайемонда-Блекфана ремиссии наблюдаются у 20% больных. Минимальный период от начала при Часть 2. Клиническая гематология ема до повышения числа ретикулоцитов — 14 дней. Однако высо ка доля рецидивов при отмене препарата — более чем у 60% боль ных (Кравченко С. К., 1998;

Totterman Т. Н. et al, 1989;

Charles R. J.

et al., 1996).

В целом лечение иммунодепрессивными препаратами приво дит к ремиссиям примерно у 50-60% больных ПККА.

Попытки лечения больных ПККА внутривенным гамма-глобу лином, даназолом оказались безуспешными (Kwong Y. L. et al., 1996). Назначение иммуноглобулина для внутривенного введения оказывает положительный эффект в тех случаях, когда аплазия обусловлена инфицированием парвовирусом.

Как дополнительный метод терапии может использоваться ле чебный плазмаферез, эффект от которого у больных ПККА обыч но положительный, хотя и нестойкий (Yong N. S. et al., 1983).

Терапия врожденной формы ПККА обычно симптоматическая, включающая заместительную гемотрансфузионную терапию, те рапию хелаторами железа (дефероксамином), умеренными доза ми ГК.

В лечении больных ПККА применяется также трансплантация костного мозга, в том числе с использованием немиелоаблативных режимов (Rabusin M. et al., 2000).

Прогноз. Средняя продолжительность жизни больных с приоб ретенной ПККА — около 14 лет. Возможны спонтанные ремиссии заболевания у 15-20% больных (Гусева С. А. и др., 2001;

Шифф ман Ф. Д., 2000). В редких случаях происходит трансформация ПККА в острый лейкоз. Имеются данные о том, что эффектив ность лечения зависит от сохранности колониеобразующей спо собности бурстобразующих единиц эритропоэза (БОЕ-Э), опреде ляемой в культуре (Charles R. J. et al., 1996). У лиц с относительной сохранностью колониеобразующей способности эритроидных пред шественников результаты иммуносупрессивной терапии лучше.

Литература Абдулкадыров К. М. Клинико-морфологическое изучение больных апластиче скими и гипопластическими анемиями до и после комплексной терапии: Дис.

канд. мед. наук. — Л., 1966.

Абдулкадыров К. М., Бессмелъцев С. С. Апластическая анемия. — СПб.: Наука;

Изд-во KN, 1995. - 232 с.

Абдулкадыров К. М., Попова Т. И., Шилова Е. Р. и др. Лечение больных апласти ческой анемией в амбулаторных условиях (пособие для врачей). — СПб., 1998.

Абдулкадыров К. М., Попова Т. И., Шилова Б. Р. Тактика гемокомпонентной терапии у больных апластической анемией // Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии. — СПб., 1995. — С. 364-365.

Глава ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) (бо лезнь Верльгофа, первичная иммунная тромбоцитопеническая пур пура) — это заболевание, которое обычно развивается в результате иммунного конфликта, направленного на антигены либо тромбо цитов, либо мегакариоцитов, которое характеризуется снижением количества тромбоцитов ( 150 х 109/л) при отсутствии иных от клонений при подсчете форменных элементов крови и геморраги ческим синдромом.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура наблюдается в различных возрастных группах, однако чаще болеют дети и мо лодые люди. ИТП взрослых встречается в любом возрасте, но обыч но у лиц 20-40 лет. У мальчиков и девочек это заболевание выяв ляется с одинаковой частотой. Среди взрослых чаще болеют жен щины. Соотношение больных женщин и мужчин колеблется в пределах 4 : 3, 3 : 1;

на 100 тысяч населения приходится 4,5 лиц мужского иола и 7,5 лиц женского пола. Распространенность ИТП среди детей и взрослых колеблется от 1 до 13% на 100 тысяч чело век, а ежегодный прирост ИТП, по данным J. N. George и соавто ров (1995), составляет 10-125 больных (детей и взрослых) на 1 млн населения.

Симптомы ИТП известны еще со времен Гиппократа, однако только в 1735 г. Верльгоф выделил ее в отдельную нозологическую единицу и описал как «болезнь пятнистых геморрагии» у молодых женщин.

Этиология и патогенез. Этиология заболевания точно не уста новлена. У детей развитие ИТП обычно наблюдается после пере несенного инфекционного заболевания, особенно вирусного (грипп, корь, краснуха, ветряная оспа, ВИЧ и др.), вакцинации, персистен Часть 2. Клиническая гематология ции вирусов (вирус Эпштейна-Барра — ВЭБ, цитомегаловирус ная инфекция - CMV) и парвовируса В19. При выяснении при чин, приведших к развитию ИТП у взрослых, следует учитывать те же факторы, то есть в первую очередь предшествующие инфек ционные процессы. Некоторые лекарственные препараты могут вызывать развитие иммунной тромбоцитопении: хинидин, соли золота, антибиотики, налидиксовая кислота, триметоприм, пара цетамол, салициловая кислота, различные нестероидные противо воспалительные средства, каптоприл, морфин, гепарин и другие лекарственные препараты. В последние годы получены убедитель ные данные о роли Helicobacterpylory инфекции в развитии идио патической тромбоцитопенической пурпуры (Michel M. et al., 2002).

По результатам исследования К. Kohda и соавторов (2002), при ликвидации данной инфекции у 63,2% больных отмечено суще ственное увеличение уровня тромбоцитов и, наоборот, существен ное снижение IgG.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — приобретен ное заболевание. В развитии ИТП определенную роль играет на следственная предрасположенность: передаваемая по аутосомно доминантному типу качественная неполноценность тромбоцитов.

Для ИТП характерна повышенная деструкция тромбоцитов вслед ствие образования антител к их мембранным антигенам, обуслов ленного аномальным ответом на антигены (Kato A., 2003). Имму нологическая деструкция тромбоцитов может быть связана с воз действием лекарственных препаратов и с поеттрансфузионной аллоиммунизацией, наблюдается при аутоиммунных и лимфопро лиферативных заболеваниях, описана при синдроме антифосфо липидных антител и гестационной тромбоцитопении (Moccia E, 1999;

Watanabe M. et al., 2002).

В тех случаях, когда количество антитромбоцитарных антител очень велико или когда антитела направлены против антигена ме гакариоцитов, отсутствующего на поверхности тромбоцитов, воз можно нарушение производства мегакариоцитов. В большинстве случаев ИТП количество тромбоцитов, образующихся в единицу времени, не уменьшается, а увеличивается в 2-6 раз, что связано с увеличением количества тромбопоэтинов в ответ на низкое коли чество тромбоцитов в периферической крови. Количество деятель ных мегакариоцитов не уменьшено, а увеличено. Большое количе ство молодых мегакариоцитов, быстрое отщепление тромбоцитов от мегакариоцитов и быстрый их выход в циркуляцию создают визуально ошибочное впечатление, что мегакариоциты при ИТП недеятельны (Баркаган 3. С, 1988).

Глава t3. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура В основе патологического процесса при ИТП лежит срыв имму нологической толерантности к собственному антигену. Страдает функция иммунокомпетентной системы организма, что характе ризуется уменьшением содержания Т-лимфоцитов в крови, сни жением бласттрансформации с фитогемагглютинином, увеличе нием количества В-лимфоцитов и нулевых клеток. Как известно, антитела вырабатываются В-лимфоцитами, а Т-лимфоциты осу ществляют функцию помощников, без которых невозможен ответ В-клеток на антиген. Антитромбоцитарные аутоантитела находят ся под контролем Т-хелперов и цитокинов. Доказано участие в выработке иммунологической толерантности Т-супрессоров, бло кирующих включение В-лимфоцитов в процесс антителообразова ния. Значительное понижение Т-лимфоцитов и выпадение их ре гулирующего влияния обусловливает повышенный и бесконтроль ный В-клеточный иммунный ответ, с чем связан рост уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови больных с ИТП. При дефи ците Т-супрессоров В-лимфоциты могут реагировать на различ ные антигены, в том числе похожие на собственные антигены, что приводит к запуску аутоиммунного процесса (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1990;

Semple J. W., 2003). Показана важная роль в механизме развития ИТП CD4 + Т-клеток, реагирующих с гли копротеином ПЬ/Ша, а также роль Т-клеточных рецепторов (аль фа- и бета-цепи) в развитии аутоиммунного синдрома при ИТП (Hedlund-Treutiger I. et al., 1998;

Semple J. W., 2003). Селезенка при ИТП играет «очистительную» роль, удаляя из циркуляции тром боциты, содержащие на своей поверхности аутоантитела.

Классификация. По течению выделяют острые (продолжающи еся от 3 до 6 месяцев) и хронические формы ИТП (Гаврилов О. К.

и др., 1987;

Цымбал И. Н., 2000;

Dmoszynska A., 1993). Последние подразделяются на варианты:

а) с редкими рецидивами;

б) с частыми рецидивами;

в) непрерывно рецидивирующее течение.

По периоду болезни выделяют обострение (криз), клиничес кую ремиссию (отсутствие каких-либо проявлений геморрагичес кого синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении) и клинико гематологическую ремиссии.

Клиническая картина и дифференциальная диагностика. Ост рая форма ИТП встречается, главным образом, у детей (80-90%).

У ребенка, чаще после инфекционного заболевания или вакцина ции, причем, как правило, через 3 недели внезапно снижается ко личество тромбоцитов и развивается геморрагический синдром по Часть 2. Клиническая гематология микроциркуляторному типу. Геморрагический синдром обычно представлен кожными геморрагиями (петехии, пурпура, экхимо зы), кровоизлияниями в слизистые оболочки, кровотечениями из слизистых (носовые, десневые, из лунки удаленного зуба, маточ ные, реже — мелена, гематурия). При физикальном обследовании больного, кроме геморрагического синдрома, другие синдромы по ражения (интоксикация, лимфоаденопатия и гепатоспленомега лия) не выявляются. Однако у некоторых больных увеличены пе чень и селезенка. В случае значительного снижения числа тромбо цитов возрастает риск профузных кровотечений с развитием тяжелой постгеморрагической анемии, представляющей угрозу для жизни больного. Основная причина смерти, хотя и достаточно редкая (ме нее 1 % при ИТП), — внутричерепные кровоизлияния. Факторы риска последнего следующие: крайняя степень выраженности кожного ге моррагического синдрома с локализацией петехий на vuiax, слизис той полости рта, кровоизлияния в склеру, кровотечения из слизис тых носа при количестве тромбоцитов менее 20 х 109/л.

У детей старше 10 лет и взрослых чаще бывает хроническая форма ИТП. Причем идиопатическая форма болезни развивается зачастую без явной связи с каким-либо предшествующим заболе ванием, хотя при тщательном сборе анамнеза нередко удается вы явить провоцирующие факторы, например перенесенное острое респираторное вирусное заболевание, ангину, длительное исполь зование в лечебных целях медикаментозных средств, продолжи тельный контакт с химическими факторами (краски, нитроэмали и пестициды) и т. д. Главным клиническим симптомом болезни являются геморрагии, обусловленные тромбоцитопенией. Выра женность геморрагического синдрома весьма различна — от еди ничных синяков и небольших петехий до массивных кровотечений из внутренних органов и кровоизлияний в жизненно важные орга ны и центры. Наблюдают гематурию (почечные лоханки, мочевой пузырь, уретра), кровотечения из желудочно-кишечного тракта (кровавая рвота, мелена) и кровоизлияния в головной мозг, в сет чатку. Геморрагии на коже в виде петехий и экхимозов часто лока лизуются на передней поверхности туловища и конечностей. Они могут появляться на местах инъекций. На слизистой ротовой по лости нередко возникают геморрагические везикулиты и буллы.

Кровоизлияния на лице, в конъюнктиве, на губах считаются серь езным симптомом, свидетельствующим о возможности кровоиз лияний в головной мозг. Рецидивирующие десневые и носовые кровотечения часто носят профузный характер. Нередко единствен ным симптомом болезни являются меноррапш, появляющиеся в Глава 13. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура начале периода полового созревания. Кровотечения при удалении зубов возникают не всегда, начинаются сразу после вмешательства и продолжаются несколько часов и дне]'!. Но после остановки они, как правило, не возобновляются.

Увеличение размеров селезенки не характерно для хрониче ской ИТП, хотя иногда при ультразвуковом исследовании удается выявить умеренную спленомехалию. Каких-либо специфических изменении в селезенке при ИТП не возникает. При морфологиче ском исследовании обнаруживается гиперплазия лимфоидной тка ни, выражающаяся в расширении зародышевых центров фоллику лов, появлении широкой перифолликулярной зоны из молодых лимфоидных элементов. Размеры печени при ИТП также обычно не изменены.

При исследовании периферической крови выявляется сниже ние количества тромбоцитов (всегда 150 х 109/л, нередко вплоть до нуля). В тех случаях, когда содержание тромбоцитов превышает 50 х 109/л, геморрагический диатез наблюдается редко. Обнару живаются морфологические изменения в тромбоцитах: увеличе ние их размеров, иногда значительное, появление малозернистых «голубых» клеток. Могут выявляться и малые формы пластинок, отмечается их пойкилоцитоз и уменьшается количество отростча тых форм, регистрируемых при фазово-контрастном исследова нии (Баркаган 3. С, 1988). Подтверждением диагноза должно слу жить обнаружение в крови больных антитромбоцитарных тромбо цитоассоциированных (TpA-IgG) или сывороточных антител по данным иммунологического исследования. Для этих целей исполь зуется метод тромбоагглютинации (позволяет выявить полные ан титела, вызывающие агглютинацию при смешивании сыворотки больного с тромбоцитами донора), прямая и непрямая проба Кумб са, тест Штеффена (основан на определении антиглобулина), ме тод Диксона-Россе (наиболее информативный метод, который выявляет антитела, расположенные на поверхности тромбоцитов).

Для выявления сывороточных антител используют метод иммуно ферментного анализа.

Содержание эритроцитов и гемоглобина может быть нормаль ным. Если развивается анемия, то она в большинстве случаев явля ется железодефицитной (в результате кровопотерь). У некоторых больных анемия, как и тромбоцитопения, иммунного генеза с по ложительной пробой Кумбса. Морфология эритроцитов зависит от наличия у больного анемии и ее характера. При исследовании реологических параметров эритроцитов отмечается снижение их агрегацпонной активности, уменьшение деформируемости эрит 12 Гематология. Нов. справочник Часть 2. Клиническая гематология роцитов с одновременным повышением их собственной вязкости.

Низкая способность эритроцитов к агрегации и нарушение их эла стических свойств при ИТП усугубляет патологию гемостаза и может служить пусковым фактором развития ДВС-синдрома (Бес смельцев С. С, 1988).

Содержание лейкоцитов у большинства больных нормальное или несколько увеличено. Лейкопения наблюдается при сочетан ном поражении двух или трех ростков кроветворения.

Время кровотечения у больных с ИТП удлинено, ретракция кровяного сгустка снижена. Наряду с этим, у преобладающего боль шинства больных (до 60%) наблюдаются изменения в фазах свер тывания крови. По результатам коагулологического обследования у больных регистрируется гипокоагуляция, которая по данным био химической коагулограммы проявляется удлинением времени ре кальцификации плазмы и тромбинового времени, снижением то лерантности плазмы к гепарину. Снижается активность V, VII и XIII факторов свертывания крови, протромбинового комплекса;

у отдельных пациентов обнаруживаются фибриногеноиения, по давление фибринолитической активности крови, а в сыворотке кро ви — продукты деградации фибриногена и фибрина. Данные гром бо.эластограммы и кривой электрокоагулографа подтверждают на рушения в I и II фазах свертывания крови (Цепа Л. С. и др., 1986;

Бессмельцев С. С, и др., 1988, 1991).

В миелограмме при ИТП изменений не отмечается;

выявляется нормальное или повышенное количество мегакариоцитов, что до казывает тромболитический характер тромбоцитопении. Однако при обострении болезни изредка может наблюдаться временное снижение количества мегакариоцитов, причем вплоть до полного их исчезновения. Мегакариоцитопения отражает более высокий уровень поражения и указывает на тяжелое течение болезни. Час то обнаруживаются увеличенные мегакариоциты, преобладают молодые формы. В случае рецидивирующих кровотечений в кост ном мозге может обнаруживаться раздражение красного ростка.

При гистологическом исследовании костного мозга у больных ИТП регистрируется нормальное соотношение между жиром и кроветворной тканью. У большинства больных отмечается увели чение количества мегакариоцитов, и лишь изредка в периоды обо стрения болезни или при особо тяжелом течении оно снижено (наличие антимегакариоцитарных антител).

Дифференциальный диагноз. Диагностика ИТП нередко вы зывает рудности, так как аналогичный симитомокомилекс может быть проявлением других заболеваний.

Глава 13. Идиопатическаятромбоцитопеническая пурпура Для ИТП характерны следующие критерии:

1) изолированная тромболитическая тромбоцитопения (тром боцитов 150 х 109/л) при отсутствии иных отклонений при под счете форменных элементов крови;

2) отсутствие клинических и лабораторных признаков болезни у кровных родственников;

3) нормальное или повышенное число мегакариоцитов в кост ном мозге;

4) отсутствие морфологических и лабораторных признаков, ха рактерных для наследственных форм тромбоцитопений;

5) отсутствие у пациентов клинических проявлений других за болеваний или факторов, способных вызвать тромбоцитопению (например, системная красная волчанка, ВИЧ-инфекция, острый лейкоз, миелодиспластйческий синдром, а-гамма-глобулинемия, лечение некоторыми лекарственными препаратами);

6) обнаружение антитромбоцитарных TpA-lgG или сывороточ ных антител;

7) эффект кортикостероидной терапии.

Дифференциальный диагноз ИТП проводится с целым рядом заболеваний, сопровождающихся тромбоцитопенией: апластичес кой анемией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией (болезнь Маркиафавы -Микели), острым лейкозом и другими злокачествен ными заболеваниями системы крови (например, лимфопротафе ративные заболевания), витамин Вр и железодефицитным1 ане миями, миелодиспластическим синдромом, гемолитико-уремпчес ким синдромом, синдромом Вискотта -Олдрича, TAR-синдромом.

тромботической тромбоцитопенической пурпурой, синдромом Ка забаха-Меррита, аномалией Мэя-Хегглина, Бернара-Сулье, син дромом Фишера-Эванса, ВИЧ-инфекцией, вирусными инфекци ями (CMV, ВЭБ, парвовирус В19), гипоплазией мегакариоцитов (под воздействием лекарств, алкоголя), конституциональными и циклическими тромбопениями, некоторыми наследственными се мейными тромбопениями, злокачественными опухолями с мета стазами, системной красной волчанкой, хроническим гепатитом.

Клинико-гематологическая картина при ИТП имеет некоторое сходство с симптоматикой апластической анемии (АА). В первую очередь это геморрагический синдром, обусловленный тромбоцн топенией. В результате длительных и частых кровопотерь у боль ных ИТП может развиваться анемия. Но следует помнить, что анемия у больных АА носит нормохромный и нормоцитарный ха рактер, между тем, возникшая вследствие кровотечений анемия при ИТП — гипохромный. С течением времени у некоторых боль Часть 2. Клиническая гематология ных ИТП возникает гипоплазия или даже полная аплазия кост ного мозга, которая может сохраняться долгое время, по сути пред ставляя собой клинику АА. Однако для АА характерна пангемоци топения (эритро-, тромбо-, лейкопения с нейтропенией и относи тельным лимфоцитозом), выраженная ретикулоцитопения. В мие лограмме больных АА выявляется резкое уменьшение количества миелокариоцитов, повышение содержания лимфоцитов, абсолют ное снижение клеток нейтрофильного ряда, нередко сужение эрит ропоэза, существенное уменьшение, вплоть до полного отсутствия мегакариоцитов (Бессмельцев С. С, 1997).

Определенные трудности могут возникнуть при дифференци альной диагностике ИТП и пароксизмальной ночной гемоглоби нурии (ПНГ), которая проявляется анемией, склонностью к лей копении и тромбоцитопении. В костном мозге таких больных в результате соматической мутации образуются тромбоциты, эрит роциты и лейкоциты с неполноценной мембраной, которые легко разрушаются в периферической крови под влиянием комплемен та. Несмотря на тромбоцитопению, иногда выраженную при этой болезни, кровоточивость наблюдается редко, более характерен ги перкоагуляционный синдром, тромбоз и эмболия сосудов различ ных органов. Отмечается преимущественно внутрисосудистый ге молиз, который периодически усиливается, поэтому у больных по вышается уровень свободного гемоглобина плазмы. В отличие от ИТП, ведущим симптомом ПНГ также является гемосидеринурия (Абдулкадыров К. М, Бессмельцев С. С, 1995).

Гипорегенерация кроветворной ткани, наблюдаемая иногда при железодефицитной анемии (ЖДА), проявляется ретикулоцитопе нией, склонностью к лейкопении и даже тромбоцитопении. Реша ющее значение в диагностике ЖДА имеют показатели обмена же леза, а при исследовании костномозгового аспирата — отсутствие свойственных ИТП изменений мегакариоцитарного аппарата. Важ ное значение при диагностике ЖДА и ИТП имеет тщательно со бранный анамнез заболевания. Тромбоцитопения в сочетании с макроцитарной гиперхромной анемией наблюдается при дефици те витамина В12 или фолиевой кислоты в результате нарушения деления всех клеток костного мозга, что связано с нарушением образования ДНК. Но тромбоцитопения при этом чаще всего вы ражена нерезко, и, за исключением редких случаев, кровоточивос ти у таких больных нет. При мегалобластных анемиях в мазках крови выявляют макроовалоцитоз, анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов, типичными являются изменения гранулоцитов — ги гантские палочкоядерные и гиперсегментированные нейтрофилы.

Глава 13. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Определяющее дифференциально-диагностическое значение име ет исследование костного мозга, который у таких больных обычно гиперпластичен;

обнаруживается множество мегалобластов, харак терной чертой которых являются большие размеры и тонкий сете подобный ядерный хроматин (Гаврилов О. К. и др., 1987).

При установлении диагноза ИТП необходимо иметь в виду ми елодиспластический синдром (МДС), который, как и ИТП, неред ко протекает с тромбоцитопенией. Причем обнаруживаются раз личные дефекты в кровяных пластинках: гигантские формы, клет ки с атипичными гранулами, гипогрануляцией, изменение функции тромбоцитов, нарушение их адгезии и агрегации. Но, в отличие от ИТП, при МДС во всех клеточных линиях костного мозга выявля ются морфологические и функциональные нарушения. Ведущее место среди них занимают качественные и количественные изме нения в эритроидном ростке кроветворения в виде явлений анизо и пойкилоцитоза эритроцитов, макроцитоза, наличия мишеневид ных эритроцитов, шизоцитов, нормобластов и мегалобластов. Об наружение в лейкоцитарной формуле или миелограмме бластных клеток является весомым аргументом в пользу миелодиспласти ческого синдрома. Кроме того, у преобладающего большинства больных обнаруживаются хромосомные нарушения (Абдулкады ров К. М., 1988).

Нередко острый лейкоз дебютирует глубокой тромбоцитопе нией с геморрагическим синдромом. В таких ситуациях главны ми опорными пунктами дифференциального диагноза должны быть результаты морфологического исследования костного мозга.

У больных острым лейкозом выявляется увеличение количества бластных клеток, никогда не наблюдаемое при ИТП.

Необходимо исключить у больного и другие злокачественные заболевания системы крови, в частности лимфопролиферативные заболевания. Так, при синдроме Фишера-Эванса, который иногда встречается при неходжкинских лимфомах, хроническом лимфо лейкозе наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения в сочетании с аутоиммунной гемолитической анемией. В этих случаях необхо димо обследование больного, включающее стернальную пункцию, трепанобиопсию костного мозга, биопсию лимфатического узла.

Одним из этапов диагностики ИТП является ее дифференциа ция с группой наследственных тромбоцитопений. Существенную роль в диагностике наследственных форм тромбоцитопенической пурпуры играет морфологический анатиз тромбоцитов, определе ние их величины, структуры, функциональных свойств, а также наличие других лабораторных и клинических проявлений наслед Часть 2. Клиническая гематология ственной патологии, присущих некоторым формам тромбоцитопа тии, протекающей с тромбоцитопеническим синдромом.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) впер вые была описана Е. Moschcowitz (E. Мошкович) в 1925 г. Забо левание, в отличие от ИТП, характеризуется лихорадкой, неим мунной гемолитической анемией, тромбоцитопенией разной сте пени выраженности с геморрагическим синдромом (петехии, синяки, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, кровоиз лияния в сетчатку и др.) и образованием множественных тромбов в микроциркуляторном русле многих органов, неврологической симптоматикой (дезориентация, атаксия, заторможенность речи, гемипарезы и гемиплегии. тремор, диплопия, судороги и т. д.), на рушением функции почек (белок, эритроциты и цилиндры в моче).

Кроме того, больных беспокоят боли в суставах, нередко выяв ляется увеличение печени и селезенки (Баркаган 3. С, 1988). Ге молитико-уремический синдром (синдром Гассера) встречается преимущественно у детей раннего возраста и характеризуется ге моррагическим синдромом с тромбоцитопенией и признаками ДВС-синдрома, гемолитической анемией и тяжелым нарушением функции почек. Тромбоцитопения нередко сопровождает наслед ственные или врожденные дефекты структуры и функции тромбо цитов, чаще связанные с неполноценностью ферментов и (или) оболочек клетки. К таковым относится макроцитарная тромбоци тодистрофия Бернара-Сулье, характеризующаяся кровоточивос тью микроциркуляторного типа. Признаками этого заболевания являются гигантские формы тромбоцитов, что, в первую очередь, и определяет выраженность геморрагического синдрома. Продолжи тельность жизни тромбоцитов укорочена при сохранной их про дукции, поэтому развивается умеренная тромбоцитопения (редко ниже 100 х 109/л). Наблюдаются также отклонения в активности фактора 3, отсутствие в цитоплазматической оболочке мегакарио цитов и тромбоцитов гликопротеида, взаимодействующего с фак тором Виллебранда, VIII, V, XII факторами свертывания крови, нарушение ультраструктуры мембраны. При наследственном, сцеп ленном с Х-хромосомой синдроме Вискотта-Олдрича тромбоци топения, напротив, сочетается с микроформами тромбоцитов, на рушена реакция освобождения и агрегационная способность кро вяных пластинок. Количество мегакариоцитов нормально или повышено. Из других признаков болезни можно назвать экзему, дефицит IgM и IgA, неполноценность малых форм Т-лимфоцитов, атипичные плазматические клетки, экстрамедуллярный гематопо эз, главным образом, в лимфатических узлах и селезенке (Sho Глава 13. Идиопатическаятромбоцитопеническая пурпура ver D. G. et a]., 1981). Аномалия Мея-Хеглина — редко встречаю щееся аутосомно-доминантно наследуемое заболевание, которое характеризуется гигантскими тромбоцитами с эксцентричным рас положением в них грануломера и нарушением дегрануляции. Тром боцитопения обусловлена недостаточной продукцией тромбоци тов в костном мозге, а не укорочением их жизни и ускоренной убылью из кровотока. У 30% больных развивается тромбоцитопе ния, однако число тромбоцитов чаще всего снижено до 40 х 109/л.

Геморрагический синдром при аномалии Мея-Хеглина в большин стве случаев выражен слабо.

Уменьшение числа тромбоцитов сопровождает довольно ред кое заболевание — гигантскую кавернозную гемангиому Казаба ха-Мерритта. Это заболевание проявляется кровоточивостью в раннем детском возрасте (геморрагии в кожу, кровотечения из сли зистых оболочек и др.) у детей с ангиомами кавернозного типа на коже или во внутренних органах. Геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией и коагуляционными нарушениями. Предпо лагается, что тромбоцитопения развивается в результате гибели клеток внутри ангиомы. Диагностика нетрудна при выявлении ан гиом на коже, но сложна при их локализации во внутренних орга нах, когда нередко больному ошибочно устанавливают диагноз ИТП. Поэтому таким пациентам при подозрении на гемангиому Казабаха-Мерритта необходимо эндоскопическое и ангиографи ческое исследование.

Тяжелая тромбоцитопения описана при TAR-синдроме (тром боцитопатия и тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости — thrombocytopenia/pathia absent radii), который принадлежит к груп пе врожденной патологии мегакариоцитарно-тромбоцитарного ап парата (амегакариоцитарная тромбоцитопения), сочетается с би латеральной аплазией лучевых костей, иногда и с другими скелет ными нарушениями (деформацией позвоночника, дисплазией тазобедренных суставов и т. д.), почечными или сердечными ано малиями (врожденными пороками сердца, пролабированием мит рального клапана). Встречается редко у новорожденных (Yuhan I.

etal, 1980;

ZahaviJ.etal., 1981).

Особую группу составляют тромбоцитопешш потребления, на блюдающиеся при тромбозах и диссеминированном внутрисосу дистом свертывании крови (ДВС-синдроме). Необходимо помнить и о том. что ИТП (особенно у детей) могут вызвать вирусы ветря ной оспы, кори, краснухи, CMV, ВЭБ и парвовирус В19.

Следует отметить, что диагностика как приобретенных, так и наследственных тромбопитопсний может оказаться сложной, осо 360 Часть 2. Клиническая гематология бенно если требуется уточнить дефекты тромбоцитов и если тром боцитопения остается единственным проявлением другого про цесса. Во всех случаях ИТП следует исключить симптоматические формы, связанные с системной красной волчанкой, хроническим агрессивным гепатитом или другими заболеваниями, в патоге незе которых определенное значение принадлежит иммунным сдвигам. Динамическое наблюдение за больным, тщательное об следование с привлечением всего комплекса лабораторных и ин струментальных методов исследования, а также повторное иссле дование кроветворения позволяют конкретизировать характер заболевания.

Лечение. При лечении аутоиммунных тромбоцитопений любо го генеза традиционным является применение кортикостероидных гормонов, внутривенных иммуноглобулинов, спленэктомии и ци тостатическихиммунодепрессаитов.

Для большинства детей с острой формой ИТП существует бла гоприятный прогноз и возможность полного выздоровления без какой-либо терапии, поэтому за ними необходимо вести постоян ное наблюдение. Выздоровление обычно наступает в течение 4 6 месяцев с момента установления диагноза. Однако если у боль ных во время наблюдения возникает опасность возникновения тяжелых кровотечений (внутричерепного кровоизлияния или кро вотечения из слизистых с развитием тяжелой постгеморрагиче ской анемии), угрожающих их жизни, то терапия показана немед ленно. Если кожный геморрагический синдром не нарастает, то терапия кортикостероидами не показана. Как правило, в такой си туации геморрагии на коже исчезают в течение 7-10 дней, количе ство тромбоцитов нормализуется позже (индивидуально у каждо го больного). Длительность тромбоцитопений определяется вре менем циркуляции в крови антитромбоцитарных антител — от 3 6 недель до 3-6 месяцев. Тромбоцитопения при отсутствии гемор рагического синдрома лечения не требует. При нарастании кожно го геморрагического синдрома в процессе наблюдения за больным и (или) при возникновении кровотечения показана иммуносуп рессивная терапия глюкокортикостероидами (ГК). Кортикостеро иды уменьшают фагоцитоз сенсибилизированных антителами тромбоцитов: нейтрализуют механизмы, вызывающие угнетение тромбопоэза;

уменьшают проницаемость и повреждения эндотелия;

оказывают иммуносупрессивноедействие. Из ГК чаще применяет ся преднизолон, начальная доза которого составляет в среднем 60 мг/м2 (2 мг/кг в сутки) в течение 3 недель, что соответствует периоду полураспада антитромбоцитарных антител. При достиже Глава 13. Идиопатическая тромбоцитопсническая пурпура нии полной клинико-гематологической ремиссии доза предннзо лона уменьшается по 5-10 мг каждые 3 дня до полной отмены.

Снижение количества тромбоцитов на фоне уменьшения дозы ГК не является показанием к возврату прежней дозы. При наличии у больного тяжелых и опасных для жизни кровотечений начальная доза ГК может быть увеличена до 3-5 мг/кг в сутки на 3-5 дней до купирования геморрагического синдрома с переходом затем на дозу 2 мг/кг в сутки. Наряду с преднизолоном может применяться метилпреднизолон (или дексаметазон в адекватной дозе) в виде пульс-терапии (30 мг/кг в сутки, а при тяжелом состоянии боль ного — до 50 мг/кг от 3 до 7 дней) до купирования геморрагиче ского синдрома и повышения тромбоцитов ( 20 х 109/л) (Bucha nan G. R., Holtkamp С. А., 1984;

Hoyle С. et al., 1986;

Albayrak D.

et al., 1994).

Спонтанное выздоровление у взрослых с хронической ИТП от мечается крайне редко. Больные с уровнем тромбоцитов более 20 х 109/л не подлежат госпитализации, если отсутствует симпто матика или имеются лишь минимальные проявлении пурпуры. При уровне тромбоцитов 50 х 109/л и даже 30-50 х 109 при отсут ствии геморрагического синдрома показаний для терапии нет. Од нако при уровне тромбоцитов 20-30 х 109/л и 50 х 109/л и ге моррагическом синдроме (или выявлении факторов риска возник новения таких кровотечений, как гипертензия, язвенная болезнь желудка или активный образ жизни) больные нуждаются в лече нии. Пациенты подлежат госпитализации при количестве тромбо цитов 20 х 10э/л и геморрагическом синдроме (George J. N. et al., 1996;

Garvey В., 1998). У взрослых пациентов с хронической ИТП глюкокортикоиды также считаются стандартным методом лече ния и используются в качестве инициальной терапии при умерен ной и тяжелой тромбоцитопении с геморрагическими проявле ниями (с 1950 г.). ГК показаны взрослым больным с ИТП при количестве тромбоцитов 30 х 109/л (в том числе при отсутствии клинических проявлений), с минимальной пурпурой, а также при выраженном геморрагическом синдроме (George J. N. et al., 1996).

Начинают лечение обычно с назначения преднизолона в дозе 1 1,5 мг/кг (в среднем 60-90 мг в сутки) (Mazzucconi M. G. et al., 1985). В тяжелых случаях эта доза может оказаться недостаточной, тогда через 5-7 дней ее повышают в 2-3 раза. Длительность лече ния ГК обычно не превышает 3-4 недель.

Критерии ответа при лечении больных с ИТП:

1) полный гематологический ответ (полная ремиссия) — увели чение количества тромбоцитов 150 х 109/л;

Часть 2. Клиническая гематология 2) частичный гематологический ответ (частичная ремиссия):

А— увеличение количества тромбоцитов до 50 х 109/л и более;

Б - увеличение количества тромбоцитов до 30-50 х 109/л у боль ных с уровнем тромбоцитов до начала терапии 20 х 109/л;

3) отсутствие ответа — увеличение количества тромбоцитов ме нее чем на 15 х 109/л при сохранении геморрагического синдрома.

Эффект терапии обычно проявляется в течение первых дней лечения. Вначале прекращается геморрагический синдром, а затем начинается рост числа тромбоцитов. Лечение продолжается до по лучения полного эффекта. Затем начинается этап снижения дозы и постепенной, медленной отмены кортикостероидов. В ряде слу чаев один такой курс может привести к окончательному излече нию. Однако чаще после отмены гормонов или даже при попытке снижения дозы наступает рецидив, требующий возврата к исход ным высоким дозам препарата. Примерно у 10% больных эффект кортикостероидной терапии вообще отсутствует или оказывается неполным: кровоточивость прекращается, тромбоцитопения оста ется. Больным, резистентным к обычным дозам ГК, можно провес ти короткий интенсивный курс терапии преднизолоном (100 мг и более в сутки) или использовать пульс-терапию метилпреднизо лон (Godeau В. et a]., 1995).

В последние годы все большее применение при лечении ИТП находят внутривенные иммуноглобулины (IgG), которые угнета ют образование антител. Чаще их используют у больных, резистент ных к ГК или другим методам лечения, хотя применяют и в каче стве метода первичной терапии. Внутривенные иммуноглобулины вызывают более быстрое повышение уровня тромбоцитов, чем ГК.

Назначение внутривенных иммуноглобулинов показано первич ным больным с уровнем тромбоцитов 30 х 109/л и больным, у которых наблюдаются тяжелые, угрожающие жизни кровотече ния. Не показаны больным с количеством тромбоцитов в пределах !) 30-100 х 10 /л при отсутствии геморрагических проявлений или при минимальной пурпуре. Внутривенные иммуноглобулины на значаются также в качестве первичной терапии больным при ко личестве тромбоцитов 20 х 109/л при отсутствии геморрагиче ских проявлений или при минимальной пурпуре или выявлении факторов риска развития кровотечений (гипертензии, пептиче ских язв, активном образе жизни) (George J. N. et al., 1996). Назна чаются внутривенные иммуноглобулины по 0,4 г/кг/день в тече ние 5 дней. Некоторые исследователи предлагают назначать их в дозе 1 г/кг/день однократно или в течение 2 последовательных дней (BusselJ. В. et al., 1990). Подъем уровня тромбоцитов бывает Глава 13. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура быстрым. У больных с хронической формой ИТП применение внут ривенных иммуноглобулинов приводит к увеличению количества тромбоцитов на 75%, а у половины из них — к полной нормали зации. Однако достигнутый ответ является кратковременным, и через 3-4 недели после окончания курса лечения уровень тромбо цитов возвращается к исходному. В. Godeau с соавторами (2002) опубликовали результаты по сопоставлению эффективности внут ривенных иммуноглобулинов и высоких доз метилпреднизолона с или без преднизолона. Рандомизировано были выделены две группы взрослых больных с тяжелой формой ИТП (тромбоцитов 20 х 109/л), которые получали либо внутривенные иммуногло булины, либо высокие дозы метилпреднизолона в течение 3 дней, а затем каждая из этих групп была разделена еще на 2 подгруппы и с 4-го по 21-й день в одной из них назначен преднизолон внутрь, а в другой — плацебо. У 18 (32%) из 56 больных, получавших внутри венные иммуноглобулины, и только у 14 (23%) из 60 — метилпред низолон, количество тромбоцитов превысило 50 х 109/л (р = 0,02).


При назначении в дальнейшем преднизолона больным, получив шим внутривенные иммуноглобулины, количество тромбоцитов более 50 х 109/л сохранялось 18,5 дней, а получавших метилпред низолон — 17,5 дней. Авторы приходят к заключению, что более эффективно применение внутривенных иммуноглобулинов в со четании с преднизолоном, чем метилпреднизолона с преднизоло ном.

Из других перспективных препаратов, которые в последние годы начинают активно использовать в терапии ИТП, следует отметить анти-Ш1(О)-иммуноглобулины — aHTn-Rh(D). Анти-D представ ляет собой гамма (IgG) фракцию, содержащую высокую концент рацию антител к Rh0(D) антигену эритроцитов. Клинические ис следования последних 10 лет показали, что применение внутри венного анти-D является эффективным методом лечения Rh+ и неспленэктомизированных больных с ИТП (Scaradavou A. et al., 1998). После назначения aiiTH-Rh(D) в течение 2-3 недель при мерно у половины Rh+ больных (у которых не удалена селезенка) наблюдается транзиторное повышение количества тромбоцитов (эффективность у больных с удаленной селезенкой значительно ниже) (Rodeghiero F. et al., 1992). Неясным пока остается и меха низм его действия. Установлено, что уже через 3 часа после введе ния aHTH-Rh(D) у больных отмечается существенное, но транзи торное увеличение уровня про- и антивоспалительных цитокинов/ хемокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, GM-CSF, TNF-альфа). J. W. Semple и со авторы (2002) назначали aHTH-Rh(D) детям с хронической ИТП Часть 2. Клиническая гематология по 25 или 50 мкг/кг, a S. G. Sandier (2001) — по 50-75 мкг/кг.

A. Sagripanti с соавторами (1998) рекомендуют применять 900 1500 мкг aHTn-Rh(D) IgG 3 дня каждый месяц в течение 2 или 3 последовательных месяцев. Однако окончательная методика при менения aHTH-Rh(D) пока не разработана.

По результатам исследований V. Blanchete и М. Сагсао (1998), в экстренных ситуациях предпочтительным представляется при менение высоких доз внутривенных иммуноглобулинов G, а не aHTH-Rh(D), так как они более быстро вызывают увеличение со держания тромбоцитов. Однако для поддерживающей терапии у Rh+пациентов следует использовать aHTH-Rh(D), при этом его эффективность сопоставима с таковой внутривенных иммуно глобулинов, но он более удобен при применении, а стоимость его меньше.

В комплексной терапии больных ИТП используют также анти тимический (АТГ) и антилимфоцитарный (АЛГ) иммуноглобу лины. Эти препараты оказывают стимулирующее влияние на Т клеточное звено иммунитета, что способствует нормализации им мунного ответа организма больного (Абдулкадыров К. М, Бес смельцев С. С, 1990). При анализе результатов лечения больных этой группы установлено, что после курса комплексной терапии, включающей АТГ/АЛГ, у большинства больных наблюдалось увеличение уровня тромбоцитов ( 50 х 10"/л) и купирование ге моррагического синдрома. АЛГ назначается внутривенно капель но через день в дозе 1,5-2,0 мг/кг/сут;

курс лечения состоит из 6 7 инфузий. По результатам наших исследований (1990,1991), при менение АЛГ у 15 (75%) из 20 больных хронической ИТП привело к развитию ремиссии заболевания (у. 3 больных — полной ремис сии, у остальных.— частичной), длительность которой составила 5-10 месяцев. Правда, следует отметить, что у 5 (25%) после 4 5 инфузий АЛГ, наоборот, наблюдалось усиление геморрагическо го синдрома, что связано с ухудшением реологических свойств эритроцитов и гемокоагуляционными расстройствами по типу ДВС-синдрома (Бессмельцев С. С. и др., 1988, 1991). Для предот вращения или уменьшения гемореологических нарушений, удале ния продуктов распада лимфоцитов, антитромбоцитарных анти тел и циркулирующих иммунных комплексов, уровень которых в крови больных нарастает при АЛГ-терапии, показано использова ние лечебного плазмафереза. Каждому больному, в случае выявле ния у него на фоне АЛГ-терапии нарастающих реологических и гемокоагуляционных сдвигов, проводятся 3-5 сеансов лечебного плазмафереза с изъятием в целом 1500-5500 мл плазмы.

Глава 13. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура При неполном и нестабильном эффекте лечения больных с ИТП (обычно через 3-4 месяца от начала терапии) возникают показа ния к спленэктомии. Спленэктомия проводится не ранее чем через 1 год после установления диагноза. Принятый возраст для сплен эктомии — 5 лет и старше, что связано с созреванием иммунной системы к этому возрасту. Спленэктомия является наиболее эф фективным методом долгосрочного лечения, особенно в случаях, когда разрушение тромбоцитов с радиоактивной меткой происхо дит преимущественно в селезенке. Показаниями к плановой сплен эктомии служат частые обострения с кровотечениями из слизис тых при количестве тромбоцитов менее 30 х 109/л. При некупи рующемся кровотечении или угрозе кровоизлияния в ЦНС целе сообразна спленэктомия по жизненным показаниям. Во время операции должны быть удалены все добавочные селезенки, в про тивном случае тромбоцитопения будет сохраняться. Более чем у 50-75% больных с аутоиммунной тромбоцитопенией спленэкто мия приводит к стойкой полной ремиссии или даже практическо му выздоровлению. Это касается в первую очередь больных, у ко торых кортикостероидные гормоны оказывают хороший, но не стойкий эффект. Эффект спленэктомии лучше в тех случаях, когда нормализация тромбоцитов наступает от небольшой дозы предни золона. Спленэктомию обычно производят на фоне ГК, причем за 4-5 дней до операции дозу преднизолона повышают, с тем чтобы уровень тромбоцитов стал по возможности нормальным или суб нормальным. За 1-2 дня до операции, независимо от того, удалось или не удалось нормализовать уровень тромбоцитов, дозу предни золона удваивают. Это обеспечивает улучшение гемостаза во вре мя и после оперативного вмешательства. Учитывая более быстрое выведение из организма преднизолона, применяемого для парен терального введения, внутривенно следует вводить дозу преднизо лона, в 3 раза большую, чем рассчитанная для внутреннего приема.

Внутримышечные инъекции больным с ИТП делать не следует.

С 3-го дня после спленэктомии дозу преднизолона быстро снижа ют и к 5-6-му дню послеоперационного периода доводят до исход ной, а затем в зависимости от эффекта операции начинают медлен ное снижение дозы и постепенную отмену глюкокортикоидных гормонов. В случае уменьшения количества тромбоцитов на фоне снижения дозы преднизолона темп снижения замедляют. Даже при неэффективной спленэктомии более чем у половины больных син дром кровоточивости исчезает, хотя уровень тромбоцитов и оста ется низким. У некоторых из них наблюдается отсроченный эф фект операции — медленное повышение уровня тромбоцитов в 366 Часть 2. Клиническая гематология последующие 5-6 месяцев. Нередко после удаления селезенки про является терапевтическое действие ранее неэффективных корти костероидов, причем удается долго вести больных на прерывистых курсах сравнительно малых доз гормонов (Фанштейн Ф. Э. и др., 1987;

Гаврилов О. К. и др., 1987;

Баркаган 3. С, 1988;

Цымбал И. Н..

2000;

Davis P. W. et al., 1991). В тех случаях, когда проведение спленэктомии по каким-либо причинам противопоказано, неко торые авторы предлагают применять облучение селезенки (Саи lier M. Т. et al., 1995) ИЛИ частичную эмболизацию сосудов селезен ки (Shaw J. Н. Е, Clark M. А., 1989).

Наибольшие трудности в терапевтическом плане представля ют собой больные ИТП после неэффективной спленэктомии, у которых возврат к гормональной терапии оказывается безрезуль татным или дает временный и нестойкий эффект даже при приме нении высоких доз гормонов. Этим больным показана терапия цп тостатическими иммунодепрессантами в сочетании с кортикосте роидными гормонами. В качестве иммунодепрессантов применяют следучощие препараты: имуран (азатиоприн) из расчета 50 мг/м вдень, продолжительность курса до 3-5 месяцев;

циклофосфан (циклофосфамид) по 200-400 мг в день, на курс около 6-8 г;

вин кристин по 1-2 мг/м2 1 раз в неделю, продолжительность курса 1,5-2 месяца. По сообщению J. Pizzuto и R. Ambriz (1984), при использовании азатиоприна у 20% больных наблюдалась нормали зация содержания тромбоцитов, которое сохранялось от несколь ких месяцев до года без лечения. При применении циклофосфами да у 60-80% больных отмечалось увеличение уровня тромбоцитов и у 20-40% их содержание оставалось нормальным в течение 2 3 лет. Винка-алкалоиды (винкристин, винбластин) вызывают тран зиторное повышение уровня тромбоцитов в течение 1 -3 недель у 60% больных с ИТП. Но достигнутый эффект лишь у 10% больных сохраняется в течение 3 месяцев (Facon Т. et al., 1994).

Однако следует подчеркнуть, что применение иммунодепрес сантов до спленэктомии нерационально, так как такое лечение ухуд шает условия для последующей операции, без которой редко уда ется обойтись. Кроме того, у молодых пациентов и детей лечение цитостатическими препаратами чревато мутагенным эффектом и бесплодием. Поэтому использование цитостатических препара тов — это скорее терапия «отчаяния» в случае неэффективной спленэктомии.

Имеются сообщения об успешном лечении больных с ИТП да назолом (Flores A. et al., 1990;

Edelmann D. Z. et al., 1990). Положи тельный ответ на лечение даназолом регистрируется у 10-80% боль Глава 13. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура ных с ИТП. Даназол представляет собой синтетический андроген, который является производным этинилтестостерона. Препарат об ладает иммуномодулирующим эффектом, вызывает стимуляцию мегакариоцитарного ростка. Даназол, в отличие от других андро генов, дает минимальный вирилизирующий эффект, поэтому на шел широкое применение в терапии аутоиммунных заболеваний.


Е. К. Донюш и соавторы (2001) назначали даназол в дозе по 10 20 мг/кг/сут (не более 800 мг/сут), разделенной на 2 приема (ут ром и вечером) в течение 3 месяцев и более. По результатам иссле дования авторов, терапия даназолом позволила достичь частично го гематологического ответа у 57,1% больных хронической ИТП, в том числе у 16,7%, не ответивших на кортикостероидную терапию.

Средняя скорость гематологического ответа на терапию даназо лом составила 3,4 недели.

При непрерывно рецидивирующем течении хронической ИТП до и (или) после спленэктомии в настоящее время обсуждается использование модуляторов иммунного ответа (особенно у часто болеющих) — препаратов интерферона (интрон А, лейкинферон, у-интерферон), циклоспорина A (Dubbeld P. et al., 1994). Имеются отдельные сообщения о применении колхицина, 2-хлородеокси аденозина, полихимиотерапии, протеин А-иммуноадсорбции, ле чебного плазмообмена (Marder V. J. et al., 1981;

Strother S. V. et al., 1984;

Balint J. P. et al., 1991;

Figueroa M. et al., 1993). J. Delgado и соавторы (2002) у 4 больных с рефрактерной иммунной тромбоци топенической пурпурой применяли ритуксимаб по 375 мг/м 1 раз в неделю (курс — четыре введения). Однако только у одного паци ента была достигнута полная клинико-гематологическая ремис сия. На сегодняшний день достоверные данные об эффективности указанных выше препаратов или доказательств, на основе которых можно было бы разработать рекомендации, отсутствуют.

Имеются также сообщения о применении у больных с хрони ческой формой ИТП трансплантации (аллогенной, аутологичной) костного мозга или периферических стволовых клеток. R. D. Huhn и соавторы (2003) привели результаты аутологичной транспланта ции периферических стволовых клеток, очищенных от лимфоци тов. В исследование было включено 14 больных хронической ИТП, многократно леченных ранее (кортикостероиды, спленэктомия, внутривенные иммуноглобулины). У 6 больных была достигнута полная ремиссия (содержание тромбоцитов 100 х 109/л), про должительность которой составляла 42 месяца. Еще у 2 пациентов была получена частичная ремиссия. Авторы считают, что аутоло гичная трансплантация периферических стволовых клеток явля 368 Часть 2. Клиническая гематология ется перспективным методом лечения больных хронической ИТП.

Однако для выработки рекомендаций по применению данного ме тода при ИТП необходимо проведение крупных контролируемых исследований.

Симптоматическое.течение геморрагического синдрома при тромбоцитопении включает местные и общие гемостатические сред ства. Рационально применение е-ЛКК, адроксона, аскорбиновой кислоты и других средств. Местно, особенно при носовых кровоте чениях, широко используют гемостатическую губку, окисленную целлюлозу, адроксон, местную криотерапию и е-АКК.

Показания к переливанию эритроцитов должны быть строго ограничены (глубокая острая анемия), причем во избежание по вторной иммунизации больного лейкоцитарным и тромбоцитар ным детритом переливают только отмытые эритроциты, доза кото рых подобрана индивидуально. Вопрос о необходимости перели вания тромбоцитов при иммунных тромбоцитопениях спорен.

По мнению многих исследователей (Баркаган 3. С, 1988;

Цым бал И. Н., 2000), при всех разновидностях аутоиммунных тромбо цитопении вливание тромбоцитов не показано из-за сенсибилиза ции и резкого повышения образования антитромбоцитарных ан тител, так как оно грозит усугублением тромбоцитолиза. Следует к тому же иметь в виду, что у больных с ИТП зачастую отмечается рефрактерность к тромбоцитам, определяемая отсутствием суще ственного увеличения их количества в ответ на перелитую дозу.

Антитела, выявляемые у пациентов с ИТП, вызывают развитие иммунной рефрактерное™ и обладают алло- или аутореактивнос тью. Переливание тромбоцитов следует рекомендовать лишь в тех случаях, когда возникшее кровотечение угрожает жизни или функ ции органов у больного с ИТП. Хороший результат может дать введение тромбоцитов, подобранных по HLA-системе и получен ных путем тромбоцитафереза. Профилактическое переливание тромбоцитов перед спленэктомией также обычно не показано (Warkentin Т. Е., Kelton J. G., 1995).

Прогноз. Прогноз относительно жизни большей частью благо приятный. У преобладающего большинства детей (80-90%) ИТП заканчивается спонтанным выздоровлением в результате терапии или без нее. Выздоровление наступает, как правило, в течение 6 ме сяцев, поскольку антитромбоцитарные антитела могут циркули ровать в крови до 3-6 месяцев. Больные хронической ИТП нуж даются в постоянном наблюдении. Профузные кровотечения при тяжелой форме могут представлять смертельную опасность. Боль ному хронической ИТП должны быть даны подробные рекоменда Глава 13. Идиопатическая тромбоцнтопеническая пурпура ции о необходимости контролировать гемограмму при развитии инфекционных заболеваний или геморрагических проявлений, из бегать острых алкогольных интоксикаций, приема препаратов, вли яющих на тромбоциты (аспирин, нестероидные противовоспали тельные препараты и др.), а также профилактических прививок в острой фазе заболевания, брать с собой в поездки кортикостерои ды н принимать по 1 мг/кг в течение нескольких дней при разви тии геморрагического синдрома (при гормоночувствительной пур пуре).

Литература Абдулкадыров К. М. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения так называемой «гемопоэтической дисплазии» /'/' Гематол. и трансфузиол. 1988. № 4. С. 6-9.

Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С. Иммунологические и реологические па раллели при лечении антилимфоцитарным глобулином больных аутоиммун ной тромбоцнтопенической пурпурой // Клин. мел. 1990. № 6. С. 49-53.

Абдулкадыров К. М., Бессмелъцев С. С. Апластическая анемия. — М.: Наука:

СПб.: KN, 1995. - 232 с.

Барками 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1988. — 528 с.

Бессмельцев С. С. Роль эритроцитов в изменениях реологических и коагуляци онных свойств крови при некоторых гематологических заболеваниях: Дне. канд.

мед. наук. - Л„ 1988.-229 с.

Бессмельцев С. С, Федорова З.Д., Абдулкадыров К. М. Реологические и гемокоа гуляционные нарушения у больных аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, получавших антилимфоцитарный глобулин, и их коррекция гепари ном // Гематол. и трансфузиол. 1991. № 9. С. 26- 30.

Бессмельцев С. С. Диагностика и дифференциальная диагностика апластичес кой анемии // Клип. мед. 1997. № 9. С. 20-25.

Гаврилов О. К., Файнштейн Ф. Э., Турбина Н. С. Депрессии кроветворения. — М.:

Медицина, 1987. — 256 с.

Донюш Е. К., Быкова Л. П., Хаспекова С. Г. и др. Использование даназола в лечении детей с хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, резистентных к кортикостероидной терапии //' Гематол. и трансфузиол. 2001.

№ 1.С. 24-27.

Цепа Л. С, Сандулова Ю. Ф., Отставнова Е. И. Экстренная сплензктомия у больных тромбоцитопенической пурпурой // Гематол. и трансфузиол. 1986.

№ 10. С. 629-630.

Цымбал И. Н. Иди чащпп врач. 2000. № 2.

Albayrak D., Islek I., Kalayci А. С, Guises N. Acute immune thrombocytopenic purpura: A comparative study of very high oral doses of methylprednisolone and intravenously administered immune globulin //'J. Pediatr. 1994. Vol. 125. P. 1004— 1008.

Balint J. P., Snyder H. W., Cochran S. K., Jones F. R. Longterm response of immune thrombocytopenia to extracorporeal immunoadsorption // Lancet. 1991. Vol. 337.

P. 1106-1109.

Глава ГЕМОФИЛИЯ Гемофилия — наследственное заболевание, которое передается как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. обуслов ленное дефицитом или молекулярными аномалиями факторов свер тывания крови VIII/IX и характеризующееся тяжелыми массив ными кровотечениями различной локализации.

Гемофилия как наследственное заболевание было описано еще в Талмуде в V в. н. э., однако современное знание и научное иссле дование гемофилии ведет отсчет с конца XX в. В 1903 г. американ ский врач Отто описал это заболевание как врожденное, которое поражает только мужчин, но передаваемое здоровыми женщинами и сопровождающееся массивными кровотечениями. Отто указал, что при данном заболевании определяется удлинение времени свер тывания крови и отмечается склонность к кровоточивости, кото рая возникает в раннем детстве, причем самый типичный симптом кровоточивости — кровоизлияния в суставы. В Германии первона чально этой болезни дали название «геморрафилия», чтобы обо значить ее характерную черту — «любовь к кровоточивости»;

за тем название укоротили до гемофилии. Ранее считали, что гемофи лия — это однородное заболевание, но в конце 40-х гг. XX в. Pavlovsky из Аргентины обнаружил, что дефект свертывания крови одного больного гемофилией можно нормализовать инфузией крови от другого человека, страдающего этой болезнью. Аналогичные ис следования, проведенные в 50-х гг., показали, что имеются, по мень шей мере, две формы гемофилии. Одна из них — классическая, названная гемофилией А, вызвана отсутствием или недостатком фактора VIII, известного также как антигемофильный фактор (АГФ), или антигемофильный глобулин (АГГ). Другая форма, по лучившая название гемофилия В, обусловлена недостаточностью 374 Часть 2. Клиническая гематология фактора IX. известного также как антигемофильный фактор В, или фактор Кристмасса. Гемофилии А и В сходны по наследова нию и клинически неотличимы.

Биохимические свойства факторов VIII и IX. В последние го ды сделаны эпохальные биохимические открытия в области гемо филии, которые помогают понять эту болезнь, ее диагностику и лечение.

В настоящее время доказано, что фактор VIII, дефицитный при гемофилии А, и высокомолекулярный фактор Виллебранда (фВ), который отсутствует при болезни Виллебранда, представляют со бой два отличных друг от друга белка, которые в кровотоке нахо дятся в виде нековалентно связанных комплексов. Концентрация ф\ТП в плазме составляет всего лишь 150 шу'мл, тогда как фВ присутствует в избытке — 5-10 мкг/мл. Таким образом, фВ явля ется белком-носителем, который необходим для адекватной секре ции фУШ;

он также защищает лабильный фУШ от протеолити ческого разрушения. ФУШ связан с фВ, поэтому при поврежде нии сосудов он в достаточных концентрациях сосредоточивается у обнаженного субэндотелия.

В 1984 г. две научные группы в США выделили ген, ответ ственный за синтез фУШ, и определили его структуру (Gitschier J.

et al., 1984;

Toole et al., 1984). Этот ген расположен на длинном плече Х-хромосомы, его длина составляет 186 тысяч пар нуклео тидов, содержит 26 экзонов и 25 интронов и является одним из самых больших из известных генов человека. Структуру фУШ составляют три А домена, один богатый углеводами домен В и два С домена. Домены А и С имеют аминокислотную последова тельность такую же, как у фУ, домены А имеют гомологию, иден тичную церулоплазмину, белку, содержащему медь (Toole et al., 1984). Считают, что фУШ синтезируется синусоидными клетка ми печени, хотя существуют мнения об участии других эндотели альных клеток и даже гепатоцитов (Zelechowska et al., 1985;

Hellman I. et al., 1989).

Фактор VIII играет ключевую роль в процессе свертывания крови в качестве кофактора 1Ха и тем самым ускоряет активацию фХ. Вначале фУШ активируется путем расщепления тромбином тяжелых и легких цепей в местах расположения остатков Arg372 и Argl689 соответственно. Для полной активности фУШ требуется А2 домен (44 кД) (Pittman D. et al., 1992).

Фактор IX синтезируется в печени и представляет собой одно цепочечный гликопротеин с молекулярной массой 56 000, его кон центрация в плазме составляет 3-5 мкг/мл, и для его синте Глава 14. Гемофилия за необходим витамин К. Ген ф1Х расположен на длинном плече Х-хромосомы. Определена структура гена: содержит 8 экзонов и 7 нитронов, его длина составляет 34 тысяч нар нуклеотидов. Уста новлена аминокислотная последовательность фактора IX (415 ами нокислот). Аминоконцевая часть фактора IX называется GIa-до меном — и содержит 12 остатков гамма-карбоксиглютаминовой кислоты. Другая необычная аминокислота — бета-гидроксиаспа рагиновая — находится в EGF-домене. Два других важных фраг мента в ф1Х — это домен активации и каталитический. В плазме ф1Х находится в виде неактивного зимогена. Ферментная форма — ф1Ха — возникает в результате расщепления двух пептидных свя зей и высвобождения пептида активации. Фактор IX может быть активирован через внутренний путь под действием фактора Х1а или внешним путем под действием фактора Vila в присутствии тканевого фактора. Затем вместе с фактором Villa и фосфолипи дом фактор IXa в присутствии ионов кальция образует фермент ный комплекс — геназу. Данный комплекс превращает неактивную форму фактора X в активную Ха. Внешний и внутренний пути замыкаются на факторе X и далее протекают одинаковым образом и обозначаются как общий путь свертывания крови..

Наследование гемофилии. Гены, ответственные за синтез фак торов VIII и IX, расположены на Х-хромосоме и, как отмечалось выше, наследуются как рецессивный признак. По правилам насле дования заболевания, сцепленного с Х-хромосомой, все дочери больного гемофилией являются облигатными носительницами па тологического гена, а все его сыновья — здоровыми. У носитель ниц в 25% случаев имеется риск рождения больного мальчика и в 25% — девочки-передатчицы (если принять всех возможно рож денных детей за 100%).

Для женщин — членов семьи, где есть гемофилии, жизненно важно знать, являются ли они носителями заболевания. Вероят ность носительства у конкретной женщины может быть определе на с помощью анализа родословной, определения активности фУШ/1Х и антигена фУШ/1Х. Последние показатели определя ются для выявления значительного превышения количества над активностью (Casper С, 2000).

В последнее время стала доступной методика идентификации носителя с помощью изучения генов факторов VIII/IX. располо женных на Х-хромосоме (ДНК-анализ или анализ генома). Специ фическая мутация, вызывающая гемофилию, теперь может быть выявлена прямо в гене больного или носителя. Альтернативным образом вызывающий гемофилию ген может быть обнаружен пу 376 Часть 2. Клиническая гематология тем распознавания местоположения нормальных маркеров в гене или прилегающей хромосоме. Для определения носительства ис пользуют реакцию полиморфизма фрагментов ограниченной дли ны (RFLP).

Однако когда в семье впервые появляется гемофилия (споради ческий случай), то возникает вопрос, где же произошла мутация.

Она может возникнуть на.тюбом этапе развития или передаться от далекого предка, a RFLP в этом случае может дать неточный ре зультат. Для таких анализов необходимо иметь ДНК от лица, заве домо имеющего дефектный ген, и ДНК от нескольких других чле нов семьи.

Пренатальная диагностика с помощью анализа ДНК проводит ся путем биопсии ворсинок хориона при сроке беременности 8 не дель или пробы амниотической жидкости в более поздний срок.

Это наиболее актуально в случае, когда мутантный ген в этой семье уже идентифицирован. Если анализ ДНК невозможен, то на 18 20-й неделе беременности делают попытку аспирации крови пло да. Проведение такой серьезной инвазивной процедуры рекомен дуется только в тех случаях, когда женщина собирается на основа нии результата обследования принять решение о прерывании беременности.

Эпидемиология. По данным ВОЗ, гемофилия А встречается в одном случае на 10 тысяч мужского населения, гемофилия В 1 случай на 50 тысяч. В Швеции гемофилия А встречается с часто той 2 случая на 10 тысяч мужского населения, гемофилия В — 1,3 на 50 тысяч (Lethagen S., 2002). По данным РосНИИГиТ, в Санкт-Петербурге гемофилия А регистрируется в 1,2 случаях на 10 тысяч мужского населения, гемофилия В — 1,3 случая на 50 тысяч.

Диагностика гемофилии основывается на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях и результатах лабораторного обследования. Нормальные показатели и изменения, характерные для гемофилии А/В, приведены в табл. 9.

Тяжесть заболевания. По данным ВОЗ, при гемофилии А/В имеются три степени тяжести заболевания — тяжелая, среднетя желая и легкая, которые коррелируют с уровнем фактора VIII/IX в плазме. Показатели фУШ/1Х при гемофилии различной тяжес ти приведены в табл. 10.

При легкой форме гемофилии самопроизвольных симптомов кровоточивости нет. Тяжелые кровотечения возникают после серь езных травм или инвазивных процедур. При среднетяжелой фор ме гемофилии симптомы кровоточивости могут быть различной Глава 14. Гемофилия Таблица Показатели коагулограммы а норме и при гемофилии А/В Нормальные Показатели при Тесты показатели гемофилии Л/В От 4 мин 55 с Время свертывания по: Удлинено Ли Уайту, мин до Нмин 55 с 5- Длительность кровотечения Норма по: Айви, мин Число тромбоцитов Норма 180 360 х Ю Активированное парциальное 0.8 1,1 Увеличен тромбопластиновое время (индекс) 86 114 Норма Протромбиновый индекс. % 58-180 Снижен при гемофилии А.

Фактор VIII, % норма при гемофилии В 60 180 Снижен при гемофилии В.

Фактор IX. % норма при гемофилии А Таблица Показатели фактора VIII-IX в зависимости от степени тяжести гемофилии, % Уровень фактора Тяжесть гемофилии А/В VIII IX Легкая форма гемофилии А 5-25 58- Среднетяжелая форма гемофилии А 58- 1- 1 58- Тяжелая форма гемофилии А 58-180 5- Легкая форма гемофилии В Среднетяжелая форма гемофилии В 58-180 1- 58 180 Тяжелая форма гемофилии В степени интенсивности: при тяжелой степени болезни возникают спонтанные кровотечения в различные ткани и органы.

В то же время у разных пациентов при одном и том же уровне дефицитного фактора течение заболевания может отличаться. По этому при установлении степени тяжести, помимо уровня факто ра, необходимо учитывать и ряд других моментов, таких как нача ло возникновения кровотечений у данного больного, количество геморрагических проявлений в год, число госпитализаций и коли чество переливаний в год.

Клиническая картина. Наиболее характерными проявлениями кровоточивости при гемофилии являются кровоизлияния в круп 378 Часть 2. Клиническая гематология ные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровотече ния при травмах, кровотечения после инвазивных манипуляций.

Реже наблюдаются другие геморрагии, такие как забрюшинные гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудоч но-кишечные кровотечения, гематурии и внутричерепные гемор рагии.

Средний возраст, при котором диагностируется гемофилия, в тя желых случаях составляет 9 месяцев, в умеренных — 22 месяца.

Легкие формы гемофилии диагностируются в более позднем воз расте, иногда только после удаления зубов или других инвазивных манипуляций (Nilsson I. M., 1999).

При гемофилии отмечается отчетливая возрастная эволюция симптомов заболевания. В наиболее тяжелых случаях при рожде нии у ребенка могут наблюдаться обширные кефалогематомы, кро вотечения из пупочной ранки. Чаще всего первыми симптомами заболевания являются кровотечения в связи с пункцией, инъекци ей или хирургической операцией, а также из полости рта и крово излияния в мягкие ткани.

Наиболее значимыми в плане инвалидизации и нарушения ка чества жизни являются кровоизлияния в суставы. Впервые они появляются, когда ребенок учится ходить. Чаще всего страдают коленные, голеностопные и локтевые, реже — плечевые и тазобед ренные суставы. Позвоночник и лучезапястные суставы поража ются редко, обычно в результате травм. Острые кровоизлияния в суставы (гематрозы), как правило, возникают без видимой травмы:

сустав становится ригидным, распухшим, горячим, болезненным и согнутым;

движениям препятствуют тугоподвижность и боль.



Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 | 12 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.