авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 15 | 16 || 18 | 19 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 17 ] --

Так как большинство опухолевых клеток имеет плазмоклеточ ную характеристику, то их самообновление должно поддерживать ся стволовыми клетками более ранних стадий созревания. Почти у 50% больных на большей части опухолевых клеток экспрессирует ся пре-В-клеточный антиген острого лимфобластного лейкоза «об щего» типа CALLA. Коэкспрессия CALLA и моноклональных cig одними и теми же анэушгоидными опухолевыми клетками позво лила выявить новый опухолевый фенотип, не имеющий известно го аналога в нормальной В-клеточной дифференцировке. Субпо пуляции CALLAydg"-, CALLAydg 4 - и CALLA /с^-клеток мо гут представлять различные стадии созревания плазмоклеточной миеломы (Durie В. G. et al., 1985).

Классификация. В зависимости от рентгенологической кар тины, данных исследования костей скелета при помощи магнитно резонансной и компьютерной томографии, результатов морфоло гического анализа пункгатов грудины и гистологического иссле дования КМ различают диффузно-очаговую, множественно-оча говую и диффузную форму множественной миеломы. К редким относятся склерозирующая и форма с преимущественным пора Часть 2. Клиническая гематология жением паренхиматозных органон. Для установления иммунохи мического варианта заболевания производится исследование кро ви на содержание наиболее часто встречаемых иммуноглобулинов G, А и М, а при необходимости кровь исследуется на IgD и IgE.

Класс и тип секретируемых миеломой Pig определяют иммунохи мический вариант заболевания (табл. 41). Частота различных клас сов и типов Pig в целом коррелирует с соотношением нормальных Ig у здоровых лиц.

Таблица Основные иммунохимические варианты множественной миеломы и их характеристика (по: Н. Е. Андреева и др., 1985, 2001) Pig мочи Частота Pig сыворотки Название варианта (тип легких цепей) (%) G-миелома к GK X GX 55- G K ИЛИ GX А-миелома к Ак АХ X 20- Ак или АХ D-миелома к DK DX X 2- D K ИЛИ DX Е-миелома Ек к X EX Ек или ЕХ Болезнь легких цепей Нет к (миелома Бене-Джонса) Нет X 12- Разные соотношения Диклоновые миеломы к или X двух Pig и более 1- М-миелома к Мк X MX 0, Мк или MX — Несекретирующая миелома Нет 1- По результатам исследований К. М. Абдулкадырова и С. С. Бес смельцева (1992-2002 гг.), среди 156 больных ММ G-миелома на блюдалась у 100 (64?о) больных, А-миелома — 19 (12,4%), М-мие Глава 22. Множественная миелома лома — 2 (1,3%), миелома Бенс-Джонса (Б-Д) — 25 (16%), дикло новая — 6 (3,8%), причем у 3 (1,9%) диагностирована G + А-миело ма, у 2 (1,3%) - А + М-миелома, у 1 (0,6%) - G + М-миелома, а 7гесекретирующая миелома (НС) выявлена у 4 (2,5%) больных.

В молекуле парапротеина легкие цепи к и X распределяются приблизительно равномерно. При парапротеинемии Бенс-Джонса и при IgD-миеломе, как правило, обнаруживают А.-цепи. При мие ломе Бенс-Джонса и НС, так же как и при других иммунохимиче ских вариантах заболевания, повышено количество циркулирую щих В-лимфоцитов, экспрессирующих SIg или Cylg маркеры изо тшта Pig. Согласно классификации ВОЗ, выделяют еще варианты плазмоцитомы: солитарную костную и экстрамедуллярную.

Кроме того, ММ делится на стадии и подстадии, и до настояще го времени используется система, предложенная В. G. M. Durie и S. E. Salmon (1975) (табл. 42). Классификация основана на пред ставлении об опухолевой прогрессии и корреляции между массой опухоли, определяемой по продукции парапротеина, клинически ми проявлениями и прогнозом у больных с множественной миело мой. Исходя из предложенной градационной системы, у больных с I стадией ММ наблюдается низкая продукция М-компонента, а масса опухолевых клеток составляет 600 г/м2. Для II стадии бо лезни характерна средняя скорость продукции М-компонента, мас са опухолевых клеток соответствует 600-1200 г/м2. При III стадии наблюдается высокая продукция иарапротеина, а миеломнокле точная масса превышает 1200 г/м2. Значение функции почек в определении прогноза заболевания нашло свое отражение в разде лении каждой из трех групп на подгруппы А и Б в зависимости от уровня креатинина сыворотки крови. Согласно этой классифика ции, солитарная плазмоцнтома рассматривается как I стадия, а множественная миелома — как II и III стадии.

По течению, имеющему значение для выработки лечебной так тики, выделяют тлеющую и индолентную формы ММ. Тлеющая (вялотекущая) миелома встречается у 1,7-4% больных. Для нее характерны следующие признаки: 1) моноклональная гаммапатпя;

2) содержание моноклонального протеина — IgG 35 г/л, IgA 20 г/л, протеина Бенс-Джонса 1,0 г/24 ч;

3) число плазма тических клеток в миелограмме 10%, но 20%;

4) нет анемии, почечной недостаточности или гиперкальциемии;

5) нет очаговых поражений костной ткани. Для индолентного течения ММ харак терны: 1) моноклональная гаммапатия: 2) содержание монокло нального протеина IgG 70 г/л, IgA 50 г/л, протеина Бенс Джонса 1,0 г/24 ч;

3) число плазматических клеток в миелограм Часть 2. Клиническая гематология мс колеблется от 20 до 30%;

4) два или три мелких очага деструк ции в костях скелета, нет компрессии;

5) нет гиперкальциемии, умеренная анемия;

6) нет симптоматики.

Выделяют еще латентную или бессимптомную миелому (клас сификация ВОЗ), прогрессирование которой и появление клини ческой симптоматики могут наблюдаться в разные сроки.

Таблица Стадии и подстадии множественной миеломы (по: В. G. M. Durie, S. E. Salmon, 1975) Стадии Критерии Масса миеломных клеток в opi анизме (х 10' 2 кл/м2) 1 Гемоглобин 100 г/л 0 0.6 (низкая) и Уровень кальция в сыворотке 2,88 ммоль/л (нормальный) и Рентгенологически нормальная структура кости или только 1 соли тарный очаг деструкции и Низкая степень продукции монокло нального протеина:

Ig G при G-миеломе 50 г/л Ig А при А-миеломе 30 г/л Протеинурия Бенс-Джонса 4 г/24 ч II Показатели, не укладывающиеся 0.6-1,2 (средняя) ни в I, ни в III стадию III Гемоглобин 85 г/л 1.2 (высокая) или Уровень кальция в сыворотке 2,88 ммоль/л или Множественные очаги деструкции в костях скелета или Высокая степень продукции моно клонального протеина:

Ig G при G-миеломе 70 г/л Ig А при А-миеломе 50 г/л Протеинурия Бенс-Джонса 12 г/24 ч Подстадии А Нормальная функция почек (уровень креатинина в сыворотке, ммоль/л) Б Функция почек нарушена (уровень креатинина в сыворотке, ммоль/л) Глава 22. Множественная миелома Клиническая картина и дифференциальная диагностика. Ос новными жалобами больных ММ являются боли в костях ( 60%) и за грудиной, головокружение и головные боли, одышка и сердцебиение, слабость и утомляемость (45%), потеря массы тела (17%), а у 5-11% больных — носовые и десневые кровотечения.

Заболевание нередко начинается как бы внезапно, резкими боля ми в каком-либо отделе скелета, например по типу острого радику лита, или спонтанным переломом одной из кости. Изредка у боль ных наблюдается лихорадка, обусловленная интоксикацией и рас падом мисломных клеток. У 45% больных ведущим клиническим признаком выступает поражение почек. Данное осложнение среди причин смерти стоит на втором месте после инфекций (DeFron zo R. A. et al., 1978). Следует обратить внимание на то, что болезнь может начаться с симптомов хронической почечной недостаточно сти (ХПН), быстро нарастающей вплоть до олигурии и требующей неотложного гемодиализа. У 15% пациентов заболевание дебюти рует острой пневмонией, обострением хронического бронхита, аде новирусной инфекцией, появлением опухолевидных образований в мягких тканях. Иногда первыми симптомами болезни являются диспепсические или дизурические явления. У 8-10% больных за болевание протекает бессимптомно и выявляется при плановых обследованиях, когда случайно выявляется увеличенная СОЭ или белок в моче (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1993;

Bartl R.

et al., 1987).

При MM II и III стадий поражение костей скелета рентгеноло гически обнаруживается у 80% больных и у 30% выявляются по чечные нарушения. На рентгенограммах у 47% больных регистри руются литические поражения, у 20% — комбинация остеопороза, лизиса и патологических переломов. Остеопороз без признаков остеолиза обнаружен в 27% случаев, остеосклероз — в 2%. Рентге нологические данные зависят от морфологического варианта ММ.

Обычно проводят следующие исследования: рентгенографию че репа (один снимок сбоку), полную рентгенографию позвоночни ка (спереди и сбоку), рентгенографию грудной клетки с верхней частью плечевой кости, рентгенографию таза с верхней частью бед ренной кости.

Поражения скелета при множественно-очаговой форме харак теризуются множественностью и преимущественной локализаци ей в плоских костях (ребра, грудина, череп и позвоночник). Опре деляется генерализованный остеопороз, очаги деструкции костной ткани, которые нередко сопровождаются патологическими пере ломами ребер, компрессией тел позвонков с уменьшением их высо Часть 2. Клиническая гематология ты (уплощаясь, они принимают форму «рыбьих»). Компрессия спинного мозга может быть и результатом прорастания опухоли, исходящей из позвонков в эпидуральное пространство. Клиничес ки наблюдаются боли, чаще по типу радикулярных, мышечная сла бость, потеря чувствительности, а в далеко зашедших случаях — нарушение функции тазовых органов, парезы и параплегии ниж них конечностей. Характерны изменения на рентгенограммах че репа — по типу костей, как бы «изъеденных молью», или дефектов, «выбитых пробойником» (рис. 25). Реже в патологический про цесс вовлекаются трубчатые кости (рис. 26). При диффузной фор ме заболевания очаги деструкции в костях не обнаруживаются, на рентгенограммах часто регистрируется диффузный остеопороз.

При выявлении в костях скелета единичных опухолевых метаста зов на фоне диффузного остеопороза у больного верифицируется диффузно-очаговая форма болезни. В тех случаях, когда рентгено логически не удается выявить признаков поражения костей скеле та, следует направить больного на сцинтиграфию или магнитно резонансную томографию (Sanz L. et al., 1998). Однако необходи мо помнить, что специфических изменений костей скелета, характерных для ММ, нет, подобная рентгенологическая картина может наблюдаться, например, при раке простаты с метастатичес ким поражением костей. Поэтому отсутствие остедеструктивного процесса не исключает ММ, а их обнаружения явно недостаточно для постановки диагноза.

Рис. 25. Рентгенограмма черепа: множественные очаги деструкции в когтях свода черепа Глава 22. Множественная миелома Рис. 26. Рентгенограмма левой плечевой кости: крупные множественные очаги деструкции в проксимальном отделе и головке плечевой кости Иногда ММ протекает с развитием очагового или диффузного остеосклероза. Склерозируюшдя миелома — чрезвычайно редкая форма болезни, которая характеризуется либо диффузным остео склеротическим процессом, либо выраженным остеосклерозом во круг миеломных очагов и у половины больных сопровождается периферической нейропатией. При оперативном удалении одиноч ного очага или успешной химиотерапии (XT) симптомы нейропа тии купируются. Нередко наблюдается сочетание периферической нейропатии с остеосклеротическим типом ММ, а иногда и органо мегалией, эндокринопатией (гиперпигментация, гипертрихоз, ги некомастия, гирсутизм и т. д.) и изменениями кожи, что обознача ется как POEMS-синдром (Kyle R. А., 1999). У 8-10% больных ММ встречается гиперкальциемия и гиперфосфатемия и (или) ги перфосфатурия, однако в продвинутой стадии заболевания их ко личество возрастает до 20-40%. Поэтому при установлении диаг ноза ММ следует исследовать кровь и суточную мочу на содержа ние в них кальция и фосфора.

Клинические проявления гиперкальциемии: тошнота, рвота, сон ливость, потеря ориентации. Иногда у больных ММ наблюдаются гипераммониемия, снижение уровня изолейцина, валина, лейцина и тирозина (Izumi Т., 1998). По результатам исследования S. Fujii и соавторов (1998), нарушение метаболизма аминокислот отмечает ся, главным образом, у больных, находящихся в тяжелом состоя нии и при развитии химиорезистентности, и обусловлено наруше нием функции печени и (или) инфильтрацией печени миелом ными клетками.

604 Часть 2. Клиническая гематология Солитарная плазмоцитома в целом встречается значительно реже (не более 7% случаев) и может исходить либо из кости (кост ная форма), либо из мягких тканей (внекостная, экстраоссальная, экстрамедуллярная). У пациентов более молодого возраста забо левание наблюдается чаще по сравнению с основной группой боль ных. Диагноз костной (оссальной) плазмоцитомы устанавливают в тех случаях, когда плазмоцитома исходит из кости без каких либо других признаков заболевания, характерных для системного поражения при MM (Moulopoulos L. A. et al., 1993). Очаги локали зуются в основном в позвонках и длинных трубчатых костях. Со литарная плазмоцитома костной ткани рассматривается как пред лейкозное состояние, но в 70% случаев происходит ее трансформа ция в ММ. Внекостная (экстрамедуллярная) плазмоцитома — это солитарная плазмоцитома, которая исходит из мягких тканей (Knowling M. A. et al., 1983). В большинстве случаев экстрамедул лярная плазмоцитома мягких тканей, протекающая с поражением верхних дыхательных путей и полости рта, считается локализо ванной плазмоклеточной пролиферацией с низким риском транс формации в ММ. Могут поражаться также желудочно-кишечный тракт, центральная нервная система, щитовидная железа, молоч ные железы, яички. У больных с указанными вариантом ММ — локализованной плазмоцитомой — в биоптате кости или мягких тканей выявляется типичная картина опухоли из плазматических клеток, но только в 25% случаев присутствует моноклональный пик в сыворотке.

При ММ в патологический процесс вовлекаются различные органы и системы организма с развитием их функциональной, а затем органической недостаточности, что зачастую приводит к смер ти больных.

Сердечно-сосудистая система. При ММ нередко наблюда ется поражение сердца с развитием хронической сердечной недо статочности (ХСН), что связано с опухолевой.инфильтрацией миокарда, прогрессированием болезни, цитостатической кардио миопатией, трансформацией в плазмобластную лейкемию, гипер аммониемией и патологическим обменом аминокислот, нарушени ем реологических свойств крови и микроциркуляции, анемией, диф фузным и очаговым амилоидозом в тканях и сосудах сердца, ХПН (Бессмельцев С. С. Абдулкадыров К. М., 1991, 1992, 1997:

Kuribayashi N. et al., 1998). При оценке эхокардиографических (ЭхоКГ) параметров у больных ММ выявляется увеличение раз меров и объемов левого желудочка (ЛЖ). Снижаются показате ли, характеризующие сократительную способность миокарда (ФВ, Глава 22. Множественная миелома %AS, Vrf) и ударный объем, что свидетельствует о гиподинамии сердечной мышцы. Отмечается утолщение задней стенки миокар да ЛЖ, межжелудочковой перегородки, увеличивается масса мио карда. Причем нарушение сократительной функции миокарда Л Ж наблюдается не только у лиц пожилого возраста, но и у больных 38-59 лет. Существенное воздействие на функцию миокарда ЛЖ оказывает ХПН. Нарушение сократительной способности миокар да ЛЖ у больных ММ с нарушением функции ночек коррелирует с увеличением остаточного объема крови, ведет к нарушению оттока крови из левого предсердия и ее расширению.

Как показали исследования С. С. Бессмельцева и К. М. Абдул кадырова (1997-2000), основными факторами, приводящими к раз витию ХСН у больных ММ, являются: 1) глубокие реологические и гемокоагуляционные расстройства, обусловленные параиротеи немией и диспротеинемией;

2) хроническая почечная недостаточ ность;

3) цитостатическая кардиомиопатия;

4) анемия;

5) плазмо клеточная инфильтрация;

6) сопутствующая ишемическая болезнь сердца.

Органы дыхания. При длительном течении ММ, а изредка и в дебюте заболевания наблюдается поражение органов дыхания с развитием серозитов (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997;

Etienne G. et al., 1995). Рентгенологически при этом обнаружива ются гомогенные затемнения в легочной ткани, иногда увеличение медиастинальных лимфатических узлов, а в плевральной полос ти — жидкость. Иммунопероксидазное окрашивание опухолевых масс позволяет обнаружить популяцию плазматических клеток, продуцирующих патологические иммуноглобулины.

Печень и селезенка. При ММ'Наблюдается поражение печени и селезенки. Уже в начале заболевания у 13-15% больных выявляет ся умеренное увеличение размеров селезенки. При длительном те чении болезни спленомегалия регистрируется у 15-30% больных.

Наряду с этим у 17-50% больных обнаруживается гепатомегалия.

Степень выраженности генатоспленомегалии зависит от тяжести и длительности заболевания и объясняется, в первую очередь, опу холевой инфильтрацией органов. Дополнительным фактором, усу губляющим патологический процесс в печени и селезенке и веду щим к фиброзированию их паренхимы, является токсическое дей ствие цитостатических препаратов с развитием токсического гепатита (Бессмельцев С. С, 1992, 2000;

Walz-Mattmuller R. et al., 1998). Следует отметить, что поражение печени может быть пер вым и единственным признаком заболевания. Так, P. Solves и соав торы (1999) описали 27-летнего мужчину, который обратился с 606 Часть 2. Клиническая гематология жалобами на слабость, похудание, увеличение в размерах живота.

Больной был обследован, при сканировании печени выявлено ее увеличение, а при биопсии обнаружена инфильтрация плазмати ческими клетками, которые продуцировали легкие цени к.

При токсическом повреждении печени, наблюдаемом при при менении различных программ XT, отмечается снижение активнос ти плазменных факторов свертывания крови, увеличение активно сти АлАТ, отклонение от нормальных величин белково-осадочных проб печени (сулемовой, тимоловой, формоловой). В более тяже лых случаях наблюдается гипербилирубинемия за счет прямой фракции. Однако даже при тяжелых поражениях печени показате ли ее функционального состояния меняются не постоянно и не сразу. В таких ситуациях необходимо ультразвуковое исследова ние (УЗИ) печени, которое позволяет своевременно обнаружить поражение этого органа (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1992). При гистологическом исследовании печени определяются резко выраженные дистрофические изменения гепатоцитов, зачас тую с некрозами клеток в центральных отделах долек. В перипор тальных соединительно-тканных тяжах выявляются лимфоидные инфильтраты с примесью атипичных плазмоцитов. Наряду со спе цифической плазмоклеточной инфильтрацией находят и иеспеци фические изменения по типу «мускатной» печени. При исследова нии селезенки более чем в половине случаев в паренхиме видны очаговые скопления миеломных клеток (Бессмельцев С. С. и др., 1992).

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). При ММ наблюдается поражение слизистой оболочки полости рта. Частота поражений слизистой оболочки полости рта у больных гемобластозами широ ко варьирует и составляет 19-99%. Больные ММ нередко предъяв ляют жалобы па повышенную кровоточивость десен, сухость сли зистой, неприятный запах изо рта, снижение и извращение вкусо вых ощущений, боли в челюстных костях и жжение слизистой оболочки полости рта (Дворникова Т. С. и др., 1999). Специфичес кое поражение желудка и особенно кишечника при ММ наблюда ется очень редко. Средний возраст больных, у которых находили поражение ЖКТ миеломными клетками, составляет 46.3 года, со отношение мужчин к женщинам 1 : 1. Однако D. Wendum et al.

(1994) описали 60-летнюю женщину с солитарной плазмоцптомой сигмовидной кншки. Клинические проявления зависят от место расположения миеломной опухоли в ЖКТ. Дифференциальный диагноз следует проводить с другими злокачественными новооб разованиями и воспалительными псевдоопухолями. Необходимо Глава 22. Множественная миелома проведение рентгенологического, радиографического и гистологи ческого исследований. Единственным методом лечения солитар ной плазмоцитомы желудочно-кишечного тракта является хирур гическое удаление опухоли. Программы XT, используемые при ле чении больных ММ, способствуют изменению в слизистой оболочке на всем протяжении ЖКТ. Немаловажным фактором, влияющим на ЖКТ при проведении цитостатической терапии, яв ляется кишечная флора. При этом нормальная флора заменяется патогенршми и резистентными к обычной терапии штаммами мик роорганизмов (Clarkson В., 1991).

Большую роль играет и иммунная система, которая при всех формах гемобластозах дефектна. Дисбиотические изменения в со ставе микробной флоры кишечника могут возникать на фоне де прессии местного иммунитета, главным компонентом которого яв ляется секреторный IgA (slgA). Проведение цитостатической те рапии сопровождается усилением локального иммунодефицита в кишечнике. В настоящее время основным и наиболее распрост раненным методом лабораторной диагностики дисбактериоза ки шечника остается классический метод бактериологического иссле дования кала пациента.

Мочевыделительная система. Поражение почек является наи более частой висцеральной патологией (50-90%) при ММ. Веду щим симптомом, указывающим на поражение почек при ММ, яв ляется протеинурия различной степени выраженности. Причем в отдельных случаях она приводит к глубокой гипопротеинемии (при миеломе Бенс-Джонса), а при парапротеинемических вариантах заболевания на первый план выступает гиперпротеинемия (пара протеинемия), сочетающаяся с высокой СОЭ и (или) анемией у ряда больных. У большинства больных ММ выявляется снижение скорости клубочковой фильтрации, креатининемия, высокое со держание мочевины в крови, снижение экскреции креатинина с мочой, нарушение концентрационной и реабсорбционной функ ции почек, увеличение их размеров и существенные изменения эвакуаторно-сократительной способности чашечно-лоханочной системы. Причем наблюдается тубуло-интерстициальное пораже ние почек, характерное для миеломной нефропатии. Обнаружива ются изменения в осадке мочи (лейкоцитурия, микрогематурия и цилиндрурия).

Наиболее глубокие сдвиги функциональных показателей почек регистрируются у больных миеломой Бснс-Джонса, теряющих в сутки более 1,0 г белка. Среди причин смерти больных ММ первое место занимает ХПН, наблюдаемая у 40-70% (Galton D. A. G.,.1973:

Часть 2. Клиническая гематология Abdulkadyrov К. М., Bessmeltsev S. S., 1996). Наиболее важное зна чение в развитии поражения почек и формировании ХПН при ММ имеют: гиперпродукция патологических легких цепей иммуногло булинов с их накоплением в дистальных канальцах, последова тельное прогрессирование парапротеинемии и протеинурии, что приводит к микроциркуляторным расстройствам.

Длительный и интенсивный процесс реабсорбции патологичес кого белка приводит к дистрофии эпителия канальцев. Позже раз виваются склероз, рубцовая деформация анатомических структур почечной ткани и ее опухолевая инфильтрация. В результате поч ки не сморщиваются, а, наоборот, увеличиваются в размерах;

их уменьшение выявляется лишь у 7% больных. Сморщивание почек при ММ наблюдается крайне редко и объясняется развитием не фроангиосклероза и вторичного амилоидоза, поэтому клиническая картина нефротического синдрома не характерна для «миеломной почки». Определенное значение в развитии ХПН принадлежит гиперкальциемии, гиперкальциурии, фосфатурии, повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, инфекции мочевых путей (Мокеева Р. А. и др., 1989;

Бессмельцев С. С. и др., 1992, 1997;

Siami G. A., Siami F. S., 1999).

Анализ протоколов патологоанатомических вскрытий умерших больных показал следующее. При макроскопическом осмотре поч ки были большими, бледными, с гладкой поверхностью, со смазан ным рисунком коркового и мозгового слоев на разрезе. При микро скопическом исследовании видны выраженные структурные из менения. Капсула клубочков и базальная мембрана капилляров были утолщены. В просветах капилляров выявлялись гиалинопо добные тромбы. Мезангий уплотнен с отложением эозинофиль ных веществ. Просветы извитых и прямых канальцев резко расши рены и заполнены аморфными белковыми массами. Стенки сосу дов склерозированы. На этом фоне выявлялись поля рубцовой ткани, лимфоидные инфильтраты, скопления гистиоцитарных кле ток. В 1/3 наблюдений в корковом и мозговом слоях обнаружива-.

лись атипичные плазмоциты.

Органы зрения. При офтальмоскопии на глазном дне у боль ных ММ может наблюдатся ретинопатия. У ряда больных глазное дно представляет собой своеобразную картину fundus parapro teinemicus. Характерно расширение ретиналъных вен и увеличе ние их извитости. Артерии также расширяются, но в значительно меньшей степени. Затем проявляются симптомы перекреста (пе редавливание вены под артерией), микроаневризмы, окклюзия мел ких вен, геморрагии в сетчатку. Нередко одновременно возникают Глава 22. Множественная миелома ватообразные очаги в слое нервных волокон сетчатки и отек диска зрительного нерва. Указанные изменения у больных ММ связаны с гиперпротсинемией и высокой вязкостью крови. Иногда наблю дается тромбоз центральной вены сетчатки, обусловленный гипер вискозным синдромом. Методом выбора при таком осложнении является лечебный плазмаферез, который приводит к быстрому восстановления зрения и регрессу остальных признаков тромбоза (Chiang С. С. et al, 2000).

При развитии ХШ1 на глазном дне обнаруживаются измене ния, характерные для хронических заболеваний почек. В случае глубокой тромбоцитопении не исключается возникновение пре ретинальных кровоизлияний и кровоизлияний в сетчатку. При ММ может также наблюдаться специфическое поражение кости орбиты, век, слезных желез, слезного мешка и конъюнктивы. Опи сана специфическая инфильтрация склеры, радужки, сетчатки и зрительного нерва. Факторы риска специфического поражения органов зрения не установлены. Хотя, по мнению А. М. Fay и соавторов (1998), вовлечение орбиты в опухолевый процесс мо жет зависеть от подтипа иммуноглобулина. Они описали больно го со специфическим поражением орбиты, у которого сывороточ ные иммуноглобулины были не изменены, а гипергаммаглобу линемия отсутствовала.

Нервная система. Неврологические осложнения при ММ пред ставляют большую клиническую проблему в связи с их частой встречаемостью, разнообразием форм и тяжестью клинических проявлений. Крайне важ?1ым представляется и тот факт, что неред ко ММ дебютирует болями в костях и корешковой симптоматикой (Бессмельцев С. С. и др., 1996;

Файнштейн Ф. Э. и др., 1987;

Dahlstrom U. et al., 1979). Поэтому больному может быть ошибоч но установлен диагноз «заболевание нервной системы», «баналь ный остеохондроз, спондилез, спондилоартроз». Неврологическая симптоматика при ММ в большинстве случаев связана с пораже нием костей свода черепа и позвоночника. При прогрессировании болезни нарастает разрушение костей с прорастанием опухоли в мягкие ткани, появляются метастазы во внутренние органы и в мозговые оболочки. В результате проникновения опухолевого ин фильтрата из позвоночника, ребер или мягких тканей наравертеб ралыюго пространства в спинномозговой канал возникает комп рессия спинного мозга, что может осложниться параплегиями.

Большинство больных предъявляют жалобы на выраженные боли в позвоночнике, у них выявляются положительные симптомы на тяжения Нерп, Дежерпна, Ласега, Вассермана в сочетании с чув 20 Гематология. Нов. справочник 610 Часть 2. Клиническая гематология ствительными нарушениями, что характерно для поражения зад них отделов оболочек спинного мозга с развитием корешковых симптомов. Нередко определяется поражение глазодвигательного, отводящего и лицевого нервов. Поражение костей черепа с распро странением опухоли в подпаутинное пространство может привес ти к развитию гемиплегии или гемипареза. Такая симптоматика является следствием компрессии злокачественными инфильтра тами ретикулярных клеток спинномозговых корешков или отдель ных нервов, а также вещества головного и спинного мозга. Ин фильтрация миеломными клетками твердой мозговой оболочки является причиной интенсивных головных болей. Регистрируют ся также ишемические расстройства кровообращения на разных уровнях спинного мозга и у большинства больных — интоксикаци онно-астенический синдром.

Анализ показателей электроэнцефалограммы (ЭЭГ) больных ММ позволяет выделить две группы диффузных изменений био электрической активности коры головного мозга: выраженные и умеренно выраженные. Основной причиной таких расстройств яв ляется прямое повреждение оболочек мозга опухолевыми клетка ми. Однако инфильтраты из оболочек мозга могут врастать в веще ство мозга, вызывая повреждение нервных клеток и приводящих путей, что подтверждается выявлением у некоторых больных ло кальных изменений (поражением отдельных черепно-мозговых нервов, вспышками грубых медленных и острых волн на ЭЭГ) (Бессмельцев С. С. и др., 1996;

Brenner В. et al, 1982). Кроме того, при исследовании ликвора у больных нередко среднее значение давления и цитоз превышают границу нормы. У подавляющего числа больных с выраженными диффузными изменениями био электрической активности головного мозга опухолевые клетки про дуцируют IgA и белок Бенс-Джонса.

Следовательно, основной причиной неврологических осложне ний при ММ является прямое повреждение нервной системы опу холевыми клетками. Причем возможна не только контактная, но и метастатическая компрессия спинного и головного мозга, в пользу чего свидетельствует патологическая ликворограмма. Существует также группа осложнений со стороны нервной системы, обуслов ленная вторичным синдромом (повышение вязкости плазмы, ги перкальциемия, уремическая интоксикация) (Голенков А. К., ТТТя балин В. Н., 1995;

Бессмельцев С. С. и др., 1996;

Dahlstrom U. et al., 1979).

При ММ в патологический процесс могут вовлекаться также щитовидная железа, яички, надпочечники, другие органы системы, Глава 22. Множественная миелома наблюдается поражение мягких тканей, лимфатических узлов (Бес смельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997;

Yang D. et al, 1996).

Амилоидоз развивается у 10- 15% больных ММ. Гиперпродук ция моноклональных иммуноглобулинов часто приводит к отло жению белковых молекул в виде амилоида или легких цепей в органах и тканях, что вызывает нарушение их функций. Помимо ММ, существует целая группа заболеваний, относящихся к плаз моклеточным дискразиям, при которых избыточное количество иммуноглобулинов и (или) их частей, продуцируемых одним кло ном В-клеточной линии, вызывает аналогичные изменения в орга нах и тканях. К этим болезням депозитов моноклональных имму ноглобулинов относятся: первичный и ассоциированный с ММ амилоидоз (AL — amyloid light);

первичный амилоидоз тяжелых цепей (АН — amyloid heavy);

болезнь депозитов легких цепей;

бо лезнь депозитов легких и тяжелых цепей (Gallo G. R. et al., 1989).

При сочетании амилоидного поражения тканей (амилоид AL) с ММ устанавливают вторичный амилоидоз, ассоциированный с ММ. Дифференциальный диагноз этого заболевания с первичным амилоидозом в ряде случаев затруднен, поскольку первичный ами лоидоз и амилоидоз при ММ являются проявлением одного фун даментального процесса — моноклоналыюй пролиферации В-кле точной линии, секретирующей парапротсин. Амилоидные фибрил лы состоят из полипептидных цепочек, образующих определенную молекулярную структуру, которая типична для любого вар шита амилоида и отвечает за его характерные свойства: нерастворимость в физиологических условиях и резистентность к протеолизу. А) га лоидные фибриллы состоят или из целых легких цепей монокло нального белка, или из их фрагментов — аминотерминальных об ластей вариабельных участков, или из тех и других, образуя вне клеточные скопления (амилоидоз AL) (Glenner G. G., 1980).

Амилоидоз, ассоциированный с ММ, чаще встречается при А.-, чем при к-парапротеинемии. Отношение к/А составляет примерно 1 : 3 (Kyle R. A., Greipp P. R., 1983), в отличие от больных ММ, у которых оно противоположно (к/А. = 3:1) (Solomon A. et al., 1982). Амилоид при ММ может откладываться в любых органах и тканях, располагаясь только периваскулярно и (или) диффузно.

Иногда встречаются одиночные или множественные опухолепо добные амилоидные образования. Амилоид AL обычно поражает миокард, язык, поперечно-полосатую и гладкую мускулатуру, же лудочно-кишечный тракт, запястные связки, кожу, в отличие от вторичного амилоидоза, при котором амилоид часто откладывает ся в печени, почках, надпочечниках и селезенке. Слабость, утомля Часть 2. Клиническая гематология емость, потеря веса, достигающая 20 кг, различные кожные изме нения, изменение голоса, макроглоссия, гепатомегалия, одышка, отеки стоп, стеаторея — наиболее частые клинические проявления амилоидоза легких цепей. Возможно развитие кровотечения в свя зи с приобретенным дефицитом Х-фактора, других витамин-К за висимых факторов (IX, в меньшей степени VII и II) свертываю щей системы, которые связываются с амилоидными фибриллами, М-компонентом, а также вследствие отложения амилоида в стенке сосудов (Kyle R., Gertz M, 1990). Периферическая нейропатия обычно дистальная, симметричная, прогрессирующая. Начальные проявления связаны с дисфункцией сенсорных нервов: восприя тие температуры и боли нарушается раньше и больше, чем воспри ятие вибрации и положения тела. Чаще поражаются нижние ко нечности, возможно нарушение чувствительности, развитие бо левой нейропатии с локализацией по типу «перчатки-носки»

(Glenner G. G., 1980). Дисфункция автономной нервной системы проявляется желудочно-кишечными расстройствами, дисгидрозом, дисфункцией мочевого пузыря и импотенцией у мужчин.

Амилоидоз зачастую повреждает околосуставные структуры, что клинически напоминает ревматоидный артрит. В результате отложения амилоида возможно развитие остеолитического пора жения костей, патологических переломов, псевдогипертрофии и слабости скелетной мускулатуры (Pascali E., 1995). Прогрессиру ющая миопатия наблюдается при отложении амилоида в стенках сосудов вследствие ишемии кровоснабжаемых ими мышц.

Поражение почек при амилоидозе AL является одной из глав ных причин смерти больных с этой патологией. Амилоид отклады вается в мезангии клубочков и, позднее, вдоль базалыюй мембра ны. Поражение печени встречается достаточно часто: от бессимп томной гепатомегалии до портальной гипертензии и асцита.

У половины больных выявляются гепатомегалия, повышение в сы воротке щелочной фосфатазы и аспартатаминотрасферазы. Отме чается быстрое увеличение размеров щитовидной железы, дест рукция гипофиза с развитием пангипопитуитаризма.

При амилоидозе AL в крови и моче находят моноклональный белок, в том числе белок Бенс-Джонса, в костном мозге — плазмо цитоз (обычно менее 10% плазматических клеток без тенденции к нарастанию) (Kyle R. А., 1999). Биопсия органа или ткани — это наиболее объективный метод диагностики амилоидоза. Используют биоптаты многих органов и тканей: почек, печени, селезенки, слизи стой оболочки кишечника, десны, костного мозга, лимфатических узлов, кожи и подкожной клетчатки (Серов В. В., Шамов И. А., 1977).

Глава 22. Множественная миелома Диагноз верифицируется после окраски их Конго красным. При этом амилоид дает зеленоватое свечение при микроскопии в поля ризованном свете. При значительном увеличении амилоидные фиб риллы имеют вид полых трубочек (Bayer-Garner I. В. et al, 2002).

Трепанобиопсия реже используется для диагностики амилоидоза, хотя с помощью этого метода удается ПОЛУЧИТЬ костномозговую ткань в значительно большем количестве, чем при обычной пунк ции костного мозга.

Кровь. Картина крови у больных ММ находится в зависимости от степени опухолевой инфильтрации КМ. Средние показатели содержания гемоглобина и числа эритроцитов у больных ММ II стадии de поч лишь умеренно снижены. Изредка наблюдается более отчетливое снижение до 92,0 г/л и 2,56 х 10'-/л соответствен но. В то же время у некоторых пациентов выявляется нормальное содержание гемоглобина и эритроцитов. У больных III стадии со держание гемоглобина ниже — 89,0 ± 18,0 г/л. Более выраженная анемия (уровень гемоглобина 80 г/л, а иногда 60 г/л и ниже;

содержание эритроцитов 2,0 х 1012/л, в некоторых случаях 1,6 х 1012/л) отмечается у 44% больных. Анемия нормохромная, увеличение цветового показателя более 1,1 и уменьшение ниже 0, обычно не наблюдаются. Однако но мере прогрессирования болез ни, присоединении ХПН развивается нормохромная и нормоци тарная анемия. Количество ретикулоцитов обычно низкое.

У больных, получавших алкилирующие препараты, выявляют макроцитарную анемию как следствие нарушений метаболизма ДНК. Появление анемии сопровождается жалобами больных на слабость и быструю утомляемость, бледностью кожных покровов.

При парапротеинемических вариантах заболевания значительно увеличивается СОЭ, достигая иногда 88 мм/ч. Нередко ускорение оседания эритроцитов позволяет заподозрить ММ еще до разви тия основной симптоматики. Хотя этот признак не является спе цифичным, его выраженность, частота и стабильность могут слу жить весомым аргументом в пользу ММ. Миелома Бенс-Джонса, варианты с низкой секрецией сывороточного Pig и НС протекают с нормальной СОЭ. Реже СОЭ замедлена из-за наличия криогло булинов.

Число лейкоцитов широко варьирует у отдельных больных от 2,0 х 109/л до 16,1 х 109/л и даже более. Выраженная гранулоцито пения в периферической крови нетипична и наблюдается пример но у 25% больных. У преобладающего большинства пациентов их содержание колеблется от 2 до 11%. Иногда отмечается нейтропе ния с относительным лимфоцитозом. Может выявляться нейтро 614 Часть 2. Клиническая гематология фильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением миелоцитов и метамиелоцитов. У 7% больных отмеча ются умеренная эозинофилия (6-11%) и моноцитоз (13-20%).

Количество тромбоцитов у первичных больных обычно нор мальное. Лишь на фоне проведения цитостатической терапии либо в связи с резким прогрессированием заболевания и опухолевой метаплазией КМ может отмечаться развитие тромбоцитопении.

Но иногда, главным образом, при длительном течении заболева ния у больных ММ обнаруживается цитопения, обусловленная' проведенной химиотерапией. Костный мозг у таких больных име ет обычно нормальную или повышенную клеточность, однако в кроветворной ткани резко выражены диспластические изменения.

Они чаще встречаются в эритроидной линии клеток, но нередко регистрируются во всех трех ростках кроветворения. Количество бластов в крови может не превышать 5%, но у некоторых больных на фоне миелодисплазии кроветворной ткани отмечается суще ственное увеличение бластных клеток, позволяющее диагности ровать острый миелобластный лейкоз (Galton D. A. G., Broto Babapulle E, 1987).

Частота развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого лейкоза увеличивается в ходе течения ММ и связана с использованием цитостатических лечебных препаратов и повыше нием продолжительности жизни больных ММ. Установлено, что, например, мелфалан и талидомид обладают выраженным лейко зогенным действием. Имеются сообщения о развитии острого мие лобластного лейкоза у больных ММ после длительного лечения мелфаланом или талидомидом. Риск развития вторичного острого лейкоза возрастает с увеличением хронического приема и кумуля тивной дозы используемого агента. Парадоксальный эффект тали домида объясняется тем, что его используют обычно у тяжелых больных в рецидиве ММ, у которых уже имеется высокая вероят ность развития МДС. Лейкозная трансформация в данных случа ях отражает естественную прогрессию МДС.

Изредка в ранних стадиях болезни определяются тромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в миелограмме. Наличие лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении и их выраженность у больных ММ отражают тяжесть заболевания, поскольку обус ловлены вытеснением соответствующих ростков кроветворения в костном мозге плазматическими клетками. Циркулирующие плаз матические клетки в большом количестве выявляются редко, хотя единичные встречаются довольно часто. Определяются зрелые плазматические клетки, а молодые формы (плазмобласты, про Глава 22. Множественная миелома плазмоциты) встречаются лишь у единичных больных и чаше свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Морфология плаз матических клеток в периферической крови всегда отчетлива.

Встречаются резко анаплазированные плазмоциты с ядрышками в нежных ядрах, двухъядерные клетки и элементы с резко вакуоли зированной цитоплазмой. Нарастание количества плазматических клеток в периферической крови в динамике течения заболевания свидетельствует о прогрессировании опухолевого процесса. В 5% !

случаев отмечается лейкозное перерождение с развитием плазмо бластного лейкоза.

Костный мозг. Стернальная пункция при ММ является веду щим диагностическим методом. Неудачи пункции очень редки, а результаты в подавляющем большинстве случаев вполне опреде ленны. Необходимо помнить, что при аспирации костного мозга насасывание периферической крови всегда происходит тем боль ше, чем больше получено аспирата. Поэтому не следует стремиться к получению большого количества костного мозга, совершенно до статочным для диагностических целей является 0,3-0,5 мл пунк тата.

В первую очередь необходим подсчет миелокариоцитов и мега кариоцитов. У здоровых лиц число миелокариоцитов в пунктате костного мозга, как известно, колеблется в значительных преде лах. И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев считают высшей границей нормы 250,0 х 109/л, а количество ниже 50,0 х 109/л является по казателем бедности данного участка костного мозга клеточными элементами. У большинства больных ММ с впервые выявленным заболеванием клеточность костного мозга сохранена. У 56% боль ных количество миелокариоцитов колеблется от 50 х 109/л до 249,0 х 107л, у 42% - 10-48 х 10 /л, а у 2% больных число миело кариоцитов достигает 320-370 х 10 /л. Характерным признаком ММ является выявление в костномозговом пунктате больных мие ломноклеточных пролифератов, двух- и трехъядерных опухолевых клеток, а также множества «пламенеющих» плазматических клеток.

Опухолевые плазматические клетки в большой степени повто ряют морфологические признаки клеток плазматического ряда.

Типичные миеломные клетки имеют диаметр 15-30 ц и характери зуются округлой или овальной формой. Ядра клеток диаметром около 5-7 д. эксцентрично расположены, имеют нежную структуру и одно ядрышко. Цитоплазма интенсивно базофильная, с перинук леарной зоной просветления. Отмечается вакуолизация, характер ный признак некоторых клеток. Суммарное количество опухоле вых клеток для установления диагноза ММ, как правило, должно 616 Часть 2. Клиническая гематология быть 10%. Можно быть уверенным в диагнозе, когда у больного при электрофорезе сывороточных белков обнаруживается М-гра диент (парапротеин) и (или) в моче — белок Бенс-Джонса, а при подсчете миелограммы — более 10% атипичных многоядерных плаз матических клеток, плазмобластов и многоклеточных скоплений.

Получение при пункции грудины или подвздошной кости нор мального костного мозга в редких случаях м?гожественно-очаго вой формы ММ свидетельствует об очаговости опухолевой ин фильтрации и не снимает диагноз заболевания. В таких ситуациях необходим комплексный подход к оценке имеющихся диагности ческих критериев и произведение повторной пункции грудины ниже или, наоборот, выше первого прокола грудины или пункция подвздошной кости, а также трепанобиопсия подвздошной кости, пункции в местах остеолитических дефектов или костных опухо лей, резекция доступных пораженных участков кости (ребро и др.).

Иногда единственным доказательным методом является биопсия кости в участке поражения, где бы он ни локализовался. В редких случаях определяется поражение миеломными клетками перифе рических лимфатических узлов, экстрамедуллярные очаги крове творения выявляются в мягких тканях спины, передней брюшной стенки и даже в малом тазу (Бессмелыдев С. С, Абдулкады ров К. М„ 1997).

P.-R. Greipp и соавторы (1985), основываясь на результатах ис следования костномозгового пунктата, предложили цитологичес кую классификацию, согласно которой по степени зрелости выде ляют четыре типа плазматических клеток: зрелый, промежуточ ный, незрелый и плазмобластный.

Зрелый тип плазматических клеток характеризуется плотным, конденсированным, грубым глыбчатым хроматином;

ядро менее 10 мкм в диаметре, расположено эксцентрично, иногда имеет коле совидную структуру. Имеется хорошо развитая базофильная ци топлазма. Клетки овальной формы, диаметром 8-25 мкм.

У промежуточного типа плазматических клеток ядерный хро матин конденсирован, но меньше чем у зрелых. Ядро более круп ное (10 15 мкм). Одна или несколько нуклеол (1-2 мкм).

При незрелом типе плазматических клеток диаметр ядра более 10 мкм;

ядерный хроматин не конденсирован, распределен равно мерно. Ядро расположено эксцентрично. Нуклеола крупная, более 2 мкм, часто расположена центрально. Есть преддверие, которое выражено лучше, чем у плазмобластов.

Плазмобластный тип плазматических клеток отличается бласт ной структурой ядра, которое расположено центрально, имеет неж Глава 22. Множественная миелома носетчатую и равномерную структуру. KOF (енсации хроматина нет.

Характерна крупная, более 2 мкм, центрально расположенная ну клеола. Цитоплазма небольшая. Преддверие отсутствует или ма ленькое.

Нередко уже при морфологическом и (или) цитофлюорометри ческом анализе в периферической крови больных ММ выявляется небольшое количество плазматических клеток. Между тем при плазмобластном лейкозе их количество существенно выше. Счита ется, что если их более 20%, а абсолютное количество более 2000 в 1 мм3, то диагноз плазмоклеточного лейкоза не вызывает сомне ний. Но для окончательной верификации диагноза необходимы данные подсчета миелограммы. Отличительной особенностью лей кемических плазматических клеток при плазмоклеточном лейкозе является полная утрата маркера CD56. Различают две формы плаз моклеточного лейкоза: первичный, когда высокий процент плаз матических клеток в периферической крови выявляется при пер вичной диагностике, и вторичный, когда лейкемизация наступает при прогрессировании заболевания в продвинутой стадии множе ственной миеломы. Первичный плазмоклеточный лейкоз встреча ется в более молодом возрасте, сопровождается увеличением селе зенки, гепатомегалией и лимфоаденопатией, отмечается более вы сокий уровень тромбоцитов, уровень парапротеина ниже, а объем поражения костей меньше.

При анализе других ростков кроветворения отмечается гипо плазия гранулоцитарного ростка, количество клеток миелоидного ряда снижено. Причем у 31 % больных при подсчете миелограммы не удается обнаружить промиелоцитов, а у 25% снижено содержа ние миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных и сегменто ядерных нейтрофилов. Лишь изредка выявляется умеренное уве личение молодых форм гранулоцитарного ряда — промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов. Однако индекс созревания нейтро филов в среднем не изменен — 0,7 (норма 0,6-0,8). Иногда отмеча ется лимфопения, но у 25%, наоборот, лимфоцитоз. У 13% больных выявляется умеренный моноцитоз (4%). Между тем в продвину тых стадиях болезни, в связи с проведением множества курсов XT, наблюдается нарастающая миелодепрессия. Относительное коли чество клеток эритроидного ряда у первичных больных либо сни жено незначительно, либо соответствует нижней границе нормы.

У части больных наблюдается подавление эритробластического ростка. Но при прогрессировании заболевания у больных III ста дии при присоединении ХПН, а также на фоне курсов цитостати ческой терапии отмечается сужение красного ростка костного моз 618 Часть 2. Клиническая гематология га. Обычно одновременно обнаруживается и ретикулоцитопения, как отражение низкой пролиферативной активности клеток эрит роидного ряда. У длительно болеющих пациентов, получивших множество курсов XT, в том числе алкилирующие препараты, иног да в костномозговом пунктате выявляются элементы мегалоблас тического типа (промегалобласты и мегалобласты), что проявля ется макроцитарной анемией. Количество мегакариоцитов у пер вичных больных обычно нормальное и снижается, как и содержание клеток эритроидного ряда, лишь на фоне цитостатической терапии или в конечной стадии опухолевого процесса.

При исследовании клоногенных свойств клеток-предшествен ников гранулоцитомонопоэза определяются низкие величины ко лониеобразующей и кластерообразующей способности клеток ко стного мозга. Результаты клонирования показали, что у 19% боль ных регистрируется нормопластический тип роста, а у остальных 81% — либо апластический, либо гипопластический тин роста ге мопоэтических клеток. Достоверно снижено количество колоний и кластеров. Эти данные позволяют отнести ММ к числу опухо лей, характеризующихся низкой пролиферативной активностью гранулоцитомонопоэза (Абдулкадыров К. М. и др., 1994).

При гистологическом изучении трепанобиоптатов подвздош ной кости регистрируются миеломноклеточные разрастания (Анд реева Н. Е., Чернохвостова Е. В., 1985;

Абдулкадыров К. М., Бес смельцев С. С, 1993, 1994;

Bartl R. et al, 1987;

Gandara D. R., Mackenzie M. R., 1988). При обзорно-морфологическом исследова нии выявляется нормо- или гипоклеточный костный мозг. Часто встречаются очаги опустошения костного мозга, участки отека стро мы. Степень зрелости плазмоцитов различна. Изредка отмечается тотальное заполнение костномозговых лакун плазматическими клетками. Помимо плазматическихлстеток, в костномозговых ла кунах трепанобиоптатов у больных определяются элементы трех ростков миелопоэза, однако их количество, как правило, снижено.

Обнаруживаются участки гладкой или лакунарной резорбции кост ной ткани различной степени выраженности, иногда в очагах ре зорбции выявляются остеокласты.

Белковые нарушения. Характерным для парапротеинемичес ких вариантов ММ является увеличение содержания общего белка в сыворотке крови. У 98% больных в сыворотке крови или моче выявляется М-протеин (Kyle R. А., 1999). Продуцируемые злока чественными клетками моноклональные иммуноглобулины иден тифицируются при электрофорезе сывороточных белков как ост рый пик в у- или реже ^-области ^М-градиент - парапротеин), но Глава 22. Множественная миелома иногда можно видеть два пика — и в у-, и в р-области (особенно при IgA-миеломе). Моноклональные иммуноглобулины могут быть охарактеризованы и количественно с помощью моноклональных антител при использовании методов иммунофиксации или имму ноэлектрофореза. Чаще моноклональный белок принадлежит к классу IgG, но это может быть и IgA;


реже злокачественные клетки производят другие иммуноглобулины или только легкие цепи (Л Ц) иммуноглобулинов. Главные диагностические критерии ММ — пик моноклонального IgG более 3,5 г/100 мл, IgA — более 2,0 г/100 мл или экскреция ЛЦ с мочой более 1,0 г за 24 часа (Gandara D. R., Mackenzie M. R., 1988). По мере прогрессирования заболевания резко снижается уровень нормальных иммуноглобулинов, вплоть до полного их исчезновения. Одновременно снижается уровень альбуминов, нарушается альбумин/глобулиновое соотношение (0,6-0,7), возрастает коллоидно-осмотическое давление плазмы крови. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к синдрому недостаточности антител, что выражается в частом развитии ин фекционных осложнений различной локализации (в первую оче редь со стороны органов дыхания и мочевыводящих путей) при ММ. Если моноклональный протеин имеет биофизические свой ства преципитации при понижении температуры, то у больных ММ может возникать криоглобулинемия. Чаще таким свойством обладают моноклональные IgG или IgM, в редких случаях — IgA или их смесь. Каждый класс криоглобулинов имеет неодинаковое клиническое значение: иногда отсутствуют клинические симпто мы даже при высоком содержании в сыворотке IgG и IgM, а в других случаях тяжелые васкулиты и поражение почек развива ются при невысоком содержании в сыворотке криоглобулина (Gandara D. R., Mackenzie M. R., 1988).

Нередко у больных ММ моноклональный протеин отсутствует, а в сыворотке определяется гипогаммаглобулинемия, но при элек трофоретическом исследовании мочи определяется повышенная экскреция ЛЦ иммуноглобулинов. Данные случаи относят к мие ломе Бенс-Джонса (болезни ЛЦ). При такой форме ММ продуци руются только ЛЦ или продуцируются и легкие, и тяжелые цепи, но не формируется полная молекула. При миеломе Бенс-Джонса содержание общего белка в сыворотке крови больных мало отли чается от нормальных значений или снижено, но в их моче всегда выявляется протеин Бенс-Джонса. В то же время при НС, при которой, как известно (Benjamin D. et al, 1979;

Bartoloni С. et al, 1980;

Doster D. R. et al., 1988), миеломные клетки продуцируют, но не секретируют моноклональный иммуноглобулин (IgG, IgA, IgE, Часть 2. Клиническая гематология IgD, J-цепи), синдром белковой патологии полностью отсутствует.

При миеломе Бенс-Джонса и НС гиперпротеинемия и Мградиент на электрофореграмме (парапротеин) сывороточных белков не выявляются, с чем и связано отсутствие геморрагического синдро ма у таких больных (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1992).

Миелома Бенс-Джонса не относится к редким формам ММ, но это заболевание имеет некоторые особенности клинической картины.

Для подтверждения диагноза необходимо проведение электрофо реза и иммунофореза мочи, при которых выявляется монокло новая продукция легких к- или Л-цепей. В связи с отсутствием в сыворотке крови парапротеина у больных отмечается нормаль ное или сниженное содержание сывороточного белка и отсут ствие симптомов, обусловленных гиперпротеинемией. За счет сни жения уровня нормальных иммуноглобулинов развивается гипо гаммаглобулинемия. В то же время при миеломе Бенс-Джонса значительно чаще обнаруживались признаки ХПН (Бессмель цев С. С, Абдулкадыров К. М., 1990).

Парапротеинурия и ХПН нередко встречаются при G- и А-мие ломе. При НС полностью отсутствует синдром белковой патоло гии в сыворотке и моче, реже выявляется анемия, но у всех пациен тов в пунктате грудины определяется высокий уровень опухолевых клеток. На рентгенограммах плоских костей скелета обнаружива ется множественно-опухолевый тип деструкции с многочислен ными компрессионными переломами тел позвонков, что реже встре чается при других иммунохимических вариантах ММ. При этой форме ММ не бывает нарушения функции почек (Blade J., Kyle R. A., 1999).

Моноклональные иммуноглобулины регистрируются только в клетках опухоли. Для подтверждения диагноза НС используют метод иммунофлюоресценции с моноспецифическими антисыво ротками против легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов. Этот метод позволяет выявить секрецию патологического иммуногло булина в плазматической клетке. Кроме того, при электронно-мик роскопическом исследовании опухолевых клеток обнаруживают ся характерные для плазмоцитов особенности (Андреева Н. Е., 2001;

Falleni A. et al., 1999). Между тем применение высокочувствитель ных иммунологических методов позволяет выявить в сыворотке крови больных НС увеличение концентрации к или X легких цепей и нарушение соотношения к/Х (Drayson M. et al., 2001). Большой разрешающей способностью обладает позитрон-эмиссионная то мография с использованием 2-deoxy-2-(18)fluoro-D-glucose (FDG РЕТ) (Orchard К. et al., 2002).

Глава 22. Множественная миелома М-миелома характеризуется отсутствием выраженной гипер протеинемии и протеинурии. Тем не менее геморрагический синд ром обнаруживается у 50% больных, что, вероятно, объясняется свойствами этого аномального иммуноглобулина. Миелома D встре чается в 2-5% случаев, чаще у мужчин и в более молодом возрасте, чем у больных основной группы (Андреева Н. Е., Чернохвосто ва Е. В., 1985). Заболевание имеет агрессивное течение, часто со провождается протепнурией Бенс-Джонса и амилоидозом. Неред ко диагностируются экстрамедуллярные поражения и трансфор мация в плазмоклеточный лейкоз.

Дифференциальный диагноз ММ строится на основе анализа результатов целого ряда общих и специальных лабораторных тес тов и клинических данных. Следует иметь в виду, что плазмоцито.ч в сочетании с умеренно выраженной парапротеинемией может на блюдаться при целом ряде других заболеваний и реактивных со стояний. Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообраз ны, но в значительной мере они определяются нарушением про дукции кроветворных клеток, склонностью к инфекционным осложнениям, наличием и выраженностью литических изменений костей скелета (главным образом, плоских костей) и нарушением функции почек. Однако в первую очередь следует обратить вни мание на наличие трех основных критериев, которые являются ведущими при диагностике ММ (Абдулкадыров К. М., Бессмель цев'с. С, 1993;

Kyle R. А., 1999;

Spicka I., Klener P., 2000;

Ely S. A., 2002).

1. Выявление в пунктате костного мозга более 10% опухолевых плазматических клеток. Хотя при солитарной миеломе пунктат костного мозга, полученный из грудины, оказывается нормаль ным. В таких ситуациях диагностические сомнения могут быть разрешены обнаружением плазмоклеточной инфильтрации в мес тах остеолитических дефектов или костных опухолей, поражен ных участков кости, экстрамедуллярных очагах и т. д.

2. Моноклональный иммуноглобулин при иммуноэлектрофо резе (главные диагностические критерии — пик моноклонального IgG составляет более 3,5 г/100 мл, IgA — более 2,0 г/100 мл или экскреция легких цепей с мочой — более 1,0 г за 24 часа).

3. Обнаружение на рентгенограммах костей скелета генерали зованного остеопороза, очагов деструкции костной ткани, патоло гических переломов костей, компрессии тел позвонков с уменьше нием их высоты и т. д.

Диагноз множественной миеломы не вызывает сомнений при на личии двух первых признаков, третий — является Заполнитель G22 Часть 2. Клиническая гематология ным, так как отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их выявления совершенно недостаточно для постановки диагноза.

У больных с НС, несмотря на множественные поражения костей и плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга, парапротеин в сыворотке крови не регистрируется. В этих случаях целесообраз ны биопсия пораженных костей и исследование внутриклеточной продукции иммуноглобулина. Определенную помощь в диагно стике ММ может оказать снижение уровня нормальных иммуно глобулинов.

Наибольшие трудности могут возникнуть при проведении диф ференциальной диагностики между ММ и доброкачественными моноклональными гаммапатиями (парапротеинемиями), которые могут наблюдаться у больных сахарным диабетом, хроническим бронхитом, при патологии печени и других заболеваниях. Глав ный диагностический критерий доброкачественной парапротеине мии — не прогрессирование, сохранение устойчивого уровня моно клонального протеина в течение длительного времени без разви тия дополнительных симптомов.

Дифференциальный диагноз моноклональных гаммапатий (МГ), различие злокачественных и доброкачественных МГ имеет большое практическое значение. Электрофоретическое исследова ние белков сыворотки — наиболее надежный диагностический тест, причем количественное определение не вовлеченных в монокло нальный пик иммуноглобулинов помогает дифференцировать доб рокачественные МГ от ММ: содержание иммуноглобулинов нор мальное в первом случае и сниженное — во втором (Gandara D. R., Mackenzie M. R., 1988;

Alexanian R. et al., 1999). Важное значение имеет стабильность уровня парапротеина, поэтому обязательны повторные его исследования с интервалом в 4 -6 месяцев. В отли чие от ММ, при которой наблюдается снижение содержания нор мальных иммуноглобулинов, у больных с МГ их содержание обыч но остается в пределах нормы. Среди других критериев доброкаче ственной парапротеинемии, в отличие от злокачественной, следует отметить отсутствие в моче белка Бенс-Джоиса. Для ММ типичны нарушения функции почек, которые постоянны в случаях миело мы легких цепей (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1992).

Важное место в диагностике ММ занимает рентгенологическое исследование костей скелета, при необходимости осуществляется сцинтиграфия, которая позволяет обнаружить очаги деструкции уже на ранних стадиях ММ (Абдулкадыров К. М., Бессмель цев С. С, 1993;


Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 2002;

Taube Т. et al., 1992). Одновременно нарушается фосфорно-каль Глава 22. Множественная миелома циевый обмен и в крови и моче нередко обнаруживается высокая концентрация кальция и фосфора (Simpson E. L. et al., 1983;

KanisJ. A., Me. Closkey E. V., 1990). Гиперкальциемия нетипична для МГ. Выявление в костном мозге моноклональных плазмати ческих клеток свидетельствует в пользу ММ. При установлении диагноза МГ применяют также следующие методы: мечения плаз матических клеток тимидином (при МГ индекс метки менее 1%);

иммунофиксации и Western blot анализа (более чувствителен для выявления моноклонального протеина, в частности для выявле ния секреции моноклонального иммуноглобулина);

изоэлектри ческого фокусирования (для выявления моноклональных ЛЦ в моче);

проточной цитометрии, позволяющий продемонстрировать моноклональную природу клеточной пролиферации даже при не высоком содержании моноклональных лимфоидных клеток в пе риферической крови;

лазерной нефелометрии, позволяющий тес тировать IgG, IgA и IgM, а также соотношение к/А. (Барлоги Б. и др., 1992;

Djenouhat К. et al., 1998;

Gharagozloo S. et al., 2000).

С целью дифференциальной диагностики МГ и ММ использу ют иммунофенотипнрование плазматических клеток костного мозга (CD38,"CD138, CD19, CD56, CD28, CD117 и slg). Обнаружено, что, хотя резидуальные поликлональные плазматические клетки и выявляются при МГ, частота их существенно ниже, чем у больных ММ (0.25 и 32,9% соответственно;

Р 0,0001). Причем более 3% плазматических клеток с нормальным иммунофенотипом обнару живают только у 1,5% больных ММ и у 98% пациентов с МГ (Ocqueteau M. et al., 1998;

Sezer О. et al., 2001).

При дифференциальной диагностике ММ и макроглобулине мии Вальденстрема (MB), особенно в случае выявления PIgM, могут возникнуть трудности. Однако IgM-миелома — это очень редкий вариант MM (Dierlamm Т. et al., 2002). Клиническая карти на MB характеризуется, с одной стороны, лейкемической проли ферацией специфических лимфоидных элементов в костном моз ге, селезенке, печени, лимфатических узлах, с другой — присут ствием PIgM в сыворотке крови и нередко белка Бенс-Джонса в моче. В цитологических препаратах костного мозга преобладают, крупные лимфоциты с плазматизированной цитоплазмой, в вакуо лях которой можно выявить ШИК-позитивные белковые включе ния PIgM. Гистологически в костном мозге чаще выявляется диф фузная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. В отличие от ММ, часто встречается фиброз стромы костного мозга. Не харак терны и литические очаги в костях. Остеодеструктивный процесс встречается у 5-6% больных MB, лишь в поздних фазах болезни 624. Часть 2. Клиническая гематология наблюдается более частое поражение костей скелета. Гиперкаль циемия и почечная недостаточность также наблюдаются довольно редко. У 40% больных выявляется синдром повышенной вязкости (СПВ). По сравнению с ММ, он наблюдается чаще и выражен значительно резче. Практически для распознавания MB достаточ ны два критерия: морфологическое доказательство костномозго вого лимфопролиферативного процесса и выявление моноклональ ной макроглобулинемии (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В.. 2001).

Осуществляя дифференциальную диагностику ММ с другими патологическими процессами, безусловно, следует помнить о бо лезнях тяжелых цепей (БТЦ). Диагностика всех вариантов БТЦ основывается на иммунохимическом анализе сывороточных бел ков, позволяющем выявить структурно неполноценные Н-цепи, не связанные с легкими цепями (Андреева Н. Е. и др., 1995). При этом характерно отсутствие типичного М-градиента на электрофоре грамме, выраженная анодная подвижность и гетерогенность моно клонального белка при иммуноэлектрофоретическом (ИЭФ) ис следовании, образование очень крупного и светлого (из-за низкой плотности преципитата) кольца при исследовании сыворотки ме тодом радиальной иммунодиффузии с антисывороткой к соответ ствующим Н-цепям (Fennand J. et al., 1999). Болезнь у-цепей про является лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, выявлени ем моноклонального пика тяжелых у-цепей в сыворотке и моче.

Морфологическую основу опухоли составляют лимфоидные и плаз матические элементы (разной степени зрелости). Поражение кост ного мозга обнаруживается примерно в половине случаев БТЦ-у (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001: Fermand J., Brouet J. С, 1999). БТЦ-у представлена всеми четырьмя подклассами IgG, но главным образом — IgGl (Tichy M. et al., 2000). У больных, как правило, отсутствует секреция белка Бенс-Джонса. БТЦ-а встре чается у детей и лиц моложе 30 лет (Altuntas В., Ensari A., 2001).

В половине случаев на электрофореграммах сыворотки крови больных аномальных белковых изменений не обнаруживается, в остальных — гетерогенная широкая полоса в зоне а,- и (3,-глобули нов может указывать на возможное присутствие в сыворотке па тологического белка (Андреева Н. Е., Черпохвостова Е. В., 1985;

Chan M. et al., 2001). Фрагменты а-цепен определяются не только в крови и моче, но и в содержимом двенадцатиперстной и тонкой кишки, в слюне больных. Болезнь ц-цспей является редким вари антом хронического лимфолейкоза, при котором пшогаммаглобу линемия сочетается с экскрецией большого количества свободных ц-цепей с мочой.

Глава 22. Множественная миелома Выявляется гепатосплсиомсталия, в костном мозге — лимфати ческая инфильтрация, увеличение количества плазматических кле ток, нередко — вакуолизированные лимфоциты и плазмоциды.

Менее типичны остеодеструктивные изменения, изредка — амило идоз (Андреева Н. Е. и др., 1976, 1995). Типичного М-градиента при электрофорезе белков сыворотки крови не бывает.

Трудности могут возникнуть при проведении дифференциаль ного диагноза ММ и первичного амилоидоза. При обследовании больного с подозрением на амилоидоз используются различные методы лабораторной и инструментальной диагностики. При ами лоидозе в крови и моче часто находят моноклональный белок, в том числе Бенс-Джонса, в костном мозге — плазмоцитоз. Но при содержании в костном мозге более 10% плазматических клеток с тенденцией к нарастанию и выявлении остеодеструктивного синд рома диагноз ММ становится более вероятным. Основной и наи более объективный метод диагностики амилоидоза — биопсия орга на или ткани (почек, печени, селезенки, слизистой оболочки ки шечника, десны, костного мозга, лимфатических узлов, кожи и подкожной клетчатки). В то же время следует иметь в виду, что амилоид часто откладывается в стенках небольших сосудов, и био псия внутренних органов может привести к кровотечению (Stone M., 1990). Амилоидное поражение можно заподозрить при просмотре гистологического препарата после окраски гематоксилин-эозином, при которой амилоид выглядит как эозинофильнып, внеклеточ ный материал. Окончательно диагноз верифицируется на основа нии результатов гистологического исследования биоптатов ткани после окраски Конго красным. Под электронным микроскопом оп ределяется типичная для всех видов амилоида фибриллярная струк тура белковых отложений (Yamamoto Т. et al., 1995).

Значительный полиморфизм клинических проявлений ММ, особенно в начальных стадиях, нередко приводит к диагностичес ким ошибкам (Алмазов В. А. и др., 1993;

Бессмельцев С. С. и др., 1997). Больные длительно обследуются и лечатся у разных специ алистов. Поскольку большинство пациентов — это лица пожилого возраста, то жалобы их на боли в спине, иногда за грудиной (в области грудины) часто трактуются врачами как проявления пояс иично-крестцового радикулита, остеохондроза с корешковыми син дромом, спондилолистеза (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1990;

Dahlstrom U. et al., 1979). Локальная боль нередко носит постоянный характер, по у больных ММ она меняет свою интен сивность в зависимости от положения тела в пространстве или в связи с движением. Для ММ характерны патологические передо Часть 2. Клиническая гематология мы, вызванные костными метастазами и остеопорозом. Переломы позвоночника при ММ следует дифференцировать от деформации позвоночника, связанной с такими заболеваниями, как сколиоз и остеоартроз. Обнаружение увеличенной СОЭ наводит врача на мысль об опухоли неуточненной локализации, а выявление в ана лизе мочи белка — на патологию почек (хроническом гломеру лонефрите, пиелонефрите), ведя к необоснованным диагностиче ским (нередко опасным) процедурам, например проведению экс креторной урографии, что чревато риском развития острой почеч ной недостаточности, или биопсии почек, которая опасна у таких пациентов из-за глубоких нарушений в системе гемостаза и реоло гических свойств крови. Между тем правильная оценка жалоб боль ного, осмотр и проведение минимального числа исследований уже на догоспитальном этапе позволяет врачу заподозрить ММ. В ка честве скриннирующих исследований у больных с оссалгиями сле дует рекомендовать рентгенографию костей скелета, а при обнару жении белка в моче — исследование мочи на присутствие белка Бенс-Джонса. При увеличенной СОЭ показан электрофорез бел ков сыворотки крови для выявления М-градиента и определение хотя бы основных сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM). Данных исследований вполне достаточно для постановки предварительного диагноза. Безусловно, для его уточнения боль пому необходимо произведение пункции грудины, трепанобио псии, а также исследование различных классов сывороточных иммуноглобулинов. В то же время при солитарной (костной или внекостной) миеломе пунктат костного мозга, как правило, не из менен. Имеются описания отдельных случаев ММ, которая дебю тировала поражением легких, увеличением лимфатических узлов, появлением мягкотканных опухолевидных образований на груди, конечностях, в молочных железах, в брюшной полости, лобной области, краниально и интракраниально с поражением черепно мозговых нервов, области нижней челюсти, орбиты, синдромом Шегрена, клиникой мезентериального панникулита и т. д. (Бес смельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997;

Fadilah S. A. et al, 1999;

Neki N. S. et al., 2001;

Kinkor Z., Benkova K., 2001;

Chindia M. L.

et al., 2001;

Goh J. et al., 2001;

De Chmra et al., 2001;

Gonul E. et al., 2001). В этих случаях диагностические сомнения могут быть раз решены лишь при пункции обнаруженного образования и выявле нии типичной картины опухоли из плазматических клеток.

Вторичные МГ наблюдаются при коллагенозах, остеомиелите, воспалительных заболеваниях желчевыводящих путей и т. д. Обыч но уровень моноклонального глобулина у таких больных невысок, Глава 22. Множественная миелома заболевание протекает доброкачественно. Парапротеинемия обна ружена почти при всех локализациях рака (легких, прямой кишки, печени, яичников, матки, молочной железы и т. д.). Множествен ные поражения костей, сопровождающиеся плазмоклеточиой ин фильтрацией КМ и парапротеинемией, встречаются при некото рых формах рака в случае метастазирования в кости и костный мозг. Среди заболеваний системы крови, при которых может на блюдаться иарапротеинемия, следует отметить, лимфо- и миело пролиферативные заболевания, острый лейкоз, анемии, в том чис ле синдром Фанкони и болезнь Гоше (Lacy M. Q., Gertz M. А., 1999;

Yetgin S. et al., 2000;

Levinson S. S. et al, 2002). Нередко различные заболевания печени сопровождаются диспротеинемией. Плазмо цитоз костного мозга обнаруживается у 90% больных с хроничес кими заболеваниями печени, а количество плазматических клеток колеблется от 2 до 9,6%. Реже у больных циррозом печени в сыво ротке регистрируют парапротеин, располагающийся на электро фореграмме в зоне Р-, у- и реже ос,-глобулинов. Причем встречают ся все основные классы парапротеинов — G, А и М.

Таким образом, резюмируя изложенный материал по диффе ренциальной диагностике ММ, можно сделать вывод, что плазмо цитоз в сочетании с парапротеинемией и оссалгический синдром наблюдаются при многих патологических процессах, и зачастую бывает сложно своевременно поставить правильный диагноз. При верификации диагноза ММ в первую очередь следует ориентиро ваться на результаты пункции грудины и (или) остеолптических дефектов, костных и мягкотканных опухолей, данные электрофо реза сыворотки крови и (или) мочи с регистрацией моноклональ ного иммуноглобулина и рентгенографии костей скелета (сначала плоских), что позволяет у большинства больных исключить ряд сходных по клинической картине и лабораторным признакам за болеваний.

Лечение. Результаты лечения больных ММ до сих пор не могут считаться удовлетворительными, поскольку низкими остаются по казатели безрецидивной выживаемости и продолжительности жиз ни. Следует подчеркнуть, что лишь у части больных с тлеющей миеломой и стабильной I стадией в том случае, если отсутствуют признаки прогрессирования заболевания, терапевтическая тактика может быть выжидательной. При остальных формах ММ постанов ка диагноза является показанием к началу химиотерапии. Трудно сти в лечении больных обусловлены тем, что уже исходно часть опухолевых клеток может быть резистентной к цнтостатическим препаратам. Кроме того, доля их в клеточном цикле (S-фаза) состав Часть 2. Клиническая гематология ляет менее 3%, поэтому даже при быстрой регрессии опухоли фрак ция растущих миеломных клеток быстро снижается и происходит переход болезни в фазу плато. Медиана (Me) выживаемости у не леченных больных не превышает 6 месяцев (Euler H. H. et al., 1985).

С введением в медицинскую практику более 30 лет тому назад мелфалана прогноз улучшился, продолжительность жизни боль ных достигла 36 месяцев. Заметные успехи связаны с разработкой и внедрением новых цитостатических препаратов, высокодозовой XT с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками и эф фективной сопроводительной терапией, что позволило добиться увеличения достижения полных ремиссий, их длительности и Me выживаемости (Barlogie В. et al., 1984;

Attal M. et al., 1992;

Alexani an R. et al., 1994;

Abdulkadyrov К. М., Bessmeltsev S. S., 1995). Меж ду тем среди 60-75% больных, отвечающих на XT уменьшением опухолевой массы, только у небольшой части из них исчезают все признаки болезни. Добиться полного выздоровления не удается.

Следует отметить большой разброс результатов лечения больных ММ по количеству ремиссий и выживаемости. Низкие показатели ответов на мелфалан (19%) и короткая выживаемость (Me — 18 ме сяцев) получены при использовании его по 0,025 мг/кг/день в ре жиме длительного приема. Прерывистое лечение мелфаланом по 1 мг/кг/день увеличило число ответов до 35% при прежней выжи ваемости, а добавление преднизолона повысило объективный от вет до 65-73% и Me выживаемости до 24-31 месяца (Bergsa gel D. Е„ Pruzanski P. W., 1985).

При назначении невысоких доз циклофосфана Me выживаемо сти не превышала 20 месяцев. Между тем при разовых дозах цик лофосфана — 600 мг/м 2 — она увеличилась до 26 месяцев (Durie В. G. М., Salmon S. Е., 1982). В среднем лечение циклофос фаном и преднизолоном давало 40% ответов (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1992;

Birgens H. S. et al., 1985)" Изучена противоопухолевая активность и других цитостати ческих препаратов при ММ, таких как производные нитрозоме тилмочевины (BCNU, CCNU), адриамицин, пептихемио и вепе зид. Препараты нитрозометилмочевины в сочетании с преднизо лоном эффективны лишь у 30-34% первичных больных ММ, адриамицин — у 10-30%, пептихемио — выше 76%, но Me выжива емости не превышает 27 месяцев (Birgens H. S. et al., 1985;

Merlini G.

et al., 1985). Результаты дальнейших исследований показали, что при изменении режимов применяемых цитостатических препара тов можно получить больший противоопухолевый эффект. Широ кое распространение получила программа МП (так называемый Глава 22. Множественная миелома «золотой стандарт»), которая используется уже более 30 лет. Сред ний ответ при использовании МП (МР) (по 50 и 75%-ной редук ции Pig) — не более 56%, a Me выживаемости — около 30 месяцев (Бессмельцев С. С. и др., 2000;

Palva I. P. et al, 1989). В последние годы предложено множество различных программ XT, но анализ их результативности показал, что комбинации цитостатических препаратов различаются по терапевтическому эффекту. Например, A. Riccardi и соавторы (1994) сравнили эффективность МП и про граммы XT, включающей пептихемио, винкристин и преднизолон.

Было отмечено, что Me выживаемости не зависела от программы терапии и для больных в I стадии составила 78 месяцев, II — 46,3 и III — 24,3. В 2001 г. испанской кооперативной группой по лечению гематологических опухолевых заболеваний опубликованы резуль таты исследований 914 больных ММ, получавших различные про граммы XT (Blade J. et al., 2001). Больные рандомизировашго по лучали следующие программы XT: 1-я группа — МП (мелфалан 9 мг/м2, внутрь, и преднизолон 60 мг/м2 в день, 1 -4-й дни), 2-я груп па — ВЦМП (винкристин 1 мг, в/в, 1-й день;

циклофосфамид 500 мг/м2, в/в, 1-й день;

мелфалан 6 мг/м2, внутрь, l-4-ii дни и преднизолон 60 мг/м2, 1-4-й дни), ВБАП (винкристин 1 мг, в/в, 1-й день;

BCNU и доксорубицин по 30 мг/м2, в/в, 1 -и день и пред низолон 60 мг/м2. ежедневно, 1-4-й дни). С 1 января 1990 г. по 31 мая 1994 г. еще 427 больных были рандомизированы и включе ны в исследование, им были назначе?гы либо ВЦМП/ВБАП в до зах, представленных выше, либо эти же программы (3-я группа), но дозы циклофосфамида и доксорубицина были увеличены (от 500 до 1200 мг/м2 и от 30 до 50 мг/м2 соответственно). Установле но, что при наращивании доз препаратов, входящих в комбинации, отмечалось существенное увеличение достижения частичной ре миссии (31% против 45 и 51 — МП, ВЦМП/ВБАП при стандарт ных дозах препаратов и использовании высоких доз препаратов соответственно;

Р 0,01). В то же время наблюдалось повышение показателя ранней смертности (7,7, 7,5 и 12,1% соответственно;

Р = 0,05). Me продолжительности ответа (20,18,19 месяцев;

Р 0,05) и Me выживаемости (25, 31, 29 месяцев;

Р 0,05) были сходны во всех трех группах больных. Одновременно авторы отмечают боль шую токсичность МП-протокола. В частности, в группе больных, получавших МП, наблюдалось развитие более глубокой тромбо цитопении (Р = 0,002 и Р = 0,01 соответственно), что требовало существенной редукции доз в данной программе.

Исследованиями последних лет убедительно доказано, что при стандартной терапии МП медиана выживаемости не превышает 630 Часть 2. Клиническая гематология 3 лет, и лишь наращивание доз цитостатических агентов, более широкое внедрение в практическую медицину трансплантации ко стного мозга и периферических стволовых клеток позволяет повы сить этот показатель. Получить полные ремиссии при применении МП практически не удается (Westin J., 1999). Программа МП не потеряла своего значения либо при лечении пациентов пожилого и старческого возраста, либо отягощенных сопутствующей патоло гией, тем не менее при развитии химиорезистентности и прогрес сии ММ следует применять программы полихимиотерапия (ПХТ) (Бессмельцев С. С, 2002;

Quaglino D. et al., 1998).

Оптимизация результатов лечения ММ диктует необходимость единого подхода к методам ведения больных, использованию эф фективных программ XT. Подбор программ XT необходимо осу ществлять с учетом возраста больных, стадии заболевания, факто ров прогноза, первичной или вторичной химиорезистентности.

Этапы лечения больных включают: 1) индукцию ремиссии;

2) пе риод консолидации;

3) поддерживающее лечение в период ремис сии;

4) лечение рецидива и резистентных форм заболевания. Прин ципы проведения цитостатической терапии заключаются в следу ющем.

1. Дифференцированный выбор той или иной программы XT с учетом стадии (опухолевой массы) заболевания и факторов небла гоприятного прогноза, эффективности предшествующей терапии, возраста больных и наличия сопутствующей патологии (терапия I линии).



Pages:     | 1 |   ...   | 15 | 16 || 18 | 19 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.