авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 14 | 15 || 17 | 18 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 16 ] --

Мега Миело миело- П/я С/я Про- циты Миело- Эозино- Базо- Лимфо- Моно llllll.i миело- неитро- нейтро- неитро- нейтро бласты филы циты циты филы ||мп,| филы филь- филы ные Ф ные 10 2 8 16 4 4 42 ХиМФ может наблюдаться у детей и характеризуется более агрессивным течением, неблагоприятным прогнозом и высокой частотой лейкозной трансформации (Altura R. A. et al, 2000).

Дифференциальный диагноз. Диагноз ХиМФ строится на ос нове анализа результатов целого ряда общих и специальных лабо раторных тестов и клинических данных. В первую очередь следует обратить внимание на наличие основных критериев, которые яв ляются ведущими при диагностике ХнМФ: спленомегалия, обус ловленная миелоидной метаплазией, а также гепатомегалия, хотя и менее выраженная;

фибротизация паренхимы селезенки и пече ни;

признаки портальной гипертензии по данным У ЗИ;

коллагено вый миелофиброз, который обнаруживается при гистоморфомет рическом исследовании костного мозга;

лейкоэритробластическая картина периферической крови с анизопойкилоцитозом и наличи ем каплевидных эритроцитов;

обнаружение кластеров из мегака риобластов и аномальных мегакариоцитов в костно.м мозге;

отсут ствие заболеваний, которые могут быть причиной развития миело фиброза;

высокая активность щелочной фосфатазы нейтрофилов (Абдулкадыров К. М. и др., 1985;

Бессмельцев С. С, Абдулкады ров К. М., 1997;

Демидова А. В., 2001;

Barosi G. et a!.. 1999).

При диагностике ХиМФ может возникнуть необходимость диф ференцировать его с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Клини ческие показатели обычно не дают существенных оснований для дифференциально-диагностических отличий ХиМФ и ХМЛ с вто ричным фиброзом костного мозга. По мере замещения костного мозга больных ХМЛ фиброзной тканью фибротизации паренхимы селезенки и печени клинические проявления этих двух заболеваний Часть 2. Клиническая гематология становятся все более сходными. Только при тщательном анализе анамнестических данных и картины заболевания удается обнару жить различия, позволяющие с уверенностью установить тот или иной диагноз. Среди больных ХМЛ обычно преобладают лица моло дого возраста, между тем пик заболеваемости ХиМФ приходится на возраст старше 50 лет. При рентгенографии трубчатых костей у преобладающего большинства больных ХиМФ выявляются как склеротические изменения костной ткани, так и остеопороз. ХиМФ чаще дебютирует эритремической фазой с характерными для ис тинной полицитемии клинико-гематологическими проявлениями.

Вовлечение в патологический процесс мегакариоцитарного ростка при ХиМФ сопровождается высоким тромбоцитозом и появлени ем в периферической крови осколков мегакариоцитов и гигантс ких форм тромбоцитов. Стернальная пункция при ХиМФ зачас тую оказывается неудачной: скудный пунктат с низким содержа нием миелокариоцитов. Достоверным критерием ХМЛ является обнаружение во всех клетках периферической крови и костного мозга Ph'-хромосомы или химерного гена BCR/ABL При диффе ренциальной диагностике ХиМФ, постэритремического миелофиб роза и эссенциальной тромбоцитемии решающее значение имеет анамнез заболевания. Так, если обнаружению миелофиброза пред шествовала истинная полицитемия — это постэритремический ми елофиброз. При ХиМФ, в отличие от эссенциальной тромбоците мии, по результатам исследования костного мозга выявляются ин тенсивная клеточная пролиферация, ее большая плотность и изменения сосудов и стромы (Thiele J., Kvasnicka H. M., 2003).

Иногда при ХиМФ картина крови напоминает изменения при апластической анемии и характеризуется панцитопенией, в связи с чем возникает необходимость в проведении дифференциальной диагностики и с апластической анемией (АА). Характерным при знаком АА является пангемоцитопения (эритро-, тромбо-, лейко пения с нейтропенией и относительным лимфоцитозом), а также выраженная ретикулоцитопения. Анемия носит нормохромный и нормоцитарный характер, изредка наблюдается умеренный макро цитоз. В миелограмме отмечаются резкое уменьшение количества миелокариоцитов, повышение количества лимфоцитов, абсолют ное снижение клеток нейтрофильного ряда, нередко сужение эрит ропоэза и существенное уменьшение, вплоть до полного отсут ствия, мегакариоцитов. Содержание бластных клеток нормально или снижено, количество сидеробластов и сидероцитов увеличено.

При изучении трепанобиоптатов костного мозга выявляется пре обладание жировой ткани над деятельным костным мозгом, и об Глава 19. Хронический идиопатический миелофиброз наруживаются лишь единичные в препаратах мегакариоциты, ко торые зачастую не определяются. Увеличения размеров лимфати ческих узлов и селезенки не наблюдается. Характерным призна ком АА является геморрагический синдром. Почти всегда обнару живается гиперсидеринемия и гемосидероз внутренних органов (Бессмельцев С. С, 1997).

Диагностирование трансформации ХиМФ в острый лейкоз пра вомочно лишь при нарастающем бластозе в костном мозге и в пе риферической крови, появление ранее отсутствовавших хромосом ных аберраций и других признаков лейкозной трансформации.

В случаях, когда ХиМФ протекает с выраженной гепатосплено мегалией и признаками портальной гипертензии, иногда возникает необходимость дифференцировать его с циррозом печени пли дру гими самостоятельными заболеваниями печени, сопровождающи мися гепатоспленомегалией и портальной гипертензией. Диагнос тические сомнения может разрешить уже анализ периферической крови. Лейкоцитоз, тромбоцитоз, эритрокариоцитоз и нейтрофилез не характерны для заболеваний печени. В неясных случаях следует изучить анамнез заболевания, провести тщательное обследование больного, включающее пункцию грудины, трепанобиопсию под вздошной кости, рентгенографию трубчатых костей скелета, УЗИ печени и селезенки с тщательным изучением их эхоструктуры и измерением сосудов портальной системы, а также биопсию печени.

При установлении диагноза ХиМФ необходимо иметь в виду вто ричный миелофиброз, который может развиться при опухолях (раке предстательной железы, молочной железы и др.), длительных ин фекциях, например при туберкулезе, а также токсическом воздей ствии на костный мозг, в частности, бензола и его производных, радиационном облучении и др. При дифференциальной диагности ке ХиМФ от ракового остеосклероза необходим, во-первых, тща тельно собранный анамнез (наличие в данный момент или в анамне зе опухолевых заболеваний), во-вторых, обнаружение раковых ме тастазов в других органах (легких, печени и т. д.), в-третьих, выявление клеток злокачественной опухоли в препарате при цито логическом или гистологическом исследовании костного мозга.

Таким образом, при верификации ХиМФ, в первую очередь, все же следует ориентироваться на анализ периферической крови, пун кцию грудины и гистологическое исследование трепанобиоптатов подвздошной кости, что у преобладающего большинства больных позволяет исключить ряд заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся подобной клинической картиной. В неясных случаях спектр диагностических манипуляций должен быть рас 566 Часть 2. Клиническая гематология ширен с привлечением всего комплекса методов исследования, ко торыми обладает современная гематология.

Лечение. При лечении больных ХиМФ в связи с выраженным миелофиброзом, в отличие от других гемобластозов, редко применя ют стандартные программы химиотерапии. При спокойном течении заболевания терапию на первых порах можно не проводить. Описа ны даже случаи спонтанного развития ремиссии (Sah A. et al., 2001).

Показаниями к цитостатической терапии являются нарастаю щий тромбоцитоз, лейкоцитоз и прогрессирующий рост селезенки.

Предпочтению в настоящее время отдают гидроксимочевине (Гид pea). Лечебная доза Гидреа составляет 0,5-1,0 г в сутки, затем боль ных переводят на поддерживающую терапию с приемом 0,5 г в сутки через 1-2 дня. Возможно применение препарата в режиме пульс-терапии (20-30 мг/кг в сутки 2-3 раза в неделю). В процес се лечения необходим контроль за показателями периферической крови, не следует снижать число тромбоцитов 100,0 х 109/л, а лейкоцитов — 3,0 х 109/л. В таких случаях лечение может быть временно прекращено до восстановления картины крови.

При лечении ХиМФ успешно применяются альфа-интерфероны (ИНФ-а), которые способны быстро снижать число лейкоцитов и тромбоцитов и вызывать стойкую клинико-гематологическую ре миссию заболевания. Установлено также, что ИНФ-а снижают со держание в крови факторов роста тромбоцитов, что имеет отноше ние к патогенезу миелофиброза, и, следовательно, применение этих препаратов может привести к регрессу миелофиброза (Bachleitner Hofmann Т., Gisslinger H., 1999). Особенно эффективно применение альфа-интерферонов (реаферон, роферон-А, интрон-А, реальдирон) в ранней гиперпролиферативной стадии. Обычно ИНФ-а назнача ют по 3 х 10f) ME 3-6 раз в неделю (период индукции), а при дости жении положительного эффекта больных переводят на поддержи вающие дозы (более низкие дозы 2-3 раза в неделю). Терапия ИНФ-а может продолжаться в течение нескольких лет. Осложнения ИНФ а-терапии у больных ХиМФ аналогичны тем, которые наблюдают ся при лечении других гематологических заболеваний.

Глюкокортикоидные гормоны применяют при развитии гемо литической анемии и тромбоцитопении, при нарастающей сплено мегалии и интенсивном клеточном гиперкатаболизме. Преднизо лон (или другие кортикостероидные препараты в эквивалентных дозах) назначают в дозе 60-90 мг в сутки, что позволяет достичь быстрого сокращения размеров селезенки, купирования гемолиза, уменьшения степени выраженности анемии и тромбоцитопении.

Иногда эффективно использование более низких доз — 15-40 мг в Глава 19. Хронический идиопатический миелофиброз сутки в течение 2-4 недель с последующим постепенным сниже нием дозы препарата на 2,5 мг каждые 3-5 дней до полной его отмены. Однако эффект при назначении преднизолона кратковре менный, поэтому необходимо одновременное использование цито редуктивной терапии, особенно при наличии лейкоцитоза и сдвига в лейкоцитарной формуле влево.

В последние годы появились сообщения о лечении больных ХиМФ талидомидом. Так, М. М е т р и соавторы (2002) приводят результаты II фазы нерандомизированного проспективного иссле дования. Талидомид назначался в возрастающей дозировке до 800 мг в день, средняя доза препарата — 400 мг в день. В иссле дование было включено 15 больных, и 14 из них положительно ответили на лечение талидомидом. Однако подобные исследова ния пока единичны, а результаты их нуждаются в подтверждении.

При трансформации ХиМФ в острый лейкоз (острый мегака риобластный или миелобластный лейкозы), миелодиспластичес кий синдром и развитии бластного криза тактика лечения должна быть пересмотрена с учетом выявленного заболевания.

Методом выбора при лечении больных ХиМФ может быть ал логенная трансплантация костного мозга или периферических ство ловых клеток, которая зачастую приводит к полному регрессу миелофиброза (Thielc J. et al., 2000;

Byrne J. L. et al., 2000). Транс плантация костного мозга показана больным, у которых нет небла гоприятных факторов риска, среди них: возраст старше 60 лет, гепа томегалия, снижение массы тела, число лейкоцитов 4,0 х 109/л и 30.0 х 10 /л, низкое число тромбоцитов и хромосомные нару шения.

При анемии, обусловленной неэффективным эритропоэзом, по казано применение андрогенов (неробол — 20-40 мг в сутки;

ретабо лил — 50 мг внутримышечно 2-3 раза в неделю: флюоксиместе рон — 30 мг в сутки;

оксиметалон — 200 мг в сутки). Эффект лече ния наступает через 4 6 месяцев. Хорошие результаты получены при использовании даназола - 600-800 мг в день в течение 6 меся цев. Так, по результатам исследований F. Cervantes et al. (2000). у 57% больных, получавших даназол, наблюдалась полная нормали зация уровня гемоглобина и содержания эритроцитов, отсутствие зависимости от переливания эритроцитов и, кроме того, увеличение уровня тромбоцитов. Правда, следует отметить, что при использова нии препаратов данной группы возможно развитие холестаза, по этому у всех больных необходимо контролировать содержание пе ченочных трансаминаз и щелочной фоефатазы в плазме крови, а также рекомендовать проведение ультразвукового исследования.

568 Часть 2. Клиническая гематология При выявлении дефицита железа (если заболевание осложня лось кровотечениями) назначают препараты железа, а макроцитар пая анемия является показанием к лечению фолиевой кислотой.

В течение последних лет при лечении трансфузионзависимой ане мии у больных ХиМФ с успехом применяют рекомбинантный эрит ропоэтин (рЭпо) в дозе 200 ед/кг 3 раза в неделю (Hasselbalch H. С.

el al., 2002). Сообщается также об эффективности лечения таких больных циклоспорином A (Falcone A. et al., 1998). При развитии лейкопении используют колониестимулирующие факторы (грану лоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный) — нейпоген, гра ноцит и лейкомакс.

В терапии ХиМФ не утратила своего значения и спленэктомия.

Показаниями для нее служат: гемолитическая анемия, тромбоцито пения ( 100,0 х 109/л), выраженная спленомегалия с компрессион ными осложнениями, портальная гипертензия. По результатам ис следования A. Nozato и соавторов (2001), уже через 1 месяц после спленэктомии у большинства из 5 больных восстановилось содер жание эритроцитов, повышался уровень тромбоцитов. Только у од ного больного в постоперационном периоде наблюдался выражен ный тромбоцитоз, а у 4 в периферической крови появились бласт ные клетки. У одного пациента через 5 месяцев после спленэктомии зарегистрирована лейкозная трансформация, четверо больных по гибли (два — от инфекционных осложнений, один — от острого миелобластного лейкоза и один — от сердечной недостаточности).

Общая выживаемость больных, согласно данным этого исследова ния, составила 54,7 месяца (колебания от 10,9 до 110 месяцев), а выживаемость от момента установления диагноза до операции соста-ч вила 10,2 месяца (6,0-33,6 месяца). В целом, как считают R. A. Mesa и A. Tefferi (2001), показатель смертности, связанной с оперативным вмешательством при ХиМФ, составляет 9%. Кроме того, не исклю чено развитие постспленэктомического тромбоцитоза и лейкозной трансформации. В связи с этим авторы считают, что спленэктомия играет роль патлиативного метода лечения и может быть использова на в продвинутых стадиях ХиМФ. При выраженном тромбоцитозе ( 500,0 х 10 /л), глубоких изменениях в системе гемостаза, резком увеличении размеров печени, нарушении функции сердца, печени и почек спленэктомия противопоказана. С целью сокращения разме ров селезенки иногда применяют лучевую терапию.

При лечении больных ХиМФ используют отмытые или размо роженные эритроциты, тромбоцитную ягассу и свежезамороженную плазму. Снижение содержания эритроцитов 2,5 х 10'-/л, уровня гемоглобина 80,0 г/л и гематокритиого числа 0,25 л/л является Глава 1У. Хронический идиопатический миелофиброз показанием к переливанию эритроцитов. Показаниями для транс фузий тромбоконцентратов являются: тромбоцитопения менее 5,0 х 10('/л;

в пределах 5,0-10,0 х 109/л, даже при минимальном геморрагическом синдроме и (или) гипертермии 38 °С и выше;

менее 30,0 х 109/л - при выраженных признаках кровоточивости.

С гемостатической целью используют свежезамороженную плаз му. Основным показанием для ее назначения являются геморраги ческие осложнения, обусловленные дефицитом плазменных фак торов свертывания крови, наблюдающиеся в случаях ДВС-синд рома и нарушениях протеинсинтезирующей функции печени. При развитии ДВС-синдрома лечение его осуществляется по общим правилам (малые дозы гепарина или низкомолекулярные гепари ны — кливарин, фраксипарин и другие, назначают трансфузии тромбоконцентратов и свежезамороженной плазмы).

Из других методов лечения больных ХиМФ следует отметить применение сосудоукрепляющих средств (витамины С и Р, адрок сон, дицинон, этамзилат натрия и др.);

препаратов, способствую щих выведению продуктов распада лейкозных клеток (аллопури нол, алломарон), при возникновении бактериальных, вирусных, грибковых осложнений — антибиотиков, сульфаниламидных, про тивогрибковых и противовирусных лечебных препаратов;

ультра фиолетового облучения аутологичной крови. При появлении оте ков, асцита, обусловленных портальной гипертензией, показано назначение диуретиков и (3-адреноблокаторов, понижающих дав ление в портальной системе.

При нарушении функции печени и развитии гипопротеинемии рекомендуется введение сывороточного альбумина и аминокислот ных смесей. Если отечный синдром обусловлен хронической сер дечной недостаточностью, то таким больным, наряду с диуретика ми, показано назначение ингибиторов ангиотензшшревращающего фермента, (3-блокаторов и сердечных гликозидов. Возникшее крово течение из расширенных вен пищевода может служить основанием для паллиативного хирургического вмешательства — ушивания вен.

Прогноз. В работах, посвященных прогнозу ХиМФ, анализиру ют различные симптомы и лабораторные признаки заболевания.

К неблагоприятным прогностическим признакам отнесены возраст больных, пол (мужчины), потеря массы тела, анемия, тромбоцито пения, гепатомегалия, лихорадка, гемолиз, лейкоцитоз/лейкопения ( 4,0 х 109/л и 30,0 х 109/л), увеличение бластных клеток в пери ферической крови, нарушение кариотипа. По результатам мульти вариантного анализа Т. Okamnra и соавторов (2001), наиболее суще ственное влияние на выживаемость больных оказали возраст Часть 2. Клиническая гематология (Р = 0,0024), пол (Р = 0,0153) и уровень гемоглобина (Р = 0,0198).

Между тем хромосомные нарушения были обнаружены у 38% боль ных, но влияния их на выживаемость авторами установлено не было.

Медиана выживаемости больных ХпМФ составляет 5 лет пос ле установления диагноза. При наличии факторов неблагоприят ного прогноза медиана выживаемости больных ниже — около 2 лет, между тем при их отсутствии она достигает 10 лет (Manoharan A., 1998). R. Л. Altura el al. (2000) описали 2 больных с детским вари антом хронического идиопатического миелофиброза, которые про жили после установления диагноза 18 и 22 года.

Литература Бессмельцев С. С, Абдулкадырое К. М. Поражение почек при идиопатическом миелофиброзе /'/ Терапевт, арх. 1994. № 7. С. 25-29.

Бессмельцев С. С Абдулкадырое К. М. Ультразвуковая диагностика в гематоло гической практике. — СПб.: KN, 1997. — 178 с.

Бессмельцев С. С. Диагностика и дифференциальная диагностика апластичес кой анемии // Клин. мед. 1997. № 9. С. 20-25.

Волкова М. А. Амбулаторное лечение и диспансеризация больных хронически ми лейкозами. — М.: Медицина. 1979. — 215 с.

Демидова А. В. Идионатический миелофиброз // Клиническая онкогематоло гия: Руководство для врачей / Под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина.

2001. - С. 290-299.

Гусева С. А., Вознюк В. П., Больший М. Д. Болезни системы крови. — К.: Логос, 2 0 0 1. - 5 4 2 с.

Курдыбайло Ф. В., Патова Л. В., Турусова В. К. Случай острого миелофиброза // Гематол. и трансфузиол. 1986. № 9. С. 55-57.

Методические рекомендации: дифференциальная диагностика идиопатическо го миелофиброза и хронического миелолейкоза / Под ред. К. М. Абдулкадыро в а и д р. - Л., 1 9 8 5. - 2 6 с.

Altura R.A., Head D. R., Wang W. C. Long-term survival of infants with idiopathic myelofibrosis // Br. J. Haematol. 2000. Vol. 109. P. 459-462.

Bachleitner-Hofmann Т., Gisslinger H. The role of interferon-alpha in the treatment of idiopathic myelofibrosis // Ann. Hematol. 1999. Vol. 78. P. 533-538.

Barosi G., Ambrosetti A., Finelli С The Italian Consensus Conference on Diagnostic Criteria for Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia // Br. J. Haematol. 1999. Vol.

104. P. 730-737.

Byrne J. L., Beshti H., Clark D. el al. Induction of remission after donor leucocyte infusion for the treatment of relapsed chronic idiopathic myelofibrosis following allogeneic transplantation: evidence for a 'graft vs. myelofibrosis' effect /'/ Br. j.

Haematol. 2000. Vol. 108. P. 430-433.

Cenantes F., Hemandez-Boluda J. C, Alvarez A.. Nadal E., Montserrai E. Danazol t reat nient of idiopathic myelofibrosis with severe anemia //' Haematol. 2000. Vol. 85.

P. 5 9 5 - 5 9 9.

Diamond Т., Smith A., Schnier R., Manoharan A. Syndrome of myelofibrosis and osteosclerosis: a series of case reports and review of the literat ure // Bone. 2002. Vol.

30. P. 498-501.

Глава ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза, полиците мия красная) — ИП — хроническое неопластическое миелопроли феративное заболевание с поражением стволовой клетки, проли ферацией трех ростков кроветворения, повышенным образовани ем эритроцитов и, в меньшей степени, лейкоцитов и тромбоцитов.

На определенном этапе заболевания присоединяется миелоидная метаплазия селезенки.

Частота истинной полицитемии составляет примерно 1 случай на 100 тысяч населения в год, мужчины болеют несколько чаще женщин (1,2 : 1). Средний возраст заболевших — 60 лет, пациенты моложе 40 лет составляют лишь 5% (Вуд М., Банн П., 2001). Наи более высокая заболеваемость ИП — 2,8 человек на 100 тысяч населения в год — была зафиксирована шведскими исследователя ми (KuttiJ., Ridel] В., 2001).

Этиопатогенез. Истинная полицитемия представляет собой кло нальное неопластическое заболевание, в основе которого лежит трансформация кроветворной стволовой клетки. Методы, демонст рирующие клональный характер гемопоэза, базируются на том, что в клетках женщин только одна Х-хромосома находится в активном состоянии. Исследования фермента Г-6-ФДГ у женщин-гетерози гот, а также элементов ДНК и РНК подтверждают клональный тип поражения при ИП. Однако у небольшого числа пациентов сохра няется поликлональный гемопоэз (BriereJ., el-KassarN., 1998).

Поскольку злокачественная трансформация происходит на уров не полипотентной стволовой клетки, в процесс вовлекаются все три ростка кроветворения. У пациентов, страдающих ИП, наблю дается повышенное содержание КОЕ-ГЭММ (колониеобразующие единицы — гранулоцитарные, эритроидные, макрофагальные и ме Глава 20. Истинная полицитемия гакариоцитарные) — клеток-предшественников, близких к поли потентной стволовой клетке. В культуре клеток происходит актив ная пролиферация этих клеток в отсутствие эритропоэтина (Вуд М., Бани П., 2001). Низкий уровень сывороточного эритропоэтина явля ется специфическим признаком ИП (Messinezy M., Westwood N. В., 2003). В костном мозге наблюдается гиперплазия преимуществен но клеток эритроидного ряда, а также гранулоцитарного и мегака риоцитарного ростков. Характерным признаком считается нали чие скоплений полиморфных мегакариоцитов (от мелких до ги гантских). Миелофиброз редко наблюдается на момент установле ния диагноза, но проявляется отчетливо при длительном течении болезни. Постепенно происходит увеличение числа ретикулино вых и коллагеновых волокон, развивается миелофиброз и редуци руется миелопоэз (Thiele J., Kvasnicka Н. М., 2001;

Michiels J. J., Thiele J., 2002). Увеличивается масса циркулирующих эритроци тов (МЦЭ), повышается гематокрит, возрастает вязкость крови.

Эти факторы, наряду с тромбоцитозом, приводят к нарушению микроциркуляции и тромбоэмболическим осложнениям. Парал лельно присоединяется миелоидная метаплазия селезенки.

При ИП нет какого-либо специфического цитогенетического маркера, тем не менее у значительного числа больных ИП в стадии развития миелофиброза выявляются хромосомные аномалии. По данным Andrieux J., Demory J. L. и соавторов (2003), как результат несбалансированной транслокации с хромосомами 6, 9, 13, 14, 15, 16 и другими чаще всего обнаруживается частичная или полная трисомия lq. Авторы предлагают использовать трисомию lq для дифференциального диагноза между полицитемическим миелофиб розом и миелофиброзом с миелоидной метаплазией, то есть сублей кемическим миелозом или идиопатическим миелофиброзом.

Клиническая картина видоизменяется с течением заболевания и определяется, главным образом, стадией болезни. В отечествен ной литературе принято выделять четыре стадии ИП, которые от ражают патологические процессы, происходящие в костном мозге и селезенке больных (Воробьев А. И., 1985).

Первая стадия ИП, продолжительность которой составляет 5 лет и более, характеризуется преимущественно эритроцитозом, в кост ном мозге — картина панмиелоза. Внешние проявления заболева ния — плетора, акроцианоз, эритромелалгии (жгучие боли, парес тезии в кончиках пальцев) и кожный зуд после мытья. Увеличение МЦЭ и, следовательно, объема циркулирующей крови приводит к артериальной гипертензии. Если пациент и ранее страдал гиперто нической болезнью, то происходит повышение уровня АД, гипо 574 Часть 2. Клиническая гематология тензивная терапия становится неэффективной. Усугубляются про явления ишемической болезни сердца, церебрального атероскле роза. Поскольку МЦЭ нарастает постепенно, плетора, повышение числа эритроцитов и гемоглобина, признаки расстройства микро циркуляции у ряда пациентов появляются за 2-4 года до момента установления диагноза.

Вторая А стадия ИП — эритремическая (развернутая), она про должается 10-15 лет и более. В картине периферической крови, помимо эритроцитоза, часто присутствует нейтрофилез со сдви гом лейкоцитарной формулы влево до единичных миелоцитов, а также базофилия и тромбоцитоз. В костном мозге обнаруживается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакарио цитозом, возможен ретикулиновый миелофиброз. Но на этой ста дии заболевания еще отсутствует миелоидная метаплазия селезен ки (ММС), а наблюдаемая спленомегалия обусловлена усиленной секвестрацией эритроцитов и тромбоцитов.

Сосудистые осложнения более часты и тяжелы, чем на первой стадии болезни. В патогенезе тромбозов важную роль играет уве личение МЦЭ, приводящее к повышению вязкости крови и замед лению кровотока, тромбоцитоз, а также нарушение функции эндо телия (Демидова А. В., 2001;

Neunteufl Т., Heher S.. 2001). Фактора ми, увеличивающими риск тромбоэмболических осложнений, являются пожилой возраст больных и предшествующие тромбозы в анамнезе (Pearson Т. С 2002).

Ишемия, связанная с нарушением артериального кровотока, от мечается у 24-43% пациентов. Преобладают тромбозы сосудов го ловного мозга, коронарных и кровоснабжающих органы брюшной полости артерий. Венозные тромбозы констатируются у 25-30% больных и являются причиной смерти примерно у трети пациен тов, страдающих ИП. Нередки тромбозы вен портальной системы и мезентериальных вен. У ряда больных именно тромботические осложнения становятся манифестацией ИП (Hachulla E.. Rose С.

et al, 2000;

Pearson Т. С. 2001).

Истинная полицитемия может сопровождаться геморрагичес ким синдромом: частыми носовыми кровотечениях™ и кровотече ниями после экстракции зуба. В основе гипокоагуляции лежит замедление превращения фибриногена в фибрин, что происходит пропорционально увеличению гематокрита, и нарушение ретрак ции кровяного сгустка (Демидова А. В., 2001).

Эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рассмат ривают как висцеральные осложнения ИП. Они возникают вслед ствие нарушения кровотока и трофики слизистой оболочке желу Глава 20. Истинная полицитемия дочно-кишечного тракта. Установлено, что частота повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ИП существенно выше, чем у лиц контрольной группы, идентичной по возрасту и полу. Эрозии наблюдаются у 46% пациентов, страдающих ИП, и только у 12/о из контрольной группы. Частота язвенных пораже ний составила 29 и 7% соответственно. Также среди больных ИП оказалось больше инфицированных Helicobacterpylory (83 против 57% в контрольной группе) (Torgano G., Mandelli С. et al., 2002).

Вторая Б стадия отличается присоединением миелоидной ме таплазии селезенки (ММС). Нарастает спленомегалия, увеличи вается число лейкоцитов, сдвиг лейкоцитарной формулы влево становится более выраженным. В костном мозге —-панмиелоз;

по степенно развивается ретикулиновый и очаговый коллагеиовый миелофиброзы. Количество эритроцитов и тромбоцитов несколь ко снижается благодаря их усиленному разрушению в селезенке, а также постепенному замещению гемопоэтической ткани фиброз ной. На этом этапе может наблюдаться стабилизация состояния больных, уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов при ближается к норме без лечебных мероприятий.

Третья стадия ИП — анемическая. В костном мозге нарастает коллагеновый миелофиброз и редуцируется миелопоэз. В гемо грамме отмечаются анемия, тромбоцитопения, панцитопения. В кли нической картине болезни могут присутствовать анемический и ге моррагический синдромы, нарастают спленомегалия и кахексия.

Исходом заболевания может стать трансформация в острый лей коз и миелодиспластический синдром (МДС) (Gilbert H. S., 2003).

Риск лейкозной трансформации увеличивается при использова нии в лечении ИП гидроксимочевины. У пациентов, получавших гидроксимочевпну, частота развития острого лейкоза и МДС со ставляет примерно 5-7%. После 13 лет терапии актуариальный риск трансформации составил 10% (RainJ. Ь., 2001;

Mavrojianni D., Viniou N., 2002). Как правило, наблюдаются острые лейкозы мие лоидного типа, однако описан случай острого лимфобластного лейкоза (Camos М., Cervantes E, 1999).

Диагностика. В настоящее время для установления диагноза ис тинной полицитемии используют критерии, разработанные амери канской группой по изучению истинной полицитемии (PVSG). Вы деляют две категории признаков: А — главные и Б - - дополнительные.

Категория Л: 1) увеличение массы циркулирующих эритроци тов (более 36 мл/кг для мужчин и более 32 мл/кг для женщин);

2) нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%);

3) спленомегалия.

576 Часть 2. Клиническая гематология Категория Б: 1) тромбоцитоз (количество тромбоцитов более 400 х 109/л );

2) лейкоцитоз (количество лейкоцитов более 12 х 109/л без признаков инфекции);

3) активность щелочной фосфатазы (ней трофилов выше 100 ед. при отсутствии лихорадки пли инфекции);

4) высокое содержание витамина В р (более 900 пг/мл).

Диагноз ИП считается достоверным при наличии у больного всех трех признаков категории А, либо при наличии первого и второго признака категории А и любых двух признаков катего рии Б (Berlin J.J., 1975). В настоящее время важнейшим диагнос тическим признаком считается характерная гистологическая кар тина костного мозга, описанная выше;

гиперплазия клеток эрит роидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков с преобладанием эритроидных, скопления полиморфных мегака риоцитов (от мелких до гигантских). Миелофиброз редко наблю дается на момент установления диагноза, но становится отчет ливым при длительном течении болезни (Michiels J. J., Thiele J., 2002).

На I стадии истинную полицитемию, характеризующуюся изо лированным эритроцитозом, необходимо дифференцировать с вто ричным эритроцитозом, который является ответом на какой-либо патологический процесс в организме и может быть как истинным, так и относительным.

Относительный эритроцитоз — следствие гемоконцентрации, то есть МЦЭ нормальна, но уменьшен объем плазмы, что наблюда ется при дегидратации организма (например, прием диуретиков, нолиурия у больных сахарным диабетом, рвота и диарея), потере большого количества плазмы при ожогах.

Истинный вторичный эритроцитоз (МЦЭ увеличена, повышен гематокрит) обусловлен усиленной выработкой эритропоэтина.

Последняя носит компенсаторный характер и вызвана тканевой гипоксией у людей, проживающих на значительной высоте над уровнем моря, у больных с патологией сердечно-сосудистой и ды хательной систем и у курильщиков. К этой же категории можно отнести пациентов с наследственными гемоглобинопатиями, от личающимися повышенным сродством гемоглобина к кислороду, которого в тканях организма высвобождается меньшее количество.

Неадекватная выработка эритропоэтина наблюдается при заболе ваниях почек (гидронефроз, сосудистая патология, кисты, опухо ли, врожденные аномалии), печеночноклсточном раке, миоме мат ки больших размеров (Вуд М., Банн П., 2001). Существенным диф ференциально-диагностическим признаком служит уровень эритропоэтина сыворотки крови.

Глава 20. Истинная полицитемия В сложных диагностических ситуациях гистологическое иссле дование костного мозга помогает разграничить ИП и вторичный эритроцитоз. Гистопатология костного мозга больных с вторич ным эритроцитозом отличается весьма незначительным увеличе нием клеточности с преобладанием эритроидных элементов и нор мальным количеством диффузно расположенных мегакариоцитов без нарушения созревания. Наблюдается увеличение количества эозинофилов, плазмоцитов, расположенных периваскулярно, ре тикулярных клеток и макрофагов. Уже на ранней стадии ИП гисто логический анализ обнаруживает гиперклеточный костный мозг с трехростковой гиперплазией (панмиелоз), сливающиеся очаги эрит ропоэза, а также скопления полиморфных эритроцитов (Thiele J., KvasnickaH. M.,2001).

Вторую развернутую стадию ИП необходимо дифференциро вать с другими хроническими миелопролиферативными заболева ниями, а именно — с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) и идио патическим миелофиброзом (ИМФ). Эссенциальной тромбоците мии присущ изолированный тромбоцитоз, спленомегалия не характерна, в трепанобиоптате костного мозга наблюдаются скоп ления крупных и гигантских мегакариоцитов на фоне нормальной или незначительно повышенной клеточности костного мозга. Идио патический миелофиброз характеризуется многообразием кли нико-гематологических проявлений', в большой мере зависящих от стадии заболевания. В целом ИМФ отличает более высокий уро вень лейкоцитов и тромбоцитов, выраженный сдвиг лейкоцитар ной формулы влево (до единичных миелобластов), значительная гепатоспленомегалия. Но дифференциальная диагностика ИП и ИМФ во многих случаях невозможна без гистологического иссле дования костного мозга. При ИМФ последнее демонстрирует вы раженную пролиферацию гранулоцитарного и мы акариоцитарно го ростка, скопления атипичных мегакариоцитов, а миелофиброз является отличительным признаком (MichielsJ. J., Thiele J., 2002).

У пациентов, страдающих ИМФ, уровень эритропоэтина в плазме крови и количество CD34" клеток значительно выше, чем у боль ных ИП (Andreasson В. et al., 2002).

Лечение. Для больного ИП опасность представляют тромбозы, постполицитемическая миелоидная метаплазия и трансформация в острый лейкоз. Факторы риска развития тромбозов — это пожи лой возраст пациентов, применение кровопусканий и их частота, предшествующие тромбозы в анамнезе (Solberg L. A. Jr., 2002).

Врачебная тактика предполагает как лечение самого заболевания, так и предупреждение его осложнений.

19 Гематология. Нов. справочник 578 Часть 2. Клиническая гематология Аспирин в суточной дозе 50-250 мг, как правило, устраняет нарушения микроциркуляции (Pearson Т. С, 2002). Прием данно го препарата или других дезагрегантов с лечебной или профилак тической целью рекомендуется всем больным ИП.

Кожный зуд. иногда весьма интенсивный, возникающий после водных процедур, наблюдается у 40-50% пациентов, причем у бо лее чем 20% сохраняется, несмотря на адекватный контроль гема тологических показателей. Дезагрегантные и антигистаминные средства не всегда эффективны. В ряде случаев избавить больных от зуда может ультрафиолетовое облучение аутокрови (Hernandez Nunez A. etal., 2001).

Даже на I стадии ИП, когда болезнь проявляется изолирован ным эритроцитозом, примерно у половины пациентов наблюдают ся сосудистые осложнения. Окклюзия сосудов происходит реже, если удается поддерживать нормальный уровень гематокрита. Ме тодом выбора для снижения гематокрита являются кровопуска ния (зксфузии), которые рекомендуются, если гематокрит превы шает 0,54. Цель лечения — гематокрит менее 0,42 для женщин и 0,45 - для мужчин (Pearson Т. С. Messinezy M, 2001). Заметим, что больным с вторичным эритроцитозом, вызванным тканевой гипоксией, кровопускания, как правило, не показаны, поскольку эритроцитоз носит компенсаторный характер. Таким пациентам эксфузий необходимы, если гематокрит превышает 60-65% и есть признаки нарушения микроциркуляции, усугубляющего гипоксию.

Проводить кровопускания следует чрезвычайно осторожно, сопро вождая их адекватной гидратацией и ингаляцией кислорода.

Следствием частых эксфузий может стать дефицит железа. Од нако последний не требует коррекции, если нет признаков ткане вого дефицита железа — мышечной слабости, дисфагии, ангуляр ного стоматита и др. (Демидова А. В., 2001).

Выбор метода лечения на II развернутой стадии ИП, пожалуй, является самой сложной задачей. Помимо эритроцитоза, у пациен тов присутствует лейкоцитоз и тромбоцитоз, причем последний может достигать весьма высоких цифр. Некоторые больные уже перенесли какие-либо тромботические осложнения, а эксфузий увеличивают риск тромбозов. В настоящее время, помимо крово пусканий и дезагрегантов, для лечения ИП, главным образом, ис пользуют гидроксимочевину (Г) и альфа-интерферон (ИНФ-ос), реже — миелосан (бусульфан), за рубежом применяют анагрелид.

Данные препараты различаются по механизму действия и эффек ту, оказываемому на отдельные гематологические аспекты ИП, что делает возможным их сочетанное применение (Gilbert H. S.. 2003).

Глава 20. Истинная полицитемия Механизм действия и побочные эффекты гидроксимочевины, ИНФ-сх, бусульфана и анагрелида описаны в главе, посвященной эссенциальной тромбоцитемии. Гистологические исследования ко стного мозга в процессе лечения ИП показали, что: 1) ни гидрокси мочевина, ни бусульфан, ни ИНФ не оказывают существенного влияния на развитие миелофиброза, причем корреляция между количеством мегакариоцитов и коллагеновых волокон отсутству ет;

2) при условии достижения гематологической ремиссии ис пользование гидроксимочевины и бусульфана, и лишь частично — ИНФ-а. значительно снижает клеточность костного мозга (Kreft A., Nolde С, 2000).

Гидроксимочевина назначается в начальной дозе 0,5-2,0 г в сут ки (прием однократно, утром натощак), в дальнейшем доза препара та определяется в зависимости от гематологических показателей.

Препараты ИНФ (реаферон, интрон А, роферон А) вводятся внутримышечно или подкожно, разовая доза колеблется от 1 до 5 х 106 ME, кратность введения — от ежедневного до 2-3 раз в неделю. Первоначальная доза ИНФ составляет 15-30 х 10ь ME в неделю, в фазе поддерживающей терапии снижается до 6-15 х 10" ME в неделю. Однако возможность использования препаратов ИНФ-а ограничивается их побочным действием. В начале лече ния, как правило, развивается гриппоподобный синдром, который купируется парацетамолом и регрессирует через 2-3 недели лече ния. Более серьезные побочные эффекты, наблюдающиеся при дли тельном лечении, включают астенический синдром, анорексию, потерю веса, цитопению, сердечно-сосудистые (тахикардия, гипо тензия или гипертензия) и неврологические расстройства. Описа ны и аутоиммунные осложнения: аутоиммунный тиреоидит, поли артрит, иммунный гемолиз и тромбоцитопения (Pestka S., 1989).

Анагрелид используют в дозе 1-10 мг/сут, а в качестве поддержи вающей терапии — 1,5-2,5 мг/сут. Пациентам, страдающим ИП, мо жет оказаться полезным сосудорасширяющее действие анагрелида.

Помочь в определении врачебной тактики может разделение пациентов на группы риска. К группе высокого риска относят па циентов старше 60-70 лет, имевших ранее тромбозы. Больные мо ложе 60 лет без предшествующих тромбозов, при наличии тромбо цитоза, не превышающего 1500 х 10''/л, относятся к группе низко го риска. Группу промежуточного риска составляют пациенты моложе 60 лет без предшествующих тромбозов, но с тромбоцито зом более 1500 х 10 /л пли же имеющие другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, гиперхолес теринемия и др.) (Solberg L. A. Jr., 2002).

580 Часть 2. Клиническая гематология Некоторые авторы предлагают следующий подход к выбору ме тода лечения ИП (Solberg L. A. Jr., 2002;

Gilbert H. S., 2003). Всем больным группы высокого риска, как и пациентам с промежуточ ным риском, у которых не удается достичь эффекта использовани ем кровопусканий и аспирина, необходима цитостатическая тера пия. Задача проведения эксфузии — снижение гематокрита до 0,42 0,45. Самой эффективной и безопасной для пациентов более молодого возраста может оказаться комбинация ИНФ-ос и анагре лида, тогда как пожилым больным рекомендуется гидроксимоче вина в сочетании с анагрелидом. Анагрелид в большинстве случаев позволяет поддерживать уровень тромбоцитов ниже 400 х 109/л, у некоторых пациентов он может применяться параллельно с эксфу зиями. Для больных молодого возраста использование гидрокси мочевины О1раничивается ее мутагенным и лейкозогенным действи ем. ИНФ-а весьма эффективен при миелоидной метаплазии селе зенки. Для женщин детородного возраста методом выбора считаются кровопускания в сочетании с аспирином, а также ИНФ-а. Такая же врачебная тактика рекомендуется при беременности.

К сожалению, в настоящее время не существует эффективного лечения для III анемической стадии ИП. Терапия ограничивается паллиативными средствами. Анемический и геморрагический син дром корригируется трансфузиями компонентов крови. Сообща ется об эффективности трансплантации гемопоэтических стволо вых клеток у больных ИП в стадии миелофиороза со спленомега лией и панцитопенией и трансформацией в острый лейкоз или МДС. Трехлетняя выживаемость больных после трансплантации составила 64% (при длительности наблюдения от 5 до 116 месяцев, медиана - 41 месяц) (Platzbecker.U., Gooley Т. et al, 2002).

Прогноз. Несмотря на длительное и в ряде случаев благоприят ное течение, ИП — это серьезное заболевание и чревато фатальны ми осложнениями, сокращающими продолжительность жизни па циентов. Наиболее частой причиной смерти больных являются тромбозы и эмболии (30-40%). У 20-50% пациентов в стадии пост полицитемического миелофиброза (III стадия ИП) происходит трансформация в острый лейкоз, имеющий неблагоприятный про гноз — трехлетняя выживаемость всего 30% (Вуд М., Банн П., 2001). Показано, что частота тромбоэмболических осложнений со ставляет 16,7 случая на 100 больных ИП в год. 8-летняя выживае мость пациентов, страдающих ИП, составляет 66% (Brodmann S., PasswegJ. R., 2000).

Профилактика ИП в настоящее время может быть приравнена к ее ранней диагностике. Важным представляется своевременное Глава 20. Истинная полицитемия разграничение ИП и вторичных эритроцитозов, поскольку эти па тологические состояния требуют разного терапевтического подхо да. Для больных ИП ключевым моментом является профилактика тромбоэмболических осложнений как основной причины леталь ности и инвалидизации (Brodmann S., Passweg J. R., 2000).

Литература Демидова А. В. Истинная полицитемия // Клиническая онкогематология. Ру ководство для врачей / Под ред. М. А. Волковой. — М: Медицина, 2001. — 272 с.

Вуд М., Бонн П. Секреты гематологии и онкологии / Пер. с англ. — 2-е изд., испр. — М.: Бином;

СПб.: Невский диалект, 2001. — 560 с.

Руководство по гематологии / Под ред. А. И. Воробьева. — М: Медицина, 1985.

Andreasson В. et al. Patients with idiopathic myelofibrosis show increased CD34+ cell concentrations in peripheral blood compared to patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia /, Eur. J. Haematol. 2002. Vol. 68. P. 189-193.

AndneuxJ., Demon/J. L. et al. Karyotypic abnormalities in myelofibrosis following polycythemia vera// Cancer Genet. Cytogenet. 2003. Vol. 140. P. 118-123.

Berlin].]. Diagnosis and classification of the polycythemias // Semin. Hematol.

1975. Vol. 12. P. 339-351.

Briere J.. el-Kassar N. Clonality markers in polycythemia vera and primary thrombocythemia,// Baillieres Clin. Haematol. 1998. Vol. 11. P. 787-801.

Brodmann S., PasswegJ. R. etal. Myeloproliferative disorders: complications, survival and causes of death /,/ Ann. Hematol. 2000. Vol. 79. P. 312-318.

Camos M., Ceirantes F. er al. Acute lymphoid leukemia following polycythemia vera // Lnek Lymphoma. 1999. Vol. 32. P. 395-398.

Gilbert H. S. Modern treatment strategies in polycythemia vera /,/ Semin. Hematol.

2003. Vol. 40. P. 26-29.

Hachulla E., Rose C. el al. What vascular events suggest, a myeloproliferative disorder? //' J. Mai Vase. 2000. Vol. 25. P. 382-387.

Hernandez-Nunez A., Dauden E. et al. Water-induced pruritis in haematologically controlled polycythemia vera: response to phototherapy // J. Dermatolog. Treat.

2001. Vol. 12. P. 107-109.

Kreft A., Nolde C. el al. Polycythemia vera: bone marrow histopathology under treatment wiht interferon, hydroxyurea and busulphan // Eur. J. Haematol. 2000.

Vol. 64. P. 32-41.

Kutti J., Ridell B. Epidemiology of the myeloproliferative disorders: essential thrombocythemia, polycythemia vera and idiopathic myelofibrosis // Pathol. Biol.

Paris, 2001. Vol. 49. P. 164-166.

Marrogianni D., Viniou N. et al. Leukemogenic risk of hydroxyurea trerapy as a single agent in polycythemia vera and essential thrombocythemia: N- and K-ras mutations and microsatellite instabililty in chromosomes 5 and 7 in 69 patients // Int J.

Haematol. 2002. Vol. 75. P. 3947-4000.

Messinezy M., WestreoodN. B. Sentm erythropoietin values in erythrocytoses and in primary thrombocythaemia // Br. J. Haematol. 2002. Vol. 117. P. 47-53.

MichiekJ.J., ThieleJ. Clinical and pathological criteria for the diagnosis of essential thrombocythemia. polycythemia vera. and idiopathic myelofibrosis (agnogenic myeloid metaplasia) // Int. J. Hematol. 2002. Vol. 76. P. 133-145.

Neunteufl Т., Heher S. el al. Endothelial dysfunction in patients wit ii polycythemia vera // Br. 1. Haematol. 2001. Vol. 115. P. 354 359. '.

Глава ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — хроническое миелопро лиферативное заболевание клональной природы, характеризую щееся пролиферацией мегакариоцитов и персистирующим тром боцитозом (Tsimberidou A. M., 2002). В классификации гемоблас тозов. разработанной А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант, это заболевание называют хроническим мегакариоцитарным лейко зом (Воробьев А. И., 1985).

Сведения о частоте ЭТ носят отрывочный характер. Американ ские исследователи отметили, что заболеваемость ЭТ составляет 2,53 случая на 100 тысяч человек в год, причем отношение женщин к мужчинам составляет 1,8 (Mesa R. A., Silverstein М. N. et al., 1999). По данным шведских ученых, заболеваемость ЭТ составля ет 1,5 на 100 тысяч человек (Kutti J., Ridell В., 2001). Однако масш табные эпидемиологические исследования не проводились (Деми дова А. В., 2001). Складывается впечатление, что в последнее вре мя частота ЭТ несколько увеличилась, что может отражать и улучшение диагностики данного заболевания. Эссенциальная тром боцитемия — болезнь преимущественно лиц пожилого возраста (максимум заболеваемости приходится на 50-60 лет), но может встречаться и у молодых людей. Возраст пациентов является од ним из факторов, определяющих выбор метода лечения.

Этиопатогенез. Эссенциальная тромбоцитемия — клональное неопластическое заболевание. Клональный характер ЭТ был дока зан на уровне протеинов (исследование типов Г-6-фосфатдегидро геназы у гетерозиготных по данному ферменту женщин), ДНК и РНК. Но у небольшого числа пациентов наблюдается поликло нальный гемопоэз (Briere]., el-Kassar N., 1998). Каких-либо специ фических для ЭТ хромосомных нарушений определить не удалось.

Часть 2. Клиническая гематология При ЭТ наблюдается дефект связывания тромбопоэтина мегака риоцитамн и тромбоцитами, приводящий к повышению уровня свободного тромбопоэтина в плазме. Повышается чувствительность мегакариоцитов к тромбопоэтину, что ведет к их усиленной проли ферации (Mi J. Q. et al, 2001;

Scliafer F. I.. 2002)."

Клиническая картина весьма вариабельна. Ряд пациентов, осо бенно молодого возраста, не испытывает никаких болезненных ощущений, и тромбоцитоз обнаруживается случайно. Для ЭТ ха рактерны нарушения микроциркуляции, возможны тромбозы ве нозных и артериальных сосудов, в том числе тромбозы брыжееч ных вен и вен портальной системы, нижней полой вены;

кровоте чения. Расстройства микроциркуляции проявляются акроциа нозом, эритромелалгией (боли, жжение, парестезии в пальцах рук), синдромом Рейно, ишемией конечностей и др. Наличие ЭТ усугуб ляет течение ишемической болезни сердца, гипертонической бо лезни, облитерирующих заболеваний артерий и заболеваний ве нозной системы нижних конечностей, атеросклероза сосудов го ловного мозга, что особенно значимо у пациентов старшего возраста;

нередки инфаркты миокарда и инсульты. Иногда инфаркт миокарда у молодых пациентов, быстрое развитие тромбоза коронарных артерий после коронаропластики являются дебютом ЭТ (Iiachulla E., Rose С.

ct al., 2000). Возможно развитие тромбозов сосудов сетчатки глаза и кровоизлияний в сетчатку и стекловидное тело. Эссеипиальная тром боцитемия может довольно долго протекать бессимптомно, и только сосудистые осложнения заставляют пациентов обращаться к врачу.

Наличие гепато- и спленомегалии не характерно для ЭТ, в кли ническом анализе крови наблюдается изолированный тромбоцитоз.

Количество ядросодержащих элементов аспирата костного мозга находится в пределах нормы, при подсчете миелограммы определя ется повышенное содержание мегакариоцитов. Гистологическое ис следование трепанобиоптата костного мозга обнаруживает увеличе ние числа зрелых мегакариоцитов (иногда образующих скопления) на фоне нормальной или очень незначительно повышенной клеточ ности костного мозга (Michiels J. J. et al., 2002). Фиброз костного мозга не характерен для ЭТ, лишь изредка может отмечаться увели чение ретикулиновых волокон (Thiele J. et al., 2002).

Течение ЭТ в подавляющем большинстве случаев доброкаче ственное. Однако существенную опасность представляют сосудис тые, тромботические и геморрагические осложнения, наблюдаю щиеся у 20-50% пациентов (Pearson Т. С, 2002), являющиеся ос новной причиной инвалидизации н смерти пациентов (Scliafer F. I..


2002). Однако число тромбоцитов непосредственно не коррелиру Глава 21. Эссенциальная тромбоцитемия ет с частотой тромбозов. Факторами, увеличивающими риск тром ботических осложнений, считают пожилой возраст больных, пред шествующие тромбозы, в меньшей степени — гиперхолестерине мию и курение (Pearson Т. С. 2002).

Прогрессирование заболевания, а также лепкозогенный эффект применяемой миелосупрессивной терапии у небольшого числа па циентов приводит к возникновению острых лейкозов и миелодис пластического синдрома. Чаще наблюдаются миелобластный или миеломонобластный острые лейкозы, но описаны случаи развития острого лимфобластного и мегакариобластного (Radaelli F. et al, 2002). У ряда больных происходит трансформация ЭТ в миело фиброз с миелоидной метаплазией (МММ). Вероятность эволю ции в МММ возрастает с увеличением давности заболевания: при длительности болезни 5 лет — на 2,7% и через 15 лет после начала заболевания — на 15,3% (Cervantes F. et al., 2002).

Частота развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острых лейкозов существенно зависит от характера проводимой те рапии и максимальна при использовании цитостатических препара тов — гидроксимочевины и бусульфана (миелосана). Лейкозная трансформация наблюдается у 1% пациентов, не получавших цито статических препаратов, и у 3-7% больных, в лечении которых они использовались (Sterkers Y. et al., 1998;

Radaelli F. et al., 2002), что необходимо учитывать при выборе метода лечения. Описаны наи более частые хромосомные нарушения при острых лейкозах, раз вившихся у больных, страдавших ЭТ, — трисомия 8-й хромосомы, делеция Y-хромосомы, 9-й и 17-й хромосом (Hirose Y., 2002) — 17р синдром (Sterkers Y. et al., 1998;

Bernasconi P. et al., 2002).

Диагностика и дифференциальная диагностика при ЭТ пресле дуют две цели: разграничение ЭТ и других миелопролиферативных заболеваний, протекающих с повышенным числом тромбоцитов (хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз, истинная полицитемия), а также исключение вторичного тромбоцитоза.

Существуют общепринятые критерии диагностики ЭТ, сфор мулированные группой по изучению истинной полицитемии (PVSG, США) (Hand H. et al., 1995):

1) число тромбоцитов более 600,0 х 109/л;

2) содержание гемоглобина менее 130 г/л или нормальная мас са циркулирующих эритроцитов;

3) нормальное содержание железа в костном мозге;

4) при гистологическом исследовании биоптата костного мозга не выявляется коллагеновый фиброз;

5) нет причин для развития вторичного тромбоцитоза.

586 Часть 2. Клиническая гематология Основными причинами развития вторичного (реактивного) тромбоцитоза являются травмы, кровотечения, хронический де фицит железа, хронические инфекции, системные заболевания со единительной ткани, злокачественные новообразования, состоя ние после спленэктомии. Реактивный тромбоцитоз может присут ствовать у больных в послеоперационном периоде (Greist A., 2002).

Немецкие исследователи изучили 732 пациента с тромбоцитозом (число тромбоцитов более 500,0 х 109/л). Вторичный тромбоци тоз присутствовал у 643 (87,7%) больных, основными причинами его явились повреждения тканей (42%), инфекции (24%), злока чественные новообразования (13%) и хронические воспалитель ные процессы (10%). Первичный тромбоцитоз констатирован у 89 (12,3%) пациентов, причем у 40 (45%) была диагностирована ЭТ. Авторы отмечают, что ЭТ присущи более высокий уровень тромбоцитов и большая частота артериальных и венозных тром бозов, нежели вторичным тромбоцитозам (Griesshammer M. et al., 1999).

Хотя диагностическим критерием признается число тромбоци тов более 600,0 х lO''/л, пациенты, имеющие необъяснимый тром боцитоз, превышающий 400,0 х 109/л, должны находиться под на блюдением гематолога, так как у них вероятность развития ЭТ весьма высока (Демидова А. В., 2001).

Лечение. Терапевтические мероприятия при ЭТ должны быть направлены как на лечение самого заболевания, так и на предупреж дение его осложнений. По данным зарубежной литературы, полной ремиссией считается снижение количества тромбоцитов ниже 600,0 х 10 /.i (Komblihtt L. I. et al., 2002: Solberg L. A. Jr., 2002), тогда как отечественные авторы (Демидова А. В., 2001) предлагают счи тать полной ремиссией уровень тромбоцитов ниже 400,0 х 10''/л.

Учитывая длительное доброкачественное течение ЭТ, врачеб ную тактику следует строить, исходя из возраста пациентов, вы раженности тромбоцитоза, возможных осложнений, а также по бочных эффектов используемых препаратов. Основную угрозу для пациентов, страдающих ЭТ, представляют тромбозы, кровотечения, а также возможность развития острого лейкоза или миелофиброза.

Опасность трансформации ЭТ в острый лейкоз, как указывалось выше, существенно возрастает при использовании цптостатиче ских средств — гидроксимочевины или миелосана (бусульфана).

Ведущими факторами риска тромботических осложнений являют ся возраст пациентов и предшествующие тромбозы в анамнезе.

Указанные обстоятельства делают выбор метода лечения ЭТ не простой задачей. Важнейшими параметрами, определяющими вра Глава 21. Эссенциальная тромбоцитемия чебную тактику, следует считать возраст пациентов, количество тромбоцитов и наличие тромбозов в анамнезе.

Прежде чем говорить о методах терапии ЭТ у конкретных групп пациентов, следует охарактеризовать лекарственные препараты, используемые в настоящее время для лечения этого заболевания.

Всем пациентам необходимо назначать аспирин в дозе 50-300 мг в сутки для профилактики микроциркуляторных расстройств и тромбозов, за исключением больных с повышенной кровоточивос тью. Применение аспирина в дозе 100 мг в сутки позволяет суще ственно снизить частоту тромбозов, не увеличивая риск геморра гии (Randi M. L., Rocci С 1999). Количество тромбоцитов не все гда непосредственно коррелирует с частотой тромботических осложнений, так как у пациентов могут присутствовать и другие врожденные пли приобретенные факторы, предрасполагающие к тромбозам. Тем не менее адекватный контроль уровня тромбоци тов существенно снижает частоту тромбозов. Исследование систе мы гемостаза может определить у ряда пациентов необходимость в антикоагулянтной терапии (Pearson Т. С, 2002).

Снижение числа тромбоцитов у пациентов с ЭТ в настоящее время достигается с помощью следующих препаратов: цитостати ческих средств — гидроксимочевины (Г) или миелосана (бусуль фана);

препаратов альфа-интерферона (ИНФ-ое), а также анагре лида (А), избирательно угнетающего созревание мегакариоцитов и не обладающего мутагенным действием.

Клиническая эффективность гидроксимочевины определяется двумя механизмами ее действия: подавление активности фермента рибонуклеотид-редуктазы, вследствие чего происходит ингибирова ние и гибель клеток в фазе синтеза ДНК (S-фаза клеточного цикла), и ингибирование полимераз, приводящее к накоплению ошибок в ДНКи гибели клетки (Donehower R.,1992). Миелосан (бусульфан) — алкилирующий препарат, действующий на уровне стволовых кле ток. Гидроксимочевина, как правило, хорошо переносится пациента ми;

из побочных явлений чаще наблюдаются диспептические. Она, не обладая избирательным действием на мегакариоциты и тромбо циты, может вызывать анемию и лейкопению. При ее длительном использовании, особенно у пациентов молодого возраста, необходи мо учитывать лейкозогенный эффект. В период индукции ремиссии назначается 0,5-1,5 г гидроксимочевины в сутки (прием однократно утром натощак), для поддержания ремиссии — несколько меньшая доза. Суточная доза миелосана, как правило, не превышает 2 мг, возможно назначение препарата в дозе 2 мг 2-3 раза в неделю, а в качестве поддерживающей терапии — 2 мг 1 раз в 5-10 дней.

Часть 2. Клиническая гематология Препараты ИНФ начали использовать в онкологии и онкогема тологии с начала 80-х гг. (Schiffer С. А., 1991). ИНФ-а — это проте ин с молекулярным весом 20 кД, продуцируемый В-лимфоцитами в ответ на вирусный стимул и при взаимодействии с мембранами бактерий или неопластическими клетками. Терапевтическая ак тивность ИНФ-а при гемобластозах обусловлена следующими ме ханизмами. Иммуномодулирующее действие включает усиление экспрессии поверхностных антигенов лимфоцитов. ИНФ-а регули рует продукцию различных типов цитокинов, в том числе интерлей кина-1, являющегося ростовым фактором, интерлейкина-8 и тумор некротического фактора (Peshcel С. et al., 1993). Также ИНФ непо средственно замедляет клеточную-пролиферацию (Stella С. С. et al., 1988) и влияет на взаимодействие гемопоэтических и стромальных клеток, способствует индукции апоптоза (Carmine Seller! et al., 1997).

Наиболее широкое клиническое применение нашли препараты рекомбинантного ИНФ-а, продуцируемого клетками Е. Coli путем трансфекции плазмиды с геном человеческого интерферона аль фа-2. Это отечественный препарат реаферон, интрон А (производ ство компании Шеринг-Плау), роферон А (производство компа нии Хоффман-ля-Рош).

ИНФ-а весьма эффективен при ЭТ, частота достижения ремис сии составляет 80-90%. Препараты ИНФ вводятся внутримышеч но или подкожно, разовая доза колеблется от 1 до 5 х 106 ME, кратность введения — от ежедневного до 2-3 раз в неделю. Доза G ИНФ в периоде индукции ремиссии составляет 15-30 х 10 ME в неделю, в фазе поддерживающей терапии снижается до 6-15 х 10*' ME в неделю, причем у ряда пациентов ремиссия может сохра няться до нескольких лет и без поддерживающей терапии ИНФ (Seewan H. L. et al., 1991;

Lengfelder E. et al., 1996).

Однако возможность использования препаратов ИНФ-а для лечения ЭТ ограничивается их побочным действием. Гриппопо добный синдром, развивающийся в начате лечения, как правило, контролируется парацетамолом и самостоятельно регрессирует через 2-3 недели лечения. Более серьезные побочные эффекты включают слабость, астению, анорексию, потерю веса, цитопению, влияние на сердечно-сосудистую систему (тахикардия, гипотен зия) и неврологические расстройства (головокружение, депрессия пли психическое возбуждение). Описаны и аутоиммунные ослож нения: аутоиммунный тиреоидит, полиартрит, иммунный гемолиз и тромбоцитопения (Pestka S. et al.. 1989).


В последнее время для лечения ЭТ стали применять модифи цированный ИНФ ПЕГ-интерферон (к молекуле ИНФ кова Глава 21. Эссенциальная тромбоцитемия лентно присоединена разветвленная молекула метоксиполиэтилен гликоля) (Alverado Y., Cortes J., 2003). ПЕГ-интерферон (ПЕГ ИНФ) обладает антивирусной и антипролиферативной активно стью, а его фармакокинетика и фармакодинамика позволяют вво дить препарат 1 раз в неделю, что является очевидным пре имуществом. Побочные эффекты ПЕГ-ИНФ такие же, как у обыч ного ИНФ. Фактором же, существенно ограничивающим возмож ность широкого использования препарата, является его высокая сто имость.

В США и странах Западной Европы для лечения ЭТ применя ется анагрелид (А). А ингибирует циклическую нуклеотидфосфо диэстеразу, подавляет агрегацию тромбоцитов. Этот препарат из бирательно угнетает пролиферацию и дифференцировку мегака риоцигов и отшнуровку от них тромбоцитов при использовании в дозах, ниже тех, что нарушают функцию тромбоцитов (Tomer A., 2002). А обладает сосудорасширяющим действием. Побочные эф фекты включают головную боль, головокружение и ощущение пуль сации в голове, тахикардию, реже — тошноту и диспептические явления. Эти реакции, как правило, стихают через 2-4 недели ле чения (Gilbert H. S., 2002). Важная особенность препарата — от сутствие мутагенного, то есть лейкозогенного, действия. Данные литературы свидетельствуют о достаточно высокой эффективнос ти A (Storen Е. С. et al, 2001;

Kornblihtt L. I. et al., 2002). Первона чальная доза препарата составляла 1-10, поддерживающая доза — 1,5-2,5 мг в сутки. Полная ремиссия была достигнута у 74-96,3% пациентов, причем благодаря использованию поддерживающей терапии у 77% больных количество тромбоцитов снизилось до 400,0 х 109/л и даже менее. Переносимость А при длительном лече нии (от 7 до 15,5 лет) оказалась в целом неплохой, большинство побочных эффектов носили кратковременный характер, и лишь у ряда пациентов развивалась анемия легкой степени.

Поскольку больные ЭТ существенно различаются по клинико гематологическим характеристикам, рядом исследователей было пред ложено распределение пациентов по группам риска (Solberg L. A. Jr., 2002;

Barbui Т., 2002). В группу высокого риска следует включить пациентов старше 60 лет и больных, имевших тромбозы ранее, независимо от возраста. К группе низкого риска можно отнести пациентов моложе 60 лет, без предшествующих тромбозов, не име ющих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, при наличии тромбоцитоза, не превышающего 1500,0 х 109/л.

В группу больных промежуточной степени риска входят лица мо ложе 60 лет без предшествующих тромбозов, но имеющие факторы 590 Часть 2. Клиническая гематология риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, причем число тромбоцитов у них превышает 1500.0 х 10''/л.

Указанные авторы предлагают следующий подход к лечению ЭТ.

Пациентам группы высокого риска, помимо аспирина, назначать гидроксимочевину, а при ее непереносимости — ИНФ или аиагре лид. Использование гидроксимочевины снижает частоту тромботи ческих осложнений. У таких бол ьн ых желательно поддерживать уро вень тромбоцитов ниже 400,0 х 10'Ул (Tefferi A. et al, 2001).

Больные, относящиеся к группе низкого риска, особенно моло дого возраста со сравнительно невысоким тромбоцитозом, могут получать только аспирин (или другие дезагрстанты) и находиться под наблюдением гематолога.

В лечении пациентов группы промежуточного риска можно ис пользовать и гидроксимочевину, и ИНФ. и анагрелид. Следует, однако, учесть, что назначение гидроксимочевины нежелательно у лиц молодого возраста, так как последняя обладает мутагенным действием, а побочные реакции на введение ИНФ хуже переносят ся больными с патологией сердечно-сосудистой и нервной систем.

Поскольку среди пациентов, страдающих ЭТ, присутствуют жен щины детородного возраста, встает вопрос о возможности вына шивания беременности и рождения здорового ребенка. Данные литературы свидетельствуют, что тромбоцитов может увеличивать частоту осложнений при беременности (Vantroyen В. et al., 2002), причем самыми существенными являются спонтанные аборты в пер вом триместре беременности и внутриутробная гибель плода. Аме риканские исследователи (Wright С. A. et al., 2001) представили данные о течении 43 беременностей у женщин, страдающих ЭТ.

В 22 случаях (51%) беременность завершилась нормальными рода ми, у 16 пациенток произошел спонтанный аборт в первом тримест ре. Авторы предлагают всем беременным, страдающим ЭТ, назна чать аспирин, при высоком тромбоцитозе — более 1500,0 х 1О''/л — ИНФ.

Прогноз. Эссенциальная тромбоцитемня — наиболее благоприят ное из всех хронических миелопролиферативных заболеваний. Деся тилетняя выживаемость пациентов составляет примерно 85% (Baz zan M. et al., 1999). Однако относительный риск смерти для больных ЭТ оказался в 4 раза выше, чем для здоровых лиц того же возраста.

Профилактика ЭТ практически сводится к ранней диагностике заболевания. Рекомендуется определение числа тромбоцитов, если не в каждом анализе крови, то как минимум ежегодно. Особое внимание необходимо уделять пациентам с тромбозами, необъяс нимыми кровотечениями, нарушениями микроциркуляции, осо Глава 21. Эссенциальная тромбоцитемия бенно если это больные молодого возраста. Стойкое увеличение количества тромбоцитов более 400,0 х 109 /л (повторяющееся в 2 3 анализах крови) — повод для направления пациента к гематологе Литература Демидова А. В. Эссенциальная тромбоцитемия /^Клиническая опкогематоло гия. Руководство для врачей /' Под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина.

2001. - 2 6 3 с.

Руководство по гематологии 1 [од ред. А. И. Воробьева. — М.: Медицина. 1985.

Alverado Y., ConesJ. et al. Pylot study of pegylated interferon-alpha 2b in patients with essential thrombocythemia Cancer Chemother Pharmacol. 2003. Vol. 51.

P. 81-66.

Barbui T. What is the standart treatment in essential thrombocythemia // Int. J.

Hematol. 2002. Vol. 76. P. 311-317.

Bazzan M. Tamponi G. et al. Thrombosis-free survival and life expectancy in consecutive patients with essential thrombocythemia//Ann Hematol. 1999. Vol. 78.

P. 539-543.

Bernasconi P., Boni M. et al. Acute myeloid leukemia (AML) having evolved from essential thrombocythemia: distinctive chromosome abnormalities in patiens treated with pipobroman or hydroxyurea / / Leukemia. 2002. Vol. 16. P. 2078-2083.

BriereJ., el-Kassar X. Clonality markers in polycythemia and primary thrombo cythemia // Baillieres Clin. Haematol. 1998. Vol. 11. P. 787-801.

Carmine Selleri, Tadatsugu Sato et al. Involvment of Fas-mediated apoptosis in the inhibitory effects ot interferon-alpha in chronic myelogenous leukemia // Blood.

1997. Vol. 89. P. 957-964.

Ceirantes F., Alvarez-Larran A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia following essential thrombocythemia: actuarial probability, presenting characteristics and evolution in a series of 195 patients /7 Br. J. Hematol. 2002. Vol. 118. P. 786-790.

Donehott:er R. An overview of the clinical experience with hydroxyirrea // Semin.

Oncol. 1992. Vol. 19. P. 11-19.

Gilbert H. S. Other secondary1 sequelae of treatments for myeloproliferative disorders // Semin. Oncol. 2002. Vol. 3.P. 22-27.

Griesshammer M., Banderter M. el al. Aetiology and clinical significance of thrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count / / J. Intern.

Med. 1999: Vol. 245. P. 295-300.

GreistA. The role of blood component removalin essential and reative thrombocytosis // Ther Apher. 2002. Vol. 6. P. 36-44.

Hachulla E., Rose С et al. What vascular events suggest a myeloproliferative disorder? // J. Mai. Vase. 2000. Vol. 25. P. 382-387.

Hirose Y., Masaki Y., Sugai S. Leucemic transformation with trisomy 8 in essential thrombocythemia: a report of four cases // Eur. J. Hematol. 2002. Vol. 68. P. 112-116.

Hand H., LaszloJ., Murphy 5. Polycythemia vera and the Myeloproliferative disorders / Ed. L. R. Wasserman, P. D. Berk. N. 1. Berlin. Philadelphia: Saunders, 1995. 292 p.

Kornblihtt L. I., Vassalu P. S. et al. Treatment of essential thrombocythemia with anagrelide: a ten-year experience // Medicina. 2002. Vol. 62. P. 231-236.

Kutti J., Ridell B. Epidemiology of the myeloproliferative disorders: essential thrombocythemia, polycythemia vera and idiopathic myelofibrosis /'/ Pathol. Biol.

Paris, 2001. Vol. 49. P. 164-166.

LengfelderE. et al. Leuk. Lymph. 1996. Vol. 22. 135 p.

Глава МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустиц кого-Калера) — ММ — злокачественное новообразование из плаз матических клеток, которое является конечным продуктом диф ференцировки В-клеток и в норме обычно продуцируют антитела.

История изучения ММ насчитывает более 155 лет. Первым ее опи санием можно считать наблюдение врачей Me. Intyre и Watson.

В 1845 г. они сообщили о больном Томасе Макбине, который умер в 1846 г. от болезни, проявившей себя болями в костях и отеками.

В 1848 г. Н. Bence-Jones изучил и описал некую «живую материю»

белкового происхождения, полученную из мочи этого пациента и обладавшую способностью выпадать при нагревании до опреде ленной температуры, а затем вновь растворяться при кипячении.

В 1873 г. О. А. Рустицкий описал патологическую анатомию и гис тологию заболевания, названного им «множественной миеломой», а в 1889 г. О. Kahler связал миелому О. А. Рустицкого с протеин урией Бенс-Джонса. В 1900 г. Д. Райт обратил внимание на связь этого заболевания с увеличением количества и изменением плаз матических клеток, пролиферацией плазматических клеток, ха рактеризующихся полиморфизмом как самих клеток, так и их ядер, анаплазией и разной степенью зрелости.

По классификации Всемирной организации здравоохранения (2000 г.), ММ относится к В-клеточным лимфоидным опухолям низкой степени злокачественности. Она составляет 1% среди всех онкогематологических заболеваний, но 10% — гемобластозов. ММ встречается во всех странах.мира у людей всех рас. Ее частота составляет в среднем 1,2-1,5 случая с колебаниями для разных стран Европы от 0,1 до 3,2 на 100 тысяч населения в год. У черноко жих жителей США множественная миелома наблюдается в 2,3 раза чаще, чем у белых (9,9 и 4,3 на 100 тысяч населения в год соответ Часть 2. Клиническая гематология ственно). Заболеваемость японцев и китайцев значительно ниже.

Множественная миелома известна как «болезнь пожилого возрас та (средний возраст больных — 62 года), среди лиц моложе 40 лет она встречается у 2-3%, а 80-летние болеют в 10 раз чаще 50-лет них. Описаны лишь единичные пациенты с ММ моложе 30 лет, а сообщений о заболевании детей нет. Соотношение мужчин и жен шин, по результатам исследования R. Niesvizkv и соавторов (1993), составляет 4,7 : 3,2 на 100 тысяч населения.

Этиопатогенез. Множественная миелома возникает в результа те злокачественной пролиферации плазматических клеток, проис ходящей, в основном, в костном мозге, но иногда и в экстрамедул лярных очагах. На экспериментальных моделях показано, что в раз витии злокачественных плазматических клеток участвуют как генетические, так и средовые факторы. Вместе с тем у человека ведущая роль ни одного из этих факторов до сих пор не доказана.

Есть сообщения о семейных случаях ММ, однако доказательств генетической предрасположенности к ММ человека нет. Одним из вероятных факторов риска является ионизирующая радиация.

У людей, переживших атомную бомбардировку, и у работников атомной промышленности наблюдается достоверное увеличение уровня заболеваемости ММ (Глузман Д. Ф. и др., 2000;

Suimuzu Y.

et al, 1990). Хотя причина возникновения ММ во многом не ясна, уже с 80-х гг. XX в. довольно много известно о клеточном субстра те и кинетике роста этой опухоли (Durie В. G. M., Salmon S. Е., 1982). Созревание нормальных В-лимфоцитов и их эволюцию вплоть до антителообразующих плазмоцитов в настоящее время удается проследить с помощью антител к легким или тяжелым цепям молекул иммуноглобулинов. Использование иммунофлюо ресцентных и иммунопероксидазных методик позволяет иденти фицировать ранние пре-В-клетки, в цитоплазме которых содер жится IgM. По мере созревания они утрачивают цитоплазматичес кий иммуноглобулин, но зато иммуноглобулин появляется на их поверхностной мембране. Такие В-клетки способны отвечать на специфические антигены. Их контакт с антигенами приводит к созреванию до стадии лимфобласта, что сопровождается синтезом поверхностных иммуноглобулинов, а затем и до стадии плазмати зированного лимфоцита, способного синтезировать цитоплазма тические иммуноглобулины. В конечном итоге они превращаются в полностью зрелые плазматические клетки, которые окончатель но теряют поверхностные иммуноглобулины, однако способны сек ретировать иммуноглобулины соответствующего подкласса в меж клеточную среду.

Глава 22. Множественная миелома Процесс дифференцировки В-клеток предшественников в зре лые клетки характеризуется, в частности, сериями перестроек сег ментов генов иммуноглобулинов, а также приобретением и поте рей поверхностных маркеров в зависимости от последовательнос ти этапов дифференцировки. Гены, кодирующие синтез тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов, локализованы в хромосомах 2.

22 и 14 (для к, X и тяжелых цепей соответственно). Нарушения кариотнпа при использовании обычных цитогенетических мето дик определяются у 30-50% больных MM (Greipp P. R., 1992).

Анализ содержания ядерной ДНК с помощью проточной цитомет рии позволяет выявить анэуплоидию у 80% больных. Наиболее характерным хромосомным признаком при ММ является наруше ние локуса генов тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH) на хро мосоме 14q32, реже встречаются нарушения генов легких цепей (X — на хромосоме 22ql 1 или к — на хромосоме 2р12). Часто локу сами-партнерами для транслокации являются: 6р25, 4р16, 6р21, H q l 3 и 16q23. Транслокация (H;

14)(ql3;

q32) регистрируется у 15-20% больных MM (Fonesca R. et al., 1998). В области H q l разрыв происходит на участке более 330 kb иентромерно по отно шению к гену циклину D1. В результате транслокации происходит совмещение гена циклина D i e сильным энхансером на 14-й хро мосоме, что и приводит к нарушению экспрессии данного гена.

Разрыв в области 6р21 хромосомы наблюдается у 5% больных на участке размером 60 kb более центромерно по отношению к гену циклина D3 и связан с гиперэкспрессией этого циклина. В локусе генов тяжелой цепи иммуноглобулинов разрывы происходят в об ласти переключения классов иммуноглобулинов. Транслокация (14;

16)(q32;

q23) обнаружена у 5-10% больных MM (Sawyer J. R.

et al., 2000). Область разрывов располагается на участке 550 1350 kb центромернее к гену c-maf, но большинство из них опреде ляются внутри 800 kb интрона гена оксидоредуктазы WWOX/FOR (Ried К. et al., 2000;

Bednare А. К. et al., 2001). Нарушение 13-й хро мосомы найдено у 38-54% больных ММ, а использование зондов, охватывающих всю 13q область, позволяет выявит!) ее у 90% па циентов. Наиболее часто обнаруживают делении q плеча 13-й хро мосомы или же ее полное отсутствие del(13) (Fonesca R. et al., 2001). У 40% больных при первичной диагностике и у 49% в ста дии рецидива определяются мутации онкогенов К- и K-ras (Quam L., 1996;

Liu P. С. et al., 1996). Мутация гена р53 найдена примерно у 4% больных, но при рецидиве заболевания или появ лении экстрамедуллярных очагов число пациентов возрастает до 20-40%.

596 Часть 2. Клиническая гематология Опухолевая прогрессия при ММ тесно связана с костномозго вым микроокружением. Циркулирующие В-клеточные клоны, представленные на ранних стадиях болезни, прикрепляются к стро ме костного мозга посредством уникального взаимодействия мо лекул адгезии. Выживание этих клеток усиливается при действии ростовых факторов различных компонентов костномозгового мик роокружения. Семейство интегринов — главный класс рецепторов, посредством которых клетки взаимодействуют с компонентами экстрамедуллярного матрикса. Отсюда представляется обоснован ным считать, что интегрины имеют значение в патогенезе ММ.

К. Shain и соавторы (2001) установили, что адгезия миеломных клеток к фибронектину осуществляется посредством интегринов Д и 5(3,, которые блокируют CD95 и индуцируют апоптоз, регу лируемый клеточным FLIP-L. Фенотип плазматических клеток (ПК) имеет две особенности. Во-первых, в процессе трансформа ции В-лимфоцитов в ПК теряется большинство специфических маркеров. Вторая особенность заключается в приобретении в про цессе трансформации большого количества адгезивных структур.

Важными маркерами, по которым опухолевые клетки можно отли чить от нормальных ПК, являются экспрессия CD138 в комбина ции с CD38 и отсутствием экспрессии CD 19. Миеломные клетки несут на своей поверхности также CD40, а в большинстве случаев имеют высокую экспрессию CD56, в то время как нормальным ПК этот маркер не свойствен (Almeida J. et al., 1999). Важную роль в процессе созревания и дифференцировки опухолевого клона при ММ играют цитокины. Их основным источником в костном мозге (КМ) при ММ являются иммунокомпетентные клетки, к которым относят и мононуклеарные: лимфоциты и систему мононуклеар ных фагоцитов, а также стромальные клетки КМ (фибробласты, эндотелиальные и клетки миелоидного ряда и др.), в тесном кон такте с которыми и находятся ПК в КМ. Рост опухолевых ПК регулируется цитокинами, которые можно классифицировать на индуцирующие (ИЛ-6, ИЛ-1р\ ФНОос, ИЛ-3, ИЛ-10) или ингиби рующие (ИЛ-2, ИЛ-4) пролиферацию опухолевых ПК, а также усиливающие или снижающие экспрессию рецепторов к ИЛ-6 на поверхности ПК (Klein В., 1995). Миеломные клетки несут также рецепторы для таких потенциальных цитокинов, как ИЛ-11, онко статин-М;

лейкемия-ингибирующий, гранулоцитарно-колониести мулирующий и фактор стволовых клеток;

интерферон-альфа (ИНФ-а) (Barlogie В. et al., 1998). Гинерпродукция цитокинов, спо собствующих росту опухолевых ПК, в частности ИЛ-6 и ИЛ-1р\ приводит к избыточной пролиферации опухолевого клона, инги Глава 22. Множественная миелома бированию апоптоза злокачественных и подавлению функции нор мальных иммунокомпетентных клеток с развитием вторичного им мунодефицита (Pruzanski W., Gidon M. et al., 1980). Нарушение регуляции ИЛ-6 — важнейшая причина развития ММ. При этом в костном мозге ИЛ-6 является главным фактором пролиферации плазмобластов и их окончательного созревания в Ig-секретирую щие В-клетки (Klein В. et al., 1995). ИЛ-6 активирует Jak2/STAT3 сигнальный путь, приводя к супрессии Bcl-Х и ингибируя CD опосредованный апоптоз (Portier M., 1993;

Klein В., 1995). ИЛ- предупреждает Fas-индуцированный апоптоз посредством подавле ния активности стресс-активированных белковых киназ и JNK-ки наз (Chauhan D. et al., 1997). Так как растворимые рецепторы ИЛ- потенцируют стимулирующий эффект ИЛ-6 на пролиферацию ПК in vitro, их роль признается достаточно важной для роста плазма тических клеток. Имеются сообщения о том, что стромальные клет ки КМ, инфицированные герпес-вирусом, ассоциируемым с сар комой Капоши, экспрессируют функциональный гомолог ИЛ-6, что приводит к усилению роста и выживаемости ПК. ИЛ-1 усили вает действие ИЛ-6 и индуцирует ИЛ-6 зависимую аутокринную пролиферацию плазматических клеток. Одним из ключевых цито кинов, оказывающим существенное влияние на пролиферацию и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, является ИЛ-4 (Tigger J., 1989;

Defrance Т., 1992).



Pages:     | 1 |   ...   | 14 | 15 || 17 | 18 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.