авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 13 | 14 || 16 | 17 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 15 ] --

гиперплазией гемопоэтической ткани за счет клеток гранулоцитарного (часто в сочетании с мегакариоци тарным) ростка в трепанобиоптате костного мозга, и, наконец, об наружением в клетках костного мозга такого маркера данного за болевания, как Ph'-хромосомы. При дифференциальной диагнос тике ХМЛ в программу обследования больных должны быть включены довольно разнообразные тесты. Необходимо проводить тщательное клиническое обследование больных с использованием всех доступных методов исследования, включая цитогенетический и цитохимический анализы клеток крови и костного мозга, ультра звуковые, рентгенологические и другие методы исследования кос тей скелета и органов брюшной полости. Интерпретация получен ных результатов исследования, внимательное изучение их в дина мике течения патологического процесса позволят своевременно поставить правильный диагноз.

Лечение.. Терапия больных хроническим миелолейкозом нео днозначна и имеет некоторые особенности, связанные со стадий ностью течения данного заболевания. Для оценки эффективности терапии ХМЛ используют критерии, представленные ниже.

I. Гематологическая ремиссия (Хьюстонские критерии).

1. Стабилизация числа лейкоцитов периферической крови на уровне менее 10,0 х 109/л и нормализация лейкоцитарной формулы с отсутствием незрелых форм (бластов и промиело цитов).

2. Нормализация количества тромбоцитов на уровне менее 450,0 хЮ !) /л.

3. Исчезновение всех клинических симптомов и признаков заболевания, включая пальпаторно определяемую спленомегалию.

II. Цитогенетический ответ или ремиссия (анализируется не менее 20 метафаз).

1. Полный ответ — полная элиминация клеток с Ph'-хромо сомой.

2. Частичный ответ — Ph-позитивные метафазы найдены в 5-34% делящихся клеток.

Глава 18. Хронический миелолейкоз 3. Минимальный ответ — Ph-позитивные метафазы состав ляют более 35/о, но менее 100%.

4. Большой ответ — включает полную и частичную ремиссии (Ph-негативных клеток 65%.

5. Отсутствие ответа — Ph'-хромосома персистирует во всех проанализированных метафазах.

Химиотерапия традиционно продолжает занимать одно из важ ных мест в лечении хронической фазы ХМЛ. Препаратом выбора следует считать гидроксимочевину (Hydrea, Gidroxyurea), которая выпускается в капсулах по 500 мг. В ряде рандомизированных исследований было доказано ее преимущество над миелосаном (бусульфаном): у пациентов, принимавших гидроксимочевину в хронической фазе ХМЛ, показатель выживаемости оказался вы ше. Так, по данным Hehlmann R. и соавторов (1993), медиана (Мс) выживаемости пациентов, принимавших гидроксимочевину в хро нической фазе, составляла 58 месяцев, что достоверно (Р = 0,008) выше, чем у больных, получавших миелосан.

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) является противоопухолевым препаратом ал килирующего действия и оказывает влияние на пролиферирую щие миелоидные клетки. Гидроксимочевина вызывает быстрое, но кратковременное снижение количества лейкоцитов. Цитостатичес кий эффект достигается за счет торможения синтеза ДНК, при этом не оказывается влияния на синтез белка и РНК. Начинают лечение Гидреа в суточной дозе 40-50 мг/кг массы тела (в сочета нии с лейкоцитаферезом при гиперлейкоцитозе) с последующим уменьшением дозы наполовину при снижении количества лейко цитов ниже 20 х 109/л. Возможно применение препарата в режиме пульс-терапии (2500-3200 мг/м 1 раз в 3 дня). Доза поддержива ющей терапии — 10-20 мг/кг массы тела (обычно от 500 мг до 1 г).

Гидроксимочевина обычно хорошо переносится, а относительным противопоказанием к ее назначению служит язвенная болезнь же лудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

В ХФ заболевания на протяжении уже более 40 лет использует ся миелосан (милеран, бусульфан, мизульфан), который относит ся к алкилирующим препаратам. Его цитостатическое действие основано на реакции алкилирования, то есть на замещении атома водорода в молекуле белка или нуклеиновой кислоты клетки ал кильным радикалом, отщепляемым от молекулы препарата. Со единение алкильной группы с молекулой нуклеиновой кислоты препятствует построению ДНК. Назначается этот препарат внутрь, доза определяется количеством лейкоцитов и размерами селезен ки. При лейкоцитозе 110-150 х 109/л рекомендуется доза 8 мг/сут, 530 Часть 2. Клиническая гематология 90-100 х 10 /л - 8-6 мг/сут, 60-80 х 109/л - 6 мг/сут, 30-50 х 109/л 4 мг/сут, 15-20 х 109/л - 2 мг/сут, 15 х 109/л - по 2 мг 2-3 раза в неделю. При достижении ремиссии проводят поддерживающее ле чение — по 2-4 мг 1-3 раза в 7-10 дней. При ежедневном приеме препарата, особенно в начале лечения, рекомендуется еженедель ный контроль показателей периферической крови. Следует иметь в виду, что миелосан действует, главным образом, на стволовые кроветворные клетки, менее активно - на клетки-предшественни цы отдельных ростков кроветворения и почти не оказывает влия ние на быстро пролиферирующие клетки. Этой особенностью ме ханизма действия объясняется своеобразие колебаний числа лей коцитов при лечении больных ХМЛ. При назначении обычных терапевтических доз препарата (4-6 мг/сут) через 10-12 дней про исходит подъем числа лейкоцитов, иногда очень значительный — в 2-3 раза превышающий первоначальные цифры. Лишь через 3 4 недели непрерывной терапии миелосаном в прежних дозах начи нается снижение уровня лейкоцитоза. Из побочных эффектов ми елосана следует отметить развитие аплазии кроветворения при ис пользовании высоких доз (до 14 мг в сутки), фиброза костного мозга и легочной ткани, нарушение репродуктивной функции. При длительном приеме миелосана у некоторых больных появляется темная пигментация кожи, обусловленная отложением меланина, иногда развивается синдром, напоминающий болезнь Аддисона, вызванный фиброзом надпочечников. При применении миелоса на, гидроксимочевины развитие клинико-гематологической ремис сии наблюдается не более чем у 80% больных, а при цитогенетичес ком исследовании Ph-позитивный клон кроветворения зачастую остается у преобладающего большинства пациентов. При приме нении миелосана, как правило, не удается добиться достижения большого или полного цитогенетического ответа на лечение.

Начиная с 80-х г. XX в. для лечения ХМЛ применяют препара ты альфа-интерферона (ИНФ-а), которые способны вызывать не только клинико-гематологическую, но и весьма длительную цитоге нетическую ремиссию заболевания (Kantarjian H. M. et al., 1995;

Bessmeltsev S. S. et al., 1996). Механизм действия интерферонов до конца не выяснен. Считают, что эффекты ИНФ-а, в первую оче редь, связаны с: 1) антипролиферативным действием вследствие угнетения ростовых генов в опухолевых клетках;

2) индукцией клеточной дифференцировки;

3) иммунной модуляцией путем ак тивирования макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток;

4) усилением экспрессии поверхностных ан тигенов клеточных мембран;

5) усилением регуляторного воздей Глава 18. Хронический миелолейкоз ствия костномозгового микроокружения — альфа-интерфероны восстанавливают нормальное ингибирующее действие стромаль ных клеток на пролиферацию клеток-предшественников миелоид ного ряда и усиливают адгезию последних к стромальным клеткам.

Ингибирующий аффект ИНФ-а но отношению к грануломоноци тариым предшественникам (GFU-GM) более выражен при ХМЛ и в меньшей степени в отношении нормальных GFU-GM (Гусе ва С. А.. 2001). Помимо блокады митотического цикла в Gl-фазе, ингибицин клеточной пролиферации, терапевтический эффект ИНФ-а зависит от соотношения факторов интерфероновой регу ляции (IRF-1, IRF-2), которое меняется под действием интерферо нов. При ХМЛ нарушается контакт СБ34~клеток по отношению к элементам микроокружения и фибронектину. Именно это обстоя тельство лежит в основе экспансии лейкозного клона при ХМЛ (Verfaillie et al, 1997). ИНФ-а способны индуцировать Fas-R экс прессию на С1)34~клетках при ХМЛ, причем ИНФ-а оказывают влияние на эффект образования анти-Fas-антител в культурах кост ного мозга. Подверженность СО34+клеток к Fas-опосредованному апоптозу зависит от BCR/ABL-протеина (Selleri et al., 1998). Уста новлено, что СБ34*клетки больных ХМЛ, у которых интерферо нотерапия оказалась успешной, были чувствительны к индукции Fas-индуцированного апоптоза, между тем клетки от пациентов с рефрактерностью к ИНФ-а такой чувствительностью не облада ли. Различают два типа препаратов интерферона альфа: первый представляет собой рекомбинантные препараты, полученные ген но-инженерным путем, второй — нативные препараты, получен ные путем длительного культивирования лимфоцитов человека.

К рекомбинантным ИНФ-а, применяемым для лечения ХМЛ, относятся Реаферон, Роферон-А (интерферон альфа-2а) и Инт рон-А, лаферон и реальдирон (интерфероны альфа-2Ь), к натив ным — веллферон. Интерфероны вводят подкожно или внутримы шечно.

Первое сообщение об эффективности ИНФ-а у больных ХМЛ было сделано Talpaz M. et al. в 1983 г. Широкомасштабные ран домизированные исследования, проводившиеся в США, Велико британии, Германии, Италии и других странах, отчетливо проде монстрировали увеличение продолжительности жизни больных, леченных препаратами ИНФ-а, по сравнению с пациентами, полу чавшими традиционную XT. При длительном использовании пре паратов альфа-интерферона для лечения больных в хронической фазе ХМЛ у 46-81% пациентов наблюдается полная клинико-гема тологическая ремиссия, цитогенетический ответ регистрируется 532 Часть 2. Клиническая гематология у 18-56%;

причем большой онтогенетический ответ — у 10-44%.

Как известно, получение цитогенетического ответа ранее удава лось лишь при применении миелоаблативной терапии. Медиана выживаемости пациентов, в лечении которых использовались ИНФ-а, составляет 61-89 месяцев, а больных, получавших тради ционную химиотерапию, — 41-56 месяцев (Hehlmann R. etal., 1994).

В 1997 г. специальной группой по изучению результатов рандо мизированных исследований, посвященных ХМЛ (Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group), был произведен объединен ный анализ семи рандомизированных исследований у 1554 пациен тов. Показано неоспоримое преимущество препаратов ИНФ-а в до стижении большей продолжительности жизни у больных ХМЛ: этот показатель был достоверно лучше в группах пациентов, получавших ИНФ-а, чем в группах больных, леченных гидроксимочевиной или бусульфаном (р = 0,001 и 0,00007 соответственно). При этом для больных, леченных альфа-интерферонами, пятилетняя выживае мость составила 57%, а получавших химиотерапию — 42%.

Благодаря ряду крупных исследований была выявлена взаимо связь между достижением цитогенетического ответа и выживае мостью. Например, клинические исследования Н. Kantarjian и со авторов (1995), в которых участвовало 274 больных Ph-позитив ным ХМЛ, леченных с применением препаратов ИНФ-а, показали, что достижение выраженной цитогенетической ремиссии досто верно (р 0,001) коррелировало с удлинением выживаемости па циентов. Четырехлетняя выживаемость при полной цитогенети ческой ремиссии составляла 93%, частичной цитогенетической ре миссии -- 88%, незначительной цитогенетической ремиссии — 75% и отсутствии цитогенетической ремиссии — 50%. Аналогичные дан ные получены итальянской кооперативной группой по исследова нию ХМЛ (1994). Они установили, что достижение через 24 меся ца терапии ИНФ-а выраженной цитогенетической ремиссии было независимо связано с удлинением срока выживания.

Существуют различные схемы введения ИНФ-а, отличающиеся интенсивностью наращивания доз. Суточная доза в зависимости от числа лейкоцитов обычно колеблется от 3 х 106 ME до 5 х 106 МЕ/м2.

Можно рекомендовать следующую схему введения:

B а) 1 х 10 ME, ежедневно, 1-3-й дни;

б) 2 х 106 ME, ежедневно, 4-6-й дни;

в) 3 х 106 ME, ежедневно, 7-13-й дни;

г) 6 х 106 ME, ежедневно, 14-20-й дни;

д) 5 х 10'' МЕ/м, ежедневно или 5 дней в неделю (но не более G 9xlO ME).

Глава 18. Хронический миелолейкоз Важным вопросом является определение оптимальной дозы пре паратов ИНФ-а. Хотя диапазон применявшихся разными автора ми доз весьма широк — от 2 х 10й МЕ/м 2 (МЕ/м 2 ) 3 раза в неделю до 5 МЕ/м 2 ежедневно, большинство считает оправданным назна чение больших доз (5 МЕ/м 2 ежедневно) (Hehlmann R. et al., 1994;

Kantarjian H. et al., 1995,1996). При использовании ИНФ-а в дозе 5 МЕ/м 2 ежеденевно у подавляющего числа пациентов гематоло гическая ремиссия достигается в течение 3-6 месяцев, а цитогене тический ответ (если его удается достичь) — в течение 12 месяцев.

Доза ИНФ-а уменьшается наполовину при снижении уровня ней трофилов ниже 1,5 х 109/л и (или) тромбоцитов ниже 100 х 10''/л.

Обычно это наблюдается после нескольких месяцев лечения, при этом лейкоцитарная формула оказывается нормальной, регистри руется та или иная степень цитогенетического ответа, причем в на чале обычно регистрируется минимальный ответ, а в дальнейшем (в сроки 18-24 месяцев) — большой цитогенетический. Лечение таких больных ИНФ-а следует продолжить, при этом доза и час тота введения препарата могут быть снижены.

При использовании больших доз нередко проявляется побоч ное действие препаратов. Токсические эффекты разной степени выраженности включают в себя слабость, потерю веса, депрессию, нейротоксичность, гемолиз, тромбоцитопению, гипотиреоидизм, патологические изменения соединительной ткани, повреждения сердечно-сосудистой, мочевыделительной, а также других органов и систем. При этом 15-25% пациентов вынуждены прерывать те рапию препаратами альфа-интерферона, в то время как у 30-50% планируемая доза снижается вследствие токсических эффектов.

Следует отметить, что в ряде крупных рандомизированных ис следований планируемая доза альфа-интерферона (5 МЕ/м 2 еже дневно) оказывалась существенно ниже реально вводимой ( 2 3,2 МЕ/м 2 ) (Hehlmann R. et al., 1994;

Mahon F. et al., 1994). Учиты вая худшую переносимость и высокую частоту побочных реакций при назначении больших доз ИНФ-а, отдельные авторы предлага ют применять сниженные дозы, которые могут быть столь же эф фективны, как и большие при значительно меньшей токсичности и стоимости терапии. При назначении ИНФ-а в малых дозах коли чество полных, в том числе цитогенетических, ремиссий обычно меньше, чем при введении дозы, равной 9 МЕ/м. В то же время Е. Granados и соавторы (1998) сообщили о результатах мультицент рового исследования, в котором сравнивались результаты лечения больных ХМЛ ИНФ-а в стандартной (9 МЕ/м2 в лень) и промежу точной (4,5 МЕ/м 2 в день) дозе. Авторы не обнаружили значитель 534 Часть 2. Клиническая гематология пых отличий в достижении цитогенетического ответа через 1 год терапии. При применении комбинированной терапии ИНФ-а по 3 х 106 ME в течение 5 дней в неделю и гидроксимочевины в обыч ных дозах гематологический ответ удается получить у 62% боль ных, а цитогенетический — у 40%.

Сотрудниками института было проведено изучение влияния терапии препаратами ИНФ-а в сниженных дозах на выживаемость и продолжительность хронической фазы ХМЛ в сравнении с мо нохимиотерапией. Были сформированы две группы больных. Боль ным 1-й группы ИНФ-а вводили по 2-3 х 106 ME ежедневно или 5 раз в неделю. При лечении пациентов 2-й группы использовалась только традиционная химиотерапия. Получены следующие резуль таты: 4-летняя выживаемость первой группы больных составила 85,6%, второй — 67,5%;

5-летняя — 70,8 и 28,9% соответственно, а Me выживаемости — 66 и 48 месяцев. При сравнении продолжи тельности ХФ оказалось, что через 3 года после установления ди агноза ХМЛ хроническая фаза продолжалась у 89% больных, по лучавших ИНФ-а, и у 53,4% — химиотерапию. По данным иссле дования Н. Kantarjian и соавторов (1999), результаты лечения больных ХМЛ зависят не столько от дозы ИНФ-а, сколько от глубины и длительности подавления лейкозного клона.

Лечение интерферонами, независимо от дозы, может сопровож даться рядом побочных явлений следующего характера: появлени ем лихорадки, головных болей, головокружения, гриппоподобного состояния, тошноты и рвоты. Кроме того, при длительном исполь зовании — нарушением функциональных показателей печени, по чек, развитием лейкопении и тромбоцитопении. В связи с этим при назначении ИНФ-а необходим контроль за указанными показате лями. При развитии гранулоцитопении ( 1,0 х 109/л), тромбоци топении ( 50 х 109/л), повышении АлАТ более чем в 5 раз по сравнению с нормой лечение должно быть прекращено. Введение препарата возобновляется при восстановлении количества нейт рофилов и (или) тромбоцитов, но доза при этом составляет 50% от предыдущей. При повышении температуры тела после введения ИНФ-а больному необходимо предварительно за 1 час до очеред ной внутримышечной инъекции препарата принять внутрь 1. таб летку парацетамола либо 1 таблетку аспирина с димедролом. Если и в этом случае после введения ИНФ-а наблюдается повышение температуры тела, которая сохраняется более 3 часов, а также резко ухудшается самочувствие больного: появляются тошнота и рвота, — то это служит показанием к уменьшению дозы, а в последующем — к отмене препарата. Введение интерферона следует осуществлять Глава 18. Хронический миелолейкоз на ночь (кроме первой инъекции, когда оценивается переносимость препарата), так как во время сна легкие симптомы, связанные с его побочными осложнениями, не ощущаются. Противопоказания к назначению ИНФ-а: тяжелые болезни сердца;

тяжелые дисфунк ции печени или почек;

эпилепсия и (или) другие подобные нару шения функции нервной системы;

хронический гепатит, транс формирующийся в цирроз печени;

хронический гепатит у боль ных, которым недавно было проведено лечение иммуносупрес сивными препаратами, за исключением коротких курсов гормоно терапии.

При недостаточном эффекте монотерапии ИНФ-а оправдан ным представляется сочетанное использование их с гидроксимо чевиной или миелосаном, особенно если у больного выявляется высокий лейкоцитоз. При комбинированной терапии наблюдается более быстрая редукция пула опухолевых клеток, увеличивается частота достижения полной клинико-гематологической и цитоге нетической ремиссии, а также возрастает длительность хроничес кой фазы заболевания. Может быть использован следующий вари ант лечения: гидроксимочевина 50 мг/кг массы тела ежедневно до достижения клинико-гематологической ремиссии заболевания. Пос ле чего в качестве поддерживающей терапии назначается ИНФ-а в дозах, необходимых для поддержания числа лейкоцитов на 9 уровне 2-5 х 10 /л и тромбоцитов 50-150 х 10 /л. Добавлять гид роксимочевину приходится большинству пациентов, применяю щих альфа-интерфероны в сниженных дозах. Такое лечение ред ко позволяет достигать полного или большого цитогенетического ответа, однако может ощутимо увеличивать длительность хрони ческой фазы и улучшать выживаемость. В настоящее время пока зана высокая эффективность комбинированной терапии больных ХМЛ ИНФ-а и малых доз цитозин-арабинозида (Ara-С). Режим малых доз обеспечивает длительное воздействие препарата на лейкозные клетки и, следовательно, потенциально более актив ное подавление опухолевого клона. В большинстве исследований Ara-С рекомендуется вводить в дозе 10-20 мг/м 2 два раза в сутки в течение 2-3 недель или 10 дней ежемесячно (на протяжении 6 месяцев), при этом ИНФ-а вводят в стандартных дозах (5 МЕ/м ).

Установлено, что добавление Ara-С к ИНФ-а повышает частоту клинико-гематологического и цитогенетического ответа. Частота достижения полных клинико-гематологических ремиссий дости гает 80%, большого цитогенетического ответа — 28%. Трехлетняя выживаемость достоверно (Р 00,1) выше у больных, получав ших сочетанную терапию (76%), в сравнении с монотерапией альфа 536 Часть 2. Клиническая гематология интерфероном (36%) (Guilhot F. et al., 1991;

Kantarjian H. et al., 1992).

В течение последних лег для лечения больных ХМЛ стали ис пользовать ПЕГ-интерфероны. Например, ПЕГ-интрон (PEG Intron (Polyethylene glycol, interferon-alpha-2b)), который обладает улуч шенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свой ствами по сравнению с нативным ИНФ-а-2Ь (Bukowski R. M. et al., 2002). Введение PEG Intron начинается с малых доз, например 0,25 мкг/кг еженедельно, что соответствует дозе ИНФ-а-2Ь.в 3 х 10е ME, вводимых 3 раза в неделю. М. Talpaz и соавторы (2001) привели результаты фазы I клинических исследований. PEG Intron был назначен 27 больным Ph(+) ХМЛ в ХФ или ПФ, у которых лечение ИНФ-ос оказалось неэффективным. При этом у 9 больных была выявлена гематологическая, а у 12 — цитогенетическая рези стентность;

6 больных не переносили ИНФ-а. PEG IFN-oc-2b на значали подкожно еженедельно, начиная с дозы 0,75 мкг/кг, и за тем увеличивали — 1,5;

3,0;

4,5;

6,0;

7,5;

9,0 мкг/кг. Максимально переносимая доза колебалась от 7,5 до 9,0 мкг/кг. В ПФ оптималь ная доза PEG IFN-a-2b составила 6 мкг/кг в неделю. Токсические эффекты на PEG IFN-a-2b включали сильную усталость, нейро токсичность, нарушение функции печени и миелосупрессию. У 37% больных достигнута полная гематологическая ремиссия, у 11% — полный цитогенетический ответ. Все 6 больных, которые не пере носили ИНФ-a, ответили на PEG INF-a-2b, причем у 4 пациентов зарегистрирован цитогенетический ответ.

Хорошо охарактеризованный фактор BCR/ABL тирозинкина зы, определяющий развитие ХМЛ, делал перспективными усилия по разработке препаратов, блокирующих его действие. Известно, что экспрессия гена BCR/ABL приводит к активации различных сигнальных путей, однако все трансформирующие функции белка BCR/ABL зависят от тирозинкиназной активности АЫ-фрагмен та. В конце 80-х гг. XX в. были представлены несколько соедине ний, известных как тирфостины, которые in vitro вызывали диф ференцировку и гибель BCR/ABL'-клеток в линии клеток К562, выделенной от больных эритроидным вариантом бластного криза ХМЛ. Последующая работа позволила оптимизировать специ фичность действия этих веществ. Первым представителем нового класса препаратов, блокирующим тирозинкиназу трех видов ре цепторов - BCR/ABL, c-kit и PDGFR, является гливек (CGP57148, STI 571 — signal trasductor inhibitor, иматиниб, Gleevec, Glivec).

В основе действия гливека лежит связывание АТФ с активными местами тирозинкиназы, что приводит к остановке пролиферации Глава 18. Хронический миелолейкоз или индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих BCR/ABL тирозинкиназу. В отличие от c-ABL, BCR/ABL-киназа не присут ствует в ядре, а располагается в цитоплазме и около плазматичес кой мембраны. Она действует на сигнальные пути, определяющие дифференцировку, пролиферацию и апоптоз клеток. Ингибирова ние тирозинкиназной активности под влиянием STI571 приводит к восстановлению нормального прохождения сигнала по этим пу тям, инициирует апоптоз, восстанавливает изменения активного цитоскелета и адгезию клеток. Данные об эффективности STI571 в разнообразных доклинических моделях и приемлемом токсиколо гическом профиле для животных послужили основанием для на чала в июне 1998 г. клинических испытаний фазы I. Гливек прини мается внутрь, биодоступность его составляет 97% и не зависит от возраста и приема пищи. Он быстро всасывается, а максимальная концентрация в плазме наступает через 1-2 часа после приема.

Более 70% гливека и его метаболитов выводится в течение 7 дней после приема однократной дозы. Выводится гливек, главным обра зом, через кишечник и только 13% -- почками.

Клинические испытания фазы I показали, что после достиже ния дозы гливека в 300 мг и более у 98% больных ХМЛ был полу чен полный гематологический ответ, который обычно возникал в первые 3 недели терапии и сохранялся в течение срока наблюде ния (медиана 210 дней). При применении STI571 в дозе 300 мг и более в течение 5 месяцев у 53% больных достигнут цитогенети ческий ответ, а у 10% — полный цитогенетический. В 2001 г. В. Dru ker и соавторы опубликовали результаты по эффективности и без опасности STI571. Наиболее частыми побочными эффектами, воз никающими на фоне приема препарата, были тошнота, отеки, ми алгия и диарея. Миелосупреесия наблюдалась у 25% больных и не требовала прекращения лечения. Авторы не выявили максималь но переносимую дозу STI571, однако наиболее оптимальная доза составляла 400 мг. В данном случае наблюдалось значительное ин гибирование ферментативной функции белка BCR/ABL и наибо лее часто развивался клинический ответ. Дозы более 750 мг пере носились хуже. Данные исследования фазы I подтверждены резуль татами многоцентровых международных исследований фазы II (Hernandez-Boluda J. С, Cervantes F., 2002). В исследование было включено 532 пациента с ХМЛ, лечение которых ИНФ-ос оказа лось неудачным, и 260 больных — в фазе бластной трансформации ХМЛ. Более 90% пациентов в ХФ достигли полной гематологиче ской ремиссии (время достижения ремиссии 4-6 недель). Через 3 месяца наблюдений у 37% больных зарегистрирован большой 538 Часть 2. Клиническая гематология цитогенетический ответ и у 13% — полный. Через б месяцев лече ния большой цитогенетический ответ составил 61%, из них у 21% — полный. Среди больных в фазе бластной трансформации полный гематологический ответ был достигнут в 44% случаев. У 21% боль ных наблюдался большой цитогенетический ответ, а полный — у 14%. Факт получения не только гематологической ремиссии, но и цитогенетического ответа у больных в фазе акселерации и БК очень примечателен. При назначении гливека в дозе 300-800 мг в сутки больным с миелоидным и лимфоидным вариантом БК у 73% больных было отмечено снижение до 15% содержания бластных клеток в костном мозге. У 27% больных миелоидным и 60% лим фоидным кризом их количество в миелограмме не превышало 5%.

Однако при лимфоидном варианте криза в период от 45 до 117 дней развился рецидив. В. J. Druker и соавторы (2001) привели резуль таты по использованию STI571 у больных в фазе БК. Так, 58 паци ентам был назначен STI571, из них у 38 диагностирован миелоид ный бластный криз и у 20 — острый лимфобластный лейкоз или лимфоидный вариант криза ХМЛ. STI571 давали внутрь ежеднев но в дозах от 300 до 1000 мг. Терапевтический ответ наблюдался у 21 (55%) из 38 больных с миелоидным вариантом криза, а у 4 из них достигнута полная ремиссия. У 14 (70%) из 20 больных с лим фоидным кризом или острым лимфобластным лейкозом отмечали ответ, включая 4 полные ремиссии. 7 больных с миелоидным кри зом продолжали получать лечение, и у них в период от 101 до 349 дней получена ремиссия.

В результате I фазы клинических испытаний гливека было ус тановлено, что при дозе 400 мг в день в ХФ и 600 мг в день в фазе акселерации и БК достигается наилучшее соотношение эффектив ности и переносимости препарата.

В гематологической клинике Российского научно-исследова тельского института гематологии и трансфузиологии гливек на значен 8 больным ХМЛ, из них 7 находились в ХФ и 1 — в фазе БК.

Первые получали по 400 мг гливека в день, а больной в фазе БК — 600 мг. Предварительные.данные свидетельствуют о высокой эф фективности гливека. Причем даже у больного в БК удалось дос тичь существенной редукции опухолевого клона.

С июня 2000 г. по январь 2001 г. проведены рандомизированные исследования с целью сопоставления "эффективности гливека (400 мг в сутки) и комбинированной терапии ИНФ-а (5 х 106МЕ в сутки) + цитарабин (20 мг/м2 в сутки на протяжении 10 дней в месяц) (Druker В., 2002). В исследовании участвовало 1106 боль ных (по 553 в каждой группе). Через 6 месяцев в группе больных, Глава 18. Хронический миелолейкоз получавших гливек, частота большого и полного цитогенетическо го ответа составила 63 и 40%, а в группе, получавшей ИНФ-а, — и 2% (Р 0,001). Через 18 месяцев большой цитогенетический ответ наблюдался у 87,1 и 34,7% (Р 0.001), полный — у 76,2 и 14,5% ( Р 0,001).

Устойчивость к STI571 — достаточно редкий феномен, она мо жет быть обусловлена многими факторами. Самым частым меха низмом резистентности к STT571 является амплификация гена BCR/ABL, а мутации киназного домена белка Abl делают эту ки назу нечувствительной к STI571. С целью повышения эффектив ности STI571 проводят исследования комбинации препарата с дру гими антилейкозными препаратами, включая ИНФ-а, дауноруби цин, цитарабин и этопозид. Показано, что сочетайное применение + этих препаратов повышает апоптоз ВС11/АВЬ -клеток. Результа ты этих исследований служат основанием для комбинирования STI571 с другими активными препаратами как у больных в ХФ, так и в фазе бластной трансформации. Схемы оптимального ис пользования STI571 еще не разработаны, продолжаются исследо вания по оценке его эффективности при назначении в виде моно терапии у больных ХМЛ, рефрактерных к ИНФ-а или не перено сящих его, а также у пациентов в прогрессирующей фазе и бластном кризе. В отличие от большинства противоопухолевых препаратов для STI571 максимально переносимая доза не установлена. Боль ным в ХФ рекомендуется назначать 400 мг в сутки, а в фазе акселе рации и бластном кризе — 600 мг (Druker В., 2001). Пока неясно, сколько времени больной должен получать лечение гливеком при достижении полной цитогенетической ремиссии. Имеются данные о том, что больные, достигшие полной цитогенетической ремис сии, тем не менее остаются BCR/ABL-позитивиыми, что подтвер ждают результаты количественной полимеразной цепной реакции, следовательно, у них сохраняется минимальная резидуальная бо лезнь. Причинами сохранения лейкозного клона может быть амп лификация гена BCR/ABL с 10-кратным увеличением уровня про дуцируемого белка или различные точечные мутации в одном из доменов ABL-тирозинкиназы с заменой одной из аминокислот.

В настоящее время пытаются использовать гливек в комбина ции с ИНФ-а (гливек - 400 мг в день, ИНФ-а 3 х 10fi ME — 3 раза в неделю). В исследовании I/II фазы гливек тестировался в комби нации с ПЭГ-интерфероном. Терапия интерфероном начиналась через 2 недели монотерапии гливеком.

После 6 месяцев лечения частота большого цитогенетического ответа во всей группе составила 73,3%, а у больных с впервые http://www.bestmedbook.com/ Часть 2. Клиническая гематология 540 • диагностированным ХМЛ — 82,4% (полный цитогенетический от вет у 36,7 и 41,2% соответственно). Из 22 пациентов, достигших БЦО, 55% получали либо 200 мг гливека и 0,25 мкг/нед ПЭГ интрона, либо 200 мг/сут гливека и 0,5 мкг/нед ПЭГ-интрона. В ис следовании I фазы только у 14% больных, получавших монотера пию гливеком в дозе 200 мг/сут, был получен цитогенетический ответ, что подтверждает более высокую эффективность комбина ции гливека с интерфероном.

В последние годы изучена эффективность еще целого ряда но вых лекарственных препаратов в терапии ХМЛ, в частности, топо текана и полностью транеретиноевой кислоты (ATRA). D. Russo и соавторы (1998) рекомендуют следующую схему назначен ия ATRA:

80 мг/м2/день (внутрь), разделенных на 2 приема после еды, в течение 7 дней каждую вторую неделю (максимально 12 курсов).

Однако более эффективна комбинация ATRA + ИНФ-а. М. Egyed и соавторы (2003) опубликовали результаты лечения двух групп больных ХМЛ в хронической фазе, в одной из которых применена комбинация ATRA+ ИНФ-а, а в другой — монотерапией ИНФ-а.

У 6 из 9 больных 1-й группы был получен большой цитогенетичес кий ответ, у 3 — полный. Между тем во 2-й группе только у 2 из 9 больных удалось получить большой цитогенетический ответ.

S. Sacchi и соавторы (1998) у больных в ранней ХФ применили ATRA (45 мг/м2) + ИНФ-а (5 МЕ/м 2 ) + малые дозы Ага-С (10 мг) в течение 7 дней, курсы повторялись каждую неделю. Цитогенети ческий ответ достигнут у 59% (большой — у 38% и полный — У 17%).

Топотекан — ингибитор фермента топоизомеразы I, необходи мый для репликации ДНК. Комбинация топотекана, Ara-С и цик лофосфана хорошо зарекомендовала себя у больных в ПФ и БК.

Наступление прогрессирующей или бластной фазы ХМЛ явля ется следствием перехода заболевания в поликлоновую стадию;

это требует немедленного пересмотра терапевтической тактики.

Цель лечения — достижение второй хронической фазы и сдержи вание прогрессирования лейкозного процесса. При ухудшении лей коцитарной формулы, появлении бластных клеток у больного, на ходящегося в фазе ремиссии, на первых порах лечение можно про должить, например, гидроксимочевиной и ИНФ-а. но увеличив их дозы. Нередко эффективным оказывается применение вместо или одновременно с гидроксимочевиной и ИНФ-а таких препаратов, как 6-меркаптопурин (6-МП), метотрексат, винкристин. Можно рекомендовать комбинацию миелосана с 6-МП и метогрексатом:

1) миелосан по 2- 4 мг внутрь 1 -3 раза в неделю, 6-МП по 100 мг Глава 18. Хронический миелолейкоз или 6-тиогуанин по 80 мг внутрь ежедневно;

2) 6-МП по 100 мг внутрь в течение 30 дней, метотрексат по 10 мг/м2 внутрь или внут римышечно 1 раз в 4 дня, преднизолон по 40 мг/м2 внутрь в течение 30 дней (преднизолон может быть исключен и назначен.тишь при неуклонном снижении числа тромбоцитов в ходе лечения). Если больной не получал Ara-С в малых дозах, то целесообразно провести лечение малыми дозами цитозин-арабинозида (цитозара, алексана) по 10-15 мг/м1' Б течение 3 педель. У некоторых больных достаточно эффективной является комбинация ИНФ-а и Ara-С в указанных выше режимах. При достижении второй хронической фазы лечение аналогично описанному выше. При неэффективности вышепере численных программ необходимо использовать схемы полихимио терапии (ПХТ), например «2 + 5»: рубомицин 45 мг/м2, в/в (либо •идарубицин 10-12 мг/м2, митоксантрон 5 мг/м2), 1 и 2-й дни;

цито зин-арабинозид по 100 мг/м2, в/в, в течение 5 дней. При достижении ответа такие курсы повторяют каждые 1,5-2 месяца.

Лечение больных ХМЛ в фазе бластного криза принципиально отличается от терапии предшествующих фаз опухолевого процес са и до сих пор является нерешенной проблемой. В этой фазе нет общепринятых схем терапии, так как результаты всех используе мых комбинаций остаются неудовлетворительными. При миело идных вариантах бластного криза применяют сочетание цитара бин-арабинозида (цитозара, алексана) с антрациклиновыми про изводными — «2 + 5», «3 + 7» (рубомицин 45-60 мг/м2 либо митоксантрон, идарубицин и заведос по 10 мг/м2, в/в, 1, 2 и 3-й дни и Ara-С по 100 мг/м, в/в, в течение 7 дней). При неэффективности к этим программам можно дабавить вепезид (VP-16) по 100 мг/м2, в/в, то есть «2 + 5 + 5» или «3 + 7 + 7». В наших наблюдениях при применении программы «3 + 7» положительный ответ на лечение в целом наблюдался у 73% больных, при этом у 55% была достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия, длительность кото рой составила в •.среднем (3,0 ± 0,5) месяца, а максимальное ее значение — 11 месяцев. Пятилетняя выживаемость составила 55,4%, а 6-летняя — 44,8%. Попытки увеличить эффективность данной программы за счет добавления винкристина успехом не увенча лись. При резистентных формах используются программы, приме няемые при лечении острых нелимфобластных лейкозов.

1. Цитозар — 3 г/м, в/в, каждые 12 ч в течение 3 дней;

миток сантрон — 5 мг/м, в/в, в течение 5 дней.

2. Цитозар — 1 г/м2, в/в, каждые 12 ч в течение 5 дней;

миток сантрон — 12 мг/м2, в/в, в течение 3 дней;

VP-16 — 100 мг/м2, в/в, каждые 12 ч в течение 5 дней.

542 Часть 2. Клиническая гематология Может быть применена программа TAD: цитозин-арабинозид 100 мг/м2 2 раза в день в виде длительных внутривенных инфузий в течение 5 (7) дней, 6-тиогуанин 100 мг/м2 внутрь дважды в день в течение 5 (7) дней, даунорубицин 45-200 мг/м2 внутривенно 1,3 и 5-й дни.

При лимфобластном варианте криза удастся получить эффект при назначении 8-дневной программы ВРП (VRP).

Винкристин 1,5 мг/м2, в/в, струйно, в 1 и 8-й дни;

рубомицип 40 мг/м-, в/в, 1, 2 и 3-й дни;

преднизолон 40 мг/м- внутрь (пли в/в 120 мг/м2), 1-8-й дни.

По результатам наших исследований при лечении больных лим фобластным вариантом БК по программе ВРП полные клинико гематологические ремиссии наблюдались у 37% больных, длитель ность их составила 3,5 ± 0,2 месяца, наряду с этим еще у 20% пациентов зарегистрированы частичная клинико-гематологичес кая ремиссия. 5-летняя выживаемость составила 31,5%, а 6-лет няя - 24,6%.

При химиорезистентности могут использоваться более актив ные программы — 15-дневная схема ВРП (VRP), VRP + L-acnapa гиназа, иногда более эффективны ЦОАП (СОАР) или CHOP.

1. VRP (15-дневный вариант): винкристин 2 мг, в/в, струйно, в 1, 8 и 15-й дни;

рубомицин 40 мг/м2, в/в, 3, 4 и 5-й дни;

преднизо лон 40 мг/м (внутрь) 1-15-й дни.

2. VRP + L-аспарагиназа: винкристин 2 мг, в/в, струйно, в 1, 8 и 15-й дни;

рубомицин 40 мг/м2, в/в, капельно, 3,4 и 5-й дни;

предни золон 40 мг/м2, внутрь, 1 - 15-й дни;

L-аспарагиназа 5000 ед/м2, в/в, капельно, 1-15-й дни.

3. ЦОАП (СОАР): циклофосфан 50 мг/м, каждые 8 ч, в/в, 4 дня;

винкристин 2 мг, в/в, 1-й день;

цитозар 50 мг/м2, струйно, через каждые 8 ч, 4 дня;

преднизолон 60 мг/м2, внутрь, 4 дня.

4. CHOP: циклофосфан 750 мг/м2, в/в, 1-й день;

винкристин 2 мг, в/в, 1-й день;

рубомицин (адриамицин) 50 мг/м2, в/в, 1-й день;

преднизолон 60 мг/м, внутрь, в течение 5 дней.

Сообщается о высокой эффективности при этом варианте криза программы ВАД: винкристин 0,4 мг, в/в, 1-4-й дни и адриамицин (рубомицип) 9 мг/м2, в/в, 1-4-й дни ежедневно;

оба препарата вводятся в виде постоянных внутривенных инфузий через раз дельные катетеры с помощью дозаторов. Дексаметазон 40 мг внутрь, 1 -4-й, 9-12-й и 17-20-й дни.

При лимфобластном варианте криза нередко развивается ней ролейкоз (нейролейкемия), поэтому таким пациентам необходима его профилактика, аналогичная той, которая рекомендуется при Глава 18. Хронический миелолейкоз остром лимфобластном лейкозе (эндолюмбальное введение метот рексата, Ara-С и дексаметазона).

К новым препаратам, пока еще не нашедшим применения, кото рые пытаются использовать при лечении ХМЛ, относятся трокса цитабин, гоморриштон, децитабин, ингибиторы фарнезилтранс феразы (SCH66336, R155777), триоксид мышьяка и ингибиторы протеазом, а также антнангиогенные препараты. Это препараты, направленные на конкретные мишени, использование их, возмож но, позволит осуществить последовательную блокаду внутрикле точных сигнальных путей, увеличить уровень молекулярных ре миссий, а может даже излечить ХМЛ. В течение многих лег прово дятся работы по разработке специфической иммунотерапии. Одним из испытуемых в настоящий момент в клинике подходов является использование опухольспецифичных пептидов для стимуляции Т-опосредованного противоопухолевого эффекта. Идентифици ровано несколько пептидов, способных связываться с молекула ми HLA I и II класса и вызывать HLA-рестриктивную цитоток сичность in vitro. Клинический эффект иматининиба (гливека) при ХМЛ инициировал активность исследователей в отношении других ингибиторов тирозинкиназной активности. Альтернатив ным подходом к подавлению тирозинкиназной активности мо жет быть использование молекул, блокирующих взаимодействие фермента с пептидными субстратами, но не с АТФ, как в случае с гливеком. Все эти препараты находятся на ранних стадиях разра ботки и в ближайшем будущем, возможно, покажут свою эффек тивность.

В настоящее время для лечения больных ХМЛ применяется трансплантация костного мозга (ТКМ) или периферических ство ловых клеток (ТПСК). Многие исследователи считают этот метод единственным, способным полностью или на длительное время уничтожить Ph-позитивный клон клеток. При этом 55-65% боль ных переживают без рецидива 5 лет. По результатам исследова тельского ракового центра Фреда Гатчинсона 5-10-летнее безре цидивное течение отмечено у 60-70% больных ХМЛ, подвергших ся ТКМ в хронической фазе заболевания. Рецидив остается главной причиной неудач трансплантации. Риск рецидива возрастает по мере прогрессии заболевания и составляет 10-20% у пациентов, трансплантированных в ХФ, и около 50% — в фазе БК.

Различают следующие виды ТКМ: сингенную, когда донор и реципиент генетически идентичны (однояйцевые близнецы);

алло генную, при которой донор и реципиент принадлежат к одному виду, но генетически неидентичны (потомки одних родителей — сиблин 544 Часть 2. Клиническая гематология ги или не связанные семейным родством пары);

аутологичную, если донор и реципиент являются одним лицом. Альтернативным источ ником гемопоэтических клеток для их трансплантации все чаще становятся стволовые клетки периферической крови. Сообщается о высокой эффективности этого метода лечения больных ХМЛ. Так, 5-летняя выживаемость, по данным Европейской группы ТКМ;

со ставила 56%, в то время как при применении химиотерапии — 28%.

А 3-летняя актуариальная выживаемость составила 81,5% ± 15% (Reiffers J. et al., 1994). Приживление костного мозга наступает при полной антигенной идентичности между донором и реципиентом, то есть при сингенной ТКМ. Однако возможность проведения син генной ТКМ встречается очень редко (в 1% случаев).

Для проведения аллогенной трансплантации наиболее реально найти гистосовместимого донора среди сиблингов, так как в этом случае пара донор-реципиент оказывается совместимой не только по антигенам главного комплекса гистосовместимости, но и по минорным антигенам, которые, как и антигены HLA-локусов, на следуются от родителей по кодоминантному принципу. Между тем, только 30-40% больных имеют потенциальных HLA-совместимых доноров среди сиблингов — братьев, сестер. Остальные могут рас считывать лишь на частично совместимого донора среди членов семьи (например, один из гаплоидентичных родителей в качестве донора для своего ребенка) или фенотипически гистосовместимо го донора, не связанного семейным родством.

Пересадка от неродственных доноров ограничена их наличием и высокой, по сравнению с родственной совместимой трансплан тацией, токсичностью, связанной, в первую очередь, с реакцией трансплантат против хозяина. На хороший эффект аллогенной ТКМ можно рассчитывать у пациентов моложе 50 лет. Оптималь ным сроком для проведения ТКМ является ранняя хроническая фаза ХМЛ (первые 12 месяцев от момента установления диагно за), хотя от этого метода не следует отказываться и в прогрессиру ющей фазе, и в фазе БК, когда шансы пациентов выжить при лече нии их цитостатическими препаратами практически равны нулю.

Одним из подходов для достижения лучших результатов у этих больных является индукция перед трансплантацией 2-й хроничес кой фазы с помощью активных программ химиотерапии. Выжива емость данной группы больных аналогична выживаемости паци ентов в прогрессирующей фазе. Использование тщательно подо бранных иммунологически совместимых неродственных допоров позволяет существенно расширить диапазон применетгая транс плантации при лечении больных ХМЛ.

Глава 18. Хронический миелолейкоз Одним из путей увеличения количества доноров является ис пользование частично HLA-совместимых лиц (не обязательно сиб сов). Ими могут быть люди, генотипически совместимые по 1 HLA гаплотипу и частично (фенотинически) схожие хотя бы но 1 из 3 главных локусов гистосовместимости (HLA-A, HLA-B и HLA D/DR). Другой важный способ расширения донорского пула использование неродственных HLA-идентичных (совместимых по HLA-A, HLA-B и HLA-D/DR) пар донор-реципиент. Однако ре зультаты неродственной трансплантации хуже, чем при трансплан тации от совместимого сиблинга. В то же время внедрение молеку лярных методов HLA-типирования привело к более строгому под бору неродственных доноров, что существенно улучшило резуль таты пересадки.

Наличие HLA-совместимого родственного или неродственного донора не более чем у 35% больных, тяжелое течение острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина», а также час тые инфекционные осложнения послужили причинами разработ ки и использования аутологичной трансплантации. Аутотранс плантация стволовых клеток крови больному ХМЛ впервые была выполнена A. Goldman и соавторами в 1981 г. Р. В. Me. Glave и соавторы (1994), проанализировав результаты аутологичной ТКМ и ТПСК у 200 больных ХМЛ в возрасте от 7 до 67 лет, находящихся в различных фазах лейкозного процесса, пришли к выводу, что ауто логичная трансплантация вызывает достижение плато в выживае мости больных. Это связано с высокой частотой приживления транс плантата и низким показателем смертности при данном виде лече ния больных ХМЛ. По мнению авторов, показания к аутологичной ТКМ и ТПСК значительно шире, чем к аллогенной трансплантации.

Первоначально аутологичную трансплантацию проводили при трансформации ХМЛ с целью достижения второй хронической фазы. Однако оказалось, что у большинства пациентов бластная трансформация рецидивировала в течение года после первой транс формации. Поэтому в последнее время аутологичная транспланта ция костного мозга или стволовых гемопоэтических клеток стала использоваться у пациентов в хронической фазе заболевания. Рет роспективный анализ, проведенный Национальным европейским и Международным регистрами ТКМ, показал, что 5-летняя выжи ваемость таких пациентов составляет 60-70%. Источник гемопоэ тических клеток (костный мозг или кровь), их очистка, режим кондиционирования или присутствие цитогенетической конвер сии до аутологичной трансплантации не влияли на выживаемость пациентов. Однако молодой возраст или меньшая продолжительность 18 Гематологии. Нов. справочник 546 Часть 2. Клиническая гематология ХФ до ТКМ оказывали благоприятное воздействие на выживае мость. Верхняя возрастная граница постепенно увеличивается по мере появления новых режимов кондиционирования и улучшения сопроводительной терапии.

В тех ситуациях, когда ТКМ или ТПСК по каким-либо причи нам не может быть проведена больному ХМЛ, используют виды терапии, описанные выше. Правда, следует отметить, что в настоя щее время в связи с появлением гливека пересматриваются пока зания к трансплантации гемопоэтических клеток при ХМЛ. Так, если при цитостатической терапии и интерферонотерапии нали чие идентичного сиблинга и молодой возраст больного ранее счи тались достаточным основанием для того, чтобы рекомендовать проведение трансплантации, то в настоящее время таким пациен там предлагается первоначальная терапия гливеком, а трансплан тация рекомендуется только тем больным, у которых не удалось добиться цитогенетической ремиссии. Как исключение могут рас сматриваться только больные до 20 лет, имеющие совместимого до нора-сиблинга и неблагоприятные факторы прогноза заболевания (число бластных клеток в крови не менее 3% или в костном мозге — не менее 5%;

число базофилов в крови — не менее 7% или в костном мозге не менее 3%;

число тромбоцитов не менее 700 х 109/л), кото рым трансплантация должна быть предложена сразу после уста новления диагноза ХМЛ. Такой подход, то есть первоначальная терапия гливеком и проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток лишь при наличии резидуального лейкемичес кого клона при цитогенетической ремиссии, возможно, позволит значительно сократить риск рецидива после трансплантации.

J. Martinez и соавторы (2002) сделали сообщение о транспланта ции гемопоэтических стволовых клеток больному ХМЛ после успешной терапии гливеком в фазе бластного криза с исчезновени ем Ph-позитивного клона.

При проведении различных программ XT больным ХМЛ, в пер вую очередь в фазе бластной трансформации, необходима адекват ная сопроводительная терапия (терапия «поддержки»). Одним из опасных осложнений при ХМЛ является синдром эндогенной ин токсикации, который развивается в результате распада опухолевых клеток. Его развитие усугубляется цитостатическим эффектом хи миопрепаратов, нарушением функции печени и почек, присоедине нием инфекционных осложнений. Поэтому в комплексном лечении больных ХМЛ важное место занимает инфузионно-дезинтоксика ционна/ терапия, включающая инфузионную терапию, гемо- и плаз мосорбцпю, лечебный плазма- и цитаферез. Это позволяет суще Глава 18. Хронический миелолейкоз ственно снизить частоту возникновения различных осложнений и тем самым усиливает эффективность базисной терапии. Инфузион ная терапия должна применяться с учетом общего состояния боль ного, степени интоксикации, наличия сопутствующих нарушений функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, печени, по чек. Показаниями к инфузионной терапии являются: тяжелая ток семия при массивном клеточном распаде вследствие прогрессиро вания лейкозного процесса и действия цитостатических лечебных препаратов;

поражение печени и почек;

интоксикация, вызванная инфекционными осложнениями;

гемолитический синдром, «синд ром бластного лизиса».

В основе программ инфузионной терапии лежит принцип гемо дилюции с форсированием диуреза на заключительном этапе лече ния. Применение таких программ осуществляется последователь ным введением растворов (альбумин, 5% раствор глюкозы, изото нический раствор натрия хлорида и др.) с целью создания гемодилюции и инфузией гипертонических растворов (реополи глюкин, 10% раствор маннита и др.) для достижения дегидратации тканей, а также улучшения микроциркуляции в органах;

лечение завершается введением гемодеза, мафусола и затем — лазикса 2, 4,0 мл (форсированный диурез). Противопоказания для инфузи онной терапии: 1) абсолютные — острая сердечная недостаточ ность, острое нарушение мозгового кровообращения, отек легких, острая почечная недостаточность;

2) относительные — хрон 1чес кая недостаточность кровообращения НБ и III стадии, анемия со снижением гематокритного числа менее чем на 0,28 л/л.

При недостаточной эффективности гемодилюции и форсиро ванного диуреза применяют гемосорбцию с целью экстракорпо рального очищения крови от токсических веществ (адсорбция на угольных фильтрах), минуя почки. При значительном нарушении функции почек и печени у некоторых больных хороший дезинток сикационный эффект оказывает лечебный плазмаферез. Однако при наличии у больного гипопротеинемии целесообразным пред ставляется проведение плазмасорбции, при которой отделенная от форменных элементов крови плазма пропускается через колонку с гемосорбентом, затем, соединяясь с форменными элементами в ап парате, она возвращается в кровяное русло больного. С целью про филактики дополнительной метаболической интоксикации до на чала активной цитостатической терапии у больных ХМЛ в фазе БК с гиперлейкоцитозом и выраженной бластемией целесообраз но проведение лейкоцитафереза и бластафереза. Показанием к проведению этой процедуры является гиперлейкоцитоз более Часть 2. Клиническая гематология 100 х 10!'/л, бластоз — более 50% (по данным периферической кро ви), интоксикация и резистентность к цитостатической терапии.


Обычно проводятся 2-3 процедуры (первая процедура — за 1 день до начала химиотерапии, остальные — в процессе курса лечения).

При лечении больных ХМЛ используют отмытые или разморо женные эритроциты, тромбоцитную массу, свежезамороженную плазму. Снижение содержания эритроцитов 2,5 х Ю'Ул, уровня гемоглобина 80,0 г/л и гематокритного числа 0,25 л/л является показанием к переливанию эритроцитов. Показаниями для транс фузий тромбоконцентратов являются: тромбоцитопения менее 5,0 х 109/л;

в пределах 5,0-10,0 х 109/л — при минимальном гемор рагическом синдроме и (или) гипертермии 38 °С и выше;

менее 30,0 х 109/л - ири выраженных признаках кровоточивости. Сле дует помнить/что сама по себе тромбоцитопения (15,0-20 х 10!|/л), наблюдаемая у тяжелых больных, не служит показанием к транс фузиям тромбоцитов, если ей не сопутствуют геморрагии, так как многократные трансфузии тромбоцитной массы ведут к аллоим мунизации и рефрактерности к данному гемокомпоненту, что при возникновении геморрагических осложнений лишает больного это го необходимого вида терапии. Как трансфузионная среда тромбо циты бывают двух видов: комбинированный тромбоконцентрат из нескольких доз крови от разных доноров и от одного донора. При использовании тромбоцитной массы, полученной от одного донора, значительно снижается риск трансфузионных реакций и HLA-сен сибилизации. В случае использования доноров-родственников та кие осложнения практически исключаются. Оптимальной разовой лечебной дозой тромбоцитов у больных является 3,0-5,0 х 109/л кле ток, однако при трудно купируемом геморрагическом синдроме больший эффект достигается при трансфузии 8,0 х 109/л клеток, полученных от одного донора со сроком хранения предпочтитель но не более 6 часов. С гемостатической целью у больных ХМЛ используется свежезамороженная плазма. Основным показанием для ее назначения являются геморрагические осложнения, обус ловленные дефицитом плазменных факторов свертывания крови, наблюдающиеся в случаях ДВС-синдрома и нарушениях протеин синтезирующей функции печени.

Нередко у больных наблюдаются тошнота и рвота. Таким боль ным показаны противотошнотные и противорвотные препараты.

Хорошо зарекомендовали себя такие антиэметики, как навобан (трописетрон) и зофран (ондансетрон), которые являются высо коактивными антагонистами 5-гидрокситриптамин (5-HT.j) cepo тониновых рецепторов (Абдулкадыров К. М. и др., 1998). Эффек Глава 18. Хронический миелолейкоз тивность этих препаратов достигает 80-90%, в случае отсутствия эффекта их можно комбинировать с дексаметазоном по 20 мг (или метилпреднизолоном в адекватной дозе) внутривенно. Использу ют метоклопрамид (церукал, реглан), ингибирующий БНТ^-рецеп торы, который также оказывает центральное и периферическое действие и ускоряет эвакуацию содержимого верхних отделов ЖКТ.

Принимается препарат внутрь по 10 мг 3 раза в день, в/в или в/м, 2-3 раза в сутки.

Антрациклиновые антибиотики (адриамицин, рубомицин и др.), используемые при лечении ХМЛ, приводят к опасному поврежде нию миокарда — цитостатической миокардиопатии, являющейся серьезной медицинской проблемой. Клинические признаки карди отоксичности адриамицина возникают у части больных уже при общей курсовой дозе 550 мг/м2, рубомицина — 600 мг/м2 (Бес смельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1994). Основным в механизме кардиотоксичности является перекисное окисление липидов, ин гибирование карнитинзависимого бета-окисления жирных кислот, а также внутриклеточный захват кальция митохондриями. Эффек тивным препаратом, блокирующим процесс образования свобод ных радикалов и предупреждающим повреждение миокарда, счи тается кардиоксан. Лечение кардиоксаном начинают одновремен но с введением первой дозы антрациклинового препарата и осуществляют перед каждым его введением. Рекомендуется при менять кардиоксан в дозе, превышающей в 20 раз дозу антрацик линового лекарственного средства, то есть 20 мг кардиоксана на 1 мг/м2, используемого антрациклина. За 20-45 минут до введе ния, например, рубомицина производится 20-30-минутная внут ривенная инфузия кардиоксана в дозе 1000 мг/м2. Для профилак тики и лечения цитостатической миокардиопатии также назнача ют внутривенное капельное введение 2% раствора рибоксина 10 мл (10-14 дней), а больным с хронической сердечной недостаточнос тью дополнительно вводится коргликон 0,06% по 1,0 мл и панан гин 10,0 мл;

для ликвидации отеков — лазикс (фуросемид) по 2 4 мл через день под контролем суточного диуреза. Для усиления отрицательного инотропного эффекта можно назначить финоптин по 80 мг внутрь 3 раза в сутки.

Важной проблемой при лечении больных ХМЛ в фазе БК явля ется возникновение миелодепрессии. При этом существенно по вышается риск возникновения тяжелых бактериальных, вирусных, грибковых и других инфекций. Широкое распространение при ле чении таких больных получили гемопоэтические ростовые факто ры. Существуют 4 рекомбинантных миелоидных фактора роста — 550 Часть 2. Клиническая гематология два гранулоцитарно-макрофагальных (сарграмости.м и молграмо стим) и два гранулоцитарных (филграстим и ленограстим). В кли нике главным образом используют три миелоидных фактора рос та — нейпоген (филграстим), лейкомакс (молграмостим) и граноцит (ленограстим). Схемой назначения нейпогена является одно-, дву кратное введение препарата в дозе 3-15 мг/кг массы тела больного (в среднем 5 мг/кг). Рекомендуемая доза лейкомакса и граноцита также составляет 5 мг/кг. Первую дозу препарата обычно вводят не ранее чем через 24 часа после завершения курса химиотерапии.

Продолжительность курса лечения в среднем составляет 14 дней, однако терапия может быть продолжена до тех пор, пока не будет достигнуто ожидаемого уровня нейтрофилов.

Из других методов лечения больных ХМЛ следует отметить применение сосудоукрепляющих средств (витамины С и Р, адрок сон, дицинон, этамзилат натрия и др.), а также препаратов, способ ствующих выведению продуктов распада лейкозных клеток (алло пуринол, алломарон);

при возникновении бактериальных, вирус ных, грибковых осложнений — антибиотиков, сульфаниламидных, противогрибковых и противовирусных лечебных препаратов и уль трафиолетового облучения аутологичной крови.

Прогноз. В многочисленных работах, посвященншх прогнозу ХМЛ, анализируют самые различные симптомы и лабораторные признаки заболевания. К неблагоприятным прогностическим при знакам отнесены возраст больных, потеря массы тела;

время с мо мента появления симптомов до установления диагноза;

размеры печени, селезенки;

количество базофилов, миелоцитов, бластов и промиелоцитов;

число лейкоцитов;

количество сегментоядерных нейтрофилов. Существуют прогностические модели, подразделя ющие больных ХМЛ на группы риска, имеющие существенно различающийся прогноз ответа на терапию и выживаемость.

Н. Kantarjian подразделяет всех больных на 4 стадии (группы рис ка), причем стадия 1 соответствует группе низкого риска, 2 — сред него или промежуточного и 3 — высокого, 4 — прогрессирующей (accelerated) фазе заболевания. Группа риска определяется по на личию 0 или 1 (группа низкого риска 1), 2 (группа среднего риска 2), 3 и более (группа высокого риска 3) неблагоприятных прогнос тических признаков: 1) возраст 60 лет и старше;

2) бластоз в пери ферической крови составляет 3% и более или в костном мозге — 5% и более;

3) базофилы в периферической крови — 7% и более или в костном мозге — 3% и более;

4) тромбоцитоз — 700 х 10 9 /л и более;

5) спленомегалия — селезенка выступает из-под реберной дуги на 10 см и более. Сотрудниками нашего института произведен расчет Глава 18. Хронический миелолейкоз актуариальной выживаемости больных ХМЛ в зависимости от группы риска. Оказалось, что 2-летняя выживаемость больных, относящихся к 1-й группе риска, составила 98%, ко 2-й — 86,4% и к 3-й — 35,6%. Трехлетняя выживаемость составила 78,8,55,6 и 23,8% соответственно;

4-летняя выживаемость пациентов, имеющих 1-ю и 2-ю степени риска, — 64.5 и 27,8% соответственно.

J. Sokol и соавторы (1984) разработали специальную формулу с введением в нее нескольких постоянных величии, а именно: 0, (возраст — 43 года) + 0,0345 (размер селезенки — 7,51 см) + 0, [(тромбоциты/700)2 — 563] + 0,0887 (бласты в периферической крови — 2,1) = относительный риск (индекс). Если индекс 0,8, то прогноз считается благоприятным, если — 0,8-1,2 — промежуточ ным, 1,2 и более — неблагоприятным. Приблизительно 2/3 боль ных ХМЛ, по данным авторов, имеют неблагоприятный прогноз;

5-летняя выживаемость среди них не превышает 40%, и лишь не многие переживают 7-летний рубеж. У остальных пациентов про гноз благоприятный;

5-летняя выживаемость достигает 60%, а 7-летний рубеж переживают 40% больных. Для определения прогно стических групп больных ХМЛ, получающих лечение интерферо нами, Комитетом по прогностическим факторам предложена но вая модель: (0,666 х индекс возраста [0, если возраст менее 50 лет.

и 1 — во всех других случаях] + 0,0420 х размеры селезенки (в см ниже реберной дуги) + 0,584 х % бластных клеток в крови + 0,0413 х % эозинофилов в крови + 0,2039 х индекс базофилов [0.

если базофилов в крови менее 3%, и 1 — во всех других случаях] + 1,0956 х индекс тромбоцитов [0, если их 1500 х 109/л, и 1 — во всех других случаях] х 1000.

При индексе 780 больных относят к группе благоприятного прогноза, 780. но 1480 — к группе промежуточного прогноза и 1480 - к группе неблагоприятного прогноза. Медиана выжива емости у больных в благоприятной группе составила 98 месяцев, в промежуточной — 65 месяцев, в неблагоприятной — 42 месяца, а 5-летняя выживаемость — 76, 55 и 25% соответственно.


Важным для прогноза больного является тот факт, в какой фазе лейкозного процесса диагностировано заболевание. В случае уста новления ХФ в первые 2 года умирают 15-25% больных, такое же количество переживают 5 лет. Хроническая фаза продолжается 2-5 лет и у большинства больных хорошо контролируется ИНФ-а и гидроксимочевиной. У 70-80% больных можно выделить фазу акселерации, которая является по существу началом фазы БК и продолжается 6-18 месяцев. Конечной фазой болезни является бла стный криз, который зачастую резистентен к лечению и обычно Часть 2. Клиническая гематология заканчивается фатально в сроки 3-8 месяцев. Учитывая, что ген BCR/ABL может быть единственной молекулярной аномалией в ранней ХФ, есть основание предполагать, что монотерапия STI способна полностью ликвидировать злокачественный клон у паци ентов данной группы. Цель будущих исследований — прогнозирова ние ответа на STI571 (гливек) и, в конечном счете, использование комбинации STI571 с препаратами, которые подавляют механизмы резистентности к гливеку и, возможно, позволят существенно уве личить длительность жизни больных этой тяжелой категории.

Литература АбдулкадыровК. М., Бессмельцев С. С, Ругаль В. И., Рукавицын О. А. Сонографи ческие и гистоморфометрические параллели при различных вариантах хрони ческого миелолейкоза /'/ Гематол. и трансфузиол. 1993. № 7. С. 20-23.

Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, Рукавицын О. А. Хронический миелолей коз. - СПб.: Спец. лит., 1998. - 464 с.

Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, Рукавицын О. А. Лечение хронического миелолейкоза. - СПб.: ЛЕКА. 1999. - 152 с.

Алексеев Н. А., Воронцов И. М. Лейкозы у детей. — Л.: Медицина, 1988. — 248 с.

Бессмельцев С. С, Федорова З.Д., Абдулкадыров К. М. Реологические свойства эритроцитов и система гемостаза у-больных истинной полицитемией // Гема тол. и трансфузиол. 1989. № 11. С. 29-33.

Бессмельцев С. С, Попова Т. И., Абдулкадыров К. М. Сонография в диагностике хронического миелолейкоза,// Мед. радиология. 1994. № 3. С. 49-53.

Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М. Изменение функции миокарда у больных острым лейкозом под влиянием рубомицина // Терапевт, арх. 1994. № 11. С. 80 84.

Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М. Ультразвуковая диагностика в гематоло гической практике. — СПб.: KN, 1997. — 178 с.

Бессмельцев С. С, Рукавицын О. А., Абдулкадыров К. М. Диагностика и диффе ренциальная диагностика хронического миелолейкоза // Вопр. онкол. 2001.

№ 5. С. 544-551.

Волкова М. А. Амбулаторное лечение и диспансеризация больных хронически ми лейкозами. — М.: Медицина, 1979. — 215 с.

Волкова М. А. Хронический миелолейкоз // Клиническая онкогематология.

Руководство для врачей /' Под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина, 2001. — С. 237-259.

Волкова М. А. Гливек — первый препарат патогенетического действия в терапии хронического миелолейкоза // Соврем, онкол. Экстравыпуск. 2003. С. 5-9.

Воробьев А. И., Бриллиант М. Д. Патогенез и терапия лейкозов. — М.: Медици на, 1 9 7 6. - 3 4 3 с.

Воробьев А. И., Бриллиант М. Д. Хронический миелолейкоз // Руководство по гематол. / Под ред. А. И. Воробьева. 1985. Т. 1. С. 234-244.

Воробьев А. И., Домрачева Е. В.. Кпевеза^п Г. А. и др. Дозы радиационных нагру зок и эпидемиологические исследования в Чернобыльском регионе /, Тера певт, арх. 1994. Т. 7. С. 3-6.

ГубергрицА. Я., Шкальц М. И., Губергриц Е. А. Болезни печени // Клин, гастро энтер. / Под ред. Г. И. Бурчинского. — К.: Здоровье, 1978. — С. 345-411.

Глава ХРОНИЧЕСКИЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ (СУБЛЕЙКЕМИЧЕСКИЙ МИЕЛОЗ) Хронический идиопатический миелофиброз — ХиМФ (сублей кемический миелоз, агногенная миелоидная метаплазия, алейке мический миелоз, остеомиелопоэтическая дисплазия, остеомиело фиброз) — возникает в результате пролиферации мутантного кло на клеток, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гра нулоцитов и тромбоцитов. Это миелопролиферативное заболева ние, при котором уже в дебюте наблюдается развитие выраженно го фиброза костного мозга. ХиМФ обнаруживается преимуществен но у лиц пожилого и старческого возраста, хотя встречается и у молодых. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Миелофиброз нередко возникает в терминальных стадиях некоторых других за болеваний системы крови — хроническом миелолейкозе, истинной полицитемии.

Хронический идиопатический миелофиброз существует и как самостоятельная нозологическая форма. Для него характерна про грессирующая спленомегалия, обусловленная миелоидной мета плазией, и лейкоэритробластическая картина периферической кро ви (умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, единичные мета- и миелоциты, эритрокариоциты, каплевидные пойкилоциты). Принадлежность ХиМФ к гемобластозам и вто ричный реактивный характер миелофиброза доказаны при иссле довании типов Г-6-ФДГ в клетках крови и фибробластах костного мозга. У женщин-мулаток, гетерозиготных по этому типу фермен та, в гранулоцитах, эритроцитах и тромбоцитах был обнаружен один тип, а в фибробластах — два типа этого фермента. Клепальное поражение гемопоэза на уровне стволовой клетки подтверждено Глава 19. Хронический идиопатический миелофиброз 55 / анализом ДНК, а вторичное происхождение миелофиброза — его обратимостью после трансплантации костного мозга (Thiele J. et al., 2000).

Этиология и патогенез. Причины возникновения ХиМФ не до конца изучены. По мнению некоторых исследователей, в костном мозге больных происходит развитие фиброза, причем наибо лее интенсивно — в местах скопления мегакариоцнтов, что под тверждено результатами гистоморфометрического исследования (Georgii A. et al., 1998). Установлено, что мегакариоциты синтезируют в большом количестве факторы роста (TGF- р\ bFGF, PDGF и кал модулин), которые стимулируют деятельность фибробластов и син тез коллагена. TGF-(3 усиливает синтез коллагена I и III типов, фибронектина, оказывает влияние на синтез, секрецию и деграда цию компонентов экстрамедуллярного матрикса, участвующих в процессах образования фиброзной ткани (Reilly J. Т., 1998;

Le Bousse-Kerdiles M. С, Martyre M. С, 2001). Степень фиброза коррелирует с количеством диспластических мегакариоцитов, по этому именно гиперплазией мегакариоцитов и их повышенной де струкцией объясняется интенсивное накопление в костном мозге факторов роста, стимулирующих образование фиброзной ткани.

Одновременно наблюдается повышенное образование сосудов кост ного мозга, что имеет прямое отношение к его фиброзно-остеоскле ротиче.ским изменениям (Демидова А. В., 2001;

Lundberg L. G. et al., 2000;

Thiele J. et al., 2001;

Diamond T. et al., 2002).

При исследовании костного мозга больных ХиМФ с помощью метода прижизненной трепанобиопсиии подвздошной кости была выявлена стадийность патоморфологического процесса.

I стадия (клеточно-пролиферативная) характеризуется нерав номерной пролиферацией двух-трех ростков кроветворения, осо бенно отчетливо заметна гиперплазия мегакариоцитов, многие их которых находятся в состоянии некробиоза. Во II стадии выявля ется коллагеновый миелофиброз (вначале очаговый, а затем диф фузный), что нарушает архитектонику костного мозга. В III и IV стадиях патологического процесса происходит присоединение ос теомиелосклероза. Клеточность костного мозга уменьшается, но мегакариоцитопоэз сохраняется достаточно длительное время. Раз витие миелофиброза сопровождается прогрессированием миело идной метаплазии селезенки и печени. В патологический процесс вовлекаются почки, надпочечники, иногда лимфатические узлы, кишечник, легкие, молочные железы и другие органы и ткани (Бес смельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997;

Гусева С. А. и др., 2001;

Schnuelle P. et al., 1999).

558 Часть 2. Клиническая гематология Клиническая картина, диагностика. Начинаясь незаметно, ХиМФ длительное время может протекать спокойно. Зачастую больные в течение многих лет не ощущают никаких признаков болезни и впервые обращаются к врачу с жалобами на увеличение живота.

Ведущим клиническим проявлением ХиМФ является спленоме галйя, которая определяется у 100% больных. Уже на 1 -2-м году заболевания отмечается быстрый рост размеров селезенки. Неред ко селезенка бывает таких размеров, что занимает всю левую и часть правой половины живота, а ее нижний край опускается в область малого таза.

По результатам исследования R. A. O'Reilly (1998), среди 2505 пациентов с различными заболеваниями, у 57% спленомега лия была обусловлена заболеваниями системы крови, причем у 81% больных выявлена массивная спленомегалия, из которых 78% страдали миелофиброзом. При пальпации селезенки отмечаются ее уплотнение и бугристость поверхности. Больные предъявляют жалобы на чувство тяжести, ощущение сдавления желудка и ки шечника, особенно после приема даже небольшого количества пищи, неустойчивый стул. Иногда появляются выраженные боли в животе, обусловленные развитием инфарктов селезенки и перис пленита. Причинами увеличения селезенки являются миелоидная метаплазия, портальная гипертензия, а также усиление ее депони рующей и секвестрирующей функций.

Гепатомегалия обнаруживается у половины больных. Для ХиМФ характерно развитие синдрома портальной гипертензии, который проявляется выраженной спленомегалией, расширением вен портальной системы, варикозным расширением вен пищевода, а в дальнейшем — отеками нижних конечностей и асцитом. При ультразвуковом исследовании у больных ХиМФ обнаруживается заметное усиление эхоструктуры селезенки, уменьшение звуко проводимости и эластичности. Поверхность селезенки становится неровной, выявляются плотные и неоднородные очаги, крупные эхосигналы, четкие эхопозитивные полосы, изменяется калибр внутриоргаиных сосудов, расширяются вены портальной системы, просвет их непостоянен. У большинства больных толщина селезе ночной вены превышает 10 мм, воротной — 15 мм, нижней полой вены — 20 мм (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997). При УЗИ печени в этот период регистрируется отчетливая гепатомега лия, причем в основном за счет правой доли. Эхоструктура ее уси ливается, регистрируются скопления из крупных и средних эхо сигналов.

Глава 19. Хронический идиопатический миелофиброз При ХиМФ анемия может длительное время отсутствовать, но у большинства больных уже к моменту установления диагноза она выявляется, чаще нормохромного типа. Между тем, у некоторых больных ХиМФ дебютирует эритремической фазой с характерны ми для истинной полицитемии клинико-гематологическими про явлениями (см. ниже пример клинического анализа крови). В маз ках крови большинства больных обнаруживают анизо- и пойкило цитоз, мишеневидные формы эритроцитов, фрагментированные эритроциты, овалоциты, шизоциты. Причины анемии разнообраз ны: костномозговая недостаточность;

гиперволемия;

гиперспле низм;

аутоиммунный и ускоренный в результате синдрома паро ксизмальной ночной гемоглобинурии или ферментных дефектов (дефицит Г-6-ФДГ, 6-ФДГ. глютатиона) гемолиз эритроцитов;

ми елофиброз или остеосклероз, которые способствуют уменьшению объема эритропоэтической ткани;

дефицит железа и фолиевой кис лоты, приводящий к появлению макроцитарной анемии с кольца ми Кебота, базофильной пунктуацией эритроцитов и тельцами Жолли. Недостаточность эритропоэза объясняется замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелоскле розом в присутствии жировой ткани. При этом компенсаторные возможности селезеночного эритропоэза ограничены его неэффек тивностью, усилением депонирования в большой селезенке и про грессирующим развитием фиброза. Так, нами найдена корреляци онная взаимосвязь между размерами селезенки, степенью выражен ности ее фиброза (по даннымУ ЗИ), с одной стороны, и содержанием эритроцитов и гемоглобина (г* = -0,648, р** 0,05) — с другой.

Она объясняется вытеснением нормальных клеток гемопоэза и развитием фиброза селезенки. Нормобластоз — постоянный при знак ХиМФ — появляется в первые годы болезни.

Характерным для ХиМФ является нормальное число лейкоци тов или умеренный лейкоцитоз с зрелоклеточным составом лей кограммы. У многих больных в лейкоцитарной формуле увеличи вается количество эозинофилов и базофилов, обнаруживается ней трофилез со сдвигом влево, вплоть до миелобластов. Важным вспомогательным лабораторным признаком является исследова ние активности щелочной фосфатазы в зрелых клетках нейтро фильного ряда периферической крови, при этом для ХиМФ харак терна ее высокая активность. У некоторых больных ХиМФ наблю дается развитие острого лейкоза. Вовлечение в патологический * г — коэффициент корреляции.

' р - вероятность различий.

560 Часть 2 Клиническая гематология процесс мегакариоцитарного ростка при ХиМФ сопровождается высоким тромбоцитозом (иногда до 3000 х 10!)/л), а также появле нием в периферической крови осколков мегакариоцитов и гигант ских форм тромбоцитов.

Приводим пример клинического анализа крови и активности щелочной фосфатазы нейтрофилов больной ХиМФ, дебютирую щего эритремической фазой.

Анализ крови:

Щелочная Эритроциты Лейкоциты Тромбоциты фоефатаза Гемоглобин СОЭ, нейтрофилов (г/л) мм/ч (хЮ'/л) (х10»/л) (х10"/л) (ед.) 136 9,5 1000 7, Лейкоцитарная формула (%):

Мета Мнело миело циты П/я Моно Мие- Про- С/я циты Эози- Базо- Лимфо нейтро- нейтро- нейгро- циты ло-бла- миело нейтро- филы иофнлы циты ф иль- филы сты филы 1ШТЫ филь ные н ые 4 0 0 0 0,5 16 69,5 При прогрессировании заболевания обычно развивается тром боцитопения. Количество тромбоцитов может не отличаться от нормальных показателей, однако функционально они характери зуются неполноценностью (нарушена ретракция кровяного сгуст ка, адгезивность тромбоцитов, удлинено время кровотечения). В ре зультате у больных могут наблюдаться тромбофилические микро циркуляторные расстройства, тромбоз артерий и вен, геморраги ческий синдром, ДВС-синдром, который в свою очередь усиливает степень выраженности тромбоцитопении.

Стернальная пункция из-за выраженного фиброза зачастую ока зывается неудачной: сухой или скудный пунктат с низким содер жанием миелокариоцитов. В миелограмме преобладают зрелые элементы гранулопоэза, содержание эритроидных клеток снижено или нормально, много мегакариоцитов и свободно лежащих тромбо цитов. Решающее значение имеют данные трепанобиопсии под Глава 19. Хронический идиопатический миелофиброз вздошной кости. Убедительный признак ХиМФ — гиперплазия трех ростков миелоидного кроветворения (гранулоцитарного, эритро идного и мегакариоцитарного). Гранулопоэз представлен зрелыми и созревающими клетками — палочкоядерными и сегментоядер ными нейтрофилами^ метамиелоцнтами и миелоцитами. Мегака риоцитопоэз усилен и характеризуется наличием скоплений мега карпоцитов в очагах фиброзной ткани с отчетливыми дегенератив ными признаками. Наряду с участками гиперплазированной костномозговой ткани обнаруживаются очаги фиброза или ново образований костной ткани.

Нередкими симптомами ХиМФ являются мочекислый диатез, образование уратовых камней в мочевых путях с картиной мочека менной болезни. В сыворотке крови у преобладающего болыпин. ства больных повышен уровень мочевой кислоты, лактатдегидро геназы, щелочной фосфатазы. При У ЗИ почек у большинства боль ных выявляется уменьшение в размерах почек, сдавление и смещение их увеличенными в размерах селезенкой и печенью, рас ширение чашечно-лоханочной системы и наличие мелких конкре ментов. Отмечается нарушение функциональной способности по чек (снижение фильтрационной и реабсорбционной способности).

При анализе причин, способствующих нарушению функциональ ной способности почек, у больных ХиМФ, нами обнаружено: вы сокодостоверная (Р 0,05) зависимость между уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и скоростью клубочковой фильтрации (г = - 0,360), с одной стороны, и минутным диурезом (г = -0,369) — с другой, а также между скоростью клубочковой фильтрации и степенью протеинурии (г = -0,700). Изменения размеров почек сопровождались снижением скорости клубочковой фильтрации.

У отдельных больных встречается амилоидоз, сопровождающий ся нефротическим синдромом. Гиперурикемия может быть бес симптомной, однако при длительном течении болезни (по нашим данным, более 5 лет) она протекает с клинической картиной моче каменной болезни, подагрической полиартралгии, осложняется хро ническим пиелонефритом и хронической почечной недостаточно стью (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1994).

Важными признаками ХиМФ являются фиброз костного моз га, остеосклероз и экстрамедулярный гемопоэз. Остеосклероз при рентгенологическом исследовании выявляется более чем у поло вины больных. Чаще всего поражаются трубчатые кости скелета.

Кортикальный слой утолщается, нормальная трабекулярпая струк тура утрачивается, в далеко зашедших стадиях заболевания на блюдается облитерация костномозговых полостей. При гистоло 562 Часть 2. Клиническая гематология гическом исследовании в костях отмечается разрастание костной ткани с сужением костномозговых полостей и уменьшением объе ма деятельного костного мозга. Увеличивается число трабекул, не редко наблюдается развитие остеосклероза. Костные балки утол щены, суженные полости костного мозга заполнены фиброзной тканью и жировыми клетками. На этом фоне обнаруживаются уча стки деятельного костного мозга полиморфного состава.

Установлено, что при ХиМФ часто наблюдаются цитогенети ческие изменения, а именно: делении 5q 13-34, Зр, llq 23, (ql2,q22), 20q 12;

трисомии 3,8,19,21 (Werner M. et al., 1995). По данным J. Т. Reilly (2002), 13q-. 20q-, +8 и патология хромосом 1, и 9 составляют более 80% всех наблюдаемых хромосомных изме нений. Третья часть больных ХиМФ уже при постановке диагноза имеет патологический кариотип, причем число хромосомных по ломок нарастает при прогрессировании заболевания и чаще ассо циируется с плохим прогнозом.

Течение ХиМФ хроническое, медленно прогрессирующее. Но возможны варианты и более злокачественного течения — с уско ренным развитием. Существует вариант с подострым течением, при котором, в отличие от обычной формы ХиМФ, нет выражен ной спленомегалии, но быстро развивается костномозговая недо статочность. Следует помнить о быстротекущей форме заболева ния (острый или злокачественный миедофиброз). У таких боль ных никогда не бывает повышенного новообразования кости. Путем гистологического исследования обнаруживается только увеличе ние количества коллагеновых волокон и разрастание фиброзной ткани. Размеры печени и селезенки чаще нормальные, либо опре деляется умеренная спленомегалия. Картина крови напоминает изменения при апластической анемии и характеризуется панцито пенией (число эритроцитов 2,0 х10 1 2 /л, лейкоцитов — до 2,0 х 109/л, выражена гранулоцитопения, количество тромбоцитов нередко составляет всего 6,0 х 109/.т). Но зачастую в крови и кост ном мозге обнаруживаются бластные клетки (до 10-15%). Ка риологически выявляются разнообразные хромосомные наруше ния (Волкова М. А., 1979;

Курдыбайло Ф. В. и др., 1986). Однако, как показали исследования последних лет, острый или злокаче ственный миелофиброз является сборной группой гемобластозов с преобладанием мегакариобластного лейкоза, миелодиспласти ческого синдрома, миелобластного лейкоза с реактивным миело фиброзом.

Приводим клинический анализ крови больного с быстротеку щей формой ХиМФ.

Глава 19. Хронический идиопатический миелофиброз Анализ крови:

соэ Эритроциты Тромбоциты Гемоглобин Цветовой Лейкоциты показатель (мм/ч) (xlC/л) (х10«/л) (г/л) (Х1012/Л) л 1.9 79 3, Лейкоцитарная формула (%):



Pages:     | 1 |   ...   | 13 | 14 || 16 | 17 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.