авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 10 | 11 || 13 | 14 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 12 ] --

Световая микроскопия мазков крови и костного мозга, отпечат ков гистологических препаратов костного мозга остается наиболее употребимым методом диагностики острого лейкоза. Уже на этом этапе диагностики опытный морфолог с помощью анализа мазков крови или костного мозга с большой вероятностью может иденти фицировать острый лимфобластный и острый миелобластный лей козы, так как лимфобласты и миелобласты имеют свои цитологи Часть 2. Клиническая гематология ческие характеристики (табл. 15). Цитохимические исследования мазков костного мозга позволяют идентифицировать острый лим фобластный лейкоз и М1 -Мб варианты острых нелимфобластных лейкозов (табл. 16).

Таблица Цитологические характеристики бластных клеток при острых миелобластных и острых лимфобластных лейкозах Характеристики Острые лейкозы o.iacioti лимфобластные мие.юб.тастные Крупные, популяция одно- От мелких до средних, по Размеры клеток образна пуляция вариабельна Нежный, тонкосетчатый, с Более грубый Хроматин ядра равномерной окраской и калибром Количество Отсутствуют или 1 2. неяс 1 4. часто явно видимые нуклеол ные, расплывчатые Цитоплазма Умеренно выраженная, От практически полного часто с гранулами отсутствия до умеренной, гранулы практически всегда отсутствуют Встречаются в 60-70% слу- Отсутствуют Палочки Ауэра чаев Миелодиспла- Часто присутствуют Отсутствуют стические из менения Таблица Морфологическая FAB-классификация острых нелимфобластных лейкозов Цитохимические характеристики Морфологические критерии Вариант ОНЛЛ (по данным миелограмчы) МПО, нэ ХАЭ Суд. В МО — острый мие- 30% миелобластов без гранул лобластный лейкоз Палочки Ауэра ( ) с минимальной дифференцировкой Ml — острый мие- 30% миелобластов с отсутствием + •+ лобластный лейкоз или скудными гранулами. 10% без созревания созревающих гранулоцитарных клеток. Палочки Ауэра (±) М2 — острый мие- 30% миелобластов с гранулами, + ++ лобластный лейкоз 10% промиелоцитов или созре с созреванием вающих гранулоцитарных кле ток. 20% моноцитов. Палочки Ауэра (+) Глава 16. Острые лейкозы Продолжение таблицы Ци f охимические характеристики Морфологические критерии Вариант ОНЛЛ (по данным мнело! раммы) МПО, нэ ХАЭ Суд. В МЗ — острый про- 30% миелобластов и промиело +++ +++ миелоцитарный цитов, 10% созревающих гра лейкоз нулоцитарных клеток. Палочки Ауэра (++) М4 — острый мие- 30% миелобластов, монобла ++ ++ ++ ломоноцитарный стов, промиелоцитов, 20% мо лейкоз ноцитарных клеток. Палочки Ауэра (±) ± +++ М5а — острый мо- 80% крупных монобластов с нобластный лейкоз выраженной цитоплазмой. Па без дифференци- лочки Ауэра (-) ровки М5в — острый мо- 80% моноцитарных клеток с +++ нобластный лейкоз + преобладанием промоноцитов и с дифференциров- моноцитов. Палочки Ауэра (±) кой Мб — острая эрит- Миелобласты 30% от неэрит ролейкемия роидных клеток. Эритроидные предшественники с мегалобла стами 50%. Палочки Ауэра (+) М7 — острый ме- Бласты с «лимфоидной» морфо гакариобластный логией и отшнуровкой цито- лейкоз плазмы, мегакариобласты 30%, диспластические мегакариоци ты. Палочки Ауэра (-) Примечание. МПО — миелопероксидаза. Суд. В — Судан черный, ХАЭ — хлораце татэстераза. НЭ — неспецифическая ^стераза.

Картина периферической крови у больных острым лейкозом вариабельна. В дебюте заболевания в периферической крови могут наблюдаться снижение уровня гемоглобина и числа эритроцитов, тромбоцитопения (редко тромбоцитоз), лейкопения или гиперлей коцитоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы до промие лоцитов или бластов.

Трансмиссионную электронную микроскопию в настоящее вре мя практически не используют, но в ряде случаев она позволяет идентифицировать ранние В- и Т-формы острых лейкозов, а также гипогранулярную форму острого промиелоцитарного лейкоза.

Гистологические методы исследования имеют принципиальное значение при так называемом «сухом» костном мозге, когда полу чить пунктат и оценить морфологию костного мозга не удается.

Часть 2. Клиническая гематология Такая ситуация встречается в 5-10% случаев. В этом случае прово дится цитологическое исследование отпечатка трепаната костного мозга, а гистологический и иммуногистохимический анализ по зволяет с определенной точностью установить диагноз острого лей коза.

Следует отметить, что иногда гистологическая картина может быть смазана, что требует проведения дифференциального диаг ноза с бластным кризом хронического миелолейкоза, лимфобласт ной лимфомой и миелодиспластическим синдромом. Гистологи ческий метод позволяет также установить или подтвердить пред положение о мегакариобластном лейкозе, который характеризуется миелофиброзом, увеличением ретикулиновых волокон и увеличе нием бластных клеток на фоне повышенного числа зрелых или атипичных мегакариоцитов. Особенно точен для диагностики М варианта ОНЛЛ метод иммуногистохимии.

Ультраструктурная цитохимия позволяет определять на ранних стадиях дифференцировки бластных клеток миелопероксидазу в миелобластах и мегакариобластах и диагностировать МО и М7 ва рианты ОНЛЛ. Использование этого метода доказало, что в 80% случаев при острых недифференцированных лейкозах бластаые клетки содержат гранулы миелопероксидазы, и это позволяет от нести их к миелоидным формам.

Иммунофенотииирование бластных клеток, особенно при ис пользовании проточного цитометра, позволяет быстро (в течение 1 часа) подтвердить диагноз острого лейкоза, осуществить подраз деление клеток на лимфобласты и миелобласты, идентифициро вать МО, Мб и М7 варианты ОНЛЛ, верифицировать формы ОЛЛ, диагностировать бифенотипичный острый лейкоз. Одновремен ное использование 3 или 4 красящих меток дает возможность вы являть экспрессию на бластной клетке определенной комбинации кластеров дифференцировки (CD), что в последующем помогает отслеживать эти клетки для диагностики резидуальной болезни.

Цитогенетические методы исследования являются необходи мыми для подтверждения основных форм острых лейкозов и опре деления прогноза и полноты ремиссии. Хромосомные нарушения диагностируются у 80% больных ОЛ.

Молекулярно-биологические методы в клинической практике используют для выявления некоторых типов транслокаций, не вы являемых методом бондирования хромосом, идентификации клю чевых генов, вовлеченных в патогенез острого лейкоза, а также рассматривают как основные методы верификации полного вы здоровления и контроля за течением резидуальной болезни.

Глава 16. Острые лейкозы Определение лактатдегидрогеназы, Р-гликопротеина и гена мно жественной лекарственной резистентное™ (MDR1 гена) у боль ных острыми лейкозами в настоящее время проводят для выделе ния группы высокого риска.

ФАБ-классифпкация остается основной для верификации ост рых нслимфобластных лейкозов (ОНЛЛ).

При остром миелобластном лейкозе с минимальной дифферен цировкой (МО) — миелобласты не содержат гранул, палочек Ауэра и не имеют отчетливых морфологических и цитохимических ха рактеристик, позволяющих их идентифицировать. Мнелоперокси даза выявляется только методами ультрацитохимии или с помо щью моноклональных антител. Критерием для диагностики дан ной формы является обнаружение в менее чем 3% бластов МПО.

Суд. В пли в более чем 20% клеток обнаружение экспрессии мие лоидных маркеров (CD13, CD14*, CD33*) без экспрессии лимфо идных маркеров. В настоящее время установлено, что небольшое число бластов может нести лимфоидные маркеры (TdT*). Специ фические для этой формы ОНЛЛ цитогенетичеекие изменения отсутствуют, но часто имеют место комплексные поломки, изме нения 5-й или 7-й хромосомы, трисомия 8-й или 13-й хромосомы.

ОНЛЛ-М0 чаще встречается у пожилых (медиана возраста — 60 лет) и при вторичных формах ОНЛЛ. Миелобласты часто экс прессируют CD34'.

Острый миелобластный лейкоз без созревания (Ml) характе ризуется резким снижением созревающих форм клеток грануло цитарного ряда (10% промиелоцитов и более зрелых гранулоци тов) и увеличением миелобластов (90%). ОНЛЛ-М1 встречается в 10-20% случаев ОНЛЛ, чаще у взрослых, чем у детей (медиана возраста — 45-50 дет). Данную форму ОНЛЛ необходимо прежде всего отдифференцировать от ОЛЛ-1_2, М5а, М7 и острого базо филыгого лейкоза. Не менее 3% бластов должны быть МПО + и Суд. В^ и в более чем 20% клеток экспрессия миелоидных марке ров (CD13 T, C D i r, CD33*).

Острый миелобластный лейкоз с созреванием (М2) составляет 30-45% от всех ОНЛЛ. Бласты морфологически и цитохимически типично мислоидные. Часто имеет место эозинофилия. В 35-40% случаев встречается типичная трапелокация t(8;

21)(q22;

q22), ха рактеризующаяся благоприятным прогнозом как у взрослых, так и у детей. При иммунофенотииировании, наряду с миелоидными маркерами, часто имеет место экспрессия CD56* и реже — CD19*.

При наличии экспрессии CD34^, как правило, возникает коэкс пресспяСП56 и CD19.

14 Гематология. Нои. справочник 418 Часть 2. Клиническая гематология Острый промиелоцитарный лейкоз (МЗ) составляет 5-10% от всех ОНЛЛ и встречается чаще у молодых. Медиана возраста боль ных МЗ вариантом ОНЛЛ составляет 30-38 лет, хотя иногда забо левание встречается в возрасте моложе 10 и старше 50 лет. Гипер гранулярная форма острого нромиелоцитарного лейкоза диагно стируется уже при световой микроскопии мазков костного мозга.

Диагноз подтверждается цитохимическим исследованием. При ОНЛЛ-МЗ в 95% случаев встречается характерная транслокация t( 15;

17). При ее обнаружении диагноз острого промиелоцитарно го лейкоза не должен вызывать сомнений. Цитогенетическое ис следование помогает диагностировать заболевание при микро- или гипогранулярной форме ОНЛЛ-МЗ.

При M3v (гипогранулярной форме промиелоцитарного лейко за), встречающейся в 20% случаев, отсутствуют гипергранулярные промиелоциты и бластные клетки могут быть без гранул, диагноз обязательно должен подтверждаться цитогенетическими и моле кулярно-генетическими методами исследования. При гипограну лярной форме острого промиелоцитарного лейкоза, наряду с мие лоидными маркерами, лейкозные клетки часто зкспрессируют CD2* и никогда не экспрессируют HLA-DR.

Острый миеломоноцитарный лейкоз (М4) составляет 5-10% от всех ОНЛЛ. Медиана возраста больных — 40-45 лет. Морфологи ческие и цитохимические критерии, как правило, позволяют вери фицировать данную форму острого лейкоза. При иммунофенотипи ровании, наряду с миелоидными маркерами, часто встречается экс прессия CD2' и HLA-DR'. Характерных цитогенетических форм нет. Только при М4 с эозинофилией характерны инверсии и. транс локации с вовлечением 16-й хромосомы. При М4 с эозинофилией выраженность цитохимической реакции на НЭ (+) или (±).

Острые монобластные лейкозы (М5а и М5в) составляют 2 10% от всех ОНЛЛ. Больные острым монобластным лейкозом без дифференцировки (М5а) чаще молодого возраста. Количество всех больных с ОНЛЛ-М5а моложе 25 лет составляет 75%. Острый монобластный лейкоз с дифференцировкой (М5в) встречается с одинаковой частотой в любом возрасте. При М5 вариантах ОНЛЛ диагностическое значение имеет полное подавление неспецифи ческой эстеразы фторидом натрия. Монобласты могут быть иден тифицированы иммунофенотипически: антителами к лизоциму и :

KP 1(CD68 ).

Острая эритролейкемия (Мб) встречается менее чем в 5% слу чаев СЧЛЛ, и чаще у лиц старше 50 лет. Для диагноза обычно достаточно морфологических критериев.

Глава 16. Острые лейкозы Острый мегакариобластный лейкоз (М7) составляет 5-10% от всех ОНЛЛ. Морфологически бластные клетки выглядят как ОНЛЛ-М1 или ОЛЛ-Ь2. При Мб и М7 вариантах ОНЛЛ иногда может проявляться слабо выраженная положительная (±) реакция на НЭ, при М7 варианте — ± реакция на ХАЭ, что в обоих случаях не имеет диагностической ценности. При Мб (реже М7) варианте ОНЛЛ бывает положительной PAS реакция, и это позволяет в ряде случаев видеть палочки Ауэра в эритроидных предшественниках.

М7 вариант ОНЛЛ диагностируется методом иммунофенотипи рования, который позволяет выявлять тромбоцитарные кластеры дифференцировки (CD41, C D 4 2 B, CD61) на бластных клетках.

ФАБ-классифнкацию ОЛЛ (табл. 17) в клинической практике в настоящее время практически не используют в связи с отсут ствием ее прогностической значимости. Прогностическую значи мость имеют линейность и степень дифференцировки лимфоблас тов, то есть их иммунофенотипическая особенность (табл. 18).

Таблица ФАБ-классификация острых лимфобластных лейкозов Морфологические L1 1. признаки Клетки крупные.

Маленький Клетки крупные, Размер клетки reieporeHHbie гомогенные Количество ци- Среднее или вы- Среднее или вь оа Скудное топлазмы раженное женное Нуклеолы Заметные, бро- Имеются, могут Незаметные быть хорошо замет саюшиеся в глаза ными Цитоплазмати- Вариабельные Заметные, бросаю Вариабельные ческие вакуоли щиеся в глаза Таблица Иммунофенотипическая классификация острых лимфобластных лейкозов Вариант ОЛЛ Характерные маркеры Ранний пре-В + + CD10 CD 19. clg slg. cCD79cr. cCD CD 10+. CD19+. clg slg Common-ОЛЛ Пре-В CD 10+. CD19+. clg+.slg CD10 +. C D 19 \ clg slg В Пре-Т CD7\ cCD3+ + + CD1*. CD3. CD4+ CD7. CD8+ Т Примечание, с - цитоплазматический, s — поверхностный, мембранный.

120 Часть 2. Клиническая гематология Для диагностики В-линейного ОЛЛ на бластной клетке необ ходимо выявить по крайней мере 2 В-антигена — CD79a, CD19, CD22;

для Т-линейного ОЛЛ - CD3, TdT. TdT антиген экспресси рован на всех лимфобластах за исключением В-ОЛЛ. Ранний пре В вариант ОЛЛ в литературе иногда называют про-В, пре-пре-В, «пи11»-вариант ОЛЛ.

В группе Т-линейных ОЛЛ некоторые авторы (EGIL group Европейская группа по изучению лейкозов) выделяют четыре подгруппы: про-Т или Т I (CD7\ cCD3*), пре-Т или Т II (CD2 или CD5* или CD8*), кортикальные Т-ОЛЛ или Т III (CDla + ), зрелые Т-ОЛЛ или Т IV (sCD3 T ) В с разделением на два вариан та: TCR а/Р или у/8. Иммунофенотгшические характеристики раз личных форм острых нелимфобластных лейкозов представлены в табл. 19.

Таблица Иммунофенотипические характеристики властных клеток при различных формах острых нелимфобластных лейкозов по ФАБ-классификации (по: R. W. Me. Kenna, 2000) мз CD М2 М МО Мб Ml М5 М CD13 ± + + + + + + + CD33 ± ± + + + + + + HLA-DR + + + + + + CD64 ± + + + + + CD 14 ± + CD36 + + + + + + + ± CD71 ± ± + + + + + CD41 + CD61 + Гликофорин А + МРО* + + + + + + + ± Примечание. При МО и Ml возможна экспрессия некоторых лимфоидных маркеров.

CD7", TdT ;

при М2 и М2 с базофилией - CD 19: при МЗ и М4 с эозинофилией CD2;

при М4и М 5 — CD4.

* МРО — миелопероксидаза.

В том случае, когда бластные клетки несут маркеры как миело идных так и лимфоидных клеток, можно говорить о бифенотипич ном остром лейкозе. Критерии диагностики бифенотипичных лей козов представлены в табл. 20.

Бифенотипичный острый лейкоз диагностируется при экспрес сии более чем на 2 балла миелоидных и лимфоидных маркеров.

Глава 16. Острые лейкозы т Таблица Иммунофенотипические критерии диагностики бифенотипичных острых лейкозов Коэффи- В-линейпыс Миелоидные Т-линейные циент маркеры маркеры маркеры 2 МРО CD3(c/s), TCRa/p +.

C D 7 9 a \ clg*, cCD22 + TCRy/5+ C D 2 \ CD5 +. CD8+. CD117(c-kit)\CD13 +, CD19+. CD10\ CD4 + CD3.V. sCD65 + CD20+ CD14\CD15 +. CD64* TdT +. CD24* TdT+. C D 7 +. C D l a + 0. С 1997 г. получила распространение ВОЗ-классификация ост рых лейкозов, которая построена на выделении подгрупп заболе вания на основе их клоналыгого происхождения и прогностиче ской значимости. Данная классификация предусматривает поста новку диагноза острого лейкоза при обнаружении не менее 20% бластов в крови или костном мозге. Подгруппа острых миелоид ных лейкозов с характерными цитогенетическими нарушениями составляет примерно 30% всех ОМЛ. Как правило, эти острые лейкозы не являются вторичными и ассоциированы с характерной морфологией костного мозга и хорошим прогнозом. Транслокации Hq23 встречаются при М4 и М5 вариантах ОНЛЛ, и прогноз за болевания в связи с этим может быть вариабельным. Острые мие лоидные лейкозы с мультилинейной дисплазией могут быть de novo и вторичными, связанными с предшествующим миелодис пластическим синдромом или проводимым ранее лечением цито статическими препаратами, или лучевой нагрузкой. Данная груп па ОМЛ характеризуется плохим прогнозом даже при наличии прогностически благоприятных цитогенетических вариантов.

В группе не категоризованн'ых ОМЛ первые 8 вариантов соответ ствуют М0-М7 вариантам ОНЛЛ по ФАБ-классификации. В эту группу ОМЛ также включены острый базофильный лейкоз, ост рый панмиелоз с миелофиброзом и миелоидная саркома. Острый базофильный лейкоз соответствует по ФАБ-классификации Ml, М2, М4 вариантам и характеризуется базофильными включения ми в цитоплазму миелобластов, определенными цитогенетически ми нарушениями и плохим прогнозом. Острый панмиелоз с мие лофиброзом составляет 1-2% всех ОНЛЛ и объединяет в одну группу острый миелофиброз, злокачественный миелосклероз и мие лодисплазию с миелофиброзом. Саркоматозная пролиферация мие лобластов может быть охарактеризована как миелоидная саркома.

Прогноз при данной форме плохой.

Часть 2. Клиническая гематология Классификация ВОЗ острых миелоидных лейкозов ОМЛ с характерными цитогенетическими транслокациями ОМЛ с t(8;

21)(q22;

q22), (AML1/ETO).

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ с t( 15;

17)(q22;

ql2), (PML/RARa) и вариантный.

ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16)(pl3q22)iont(16;

16)(pl3;

q22). CBFb/MYXl IX).

ОМЛ с 1 Iq23 (MLL) дефектами.

ОМЛ с мультилинейной дисплазией С предшествующим миелодиспластическим синдромом или миелодисплазией с миелопролиферацией.

Без предшествующего миелодиспластического синдрома, но с диспластическими изменениями 150% клеток в двух и более миелоидных линиях.

Вторичные ОМЛ и миелодиспластический синдром, связан ные с проводимым ранее лечением:

— алкилирующими препаратами или облучением;

— ингибиторами топоизомеразы II (могут быть лимфоидными);

— другими препаратами.

ОМЛ, никак более не категоризованные ОМЛ с минимальной дифференцировкой.

ОМЛ без созревания.

ОМЛ с созреванием.

Острый миеломоноцитарный лейкоз.

Острый монобластный/моноцитарный лейкоз.

Острый эритроидный лейкоз (эритроидно/миелоидный и чи стая эритролейкемия*).

Острый мегакариобластный лейкоз.

Острый базофильный лейкоз.

Острый панмиелоз с миелофиброзом.

Миелоидная саркома.

Классификация ВОЗ острых лимфобластных лейкозов Острые лимфобластные лейкозы из предшественников В-кле ток (цитогенетические подгруппы) t(9;

22)(q34;

qll).

t(v;

ll)(v;

q23).

* Вариант ОМЛ «чистая эритролейкемия» в качестве критерия диагноза предусматривает обнаружение в костном мозге 80% эритроидных предшествен ников по отношению ко всем костномозговым клеткам вне зависимости от ко личества миелобластов.

Глава 16. Острые лейкозы t(l;

19)(q23;

pl3).

t(12:21)(q23;

pl3).

Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток.

Острый лейкоз Беркитта.

ВОЗ-классификация острых лимфобластных лейкозов пред усматривает выделение трех основных групп: острый лимфобласт ный лейкоз из предшественников В-клеток, острый лимфобласт ный лейкоз из предшественников Т-клеток и острый лейкоз/лим фома Беркита. Третий вариант ОЛЛ требует проведения специфи ческого лечения, и прогноз определяется ранним использованием больших доз метотрексата. Выделение подгрупп ОЛЛ в зависимо сти от сдепени зрелости и иммунофенотипических характеристик лимфобластов данная классификация не предусматривает. В груп пе В-линейных ОЛЛ выделяются четыре формы с характерными цитогенетическими изменениями.

Безусловно, представленные выше классификации острых лей козов не отражают многообразие их патогенетических форм. Если в качестве основы классифицирования использовать их клональ ное происхождение, то количество форм заболевания будет огром ным. Наиболее часто встречающиеся хромосомные нарушения, которые лежат в основе острых лейкозов и соответствуют их опре деленным формам, представлены в табл. 21.

Таблица Хромосомные нарушения при острых лейкозах Хромосомные Соответствие форме Вовлеченные нарушения гены острого лейкоза -5, -7, del(5q), del (7q).+11,+ 13 ОНЛЛ МО — t(9;

22)(q34;

qll) ABL;

BCR t(l:ll)(p32;

q23) AFlp;

MLL ОНЛЛ Ml - 5. -7, del(5q),del (7q),+8 — + 11 MLL t(9;

22)(q34;

qll) ABL;

BCR TEL. MNI t(12;

22)(pl3;

qll) t(l;

7)(plO;

qlO) — t(8:21)(q22:q22) AML1/ETO ОНЛЛ М del7(q) — t(9;

22)(q34;

qll) ABL, BCR + 11 MLL t(ll;

17)(q23;

q25) MLL. AF t(7:ll)(P15:pl5) HOXA9,NUP t(7;

ll)(pl3;

ql3) 424 Часть 2. Клиническая гематология Продолжение таблицы Хромосомные Вовлеченные Соответствие форме нарушения гены острого лейкоза — ОНЛЛ М t(l;

7)(plO;

qlO) — t(16;

21)(pll;

q22) + t(6;

9)(P23;

q34) DEK, CAN ОНЛЛ-М2 с базофилией t(15;

17)(q24;

q21) PML, RARA ОНЛЛ-МЗ, -M3v t(15;

17)(q22;

ql2) — t(ll;

17)(q23;

q2l-q25) PLZF. RARA t(5;

17)(q35;

ql2) NPM.RARA 11q23. +8. +21 MLL 0НЛЛ-М t(6;

9)(p23;

q34) DEK, CAN t(l;

ll)(q21;

p23) AFIq, MLL t(ll;

16)(q23;

pl3) MLL. СВР I(ll;

17)(q23;

q25) MLL, AF t(ll;

19)(q23;

pl3) MLL, ENL. ELL t(12;

22)(pl3;

qll) TEL. MNI t(6;

ll)(q27;

q23) AF6, MLL t(l;

3)(p36;

q31) — MYH11 CBFB inv(16)(pl3;

q22). 0НЛЛ-М4 с эозинофилией — t(16;

16)(pl3;

q22),+ t(6;

9)(P23;

q34) DEC, CAN 0НЛЛ-М4 с базофилией MLL t/del(ll)(q23),+8 0НЛЛ-М AFIq, MLL t(l;

ll)(q21;

p23) t(lO;

l1)(p1l-l5:ql3-23) AFIO. MLL t(ll;

16)(q23;

pl3) MLL. СВР t(ll;

17)(q23:q25) MLL. AF t(ll;

19)(q23;

p!3) MLL, ENL. ELL t(8;

16)(pll;

pl3) — t(6;

ll)(q27:q23) AF6, MLL AF9, MLL 0НЛЛ-М5а t(9:ll)(p22;

q23) MOZ. СВР t(8;

16)(pll;

pl3) 0НЛЛ-М5 с фагоцитозом эритроцитов — ОНЛЛ-М -7.del7,-5,del5.+9, del(20)(qll) EVI1, ribophorin t(3;

3)/inv(3)(q21;

q26) t(3;

5)(q25;

q34) MLF1.NPM — 0НЛЛ-М трисомия t(12;

22)(pl3;

qll) TEL, MNI t(l;

22)( P 13;

ql3) — ОНЛЛ-М0-М t(16;

22)(pll;

q22) FUS. ERG t(3;

21)(q26:q22) EVI1.MDS1 или EAP. AML В-ОЛЛ MYC. IGH t(8;

14)(q24;

q32) t(2;

8)(pl2;

q24) IGK, MYC t(8;

22)(q24;

qll) IGL, MYC ABL, BCR t(9;

22)(q34;

qll) PBX1.E2A пре-В-ОЛЛ t(l;

19)(q23;

pl3) Глава 16. Острые лейкозы Продолжение таблицы Хромосомные Соответствие форме Вовлеченные нарушения гены острого лейкоза t(17:19)(q22:pl3) HLF. E2A прс-В-ОЛЛ t(4;

ll)(q21;

q23) MLL. AF t(9;

22)(q34;

qll) ABL. BCR t/dic(9;

12)(q34;

pl3) ETV6. ABL MLL. AF4 пре-пре-В-ОЛЛ t(4;

ll)(q21;

q23) гипердиплоидия — Uq23 MLL PBX1,E2A common-ОЛЛ der(19), t(l;

19)(q23;

pl3) 6q-. 9p- MYB t(9;

22)(q34;

qll). ABL, BCR гипердиплоидия t/dic(9;

12)(q34;

pl3) ETV6.ABL.

t(12:21)(pl3;

q22) TEL. AML1 В-линейные ОЛЛ t(ll;

l9)(q23:q22) MLL, ENL или MLL.

ELL t(5:14)(q31:q32) IL3. IgH t(l;

14)(p32-34;

qll) Т-ОЛЛ TAL1.TCRD t(8;

14)(q24;

qll), MYC, TCRD t(10;

14)(q24;

q!l) HOX11.TCRD t(ll;

14)(pl3;

qll) RBTN1,TCR 6q-.9p- MYB TCR-CAIG-VH пре-Т-ОЛЛ 14qll,14q Т-линейные ОЛЛ t(7;

19)(q32-6;

pl3) TCR. LYLI t(7;

ll)(pl3;

q32-6) TTG.TCRB t(7;

10)(q32-6;

q24) TCRB, HOX del(lp32) TALI t(l;

7)(p32;

q32-6) TALI, TCRB t(l;

7)(q34;

q32-6) LCK, TCRB t(7;

9)(q32-6;

q32) TCRB, TAL t(7;

9)(q32-6;

q34) TCRB, TAN t(ll;

19)(q23;

pl3) MLL. ENL, ELL Бифснотипичные t/del(llq23) острые лейкозы MLL Примечание. ОНЛЛ — острые нелимфобластные лейкозы;

МО М7 — варианты острых нелимфобластных лейкозов по ФАБ-классификации;

ОЛЛ острые лимфо бластные лейк озы.

Диагностика минимальной резидуальной болезни. Минималь ной резидуальной (остаточной) болезнью принято называть попу ляцию лейкозных клеток, которая на фоне установленной полной клинико-гематологической ремиссии (количество бластных кле ток в миелограмме составляет менее 5%) может быть определена только с помощью специальных методов исследования. Отслежи вание резидуальной болезни возможно только при -идентифика ции лейкозного клона, то есть выявлении особых фенотипических 426 Часть 2. Клиническая гематология и генотипических характеристик леикозных клеток, которые по зволяют отличить их от нормальных гемопоэтических клеток-пред шественниц. Основные методы, позволяющие идентифицировать лейкозные клетки, представлены в табл. 22. Выявление остаточ ных леикозных клеток на различных этапах постремиссионного лечения является принципиальным для определения риска реци дива заболевания и корректировки лечебной тактики.

, Таблица Методы диагностики резидуальной болезни при острых лейкозах Возможность Метод выявления Чувствительность Форма острого резидуа.тьных диагностики метода лейкоза клеток, % 10:

Цитогенстическое исследова- 40- В-линейные ние (метод бондирования) ОЛЛ FISH (флюоресцентная in situ 25-35 10 2 10 -' гибридизация) :

Определение плоидности 5-25 хромосом 10 4 -10 Метод полимеразной цепной 10- реакции (ПЦР) на выявление транслокаций Выявление экспрессии генов 90 10 иммуноглобулинов (Ig) и Т-клеточных рецепторов (TCR) с помощью иммуно блотинга (Southern blotting) 10 3 -10 о ПЦР на выявление генов 40- TCRy и TCR ПЦР на выявление генов IgH 10 ' - 1 0 '•' 10 Иммунофенотипирование ме тодом проточной цитометрии 30- Т-линейные Цитогенетическое исследова- 10 ние (метод бондирования) ОЛЛ 10-20 10 --10 FISH (флюоресцентная in situ гибридизация) Определение плоидности 5 10 хромосом 10 4 -10 " 25 Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) на выявление транслокаций и TALI делеций 90- Выявление экспрессии генов 10 иммуноглобулинов (Ig) и Т-клеточных рецепторов (TCR) с помощью иммуноб лотинга (Southern blotting) Глава 1 б. Острые лейкозы Продолжение таб. шцы Возможность Форма острого выявления Метол Чувствительность резидуальных.(ей ко за диагностики метода клеток. % s Т-линейные ПЦР на выявление генов 40- 60 10 -МО TCRy и TCR ОЛЛ ПЦР на выявление генов IgH 90 10 М О 10 Иммунофенотипирование ме- 90- тодом проточной цитометрии онлл Цитогенетическое исследова- 50-60 10 ние (метол бонлирования) ;

FISH (флюоресцентная in situ 40-60 10 М О i ибридизация) 10 - 10 Метод полимеразной цепной 20-30 ^ реакции (ПЦР) на выявление транслокаций Иммунофенотипирование ме- 35 10 толом проточной цитометрии Наиболее быстрый и простой способ определения резидуаль ной болезни — метод проточной цитометрии. В основе метода ле жит выявление клеток с комбинацией клеточных маркеров, кото рые были экспрессированы на лейкозных клетках. В ряде случа ев — это необычная комбинация и выраженность экспрессии антигенов, в других — выявление аберрантной экспрессии антиге нов, не характерных для клеточной линии дифференцировки. Наи большую ценность метод проточной цитометрии имеет при Т-ли нейных ОЛЛ, так как возможность его применения составляет 90%.

Для диагностики минимальной резидуальной болезни наиболее информативны следующие иммунофенотипические комбинации клеточных маркеров: для Т-линейных ОЛЛ — TdT/цитоплазмати ческий CD3;

В-линейных ОЛЛ - TdT-CD10 (или CD19-CD34)/ CD13, TdT-CD10 (или CD19-CD34)/CD33, TdT-CD10 (или CD19 CD34)/CDw65, TdT-CD10 (или CD19-CD34)/CD21, TdT-CDlO (или CD19-CD34)/CD56, TdT/цитоплазматический u/CD34;

ОНЛЛ - CD34/CD56, CDw65/CD34/TdT.

Наиболее чувствительным при острых лейкозах в диагностике резидуальной болезни является метод полимеразной цепной реак ции. Количественное определение остаточных лейкозных клеток после проведения терапии индукции ремиссии, консолидации ре миссии и ранней интенсификации — основа выработки стратегии и тактики лечения больных острым лейкозом. Невозможность вы явления с помощью молекулярно-биологических методов иссле Часть 2. Клиническая гематология дования лейкозных клеток является основным критерием прекра щения лечения и установления факта выздоровления больного от лейкоза.

Лечение. Успехи химиотерапии (XT), достигнутые в последние годы, позволяют добиваться полной ремиссии (ПР) у страдающих острыми лейкозами. Так, ПР у больных острыми нелимфобласт ными лейкозами составляет 50-85%, а острыми лимфобластными лейкозами — 70-93%. Однако у 60-80% больных, достигших ПР, развивается рецидив заболевания, что обусловлено сохранением резистентного к проводимой XT лейкозного клона и развитием вторичной резистентности бластных клеток к цитостатическому воздействию. У 30-50% больных ОН Л Л и 7-32% ОЛЛ достичь ПР не удается. У 4-18% пациентов имеется резистентность бласт ных клеток к химеопрепаратам. У 4-30% пациентов токсические осложнения XT и осложнения, связанные с лейкозным процессом, вызывают раннюю смерть (PC). Поэтому совершенствование те рапии ОЛ в последнее время связывают с интенсификацией XT на этапе ИНДУКЦИИ ремиссии и постремиссионного лечения, направ ленной на преодоление первичной резистентности бластных кле ток и профилактику развития вторичной, а также с улучшением терапии поддержки, обеспечивающей снижение показателя ран ней смерти. В настоящее время установлена прямая зависимость между количеством резидуальных лейкозных клеток в костном мозге после достижения гематологической ремиссии и последую щим развитием рецидива. При применении высокодозной химио терапии и трансплантации стволовых клеток (ТСК) количество резидуальных бластных клеток в организме может снижаться до уровня 10\ что обеспечивает возможность последующего иммун ного контроля над лейкозным процессом. В связи с этим в после днее время активно изучают возможности применения иммуноте рапии на этапе лечения резидуальной бо'лезни.

Интенсификация XT лимитирована риском развития необра тимой миелотоксичности. В связи с этим в настоящее время в лече нии острых лейкозов активно используют трансплантацию ауто логичных или аллогенных гемопоэтических клеток костного мозга и периферической крови, которые позволяют использовать леталь ные и сублетальные дозы химио-, лучевой терапии без развития необратимой миелотоксичности.

При выполнении аллогенной трансплантации стволовых клеток возможна также реакция — трансплантат против лейкоза, оказывающая дополнительное им мунологическое воздействие на лейкозные клетки. Применение в процессе проведения высокодозной химиотерапии ростовых фак Глава 16. Острые лейкозы торов (нейпоген, граноцит, лейкомакс) позволяет сократить пери од постцитостатического агранулоцитоза и за счет этого умень шить частоту инфекционных осложнений. Принципиальное зна чение для эффективного лечения ОЛ имеет программное лечение, то есть проведение поэтапной полихимиотерапии с соблюдением доз и интервалов введения химиопрепаратов. Причем лечение ОЛ должно включать следующие этапы: индукция ремиссии, консоли дация ремиссии, терапии в ремиссии, включающая раннюю и по зднюю интенсификацию лечения.

Химиотерапия острых нелимфобластных лейкозов. Осно вой лечения ОНЛЛ на этапе индукции и консолидации ремиссии является комбинация цитозин-арабинозида (цитозара) и антра циклиновых антибиотиков. В настоящее время эмпирическим пу тем на основе крупных рандомизированных клинических исследо ваний установлены оптимальные дозы и режимы введения этих препаратов. Так, Cancer and Leukemia Group В (CALGB) в 80-х гг.

установила, что 3-дневное введение даунорубицина более эффек тивно, чем 2-дневное, а 7-дневный курс химиотерапии цитозаром более эффективен, чем 5-дневный, то есть программа «7 + 3 более эффективна, чем «5 + 2». Многочисленные рандомизированные и нерандомизированные исследования в последующем показали, что оптимальные разовые дозы цитарабина составляют 100-200 мг/м2, а 2-кратное болюсное введение через 12 часов данной дозы по эф фективности не уступает постоянному 24-часовому режиму введе ния. В отношении антрациклиновых антибиотиков сложилось мне ние, что доза даунорубицина (рубомицина) у больных моложе 60 лет 45 мг/м2 более эффективна, чем 30 мг/м2. При остром про миелоцитарном лейкозе доза даунорубицина 60 мг/м эффектив нее, чем 45 мг/м.

Эффективность различных схем химиотерапии больных ОНЛЛ представлена в табл. 23. По данным разных авторов, применение стандартной программы «7 + 3» с использованием даунорубицина позволяет достигать ПР в 58-72% случаев. Добавление к стандарт ной программе «7 + 3» этопозида (вепезида), замена рубомицина или доксорубицина препаратами второй линии терапии — миток сантроном или идарубицином, не увеличивает значимо.процент больных, достигших ремиссии. Некоторая закономерность в уве личении эффективности лечения отмечается при наращивании ра зовых и курсовых доз цитозара и а?1трациклиновых антибиотиков, что имеет место при применении программ ТАД-9, «10 + 3», ЦРОМП. Это подтверждают данные и о меньшей эффективности XT больных ОНЛЛ при уменьшении рекомендуемых в програм Часть 2. Клиническая гематология мах доз цитостатических препаратов. Редукция доз химиопрепара тов на 30% снижает возможность достижения ПР на 30-50%. То есть щадящий режим химиотерапии, обусловленный чаще всего желанием врача снизить токсичность лечения и частоту осложне ний на фоне тяжелого соматического статуса больного, приводит к снижению эффективности терапии и становится щадящим прежде всего для лейкозного процесса. В то же время чрезмерная интенси фикация лечения на этапе индукции ремисии не сопровождается увеличением частоты ПР, но увеличивает токсичность лечения.

Так, применение больших доз цитарабина (HidARC) в комбина ции с антрациклиновыми антибиотиками приводило к достиже нию ПР только у 55% больных ОНЛЛ (Weick J. H. et al, 1996).

Таблица Эффективность различных схем химиотерапии на этапе индукции ремиссии острыми нелимфобластными лейкозами Частичная Резистентность Ранняя Полная смерть, ремиссия. к химиотерапии.

Программа ремиссия.

% 62 10 16 7 + 3 (цитозар 100 мг/м2 х 2 раза в/ в. 1-7-й день: ру бомицин 45 мг/м2, в/в, 1 3-й день) 7 + 3 + 7 (цитозар 100 мг/м: 8 64 х 2 раза в/в, 1-7-й день: док сорубицин 60 мг/м2, в/в. 3-й день этопозид 70 мг/м:, в/в. 1-7-й день) DAT (цитозар 100 мг/м- х 2 раза в/в. 1 7-й день: дау норубицин 45 мг/м2, в/в. 3-й день;

6-тиогуанин 100 мг х 2 раза. 1-7-й день) ADE (цитозар 100 мг/м2 х 2 раза в/в. 1 10-й день: дау норубицин 50 мг/м2. в/в, 1 3-й день: этопозид 70 мг/м2.

в/в. 1-5-й день) 71 7 + 3 с идарубицином(цито- зар 200 мг/м2, в/в. 1-7-й день;

идарубицин 12 мг/м2.

в/в. 1-3-й день) 7 + 3 с митоксантроном(ци- 78 тозар 200 мг/м2, в/в, 1-7-й день: митоксантрон 12 мг/м2. в/в, 1-3-й день) Глава 16. Острые лейкозы Продолжение таблицы Частичная Резистентность Ранняя Полная ремиссия, к химиотерапии, смерть, Программа ремиссия, % % % % 8 + 5 + 5 (цитозар 100 мг/м2, 24 в/в. 1-8-й день;

митоксан трон 10 мг/м2, в/в, 4-8-й день;

этопозид 100 мг/м2, в/в. 4—8-й день) ТАД-9 (6-тиогуанин 74 16 100 мг/м2 х 2 раза. 3-9-й день;

цитозар 100 мг/м2, в/в, круглосуточно, 1- 2-й день;

цитозар 100 мг/м2 х 2 раза в/в. 3-9-й день;

дауноруби цин 60 мг/м2. в/в, 3-5-й день) 10 + 3 (цитозар 200 мг/м2, 8 в/в, 1-10-й день;

доксору бомицин 60 мг/м2. в/в.

1-3-й день) ЦРОМ (цитозар 170 мг/м2. 9 в/в, 1-14-й день;

рубомицин 30 мг/м2, в/в, 1,2,5,6,9. 10, 13, 14-й день;

винкристин 0.5 мг, в/в, 1-4-й день;

6-меркптопурин 75 мг/м2.

1-14-й день) HidAC (цитозар 2000 мг/м2 х 2 раза в/в, 1-6-й день;

даунорубицин 45 мг/м2, в/в, 7-9-й день) HidAC (цитозар 3000 мг/м2 х 2 раза в/в, 1.3.5. 7-й день;

даунорубицин 45 мг/м2, в/в, 1—3-й день;

этопозид 45 мг/м2, в/в. 1-7-й день) Большой разброс данных об эффективности различных про грамм химиотерапии связан с неоднородностью ОНЛЛ и недоста точной представительностью сформированных групп. В связи с этим особый интерес представляют данные наиболее крупных ран домизированных исследований, представленные в табл. 24.

Использование различных современных программ XT позволя ет достигнуть ПР в среднем у 66-85% больных ОНЛЛ.

Исследования EORTC/GIMEMA AML8 и EORTC/GIMEMA AML10 показали, что добавление на этапе индукции ремиссии к 432 Часть 2. Клиническая гематология Таблица Рандомизированные исследования эффективности лечения больных острыми нелимфобластными лейкозами Выживаемость без лейкоза (LFS) более 4 лет Kom- Частота Группа в зависимости or ност полных ЧССI BO исследователей Годы ремиссионного лечения больных, ремиссий, (источник) (ХТ±АутоТСК/АллоТСК), % чел.

% 1986 1991 941 66 33/ EORTC/GIMEMA AML8 (Zittoun R. A.

etal., 1995) EORTC/GIMEMA 1993-1999 2038 41/ A ML 10(SuciuS.

etal., 2001) 71 38/ 1993-1997 GOELAM (Harousseau et al., 1997) MRCAML10 (Bur- 1988-1996 1966 83 42/ nett A. K... etal..

2002) 740 70 35/ Кооперированная 1990- группа —SWOG, CALGB. ECOG (Cassileth P. A. et al..

1999) M R C A M L 12 1995-2002 3459 (Wheatley K. etal..

2002) комбинации цитарабина с антрациклиновыми антибиотиками это позида несколько увеличивает частоту достижения ремиссии (со ответственно 66 и 71%), не влияет на показатели безрецидивной выживаемости в случае применения на постремиссионном этапе высокодозной химиотерапии и аутологичной ТСК, но сопровож дается тенденцией к увеличению безрецидивной выживаемости в случае выполнения аллогенной ТСК (соответственно 46 и 51,4%).

Исследование EORTC/GIMEMA AML8 впервые убедительно по казало, что использование трансплантации стволовых клеток (ТСК), как атлогенной, так и аутологичной, достоверно увеличи вает показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных ОНЛЛ по сравнению с группой больных, получивших интенсифи кацию большими дозами цитарабина (16 г/м ) в комбинации с амсакрином. Так, 4-летняя общая выживаемость больных ОНЛЛ, Глава 16. Острые лейкозы получивших XT, аутологичпую ТСК и аллогенную ТСК, составляла соответственно 46, 56 и 59%, а безрецидивная выживаемость — 30, 48 и 46%. Дальнейшие исследования этой группы (EORTC/ GIMEMA AML10) убедительно показали преимущество аллоген ной ТСК по сравнению с аутологичной ТСК. Безрецидивная выжи ваемость больных ОНЛЛ в исследованных группах составляла со ответственно 51,4 и 41,2%. Особенно значимо аллогенная ТСК вли яла на выживаемость группы больных ОНЛЛ с плохим прогнозом.

Безрецидивная выживаемость больных после аутологичной и алло генной ТСК характеризовалась соответственно 19 и 43,2%.

Кооперированная группа (SWOG, CALGB, ECOG) показала, что замена даунорубицина на идарубицин в программе индукции ремиссии не приводит к увеличению частоты ПР. Даже в группе относительно молодых пациентов (16-55 лет) частота ПР состави ла 70%. Данное исследование продемонстрировало недостаточную эффективность использования средних доз цитарабина на этапе консолидации ремисии и больших доз цитарабина (36 г/м-/курс) на этапе ранней интенсификации для профилактики рецидивов заболевания. Рецидив заболевания развился у 61% больных после указанной химиотерапии, у 48% — после аутологичной ТСК и 29% — после аллогенной ТСК. Вместе с тем авторами отмечено, что смерть, связанная с проведением аллогенной ТСК (25%), была достоверно выше, чем с аутологичной ТСК (14%) или высокодоз ной XT (3%). Исследование продемонстрировало принципиаль ное преимущество ТСК перед химиотерапией в лечении резиду альной болезни при ОНЛЛ. Вместе с тем было показано, что в настоящее время на высоком уровне находится сопроводительная терапия при проведении высокодозной XT и недостаточно разра ботана сопроводительная при проведении аллогенной или аутоло гичной ТСК.

Таким образом, очевидно, что итог терапии ОЛ зависит не толь ко от противоопухолевого эффекта цитостатических препаратов, но и в значительной степени от успешной профилактики и лечения осложнений, вызванных лейкозным процессом и противоопухоле вой терапией. Существенную роль в комплексе терапии поддерж ки играет инфузионная терапия (ИТ). Проведение XT на фоне сбалансированной ИТ, которая включает проведение умеренно форсированного диуреза глюкозо-солевыми растворами из расче та 2,5 л/м2/сутки под контролем электролитов и КЩС крови, адек ватную своевременную гемокопонентную терапию, полное парен теральное питание в период постцитостатического агранулоцито за с одновременной стерилизацией кишечника неадсорбируемыми Часть 2. Клиническая гематология антибиотиками и профилактика вирусных, бактериальных и гриб ковых инфекций позволяет осуществить полную программу XT без редукции доз у 91% больных ОНЛЛ. При отсутствии адекват ной терапии поддержки полноценную XT удается провести только у 70% больных ОНЛЛ. Это сопровождается снижением частоты достижения ПР, показателей общей и безрецидивной выживаемос ти и увеличением показателя PC с 3-12 до 16-25%. Следователь но, инфузионная терапия, как часть терапии поддержки, является обязательным компонентом лечения больных ОНЛЛ.

В процессе проведения терапии индукции и на последующих этапах лечения больным с М4Э вариантом ОНЛЛ (острым миело монобластным лейкозом с патологической эозинофилией) и боль ным с монобластным лейкозом проводится профилактика нейро лейкоза. В каждый курс XT обязательно включают эндолюмбаль ное введение метотрексата — 15 мг, цитозара — 20 мг/м 2 и дексаметазона — 4 мг.

При достижении ПР после курсов индукции ремиссии прово дят курсы консолидации ремиссии. До сих пор отсутствует единое мнение о том, какой интенсивности должно быть лечение на этом этапе. Ряд исследователей считают необходимым объединять эта пы консолидации и ранней интенсификации и сразу после дости жения ПР проводить высокодозную терапию с использованием средних и больших доз цитарабина. Проведение после одного-двух индукционных курсов «7 + 3» двух курсов консолидации ремис сии «5 + 2» не обеспечивает достаточной элиминации лейкозного клона. При этом у 70-90% больных развивается рецидив заболева ния. Использование в качестве консолидирующих курсов программ XT, обеспечивших достижение ПР (например, «7 + 3»), или высо кодозной XT, включающей большие дозы цитозара в комбинации с митоксантроном (например, программа «НАМ»), более эффектив но, но сопровождается высокой токсичностью лечения, прежде все го миелотоксичностыо, и риском развития летальных осложнений.

Попытки использовать индукционную программу «7 + 3» на этапе консолидации и дальнейшего постремиссионного лечения не со провождаются достоверным увеличением показателей общей и без рецидивной выживаемости.

Большинство исследователей в настоящее время склоняются к тому, что на этапе консолидации необходимо либо увеличивать но сравнению с индукционным курсом дозы цитозин-арабинозида, либо вводить в программу новые цитостатические препараты. Ос новные программы, используемые на этапе консолидации ремис сии, представлены в табл. 25.

Глава 16. Острые лейкозы Таблица Программы химиотерапии больных острыми нелимфобластными лейкозами на этапе консолидации ремиссии Программа лечения, Способ Дни ДЧна, введения • введении препарат мг/м НАМ:

В/в 1 3-й цитозин-арабшюзид 3000 х митоксантрон В/в 10 3-5-й 5 + 2 + 5:

цитозин-арабинозид В/в 1-5-й 100x руоомицин В/в 45 1-2-й этопозит В/в 75 1-5-й HidARA-C:

цитозин-арабинозид В/в 1.3.5.7-й 3000 х МАСЕ:

амсакрин В/в 100 1-5-й цитозин-арабинозид В/в 200 1-5-й этопозит В/в 100 3-9-й 5 + 3:

цитозин-арабинозид В/в 1 5-й 1000 х даунорубицин 1-3-й В/в MidAC:

В/в Митоксантрон 1 5-й цитозин-арабинозид В/в 1000x2 1-3-й HidARA-C + идарубицин:

цитозин-арабинозид В/в 2000 х 2 1,3.5.7-й идарубицин В/в 8 2. 4-й DAT:

цитозин-арабинозид В/в 1-7-й 100 х даунорубицин В/в 1-3-й 6-тиогуанин 1 7-й P.O.

Примечание. Р. о. per os: i внутривенно.

Если планировать в дальнейшем этап ранней интенсификации лечения, то оптимальным является использование на этапе консо лидации ремиссии двух программ «5 + 2 + 5».

Программа хорошо переносится больными (PC = 0), но в 100% случаев вызывает отсроченный агранулоцитоз и тромбоцитопению.

После достижения клинико-гематологической ремиссии забо левания и проведения курсов консолидации ремиссии наступает второй этап — лечение резидуалыюй болезни ОНЛЛ. При этом используют два компонента лечения: проведение ежемесячных кур сов поддержания ремиссии по ротирующей схеме и курсов ранней http://www.bestmedbook.com/ Часть 2. Клиническая гематология и поздней интенсификации лечения. При планировании проведе ния аллогенпой родственной HLA-совместимой ТСК курсы кон солидации ремиссии и интенсификации лечения можно не прово дить и сразу после достижения ремиссии выполнять транспланта цию (Tallman M. S. et al, 2000). При планировании аутологичной ТСК обязательным компонентом лечения является проведение курсов консолидации и ранней интенсификации лечения для мак симальной очистки трансплантата in vivo (Suciu S. et al.. 2001).

При проведении терапии ОНЛЛ без этапа ТСК желательно вы полнение всех этапов лечения: индукция и консолидация ремис сии, ранняя и поздняя интенсификация и длительная терапия поддержания ремиссии. Хотя в настоящее время последний ком понент лечения многие авторы не используют и предлагают про граммы лечения, предусматривающие прекращение терапии ОНЛЛ после проведения 4-8 курсов химиотерапии (Wheat ley К. et al., 2002).

Проведение ранней интенсификации лечения (в первые 3-6 ме сяцев ПР) большими дозами цитозара с последующей терапией поддержания ремиссии в течение 1-2 лет увеличивает эффектив ность лечения и обеспечивает пятилетнюю безрецидивную выжи ваемость больных ОНЛЛ на уровне 30-40%. Рецидив заболевания при этом развивается в среднем у 60% больных. Для проведения ранней интенсификации лечения могут быть рекомендованы сле дующие программы XT.

1. Цитозар 1 г/.м2, в/в через 12 ч. 1-5-й дни;

митоксантрон 12 мг/м2, в/в, 1-3-й дни.

2. Цитозар 0,5 г/м2, в/в, в виде непрерывной инфузии, 1-4-й дни;

вепезид 100 мг/м2, в/в, 1-4-й дни.

2 3. Цнтозар 1 г/м, через 12 ч, 1-5-й дни;

митоксантрон 12 мг/м, в/в, 1-3-й дни;

вепезид 200 мг/м, в/в, 6-8-й дни.

4. Цитозар 1 г/м2, в/в каждые 12 ч, 1-4 дни;

рубомицин 60 мг/м2, в/в, 4-й или 5-й день.

5. Цитозар 1 г/ м2, в/в, каждые 12 ч, 1-5-й дни;

идарубицин 12 мг/м2, в/в, 1-3-й дни.

Кроме того, могут быть использованы программы химиотера пии, применяемые на этапе консолидации ремиссии с использова нием больших и средних доз цитозин-арабинозида (см. табл. 25).

Проведение поздней интенсификации лечения ОНЛЛ (через 9-12 месяцев после достижения ПР) с помощью больших доз ци тозара увеличивает эффективность лечения и позволяет обеспе чить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на уровне 40-50%, при этом рецидив заболевания развивается только у 40% больных.

Глава 16. Острые лейкозы Проведение этапа поздней интенсификации лечения позволяет ог раничиться длительностью проведения терапии поддержания ре миссии в один год. Для проведения поздней интенсификации ле чения может использоваться одна из приведенных схем, включаю щих большие и средние дозы цитозара. В группе больных ОНЛЛ старше 50 лет рекомендуется не использовать разовые дозы цито зара выше 1 г/м2, в то же время у лиц моложе 40 лет разовые дозы цитарабина могут быть увеличены до 2-3 г/м2.

Таким образом, проведение каждого последующего этана ин тенсификации приводит к снижению риска рецидива заболевания.

Это позволяет рекомендовать ранний и поздний этапы интенси фикации лечения ОНЛЛ в ремиссии.

При проведении терапии поддержания ремиссии с помощью 5-дневных курсов XT, основанных на комбинации цитозара с од ним из цитостатических препаратов, по ротирующей схеме без эта пов интенсификации лечения показатель общей 5-летней безреци дивной выживаемости больных ОНЛЛ не превышает 10%. То есть у 90% больных стандартная терапия поддержания ремиссии не предотвращает развитие рецидива заболевания, что связано с ре зистентностью резидуальных лейкозных клеток к стандартным дозам цптостатическнх препаратов. В дополнение к этапам интен сификации лечения, особенно в группе пожилых пациентов (стар ше 50 лет), у которых программы химиотерапии не предусматри вали применение больших доз цитозара, может быть показано про ведение иммунотерапии интерлейкином 2 или ос-интерфероном, а также выполнение родственной аллогенной трансплантации с ис пользованием немиелоаблативных режимов кондиционирования.

Примерная схема стандартной терапии поддержания ремиссии ОНЛЛ состоит в последовательном применении 5-дневных про грамм XT каждые 4 недели.

1. Цитозар 100 мг/м2, в/в каждые 12 ч, 1-5-й дни;

рубомицин 40 мг/м, в/в, 1-2-й дни.

2. Цитозар 100 мг/м2, в/в каждые 12 ч, 1 -5-й дни;

6-меркаптопу рин 100 мг/м2, 1-5-й дни.

3. Цитозар 100 мг/м2, в/в каждые 12 ч, 1-5-й дни;

6-тиогуанин 100 мг/м2, 1-5-й дни.

4. Цитозар 100 мг/м, в/в каждые 12 ч, 1-5-й дни;

циклофосфан 1000 мг/м, в/в, 1-й день.

5. Цитозар 100 мг/м2, в/в каждые 12 ч, 1-5-й дни;

белустин 75 мг/м, 1-й день.

6. Цитозар 100 мг/м, в/в каждые 12 ч, 1-5-й дни;

винкристин 2 мгв/в, 1-й день.

438 Часть 2. Клиническая гематология Таким образом, совершенствование лечения больных ОНЛЛ в настоящее время возможно за счет усиления стандартной комби нации цитозин-арабинозид + антрациклиновые антибиотики до полнительными химиопрепаратами на этане индукции ремиссии, интенсификация постремиссионной химиотерапии у лиц моложе 50 лет за счет раннего применения больших и средних доз цито зин-арабинозида и активное использование трансплантации ге мопоэтичеекпх стволовых клеток.

Ниже представлены основные протоколы лечения ОНЛЛ.

Протокол CALGB(CIUA) Индукция ремиссии: 7 + 3(1 курс).

Консолидация ремиссии: большие дозы цитозара (4 курса).

Терапия поддержания ремиссии — 5 + 2 (4 курса).

Протокол TAD/HAM {Германия) Индукция ремиссии: TAD (1 курс), НАМ (1 курс), начало на 21-й день после TAD.

Консолидация ремиссии: TAD (1 курс), SHAM (1 курс: в случае проведения курсов поддержания ремиссии может быть исключен).

Терапия поддержания ремиссии: 5 + 2. 5 - - циклофосфамид, 5 + + 6-МП (3 года).


Протокол MRC10AML {Великобритания) Индукция ремиссии: ADE (2 курса) или DAT (2 курса).

Консолидация ремиссии: МАСЕ (1 курс), MidAC (1 курс).

Терапия поддержания ремиссии: не проводится.

Протокол ALSG {Австралия) 1-й вариант Индукция ремиссии: 7 + 3 + 7(1-2 курса).

Консолидация ремиссии: 5 + 2 + 5 (2 курса).

Терапия поддержания ремиссии: 5 + 6-тиогуанин (в течение 2 лет).

2-й вариант Индукция ремиссии: Hid АС 3 + 7(1-2 курса).

Консолидация ремиссии: 5 + 2 + 5 (2 курса).

Терапия поддержания ремиссии: 5 + 6-тиогуанин (в течение 2 лет).

Протокол ГНЦ РАМН (01/99) (Россия) 1-й вариант Индукция ремиссии: 7 + 3 ( 1 - 2 курса: доза даунорубишша 60 мг/м2/сутки).

Глава 16. Острые лейкозы Консолидация ремиссии: DidAC (2 курса).

Терапия поддержания ремиссии не проводится.

2-й вариант Индукция ремиссии: 7 + 3 ( 1 - 2 курса;

доза даунорубицина 60 мг/м2/сутки).

Консолидация ремиссии: 7 + 3(1-2 курса).

Терапия поддержания ремиссии: 7 + 3(1 год).

Протокол ГНЦ РАМН (01/01) (Россия) 1-й вариант Индукция ремиссии: 7 + 3 + 5 (2 курса;

введение этопозида в дозе 120 мт/м2 на 17-21-й день от начала программы).

Консолидация ремиссии: 7 + 3 + 5(2 курса).

Терапия поддержания ремиссии: 7 + 3 с 6-тпогуанином в тече ние года П Р.

Протокол РосНИИГиТМЗРФ (Россия) 1-й вариант Индукция ремиссии: ЦРОМ (1 курс).

Консолидация ремиссии: 5 + 2 + 5 (2 курса).

Ранняя интенсификация: 5 + 3 (средние дозы цитозара + ми токсантрон/идарубицин).

Терапия поддержания ремиссии: по ротирующей схеме в тече ние года ПР*.

Поздняя интенсификация: 5 + 3 (средние дозы цитозара + ида рубицин/митоксантрон).

2-й вариант Индукция ремиссии: 7 + 3 с идарубицином (1-2 курса).

Консолидация ремиссии: 5 + 2 + 5 (2 курса).

Ранняя интенсификация: 5 + 3 (средние дозы цитозара + ми токсантрон/идарубици н ).

Терапия поддержания ремиссии: но ротирующей схеме в тече ние года ПР*.

Поздняя интенсификация: 5 + 3 (средние дозы цитозара + ида рубицин/митоксантрон).

Отдельного рассмотрения требует терапия больных острым про миелоцитарным лейкозом (МЗ варианта по ФАБ-классификации).

* При наличии HLA-совместимого родственного донора после этапа ранней интенсификации выполняется аллогенная трансплантация стволовых клеток.

При отсутствии донора и отсутствии противопоказаний через 6 месяцев тера пии в ремиссии выполняется аутологичная трансплантация стволовых клеток.

В этом случае дальнейшее лечение не проводится.

440 Часть 2. Клиническая гематология До недавнего времени 30-40% больных острым промиелоцитар ным лейкозом погибало в процессе проведения индукционной химиотерапии, причем преимущественно от геморрагических осложнений. Внедрение в программу лечения гепаринотерапии, активной заместительной терапии свежезамороженной плазмой по зволило несколько уменьшить летальность, но частота достиже ния ремиссии при использовании программы «1 + 3» оставалась на уровне 44-70%. Оптимальной разовой дозой рубомицина при проведении индукционной терапии считалась доза 60 мг/м2. Про грамма лечения выглядела следующим образом: индукция ремис сии проводилась с помощью 1—3 программ «7 + 3» с применением рубомицина в дозе 60 мг/м2, консолидация ремиссии проводилась 2 курсами данной программы с использованием рубомицина в дозе 45 мг/м2. В дальнейшем терапия поддержания ремиссии проводи лась по ротирующей схеме, но без использования антрациклино вых антибиотиков, так как суммарная доза рубомицина после ин дукции и консолидации превышала 600 мг/м2. В случае достиже ния ПР безрецидивная 5-летняя выживаемость больных острым промиелоцитарным лейкозом не превышала в среднем 30%.

Внедрение в терапию данной категории больных производных транеретиноевой кислоты (АТРА) в корне изменило ситуацию. Про ведение индукционного курса «7 + 3» в комбинации с АТРА в дозе 45 мг/м2 позволило достигать ПР у 85-95% больных острым про миелоцитарным лейкозом и добиться 3-5-летней безрецидивной выживаемости на уровне 63-80%. В России используется препа рат АТРА-Весаноид. Методика применения АТРА зависит от ис ходного лейкоцитоза у больного. Если на момент начала терапии количество лейкоцитов менее 5 х 10''/л, то терапию сначала прово дят только препаратом АТРА, а затем присоединяют химиотера пию. В случае исходного количества лейкоцитов 5,0 х 10 /л па раллельно с АТРА проводят программу «7 + 3». После достижения ремиссии применяют 2 курса консолидации ремиссии, а затем в течение 2 лет проводится терапия 6-меркаптопурин + метотрексат (как при острых лимфобластных лейкозах) с курсами АТРА (45 мг/ м /сутки), которые длятся в течение 15 дней каждые 3 месяца.

Следует отметить и экономическую целесообразность использова ния препаратов АТРА в терапии острых промиелоцитарных лейко зов. На фоне терапии АТРА в период индукции ремиссии в сред нем в 3 раза уменьшается расход компонентов крови и в 1,5 раза — антибактериальных препаратов.

Одним из способов лечения резидуальной болезни при ОНЛЛ является проведение иммунотерапии препаратами: а.,-интсрферо Глава 16. Острые лейкозы на (роферон, интрон А, реаферон и пр.), индукторами интерферо нов (циклоферон и др.), препаратами интерлейкина 2 (пролейкин и ронколейкин). Проведение иммунотерапии показано больным ОНЛЛ (достигшим гематологической ремисии, но не достигшим цитогенетической ремиссии) при наличии относительной резис тентности резидуального лейкозного клона к химиотерапии, после аутологичной ТСК без очистки костного мозга и с факторами рис ка рецидива заболевания.

При наличии резистентности к проводимой терапии индукции ремиссии или развитии рецидива заболевания наиболее эффек тивны программы XT, основанные на применении больших доз цитозара и таких препаратов, как митоксантрон, идарубицин и флу дарабин. Применение данных программ позволяет достигнуть ПР у 30-40% больных с резистентными формами ОНЛЛ. Учитывая высокий риск раннего рецидива заболевания у этой категории боль ных наиболее перспективным является выполнение аллогенной ТСК. Особенно обнадеживающим методом лечения можно счи тать использование аллогенных стволовых клеток после немиело аблативных (иммуносупрессивных) режимов кондиционирования с последующей терапией донорскими лимфоцитами.

К новым технологиям лечения резистентных форм ОНЛЛ сле дует отнести клиническое применение моноклональных антител.

Так, применение антител к CD45* лейкоцитам, нагруженных ра диоактивным йодом, в программах подготовки к аллогенной ТСК позволяет добиваться ПР у 30% химорезистентных больных ост рым лейкозом (Mathews D. С. et al., 2000).

Химиотерапия больных острыми лимфобластными лейко зами. Химиотерапия больных ОЛЛ основана на поэтапном прове дении курсов индукции, консолидации ремиссии, терапии поддер жания ремиссии, интенсификации лечения. При наличии факто ров риска рецидива больным может быть показана трансплантация стволовых гемопоэтических клеток.

Интенсивная полихимиотерапия на этапе индукции ремиссии позволяет в настоящее время достигать полной ремиссии у 75 91% взрослых и у 85-100% детей. В табл. 26 представлены резуль таты наиболее крупных рандомизированных исследований но оцен ке эффективности лечения больных ОЛЛ взрослого возраста.

Анализ эффективности лечения больных ОЛЛ показал, что в течение последних 10 лет частота достижения ПР у больных ОЛЛ существенно не увеличилась и составляет в среднем 82%, причем от 28 до 39% больных в настоящее время могут рассчитывать на длительную безрецидивную выживаемость.

Часть 2. Клиническая гематология Таблица Рандомизированные исследования эффективности лечения больных острыми лимфобластными лейкозами Количество Частота пол Группа исследователей Год Выживаемость (источник) больных, ных ремиссий, без лейкоза чел. (LFS) (период % наблюдения), % GMALL 84 (Hoelzer D. et 1993 562 39 (7-летний) al., 1993) FGTALL (Thiebaut A. ct 1993 581 30 (10-летний) al., 2000) MRC-UKALL XA (Dur- 1997 618 28 (5-летний) rant I. J. et al., 1997) CALGB (Larson R. A. 1998 198 85 36 (4-летний) etal., 1998) MRC/ECOG(RoweJ. M. 1999 920 Нет данных et al.. 1999) MDACC (Kantarjian H. M. 2000 204 91 38 (5-летний) et al.. 2000) GMALL 93 (Gokbuget N. 2001 1163 Нет данных etal., 2001) 2002 GIMEMA 88 (Annino L. 29 (9-летний) etal., 2002) Основой химиотерапии на этапе индукции ремиссии больных острыми лимфобластными лейкозами остается комбинация винк ристина, преднизолона, антрациклиновых антибиотиков, L-acna рагиназы и циклофосфамида в виде различных схем-«пролонг»

или «блоков» (Савченко В. Г. и др., 1997;

Bassan R. et al., 1992;

Durrani I. J. et al., 1997). Некоторые протоколы лечения включают цитозин-арабинозид, 6-меркаптопурин, этопозид и его аналоги, а также метотрексат. Оптимальная комбинация перечисленных ци тостатических препаратов и их доз до сих пор не определена, по этому для лечения ОЛЛ используют большое количество схем и программ лечения. Большинство авторов индукцию ремиссии про водят без учета иммунофенотипа бластных клеток, используя уни фицированные протоколы терапии. Германские исследователи BFM пытаются проводить лечение с учетом иммунофенотипа лим фобластов и групп риска. В целом результаты лечения при этих двух принципиальных подходах к терапии ОЛЛ схожи. Так, по результатам рандомизированного итальянского исследования GIMEMA ALL 0288, частота достижения полных ремиссий (ПР) при использовании унифицированного протокола при В- и Т-ли Глава 16. Острые лейкозы нейных ОЛЛ составила соответственно 83 и 85% (Amino L. et al..


2002). что соответствует результатам BFM-группы.

Ключевую роль в терапии ОЛЛ на этапе индукции ремиссии имеет не сверхинтенсивное химиотерапевтическое воздействие, а проведение пролонгированного.течения, то есть длительное воздей ствие на лейкозный клон комбинацией преднизолона, дауноруби цина, винкристина, что убедительно продемонстрировали Hoelzer D.

и соавторы (1978). Короткие курсы химиотерапии («ВРП», «7 + 3») позволяют достигать ПР в среднем только у 50% больных ОЛЛ.

Минимальная длительность индукционного курса при ОЛЛ не дол жна быть менее 35 дней (Моисеев С. И. и др., 2001).

Одним из самых важных прогностических факторов у больных ОЛЛ является наличие чувствительности лейкозного клона к глю кокортикоидам. Причем прогностическая значимость чувствитель ности к глюкокортикоидам сказывается как при оценке ответа на их применение на этапе префазы, так и скорости снижения бласт ных клеток в крови и костном мозге на 5, 7 и 14-й день лечения (Amino L. et al., 2002). В связи с этим все используемые в настоя щее время схемы индукционного лечення включают глюкокорти коиды. Стандартными считаются дозы преднизолона 40-60 мг/м2/ сутки, но наиболее оптимальной дозой является 60 мг/м2/сутки.

Ряд авторов предлагают для усиления системного противолейкоз ного эффекта, а также для большей санации центральной нервной системы заменять в схемах лечения преднизолон на дексаметазон, что позволяет достичь полной ремиссии у 67-91% больных ОЛЛ (Савченко В. Г. и др., 2001;

Kantarjan H. M. et al., 2000). Однако включение в протокол лечения больших доз дексаметазона, даже если он используется в прерывистом режиме, как в схеме «3 х 3», предложенной ГНЦ РАМН, сопровождается увеличением частоты тяжелых инфекционных осложнений до 95%.

Антрациклиновые антибиотики являются необходимым ком понентом терапии ОЛЛ на этапе индукции ремиссии и существен ным фактором, влияющим на частоту ПР (Bassan R. et al., 1996).

Если ранее антрациклины в программах «ВРП» использовали в до 2 зе 25-40 мг/м раз в неделю с курсовой дозой 75-120 мг/м, то в последние годы имеется тенденция к увеличению разовых и курсо вых доз препаратов этой группы до 40-60 и даже 80-90 мг/м2/ сутки, а также 180-270 мг/м2 на курс с возможностью достижения ремиссии у 93% больных ОЛЛ (Todeshmi G. et al., 1998).

Роль включения в протоколы лечения ОЛЛ на этапе индукции ремиссии циклофосфамида до сих пор окончательно не установле на. Традиционно считается, что при Т-линейных ОЛЛ включение Часть 2. Клиническая гематология в схемы лечения циклофосфамида и цитозин-арабинозида увели чивает частоту ремиссий (Hoelzer D. et al., 1990). Однако после днее рандомизированное исследование, проведенное GIMEMA ALL 0288. показало отсутствие влияния добавления в протокол индук ционной терапии циклофосфамида на частоту достижения ремис сии и показатели обшей и безрецидивной выживаемости.

Уже около 20 лет обсуждается значение включения L-acnapani назы в терапию индукции ремиссии ОЛЛ. Данный препарат при незначительном влиянии на частоту достижения ремиссии досто верно увеличивает продолжительность ремиссии. Эффективность применения L-аспарагиназы определяется фармакокннетикой пре парата. Использование L-аспарагиназы, полученной из Е. coli, с пе риодом полувыведения 1,2 дня (- 28 часов) позволяет обеспечить 6-летнюю безрецидивную выживаемость у больных ОЛЛ детского возраста на уровне 73,4%, в то время как использование L-аспара гиназы Erwinia с периодом полувыведения 0,6 дней на уровне 59,8% (Duval M. et al., 2002).

До сих пор отсутствует единое мнение о значимости курсов консолидации ремиссии, длительной XT поддержания ремиссии, этапов ранней и поздней интенсификации лечения в постремисси онной терапии больных ОЛЛ. Часть рандомизированных исследо ваний показали положительную роль курсов консолидации ремис сии в длительном сохранении ПР: при отсутствии этого этапа ле чения 3-летняя безрецидивная выживаемость снижалась с 38 до 0% (Guyotat D. et al., 1990). В то же время кооперированные иссле дования GALGB и GIMEMA (Mandelli F. et al.. 1989: Ellison R. R.

et al., 1991) не подтвердили значения этого этапа лечения для вы живаемости больных ОЛЛ. Попытки не использовать поддержи вающую терапию после индукции и консолидации ремиссии при водят к достоверному снижению безрецидивной выживаемости больных ОЛЛ (Cassileth P. A. et al., 1990;

Cuttner J. et al., 1991).

При возможности отслеживания количества резидуальных лей козных клеток после курсов индукции и консолидации ремиссии необходимость проведения этапа ранней интенсификации лече ния может решаться индивидуально, что позволит избежать избы точности химиотераневтического воздействия на этапе постремис сионного лечения и снизить риск развития вторичных неоплазий у больных ОЛЛ. Группу высокого риска ОЛЛ, нуждающуюся в проведении высокодозной химиотерапии, составляют пациенты, у которых время достижения гематологической ремиссии превы !

шает 2-4 недели, число резидуальных клеток — более 10 - 10 ', а после курса консолидации — более 10 ' (Hoelzer D., 2000).

Глава 16. Острые лейкозы При схожем мнении многих авторов о целесообразности прове дения длительной (от 2 до 5 лет) терапии поддержания ремиссии вопрос о целесообразности интенсификации постремиссионного лечения остается открытым. Одни авторы считают, что при прове дении достаточно интенсивной терапии на этапах индукции и кон солидации ремиссии не требуется интенсификация лечения на ста дии поддерживающей терапии (Mandelli F. et al., 1989), другие рас сматривают интенсификацию лечения на этапе консолидации ремиссии пли проведения поддерживающей терапии обязатель ным условием эффективного лечения больных ОЛЛ (Cassileth P. А.

et al.,' 1990;

Hoelzer D., 1991. 1993: Smedmyr В. et al., 1991).

Эффективность стандартной поддерживающей XT может зави сеть от вариантов и факторов риска ОЛЛ. Пациенты со стандарт ным риском рецидива, пре-В-формой ОЛЛ, РгГ/Ьсг-аЫ-негатив ные имеют улучшение результатов длительной безрецидивной вы живаемости при поддерживающей терапии 6-меркаптопурином и метотрексатом. При Т-форме ОЛЛ вопрос о ценности проведения поддерживающей терапии остается открытым. В других вариантах ОЛЛ эффективность поддерживающей терапии крайне низкая (Hoelzer D., 1993). Остается открытым вопрос о длительности про ведения терапии поддержания ремиссии, которая, по данным раз личных авторов, должна продолжаться от 3 месяцев до 3 лет (Hoelzer D., 1996).

Возможно, вопрос о длительности терапии поддержания ремис сии должен решаться с точки зрения иммунологического варианта ОЛЛ. Например, по данным GMALL (германской группы по изу чению ОЛЛ), при common-варианте и пре-В-варианте ОЛЛ воз можность рецидива сохраняется в течение 5-7 лет после дости жения полной клинико-гематологической ремиссии, причем пре имущественно развивается костномозговой рецидив. При зрело клеточном В-ОЛЛ рецидив развивается в первые 2 года ПР1, и возможен как костномозговой рецидив, так и нейролейкоз. При Т-линейных ОЛЛ (ранний-Т-ОЛЛ, пре-Т-ОЛЛ, зрелоклеточный Т-ОЛЛ) рецидивы могут возникать в течение 3-4 лет после дости жения ПР1, причем возможны как костномозговые, так и экстра медуллярные рецидивы. При пре-пре-В-ОЛЛ рецидивы заболева ния могут развиваться в течение 5 лет.

О необходимости проведения иммунофенотипирования бласт ных клеток у больных ОЛЛ на этапе диагностики заболевания с целью установления группы риска свидетельствуют данные D. Ho elzer (2002) о длительности безрецидивной выживаемости в зави симости от иммунофенотипа бластных клеток. Так, при про-В 446 Часть 2. Клиническая гематология ОЛЛ длительной выживаемости без лейкоза удается добиться у 40 50% больных ОЛЛ, при common и пре-В-ОЛЛ — у 30-40%, при Ph позмтивном ОЛЛ — у 10%, при зрелоклеточном В-ОЛЛ — у 40 50%, при раннем Т-ОЛЛ - у 20-30%. при пре-Т-ОЛЛ - у 50-60%, при зрелоклеточном Т-ОЛЛ — у 20-30%.

В настоящее время в мире проводят изучение десятков прото колов XT больных ОЛЛ, обеспечивающих преемственность тера пии на этапах индукции ремиссии и постремиссионного лечения, а также исследуют возможности дифференцированного подхода к лечению больных с различными иммунологическими формами ОЛЛ и разной степенью риска рецидива. Все исследователи в на стоящее время сходятся в том, что зрелоклеточныи В-ОЛЛ нужда ется в проведении специализированного лечения с ранним приме нением больших доз метотрексата. Даже сторонники унифициро ванных протоколов лечения больных ОЛЛ исключают эту группу пациентов из исследований. Для практического использования могут быть предложены несколько протоколов лечения больных ОЛЛ, используемых в России и за рубежом. В качестве унифици рованных протоколов лечения могут быть приведены протоколы, разработанные американскими гематологами группы CALGB (Larson L. et al., 1995), Гематологическим научным центром РАМН (Савченко В. Г. и др., 2001,2002). Российским НИИ гематологии п.

трансфузиологии МЗРФ (Моисеев С. II. и др., 2001). Золотым стандартом дифференцированных протоколов лечения являются протоколы, разработанные группой BFM и усовершенствованные группой GMALL (Hoelzer D. et al.. 1996, 1998, 2002;

Ludwig W. D.

et al., 1998).

Использование CALGB протокола (табл. 27), основанного на применении 5 основных препаратов, позволяет достигнуть ремис сии в среднем у 85% больных ОЛЛ в возрасте 16-80 лет;

рефрак терны к терапии — 7% больных;

показатель ранней смерти состав ляет 9%. У лиц моложе 30 лет частота достижения ПР1 достигла 94%. Протокол несколько более эффективен при Т-линейных ОЛЛ:

частота ПР1 составила 97%, в то время как при В-линейных ОЛЛ — 80%. Длительность общей выживаемости зависела от возраста боль ных. В группе больных моложе 30 лет общая 3-летняя выживае мость составляла 69%, 30-59 лет — 39%, старше 60 лет — 10%.

Таким образом, данный протокол лечения ОЛЛ наиболее эффек тивен у молодых пациентов с Т-линейной формой ОЛЛ.

Протокол, разработанный Гематологическим научным центром РАМН, основанный на применении больших доз дексаметазона, является унифицированным на этапе индукции ремиссии и диф Глава 16. Острые лейкозы Таблица CALGB-протокол лечения острых лимфобластных лейкозов Способ Дни Этап лечения Доза и основные препараты введения введения Индукция ремиссии 1-й курс:

1200 мг/м циклофосфамид В/в 1-й (8ООмг/м2*) 45 мг/ м :

В/в 1.2.3-й даунорубицин(рубомицин) (30 мг/ м-*) В/в 2 мг 1,8. 15.22-й винкристин Р. о., в/в 60 мг/ м 2 1-21-й (1-7-й*) преднизолон 6000 ед/м2 5.8. 11. 15. 18.

П/к L-аспарагиназа 22-й 2-й курс:

1000 мг/м В/в 1-й циклофосфамид 60 мг/м P.O. 1-14-й 6-меркаптопурин 75 мг/м П/к 1-4.8-11-й цитозин-арабинозид В/в 2 мг 15.22-й винкристин L-аспарагиназа П/к 6000 сд 1м- 15. 18,22.25-й метотрексат Э/л 15 мг 1-й Курс 3 (профилактика нейролейкоза и поддерживающая терапия):

облучение головы — 24 Гр 1-12-й 15 мг метотрексат Э/л 1,8. 15.22.29-й 60 мг/м 6-меркаптопурнн Р. о. 1-70-й 20 мг/м P.O. 36. 43. 50, 57.

метотрексат 64-й Курс 4-й (поздняя интенсификация):

30 мг/ м В/в 1. 8, 15-й доксорубицин (адриамицин) 2 мг В/в 1,8, 15-й винкристин 10 мг/м 2 1-14-й Р. о.

дексаметазон 1000 мг/м В/в 29-й циклофосфамид 60 мг/ м P.O. 29-42-й 6-тиогуанин 75 мг/ м П/к цитозин-арабинозид 29-32.36-39-й Терапия поддержания ремиссии (до 24 месяцев с момента диагноза и начала лечения):

винкристин 2 мг В/в 1-й день, каж дые 4 недели P.O.

преднизолон 60 мг/ м 1-5-й дни, ка ждые 4 недели 20 мг/ м P.O.

метотрексат 1,8, 15,22-й P.O. 60 мг/ м 6-меркаптопурин 1 28-й Примечание. * — модификация дозы у лиц старше 60 лет;

per os:

внутривенно;

э/л — эндолюмбалыю;

п/к подкожно.

448 Часть 2. Клиническая гематология ференцнрованным в зависимое™ от группы риска на этапе постре миссионного лечения (табл. 28).

К группе высокого риска многие авторы относят больных с В клеточными ОЛЛ, у которых число лейкоцитов в дебюте заболева ния составляет более 30 тысяч в 1 мкл. с пре-пре-В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ — более 100 тысяч в 1 мкл, а также с ранним Т-ОЛЛ;

транслокациями t(4;

11), t(9;

22);

транскриптом bcr-abl;

множественными хромосом ными аберрациями;

достижением ремиссии заболевания более чем за 4 недели и с остающимися увеличенными в размерах селезен кой, печенью и лимфоузлами.

Использование данного протокола позволяет получать ремис сии заболевания в среднем у 68,4% больных ОЛЛ, резистентность к лечению имели 15,8% пациентов, показатель ранней смерти со ставляет 15,8% (Савченко В. Г. и др., 2001).

Таблица Протокол лечения острых лимфобластных лейкозов (ГНЦ РАМН) Способ Этап лечения Дни и основные препараты введения введения Пред фа за:

300 мг/м В/в 1-3-й циклофосфамид В/в 10мг/м дексаметазон 1-3-й Индукция ремиссии 1-я фаза (2 недели + перерыв):

60 мг/м В/в рубомицин 4. 10. 16-й В/в 2 мг винкристин 4. 10. 16-й 15000 ед/м:

В/в 4. 10. 16-й L-аспарагиназа 15 MI Э/л 0.5. 10. 15.20-й метотрексат Э/л 30 мг 0,5, 10, 15,20-й цитарабин Э/л 4 мг 0.5, 10.15,20-й дексаметазон 2-я фаза (3 недели):

В/в 1000 мг/м2 1. 15-й циклофосфамид В/в 15000 ед/м- 1. 8-й L-аспарагиназа 100 мг/м В/в 4-6. 11-13-й цитарабин Р. о. 1-22-й 60 мг/м 6-меркаптопурин Консолидация ремиссии через 2-3 недели Группа стандартного риска (чередование курсов 1-2-1-2, 10. 13. 16, 19-й недели) 1-й курс:

100 мг/м В/в 1-3-й цитарабин (2 раза в день) Глава 16. Острые лейкозы Продолжение таблицы Дни Этап лечения Способ Доза и основные препараты введения введения 300 мг/м2 1-й В/в этопозид 30 мг/м В/в дексаметазон 1-3-й метотрексат Э/л 15 мг 1-й цитарабин Э/л 30 мг 1-й дексаметазон Э/л 4 мг 1-й 2-й курс:

300 мг/м2 1-3-й циклофосфамид В/в 300 мг/м метотрексат В/в 1-й 30 мг/м дексаметазон В/в 1-3-й Группа высокого риска (чередова ние курсов 1—2—1. 10. 13, 19-й не дели) 1-й курс:

1000 мг/м метотрексат В/в 1-й 1500 мг/м ци клофосфамид В/в 2-й 30 мг/м дексаметазон В/в 1 -3-й 2-й курс:

2000 мг/м питарабнн В/в 1-й 30 мг/м новантрон В/в 2-й 30 мг/м дексаметазон В/в 1-3-й Поддерживающая терапия (начинается с 22-й недели и про должается до 2 лет с момента окончания консолидации, про водится с помощью программ СОАР и СОМР по ротирующей схеме каждые 4—6 недель) СОАР:

400 мг/ м циклофосфамид В/в 1-й 1.4 мг/ м винкристин(онковин) В/в 1-й 60 мг/ м цитарабин (Ага-С) В/в 1-5-й (2 раза в день) преднизолон P.O. 40 мг 1 5-й СОМР:

1000 мг/м циклофосфамид В/в 1-й 1.4 мг/ м винкристин В/в 1-й 12,5 мг/м метотрексат В/в 3. 4-й P.O.

преднизолон 100 мг 1-5-й Профилактика нейролейкемии в период терапии поддержки (начиная с 22-й недели раз в 3 месяца):

метотрексат 15 мг.

Э/л 0,5. 10, 15.20-й цитарабин Э/л 30 мг 0.5, 10. 15.20-й дексаметазон Э/л 4 мг 0.5. 10. 15.20-й Гематология. Поп. справочник Часть 2. Клиническая гематология Протокол лечения ОЛЛ, разработанный в 1991 т. в Российском НИИ гематологии и трансфузиолопга МЗ РФ, на этапе индукции предусматривает применение 5 препаратов и по сути является стан дартной программой «BPn+L-аспарашназа пролонг», усиленной большими разовыми и курсовыми дозами антрациклиновых анти биотиков (Моисеев С. И. и др., 2001). Первоначально использова лись разовые дозы рубомицина — 45 мг/м2, а с 1997 г. для лиц моложе 60 лет первые 3 введения рубомицина были увеличены до 60 мг/м2 (табл. 29). Проведение данного унифицированного про токола больным ОЛЛ в возрасте 15-62 лет (средний возраст 33 ± 3 года) позволяет достигнуть ПР у 91% больных. При этом показа тель ранней смерти составлял 4,5%, резистентность к терапии — 4,5%. 10-летняя актуриальная безрецидивная выживаемость боль ных ОЛЛ составила 31%.

Таблица Программа лечения острых лимфобластных лейкозов Российского НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ Способ Этап лечения Дни введе- Доза и основные препараты введения ния Индукция ремиссии 1-я ступень:

60 мг/м: для больных рубомицин В/в 1-3-й моложе 60 лет. 45 мг/м — старше 60 лет винкристин В/в 2 мг 1.8-й P.O. 60 мг/м преднизолон 1-14-й метотрсксат Э/л 15 мг 1-й 20 мг/м цитозар Э/л 1-й 30 мг/м преднизолон* Э/л 1-й 2-я ступень:

45 мг/м В/в 15-й рубомицин винкристин В/в 2 мг 15.22-й P.O. 60 мг/ м преднизолон 15-28-й 6000 ед/м L-аспарагиназа В/в 17-28-й метотрексат Э/л 15мг 15-й 20 мг/м :

цитозар Э/л 15-й 30 мг/м преднизолон Э/л 15-й 3-я ступень:

45 мг/ м рубомицин В/в 29. 30-й винкристин • В/в 2 мг 29-й P.O. 60 мг/м преднизолон 29-35-й 1000 мг/м циклофосфамид В/в 29-й метотрексат Э/л 15 мг 29-й 20 мг/м цитозар Э/л 29-й 30 мг/м преднизолон Э/л 29-й Глава 16. Острые лейкозы Продолжение таблицы Способ Этап лечения Дни введе- Доза и основные препараты введения ния Консолидация ремиссии 1-я ступень (через 3 недели):

30 мг/м доксорубицин В/в 1-2-й цитарабин В/в 1 5-й 100 мг/м2 х (2 раза в день) 70 мг/м этопозид В/в 1-5-й метотрексат Э/л 1-й 15 мг 20 мг/м цитозар Э/л 1-й 30 мг/м преднизолон Э/л 1-й 2-я ступень** (через 3 недели):

винкристин В/в 1.8-й 2 мг 30 мг/м доксорубицин В/в 1.8-й L-аспарагиназа В/в 1-5, 8-12-й 6000 ед/м 30 мг/м преднизолон 1-5.8-12-й P.O.

метотрексат Э/л 15 мг 1-й цитозар Э/л 1-й 20 мг/м 30 мг/м преднизолон Э/л 1-й 3-я ступень (через 3 недели):

винкристин В/в 1.8, 15-й 2 мг циклофосфамид В/в 1.8. 15-й 1000 мг/м 6-мсркаптопурин 1-15-й 100 мг/м P.O.

30 мг/м преднизолон В/в 1 4. 8 11-й метотрексат Э/л ' 1.8. 15-й 15 мг 20 мг/м цитозар Э/л 1.8. 15-й преднизолон Э/л 1.8, 15-й 30 мг/м Ранняя интенсификация (через 3 недели) 1-я ступень:

100 мг/м2 (болюсом).

В/в 1-й метотрексат 900 мг/м2 (в течение 24 ч) 12 мг/м2 (через 24 ч после В/в 3-й лейковорин окончания введения ме тотрексага.2 раза с ин тервалом 6 ч) метотрексат Э/л 15мг 1-й 20 мг/м цитозар Э/л 1-й 30 мг/м Э/л 1-й преднизолон 2-я ступень 100 мг/м2 (болюсом).

В/в 10-й метотрексат 900 мг/м2 (в течение 24 ч).12 мг/м2 через 24 ч после лейковорин В/в 12-й окончания введения ме тотрексата, 4 раза с ин тервалом 6 ч метотрексат Э/л 15 мг 10-й 20 мг/м цитозар Э/л 10-й 30 мг/м преднизолон Э/л 10-й 452 Часть 2. Клиническая гематология Продолжение таблицы Способ Этап лечения Дни введе- Доза и основные препараты введения ния 3-я ступень 100 мг/м2 (болюсом), В/в мстотрексат 20-й 900 мг/м2 (в течение 24 ч) 12 мг/м2 через 24 ч после В/в 22-й лейковорин окончания введения метотрексата 6 раз с интервалом 6 ч 20-й метотрексат Э/л 15 мг 20-й 20 мг/м цитозар Э/л 30 мг/м2 20-й преднизолон Э/л Терапия поддержания реми сии***(начинается через 3 недели после курса ранней интенсификации и проводит ся в группе стандартного рис ка в течение 1 года, высокого риска — в течение 3 лет):

75 мг/м P.O.

6-меркаптопурин или 6-тио- 2-7-й дни каждой гуанин (возможно их чередо недели вание после курсов реиндук ции ремиссии, которые про водятся каждые 3 месяца) 15 мг/м В/в 1-й день метотрексат каждой недели Курсы реиндукции ремиссии (каждые 3 месяца терапии поддержания ремиссии по ротирующей схеме) СО АР:

В/в 1-4-й циклофосфамид 50 мг/м2 х (3 раза в день) 1,4 мг/м винкристин(онковин) В/в 1-й 1 —4-й цитарабин (Ага-С) В/в 50 мг/м2 х (3 раза в день) P.O. 1-5-й преднизолон 60 мг CHOP:

циклофосфамид В/в 1-й 750 мг/м винкристин В/в 1-й 2 мг рубомицин В/в 1-й 45 мг/м P.O. 1 5-й преднизолон 60 мг/м POMP:

P.O. 1-5-й 6-меркаптопурин 500 мг/м винкристин В/в 1-й 2 мг 1 5-й метотрексат В/в 7,5 мг/м P.O. 1-5-й преднизолон 100 мг/м Глава 16. Острые лейкозы Окончание таблицы Способ Этап лечения Дни введе- Доза введения и основные препараты ния Профилактика нейролей- 1-й день каждого кемин в период терапии курса реиндукции поддержания ремиссии: ремиссии Э/л 15 мг метотрексат 20 мг/м Э/л цитозар 30 мг/м Э/л преднизолон Поздняя нигснсификншя лечении (через 6-9 меся цев после достижения ПР вместо очередного курса реиндукции ремисии) Курс для больных моложе 60 лет:



Pages:     | 1 |   ...   | 10 | 11 || 13 | 14 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.