авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 11 ] --

Отдельные эпизоды кровоизлияний в суставы сравнительно без вредны, и как только кровь реабсорбируется, а отек спадает, вос станавливаются нормальная подвижность и функция суставов, рентгенологических изменений практически не отмечается. После неоднократных кровоизлияний суставная капсула становится утол щенной и меняет свой цвет под действием гемосидерина. Капсула в дальнейшем все больше воспаляется. Более поздние стадии арт ропатии характеризуются выраженным фиброзом суставной кап сулы и окружающей мягкой ткани с очень ограниченной подвиж ностью сустава. Хрящ сустава дегенерирует и разрушается после повторных кровоизлияний под действием агрессивных активных протеолитических ферментов и коллагеназ, его прочность умень шается, поверхность поражается, а после перерождения он разру шается. Субхондральная кость становится остеопорозной, разре Глава 14. Гемофилия 3/ женной из-за резорбции кости и склерозированной вследствие ос сификации. В субхондральной кости могут образовываться кисты, наполненные студенистым веществом. Клинически функция сус тава нарушается, сгибание и разгибание конечности становятся ограниченными, сустав деформируется, расширяется и принимает неправильное положение при распрямлении конечности — проис ходит атрофия окружающей мускулатуры. В случаях тяжелой арт ропатии могут быть утрата подвижности, анкилоз. Хроническая гемофилическая артропатия может быть болезненной, однако срав нительно часто суставы с выраженной хронической гемофиличе ской артропатией бывают безболезненны. В случае отсутствия адек ватной заместительной терапии больные становятся глубокими инвалидами, вынуждены пользоваться костылями и часто прико ваны к инвалидным коляскам.

Наиболее частыми причинами желудочно-кишечного кровоте чения у больных гемофилией являются язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки, варикозно расширенные вены пище вода, геморроидальные узлы, возникновение которых может про воцировать прием нестероидных противовоспалительных препа ратов. Однако встречаются и спонтанные желудочно-кишечные кровотечения. При первом эпизоде кровотечения больного необ ходимо обследовать для выявления причины данной геморрагии.

Серьезную терапевтическую проблему при гемофилии создают обильные и упорные почечные кровотечения, которые наблюдают ся у 14-30% больных (Casper С, 2000).

Они могут возникать как спонтанно, так и в связи с травмами поясничной области, сопут ствующим пиелонефритом, а также приемом аспирина, нестероид ных противовоспалительных препаратов. Гематурия часто сопро вождается дизурическими явлениями и приступами почечной ко лики, обусловленной образованием в мочевыводящих путях сгустков крови, которые могут обтурировать тубулярные каналь цы и даже мочеточник, что способно привести к временному гид ронефрозу. Общепризнано, что гемофилические почечные крово течения намного труднее поддаются терапии, чем геморрагии мно гих других локализаций. Для достижения адекватного гемостаза больным с гематуриями рекомендуется вводить концентраты де фицитных факторов два раза в сутки, а также соблюдать постель ный режим вплоть до остановки кровотечения (Casper С, 2000).

Лечение основано на проведении заместительной терапии с целью введения дефицитных факторов. В настоящее время для купирования геморрагических проявлений у данной категории па циентов используют следующие компоненты и препараты крови.

380 Часть 2. Клиническая гематология I. Свежезамороженная плазма (СЗП) содержит все факторы свертывания крови, в том числе фактор VIII и фактор Виллебран да. Содержание факторов свертывания крови, кроме ф\^Ш, со ставляет 0,6-1 ME на 1 мл плазмы, ф\ т Ш — 0,25-0,5 ME на 1 мл.

Последний фактор является лабильным и быстро разрушается.

Возможно применение СЗП при лечении гемофилии А и В, но с незначительным клиническим эффектом. При переливании необ ходимо учитывать групповую принадлежность. Хранится при тем пературе -40 °Q в течение 3 месяцев. Перед применением необхо димо размораживать при температуре 37 °С.

П. Криопреципитат. В 1959 году Pool и Robinson показали, что фактор VIII можно криопреципитировать, осаждая его из све жезамороженной плазмы при центрифугировании на холоду. Пре парат выпускается в замороженном и сухом виде, содержит факто ры VIII, Виллебранда и XIII, фибриноген, фибронектин, иммуно глобулин А и G. Содержание фактора VIII в криопреципитате не стандартизовано, но согласно ГОСТ РФ в одной дозе должно со держаться не менее 100 ME антигемофильного глобулина, что яв ляется спорным, и даже в материалах Всемирной федерации гемо филии указано, что его содержание в криопреципитате не стандар тизовано и зависит от многих составляющих. Применяется для лечения больных с гемофилией А. Использовать криопреципитат у больных гемофилией В не рекомендуется, так как в нем нет фак тора IX и он не будет оказывать клинического эффекта.

Хранится замороженный криопреципитат при температуре -40 °С в течение 3 месяцев, перед применением необходимо разморажи вать при температуре 37 °С. Сухой криопреципитат хранится при температуре 4-8 °С в течение года, перед применением растворя ют физиологическим раствором, тем количеством, которое указа но на флаконе. Ниже приводим формулы расчета доз криопреци питата.

1. Из приказа №713 МЗ РСФСР от 7 июля 1980 г.:

X = YxZ/100, где X — необходимое количество флаконов криопреципитата;

Y — масса больного в кг;

Z — необходимое содержание фЛ/Ш в крови больного;

100 — минимальное содержание ф\'П1 в единице актив ности в одной дозе криопреципитата.

2. Формула Рутберг и Андреева (1972 г.):

Y = масса больного в кг х Х/1,3, где Y — доза криопреципитата в ед.;

X — заданный уровень факто ра VIII (%);

1,3 — каждая единица введенного фактора VIII повы шает его концентрацию в плазме на 1,3 + 0,6%.

Глава 14. Гемофилия Вышеперечисленные препараты имеют ряд существенных не достатков: во-первых, низкую активность факторов свертывания крови VTII и IX, кроме того, препараты не стандартизованы и не подвергаются надежному процессу вирусной инактивации, поэто му передают большое число вирусных агентов.

III. Концентраты фактора VIII появились в конце 60-х гг., для их приготовления используют пул плазмы, состоящий из пор ций, заготовленных от большого количества доноров (у некоторых коммерческих производителей максимум составляет 60 тысяч).

Фактор может быть отделен методом первоначальной криопреци питации, а затем очищен с помощью осаждающих агентов или хро матографии. Для выражения чистоты концентратов фактора VIII применяется термин специфическая активность — число между народных единиц фактора VIII прокозгулянта на мг белка. Все концентраты можно классифицировать по специфической актив ности на следующие группы.

1. Концентраты промежуточной степени очистки — содер жание фактора 1-5 ME на 1 мг общего белка Агемофил А (ГНЦРАМН).

2. Концентраты высокой степени очистки — содержание фак тора 50-250 ME на 1 мг общего белка;

к ним относятся Иммунат (Бакстер, США), Октанат (Октафарма, Швейцария), Коэйт ДВИ (Байер, США).

3. Концентраты сверхвысокой чистоты — получены в основном посредством иммуносорбционной хроматографии и содержат бо лее 2000 ME фактора на 1 мг общего белка;

к ним относятся Реком бинат (Бакстер, США), Когенат (Байер, США) А. Концентраты фактора VIIIс высоким содержанием фактора Виллебранда. В настоящее время выпускаюся два коммерческих препарата с высоким содержанием фактора Виллебранда: Наета te-P/Humate-P — лиофилизированный, вирусинактивирован пас теризацией (Авентис-Беринг, Германия), и А1. phanate — высоко очищенный, двойная вирусинактивация (Альфа, США).

5. Свиной концентрат фактора VIII. Высокоочищенный и осаж денный полиэтиленгликолем свиной фактор VIII (Хиате-С);

ис пользуется в лечении пациентов с ингибитором к человеческому фактору.

6. Неплазматические препараты (рекомбинантные). Факторы свертывания могут также продуцироваться культурой клеток, что позволяет избежать вирусной контаминации. В клетки яичника хомяка с помощью генной технологии внедряют геном, синтезиру ющий фактор свертывания. Полученные посредством генной ин http://www.bestmedbook.com/ 382 Часть 2. Клиническая гематология женерии препараты имеют специфическую активность более 1000 ME на 1 мг общего белка.

В Гематологическом научном центре Российской академии ме дицинских наук разработан отечественный концентрат фактора VIII — Агемофил А — промежуточной степени очистки, вирусин активирован тепловым способом.

Необходимо подчеркнуть, что период полураспада для фактора VIII варьирует от 8 до 20 часов и не изменяется от чистоты и вирусной инактивации препаратов. Известно, что период полурас пада введенного фактора у детей короче, чем у взрослых, также он укорачивается при проведении оперативных вмешательств и мас сивных травмах.

Важно подчеркнуть, что степень чистоты не может быть выра жена в виде специфической активности ни в случае рекомбинант ных препаратов, ни в случае концентратов, очищенных монокло нальными антителами, потому что они стабилизируются альбуми ном. Самый лучший способ оценить чистоту препарата — это измерить содержание в нем белковых примесей. При этом реком бинантный фактор не содержит ни фибриногена, ни фибронекти на, хотя в нем присутствуют микроколичества IgA и IgG. Очищен ные моноклональными антителами концентраты фактора VIII со держат лишь микроколичества этих белков. В остальных препаратах присутствуют значительные количества фибриногена, фибронек тина. IgA и IgG.

IV. Препараты фактора IX получают из плазмы человека.

Существуют следующие препараты, содержащие фактор IX: про тромбинового комплекса (ППК), собственно концентрат фактора IX и антиингибиторный протромбиновый комплекс (АИПК) или активированные препараты протромбинового комплекса (АППК).

1. ППК содержат факторы II, IX и X, а также различное (иногда незначительное) количество фактора VII, вирусинактивированы либо тепловым, либо химическим (сольвент-детергент) методами.

ППК стабильны при комнатной температуре. Главным недостат ком препаратов является их тромбогенность. Возможно возникно вение тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и ДВС-синдрома после применения ППК при проведении хирургических операций, массивных травмах, у больных с серьезными дисфункциями пече ни, а также у новорожденных, у которых также имеется недоста точность функции печени. Один или несколько активированных факторов могут избирательно запускать процесс коагуляции.

В 1974 году Международный комитет тромбоза и гемостаза реко мендовал добавлять 5-10 ед. гепарина к каждому миллилитру ППК, Глава 14. Гемофилия во избежание риска тромбообра:ювания, а в 1991 году эти рекомен дации были вновь подтверждены. Показаниями к их применению являются гемофилия В, ингибиторная форма гемофилии А, дефи цит фактора II, VII и X. Прн "ингибиторной форме гемофилии А ППК используются без гепарина и запускается процесс свертыва ния крови но внешнему пути, но каким образом это происходит, остается предметом дискуссии.

2. Концентраты фактора IX — препараты высокой степени очи стки, получены из плазмы человека и не содержат протромбин и факторы X, VII, а также они не вызывают тромбозов. Вирусинак тивированы либо тепловыми процедурами, либо химическим (сольвент-детерген) методом. В настоящее время рекомендованы две ступени вирусинактивации - тепловая и ультрафильтрация.

Показания к применению - гемофилия В.

3. Рекомбинантный концентрат фактора IX стабилизирован сахарами. Показания к применению - гемофилия В.

4. Активированные препараты протромбинового комплекса (АППК). На сегодняшний день на рынке присутствуют два препа рата: Фейба (Бакстер-Иммунно, США) и Аутоплекс (НАВИ, США). Оба препарата содержат факторы II, VII, IX и X, не облада ют тромбогенностью. Вирусинактивированы тепловыми процеду рами. Показаниями к применению является ингибиторная форма гемофилии А. При этом каждый препарат имеет уникальную сис тему запуска системы гемостаза по внешнему пути, но существен ной разницы в клиническом эффекте не выявлено.

В ГНЦ РАМН разработан, прошел клинические испытания и зарегистрирован отечественный концентрат фактора IX — Агемо фил В. Препарат содержит все факторы протромбинового комп лекса, вирусинактивирован тепловым методом. Показаниями к при менению являются гемофилия В и ингибиторная форма гемофи лии А.

Фирма Ново-Нордиск (Дания) выпускает рекомбинантный пре парат Ново Сэвен® (Vila). Фактор Vila действует только в месте поражения, поскольку активирует фактор X в Ха, только образо вав комплекс с тканевым фактором. Препарат практически не об ладает тромбогенным эффектом. Показаниями к применению яв ляются ингибиторные формы гемофилии А и В. Клинический эф фект после применения Ново Сэвен® наступает в короткие сроки от момента введения.

Для успешного осуществления всех видов терапии больных ге мофилией необходимо иметь достаточное количество концентра тов факторов свертывания.

384 Часть 2. Клиническая гематология Теоретический расчет потребности больных гемофилией в кон центратах факторов свертывания крови, которые являются един ственным и адекватным средством при лечении гемофилии, про изводится на основании методических рекомендаций МЗ РФ и по общепринятым формулам, согласованных с Всемирной организа цией здравоохранения (ВОЗ). Ниже приводим данные формулы расчета.

В методических рекомендациях МЗ РФ «Сбалансированное планирование различных видов донорства в учреждениях службы крови» (Л., 1990) дана формула расчета потребности в зависимос ти от количества населения страны, региона, города, администра тивного района и составляет 8,5 тысяч доз криопреципитата на 1 млн жителей.

Минимальное количество необходимого для лечения концент ратов ф\ТН/1Х, выраженное в международных единицах (ME), но данным ВОЗ, составляет 12,5-20 тысяч ME на каждого больного в год. Так как данная цифра соответствует лишь минимально воз можной потребности, для более точного подсчета существует нор матив среднего количества препарата, который соответствует 30 60 тысячам ME из расчета на одного больного в год.

При осуществлении лечения «по требованию» — by demand — это количество достигает 60-120 тысяч ME на одного больного в год.

При осуществлении все более распространяющегося в мире про филактического лечения гемофилии потребность в антигемофиль ных препаратах увеличивается в 12 раз по отношению к нормативу средней потребности и может составить 210-270 тысяч ME на одного больного в год.

Следующая методика подсчета потребности заключается в при менении норматива, ориентированного на общее население стра ны, региона, города, административного района. Средний показа тель составляет 2 ME фактора VIII на каждого жителя в год.

Например, в Португалии обеспеченность на одного жителя кон центратами фактора колеблется от 1,5 ME антигемофильного гло булина (АГГ), а в Швеции — до 3,8 ME АГГ.

Профилактическое лечение назначают больным с тяжелой фор мой гемофилии А/В вне зависимости от наличия геморрагических проявлений но схеме (I. M. Nilsson):

1) при гемофилии А — но 25-40 ME фактора VIII на кг массы 3 раза в неделю;

2) при гемофилии В — по 25-40 ME на кг массы фактора IX 3 раза в неделю.

Глава 14. Гемофилия Терапию по требованию назначают больным сразу же после момента травмы или при первых симптомах геморрагического про явления. Применяют минимальную дозу 25 ME фактора VIII/IX на кг массы тела однократно.

Купирование острых геморрагических проявлений. Необхо димо подчеркнуть, что выбор дозы, а также кратность введения препаратов зависят от вида гемофилии, массивности кровотече ния или хирургического вмешательства, минимально необходимо го гемостатического уровня и периода полураспада дефицитных факторов. В табл. 11 представлены принципы остановки кровоте чений у больных гемофилией.

Таблица Принципы купирования кровотечений у больных гемофилией А и В Необходимый Вид коагулопа- Компоненты и пре- Период полу- Доза и часто гемостатиче ти и/кровотечения параты крови распада, ч та инфузий ский уровень, % Гемофилия А 8-12 15- Умеренные/ Концентраты фУШ 15-30 ME спонтанные (преципитат) через 8-12 ч 100-80- Массивные Тоже 50 ME через 6- кровотечения 6-8 ч 100- 50 ME через Операции То же 4- 4-6-8ч Гемофилия В 15-30 15- Умеренные/ Концентраты ф1Х, 15-30 ME спонтанные ППК (комплекс через 24 ч ф/И. VII, ГХ, X), АППК, СЗП 100-80- 12-15- Массивные Концентраты ф!Х, 20-40 ME кровотечения ППК, АППК, СЗП через 12 ч 12-15-30 100- Операции То же 80 ME через 6-8-12ч При лечении больных гемофилией, кроме специфических пре паратов, используют следующие медикаментозные средства: дес мопрессин (ДДАВП), антифибринолитические препараты, проти вовоспалительные и анальгетики.

Десмопрессин применяется внутривенно, подкожно или интра назально, он показан для купирования геморрагических проявле ний и удаления зубов у больных с легкой формой гемофилии А.

Стандартная доза ДД ВАП при внутривенном введении составляет 13 Гематология. Нов. справочник Часть 2. Клиническая гематология 0,3 мкг/кг, препарат разводят в 50 мл физиологического раствора и вводят в течение 30 минут. Стандартная доза при подкожном вве дении составляет 0,3 мкг/кг массы тела, но препарат не разводят в физиологическом растворе. Максимальный эффект после внутри венного введения препарата наступает через 45-60 минут, уровень фУШ увеличивается в 2-3 раза. Введение препарата в данной до зировке можно повторять через 12-24 часа, но после 3-4 инъекций наступает быстрое снижение лечебного эффекта, так как происхо дит истощение депо факторов в эндотелиальных клетках. Повтор ные курсы введения можно возобновить через 7-10 дней. Следует учитывать, что у пациентов, которым проводились повторные кур сы ДДАВП, его надо вводить через более короткие интервалы, хотя это может привести к симптоматической гипонатриемии.

В Российской Федерации зарегистрирован препарат ДДАВП для подкожного введения итальянской фирмы «Кедрион» - Эмо синт, который выпускают в ампулах по 1,0 мл (20 мкг ДДАВП в ампуле).

Для купирования легких кровотечений применяют производ ные аминокапроновой и транексамовой кислот — антифибриноли тики.

Аминокапроновую кислоту выпускают во флаконах в виде 5% раствора по 100 мл. Назначают перорально из расчета 0,1 г/кг массы тела через 4 часа. Применяют для купирования легких носо вых, десневых кровотечений. Противопоказан при гематуриях (мо жет вызвать закрытие сгустками тубулярных канальцев почек) и в сочетании с препаратами протромбинового комплекса из-за уве личения риска развития тромбоза.

Производные транексамовой кислоты выпускают в виде табле ток (0,25 и 0,5 мг/л), сиропа (50 мг/мл) и раствора для инъекций (250 мг/5 мл, 250 мг/2,5 мл, 500 мг/10 мл и 1000 мг/10 мл). Пока зания к применению: носовые и десневые кровотечения, удаление зубов. Дозировка: перорально — 20-25 мг/кг массы тела 3-4 раза в день, внутривенно — 10 мг/кг 3-4 раза в день.

Кортикостероды (преднизолон) применяют с целью уменьше ния воспалительного процесса перорально и внутривенно как про тивоаллергическое средство. Преднизолон выпускают в таблетках по 0,005 г (упаковка — 20 или 100 шт.) и в ампулах по 1 мл (30 мг) и используют перорально по 15-20 мг/кг массы в течение недели, внутривенно — 30-60 мг одномоментно.

Нестероидные противовоспалительные (ибупрофен, индомета цин) средства применяют осторожно, так как они могут провоци ровать кровотечение и удлиняют время кровотечения.

Глава 14. Гемофилия Проблема снятия болевого синдрома у больных гемофилией стоит остро, поэтому применяют различные анальгетики. Нарко тические средства используют крайне редко во избежание разви тия наркомании и только для снятия сильного болевого синдрома.

Аспирин и аспиринсодержащие препараты противопоказаны, так как они необратимо ингибируют циклооксигеназу тромбоци тов и могут спровоцировать кровотечение.

При хроническом болевом синдроме обычно используют пана дол и трамал. Одна таблетка панадола содержит 500 мг парацета мола и 65 мг кофеина, назначают пероралыга по 2 таблетки на прием, повторный прием не ранее чем через 4 часа (но не более 8 таблеток в течение 24 часов). Трамал выпускают в ампулах по 1 мл (50 мг трамадола гидрохлорида) — в 1 упаковке по 5 штук, в капсулах по 50 мг — в 1 упаковке 20 штук. Назначают пероралыю по 1-2 таблетки на прием (не более 4 табл'еток в сутки). Обычно применяют не более 1-2 суток. Внутривенно — 50-100 мг одномо ментно. Следует учитывать, что при длительном применении тра мала к нему возможно привыкание.

Осложнения после заместительной терапии. Применение ком понентов и препаратов крови приводит к возникновению большо го числа осложнений, самыми значительными из которых являют ся перенос гемотрансмиссивных агентов и развитие ингибиторов к дефицитным факторам.

Больные гемофилией, получающие продукты крови, приготов ленные из больших донорских пулов, подвержены риску передачи целого ряда инфекционных заболеваний, главным образом гепати ты В и С (Lethagen S., 2002). Описаны также случаи гепатита А среди больных гемофилией (Mannucci P. M., 1992). Высока вероят ность заражения пациентов вирусом СПИДа. Не исключена воз можность передачи через препараты крови прионов (Hunter N..

J 2002). В настоящее время все доноры проходят обязательное o следование на эти инфекции. Для препаратов крови предусматри ваются две ступени вирусинактивации: для концентратов фУШ — химическая и тепловая, ф1Х — тепловая и нанофильтрация.

Еще одним осложнением при гемофилии является развитие ан тител (ингибиторов), направленных против факторов VIII/IX.

Образование ингибиторов доказано у 8-30% больных с тяжелой формой гемофилии А и у 2,5-16% с тяжелой формой гемофилии В (Oldenburg J., 2003). Антитела (аллоантитсла) относятся к имму ноглобулинам igG, большей частью к IgG4 и IgGl подкласса с тяжелыми цепями и класса с легкими цепями. Титр ингибитора измеряется в Бетезда единицах (BU). 1 BU равна количеству инги Часть 2. Клиническая гематология битора, которое инактивирует 50% добавленного фактора VIII по сле 2 часов инкубации при температуре 37 °С. Титр антител может заметно варьировать от случая к случаю и даже в небольшой про межуток времени у одного и того же больного. Через 8-10 дней после введения любого препарата плазмы или концентрата наблю дается значительное повышение титра антител, однако через 4- месяцев он возвращается к исходному уровню. Те пациенты, у ко торых происходит выраженное повышение титра антител, счита ются «высокореагирующими», те, у кого оно незначительно, — «низ кореагирующими».

Большинство пациентов с ингибиторами — «высокореагирую щие», имеют титр более 10 BU. Как правило, ингибиторы появля ются в раннем возрасте и обычно уже после нескольких инфузий ф\ТП/1Х. Более часто ингибиторы возникают при тяжелых фор мах гемофилии. Серьезные дефекты гена (инверсии, стоп-мутаций и разрежения), вызывая полное отсутствие белка фУШ, являются мутациями высокого риска и в образовании ингибитора. Другие генетические дефекты (мелкие разрежения, отсутствие или сра щивание генов) приводят к снижению функции фактора и имеют меньший риск развития ингибитора. Гены иммунного ответа, на пример, класса МНС (Основной Комплекс Тканевой Совместимо сти) являются другим параметром, влияющим на риск развития ингибитора. Отмечен высокий риск развития ингибитора у афро американцев. Так как мутация самого гена, обусловливающего ге мофилию А, одинакова у всех наций, этническую разницу в риске развития можно связать с генетической вариацией в генах иммун ного ответа, то есть МНС.

Пациенты с высоким титром антител до сих пор лишены воз можности получать полноцепное лечение, так как нет способов нормализовать этот дефект. Важно проводить тест на выявление ингибитора один-два раза в год, а также перед любым видом хи рургического вмешательства и удалением зубов. Лечение больных гемофилией с наличием ингибиторов имеет двойную цель: 1) оста новить тяжелые случаи острых кровотечений или подготовить боль ного к необходимой операции;

2) вызвать иммунную толерант ность или, по меньшей мере, перевести больного из состояния вы сокого ответа в состояние низкого путем выведения антител.

Рекомендации по диспансеризации больных. Все больные ге мофилией должны находиться на учете у гематолога. Больные с легкой формой заболевания подлежат обследованию не менее од ного раза в год. Следует давать рекомендации по вакцинации про тив гепатита А и В. Заместительную терапию проводить высоко Глава 14. Гемофилия активными, дважды вирусинактивироваиными концентратами cpVIII/IX. При острых кровотечениях лечение начинать как мож но раньше (благоприятный период не позднее 3 часов от момента травмы). Заместительную терапию следует проводить в адекват ных количествах до полной остановки кровотечения. Пациентам противопоказан прием аспирина, производных ацетилсалицило вой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Противопоказаны контактные виды спорта, такие как хоккей, фут бол, баскетбол и бокс;

показано плавание в бассейне.

Поскольку гемофилия является врожденным геморрагическим заболеванием, для которого характерны особые проблемы в плане диагноза, дорогостоящего лечения и побочных эффектов замести тельной терапии, а также психосоциальные проблемы, то оказание медицинской помощи при этом заболевании требует особых мер.

Лечение гемофилии должно быть сосредоточено в специализиро ванных центрах. В настоящее время в Российской Федерации их всего четыре — Москва, Санкт-Петербург, Вятка и Барнаул. Необ ходимо отказаться при лечении больных гемофилией от криопре ципитата и свежезамороженной плазмы, как от вируснеинактиви рованных препаратов. Национальная служба крови должна полно стью обеспечивать эту тяжелую группу больных современными безопасными гемостатическими препаратами — дефицитными фак торами.

Литература Casper С. Key issues in hemophilia treatment: products and care Trombosis and Hemostasis. 2000. Vol. 87. P. 34-41.

GgitschierJ., Wood W. I., Goralka Т. М. et al. Characterization of human factor VIII gene // Nature. 1984. Vol. 63. P. 312-326.

Hellman I., SvtdsrodB., SandbergH. et al. Secretion of coagulant factor VIII activity and antigen by in vitro cultivated rat liver sinusoidal, endothelial. Cells // Br. J.

Haematol. 1989. Vol. 73. P. 348-355.

Hunter N., Foster]., Chong A. et al. Transmission of prion by blood transfusion // J. General. Virol. 2002. Vol. 83. P. 2897-2905.

Lethagen S. Hemostasis and bleeding disorders. Sweden, 2002.82 p.

Mannucci P. M., SchimpfK., Abe T. et al. Low risk of viral, infection after administration of vapor-heated factor VIII concentrate // Transfusion. 1992. Vol. 32. P. 134-138.

Oldenburg]. Environmental and genetic factors influencing inhibitor development.

7th Novo Nordisk Symposium on Hemostasis Management // 2003. Abstracts. P. 45.

Pittman D., Millenson M.. Marquette K. et al. A2 domain of human recombinant derived F VIII is required for procoagulant activity but not for trombin cleavage // Blood. 1992. Vol. 79. P. 389-397.

Глава БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА* Болезнь Виллебранда — наследственное заболевание, передаю щееся аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным пу тем, обусловленное различными количественными и качественны ми дефектами синтеза фактора Виллебранда и характеризующееся симптомами повышенной кровоточивости.

В 1926 г. в Хельсинки профессор Эрик фон Виллебранд (von Е. A. Willebrand, 1926) опубликовал свою первую работу о наслед ственной форме повышенной кровоточивости, которую он наблю дал у нескольких членов семьи на одном из островов Аландского архипелага. Симптомы повышенной кровоточивости были выяв лены у пятилетней девочки и ее родственников. Из геморрагичес ких проявлений у них преобладали носовые, десневые, луночные кровотечения, меноррагии, повышенная кровоточивость из мел ких ранок. Кровоизлияния в суставы наблюдались сравнительно редко. В 1981 г. D. Nyman и сотрудники провели повторное обсле дование этой семьи и сделали заключение, что родственники с умеренными проявлениями кровоточивости страдали заболевани ем, которое мы в настоящее время называем болезнью Виллебран да, тип 1 — больные с тяжелыми кровотечениями были гомозиго тами и имели тип 3 болезни Виллебранда.

Распространенность. Болезнь Виллебранда — наиболее широ ко распространенное заболевание среди геморрагических диате зов. Большинство исследований в различных популяциях опреде ляют распространенность заболевания как 1-2%, т. е. 100 человек на 1 млн населения (Werner E. J. et al, 1993;

Lethagen S., 2002).

Распространенность типа 1 болезни Виллебранда составляет 60 80%, типа 2 - 7-30%, типа 3 - 5-20% (Lethagen S., 2002).

* Глава подготовлена при участии О. Э. Залепухиной.

Глава 15. Болезнь Виллебранда Распространенность типа 3 на 1 млн населения в Италии — 0, (Mannucci P. M. et al. 1984), в Северной Америке — 1,38 (Weiss H. J.

et al., 1982), в Швеции - 3,12 (Mannucci P. M., 1984) и в Израиле 3,2 (Berliner S. A. et al., 1986). Значительно более высокая распрост раненность типа 3 болезни Виллебранда отмечается в странах с боль шим количеством родственных браков. По Санкт-Петербургу рас пространенность типа 3 составляет 0.85 (по данным РосНИИГиТ).

Патогенез. За последние 75 лет патофизиология болезни Вил лебранда была сравнительно хорошо изучена. В настоящее время известно, что заболевание обусловлено различными количествен ными и качественными дефектами синтеза фактора Виллебранда (фВ), который выполняет в системе гемостаза две основные функ ции: инициирует адгезию тромбоцитов к поврежденной стенке со суда и стабилизирует циркулирующий фактор свертывания VIII за счет комплексообразования с ним.

Фактор Виллебранда — биосинтез и структура. Установлено, что ген, контролирующий синтез фВ, расположен на коротком плече 12-й хромосомы ( Kuwano A. et al., 1996). Соответствующая ин формационная РНК состоит из 85-90 тысяч нуклеотидов и коди рует полипептидную цепь из 2813 аминокислотных остатков, ко торая представляет собой белок-предшественник фВ, пре-про-фВ, подвергающийся в эндоплазматическом ретикулуме первоначаль ной гликолизации и димеризации. Затем отщепляется сигнальный пептид из 22 аминокислотных остатков, с образованием про-фВ.

Последующие гликолизация, сульфатация и мультимеризация фВ происходят в аппарате Гольджи. Прополипептид, состоящий из 741-го аминокислотного остатка, также известный как антиген II фВ, отщепляется от аминокониа полипептидной цепи, способствуя мультимеризации, с образованием зрелой молекулы, которая со держит 2050 аминокислотных остатка.

Фактор Виллебранда синтезируется в клетках сосудистого эн дотелия и в мегакариоиитах (Mayadas Т. N. et al., 1991). Белок, синтезируемый эндотелиальными клетками, хранится в так назы ваемых тельцах Weible-Palade (Visher U. M. et al., 1994) и высво бождается в плазму и субэндотелий. Из эндотелия происходит 75 85% всего циркулирующего фВ, из мегакариоцитов — 15-25% и хранится в ос-гранулах циркулирующих тромбоцитов.

Роль фактора Виллебранда в гемостазе. Фактор Виллебранда в нормальном гемостазе выполняет две основные функции: являет ся кофактором адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосу да и их агрегации и служит белком-носителем для прокоагулян та — фУШ. Особенно важна роль фВ для адгезии и агрегации 392 Часть 2. Клиническая гематология тромбоцитов при повреждении мелких артерий и артериол. В ре зультате связывания фВ с рецептором тромбоцитов гликопротеи ном Ib (GPIb) происходят их активация и агрегация. В реакциях сосудисто-тромбоцитарного взаимодействия участвует фВ, находя щийся в плазме, а также высвобождающийся из эндотелия и секре тируемый тромбоцитами (Папаян Л. П., Петрищев Н. Н.. 1999).

Тромбоцитарный рецептор GPIIb/IIIa, который открывается после активации тромбоцитов, играет важную роль в последующих тром боцитарных реакциях. GPIIb/IIIa имеет сайт для связывания с тет рапептидом адгезивных протеинов: фибриногена, фибронектина, фВ (Savage В. et al., 1996). Локальное высвобождение фВ из эндотели альных клеток и тромбоцитов может создавать высокую концентра цию протеина, состоящего главным образом из больших мультиме ров, которые имеют наибольшее сродство к GPIIb/IIIa. Тромбоци тарный фВ, высвобождающийся из активированных кровяных пластинок, играет большое значение в их агрегации.

Фактор Виллебранда является белком-носителем фУШ в плаз ме и защищает этот очень лабильный протеин от расщепления. Он не только стабилизирует фУШ в циркуляции, но, по-видимому, способствует увеличению его секреции (Kaufman R. J. et al., 1988).

Вероятно, этим можно объяснить вторичное повышение фУШ пос ле инфузий концентратов фВ больным с тяжелой формой болезни Виллебранда тип 3.

Классификация. В зависимости от характера нарушений фак тора Виллебранда выделяют три основных типа заболевания.

Тип 1 — частичный количественный дефицит фактора Вилле бранда.

Тип 2 — качественные изменения структуры и функции факто ра Виллебранда (существует около 20 подтипов, важнейшие из них - 2А, 2В, 2М и 2N).

Тип 3 — полное отсутствие фактора Виллебранда.

Каждой из этих категорий соответствуют определенные пато физиологические механизмы, которые в значительной степени кор релируют с клиническими особенностями и терапевтическими требованиями (Sadler J. E., 1994).

Тип 1 болезни Виллебранда характеризуется частичным коли чественным дефицитом фВ, снижением его плазменного уровня менее чем на 50%, нормальной структурой и функцией протеина.

Это наиболее часто-встречающаяся форма заболевания, составля ет 75-80% случаев (Lethagen S., 2002), имеет аутосомно-доминант ный тип наследования. В рамках типа 1 выделяют 3 подтипа болез ни в зависимости от количества и функциональной активности Глава 15. Болезнь Виллебранда тромбоцитарного фВ. Тип 1 — «platelet normal» — нормальное со держание и функциональная активность тромбоцитарного фВ. Тип 1 - «platelet low» - снижено содержание фВ в тромбоцитах, их функциональная активность не нарушена. Тин 1 - «platelet discordant» — нормальный уровень тромбоцитарного фВ, но его функциональная активность снижена (Federici А. В., 1998).

Представляет определенные трудности диагностика заболева ния у пациентов с легким течением болезни Виллебранда тин 1 и дифференциальная диагностика между больными данным типом и здоровыми лицами с низким уровнем фВ, так как пределы нор мальных колебаний фактора довольно широки. Диагноз заболева ния при типе 1 облегчается наличием выраженных симптомов кро воточивости, низким содержанием качественно не измененного фВ и доказанным наследственным характером заболевания.

Тип 2 болезни Виллебранда встречается значительно реже, на его долю приходится от 7 до 25% случаев (Lethagen S., 2002). В пре делах данного типа выделяют несколько подтипов (2А, 2В, 2М и •2N), которые характеризуются определенными нарушениями.

Тип 2А болезни Виллебранда характеризуется отсутствием ге мостатически активных больших мультимеров фВ в плазме и в тромбоцитах, вследствие чего нарушается процесс адгезии тром боцитов при повреждении мелких артерий и артериол, кофакто ром которой является фВ (Ruggeri Z. M. et al, 1980). Возможны доминантный и рецессивный типы наследования этой формы за болевания. Доминантный вариант наследования типа 2А — наибо лее часто встречающаяся форма (Holmberg L. et al., 1992). Извест ны, по меньшей мере, 24 мутации и 1 делеция, определяющие тип 2А. Существуют два механизма мутаций фВ, вызывающих тип 2А болезни Виллебранда. Один класс мутаций обусловлен нарушени ем внутриклеточного транспорта, сборки, хранения и секреции больших мультимеров в плазме и тромбоцитах. Вторая группа не нарушает сборку или секрецию больших мультимеров, но значи тельно повышает их чувствительность к протеолизу в плазме. Обе группы мутаций, вызывающих тип 2А Виллебранда, приводят к отсутствию больших мультимеров фВ.

Тип 2В обусловлен мутациями в домене А1 фВ, который содер жит сайт связывания фВ с гликопротеином Ib тромбоцитов. Ха рактеризуется повышенной аффинностью мутантных форм фВ к тромбоцитарному рецептору GPIb. Очевидно, это является причи ной связывания больших мультимеров фВ с тромбоцитами in vivo, что ведет к снижению количества и тех, и других. Высокомолеку лярных мультимеров в плазме обычно нет, их можно обнаружить Часть 2. Клиническая гематология лишь в тромбоцитах и эндотелиальных клетках. Оставшиеся в плаз ме мультимеры не обладают полноценным гемостатическим эф фектом, поэтому пациенты страдают повышенной кровоточивос тью. Данный тин наследуется как доминантный признак. При нем может наблюдаться транзиторная тромб.оцитопения, усиливающа яся при оперативных вмешательствах, беременности и лечении деаргенин-девазопрессшгом ( ДД АВП).

Тип 2М обусловлен мутацией, которая локализуется внутри до мена А1 и нарушает связь фВ с тромбоцитарным гликопротеином Ib. Мультимерная структура протеина не нарушена.

Тип 2Nсвое название получил от провинции Нормандия (Фран ция), где был выявлен один из случаев заболевания (Mazurier С. et al, 1990). Данный вариант характеризуется нормальными уровнем и мультимерной структурой фактора Виллебранда, но низкой актив ностью ф\'Ш в нлазме, ниже 25%. Заболевание часто протекает под видом легкой формы гемофилии А, но наследуется как аутосомно доминантный признак и, в отличие от гемофилии, им страдают лица обоего пола. Низкий уровень ф\'Ш вызван укорочением его периода полураспада в плазме, так как нарушена связь фУШ с фВ. Распрост раненность типа 2N точно неизвестна, так как некоторые случаи заболевания диагностируются как легкая форма гемофилии А.

Тип 3 болезни Виллебранда обусловлен нарушением биосинте за фВ и характеризуется практически полным его отсутствием в плазме и тромбоцитах. Он наследуется по аутосомно-рецессивно му пути и проявляется только у гомозигот с одинаковыми мутант ными аллелями или двойных (смешанных) гетерозигот с двумя различными мутантными аллелями. Среди всех случаев болезни Виллебранда на долю типа 3 приходится 5-20% (Lethagen S., 2002).

Больные имеют одинаковые (гомозиготы) или различные.(гетеро зиготы) повреждения обоих аллелей. Уровень фУШ обычно ниже 10%, редко ниже 1%, при этом возможны спонтанные гемартрозы и кровоизлияния в мягкие ткани. Родственники больных, являющи еся гетерозиготами, могут иметь нормальный или умеренно сни женный уровень фВ. В большинстве случаев у гетерозигот нет клинической симптоматики, но у отдельных лиц возможны незна чительные проявления кровоточивости. Патофизиология типа принципиально не отличается от патофизиологии типа 1, так как оба они относятся к формам с количественным дефицитом фВ.

Однако тип 3 выделен в отдельную категорию, так как симптомы заболевания очень тяжелы, и применяемая больным терапия су щественно отличается от таковой при типе 1. У 7,5-9,5% больных типом 3 могут появляться аллоантитела к фВ.

Глава 15. Болезнь Виллебранда Клиническая картина. Носовые кровотечения, меноррагии, кро вотечения из слизистых полости рта, легкое образование синяков, кровотечения после удаления зубов и послеоперационные счита ются самыми частыми симптомами болезни Виллебранда. Желу дочно-кишечные кровотечения встречаются относительно редко и могут быть связаны с ангиодисплазией. Более половины пациен тов в слаборазвитых странах имеют гемартрозы и гематомы, по добно больным гемофилией (Sadler J. E. et al., 2000). Проявления кровоточивости обычно варьируют от легкой до средней степени тяжести, но иногда бывают опасными для жизни, особенно у боль ных с типом 3 и у некоторых с типом 2 болезни Виллебранда.

Симптомы и тяжесть течения могут быть различными у разных членов одной и той же семьи и меняются в разное время у одних и тех же людей. Следует подчеркнуть, что часть вышеперечислен ных симптомов встречается у значительного количества гемато логически здоровых людей: носовые кровотечения — 5-39%, дес невые — 7-51%, легкое образование синяков — 12-24%, кровотече ние после удаления зубов — 1-13%, кровотечение после тонзило эктомии - 6 - 2 3 %, меноррагии - 23-44% (Sadler J. E., 2000).

Аутосомный тип наследования предполагает одинаковую час тоту генной трансмиссии у пациентов обоего пола, но физиологи ческие состояния женского организма, такие как менструации, бе ременность, роды, способствуют более частому проявлению симп томов повышенной кровоточивости среди женщин. По данным различных исследований, примерно 60% пациентов с болезнью Виллебранда — женщины (Paper R., 2000). Около 65% женщин с болезнью Виллебранда страдают меноррагиями;

кровопотеря со ставляет свыше 80 мл за менструальный цикл. Женщины с ме норрагиями в контрольной группе составляют 9-14% (Kadir R. А.

et al., 1998).

Роды у женщин с болезнью Виллебранда связаны со значитель ной кровопотерей. У большинства больных, исключая пациенток с типом 3, уровни факторов VIII и Виллебранда в течение беремен ности повышаются, достигая нормальных показателей, и риск ге моррагии в родах невысокий. В послеродовом периоде концентра ции данных факторов максимально снижаются в течение несколь ких дней (5-7), у некоторых — до 3 недель, и риск массивных кровотечений возрастает на 20-25%. Поэтому пациенткам с болез нью Виллебранда рекомендуется наблюдаться у врача в течение 3 недель после родов. Следует учитывать, что тромбоцитопения в период беременности может встречаться при типе 2В болезни Вил лебранда.

396 Часть 2. Клиническая гематология Диагностика базируется на изучении семейного анамнеза, кли нических проявлений, результатов лабораторных исследований и молекулярно-генетических аспектов.

Лабораторная диагностика болезни Виллебранда включает сле дующие тесты: длительность кровотечения по Айви (в РосНИИГиТ используется модификация Шитиковой) — норма 5-12 мин (3 мин 16 с), активность фактора VIII — коагуляционная активность фУШ в плазме — норма — 58-180%, антигена фВ (плазменный антиген фВ) — норма — 55-165%, ристоцетин кофакторная активность (функциональная активность фВ в плазме — 54-153%, плазма па циента и смесь нормальных тромбоцитов), РИПА — ристоцетин индуцированная активность тромбоцитов (функциональная актив ность фВ, связанная с тромбоцитами больного), мультимерный анализ. Последний необходимо проводить только после установ ления диагноза болезни Виллебранда.

Типичные нарушения показателей коагулограммы, характер ные для основных типов и подтипов болезни Виллебранда, приве дены в табл. 12.

При обследовании больных необходимо учитывать, что очень многие негенетические факторы: физическая нагрузка, стресс, ин фекции, уровень гормонов (тиреоидные гормоны, эстрогены) — повышают уровни фВ, поэтому при пограничных показателях не обходимо повторять обсдедования для выявления легких форм заболевания. Также известно, что уровень фУШ и фВ в плазме людей с группой крови 0 значительно ниже, чем с группами А и В (Souto J. С. et al, 2000;

O'Donnel J. et al, 2001). Это необходимо учитывать при постановке диагноза больным с пограничными по казателями фУШ и фВ.

Лечение. При лечении болезни Виллебранда используют меди каментозные препараты и/или препараты крови, которые содер жат фактор Виллебранда.

В качестве медикаментозных препаратов используют синтети ческий аналог вазопрессина — десмопрессин (ДДАВП), антифиб ринолитики — производные аминокапроновой и транексамовой кислот и пероральные контрацептивы.

При проведении заместительной терапии применяют следую щие компоненты и препараты крови: свежезамороженную плазму, криопреципитат и концентраты фактора VIII, с высоким содержа нием фВ.

Десмопрессин применяется внутривенно, подкожно или интра назально. Показан для купирования геморрагических проявлений и проведения оперативных вмешательств пациентам с типом 1 и Глава 15. Болезнь Виллебранда Таблица Типичные изменения показателей коагулограммы, характерные для различных вариантов болезни Виллебранда и гемофилии А Тип, Актив- Ристонетин Ри^тоцетин- Мультимер- Дополне Антиген полтин ное 1ь фВ-фактора кофакторная индуцирован- Н|.HI анализ ния ф\'Ш:С VII активность ная активация (v\VK:Ag) (WF:Rcof) тромбоцитов РИПА 1 Все ра з Сни- Снижен Снижена Снижена жен или норма меры при сутствуют — 2А Отсутст То же То же Значи- Снижена тельно вуют большие и снижена средние формы » Отсутст- Может 2В Норма То же Повышена или вуют быть снижен большие тром формы боци топе ния — 2М Снижен Значи- Снижена Все раз Сни жен тельно или норма меры при или снижена сутствуют норма Семей 2N Значи- Норма Норма Все раз Норма тельно меры при- ный снижен сутствуют анам нез — стра дают лица обоего пола Отсутст- Отсутст- Значитель- Полно- — То же вует вует но снижена стью от сутствует фВ » Все раз- Стра Гемо- Норма Норма Норма филия меры при- дают сутствуют только А муж чины подтипами 2А, 2N и 2М. У больных с типом 3 и подтипом 2В препарат не эффективен, с подтипом 2А эффективен в 50% случа ев. Стандартная доза ДДВАП при внутривенном введении состав Часть 2. Клиническая гематология ляет 0,3 мкг/кг. Препарат вводится в 50 мл физиологического ра створа в течение 30 минут.

Неразведенный препарат вводят подкожно. Максимальный эф фект после внутривенного введения препарата наступает через 45 60 минут, период полураспада фВ — от 18 до 30 часов, при проведе нии оперативных вмешательств он укорачивается и составляет 12 часов. Введение препарата в данной дозировке можно повто рять через 12-24 часа, но после 3-4 инъекций наступает быстрое снижение лечебного эффекта, так как происходит истощение депо фВ в эндотелиальных клетках. Повторные курсы введения можно повторять через 7-10 дней. Следует учитывать, что у пациентов, которым проводились повторные курсы ДДАВП, надо вводить че рез более короткие интервалы, что может привести к симптомати ческой гипонатриемии. Стандартная доза при подкожном введе нии составляет 0,3 мкг/кг массы тела. Показания к применению те же, что и для внутривенного введения.

Существуют формы ДДАВП для интраназального применения в виде спрея, концентрация ДДАВП — 1,5 мг/м.т. Используют у тех же групп пациентов, что и для внутривенного введения. Пока заниями к применению препарата являются: домашнее лечение при легких эпизодах кровоточивости, после легких травм и при меноррагиях. Обычно применяемая доза — один спрей в каждый носовой ход у пациентов с весом менее 50 кг и по два спрея — с весом более 50 кг.

В Российской Федерации зарегистрирован препарат ДДАВП для подкожного введения итальянской фирмы «Кедрион» — Эмо синт, который выпускают в ампулах по 1,0 мл (20 мкг ДДАВП в ампуле).

Для купирования легких кровотечений применяются производ ные аминокапроновой и транексамовой кислот — антифибриноли тики.

Аминокапроновая кислота выпускается во флаконах в виде 5% раствора по 100 мл. Назначают перорально из расчета 0.1 г/кг массы тела через 4 часа. Применяют для купирования легких кро вотечений — носовых, десневых и меноррапш.

Производные транексамовой кислоты выпускают в виде табле ток по 0,25 и 0,5 мг/мл, сиропа — 50 мг/мл и раствора для инъек ций (250 мг/5 мл, 250 мг/2,5 мл, 500 мг/10 мл, 1000 мг/10 мл).

Показания к применению: носовые кровотечения, меноррапш, уда ление зубов, оперативные вмешательства. Дозировка: перорально 20-25 мг/кг массы тела 3-4 раза в день, внутривенно — 10 мг/кг 3 4 раза в день.

Глава 15. Болезнь Виллебранда Пероральные контрацептивы необходимо использовать при ку пировании меноррагий, по стандартным схемам, применяемым в гинекологии.

Препараты крови используют у пациентов с болезнью Вилле бранда, у которых ДДАВП был неэффективен.

Свежезамороженную плазму применяют из расчета 5-15 мл/кг массы тела через каждые 12 часов до остановки кровотечения.

Криопреципитат также содержит фВ, его применяют для купи рования геморрагических проявлений в дозировке 10-25 ME ан тигемофильного глобулина на кг массы тела, при оперативных вме шательствах до 40-50 ME на кг массы тела через каждые 12 часов до остановки кровотечения.

Необходимо подчеркнуть, что свежезамороженная плазма и криопреципитат не подвергаются вирусинактивации и могут пере давать гемотрансмиссивные агенты.

В Российской Федерации зарегистрированы следующие кон центраты фактора VIII с высоким содержанием фВ: Коэт ДВИ (Байер, США), Иммунат (Бакстер Хиланд Иммуно, США), Окта нат (Октафарма, Швейцария), Эмоклот Д И (Кедрион, Италия) во флаконах по 250, 500, 1000 ME фактора VIII.

Для купирования геморрагических проявлений их применяют в дозировке 10-25 ME на кг массы тела через каждые 12-24 часа;

при оперативных вмешательствах — до 40-50 ME на кг массы тела через 12-24 часа.

Рекомбинантный Vila (коммерческое название Ново Сэвен*) выпускается во флаконах по 1,2, 2,4 и 4,8 мг. Применяется у паци ентов с болезнью Виллебранда с упорными кровотечениями и аллоантителами к фВ. Средняя разовая доза 90 мкг/кг массы тела, вводить через каждые 2-3 часа до полной остановки крово течения.

Рекомендации по диспансеризации больных. При выявлении заболевания необходимо проводить сбор семейного анамнеза и об следование ближайших родственников. Все пациенты с болезнью Виллебранда должны находиться на учете у гематолога. Больные с клиническими проявлениями подлежат обследованию не менее одного раза в год, без клинических проявлений — по показаниям, при обострении геморрагических проявлений. Следует давать ре комендации по вакцинации против гепатита А и В. Пациентам противопоказан прием аспирина, производных ацетилсалицило вой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Противопоказаны также контактные виды спорта, такие как хок кей, футбол, баскетбол и бокс.

400 Часть 2. Клиническая гематология Болезнь Виллебранда является наиболее распространенным ге моррагическим заболеванием, с которым приходится встречаться гематологам в повседневной практике. Многообразие симптома тики, сложности в интерпретации лабораторных данных ведут к определенным трудностям в постановке диагноза у этих пациен тов. В настоящее время в федеральных центрах отработан алго ритм обследования пациентов с болезнью Внллебранда, включаю щий современные методы обследования и лечения.

Литература Петрищев Н. Н. Гемостаз // Физиологические механизмы, принципы диагно стики основных форм геморрагических заболеваний. — СПб., 1999.


Berliner S. A., Seligsohn U., Zivelin A. et al. A relatively high frequency of severe (type 3) von Willebrand disease in Israel // Br. J. Haematol. 1986. Vol. 62. P. 535 543.

Felerici A. B. Diagnosis of von Willebrand disease // Haemophilia. 1998. Vol. 4.

P. 654-660.

Holmberg I... Nibson I. M. Von Willcbrand's disease // Eur. J. Haematol. 1992.

Vol.48. P. 127-141.

Kadir R.A., Lee С E, Sabin С A. et al Women with of von Willebrand's disease and factor IX deficiency// Brit. J. Obset. Gynaecol. 1998. Vol. 105. P. 314-321.

Kaufman R.J., Wasley L. C, Darner A. J. Synthesis, processing and secretion of recombinant human factor VIII expressed in mammalian cells // J. Biol. Chem.

1988. Vol. 84. P. 676-679.

Kuwano A., MorimotoJ., Nagai T. et al. Precise chromosomal locations of the genes for dentatorubralpallidolnysion atrophy (DRPI.A), von' Willebrand factor (F8 vWF) and parathyroid hormone-like hormone (PTHLH) in human chromosome 12 p by delection mapping // Human. Jenet. 1996. Vol. 97. P. 95-98.

Lelhagen S. Hemostasis and bleeding disorders // Sweden, 2002. 82 p.

Mannucti P. M., Bloom A. L., Lazrien M.J. Atherosclerosis and von Willebrand factor.

Prevalence of severe von Willebrand's disease in western Europe and Israel // Br. J.

Haematol. 1984. Vol. 57. P. 163-169.

Mazuiier C, DiemlJ.Jorieux S. et al. A new von Willebrand factor (vWF) detect in a patient with factor VIII (F VIII) deficiency but with normal levels and multimeric patterns of both plasma platelet vWF characterization of abnormal vWF/FVIII // Blood. 1990. Vol. 75. P. 20-26.

Mayadas T. N., Wagner D. D. Von Willebrand factor biosynthasis and processing // Annals. New York: Academy of Science. 1991. Vol. 614. P. 153-166.

Nyman D., Ericson A. W., Bhmback M. et al. Recent investigation of the first bleeder family in Aland (Finland) described by von Willebrand // Thromb. Haemost. 1981.

Vol. 45. P. 73-76.

O'DonnelJ., La/fan M. A. The relationship between ABO histo-blood group, factor VIII and von Willebrand factor//Transfusion Medicine. 2001. Vol. 11. P. 343-351.

Ruggeri Z. M.. Zimmerman T. S. Variant von' Willebrand disease. Characterization of two subtypes by analysis of multimeric composition of factor Vlll/von Willebrand factor in plasma and platelets //J. Clinical Investigation. 1980. Vol. 65. P. 1318-1325.

Sadler J. E., Mannucii P. M., Bemtorp E. et al. Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand disease//Thromb. Haemost. 2000. Vol. 84. P. 160-174.

Глава ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ Острые.[сикозы — гетерогенная группа клональных опухоле вых заболеваний кроветворной ткани, прежде всего характери зующаяся неконтролируемой пролиферацией, нарушением диф ференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток. Эти злокачественные (бластные) клетки постепенно замещают и ингибируют рост и со зревание нормальных гемопоэтических предшественников и бла годаря способности к миграции инфильтрируют различные орга ны и ткани. Остаточная способность данных клеток к дифферен цировке лежит в основе фенотипической классификации заболе вания.

Историческая справка, основные понятия и термины. Пред ставления об остром лейкозе как нозологической форме складыва лись в течение более чем 100 лет. Впервые термин лейкемии был предложен Р. Вирховым в 1856 г. для обозначения патологии, ха рактеризующейся гепатоспленомегалией и изменением цвета и кон систенции крови. Термин острая лейкемия предложен В. Эбштей ном в 1889 г. В 1900 г. впервые охарактеризован миелобласт, что послужило морфологической основой диагностики заболевания и последующей верификации основных его форм. С этого же време ни началась морфологическая детализация различных форм ост рого лейкоза, которая продолжалась семь десятилетий. В 1976 г.

франко-американо-британская рабочая группа разработала ФАБ-классификацию острого лейкоза. В основе классификации лежали морфологические и цитохимические характеристики кле ток костного мозга и периферической крови. Несовершенство клас сификации требовало поиска новых подходов к классифицирова нию форм заболевания. В 1981, 1985 и 1987 гг. в классификацию Глава 16. Острые лейкозы вносили дополнения. Были уточнены критерии классифицирова ния острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ), диагностики остро го мегакариобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза без созревания.

Позднее по мере совершенствования иммунологических и ци тогенетических методов исследования, накопления клинических данных была разработана иммунологическая классификация и MIC-классификации острых лейкозов, основанная на морфологи ческих, иммунологических и цитогенстическнх критериях. Была выделена подгруппа бифенотипичных острых лейкозов.

В 1997 г. рабочая группа специалистов ВОЗ разработала новую классификацию, которая выделила формы острых лейкозов, отли чающиеся определенным прогнозом, но и она до сих пор не вмещает в себя все многообразие форм заболевания.

Если четверть века назад большинство больных острыми лей козами погибало в течение первых месяцев заболевания без дости жения ремиссии, то в настоящее время от 10 до 80% больных (в зависимости от возраста, формы заболевания, группы риска) мо гут рассчитывать на длительную выживаемость и выздоровление.

В связи с этим важное клиническое значение имеет определение стадии заболевания и формулировка основных понятий, исполь зуемых для оценки эффективности лечения и выбора тактики те рапии. Первично-активная стадия острого лейкоза — промежуток времени между первыми клиническими проявлениями заболева ния, установлением диагноза и достижением первой полной ре миссии. Эта стадия характеризуется увеличением числа бластных клеток в миелограмме 20%, наличием, как правило, бластных кле ток в периферической крови, клиническими проявлениями болез ни, связанными с замещением патологическим клоном нормаль ных ростков кроветворения, инфильтрацией опухолевыми клетка ми внутренних органов и опухолевой интоксикацией. К полной клинико-гематологической ремиссии относят состояния, когда ко личество бластных клеток в миелограмме становится меньше 5% и отсутствуют внекостномозговые лейкемические очаги поражения.

При этом в периферической крови не должно быть бластных кле ток, количество тромбоцитов составляет 100 х 109/л, лейкоци 9 тов — 2,5 х 10 /л, гранулоцитов — 1,0 х 10 /л, уровень гемогло бина — 100 г/л. Как правило, в начале полной клинико-гематоло гической ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) лейкозных клеток (10 s 1010), которые не выявляются обычными морфологическими мето дами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью 404 Часть 2. Клиническая гематология молекулярно-генетических и иммунологических методов. В связи с этим в настоящее время можно выделить стадию минимальной остаточной (резидуальной) болезни острого лейкоза. Постремис сионная терапия острых лейкозов по сути дела направлена на пол ную элиминацию остаточных лейкозных клеток, т. е. на лечение минимальной резидуальной болезни. Определение количества ре зидуальных клеток после этапов индукции и консолидации ремис сии используется в настоящее время в качестве прогностических критериев. При невозможности выявления лейкозных клеток с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов исследования говорят о полной цитогенетической или молекуляр-' но-генетической ремиссии заболевания. При ее сохранении в тече ние 5 лет можно условно говорить о гематологическом выздоров лении от острого лейкоза, так как через 5-7 лет после достижения ремиссии рецидивы заболевания бывают крайне редкими. Если в результате проведения стандартных курсов химиотерапии индук ции ремиссии полная клинико-гематологическая ремиссия не дос тигается, то говорят о сохраняющейся первично-активной стадии заболевания и первичной химиорезистентности лейкозных кле ток. В отношении острых лейкозов, в силу быстрой прогрессии заболевания, понятия «стабилизации опухолевого роста», «частич ной ремиссии» или «частичного ответа» в настоящее время прак тически не используют. При увеличении у больного острым лейко зом с ремиссией заболевания в костном мозге по данным миело граммы количества бластных клеток более 5% можно думать о начинающемся рецидиве. С уверенностью говорить о рецидиве за болевания можно в тех случаях, когда количество бластных клеток в костном мозге составляет более 20%, имеет место неоднократное обнаружение бластов в периферической крови, выявление внекост номозговых лейкемических очагов (поражение кожи, лимфоузлов, центральной нервной системы). Таким образом, рецидив заболева ния может быть костномозговым и внекостномозговым. Если ре цидив заболевания возникает после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве заболевания, если после второй ремиссии — о втором рецидиве и т. д. Иногда у больного острым лейкозом число ремиссий и рецидивов заболевания исчисляют тремя и даже пятью.

При неэффективности многочисленных курсов химиотерапии, схем второй и третьей линий терапии, при развитии полиорганной не достаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста иногда можно выделить терминальную стадию острого лейкоза, подразу мевая невозможность достижения ремиссии с помощью существу ющего на сегодняшний день арсенала методов лечения.

Глава 16. Острые лейкозы Для оценки эффективности того или иного метода лечения ост рого лейкоза на этапе индукции ремиссии используются показате ли частоты достижения полной ремиссии, резистентности и ран ней смерти. На последующих этапах лечения методом Kaplan Meier определяют общую, бессобытийную и безрецидивную выживаемость, а также частоту и вероятность развития рецидива заболевания за определенный отрезок времени (например, за 3, 5, 10 и 30 лет). При расчете общей выживаемости оценивают общее число больных, которым начато лечение, а фактом выбытия счита ется смерть больного. При расчете бессобытийной выживаемости учитывают больных, которым полностью проведен курс индукции ремиссии и достигнута ремиссия заболевания, а фактом выбытия считается рецидив или смерть больного от любой причины. При расчете безрецидивной выживаемости учитывают больных, до стигших ремиссии, а фактом выбытия считается только рецидив.


Таким образом, общая выживаемость отражает эффективность ле чения на всех этапах терапии, без учета достижения ремиссии, безрецидивная выживаемость — в большей степени на постремис сионном этапе. Учитывая, что не все больные острым лейкозом достигают ремиссии, а часть пациентов даже без ее полного дости жения при адекватной терапии поддержки могут рассчитывать на довольно длительную выживаемость, оценка эффективности лече ния должна проводиться комплексно, с использованием всех пере численных выше критериев.

Распространенность. Острый лейкоз — довольно редкое заболе вание и составляет лишь 2-3% злокачественных опухолей человека.

Заболеваемость острыми лейкозами в среднем составляет 3-5 слу чаев на 100 тысяч населения. В 75% случаев заболевание диагности руется у взрослых, в 25% — у детей. Среднее соотношение миелоид ных и лимфоидных острых лейкозов составляет 6 : 1. У взрослых пациентов в возрасте старше 40 лет 80% составляют миелоидные, у детей — 80-90% — лимфоидные формы острых лейкозов. Медиа на возраста больных острыми нелимфобластными лейкозами — 60 65 лет, острыми лимфобластными лейкозами — 10 лет.

Этиопатогенез. Острый лейкоз является следствием поврежде ния-мутации в генетическом материале клоногенной кроветвор ной клетки. В результате этого на молекулярном уровне происхо дят события, приводящие к нарушению контроля за клеточным циклом, изменению процесса транскрипции и продукции ряда клю чевых белков-регуляторов. Хотя патогенез острых лейкозов во мно гом расшифрован, этиология заболевания окончательно не уста новлена. В большинстве случаев конкретная причина возникнове 406 Часть 2. Клиническая гематология пия острого лейкоза остается неизвестной. В качестве основных в настоящее время рассматриваются несколько этиологических фак торов.

1. Генетическая предрасположенность и хромосомная нестабиль ность. Имеется ряд сообщений о множественных случаях возник новения острых нелимфобластных и острых лимфобластных лей козов в одной семье. Вероятность возникновения острого лейкоза у ближайших родственников выше, чем в общей популяции. Уста новлено, что нестабильность хромосомного аппарата, имеющая место при ряде врожденных заболеваний, сопровождается повы шенным риском развития острых лейкозов. К таким заболеваниям можно отнести врожденный агранулоцитоз, цслиакию, анемию Фанкони, синдром Дауна, синдром Вискотта-Олдрича, Клайне фельтера, нейрофиброматоз Реклингхаузена и некоторые другие.

2. Вирусы. Роль вирусов в развитии лейкозов доказана в отно шении птиц и некоторых животных: в частности, приматов, коров.

Причем в качестве этиологических факторов рассматриваются РНК-ретровирусы и ДНК-вирусы. Прямое доказательство проис хождения острого лейкоза у взрослых доказано лишь для Т-кле точного лейкоза или лимфомы, встречающегося у населения Япо нии и жителей Карибского бассейна, вызываемых HTLV-1 (human T-leukemia virus-1). Из ДНК-вирусов лишь вирус Эпштейна-Бар ра участвует в онкогенезе лимфомы Беркита и В-клеточного ОЛЛ и В-клеточных лимфом, ассоциированных с приобретенным им мунодефицитом.

Доказанная возможность вмешательства в геном человека с по мощью ретро- и аденовирусов, продемонстрированная с помощью методов генотерапии, также указывает на возможность непосред ственного участия вирусов в онко- и лейкозогенезе.

3. Ионизирующая радиация. Роль малых доз радиации в лейко зогенезе не установлена. Однако показано увеличение риска раз вития острого лейкоза при взрыве атомной бомбы. В настоящее время установлено, что высокодозная луч-евая терапия онкологи ческих больных в 5-10% случаев вызывает вторичные опухолевые заболевания, в том числе острые лейкозы. При комбинированной лучевой и химиотерапии риск развития вторичных острых лейко зов составляет 10%.

4. Химиотерапия. В качестве серьезного этиологического фак тора лейкозов в настоящее время рассматривают высокодозную химиотерапию, обладающую, как известно, мутагенным эффектом.

К сильным мутагенам относятся следующие препараты: мустар ген, прокарбазин, хлорбутин, циклофосфан. ломустин, тенипозид Глава 16. Острые лейкозы и этопозид. Например, еженедельное использование в прежних программах лечения ОЛЛ у детей этопозида приводило к разви тию вторичных ОМЛ в 13% случаях. Частота развития вторичных лейкозов у взрослых через 2-10 лет после достижения ремиссии достигает 5-15%.

5. Курение. Считается, что существует дозозависимая связь меж ду курением и развитием острых миелоидных лейкозов у пожилых пациентов.

6. Некоторые химические вещества. Бензол при длительном хро ническом воздействии на организм может оказывать лейкемоген ный эффект.

Перечисленные факторы в конечном итоге приводят к таким изменениям генома клетки, которые сопровождаются нарушением функции протоонкогенов, супрессией генов и белков сунрессоров, образованием онкогенов, что приводит к злокачественной транс формации и преимущественной пролиферации определенного кло на гемопоэтических клеток. На более поздних стадиях лейкозоге неза формируются вторичные опухолевые клоны.

Нарушение регуляции клеточного деления и созревания, свя занное с изменением функции протоонкогенов при лейкозах, мо жет происходить на нескольких уровнях.

1. Межклеточное взаимодействие.

2. Взаимодействие клеточных рецепторов с лигандами (сигналь ными молекулами).

3. Передача сигнала от клеточных рецепторов к эффекторным ферментным системам и циклинам.

4. Регуляция транскрипции.

5. Регуляция клеточного цикла и супрессия опухолевого роста.

6. Регуляция програмированной смерти клетки, то есть апопто за (Сергеев А. Г. и др., 2000).

Хромосомные нарушения выявляются у 70-80% больных ост рыми лейкозами;

у 20% — точечные изменения генома, приводя щие к изменению процессов транскрипции.

Некоторые генетические аномалии, приводящие к нарушению регуляции деления и дифференцировки клетки при острых лейко зах, представлены в табл. 13.

Повреждения генома лейкозных клеток в основном представ ляют собой реаранжировку (перестройку) протоонкогенов, а так же делении или точечные мутации протоонкогенов и генов-суп рессоров. Возможна также амплификация, т. е. множественное копирование протоонкогенов, что чаще имеет место при солидных опухолях.

408 Часть 2. Клиническая гематология Таблица Генетические аномалии, приводящие к нарушению регуляции деления и диффереицировки клетки при острых лейкозах Уровень Аберран г Аберрация Ген-паршер Тип лейкоза регуляции нын ген Отсутст Межклеточ- IL-3 В-ОЛЛ t(5;

14)(q31;

q32) ное взаимо- вует действие t(9;

22)(q34;

qll) c-ABL BCR В-ОЛЛ.

Передача сигнала от онлл LCK t(l:7)(p34;

q34) TCRP клеточных Т-ОЛЛ рецепторов к эффектор ным фер ментным системам AF4 рге-В-ОЛЛ MLL Нарушение t(4;

ll)(q21;

q23) регуляции AF t(9;

ll)( P 22;

q23) ОНЛЛ-М транскрип- t(8;

21)(q22;

q22) ЕТО ОНЛЛ-М CBFA ции ETV6 ОЛЛ у детей t(12;

21)(P13;

q22) MYH CBFB ОНЛЛ-М4Э inv(16)(pl3;

q22), t(16;

16) LMO2 Т-ОЛЛ t(ll;

14)(pl3;

qll) TCRa/ LM t(ll;

14)(pl5;

qll) PML ОНЛЛ-МЗ t(15;

17)(q22;

qll) RARa ETV6 ОЛЛ (у детей) t(12;

21)(pl3;

q22) CBFA t(l;

19)(q23;

pl3) Е2А рге-В-ОЛЛ РВХ TAL-1 Т-ОЛЛ del(lp32) SIL t(8;

14)(q24;

qll) Т-ОЛЛ c-MYC Отсут ствует ОЛЛ, ОНЛЛ Точечные мута- Регуляция Отсут Р клеточного ции/делеции ствует 17pll цикла и су прессия Точечные мута- CDKN2 ОЛЛ Отсутст опухолево- ции/делеции вует го роста 9р Выделяют два основных механизма нарушения функции про тоонкогенов в лейкозных клетках.

1. Генетические перестройки, сопровождающиеся структурны ми изменениями протоонкогена с формированием гибридных (хи мерных) генов. В результате таких аберраций происходят каче ственные изменения белков, приобретающих онкогенную актив ность.

Глава 16. Острые лейкозы 2. Генетические перестройки, сопровождающиеся переносом протоонкогена в область генов иммуноглобулина (Ig) или В-кле точных рецепторов (BCR) и генов рецепторов Т-лимфоцитов (TCR). Данные аберрации, характерные для зрелых В- и Т-линей ных ОЛЛ, ведут к состыковке кодирующих последовательностей протоонкогена и сильных промоторов генов TCR или Ig, что при водит к количественным изменениям в экспрессии протоонкоге нов.

Наиболее расшифрованы генетические механизмы лейкозоге неза, связанные с изменением функции основного связующего фак тора — Core binding factor (CBF). CBF — гетеродимерный транс крипционный фактор, который был первым идентифицирован как транскрипционный активатор основного фактора роста вируса мышиной лейкемии Малони (Moloney). Он играет ключевую роль в транскрипционной активации генов, ответственных за синтез интерлейкина 3, миелопероксидазы, гранулоцитарно-моноцитар ного колонестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), М-КСФ рецеп тора, Т-клеточного рецептора-фактора роста. Оба гетеродимерных компонента CBF — CBF ot(AMLl) и CBF P вовлечены в хромосом ные транслокации, ассоциированные с лейкемией.

AMLl(CBFa)/ETO - химерный ген при t(8;

21)(q22;

q22) ОМЛ.

Одно из наиболее частых цитогенетических нарушений при ОМЛ — t(8;

21) — встречается в среднем у 15% взрослых больных. След ствие транслокации — слияние AMLl(CBFa) гена, расположенно го на 21 хромосоме, с ЕТО геном на 8 хромосоме. Механизм транс формации AMLl(CBFa)/ETO не совсем понятен, но данный слит ный (химерный) ген имеет ингибиторную активность в отношении транскрипционной активации, вызываемой AML1. AMLl(CBFa)/ ЕТО протеин ингибирует способность AML1 гена регулировать нормальное созревание и развитие гемопоэтических клеток. Это подтверждено на линии мышей, гетерозиготной по AMLl(CBFa)/ ЕТО. В культуральных исследованиях показана роль этого проте ина в поддержании фенотипических особенностей линии лейке мических клеток с t(8;

21). Наличие транслокации t(8;

21) опреде ляет морфологическую форму ОМЛ, обычно М2 вариант по FAB классификации и ассоциируется с хорошим ответом на XT, высокой частотой ПР и высокой безрецидивной выживаемостью. Химер ный транскрипт может выявляться у больных в течение 10 лет и более после достижения полной морфологической и цитогенети ческой ремиссиии, даже после аллогенной ТКМ.

Результатом хромосомных нарушений inv(16)(pl3;

q22) и t(16;

16)(p!3;

q22) является сцепление CBFp на 16q22 с геном 410 Часть 2. Клиническая гематология тяжелой цепи гладкомышечного миозина (SMMHC) на 16р13. Бе лок химерного гена также является ингибитором функции AML гена. Аналогичный эффект оказывает также химерный сцеплен ный ген CBF(3/MYH 11.

Таким образом, оба компонента транскрипционного фактора CBF (а и (3) играют ключевую роль в развитии приблизительно 30% острых нелимфобластных лейкозов, а также В-линейных ОЛЛ детского возраста с TEL-AML1 химерным геном.

К сожалению, до сих пор успехи в теоретическом понимании природы острых лейкозов незначительно повлияли на результаты их лечения и возможность избирательного воздействия на патоге нетический механизм развития заболевания. Только при остром промиелоцнтарном лейкозе выявление химерного гена PML/RARa, являющегося следствием транслокации t( 15;

17)(q22;

ql 1.2), позво лило внедрить в практику лечения использование препаратов транс ретиноевой кислоты, что существенно изменило прогноз при дан ной форме острого лейкоза.

В результате транслокации PML ген, являющийся регулятором роста и созревания клеток и расположенный на 15-й хромосоме, переносится на длинное плечо 17-й хромосомы в регион, где нахо дится ген а-рецептора ретиноевой кислоты RARa, который отно сится к семейству рецепторных генов, являющихся транскрипци онными факторами, регулирующими в присутствии определенных лигандов активацию или супрессию необходимых генов. Одним из лигандов гена RARa является ретиноевая кислота.

Продуктом химерного гена PML/RARa служит патологичес кий белок, накапливающийся в избыточном количестве в цито плазме и ядре миелоидных клеток и блокирующий дифференци ровку клеток на уровне промиелоцита. Этот блок может быть снят в условиях высоких концентраций ретиноевой кислоты.

Клиническая картина. Клиническая симптоматика острых лей козов обычно неспецифична, вариабельна и связана с уменьшени ем продукции нормальных гемопоэтических клеток и поражением лейкозными клетками других органов. При острых лейкозах изве стны следующие основные синдромы: связанные с поражением и нарушением функции каких-либо внутренних органов, интокси кации, анемический, геморрагический, а также различные инфек ции.

Слабость, потливость, субфебрилитет, познабливание больные обычно объясняют вирусными респираторными инфекциями. Боли в костях или суставах могут встречаться у 25-79% больных;

повы шение температуры без явных признаков инфекции — у 50-70%;

Глава 16. Острые лейкозы снижение массы тела — у 20-66%. Геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже и повышенная кровоточивость встречаются у половины пациентов и имеют место, как правило, на фоне снижения числа тромбоцитов в крови меньше 50 х 109/л. Наи более опасны и выражены геморрагические осложнения у больных острым промиелоцитарным лейкозом, что обусловлено высокой частотой развития диссеминированного внутрисосудистого свер тывания.

Инфекции диагностируются только у 10-20% больных и могут быть бактериальными, грибковыми, вирусными, системными и ло кализованными. Сочетание инфекционных осложнений с выра женным гиперлейкоцитозом (встречается у 50% больных), лейко пенией (встречается примерно у 30% больных с острым промиело цитарным лейкозом), нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией может навести на мысль о гематологическом заболевании. Нор мохромная анемия составляет 50-80% случаев и проявляется блед ностью кожных покровов, утомляемостью. При выраженной ане мии могут появиться сердечно-сосудистые расстройства, особенно у пожилых больных. Гепатоспленомегалия при остром нелимфоб ластном лейкозе встречается в 50% случаев, а при острых лимфоб ластных лейкозах — у 75% пациентов. Увеличение периферичес ких лимфоузлов при острых лимфобластных лейкозах отмечается в 75% случаев и значительно реже при острых нелимфобластных лейкозах. При'отсутствии увеличенных периферических лимфо узлов с помощью инструментальных методов исследования (УЗИ, рентгенография легких, компьютерная томография) может быть обнаружено изолированное увеличение внутрибрюшных и внут ригрудных лимфоузлов.

Специфическое поражение кожи, проявляющееся в виде уплот нений, узелков, пятнистой сыпи, встречается в 10% случаев и ха рактерно для миеломоно- или монобластных лейкозов, хотя могут встречаться и при других формах заболевания. Гингивиты, гипер плазия слизистой рта и желудочно-кишечного тракта за счет спе цифической инфильтрации часто наблюдаются при острых моно бластных лейкозах.

Специфическое поражение центральной нервной системы при остром нелимфобластном лейкозе встречается в 5% случаев, пре имущественно при монобластном лейкозе (3-22%), 15-20% — при остром лимфобластном лейкозе, 25% — при миеломонобластном лейкозе с повышенным количеством эозинофилов и инверсией 16-й хромосомы. Нейролейкоз у половины больных клинически не про является и выявляется только при морфологическом исследова Часть 2. Клиническая гематология нии осадка ликвора, компьютерной томографии, магнитно-резо нансной томографии. У половины больных могут наблюдаться сим птомы, обусловленные повышенным внутричерепным давлением:

головная боль, тошнота, рвота, сонливость, а также поражением 3, 4, 6 и 7-й пары черепных нервов.

Метаболические и электролитные нарушения характерны для острого лейкоза. Гиперурикемия и гиперуринемия встречаются у большинства больных, что создает риск поражения почек с отло жением в них уратных кристалов. При УЗИ у 10% больных отме чается увеличение размеров почек, что связывают со специфичес кой инфильтрацией их паренхимы. Гиперкалиемия может прояв ляться на фоне повышенного клеточного распада. Чаще при острых лейкозах, особенно при миеломоно- и монобластных лейкозах, об наруживается гипокалиемия, что связывают со специфическим поражением клеток почечных канальцев лизоцимом и мурамида зой. Довольно часто наблюдается гиперкальциемия, причина кото рой неизвестна. У большинства больных ОЛЛ с гиперлейкоцито зом и у части больных с ОНЛЛ-М7 имеет место увеличение лак татдегидрогеназы.

При остром лимфобластном лейкозе у мальчиков в 10-25% слу чаев наблюдается специфическое поражение яичек, проявляющее ся их увеличением, отеком, болезненностью.

Респираторные расстройства у больных острым лейкозом мо гут быть обусловлены лейкостазом в легочных капиллярах на фоне гиперлейкоцитоза, кровоизлияниями в паренхиму легких, микро тромбоэмболиями, инфекционными осложнениями. Немотивиро ванная одышка, гипоксемия, гиперкапния могут быть первыми про явлениями заболевания.

Диагностика и классификация. Учитывая неспецифичность клинических проявлений острого лейкоза, диагностика заболева ния основана на поэтапном применении комплекса лабораторно инструментальных исследований. Первый этап — установление самого факта наличия у больного острого лейкоза с помощью ци тологического исследования мазков крови и костного мозга. При обнаружении в мазках костного мозга более 20% бластных клеток можно думать об остром лейкозе. Второй этап — разделение ост рых лейкозов на две группы: острые нелимфобластные и острые лимфобластные лейкозы. С этой целью, кроме цитологического, осуществляется цитохимическое и иммунологическое исследова ние образцов костного мозга. Третий этап — подразделение острых лейкозов на формы, характеризующиеся определенным прогнозом и особенностями терапии. Для этого, наряду с вышеперечисленны Глава 16. Острые лейкозы Таблица Методы исследований при острых лейкозах Группы методов Методы исследования Световая микроскопия мазков крови и костного Морфологические мозга Гистологическое исследование костного мозга Трансмиссионная электронная микроскопия Световая микроскопия Цитохимические Ультраструктурная цитохимия Иммунологические Проточная цитометрия (изучение клеточных Флюоресцентная микроскопия маркеров) Иммуноцитохимия с фиксацией клеток на стекле Иммуногистохимическое исследование костного мозга Метод бондирования хромосом Цитогснетические Молекулярно- ДНК гибридизация (ДНК зондовая гибридиза генетические ция по Southern blotting, флюоресцентная in situ гибридизация (FISH)) ПЦР Секвенирование (определение последовательно сти реаранжировки генов иммуноглобулина и рецептора Т-лимфоцитов, исследование точеч ных мутаций и микроделеций в генах) Определение лактатдегидрогеназы в сыворотке Дополнительные крови Определение Р-гликопротеина, экспрессии гена множественной лекарственной резиетентности MDR Рентгенологический Инструментальные Ультразвуковой Ядерно-магнитно-резонансная томография ми методами исследования, используют дитогенетические, моле кулярно-генетические, иммуногистохимические и некоторые дру гие. Комплекс методов, используемых в процессе диагностики ост рых лейкозов, представлен в табл. 14.



Pages:     | 1 |   ...   | 9 | 10 || 12 | 13 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.