авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 14 ] --

Результаты аллогенной HLA-совместимой ТГСК от неродствен ных доноров значительно хуже, чем от HLA-совместнмых доно ров-сиблингов. Это вызвано иммунологическим конфликтом меж ду донором и реципиентом, хотя иммунная реакция трансплантат против лейкоза в случае успешного преодоления всех осложнений позволяет улучшить результаты длительной безрецпдивной вы живаемости. Частота летального исхода в результате ТГСК от HLA совместимых неродственных доноров достигает 54%, а 2-летняя безрецидивная выживаемость — 29% при 14% рецидивов болезни (Castro-Malaspina H., 2002). Лучшие показатели безрецидивной выживаемости достигаются у больных с ранними стадиями МДС, при высокой дозе трансплантируемых клеток, ЦМВ-серонегатив ности реципиента и коротком интервале от установления диагноза до ТГСК. Благоприятным фактором является и проведение ТГСК в последние годы, что отражает улучшение качества терапии под держки. В то же время более старший возраст и донора, и реципи ента, ЦМВ-серопозитивность реципиента и несовместимость по HLA являются факторами риска высокой летальности больных от трансплантаций. Условиями улучшениями результатов ТГСК слу жат индивидуальный подбор дозы бусульфана в режиме кондици онирования и использование в качестве источника стволовых кле ток не КМ, а кровь.

Перспективное направление в ТГСК — проведение немиелоаб лативных режимов кондиционирования (так называемая мини трансплантация) с уменьшением токсического действия химио препаратов, улучшением толерантности и увеличением возраста больных МДС, которым может быть выполнена ТГСК.

Нередко после достижения ремиссии, как этап высокоинтен сивной консолидации, проводится аутологичная ТГСК. Это обус ловлено возможностью сбора нормальных поликлональных ство ловых клеток у больных МДС в период постцитостатической ре миссии. Использование Г-КСФ после интенсивной XT для заготовки стволовых клеток из ПК позволяет не только получить трансплантат, свободный от контаминации клональными клетка ми, но и уменьшить сроки его приживления. По данным ЕВМТ, 2-летняя безрецидивная выживаемость и общая выживаемость больных МДС в первой полной ремиссии после АутоТКМ составля ют 34 и 39% соответственно, а актуриальная частота рецидивирова ния — 64% (de Witte Т., 2000). К факторам благоприятного ответа 494 Часть 2. Клиническая гематология относят возраст моложе 40 лет, так как в старшей возрастной группе увеличивается риск рецидива заболевания — 59 и 72% соответствен но. Однако, несмотря на низкую летальность больных от АутоТГСК, высокая частота рецидивов в результате отсутствия реакции транс плантат против лейкоза позволяет рекомендовать этот вид ТГСК в редких случаях в комбинации с последующим проведением поддер живающей терапии иммуномодулирующими препаратами.

Прогноз и выбор вида терапии. Благодаря принципиальному прогностическому значению биологических и клинических фак торов Национальным единым раковым сообществом США (US National Comprehensive Cancer Network — NCCN, 1998) в качестве практического руководства для лечения больных МДС был предложен алгоритм, учитывающий IPSS прогностический вариант, возраст и общий статус больного МДС, то есть риск прогрессирования заболевания и индивидуальные особенности больного (см. рис. 21).

• Низкий или промежуточный 1 | "И В;

:Г, ЦОбщий ста-ус j — г I Возраст80 пет Зозраст60 лет плохой общий хороший общий (•тат ус стзтус •ТГСК • Терагччя низкой интенс! ВНОСГИ « ТГСК • Иидук дир ремиссии по режимам я ремиссии no i " Индукция о ем и ее v режимам рОМЛ с ТГСК в рем иссич и по рОМЛ с ТГСК 8 ремисс;

и рОМ Л с Т С К \i р миссии • Те рэп НИЗШИ ИИТ гнейвнести •Терапия низкой nHiencf внасти '•Я • Поддерж зающая терапия "Подде зживзющая ерапия •Поддер киезюшая тера •Подаержиаающая терзпия •Терзпия низкой интенсивности Рис. 21. Алгоритм лечения больных МДС, NCCN (по: P. L. Greenberg et. al., 2002) Так, разным видам терапии низкой интенсивности следует от давать предпочтение в том случае, если у больного МДС устанав ливается вариант низкого IPSS (низкий и промежуточный 1) рис ка. У больных МДС с высоким IPSS (промежуточный 2 и высо кий) риском приоритетной должна быть высокоинтенсивная терапия. Однако во всех случаях обязательно учитывается возраст больного, его общий статус и пожелания.

Больные МДС разделяются на две возрастные группы — до и после 60 лет, так как именно возраст больного часто играет ведущую Глава 17. Миелодиспластические синдромы роль в выборе некоторых видов высокоинтенсивной терапии и прежде всего ТГСК.

Выбор вида лечения и времени его начала основываются на результатах мониторинга за течением МДС. Биологическая ста бильность МДС и клинический статус больного устанавливаются по результатам динамического наблюдения в течение 4-6 недель.

В случае наличия признаков нестабильности болезни с высо ким риском прогрессирования МДС, возможно, и в виде нараста ния цитопении с повышением потребности в гемотрансфузиях, более правильным будет установить группу прогноза и выбрать интенсивность терапии по результатам последующих, повторных исследований КМ. Если больной остается в группе низкого или промежуточного 1 IPSS риска, то лечебные пособия, показанные для больных этих групп, должны быть продолжены.

Если же больной прогрессирует в группу промежуточного или высокого IPSS риска или если больной исходно имел один из этих неблагоприятных IPSS вариантов, то лечение должно быть высокоинтенсивным. Для больных с плохим общим статусом неза висимо от категории риска показаны только поддерживающая те рапия или терапия низкой интенсивности. Такой подход должен быть обусловлен тяжестью конкурирующего заболевания, которая снижает толерантность больных к высокоинтенсивной терапии.

Литература Alessandrino Е., Amadori 5., Cazzola M. et al. Myelodysplastic syndromes: recent advances // Haematol. 2001. Vol. 86. P. 1124-1157.

Aul C, Bowen D., Yoshida Y. Pathogenesis, etiology and epidemiology of myelodysplastic syndromes // Haematol. 1998. Vol. 83. P. 71—86.

Bennett J., Catovsky D.. Daniel M. et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes // Br. J. Haematol. 1982. Vol. 51. P. 189-199.

GreenbergP., Bishop M., DeegJ. et al. NCCN practice guidelines for myelodysplastic syndromes // Oncol. 1998. Vol. 12. P. 53-80.

GreenbergP., Cox C, Le Beau M. M. et al. International scoring system for evaluation prognosis in myelodysplastic syndromes // Blood. 1997. Vol. 89. P. 2079-2088.

Greenberg P., Young N., Gattermann N. Myelodysplastic syndromes // Am. Soc.

Hematol. 2002. P. 136.

Harris N., Jaffe., Diebokl J. et al. WHO classification of neoplaslic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. P 3835-3849.

Hellstrom-Lindberg E., Willman С Barrett A., Saunthararajah Y. Achievements in understanding and treatment of myelodysplastic syndromes // Am. Soc. Hematol.

2000. P. 110-132.

Rosenfeld С List A. A hypothesis for the pathogenesis of myellodysplastic syndromes:

implications for new therapies /,/ Leukemia. 2000. Vol. 14. P. 2-8.

Steensma D., Tefferi A. The myelodysplastic syndrome(s): a prospective and highlighting current controversies // Leuk. Res. 2003. Vol. 27. P. 95-120.

Глава ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — клональное заболевание, при котором клеточный уровень поражения ассоциируется с плю рипотентной стволовой клеткой. Это первый вид лейкоза, у кото рого микроскопическое описание клеток было дано еще в 1839 г.

патологоанатомом Донне, а в 1951 г. В. Домешек включил ХМЛ в группу миелопролиферативных заболеваний. ХМЛ занимает пя тое место в структуре заболеваемости гемобластозами (8,9%) и на 100 тысяч населения составляет 1,0-1,7 случая (Мерабишви ли В. М., 1991;

Doll R., 1970). В детском и юношеском возрасте заболевание обнаруживается сравнительно редко, а среди всех больных лейкозом ХМЛ составляет 6,45% (Алексеев Н. А., Ворон цов И. М., 1988). Пик заболеваемости отмечается в 40-50-летнем возрасте. Мужчины заболевают несколько чаще (53,9%), чем жен щины (46, 1%) (Абдулкадыров К. М. и др., 1998).

Этиология и патогенез. В настоящее время наиболее доказан ной и общепризнанной является опухолевая природа лейкозов, в пользу чего свидетельствует наличие общих закономерностей, объ единяющих лейкозы и опухоли. В частности, это нарушение спо собности клетки к дифференцировке, вплоть до полного ее тормо жения;

морфологический и метаболический атипизм клеток;

нали чие общих факторов, способствующих развитию лейкозов и опухолей;

воспроизведение в эксперименте наряду с лейкозами различных форм опухолей. Существует ряд факторов, способству ющих развитию лейкозов: 1) хромосомные аномалии;

2) облуче ние;

3) токсические влияния вследствие загрязнения окружающей среды, лекарственной терапии;

4) предшествующие заболевания кроветворной системы (Ковалева Л. Г. и др., 1992;

Воробьев А. И. и др., 1994;

Любарец Т. Ф„ 1995).

Глава 18. Хронический миелолейкоз Хронический миелолейкоз — это первое заболевание системы крови, при котором были выявлены специфические изменения хро мосомы и обусловленная этим активация протоонкогенов. Обна ружение P. Nowell и D. Hunderford (1960) специфического хромо сомного маркера — филадельфийской хромосомы (Ph') — безус ловно, явилось одним из самых выдающихся открытий XX века в области биологии и медицины, так как впервые была доказана связь ХМЛ с определенными изменениями в ядре клетки. Авторы установили, что при ХМЛ наблюдается постоянное хромосомное нарушение — деления приблизительно половины длинного (q-) плеча у одной из хромосом 21-22-й пары. В дальнейшем Т. Caspersson et al. (1970) и]. Rowley (1973) показали, что Ph'-xpo мосома, как правило, образуется в результате транслокации боль шей части длинного плеча 22-й хромосомы на 9-ю хромосому. Од новременно небольшой участок длинного плеча 9-й хромосомы перемещается на 22-ю хромосому, то есть имеет место взаимная транслокация, обозначаемая как t(9;

22). Но, так как участок 22-й хромосомы, перемещающийся на 9-ю хромосому, значительно боль ше участка последней, то в результате описанной транслокации 9-я хромосома увеличивается (9q+), а 22-я — уменьшается (22q ). Хро мосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом обозначает ся как Ph-хромосома и присутствует во всех клетках крови и кост ного мозга больных ХМЛ (в клетках гранулоцитарного и эритро идного ростков, в мегакариоцитах, В- и Т-лимфоцитах). Описанный вид транслокации с участием упомянутых хромосом является стан дартным и обнаруживается в 95-100% метафаз более чем у 90% больных ХМЛ (Verma R. S., Marcera M. J., 1987;

Kurzorck R. et al., 1988). У 5-8% больных определяются вариационные транслока ции или нестандартные перемещения, при которых происходит обменная транслокация между 22-й и какой-либо другой, но не 9-й хромосомой (например, 4, 12, 19 и 21-й). Иногда отмечается слож ный тип транслокации с вовлечением в перестройку трех и более хромосом.

Расшифровка молекулярных изменений, возникающих в резуль тате t(9;

22), позволила понять многие стороны патогенеза ХМЛ.

Было установлено, что человеческий клеточный протоонкоген с-аЫ, гомолог онкогена вируса мышиного лейкоза Абельсона (V-abl) локализован в дистальном отделе длинного плеча 9-й хромосомы."

Этот клеточный онкоген в составе фрагмента длинного плеча 9-й хромосомы перемещается на длинное плечо хромосомы 22, в тот участок, который в данной хромосоме является местом разрыва.

При этом с-аЫ своим проксимальным концом соединяется с дис Часть 2. Клиническая гематология тальным концом укороченного плеча 22-й хромосомы, содержащим большую часть M-BCR-гена (major breakpoint cluster region). Имен но в районе этого гена происходит отрыв длинного плеча 22-й хро мосомы. Иногда точка разрыва гена находится ближе к центромере хромосомы, в районе m-BCR (minor breakpoint daster region). Еще реже точка разрыва находится в m-BCR районе, расположенном дальше от центромеры хромосомы, чем M-BCR. Продукцией гена BCR/ABL в этих случаях является белок с молекулярной массой 230 Кд — p230BCR"ABL. Этот белок описан при хроническом нейтро фильном лейкозе и обычно характеризуется меньшим, чем при ХМЛ, лейкоцитозом и количеством незрелых гранулоцитов в кро ви и костном мозге, а иногда — умеренной спленомегалией.

В результате таких перестроек происходит активация протоон когенов, и в месте поломки образуется новый, не встречающийся в норме химерный ген BCR/ABL. Разрыв гена BCR обычно проис ходит между экзонами 12 (обозначаемый Ь2) и 13 (ЬЗ) или 13 и 14.

Ген BCR/ABL кодирует химерный белок с молекулярной массой 210 кД — p210BCR"ABL. В зависимости от того, с каким экзоном гена ВС R сливается ген ABL, кодируются 2 типа информационной (мат ричной) тРНК, на которой строятся 2 типа белка, отличающиеся друг от друга по длине на 25 аминокислот. Образование гена BCR/ ABL приводит к изменениям функциональных свойств клеток.

Продуцируемый им белок p210 B C R A B L имеет значительно более вы раженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный про тотип р145 А В |. Активация различных участков генов ABL и BCR запускает цепь событий в клетках, что приводит к росту клеточной пролиферации. Тирозин 177, локализованный в области BCR, фос форилируется тирозинкиназой гена ABL, активность которой су щественно возрастает при образовании гена BCR/ABL за счет се ринтреонинпротеинкиназы, расположенной в области BCR. Фос форилирование тирозина 177 приводит к активации ряда кле точных белков и, в конечном итоге, — глютатионсвязывающих генов семейства RAS. Активация RAS в свою очередь активирует гены семейства RAF, что благодаря ускорению фосфорилирования обусловливает ускорение сигнала пролиферации, поступающего к ядру клетки от RAF через систему митогенактивных протеинки наз (МАРК-киназы). RAS-MAPK сигнальный путь является в клет ке основным путем, передающим сигналы дифференцировки и про лиферации. Благодаря ускорению сигнала пролиферации не только усиливается пролиферация, но и нарушается дифференцировка кле ток-предшественников. Активация RAF и МАРК, кроме того, акти вирует гены MYC и FOS. Увеличение экспрессии MYC приводит к Глава 18. Хронический миелолейкоз независимости клеточной пролиферации от регулирующего влия ния ростовых факторов, причем степень независимости коррели рует с выраженностью экспрессии BCR/ABL. Одновременно ак тивируется локализованный в области гена BCR циклин-D-KOMn лекс, передающий разрешающий сигнал, необходимый для начала перехода клетки из фазы G1 в фазу S (Волкова М. А., 2003;

Pane F.

etal., 1999;

WitteO.,2001).

Однако биологический эффект гена BCR/ABL сводится не толь ко к увеличению митогениой активности клеток, но и к наруше нию адгезии клеток к строме, ингибированию апоптоза, возникно вению нестабильного генома клетки в связи со снижением функ ции гена ABL (Миллс К. И., 1993;

Абдулкадыров К. М. и др., 1998;

Волкова М. А., 2001;

Масега М. J. et al., 1994). С прогрессировани ем заболевания в крови больных появляются популяции клеток с высоким уровнем пролиферации или субклоны с дополнительны ми изменениями кариотипа. Наиболее часто из геномных измене ний встречаются: вторая Ph'-хромосома, изохромосома 17q и три сомия 8, менее часто — трисомия 19. Вторая Ph'-хромосома обычно образуется в резу, плате дупликации исходной Ph'-хромосомы, что определяется по отсутствию изменений в точке разрыва. В некото рых случаях вторая Ph'-хромосома может отличаться от исходной, что приводит к одновременной экспрессии разных типов гибрид ной BCR/ABL mPHK или белка, например белка BCR/ABL (pl90), который характерен только для Ph-положительных острых лейко зов. Властный криз часто сопровождается появлением изохромо сомы 17q. В ее области расположен ген р53, что дает возможность предполагать изменения данного гена в результате этой хромосом ной аберрации. Действительно, перестройка гена р53 наблюдается у 25-30% больных в фазе БК и не встречается при других типах лейкозов человека. Показана также отчетливая корреляция между гиперметилированием 5-области гена кальцитонина (хромосома llq) и развитием бластного криза ХМЛ. У преобладающего боль шинства пациентов с бластным кризом обнаружено патологичес кое метилирование данного гена.

Доказательством происхождения ХМЛ из одного патологичес кого клона стало обнаружение моноклонального типа экспрессии изоэнзима глюкозо-б-фосфат-дегидрогеназы в клетках костного мозга. В качестве возможного причинного фактора, влияющего на заболеваемость лейкозами, рассматривается воздействие облуче ния. По данным Научного комитета по действию атомной радиации, минимальная доза, обладающая лейкозогенным эффектом, состав ляет 0,1-0,2 Гр. Связь возникновения лейкозов с ионизирующим 500 Часть 2. Клиническая гематология излучением отчетливо прослежена на последствиях атомной бом бардировки городов Хиросимы и Нагасаки. Отмечено увеличение частоты лейкозов после использования лучевой энергии в каче стве терапевтических процедур. Например, при облучении позво ночника больных спондилезом в суммарной дозе 17,5 Гр частота лейкозов возросла до 16-17 случаев на 100 тысяч облученных, а при увеличении суммарной дозы до 22,5 Гр — в 5 раз.

Результаты эпидемиологических исследований указывают на возможное лейкозогенное действие некоторых химических веществ, а также лекарственных цитостатических препаратов. Наиболее от четливо доказано увеличение риска заболевания лейкозами среди людей, имеющих длительный профессиональный контакт с бензо лом, летучими органическими растворителями (шоферы, работни ки обувной и кожевенной промышленности). Имеются сообщения о возникновении лейкозов в связи с приемом фенилбутазона (бу тадиона), хлорамфеникола (левомицетина), цитостатических пре паратов, в частности, при использовании мелфалана, азотиаприна и циклофосфана. Одной из возможных причин хронического мие лолейкоза может быть употребление недостаточно очищенной воды, так как водоемы загрязняются различными химическими соедине ниями, многие из которых опасны для здоровья человека. К числу последних относятся канцерогенные вещества (ароматические ами ны, N-нитрозо-соединения, пестициды, гидразин и его производ ные), радиоактивные вещества, канцерогены природного проис хождения (мышьякосодержащие соединения и соли цинка), одной из особенностей которых является способность оказывать специ фическое патогенное действие, попадая в организм в чрезвычайно малых количествах.

В настоящее время существуют доказательства вирусного про исхождения лейкозов. Для большинства экспериментальных гемо бластозов птиц, грызунов и млекопитающих вирусная этиология лей козов подтверждена выделением вируса и воспроизведением с его помощью заболевания у здоровых особей. Развитие у животных гемобластозов связано с активацией латентных вирусов как внеш ними, так и внутренними факторами. Получены убедительные до казательства тесной связи с вирусами лимфомы Беркитта и Т-кле точного лейкоза. Описаны вирусы Гросса, Граффи и Мазовенко, вызывающие развитие хронического лимфолейкоза, неходжкинс ких злокачественных лимфом и острого лейкоза. В последние годы получены данные о связи вируса иммунодефицита и лейкоза.

Классификация. Хронический миелолейкоз, согласно класси фикации-ВОЗ (Harris N. L. et al, 2000), является наиболее харак Глава 18. Хронический миелолейкоз терным представителем миелопролиферативных болезней и обо значается как «хронический миелоидный лейкоз с филадельфийс кой хромосомой (Ph') (t(9;

22)qq34;

qll), BCR/ABL)"». В клини ческом течении ХМЛ выделяют три фазы: хроническую, прогрес сирующую (фазу акселерации) и бластный криз. При верификации хронической фазы, как правило, затруднений нет. В то же время нередки клинические ситуации, когда у больного с нерезко выра женными клинико-лабораторными признаками заболевания врач испытывает значительные трудности. В таких случаях важным представляется проведение цитогенетического и молекулярно-ге нетического исследования костного мозга, что помогает правильно завершить диагностический процесс у подавляющего большинства пациентов. Однако до того как определить кариотип клеток кост ного мозга и установить наличие химерного гена BCR/ABL, боль ному необходимо произвести пункцию грудины и трепанобиоп сию костного мозга.

Убедительными клинико-гематологическими признаками, по зволяющими с уверенностью верифицировать хроническую фазу (ХФ), являются: 1) сочетанное или изолированное увеличение раз меров селезенки и (или) печени;

2) содержание лейкоцитов в пери ферической крови 80 х 1О''/л;

3) сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством миелобластов и промиелоцитов более 4%;

4) общая клеточность костного мозга 350 х 109/л;

5) общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге 8%;

6) со держание клеток нейтрофильного ряда с учетом бластных форм в костном мозге 85%;

7) общее количество клеток базофильного и эозинофильного рядов в костном мозге 6,5%;

8) содержание кле ток эритроидного ряда в костном мозге 5%;

9) активность щелоч ной фосфатазы нейтрофилов периферической крови не более 20%, при коэффициенте не выше 0,25;

10) гиперплазия гемопоэтичес кой ткани за счет клеток гранулоцитарного (часто в сочетании с мегакариоцитарным) ростка в трепанобиоптате костного мозга (Аб дулкадыров К. М. и др., 1998).

Диагностика прогрессирующей фазы (ПФ) в настоящее вре мя облегчена наличием конкретных клинико-лабораторных кри териев, которые обязательно включают тщательную оценку дина мики лейкозного процесса клинического статуса больного, резуль таты анализа периферической крови и миелограммы. Согласно классификации ВОЗ (Vardiman J. W. et al., 2002), верификация прогрессирующей фазы хронического миелолейкоза основывается на выявлении одного из следующих признаков: 1) содержание бла стных клеток в периферической крови или костном мозге 10-19?;

502 Часть 2. Клиническая гематология 2) содержание базофилов в периферической крови не менее 20%;

3) персистирующая тромбоцитопения ( 100 х 109/л) или персис тирующий тромбоцитоз ( 1000 х 1О''/л), не поддающиеся тера пии;

4) нарастающая спленомегалия и рост числа лейкоцитов, не отвечающие на лечение;

5) обнаружение дополнительных хромо сомных аномалий.

Следует также иметь в виду обнаружение при гистологическом исследовании костного мозга мегакариопитарных пролифератов (крупные очаги и отдельные кластеры), ретикулиновый или ко.та геновый фиброз и (или) тяжелую гранулоцитарную дисплазию.

Правда, эти признаки не могут считаться независимыми критери ями ПФ.

Признаками властного криза ХМЛ считаются увеличение ко личества бластных клеток в периферической крови или костном мозге до 20% и более, а также выявление экстрамедулярных бласт ных пролифератов и крупных скоплений из бластных клеток в биоптатах костного мозга. Эффективность терапии больных ХМЛ в фазе БК определяется вариантом криза и назначением соответ ствующим этому варианту лечения. Установление варианта БК не возможно без цитохимической характеристики бластных клеток.

Выделяют также два гистологических варианта ХМЛ — грану лоцитарный (ГВ) и гранулоцитарно-мегакариоцитарный (ГМВ) (Абдулкадыров К. М. и др., 1993;

Thiele J. et al., 1990). Для диагно стики гистологических вариантов ХМЛ производят морфометри ческую оценку гистологических структур костного мозга, обяза тельно учитывая при этом мегакариоцитарный коэффициент. Гис тологическое исследование костного мозга имеет определяющее значение в дифференциальной диагностике ХМЛ и хронического идиопатического миелофиброза, поскольку гистологическая кар тина костного мозга при этих двух заболеваниях весьма сходна.

Всемирная организация здравоохранения выделяет атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ). Атипичный ХМЛ оп ределяется как болезнь, поражающая преимущественно клетки ней трофильного ряда и характеризующаяся отсутствием РЫ или транс локации BCR/ABL. Он имеет черты и дисплазии, и пролиферации и часто протекает с мультилинейной дисплазией, а поэтому вклю чен в категорию миелодиспластических/миелопролиферативных болезней. Прогноз его значительно хуже, чем при Ph' + ХМЛ. Тер мин «аХМЛ» является субоптимальным, поскольку отражает как хронический процесс болезни, так и его связь с Ph'" ХМЛ.

Клиническая картина и дифференциальная диагностика. Кли ническая симптоматика ХМЛ весьма разнообразна. Характерным Глава 18. Хронический миелолейкоз признаком заболевания является увеличение размеров печени и селезенки. Причем начальные признаки болезни нередко связаны именно с увеличением размеров селезенки. Казалось бы. среди пол ного благополучия больной начинает ощущать боль или тяжесть в левой половине живота, реже — в правой, иногда появляются боли после еды или быстрой ходьбы. Нередко ХМЛ выявляется случай но при заполнении санаторно-курортной карты или обследовании пациента по другому поводу. Внимание врача в подобных случаях привлекает нейтрофильный лейкоцитоз, обнаруженный при ана лизе периферической крови-. Увеличение селезенки в этот период физикальными методами удается выявить у 1/3 больных. Отсут ствие спленомегалии может увести мысли врача от правильного диагноза и наличие умеренного иейтрофильного лейкоцитоза рас ценить как признак какой-либо бактериальной инфекции. Поэто му в таких ситуациях показано использование инструментальных методов исследования, в частности ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости. Этот метод позволяет выявить увеличе ние размеров печени и селезенки более чем у 90% больных ХМЛ уже в ранней ХФ. Спленомегалия при ХМЛ объясняется несколь кими факторами: 1) лейкозной инфильтрацией селезенки;

2) раз витием миелофиброза параллельно с фиброзированием костного мозга;

3) вторичным повреждением селезенки, связанным с токси ческим гепатитом, цирротическим перерождением печени и пор тальной гипертензией. При значительной спленомегалии, особен но при высоком лейкоцитозе и тромбоцитозе, у больных ХМЛ возможно возникновение инфарктов селезенки. Патогенез функ циональных и структурных изменений печени при ХМЛ достаточ но сложен. Однако в первую очередь он объясняется лейкозной инфильтрацией органа, длительным применением цитостатиче ских препаратов, обусловливающих развитие токсического гепа тита. Определенное значение принадлежит трансфузионной тера пии, что может быть причиной острых трансфузионных гепатитов, а также повышает вероятность трансмиссии вирусов гепатита В и С (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997).

Наиболее частыми симптомами со стороны сердечно-сосудис той системы у больных в ХФ являются жалобы на колющие или ноющие боли в области сердца, иногда чувство тяжести, сердцебие ние, «перебои» в работе сердца, одышку при физической нагрузке.

У больных в прогрессирующей фазе и, особенно, в фазе БК перс численные симптомы встречаются чаще. Наблюдаются тахикардия, склонность к снижению артериального давления, расширение гра ниц относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца и 504 Часть 2. Клиническая гематология появление систолическою шума у основания сердца. Частота боле вого синдрома, выраженность тахикардии и гипотонии зачастую находятся в прямой зависимости от тяжести анемического синдро ма. Изменения на ЭКГ-ленте выражаются в нарушении ритма, про водимости, изменениях зубцов Т и Р, снижении вольтажа зубцов R.

При ЭхоЭКГ-исследовании выявляется расширение полостей серд ца, снижение сократительной способности миокарда левого желу дочка и утолщение стенки миокарда. ЭхоЭКГ-сдвиги нарастают со ответственно фазе ХМЛ и более глубокими становятся у больных в фазе БК. При проведении больным ХМЛ в фазе БК химиотерапии, включающей кардиотоксические препараты, происходит стадийное формирование цитостатической миокардиопатни с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности.

При ХМЛ наблюдается поражение органов дыхания (специфи ческие и неспецифические поражения). Наиболее часто развива ются инфекционно-воспалительные процессы (острые пневмонии, бронхиты и т. д.). Причиной таких осложнений является количе ственная и функциональная недостаточность фагоцитирующих и иммунокомпетентных клеток, приводящая к нарушениям коопе ративных взаимодействий между лимфоцитами и нейтрофилами.

В основном наблюдаются инфекционные осложнения бактериаль ной природы, хотя встречаются вирусные и грибковые инфекции.

Частота и выраженность инфекционно-восиалительных процес сов зависят от фазы заболевания, массы опухоли, и нередко, такие осложнения развиваются на фоне цитостатической терапии. Не ис ключается поражение легких специфическим процессом, при этом в органах рентгенологически выявляются лейкозные инфильтраты, которые зачастую принимаются за очаговое воспаление легких.

Иногда больные ХМЛ предъявляют жалобы на тошноту, рвоту, понижение аппетита и похудание. При прогрессировании заболе вания наблюдается кровоточивость из десен, а также носовые и желудочно-кишечные кровотечения. При исследовании секретор ной и кислотообразующей функции желудка на первых порах об наруживается повышение секреции и кислотности желудочного содержимого. При прогрессировании миелопролиферативного про цесса у больных в фазе БК преобладает пшосекреторное и гипо ацидное состояние вплоть до ахилии. Рентгенологическое исследо вание в первом случае выявляет гиперплазию складок слизистой оболочки диффузного или очагового характера, а во втором — гипоплазию и даже атрофию складок слизистой оболочки;

тонус желудка понижен. Диспепсические расстройства, наблюдаемые у больных ХМЛ, могут быть обусловлены и функциональными Глава 18. Хронический миелолейкоз изменениями поджелудочной железы. Наряд\' с описанными из менениями, у больных ХМЛ иногда наблюдается возникновение пролифератов бластных клеток в оболочках головного и спинного мозга, веществе мозга, нервных стволах, а также ганглиях вегета тивной нервной системы, что проявляется симптомами нейролей коза, мучительными болями и развитием нарезов. Тестом, подтвер ждающим диагноз специфического поражения нервной системы, является исследование спинномозговой жидкости. Во всех случа ях нейролейкоза обнаруживаются внутричерепная гипертензия, гиперцитоз, бластные клетки и повышение уровня белка. При патогенетическом исследовании бластных клеток ликвора уста новлена их идентичность с кариотипом клеток костного мозга и периферической крови. Вовлечение центральной нервной систе мы в опухолевый процесс чаще наблюдается у больных в фазе БК.

реже — в прогрессирующей фазе, но изредка — и в хронической фазе. Поэтому больным с выраженным пролиферативным синдро мом, находящимся в ХФ, показано осуществление диагностичес кой люмбальной пункции (Абдулкадыров К. М. и др., 1998).

Ведущими признаками ХМЛ считаются нарушения кроветво рения (Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1985;

Абдулкадыров К. М.

и др.;

1998;

Волкова М. А., 2001). Самым показательным критери ем роста опухолевых масс в организме больного является лейкоци тоз (табл. 38), который вначале может быть весьма умеренным (20-50 х 10 /л), но по мере течения болезни, без адекватного лече ния, достигает огромных цифр (300-600 х 10 /л). Одновременно с гиперлейкоцитозом у больных в ХФ заболевания наблюдаются изменения лейкоцитарной формулы — увеличение числа грануло цитов до 90% и более, появление их незрелых форм (миелоцитов, метамиелоцитов, нередко — промиелоцитов и даже единичных бла. стных элементов). Отмечается повышение уровня базофилов, час то и эозинофилов (см. табл. 38). Следует подчеркнуть, что обнару жение повышенного количества базофилов и эозинофилов в пери ферической крови, так называемая «эозинофильно-базофильная ассоциация», является специфическим маркером ХМЛ. Между тем число лимфоцитов в крови закономерно уменьшается. Важными вспомогательными критериями диагностики ХМЛ служат цито химические показатели активности щелочной фосфатазы нейтро филов, пероксидазы, содержания липидов и PAS-положительного вещества в зрелых клетках нейтрофильного ряда периферической крови и костного мозга. Характерным являются нормальные или повышенные показатели содержания липидов, полисахаридов, а также активности ггероксидазы.

Часть 2. Клиническая гематология Активность щелочной фосфатазы нейтрофилов, как правило, низкая и только в процессе развития бластного криза или присое динения инфекционных осложнений значительно повышается.

Содержание гемоглобина и число эритроцитов у больных в ХФ долгое время остается нормальным, и лишь изредка, при очень высоком уровне лейкоцитов, наблюдается умеренное снижение концентрации гемоглобина и числа эритроцитов.

Таблица Показатели периферической крови больных хроническим миелолейкозом Средние значения (М+т) Хроническая Прогрессирующая Показатель Властный криз фаза фаза (я = 60) (п = 200) (я = 80) Гемоглобин (г/л) 117,4 ±0.77 92.4 ± 1,0 100.4 + 2. Эритроциты (х10!:/л) 4.03 + 0,14 3.47 + 0.21 3.5 ±0. Цветовой показатель 0.8 + 0,1 0.83 ± 0. 0.S5 + 0. СОЭ (мм/ч) 34.23 ± 2, 21 ±0,33 27.1 ±0. Лейкоциты (х 109/л) 74.5 ± 6. 106.7 ±0.73 42.35+0. 411.1 ± 1. Тромбоциты (х 10 /.т) 600.0 ± 2.8 227,6 ±27, Бласты (%) 45,4 ± 3. 1.61 ±0.09 10,4 + 0, Промиелоциты (%) 5.9 ± 0, 2.71 +0,12 5.25 ±0. Миелоциты 13.3 ±0.03 7.9 ±0.31 6.4 ±0, нейтрофильные (%) Метамиелоциты 16.6 + 0,29 8.16 + 0,32 5.4 ±0. нейтрофильные (%) П/я нейтрофилы (%) 20,4 + 0.32 13.04 ±0.4 7,7+0, С/я нейтрофилы (%) 29.5 + 0.39 21.2 ± 0.5 11,1 ± 1, Миелоциты 0.08 + 0,02 0,58 + 0,09 0.14 ±0. эозинофильные (%) Метамиелоциты 0.02 ±0,01 0.26 ± 0.06 0,17 ±0, эозинофильные (%) Эозинофилы (%) 2,07 ±0.07 2.63 + 0.17 0.52 + 0. 0,03 ±0, Миелоциты 0,03 ±0.01 0,16 ±0, базофильные (%) 3.8 ±0. Базофилы (%) 4.42 ±0.15 14.08 ±0. 11,2± 1. Лимфоциты Си) 6.57 + 0.18 10.4 ±0, 2.26 ±0. Моноциты (%) 4.9 ± 0. 2.41 ±0, Плазматические 0.02 ±0,01 0,16 ±0, клетки (%) Глава 18. Хронический миелолейкоз ЛОТ Однако у некоторых больных в этой фазе, наоборот, исходно может выявляться эритроцитов с повышением содержания гемо глобина. Увеличивается скорость оседания эритроцитов (СОЭ), которая в большинстве случаев превышает 20 мм/ч.

Число тромбоцитов у больных в ХФ может оставаться нор мальным, однако у преобладающего количества пациентов (75%) наблюдается их увеличение до 500-600 х 10()/л, а у отдельных — до 800 х 109/л. Для иллюстрации приводим пример клинического ана лиза крови больной ХМЛ в хронической фазе заболевания.

Пример анализа крови при ХМЛ в хронической фазе заболе вания:

Эритроциты Лейкоциты Тромбоциты Гемоглобин Цветовой СОЭ показатель (мм/ч) (г/л) (х10«/л) (х10«/л) (ХЮ'2/Л) 4.7 128 0,9 24 150 Лейкоцитарная формула (%):

Миело- Метамие Про- П/я С/я лоциты Мие.то- циты Эозино- Базо- Лимфо- Моно миело- нейтро- ней гро нейтро бласты нейтро- филы филы циты циты циты филы филы ф ильные фильные 0,5 19.5 13,5 25,5 2 3.5 2, 8,5 2Q. При исследовании пунктата костного мозга у больных в ХФ обращает на себя внимание повышение клеточности костного моз га, то есть увеличение количества миелокариоцитов, в основном за счет незрелых форм гранулоцитов, миелоцитов и метамиелоци тов (табл. 39). Клеточность костного мозга в среднем составляет 539,4 ± 171,0 х 109/л, а у некоторых — превышает 1000 х109/л. Ин декс созревания нейтрофилов увеличивается до 1,3-1,6 (при нор ме 0,6-0,8). Повышается количество промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, а лимфоцитов и моноцитов, наоборот, — снижа ется. Относительное количество клеток эритроидного ряда либо снижено незначительно, либо соответствует нижней границе нор мы, а абсолютное количество не отличается от показателей здоро вых людей. Индекс созревания эритронормобластов составляет 0,8 1,0 (норма 0,7-0,9). Абсолютное количество мегакариоцитов у боль шинства больных превышает норму;

встречаются гигантские формы тромбоцитов, свободные ядра мегакариоцитов, то есть при знаки, характерные для усиления тромбоцитопоэза.

Часть 2. Клиническая гематология Таблица Показатели миелограммы при хроническом миелолейкозе Средние значения (М ± т) Показатель, Хроническая Властный Прогрессирующая (%) фаза криз фаза (л = 200) (л = 60) (л = 80) Ретикулярные клетки 0 0,04 ± 0, Миелобласты 2,47 + 0,11 11.6 ±0.62 61,2 ± 1, Промиелоциты 5,88 ±0,27 5,21 ±0.42 5.08 ±0, Миелоциты 23,16 ±0.54 11,05 ±0.61 5,3 ±0. нейтрофильные Метамиелоциты 21,6 ±0.52 10,32 ±0.59 5,2 ±0, нейтрофильные П/я нейтрофилы 17,35+0.46 9,8+0,57 4.9 ± 0. С/я нейтрофилы 14,58 + 0.43 11.75 ±0,63 5,45 ±0, Всего клеток 59.73 ± 1. 85,54 ± 1.03 25.93 + 2. нейтрофильного ряда Миелоциты 0.37 ±0. 0.97 ±0,11 1,08 ±0, эозинофильные Метамиелоциты 0.4 ±0.12 0,19 ±0, 0.45 ± 0. эозинофильные Эозинофилы 0.46 ±0. 2.47 ±0.18 2,2 ±0. Всего клеток 1,02 + 0. 3,99 ± 0.22 3.68 ±0. эозинофилыюго ряда Миелоциты 0.4 ±0. 0,17 ±0,05 0,3 + 0, базофильные Базофилы 2.4 ±0, 2,99 ±0,19 9,96 + 0, Всего клеток 2,46 + 0,18 10,26 ±0,59 2,8 ± 0, базофильного ряда Лимфоциты 1,73 ±0,15 16,82 ±0,75 5,7 ± 1, Моноциты 2.53 ±0,29 0,64 ±0, 1,06 ±0, Плазматические клетки 0,05 + 0,025 0.2 ± 0.08 0,19 ±0, Эритробласты 0,16 ±0,04 0,14 + 0, Нормобласты 0.37 ±0. 0,56 + 0, 0,59 ± 0, базофильные Нормобласты 3.63 ±0,21 5,48 ±0,43 1.6 ±0, полихроматофильные Нормобласты 0,33 ±0,06 0,6 ±0,14 0,55 ±0. оксифильные Мегалобласты 0 0,12 ±0, Всего клеток 2,52 ±0, 4,83 ± 0.25 6.78 ±0. эритроидного ряда Мегакариоциты 0.15 + 0.04 0.6 ±0. Глава 18. Хронический миелолейкоз В ХФ существенно меняется колониеобразующая способность (КОС) клеток крови и костного мозга. Наблюдается резкое увели чение колониеобразующих единиц клеток-предшественников гра нуломоноцитопоэза (КОЕ ГМ), причем преимущественно за счет зрелых субпопуляций (Абдулкадыров К. М. и др.. 1998). Отмеча ется увеличение не только КОС, но и кластерообразующей способ ности (КлОС) клеток предшественников грануломоноцитопоэза.

В целом у больных ХМЛ в хронической фазе КОС и КлОС клеток костного мозга в 3-5 раз превышает соответствующие показатели у здоровых.

Прогрессирующую фазу можно выделить у 70 80% больных ХМЛ, которая, по существу, является началом бластной трансфор мации и продолжается 6-18 месяцев. Изменения в периферичес кой крови отражают дальнейшее прогрессирование лейкозного про цесса (см. табл. 38). В первую очередь обращает на себя внимание нарастающая нормохромная анемия, хотя ее тяжелая степень на блюдается и после обильных или длительных кровотечений. Ане мия характеризуется рефрактерностью и не отвечает на терапию цитостатическими препаратами. Количество лейкоцитов подвер гается значительным колебаниям — от сублейкемических до высо ких лейкемических показателей. Характерным считается быстрое удвоение числа лейкоцитов (менее чем за 5 дней) после прекраще ния химиотерапии. Наблюдается дальнейшее «омоложение» со става лейкоцитарной формулы. Содержание бластных клеток в периферической крови составляет более 10%, одновременно повы шается количество промиелоцитов. Повышается содержание «про межуточных» форм (миелоцитов, метамиелоцитов). Относитель ное и абсолютное содержание эозинофилов и базофилов увеличи вается. Кроме зрелых форм этих клеток встречаются базофильные миелоциты, эозииофильные миелоциты и метамиелоциты. Наряду с изменениями в лейкоцитарной формуле обнаруживается повы шение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов. Количество тромбоцитов у больных в этой фазе ХМЛ крайне вариабельно и колеблется от 20 до 800 х 109/л, а у отдельных пациентов — превы шает 1000 х 109/л. При тромбоцитопении у больных ХМЛ воз можно сочетание множественных тромбозов и преходящих нару шений кровообращения, обусловленных блокированием микроцир куляции агрегатами клеток, с геморрагическими явлениями, то есть развитие ДВС-синдрома с диссеминированной пластиночной аг регацией и частичной последующей дезагрегацией в зоне микро циркуляции. Чаще склонность к кровотечениям различных лока лизаций (кожа, слизистые, желудочно-кишечный тракт, мочевы Часть 2. Клиническая гематология делительная система и др.) отмечается при снижении числа тром боцитов и одновременном нарушении их структурной организа ции (увеличение юных, старых, дегенеративных форм и форм раз дражения, уменьшение процентного содержания зрелых форм).

Изменения костномозгового кроветворения в этой фазе заболе вания также отражают прогрессирование лейкозного процесса.

Количество миелокариоцитов в пунктате грудины в среднем со ставляет 178 х 109/л, а у 1/3 больных — превышает 252 х 109/л.

Содержание бластных форм увеличивается, в то время как уро вень «промежуточных» форм и зрелых клеток нейтрофильного рвда снижается (см. табл. 39). Индекс созревания нейтрофилов колеблется от 1,3 до 1,9. Обнаруживается редукция эритроидного ростка, хотя уровень полихроматофильных нормобластов, по срав нению с больными в ХФ, повышается. Соотношение лейко/эрит роростков достигает 15-20 : 1. Индекс созревания эритронормо бластов колеблется от 0,9 до 1,2. Выявляется «эозинофильно-базо фильная ассоциация», причем количество базофилов может достигать 33% и даже выше. Наряду со зрелыми клеточными эле ментами и эозинофильными миелоцитами, встречаются эозино фильные метамиелоциты, иногда промиелоциты и базофи.тьные миелоциты. Суммарное количество эозинофилов и базофилов за частую достигает 20-28%. При подсчете абсолютного количества мегакариоцитов увеличение их регистрируется у 1/3 больных, а у остальных число их либо находится в пределах нормы, либо сни жается. Однако относительное количество мегакариоцитов выше, чем у больных в хронической фазе заболевания. Ниже приводим пример клинического анализа крови и миелограммы больной ХМЛ в прогрессирующей фазе заболевания.

Анализ крови:

соэ Эритроциты Лейкоциты Гемоглобин Тромбоци гы Цветовой показатель (хЮ'Ч.т) (г/л) (хЮ'/л) (X 109/л) (мм/ч) 3.6 98 0.8 40 73 Лейкоцитарная формула (%):

.Миело- Метамие П/я Оя Про лоциты Эозино- Базо- Лимфо- Моно Миело- циты нейтро- нейтро миело нейгро- нейтро б.гасты филы филы циты циты филы циты филы фильные фильные 0.5 13,5 20,5 3.5 2,5 19. 8,5 25. Глава 18. Хронический миелолейкоз Миелограмма той же больной:

Мета- Всего Про Миело- Миело- Мета миело- клеток циты миело- циты мисло циты С/я Миело- Миело- Про- П/я нейтро нейтро- зозино циты ииты карио- бласты миело- нейтро- 1ейтро- нейтро- филь филь- филь юзино- эозино циты филь- филы филы ного циты ные ные филь- филь ные ряда (хМ'/л) ные (%) ные (%) 0. 1. 1187 11.6 8,8 16.6 79. 23 0. Всего Нормо- Всего клеток Нормо Нормо клеток эозино- бласты бласты бласты Мега Эозино- Зритро- эритро филь- Базо- Лимфо- Моно- поли- окси базо- нарио циты бласты фнль- цит филы филы циты хром- филь- циты 1101 О ного ряда ные ные ряда 5.4 0.8 10, 2,4 0.2 1.4 0. 2.6 1.6 0, Следует подчеркнуть, что при верификации фазы ХМЛ пунк ция грудины является обязательной, так как результаты перифе рической крови не всегда дают достаточную информацию.

Таким образом, у больной ХМЛ результаты исследования пери ферической крови указывали на ХФ, между тем исследование пун ктата грудины свидетельствовало о прогрессирующей фазе ХМЛ.

На фоне высокой клеточности костного мозга определялось уве личение числа миелобластов и промиелоцитов, суммарное количе ство которых составило 20,4%. Индекс созревания нейтрофилов составлял 1,85, а соотношение лейко : эритро — 8,6 : 1. Обнаружи валось увеличение числа эозинофилов, причем встречались мие лоциты и метамиелоциты, промиелоцитарные эозинофилы.

О развитии бластного криза следует думать в том случае, когда в периферической крови и (или) костном мозге количество бластов превышает 20% (см. табл. 38 и 39). Общее количество клеток костно го мозга в нунктате грудины колеблется от 190 х 109/л до 450 х 10э/л (Абдулкадыров К. М. и др., 1998). Отношение лейко : эритро значи тельно выше, чем у больных в прогрессирующей фазе заболевания (38 : 1 и даже достигло 50 : 1). Властные клетки у разных больных отличаются значительным морфологическим разнообразием. Ве личина клетки, форма и величина ядра могут варьировать. При чем морфология клеток меняется по мере прогрессировать БК:

нарастает анаплазия, размеры клеток увеличиваются, структура ядра становится все более нежной.

512 Часть 2. Клиническая гематология При исследовании КОС и КлОС клеток костного мозга отмеча ется снижение их способности к колониеобразованию. У большин ства больных рост КОЕ-ГМ в культуре отсутствует, реже выявля ется гипопластический тип роста и еще реже (у 6%) — нормоплас тический. В зависимости от цитохимической характеристики и иммунологического фенотипа бластных клеток выделяют несколь ко вариантов БК: миелобластный (в клетках обнаруживается пе роксидаза, липиды, PAS-реакция в диффузной форме), лимфобла стный (PAS-положительное вещество располагается в форме гра нул, реакции на липиды и пероксидазу отрицательные), мнеломоно бластный (в клетках выявляется неспецифическая сх-нафтилэете раза, ингибирующаяся в клетках моноцитоидного ряда фторидом натрия), промиелоцитарный (в клетках — судан, пероксидаза, рез ко положительная реакция на кислую фосфатазу), монобластный (резко положительная реакция на неспецифическую эстеразу). При монобластном варианте БК в сыворотке крови и моче больных содержится много лизоцима (муромидазы) — фермента, которым богаты нормальные моноциты. Необходимо отметить, что одним из хорошо изученных маркеров лимфоидных клеток на ранних этапах дифференцировки является терминальная дезоксинуклео тидил-трансфераза (TdT). Ее обнаружение подтверждает лимфо идную природу бластных клеток больных ХМЛ.

Выделяют также эритроидный, мегакариобластный и смешан ный варианты БК. Наиболее распространенным диагностическим критерием эритроидного БК является морфологическая иденти фикация ядросодержащих клеток красного ряда в крови и (или) костном мозге, которые составляют не менее 50% всех миелокари оцитов. Обращает на себя внимание атипизм клеток, который при сущ незрелым эритробластам, мегалобластам и параэритроблас там (Мокеева Р. А. и др., 1994). При мегакариобластном варианте БК бластные клетки эксирессируют маркеры мегакариобластов.

Для выявления бластных клеток с мегакариоцитарной дифферен цировкой используют МКА anti-PH-1, которые реагируют с мега кариоцитами и тромбоцитами. Описан также «примитивный» ва риант бластного криза, который характеризуется тем, что бласт ные клетки имеют иммунологический фенотип примитивной стволовой клетки CD34" HLA-DR+ CD45RA-CD38.

Частым симптомом фазы БК является нормохромная анемия, количество эритроцитов редко достигает 4,0 х 1012/л, а содержа ние гемоглобина у преобладающего числа больных колеблется от 74 до 89 г/л. В миелограмме содержание клеток эритроидного ряда существенно снижается, что обусловлено угнетением продукции Глава 18. Хронический миелолейкоз этих клеток. В связи с нарастающей анемией, нарушением бело ксинтезирующей функции печени, гемокоагуляционными и рео логическими сдвигами у больных наблюдается увеличение СОЭ.

В начале БК содержание тромбоцитов может быть нормальным, но вскоре у большинства из них развивается тромбоцитопения. Сре ди тромбоцитов (независимо от их числа) много незрелых форм:

голубых пластинок большого или очень мелкого размера. Харак терна редукция мегакариоцитарного ростка, зачастую мегакарио циты при изучении показателей миелограммы не обнаруживаются совершенно, либо они встречаются в виде единичных элементов.

Ниже приводим примеры анализов крови и миелограммы больных в фазе бластного криза.

Анализ крови больной миелобластным вариантом бластного криза ХМЛ:

Эритроциты Гемоглобин Тромбоциты Цветовой СОЭ показатель (г/л) (мм/ч) (хЮ'У.т) (х10»/л) 2.57 30 81 0, Лейкоцитарная формула (%):

Мета Мие.ю мие.то С/я Про- циты П/я Миело- циты Лимфо- Моно Эозино- Базо миело- нейтро- нейтро- нейтро бласты нейтро- фи.ты филы циты циты циты филы филы филь филь ные ные 44 12 0 13 0 6 Анализ крови больной промиелоцитарным вариантом бластно го криза:

Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты Цветовой СОЭ Тромбоциты (г/л) показатель (мм/ч) (Х10"/л) (хНР/л) (XKW.T) 2.9 0,9 70 30 Лейкоцитарная формула (%):

Мета Миело миело Про- циты П/я С/я циты Миело- Эозино- Базофи- Лимфо- Моно миело- нейтро- нентро- нейтро нейтро бласты филы циты циты лы циты филь- фи.ты фи.ты филь ные ные 35 19 14 5.5 9.5 5 7 I 7 Гематология. Нов. справочник 514 Часть 2. Клиническая гематология Миелограмма той же больной:

Мета- Всего Про- Мета Миело- Миело клеток миело Миело- циты С/я нейтро- циты Про- П/я циты нейтро Миело- эозино карио- миело- нейтро- нейтро- ней гро- ф иль- эозино- эозино фнль- филь циты филь- филы филы ного ф иль- филь 1ШТЫ (х10»/л) ныс (Л) (/») ряда ные ные (/в) 19,6 14 5,8 0, 289 42, 1 6.6 1,2 1,6 3. Всего клеток Нормо- Нормо- Нормо- Всего Эрит- бласты оласты бласты клеток Me га ЭОЗИНО Эозино- Базо- Лнмфо- Моно филь- робла- базо- поли- окси- эритро- ка рио ного сты ф иль- хром- филь- цитно- ииты ряда ные ные ные горяда (%) (/о) 1 2,6 1,6 0.2 1,6 0 0 1. 0,2 0, В фазе БК ХМЛ часто наблюдается развитие ДВС-синдрома с выраженными, геморрагическими проявлениями (желудочно-ки шечные кровотечения, геморрагическая сыпь на коже, кровоизли яния в конъюнктиву, склеру, сетчатку глаза, инфаркты селезенки, маточные кровотечения и др.).

Окончательный диагноз ХМЛ ставят после гистологического изу чения трепанобиоптата больного, которое позволяет получить более детальные сведения о состоянии гемопоэза (Абдулкадыров К. М. и др., 1998). Во всех трепанобиоитатах больных ХМЛ выявляется зна чительная гиперплазия гемопоэтической ткани. Количество жиро вой ткани резко уменьшается, однако у больных в фазе бластного криза жировые клетки обнаруживаются в большем объеме, чем у больных ХФ. Кроме того, у больных ХФ в клеточном составе кост номозговых лакун преобладают элементы гранулоцитарного ряда различной степени зрелости и определяются небольшие скопления клеток эритроидного ряда. Также наблюдается наличие большого количества мегакариоцитов, эозинофильных миелоцитов, зрелых эозинофилов. В этой фазе выявляются эритро- и нормобласты. Вла стные клетки обнаруживаются в небольшом количестве и, как пра вило, располагаются периваскулярно и паратрабекулярно. В про грессирующей фазе ХМЛ отмечается увеличение недифференциро ванных элементов миелоидного ряда (миелобластов).


Количество зрелых нейтрофилов, нормобластов и мегакарио цитов уменьшается. В фазе БК регистрируется тотальная или Глава 18. Хронический миелолейкоз Рис. 22. Микрофотография костного мозга больного ХМЛ в фазе БК:

резко выраженный (111 степень) ретикулиновый фиброз;

жировая ткань сохранена;

окраска — импрегнация азотнокислым серебром • по Гомори;

увеличение х субтотальная инфильтрация костномозговых лакун бластными клетками, среди которых встречаются единичные эритрокариоци ты. В этой фазе лейкозного процесса может наблюдаться как зна чительная гиперплазия мегакариоцитарного ростка, так и резкое' его сужение. В трепанобиоптатах некоторых больных регистриру ются очаги гладкой резорбции костной ткани. Наряду с этим обна руживаются участки новообразования костной ткани. Довольно часто у больных ХМЛ встечается миелофиброз, причем особенно выраженный в фазе БК. При окраске трепанобиоптатов методом серебрения по Гомори у преобладающего большинства больных в фазе БК выявляется III степень ретикулинового фиброза (рис. 22).

Важным признаком прогрессирования лейкозного процесса наступления бластного криза — является выход патологического процесса за пределы костного мозга. При этом бластные элементы метастазируют не только в селезенку, печень, но и в лимфатичес кие узлы, нервную систему, другие органы и ткани (молочную же лезу, кости скелета, плевру, желудочно-кишечный тракт и др.). При гистологическом исследовании, например, пораженных лимфати ческих узлов наблюдается разрастание клеток гранулоцитарного ряда, вследствие чего структура узла становится стертой. Иногда обнаруживаются эритробласты, мегакариоциты. Капсула, трабеку лы и окружающая жировая клетчатка обычно инфильтрированы.

Часть 2. Клиническая гематология Необходимо отметить, что внекостномозговые опухолевые инфиль траты могут быть единственным признаком бластного криза (Бес смельцев С. С. и др., 1994, 1997). Одно из проявлений бластной трансформации — возникновение лейкемидов на коже. Как прави ло, они представлены бластными клетками, но встречаются лейке миды из более зрелых гранулоцитов — промиелоцитов и миелоци тов (вплоть до сегментоядерных). Лейкемиды кожи выглядят слегка приподнимающимися над поверхностью пятнами коричневого или розового цвета. Они обычно плотной консистенции, на ощупь без болезненны, однако иногда обнаруживаются и резко болезненные инфильтраты. Предлагается классификация внекостномозгового бластного криза,, основанная па гистологическом изучении био псийного материала из лимфатических узлов, исследовании кле ток на присутствие TdT, их цитохимической верификации, опреде ление иммунофенотина клеток (Griffin J. et al., 1983;

Jacknow G. et al. 1985). При этом выделяют три варианта экстрамедуллярного криза: миелобластный, лимфобластный и неклассифицируемый (неидентифицированный), при котором бластные клетки из лим фатических узлов морфологически, цитохимнчески и иммуноло гически нераспознаваемы.

Как уже указывалось выше, при ХМЛ выделяют два гистологи ческих варианта: гранулоцитарный (ГВ) и гранулоцитарно-мега кариоцитарный (ГМВ). Для ГВ характерна гиперплазия грануло цитарного ростка костного мозга (рис. 23). Выявляются и мегака риоциты, но без признаков атипии, располагаются они поодиночке Рис. 23. Микрофотография костного мозга больного ХМЛ, гранулоцитарный вариант;

гиперплазия гемопоэтической ткани за счет граанулоцитов различной степени зрелости;

увеличениех Глава 18. Хронический миелолейкоз Рис. 24. Микрофотография костного мозга больного ХМЛ, гранулоцитарно-мегакариоцитарный вариант: выявляется резкое увеличение количества мегакариодитов, анизоцитоз мегакариоцитов;

увеличение х или маленькими группами по 2-3 клетки, чаще всего вблизи кост номозговых лакун. При ГМВ наблюдается резкое увеличение чис ла этих клеток. Скопления мегакариоцитов образуют «кластеры»

(более 5 клеток) и «пласты», располагаясь в паратрабекулярных пространствах (рис. 24). Отмечаются признаки дисмегакариоцито поэза (наличие микроформ, гигантских форм, голых ядер и клеток неправильной конфигурации). Иммуногистохимическим методом у больных этим вариантом заболевания обнаруживается большое количество предшественников мегакариоцитов, а их жизненный цикл существенно укорочен (Абдулкадыров К. М. и др., 1998;

Burkhardt R. et al, 1990;

Thiele J. et al, 1990).

Дифференциальный диагноз. Проводя дифференциальную диагностику ХМЛ с другими заболеваниями, необходимо прежде всего иметь в виду хронический идиопатический миелофиброз (суб лейкемический миелоз), который также относится к группе миелопролиферативных заболеваний. Клинические показатели обычно не дают существенных оснований для дифференциально диагностических отличий хронического идиопатического миело фиброза (ХиМФ) и ХМЛ с вторичным фиброзом костного мозга.

По мере замещения костного мозга больных ХМЛ фиброзной тка нью, фибротизащш паренхимы селезенки и печени клинические проявления этих двух заболеваний становятся все более сходны ми. Только при тщательном анализе анамнестических данных и картины заболевания удается обнаружить различия, позволяющие с уверенностью установить тот или иной диагноз. В табл. 40 пред ставлены основные клинико-лабораторные признаки, позволяющие 518 Часть 2. Клиническая гематология провести дифференциальный диагноз между ХМЛ и хроническим идиопатическим миелофиброзом.

Из других миелопролиферативных заболеваний следует отме тить истинную полицитемию (ИП) и эссенциальную тромбоците мию (ЭТ). Истинная полицитемия характеризуется абсолютным увеличением массы эритроцитов. Объективные признаки заболе вания — красный цианоз кожи и слизистых оболочек, спленомега лия и гепатомегалия, которые подтверждаются при необходимос ти УЗИ печени и селезенки.

Таблица Основные к. 1ИНИКО-.тбора горные признаки хронического миелолейкоза и хронического идиопатического миелофиброза Хронический илиопатический Хронический Поктате 1Ь миелофиброз миелолейкоз /. Клинические признаки Большинство боль 1. Возраст Преимущественно лица в возрасте 50 60 лет и ных до 50 лет старше 2. Длительность Обычно 15-20 лет В среднем 5 лет заболевания 3. Оссалгии Умеренные Значительные 4. Геморрагический Обычно не выражен Умеренные или зна синдром чительные проявления 5. Размеры селезенки Значительно увеличены Умеренно увеличены 6. Плотность селезенки Значительная Умеренная Наступает быстро — 7. Декомпенсация кли- Наступает медленно, через 2-3 года от на нического состояния через 5 и более лет от начала заболевания чала заболевания //. Рентгенологические признаки Отсутствие Рентгенография Наблюдаются трубчатых костей 3 варианта: изменений.

Диффузное или оча 1) диффузное уплотне ние кортикального слоя. говое разряжение сужение костномозгово- костной структуры с го канала;

разволокнением кортикального слоя 2) разряжение костной структуры с разволок нением кортикального • слоя;

3)сочетание склероза кости с очагами остео пороза Глава 18. Хронический миелолеикоз Продолжение табл. Хронический Хронический идиопатиче Ппь'ячатри.

ский миелофиоро! миелолеикоз ///. Ультразвуковое исследование УЗИ печени и селезенки Умеренная гепато Выраженная гепато спленомегалия и при- спленомегалия и уси знаки фиброза ление эхоструктуры органов IV. Цитологические признаки 1. Периферическая кровь:

а) анемия Появляется в фазе ак Наблюдается редко, появляется при перехо- селерации: без лече де заболевания в тер- ния быстро прогрес минальную стадию сирует Появляется лишь при б) нормобластоз Появляется рано, в начале заболевания развитии вторичного фиброза в) число лейкоцитов Обычно гиперлейко Как правило, в преде лах нормы или умерен- цитоз (более 50.0 х 109/л) ный лейкоцитоз (10.0-30.0х10»/л) Выраженный ней г) лейкограмма Зрелоклеточный ней трофилез;

умеренное трофильный лейко повышение числа эози- цитоз со сдвигом до нофилов и базофилов;

промиелоцитов или бластный криз наблю- единичных миело дается редко бластов. При бласт ном кризе — высокий бластоз (20 % и более) Увеличено (тромбоци- В пределах нормы д) число тромбоцитов тоз более 500 х10»/л, у или умеренный тром боцитоз единичных больных — (до500хЮ9/л). В фазе тромбоцитопения) бластного криза — тромбоцитопения 2. Пунктат грудины:

а) клеточность (число Пунктат гиперцел Низкая, пунктат скуд миелокариоцитов) ный, разведен перифе- люлярный рической кровью или пунктат «сухой»

б) число мегакариоцитов Выше нормы В пределах нормы или ниже Преобладают зрелые Гиперплазия грану в) миелограмма или созревающие ней- лоцитарного ростка с трофильные грануло- увеличением циты. Раздражение содержания бластных эритропоэза у больных клеток. Эритроидный с гемолизом росток сужен 520 Часть 2. Клиническая гематология Окончание табл. Хронический иднопа i нческий Хронический Показатель миелофиброз миелолейкоз 3. Трепанат подвздош- Наблюдаются гисто- Выраженная гипер ной кости плазия костного морфологические мозга с высоким изменения 3 типов:

содержанием незре 1)трехростковаязре лых клеток миело локлеточнаягиперпла поэза.

зия KOCTHOI о мозга, оча Мегакариоцитоз не ги фиброза:

выражен. Резорбция 2) диффузный фиброз костных балок костного мозга с вытес нением кроветворной ткани, сохранением ме гакариоцитоза или без них;

3) сочетание остеоскле роза с очаговым фибро зом и единичными уча стками гиперплазиро ванного костного мозга V. Цитогенетические признаки Отсутствует В 95-100% метафаз Ph'-хромосома более чем у 90% больных (t(9:22)(qq34:ql1).


BCR/ABL)+ Основными лабораторными критериями ИП, наряду с эритро цитозом и увеличением гематокритного числа, являются лейкоци тоз и тромбоцитоз, что свойственно и ХМЛ. В крови обнаружива ются метамиелоциты и миелоциты (1 -2%), а у некоторых больных увеличено число базофилов и моноцитов, однако не наблюдается «эозинофильно-базофильной» ассоциации. Вязкость крови пре вышает нормальную в 5-8 раз, снижена деформируемость эритро цитов, а их агрегационная способность, наоборот, повышена, СОЭ резко замедлена (Бессме.тьцсв С. С. и др., 1989;

Fahraeus A., 1984).

В пунктате грудины содержание ядерных клеток эритробластичес кого ряда может быть умеренно повышено, преобладают эритро- и нормобласты. По данным треианобиопсии костного мозга, выяв ляется значительное нарастание количества ядерных форм эрит роидного ряда и мегакарноцитов, в том числе незрелых уродливых и гигантских форм. Закономерно имеет место расширение просве та синусов, скопление в них эритроцитов (Демидова А. В., 1992).

Глава 18. Хронический миелолейкоз Помимо указанных диагностических критериев, обнаружение в клетках костного мозга такого маркера ХМЛ, как Ph'-хромосомы, обычно легко решает диагноз в его пользу.

Эссенциальная тромбоцитемия характеризуется повторными желудочно-кишечными и носовыми кровотечениями, а самым гроз ным осложнением являются тромбозы, возникающие в печеноч ных и мезентериальных венах и сосудах других областей. Содержа ние лейкоцитов в крови обычно увеличено и достигает 40 х 109/л за счет нейтрофилов различной степени зрелости (как и при ХМЛ), может быть повышено число эозинофилов и базофилов. Содержа ние тромбоцитов у большинства больных превышает 1,0 х 1012/л, среди которых часто выявляются гигантские, микро- и уродливые формы, обнаруживаются фрагменты мегакариоцитов. Анемия раз вивается преимущественно в результате хронических кровопотерь и дефицита железа. Костный мозг в отличие от ХМЛ характеризу ется полиморфной картиной, представленной клетками лейко- и эритропоэза на всех стадиях созревания и участками гиперплазии мегакариоцитов различной степени зрелости, чаше располагаю щимися группами или массивными скоплениями. Эти очаговые пролифераты не носят характера лейкозной инфильтрации и не проникают за пределы костной ткани. Н. J. Hand et al. основными критериями диагностики ЭТ считают: 1) количество тромбоци тов 1,0 х lO'v'-'i;

2) гиперплазию мегакариоцитов в костном моз ге;

3) отсутствие причин тромбоцитоза;

4) отсутствие Ph'-хромосо мы;

5) нормальную массу эритроцитов;

6) наличие окрашиваемого железа в костном мозге или увеличение уровня гемоглобина не более чем на 10 г/л после месячного приема препаратов железа;

7) отсутствие выраженного фиброза в биоптатах костного мозга;

8) наличие не более двух из следующих признаков — умеренный фиброз, спленомегалия, лейкоэритробластическая реакция.

Определенные трудности могут возникать при проведении диф ференциального диагноза между острым лейкозом (ОЛ) и ХМЛ, дебютирующим бластным кризом. Однако в преобладающем боль шинстве случаев при тщательном опросе у больного ХМЛ всегда можно установить анамнестически хроническую фазу заболева ния. Между тем, острый лейкоз обычно характеризуется вне зап ным началом, размеры селезенки и печени хотя и увеличены, однако значительно меньше таковых при ХМЛ, и чаще гепатоспленомега лия обнаруживается лишь при УЗИ этих органов (Бессмель цев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997). Выявление в лейкограмме преобладания бластных клеток с наличием лейкемического зия ния или лишь единичных клеток нейтрофильного ряда позволяет Часть 2. Клиническая гематология заподозрить ОЛ. При ХМЛ, как правило, при просмотре мазков периферической крови удается обнаружить все переходные фор мы клеток, увеличение количества базофилов и эозинофилов, к тому же при ХМЛ наблюдается гиперлейкоцитоз. Тем не менее клиническая симптоматика, гемо- и миелограмма при О Л и Б К ХМЛ могут быть совершенно идентичны. В таких ситуациях боль шую помощь оказывает кариологическое исследование. Выявле ние в клетках периферической крови и костного мозга Ph'-хромо сомы или химерного гена BCR/ABL свидетельствует о ХМЛ. Меж ду тем, у подавляющего большинства больных ОЛ определяются хромосомные аберрации, причем чаще выявляются множествен ные хромосомные нарушения, не встречаемые при ХМЛ (Бессмель цев С. С. и др., 2001;

Carrasco J. L. et al., 1992). Однако в последние десятилетия убедительно показано, что наряду с ХМЛ взрослых, Ph'-хромосома может обнаруживаться и при ОЛ. Частота выявле ния Ph'-хромосомы у взрослых больных острым лимфобластным лейкозом колеблется от 15 до 30%, у детей — 2-6%. При остром миелобластном лейкозе Ph'-хромосома встречается реже — от 2- до 13% (Яворковский Л. И. и др., 1993). Поэтому верификация диагноза в таких случаях возможна только при достижении ремис сии, при которой у больных ОЛ Ph'-хромосома не обнаруживает ся, а при ХМЛ Ph-позитивный клон зачастую сохраняется.

Следует отметить, что у детей выделяли два варианта ХМЛ:

взрослый и ювенильный. Однако, согласно классификации Все мирной организации здравоохранения (Harris N. L. et al., 2000), существует ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ), который является отдельной формой и отличается от хроническо го миелоидного или миеломоноцитарного лейкоза взрослых.

ЮММЛ сочетает в себе черты миелпролиферативного и миело диспластического синдрома. Встречается он в любом возрасте, но преимущественно в младшем, отличается торпидным течением, ранним развитием анемии, тромбоцитопении, кровоточивости, а нередко — увеличением лимфатических узлов. При ЮММЛ ха рактерны следующие особенности пунктата костного мозга: содер жание бластов у большинства детей 30%;

бласты с признаками анаплазии (диссоциация в созревании ядра и цитоплазмы, вакуа лизация и плазматизация последней, складчатость структуры хро матина);

в цитоплазме определяется скудная азурофильная зерни стость;

выявляются палочки Ауэра;

содержание эозинофилов нор мальное, а базофилов иногда повышено;

отмечается моноцитоз, обнаруживаются монобласты и промоноциты;

количество клеток эритроидного ряда снижено;

Ph'-хромосома не обнаруживается.

Глава 18. Хронический миелолейкоз При дифференциальной диагностике ОЛ и хронической фазы ХМЛ учитывают следующие опорные пункты: 1) наличие при ХМЛ в лейкограмме «промежуточных форм», а при ОЛ — лейке мическое зияние (ХФ ХМЛ бластные клетки единичные);

2) нали чие «эозинофильно-базофильной» ассоциации, отсутствующей при ОЛ;

3) количество тромбоцитов при ХМЛ либо нормальное, либо даже повышенное. Между тем при ОЛ уже с самого начала регист рируется тромбоцитопения. В костном мозге при ОЛ обнаружива ется высокое число бластных клеток (30%), пониженное количе ство мегакариоцитов или их отсутствие. Обнаружение при гисто логическом исследовании костного мозга больных диффузной или крупноочаговой бластной инфильтрации при нарушении нормаль ных соотношений ростков кроветворения, угнетение нормального гемопоэза, рассасывание кости подтверждает диагноз ОЛ (Абдул кадыров К. М. и др., 1998;

Thiele J. et al., 1990).

Проводя дифференциальную диагностику ХМЛ, следует также иметь в виду хронический моноцитарный (ХМонЛ) и миеломоно цитарный (ХММЛ) лейкозы. Анализируя черты сходства ХМЛ и ХМонЛ, необходимо отметить гепато- и спленомегалию;

с течени ем времени при ХМонЛ появляются признаки угнетения эритро- и тромбоцитопоэза. Анемия той или иной степени является частым симптомом ХМонЛ. Тромбоцитопения вначале умеренная, однако при прогрессировании лейкозного процесса регистрируется зна чительная тромбоцитопения с геморрагическим синдромом (Во робьев А. И., Бриллиант М. Д., 1976;

Волкова М. А., 1979). Морфо логическим субстратом при ХМонЛ являются моноциты и моно цитоидные клетки (атипичные моноциты). ХМонЛ болеют преимущественно лица пожилого возраста, как правило, старше 50 лет. В данном случае основными диагностическими признака ми являются: сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и печени;

число лейкоцитов в периферической крови либо не изменено (особенно первые 2-3 года), либо выявляется умеренный лейкоцитоз;

моноцитоз в крови и костном мозге (более 600 клеток в 1 мкл). Цитохимический анализ подтверждает при надлежность клеток к моноцитарному ряду: в них обнаруживают ся положительная реакция на неспецифическую эстеразу и нафти ламидазу и слабоположительная — на пероксидазу и липиды (в от личие от положительной в клетках гранулоцитарного ряда).

Активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижена. Осо бенно патогномоничным представляется обнаружение в сыворот ке крови и моче больных высокого уровня лизоцима (Абдулкады ров К. М. и др., 1998). При гистологическом исследовании трепа 524 Часть 2. Клиническая гематология нобиоптатов больных в костномозговых лакунах отчетливо опре деляются множественно-очаговые или диффузные разрастания мо ноцитарных клеток. При кариологическом анализе клеток крови и костного мозга никогда не обнаруживается Ph'-хромосома или хи мерный ген BCR/ABL. Таким образом, диагноз ХМонЛ основыва ется, главным образом, на обнаружении моноцитоза в крови и кос тном мозге, гиперплазии моноцитоидных клеток в трепан обиопта те подвздошной кости и обнаружении высокого уровня лизоцима в сыворотке крови и моче больных.

Для ХММЛ характерны клинические признаки лейкоза (уве личение селезенки, печени, лимфатических узлов);

наличие лей козного патоморфологического субстрата в виде замещающей жи ровую ткань миеломонопитарной пролиферации в костном мозге, печени, селезенке, иногда коже;

угнетение нормального гемопоэза с развитием анемии, тромбоцитопении и моноцитозом перифери ческой крови (10-30%) и костного мозга (до 25% всех миелокарио цитов);

в периферической крови наблюдается абсолютный моно цитоз без или с признаками дисгранулоцитопоэза;

в костном мозге может быть увеличено число промоноцитов, бластных клеток (ме нее 20%) и нормобластов;

отмечается картина днсэритропоэза с гиперплазией эритроидного ростка или, наоборот, с сужением плац дарма эритропоэза;

встречаются мегало- и нормобласты с фраг ментированными ядрами. При цитогенетическом исследовании выявляется моногамия 7-й и трисомия 8-й, а также делеция корот кого плеча 12-й хромосомы, но в отличие от других вариантов МДС отсутствуют изменения 5-й хромосомы;

Ph'-хромосома не выявляется. Одной из особенностей ХММЛ является повышение уровня лизоцима в сыворотке крови больных (Ковалева Л. Г., 1995;

Маякова С. и др., 1995;

Kantarjian H. et а]„ 1990).

Осуществляя дифференциальную диагностику ХМЛ, следует помнить о лейкемоидных реакциях (ЛР), которые представляют собой изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансфор мирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи. Тип ЛР опре деляется характером патологического процесса: его локализацией, этиологией, патогенетическими особенностями и т. п. И. А. Кас сирский и Г. А. Алексеев (1962) выделили следующие группы лей кемоидных реакций: миелоидного типа, лимфомоноцнтарные и лимфатические реакции. В морфологическом отношении ЛР мие лоидного типа характеризуются картиной крови, напоминающей таковую при ХМЛ. Развитие таких реакций большей частью обус ловлено инфекционными и токсическими причинами. Изменения Глава 18. Хронический миелолейкоз при активном туберкулезном процессе проявляются лейкоцито зом до 12-14 х 109/л, появлением юных форм нейтрофилов и даже миелоцитов. Однако в отличие от ХМЛ при туберкулезе не бывает такого резкого «левого» сдвига, а в протоплазме нейтрофилов вы является патологическая зернистость. К тому же осмотр больных, обнаружение хрипов над поверхностью легких, рентгенологичес кое обследование, посевы мокроты позволяют поставить правиль ный диагноз. Для уточнения диагноза осуществляется пункция грудины. Острые воспалительные и инфекционные заболевания, возбудителями которых являются стафилококк, стрептококк, пнев мококк, менингококк, гонококк, простейшие вирусы, грибы и па разиты, сопровождаются лейкоцитозом, иногда достигающим 50 х 109/л. Изменения в лейкоцитарной формуле заключаются в увеличении процента нейтрофилов и появлении молодых форм (метамиелоцитов, миелоцитов). Выраженной миелоидной реакци ей сопровождаются сепсис, скарлатина, рожистое воспаление, раз личного рода нагноительные процессы, пневмония, гнойные вы потные плевриты, дифтерия, дизентерия, сыпной тиф.

Причиной ЛР миелоидного типа могут быть экзогенные и эндо генные интоксикации. Экзогенная интоксикация, вызывающая лей коцитоз со сдигом влево, отчетливое увеличение миелоцитов и промиелоцитов с изменением лейко-эритроцитарного соотноше ния в миелограмме, возникает при отравлении сульфаниламидны ми препаратами, оловом, ртутью, дигиталисом, адренатином, угар ным газом. Подобные изменения наблюдаются также при действии различного рода нарушений обмена веществ (уремия, диабетичес кий ацидоз). При злокачественных новообразованиях ЛР развива ются в результате общего действия опухолевого процесса и про дуктов распада опухоли, но чаще такие реакции являются след ствием раздражения миелоидного ростка метастазами. Между тем, обычно при этом, в отличие от ХМЛ, происходит одновременное раздражение эритроидного ростка костного мозга, в связи с чем в периферической крови наряду с лейкоцитозом и сдвигом лейкоци тарной формулы влево появляются ядерные элементы эритропоэ за. Умеренная или выраженная анемия и наличие эритрокариоци тов в периферической крови, сопровождающие нейтрофильную ЛР, являются убедительным симптомом злокачественного процес са. Дополнительные исследования больного, направленные на уточ нение основного заболевания (рентгенография органов грудной клетки и желудочно-кишечного тракта, фиброгастроскопия и ко лоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, компьютерная то мография), позволяют установить правильный диагноз (Бессмель Часть 2. Клиническая гематология цев С. С. и др., 2001). Наличие в костномозговом пунктате раковых метастазов дает основание подтвердить диагноз. Раковый мета стаз — это клеточное скопление атипичных, не свойственных кост ному мозгу клеток, с отчетливыми признаками анаплазии.

Проведенное изучение морфологического состава крови боль ных с различными проявлениями ревматического процесса, остры ми воспалительными заболеваниями почек, абсцессами легких и других локализаций показало, что при этих болезнях могут наблю даться изменения по типу ЛР миелоидного типа (Минкин Р. Б., 1994). Увеличение общего количества лейкоцитов, наблюдаемое у 28% больных первичным ревмокардитом с I стадией активности ревматического процесса, у 45% больных со 11 стадией активности и у всех больных с III стадией, происходит преимущественно за счет палочкоядерных нейтрофилов и эозинофилов. Реакция лим фоцитов на активный ревматический процесс проявляется лимфо пенией, наиболее выражением! при максимальной степени активно сти ревмокардита. В то же время ревматический процесс с самого начала сопровождается, в отличие от ХМЛ, гипохромной анемией.

У больных ревматизмом никогда не наблюдается появление в кро ви бластных элементов, «базофильно-эозинофильной» ассоциации.

Безусловно, каждый больной должен быть осмотрен, произведена перкуссия и аускультация сердца с целью исключения порока серд ца. Важным представляется исследование крови методом электро фореза сыворотки в агаровом геле на противострептококковые ан титела, определение антикардиальных антител и антител с СР-Б.

Абсцессы легких возникают при самых различных патологи ческих процессах в легочной ткани: рак легкого, аденома бронха, туберкулез, легочные нагноившиеся кисты, эхинококк легкого и т. д. Содержание лейкоцитов и лейкоцитарная формула являются довольно точным показателем тяжести воспалительного процесса.

Отмечается повышение числа лейкоцитов до 15 х 10!|/л и выра женный сдвиг влево с поя влением юных форм. При подозрении на абсцесс легкого больным показаны рентгенологическое исследова ние легких, диагностическая бронхоскопия и бронхография, цито логическое исследование мокроты и промывных вод из бронхоле гочной системы. Тщательное обследование больного позволяет выявить локальную симптоматику, соответствующую тому или иному заболеванию, вызвавшему изменения, напоминающие ХМЛ.

В трудных случаях производится пункция грудины и трепанобио псия подвздошной кости.

Острые вирусные гепатиты, некоторые формы хронического гепатита, поражение печени лептоспирозом (болезнь Васильева Глава 18. Хронический миелолейкоз Вейля), циррозы и абсцессы печени нередко сопровождаются ге матологическими нарушениями, подобными таковым при ХМЛ:

нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг влево до миелоцитов, увеличе ние СОЭ. В связи с этим в программу обследования больных ХМЛ обязательно должно входить исследование функционального со стояния печени: активность аланинаминотрансферазы;

уровень билирубина с определением прямой и непрямой фракции;

тимоло вая, сулемовая и формоловая пробы;

содержание общего белка и гаммаглобулинов, холестерина;

исследование крови на вирус гепа тита В, С и D. Необходимо тщательно собирать анамнез, так как это нередко позволяет уточнить диагноз заболевания. В частности, лептоспироз встречается в виде отдельных вспышек, порой массо вого характера. Наиболее часто поражаются люди, соприкасающи еся с грызунами, обслуживающие канализацию, докеры и шахте ры. Источником инфекции являются крысы и другие грызуны (Гу бергриц А. Я. и др., 1978). Важным методом диагностики болезней печени является УЗИ (Мухарлямов Н. М., 1987). В диагностичес ки трудных случаях показана биопсия печени.

Помимо описанных ЛР, подобная картина крови может возник нуть при агранулоцитозе. После устранения патологического ба рьера, вызвавшего угнетение гранулоцитоноэза или задержку со зревания отдельных его элементов, при агранулоцитозе в кровь поступает огромное количество клеток, в том числе незрелых, со здавая картину лейкемоидной реакции. Установлению окончатель ного диагноза в таких ситуациях помогает наблюдение за больным.

Лейкемоидные реакции могут сопровождать оперативные вме шательства, переломы костей, шок, инфаркт миокарда, а также мо гут наблюдаться в процессе пароксизмальной тахикардии. Они могут появляться и при приеме кортикостероидных препаратов, характеризуясь нейтрофильным лейкоцитозом до 20-30 х 109/л и «омоложением» лейкограммы (сдвиг влево до миелоцитов и мета миелоцитов). После отмены гормонов это состояние проходит.

Таким образом, резюмируя изложенный материал по диагнос тике и дифференциальной диагностике ХМЛ, следует отметить, что спектр заболеваний и различных патологических процессов, сопровождающихся сходной клинической симптоматикой и кар тиной периферической крови, очень широк. Однако необходимо подчеркнуть, что при верификации ХМЛ, в первую очередь, все же следует ориентироваться на анализ периферической крови, пунк цию грудины и гистологическое исследование трепанобиоптатов подвздошной кости, что у преобладающего большинства больных позволяет исключить ряд заболеваний и патологических состояний, 528 Часть 2. Клиническая гематология сопровождающихся подобной клинической картиной. ХМЛ харак теризуется, главным образом, следующими клинико-гематологи ческими признаками: сочетанным или изолированным увеличени ем размеров селезенки и (или) печени;

постепенным нарастанием содержания лейкоцитов в периферической крови;

сдвигом в лей коцитарной формуле влево до миелобластов и промиелоцитов;

вы сокой клеточностью костного мозга с увеличением содержания кле ток нейтрофильного ряда, бластных клеток и клеток базофильного и эозинофильного рядов;



Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 | 16 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.