авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 16 | 17 || 19 | 20 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 18 ] --

2. Структура индукционного периода носит цикловой характер с соблюдением доз препаратов, входящих в программу XT, и повто рением курсов лечения через строго определенные интервалы вре мени вплоть до регистрации устойчивого положительного ответа.

После трех циклов XT следует оценить эффективность терапии, для чего используют объективные критерии, разработанные На циональным раковым институтом США (1968, 1973, 2002), с до полнениями (табл. 43).

3. При достижении ремиссии больным проводят 2 курса консо лидации по программе, эффективной в индукционном периоде и с такими же интервалами. Затем назначается поддерживающее ле чение, которое осуществляется обычно той же программой XT, которая была эффективна в индукционном периоде, либо в случае обнаружения у больного сопутствующей патологии, препятствую щей проведению данной программы, может быть использована схе ма МП. В интервалах между циклами больные III стадии получа ют 2-3 раза в неделю интерфероны-альфа по 3-5 млн МЕ/м 2.

Глава 22. Множественная миелома Интервалы между циклами лечения в течение первого года при сохраняющейся ремиссии увеличиваются в 2 раза, а в последую щем — в 3 раза (однако интервал не должен превышать 6 меся цев).

4. При отсутствии ответа на цитостатическое лечение (после 3 курсов XT) больные считаются резистентными к проводимой терапии. Если же у больного отмечается быстрое нарастание опу холевой массы, несмотря на осуществляемую XT, то такое течение заболевания расценивается как быстро прогрессирующее. Больно му начинается лечение по программам XT II линии.

Таблииа Основные критерии эффективности лечения множественной миеломы Фаза заболевания Критерии оценки Молекулярная Полное отсутствие в костномозговом пунктате опухо левых миеломных клеток, подтвержденное чувстви полная ремиссия тельными молекулярными методами Полная клинико- 5% и менее плазматических клеток нормальной мор гематологическая фологии в пунктате костного мозга, полученного не ремиссия ранее чем через месяц после завершения курса химио терапии, и отсутствие моноклонального иммуногло булина в сыворотке крови и (или) моче Очень хорошая Более чем на 90% снижение парапротеина (патологи частичная ремис- ческого иммуноглобулина) в сыворотке крови или сия моче 5% и менее плазматических клеток, на 50% уменьше Частичная клини ко-гематологиче- ние сывороточного иммуноглобулина и (или) 75% ская ремиссия уменьшение уровня белка Бенс-Джонса Частичный ответ 5% и менее плазматических клеток, снижение уровня (минимальный от- моноклонального иммуноглобулина в сыворотке кро вет/ремиссия) ви и белка Бенс-Джонса в моче менее чем на 50% (не ниже 25%) Стабилизация Стабилизация параметров болезни (включая число и процесса/фаза размеры костных деструкции), умеренное снижение плато уровня моноклонального иммуноглобулина в сыво ротке крови и белка Бенс-Джонса в моче на фоне не менее 3 циклов химиотерапии Резистентность Отсутствие уменьшения в сыворотке крови монокло нального иммуноглобулина или белка Бенс-Джонса в моче Прогрессирование Появление моноклонального иммуноглобулина, болезни(рецидив) 25%-ное увеличение его уровня, появление новых оча гов деструкции в костях скелета или плазмоцитомы 632 Часть 2. Клиническая гематология 5. При рецидиве, возникшем в сроки более 6 месяцев, па первом этапе могут использоваться прежние программы индукционной терапии с соблюдением доз и интервалов между циклами. Прово дится не белее двух циклов, а в случае получения положительного ответа лечение может быть продолжено той же программой, одна ко при отсутствии эффекта и прогрессировании болезни больной переводится на схемы XT II линии. Если рецидив возник через более короткое время (6 месяцев), больному сразу же назначают ся данные схемы.

6. В течение всего периода наблюдения больному ММ для под тверждения достигнутого ответа на XT показано повторное обсле дование, обязательными из которых являются: клинический ана лиз крови с учетом количества тромбоцитов, пункция грудины и трепанобиопсия, иммунохимический анализ иммуноглобулинов сыворотки крови и мочи, рентгенография костей скелета и иссле дование прогностических факторов.

В качестве терапии I линии (табл. 44) у больных ММ в возрасте до 70 лет хорошо зарекомендовала себя программа ЦМВП (CMVP).

При наличии сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, хронических неспецифичеекпх заболеваний органов дыха ния, артериальной гипертензии проводится терапия по схеме ВЦМП (VCMP). При назначении ЦМВП у 13,6% больных ММ удается достигнуть полной клинико-гематологической ремиссии (ПР), у 50,4 — частичной ремиссии (ЧР), а у 18 — частичного ответа ( 4 0 ). Me ремиссии среди больных II и III стадий составля ет 12 месяцев, a Me выживаемости — 44 месяца (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 2000-2002). Из осложнений программы не обходимо отметить возникновение у 27% бальных тошноты и раз витие лейкопении ( 3 х 109/л) с присоединением у половины из них аденовирусной инфекции и острого бронхита, 22% — облысе ния и 22% — винкристиновых парестезии. При лечении больных по схеме ВЦМП у 73,5% больных достигнута ЧР и 18 - ЧО. Me ремиссии — 12 месяцев, a Me выживаемости — 42 месяца.

Среди осложнений у 17% больных зарегистрировано развитие лейкопении, 4% — токсического гепатита и 9% — нейропатии. В не скольких исследованиях была показана высокая эффективность у первичных больных ММ протокола М2. Объективный ответ при применении этой программы в качестве терапии I линии колеб лется от 56 до 76% (60% — для ММ II стадии и 51% — для ММ III стадии) с Me продолжительности 24 месяца, Me выживаемости достигает 50 месяцев, а 5-лстняя выживаемость — 26% (Бессмель цев С. С, 2002;

Colovic M. D. et al, 1994;

Oken M. M. et al., 1996).

http://www.bestmedbook.com/ Глава 22. Множественная миелома Таблица Основные программы химиотерапии индукционного периода Протокол Комбинация цитостатических Сроки, Способ препаратов Препарат введении дни Для больных в возрасте 70 лет ЦМВП (CMVP) Циклофосфан 5 мг/кг В/в 1-10-й Мслфалан 0.15 мг/кг Внутрь 1 5-й Винкристин 1,5 мг В/в 1 и 8-й Преднизолон 0,8 мг/кг Внутрь 1-10-й (Интервал 4-8 недель) Винкристин 1.4мг/м:

ВЦМП (VCMP) В/в 1-й Циклофосфан 400 мг/м2 В/в 1-й Мелфалан 7,5 мг/м2 Внутрь 1 4-й Преднизолон 30 мг/м2 Внутрь 1-4-й (Интервал 3 недели) Для больных в возрасте 70 лет Мелфалан 5 мг/м2 1^1-й МЦВП(МСУР) Внутрь Циклофосфан 100 мг/м: 1-4-й В/в 1-й Винкристин 1 мг В/в Преднизолон 60 мг/м ;

1-4-й Внутрь (Интервал 3 недели) Мелфалан 9-12 мг/м 2 1 4-й В/в МП(МР) Преднизолон 1.0 мг/кг Внутрь 1-4-й (Интервал 4 недели) 1 —4-й МОССА Мелфалан 0.25 мг/кг Внутрь 1-й Винкристин 0,03 мг/кг В/в 1-й Циклофосфан 10 мг/кг В/в 1-й Ломустин (СииНУ) 40 мг Внутрь 1-7-й Метилпредпизолон 0,8 мг/кг Внутрь (Интервал 4 недели) Учитывая высокую токсичность большинства программ XT, ко торая ограничивает их использование у людей пожилого и стар ческого возраста (70 лет), при их лечении используют более «мяг кие» схемы, отличающиеся меньшей длительностью, — МЦВП (MCVP) или МП (МР) (см. табл. 44). При наличии сопутствую щей патологии сердца (ишемическая болезнь сердца, стенокардия, 634 Часть 2. Клиническая гематология перенесенный инфаркт миокарда), артериальной гипертензии доза преднизолона может быть снижена на 30%. Эти программы обла дают примерно аналогичной противоопухолевой активностью (объективный ответ — 50-56%) и сравнительно низкой токсич ностью. Продолжительность ответа при терапии но программе МП колеблется от 6 до 18 месяцев, а 5-летняя выживаемость составля ет 19%. У пожилых пациентов ММ программа МОССА оказалась весьма эффективной и малотоксичной (Finnish Leukemia Group, 1989). При использовании данной программы у пациентов в возра сте. 70 лет.в качестве терапии «I линии» положительный ответ составлял 67-75%. Me выживаемости — 30-32 месяца. Причем МОССА, как показали исследования, эффективна не только у боль ных MM de novo, она может применяться и в качестве терапии II линии. При первичной резистентности частота ответа составля ет 50-52%, а при рецидиве — 47-50% (Бессмельцев С. С, Абдулка дыров К. М., 2002;

Finnish Leukemia Group, 1992). При проведении лечения по этой программе у 25% больных наблюдалась тошнота, у 33% — уменьшение числа лейкоцитов ( 2,0 х 109/л).

Неэффективность лечения больных ММ обусловлена развити ем устойчивости опухолевых клеток к XT. Одна из ее причин — это появление в наружной мембране опухолевых клеток гликопротеи на (170 KD), являющегося продуктом гена MDR-1 и названного р-гликопротеином ( Р-170). Он препятствует входу лекарственных препаратов в клетку и, кроме того, способен выбрасывать из нее многие попавшие препараты. Химиорезистептность обусловлена также повышенной экспрессией bcl-2 гена, ингибирующего апоп тоз опухолевых клеток. Глютатионтрансферазы способны ингиби ровать ковалентное взаимодействие цитостатического агента с ДНК п блокировать его эффект. К настоящему времени изучена эффек тивность широкого спектра цитостатических препаратов и их ком бинаций при химиорезистентных формах ММ. Во-первых, для нереагирующих, химиорезистентных больных необходима смена XT-программы. Во-вторых, химиорезистентность является осно ванием для интенсификации XT-режимов — увеличения разовых и курсовых доз препаратов. В-третьих, для преодоления химиоре зйстентности могут быть использованы интерфероны, нецитоста тические препараты, лечебный плазмаферез.

При резистентности к мелфалану предлагается использовать программы, содержащие высокие дозы вепезида, CCNU, цитозара, циклофосфамида, идарубицина, преднизолона и дексаметазона в виде пульс-режимов. Между тем применение препаратов нитрозо метилмочевины в сочетании только с преднизолоном эффективно Глава 22. Множественная миелома лишь у 5-18% больных, а пульс-терапия дексаметазоном (40 мг, внутрь, 1-4,9-12,17-20-й дни, интервал 2 недели) — 20-40%. При применении антрациклиновых антибиотиков (например, идаруби цин 10 мг/м2, 1-4-й дни, каждые 4 недели) лишь у 5% больных удается достичь ЧР (Rodjer S. et al.. 2000). Более отчетливый эф фект при лечении резистентных форм ММ получен при примене нии комбинаций из цитостатических препаратов.

При развитии первичной химиорезистентности хороню зареко мендовали себя программы АРА-ЦОП (ARA-COP), M2, ЦОП + М (СОР + М) (табл. 45). Программа АРА-ЦОП характеризуется вы сокой противоопухолевой активностью (ЧР — 60%, ЧО — 27%).

Продолжительность ремиссии — до 10 месяцев (Me 7,5 месяцев).

Из осложнений чаще встречаются гастроинтестинальные и токси ческое повреждение печени. Эффективность М2 протокола состав ляет 68% (ПР - 8%, ЧР - 60%), еще у 20% больных удается полу чить ЧО и у 12% — стабилизацию процесса (фазу плато). Следует обратить внимание на развитие лейкопении (25%), инфекций (42%), • токсического гепатита и гастроинтестинальных осложнений (17%), возникновении кардиалгии (17%). Программа ЦОП + М является достаточно эффективной и рассматривается в качестве альтерна тивной АРА-ЦОП и М2. При ее применении, наряду с достижени ем ЧР или ЧО, у 22% больных удается получить ПР с Me 6, месяцев.

Для преодоления химиорезистентности (первичной, вторичной) в 1984 г. В. Barlogie была предложена схема ВАД (VAD). Данная программа используется и у первичных больных, и в первую оче редь в тех ситуациях, когда больного планируется отправить на трансплантацию костного мозга (ТКМ) или периферических ство ловых клеток (ТПСК), так как применение мелфалана в данном случае противопоказано, а также при агрессивном течении ММ и тяжелой почечной недостаточности, когда назначение малфалаи содержащих протоколов нежелательно.

При применении ВАД сокращается время, необходимое для по лучения терапевтического ответа. В целом при использовании ВАД у 45-76% больных наблюдается ответ на лечение (ПР — 27%, Me — 9 месяцев, ЧР — 40%, Me — 14 месяцев), a Me выживаемости составляет 36 месяцев. У 46,6% больных терапия осложняется при соединением инфекций.

Для преодоления химирезистентности при рецидиве ММ при меняют и другие эффективные программы. Альтернативной ВАД считается схема ВАМП (VAMP) (см. табл. 45). При резистентных формах ММ, выявлении факторов неблагоприятного прогноза (вы Часть 2. Клиническая гематология Таблица Программы химиотерапии резистентных и агрессивных форм мно жественной миеломы Протокол Комбинация ЦИ1ос 1 этических Способ Сроки, дни Препарат препаратов введения Для больных в возрасте 70лет Цитозар 150 мг/м АРА-ЦОП В/в 1 и 8-й Циклофосфан 600 мг/м2 В/в 1 и 8-й (ARA-COP) В/в 1 и 8-й Винкристин 1.4 мг Преднизолон 30 мг/м2 Внутрь 1 8-й (Интервал 3 недели) Внутрь 1 -4-й М-2 (вариант) Мелфалан 0.25 мг/кг В/в 1-й Циклофосфан 10 мг/кг Внутрь 1-й Белустин (CCNU) 40 мг В/в 1-й Винкристин 0.03 мг/кг Внутрь 1-7-й Преднизолон 0,8 мг/кг Внутрь 8-14-й Преднизолон 0.7 мг/кг (Интервал 4 недели) Винкристин 1.2 мг/м2 1-й VBMCP (M2) В/в В/в 1-й (вариант) BCNU (кармустин, БиКНУ) 20 мг/м Мелфалан 8 мг/м2 Внутрь 1 4-й Циклофосфан 400 мг/м2 1-й В/в 1-7-й Преднизолон 40 мг/м2 Внутрь (Интервал 4 недели) цоп-м Циклофосфан 600 мг/м2 В/в 1 и 8-й Винкристин 1 мг/м2 В/в 1 и 8-й (СОР-М) Мелфалан 10 мг/м2 Внутрь 1.3.5. 7.

9. 11. 13-й 1 14-й Преднизолон 40 мг/м2 Внутрь (Интервал 4 8 недель) В/в 1 и 4-й ВАД (VAD) Винкристин 1,4 мг* Андриамицин 9 мг/м2* В/в 1 и 4-й Внутрь 1-4,9-12, Дексаметазон 40 мг 17-20-й (Интервал 3 недели) В/в 1 и 4-й ВАМП (VAMP) Винкристин 0.4 мг** Андриамицин 9 мг/м2** В/в 1 и 4-й Метилпреднизолон 1 г/м2 В/в 1 —4-й (Интервал 4 недели) Мелфалан 25 мг/м2 В/в 1-й ММП(ММР) Метилпреднизолон 60 мг/м2 1-7-й В/в (Интервал 4 недели) Примечание. * Оба препарата вводятся в виде постоянных инфузий через раздельные катетеры с помощью дозаторов для введения лекарственных препаратов.

** Оба препарата вводятся параллельно и непрерывно, как в схеме ВАД.

Глава 22. Множественная миелома сокое содержание плазматических клеток 30% в костномозго вом пунктате'с незрелой морфологией, выраженные деструктив ные повреждения костной ткани, повышенный уровень креатини на, р,,-м и сывороточной ЛДГ, низкая или высокая активность ФНОос), развитии острой плазмобластной лейкемии используют ся программы XT, содержащие высокие дозы циклофосфамида, цитозара, цис-платины, дексаметазона, мелфалана. Для таких боль ных наиболее эффективна схема ЭДАП (EDAP) (этопозид 100 200 мг/м2, в/в, 1-4-й дни;

дексаметазон 40 мг, р. о., 1-5-й дни;

цитозар 1 г/м-, в/в, 5-й день;

цис-платина 25 мг/м2, в/в, 1-4-й дни — интервал между курсами 4 недели), которая рассматривается в качестве Salvage-терапии (терапии спасения) и чаще назначается как терапия III линии. При резистентное™ к ВАД-режиму исполь зуют внутривенное введение мелфалана в различных дозах как в виде моно- (25-140 мг/м2), так и в комбинации с метилпреднизо лоном (см. табл. 45), либо гипер-ЦВАД (hyper-CVAD) (циклофос фамид в/в, 2 раза в день, суммарная доза — 1,8 мг/м2 + ВАД), которая также рассматривается в качестве Salvage-терапии. При этом в первом случае у 30-75% больных удается получить ответ, в том числе ПР или ЧР, во втором — у 40% резистентных к ВАД пациентов.

В последние годы большую надежду на фундаментальные пере мены в прогнозе ММ возлагали на альфа-2а-интерфероны (ИНФ).

Однако при использовании ИНФ в виде монотерапии достичь по ложительного ответа удается лишь у 10-20%, главным образом, не леченных больных. При применении одновременно программ XT эффективность возрастает. По результатам исследования The myeloma Group of Central Sweden, частота положительного ответа в группе больных, получавших программу МП + ИНФ, увеличи валась с 42 до 68% (Interferon in., 1998). При лечении ИНФ в сочетании с пульс-терапией дексаметазоном Me выживаемости со ставила 38 месяцев (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1999).

Добавление к XT интерферона увеличивает 5-летнюю безрецидив ную выживаемость с 16 до 23%, частоту достижения ПР — с 13 до 18%. В исследованиях М. М. Oken и соавторов (1996) существен ное повышение эффективности лечения больных ММ получено в результате применения программы VBMCP (M2) + Интерферон.

Объективный ответ составил 80% (ПР — 30%, Me — 46 месяцев), Me выживаемости — 54 месяца, а 5-летняя выживаемость — 42%.

Эффективной (ответ в целом 50%, у остальных больных переход в фазу плато) при резистентных и прогностически неблагоприят ных формах ММ является комбинация ЦЭД + ИНФ (CED + ИНФ) Часть 2. Клиническая гематология (циклофосфан 200 мг/м, в/в, 1-7-й дни;

этопозид 30 мг/м2, в/в, 1 и 2-й дни;

дексаметазон 40 мг, р. о., 1-7-й дни). Проводятся 3 6 циклов с 4-недельными интервалами (до получения ответа на терапию), затем назначаются 7-дневные курсы лечения ИНФ по 3-5 х 10" ME в сочетании с пульс-терапией дексаметазоном по 40 мг, р. о. Как показали многочисленные исследования, ответ при применении ИНФ в разовых дозах 5-7 х 106 МЕ/м2 3 раза в неделю в сочетании с XT достигает 86%, a Me выживаемости — 44 месяца.

Эффективность лечения малыми дозами ИНФ (1-3 х 106 МЕ/м 3 раза в неделю) ниже;

отмечается лишь усиление эффективности осуществляемой одновременно XT. Полной ремиссии получить не удается, a Me выживаемости составляет 36 месяцев.

Попытки преодолеть лекарственную устойчивость привели к открытию хемосенсибилнзаторов — препаратов, способных бло кировать активность Р-170 и тем самым восстанавливать чувстви тельность клеток к XT-средствам. К ним относится верапами.т блокатор кальциевых каналов, связывающийся с белком Р-170. Он значительно повышает активность программ XT, включающих вин кристин и антрациклиновые антибиотики. Больным при поступ лении проводится очередной (как и предыдущий) курс XT, но од новременно назначается верапами.т по 40.мг 4 раза в сутки в тече ние всего цикла XT. Совместно с верапамилом пациент получает 5-6 таких циклов. У 50% больных, резистентных к XT, повторное использование этих схем в сочетании с верапамилом приводит (Бес смельцев С. С, Стельмашенко Л. В., 2000) к 50%-ному уменьше нию опухолевой массы. Однако продолжительность ответа редко превышает 3 месяца. Наряду с использованием верапамила для преодоления химиорезистентности (Abdulkadyrov К. М., Bessmel tsev S. S., 1996) предложено XT приводить на фоне лечебного плаз мафереза (методику см. ниже), который способствует повышению пролиферативной активности опухолевых плазмоцитов и, следо вательно, увеличивает их чувствительность к цитостатическим пре паратам. У 80% химиорезистентных больных при применении ПХТ + ПА отмечен терапевтический ответ, причем у 10% — ПР, 40% — ЧР (Me - 8 месяцев), а у остальных — ЧО. Ответ в группе больных без ПА зарегистрирован у 60% больных, а ПР + ЧР — у 40%. Me ремиссии в этой группе более чем в 2 раза ниже. Новыми нецитостатическими препаратами, применяемыми с целью преодо ления химиорезистентности при ММ, являются дериваты all-trans ретиноевой кислоты (ATRA), циклоспорин A, PSC 833 (Valspodar).

Установлено, что ATRA редуцирует уровень ИЛ-6, вызывает инги бицию экспрессии ИЛ-6-рецептора и bcl-2, а также подавляет про Глава 22. Множественная миелома лиферацию опухолевых клеток (Okamura T. et al, 1998). Самостоя тельного значения ATRA в лечении ММ не имеет. Между тем при ее одновременном применении с мелфаланом наблюдается синер гичный эффект. М. R. Smith и соавторы (1998) отметили, что ATRA увеличивает противоопухолевое действие дексаметазона и ИНФ (апоптоз миеломных клеток возрастал с 26 до 42%). Предложено применение ATRA при рефрактерных формах ММ (до 190 мг/м2) в сочетании с высокими дозами дексаметазона и ИНФ. Более чем у 80% больных удается достичь положительного ответа. A. Aviles и соавторы (1999) при рефрактерных формах ММ использовали сле дующую схему: дексаметазон (40 мг/м2, в/в, 1-4-й дни), ATRA (45 мг/м2, внутрь, с 5-го по 14-й дни), интерферон-альфа (9,0 х 106 ME, подкожно, с 5-го по 14-й дни). Проводили до 6 циклов, курсы повторяли каждый 21-й день;

ответ составил 83%.

С целью преодоления химиорезистентности используют соче тание программ XT, например, ВАД с циклоспорином А (ЦсА), ко торый так же, как и ATRA, снижает уровень ИЛ-6 в крови больных ММ, ингибирует пролиферативную активность миеломных клеток и содержание р\-микроглобулина, блокирует активность Р-170.

Кроме того, он уменьшает экспрессию Bcl-xL (белок антиапопто за), увеличивает самопроизвольный апоптоз и чувствительность к Фав-медиаторам апоптоза. ЦсА назначают по 7,5 мг/кг за один день до начала очередного курса XT и отменяют на второй день после его завершения.

В течение последних лет для преодоления химиорезистентнос ти при ММ используют новый нецитостатический препарат тали домид, синтезированный в Германии в 1957 г. и применявшийся как седативное и снотворное средство. Его назначают при рециди ве ММ, в том числе возникшем после высокодозовой терапии, для преодоления первичной и вторичной химиорезистентности. Меха низм действия талидомида пока не совсем ясен (блокирует ангио генез опухоли, вызывает супрессию ФНОос и модуляцию интер лейкинов, останавливает рост опухоли). Стандартная дозировка 200 мг в день внутрь ежедневно с постепенным увеличением дозы до 800 мг. Частота ответа колеблется от 32 до 65%. При рецидиве и химиорезистентности показана высокая эффективность талидоми да в комбинации с цитостатическими препаратами. Так, по резуль татам исследования М. A. Dimopoulus и соавторов (2001), 4-днев ная комбинация талидомида (200-800 мг/день, р. о.), циклофос фамида (50 мг/день, р. о.) и дексаметазона (40 мг/день) каждые 3 недели позволила получить ответ у 77% химиорезистентных боль ных (у 53% — ЧР, 12% — ПР). Свободная от болезни 12-месячная Часть 2. Клиническая гематология выживаемость составила 51%. При комбинации талидомида (200 400 мг/день, максимально 800 мг, р. о.) с дексаметазоном (40 мг, ] 4, 9-12, 17-20-й дни) у 77% больных получен положительный ответ (Kyle R. А„ Rajkumar S. V., 2001).

Однако следует отметить, что решение проблемы терапии ММ не исчерпывается использованием цитостатических и нецитоста тических препаратов. Речь идет о сверхвысоких программах, вклю чая химио- и лучевую терапию с развитием глубокой миелодепрес сии. применение ТКМ.и ТПСК, использование адекватной сопро водительной терапии, что позволяет добиться увеличения ПР, их длительности и 5-летней выживаемости. Высокодозовая XT с по следующей аутологичной ТПСК показана больным ММ в возрас те до 60 лет (а в последние годы возрастной интервал увеличен до 70-75 лет). Больным в возрасте до 50 лет при наличии HLA-иден тичного донора рекомендуется аллогенная трансплантация, одна ко летальность при этом пока остается высокой (около 40%). По этому отдают предпочтение аутологичной ТПСК, тем более что показатели общей выживаемости больных сходны. Предлагается использовать двойную аутологичную ТПСК, при этом количество полных ремиссий, а также показатель безрецидивной и общей вы живаемости больных возрастают. В качестве поддерживающей те рапии после ТПСК рекомендуется использовать подкожное введе ние интерферона 2 3 раза в неделю.

Терапия поддержки. Современные протоколы лечения боль ных ММ дополнены сопроводительной терапией (терапия под держки). Она включает пнфузионную терапию;

лечебный плазма ферез (ПА);

назначение гемокомпонентой и противорвотной тера пии;

борьбу с инфекционными осложнениями;

назначение препа ратов, препятствующих развитию цитостатической миокардиопа тии (кардиоксан);

использование ростовых факторов (лейкомакс, нейпоген, граноцит и эритропоэтин);

проведение при необходи мости парентерального питания. Немаловажную роль, в терапии больных ММ играет включение в комплексную терапию обильной гидратации с применением диуретиков, реологически активных препаратов и других средств, позволяющих снизить частоту воз никновения различных осложнений. Проводится инфузпонно-де токсическая терапия в объеме 1,5-2 л/м 2. Однако больным пожи лого и старческого возраста с учетом выявленной у них сопутству ющей патологии объем инфузионной терапии может быть снижен до 1 л/м 2. Используют отмытые или размороженные эритроциты, тромбоцитную массу и свежезамороженную плазму. Снижение со держания эритроцитов 2,5 х 1012/л, уровня гемоглобина 80 г/л Глава 22. Множественная миелома и гематокритного числа 0,25 л/л является показанием к перели ванию эритроцитов. При наличии выраженного анемического син дрома (уровень гемоглобина — ниже 60 г/л, число эритроцитов — менее 2,0 х 1012/л) требуются ежедневные трансфузии 250-300 мл отмытых или размороженных эритроцитов. При росте показате лей «красной крови» трансфузии проводятся 2-3 раза в неделю, чтобы поддержать уровень гемоглобина в крови не ниже 90 г/л.

Показаниями для трансфузий тромбоконцентратов являются: тром боцитопения — менее 5 х 109/л, в пределах 5-10 х 10!'/л даже при минимальном геморрагическом синдроме и (или) гипертермии 38 °С и более. С гемостатической целью используется свежезамо роженная плазма. Основным показанием для ее назначения явля ются геморрагические осложнения, обусловленные дефицитом плазменных факторов свертывания крови.

Каждому больному, страдающему одним из парапротеинеми ческих вариантов MM, XT проводится в сочетании с 3, иногда 4 сеансами (в зависимости от уровня общего белка и парапротеина в сыворотке крови) ПА (кратность ПА — 3 раза в неделю). Первая процедура ПА совмещается с началом одной из программ XT либо осуществляется за 1 день до начала специального лечения, а после дняя — через 1-2 дня после завершения XT. Плазмозамещение производится 5% раствором альбумина (100 мл), реоиолиглюки ном (400 мл). Одновременно капельно вводится гепарин в дозе 2500-5000 ME (в зависимости от степени выраженности наруше ний в системе гемостаза) либо за 30-40 минут до проведения каж дого сеанса ПА больному подкожно вводится 1 доза низкомолеку лярного гепарина (кливарина, фраксипарина и др.). Инъекцию про изводят в образованную с помощью двух пальцев складку кожи на животе. Проведение ПА сопровождается целым комплексом раз нообразных лечебных эффектов, в частности, уменьшением вязко сти крови и улучшением ее реологических свойств, снижением уровня патологического белка и циркулирующих иммунных ком плексов и повышением фагоцитарной активности нейтрофилов, а кроме того, ПА является мощной детоксикационной операцией.

В настоящее время показания к ПА значительно расширились, а именно: гипервискозный синдром;

повышение содержания в сыво ротке крови общего белка 90 г/л и (или) парапротеина 30 г/л;

хроническая сердечная недостаточность, возникшая как осложне ние ММ;

хроническая почечная недостаточность, в том числе при миеломе Бенс-Джонса (в тех случаях, когда содержание общего белка в сыворотке крови снижено, ПА осуществляется с замеще нием свежезамороженной донорской плазмой);

пшеркальциемия;

Z\ Iематологпя. Поп. справочник Часть 2. Клиническая гематология повышение концентрации иммунных комплексов в сыворотке кро ви;

клинические и (или) лабораторные (выявление в сыворотке крови повышенного содержания фибриногена, фибринмономер ных комплексов, нарушение реологических свойств эритроцитов) признаки ДВС-синдрома;

при развитии у больного химиорезис тентностн.

Лечение ХПН проводят по существующим в нефрологии пра вилам. Однако, так как ее развитие связано с ММ, то основным является проведение XT и адекватной инфузионной терапии, Из программ XT предпочтение отдается несодержащим мелфалан, ко торый выводится через почки. Мелфалан малотоксичен для почек, но при ХПН нарушается его выведение и увеличивается риск раз вития миелосупрессии. Эффективно использование ПА, а при тяже лой почечной недостаточности (уремической интоксикации, олиго или анурии, повышении креатинина в крови более 0,45 ммоль/л, гиперкалиемии) — гемодиализ.

При проведении различных программ XT у больных нередко наблюдается возникновение тошноты и рвоты. Поэтому им пока заны противотошнотные и противорвотные препараты. Метокло прамид (церукал, реглан) принимается внутрь по 10 мг 3 раза в день или вводится внутривенно или внутримышечно 2-3 раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 3 мг/кг массы тела. В качестве противорвотных средств могут быть ис пользованы кортикостероидные препараты — дексаметазон и ме тилпреднизолон. Дексаметазон назначается внутривенно непо средственно перед XT в дозе 8 мг, а затем по 4 мг внутрь 4 раза в день. Новой группой противорвотных препаратов стали высокоак тивные антагонисты 5-НТ3 серотониновых рецепторов — навобан (трописетрон), китрил (гранисетрон) и зофран (ондансетрон), на значаемые по следующей схеме.

1. Навобан — 1-й день 5 мг, в/в, капельно в течение 30 минут до начала химиотерапии;

2-5-й дни — 1 капсула за 1 час до завтрака.

2. Зофран — 1-й день 8 мг, в/в, капельно за 30 минут до химиоте рапии;

2-й и последующие дни — 8 мг каждые 12 часов.

Эффективность этих препаратов достигает 80-90%, в случае от сутствия эффекта их можно комбинировать с дексаметазоном по 20 мг, внутривенно. Китрил назначают внутрь по 1 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в период проведения цитостатической терапии. Пер вую дозу следует принимать за 1 час до начала цитостатической терапии. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 мг.

При проведении больным высокодозовых программ XT неред ко наблюдается развитие глубокой депрессии костномозгового кро Глава 22. Множественная миелома ветворения, что служит показанием для использования колоние стимулирующих факторов (КСФ) — лейкомакса, граноцита и ней погена. Схема назначения лейкомакса: одно-, двухкратное введение препарата в дозе 3-15 мкг/кг (в среднем 5 мкг/кг, либо 250 мкг/м в день). Рекомендуемая доза нейпогена и граноцита также состав ляет в среднем 5 мкг/кг массы тела в день. Первую дозу нейпогена обычно вводят не ранее чем через 24 часа после цитостатической химиотерапии. Курс лечения продолжается до 14 дней и более, то есть до тех пор.

пока не будет достигнуто ожидаемого уровня нейт рофилов. Для борьбы с цитостатической нейтропенией граноцит начинают применять через 24-48 часов после окончания курса XT и продолжают до тех пор, пока количество лейкоцитов в трех после довательных анализах крови составит не менее 1,0 х 10э/л. Приме нение эритропоэтина у онкологических больных началось с конца 80-х гг. При проведении химиотерапии, особенно высокодозовой, число больных, нуждающихся в трансфузиях отмытых эритроци тов, значительно возрастает. Даже умеренная анемия нередко ста новится причиной неудовлетворительного качества жизни боль ных и проявляется быстрой утомляемостью, раздражительностью, нарушением сна и подавленным настроением. Назначают боль ным ММ эпоэтин-альфа но 150 МЕ/кг, подкожно, 3 раза в неделю, курс лечения — 12 недель. Следует отметить, что при этом одно временно увеличивается эффективность XT, а главное — повыша ется качество жизни этих больных. Эритропоэтин хорошо перено сится, побочные эффекты очень редки и почти никогда не стано вятся причиной отмены препарата.

В связи с понижением гуморального противобактериального иммунитета, развитием лейкопении и гранулоцитопении в процес се XT больные ММ склонны к инфекционным осложнениям (бак териальным, вирусным и грибковым)- У больных с ХПН вероят ность присоединения инфекционных осложнений возрастает. При развитии инфекции рекомендуется проведение антибактериаль ной терапии, назначение противовирусных и противогрибковых средств. Лечение осуществляется по общим правилам под контро лем посевов крови, мочи и мокроты. Оно должно быть длительным и прекращается только при полной ликвидации процесса, иначе в связи с иммунологической некомпетентностью организма больно го неизбежно возникает рецидив. Больным показаны иммунокор ригирующие препараты, к которым относятся тималин, тактивин и другие иммунологически активные препараты, а также ауто трансфузии фотомодифицированной крови (АУФОК). Целесооб разно очередной курс XT проводить под прикрытием АУФОК.

Часть 2. Клиническая гематология Обычно эти процедуры больным ММ осуществляются одновре менно с лечебным ПА, что значительно усиливает их действен ность — десенсибилизирующее, иммуномодулирующее, метаболи ческое, реологическое, гсмостатическое и противовоспалительное.

На курс лечения 3-4 сеанса АУФОК. Тималин следует назначать в межкурсовом периоде перед началом очередного цикла XT (при необходимости одновременно с курсом XT) по 10 мг, внутримы шечно, 2 раза в сутки, в течение 7-10 дней. Заместительный эф фект дают препараты иммуноглобулинов для внутривенного вве дения (сандоглобулин, пентаглобин и интраглобин). Разовая доза сандоглобулина составляет 0,2-0,8 г/кг массы тела больного (в среднем — 0,4 мг/кг). Пентаглобин вводится в дозе 5 мл/кг массы тела в течение 3 дней подряд, со скоростью 0,4 мл/кг массы тела.

Одним из наиболее важных условий качественного лечения больных является купирование болевого синдрома в костях скеле та. Наряду со специальной терапией, используют ингибиторы ос теокластов — миокальцик, бисфосфонаты и лучевую терапию. Наи более перспективными на сегодняшний день представляются бис фосфонаты в связи с их способностью ингиоировать на длительное время костную резорбцию. Они могут снижать активность остео кластов и уменьшать их численность, нормализуют фосфорно-каль циевый обмен, снижая содержание кальция в. крови, и обладают выраженным анальгетическим действием. Представителями груп пы бисфосфонатов являются клодронат (бонефос), памидронат (аредия), бондронат/ибандронат, золедронат (зомета). Появились сообщения о способности бисфосфонатов оказывать непосредствен ное действие на опухолевые клетки либо воздействовать на про цесс метастазирования. С. М. Shipman и соавторы (1998) показа ли, что применение бисфосфонатов увеличивает выживаемость больных М-М, и объясняется это воздействием препаратов на рост опухолевых клеток и активность остеокластов. Обнаружено инги бирующее влияние бисфосфонатов на уровень ИЛ-6 и, наоборот, стимулирующее на апоптоз опухолевых клеток (Musto P., 1998).

По данным V. Kunzmann и соавторов (2000), при обработке бис фосфонатами культуры костного мозга больных ММ наблюдалось снижение выживаемости плазматических клеток по сравнению с таковыми в необработанных культурах.

Методика назначения бонефоса: 1-3-й дни осуществляется ин фузионная терапия (солевые растворы, 5% раствор глюкозы в об щей дозе 1,5-2 л);

после введения растворов в эти же дни вводится бонефос — 1-й и 2-й дни в дозе 600 мг (в течение 5 часов), 3-й день — 300 мг (в течение 2 часов), с 4-го дня начинается прием препарата Глава 22. Множественная миелома внутрь в суточной дозе 1600 мг (2 капсулы по 400 мг 2 раза в сутки) в течение длительного времени (не менее 6 месяцев). Согласно современным представлениям, бисфосфонаты следует рекомендо вать больным ММ сразу после постановки диагноза и использо вать в течение всей жизни. Следует помнить, что при пероральном приеме бонефоса он вступает во взаимодействие с препаратами и продуктами с высоким содержанием кальция, железа, антацидны ми средствами, что снижает его биодоступность. Поэтому бонефос принимают за 1-2 часа до еды и запивают стаканом воды. Реко мендуется избегать одновременного применения антацидных средств, препаратов и продуктов, содержащих кальций, железо и другие двухвалентные ионы металлов, использовать для питания в ближайшие 2-3 часа молочные продукты. Бонефос выводится из организма преимущественно почками, поэтому его необходимо ис пользовать в виде медленных инфузий.

Памидронат (аредия) назначают по следующей методике. Вна чале, так же как и при назначении бонефоса, проводится регид ратация (инфузируются солевые растворы суммарно 1,5-2 л), за тем внутривенно капелыю вводится памидронат. Разовая доза па мидроната составляет 90 мг, разводится в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида и инфузируется в течение 2-3 часов каж дые 3-4 недели (курс лечения — не менее 5-6 введений препа рата).

Бондронат (ибандронат), золедронат (зомета) — это новые пре параты третьего поколения из группы бисфосфонатов. Бондронат назначают в/в, капельно (20-30 минут) по 2-4 мг 1 раз в 3-4 неде ли;

зомету (zoledronic acid) — по 4-8 мг в виде 15-минутных внут ривенных инфузий каждые 3-4 недели.

При использовании бисфосфонатов существенно снижается ча стота патологических переломов, в костях скелета замедляется про грессирование деструктивного процесса, а выживаемость больных увеличивается, безусловно улучшается качество жизни пациентов (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1996, 1997).

Гиперкальциемия является еще одним важным симптомокомп лексом опухолевого поражения при ММ и может развиться как в результате локальной деструкции костной ткани, так и генерали зованного остеолиза. Клинически гиперкальциемия проявляется слабостью, депрессией, психическими нарушениями, атаксией, ано рексией, тошнотой, рвотой, запорами, гипотонией, полиурией и нарушениями ритма сердца. Такая симптоматика может возникать уже при уровне кальция в крови 3,0 ммоль/л, хотя умеренная гиперкальциемия чаще протекает бессимптомно. Тяжелая гипер 646 Часть 2. Клиническая гематология калыдиемия, требующая неотложной терапии, наблюдается при уровне кальция в плазме крови 3.7 ммоль/л и более, а когда он выше 4,5 ммоль/л — развивается кома, и если вовремя не оказать необходимую помощь больному, возможна остановка сердца. Для коррекции гиперкальциемического синдрома применяют следую щую схему лечения: регидратация солевыми растворами (ежеднев но назначается 3-4 л изотонического раствора натрия хлорида внут ривенно или частично внутрь), мочегонные препараты, использу ют кальцитонин по 3-5 ед. в день, глюкокортикоиды, в частности, преднизолон — 50-100 мг в сутки или гидрокортизон, дексамета зон в соответствующих дозах, ингибиторы синтеза простагланди нов и, наконец, с успехом применяют бисфосфонаты. Используют, главным образом, бисфосфонаты, которые вводятся внутривенно (памидронат по 60-90 мг, клодронат может быть назначен в виде однократной инфузии - 900 или 1500 мг, ибандронат — 2-4 мг).

При компрессии спинного мозга необходимо учитывать, име ются ли доказательства опухолевого поражения спинного мозга.

В случае их отсутствия основным методом лечения является XT.

Учитывая важную роль сосудистых нарушений в патогенезе неком прессионного поражения спинного мозга, целесообразно назначать сосудистые препараты, способствующие уменьшению отека спин ного мозга и улучшению кровообращения в нем, — эуфиллин, трен тал, реополиглюкин и т. д. (Андреева Н. Е., Яриков Д. Е., 1992).

При обнаружении деструкции в позвонках показана локальная лу чевая терапия. Суммарная доза на очаг поражения составляет 25 40 Гр, разовая — 0,75-2 Гр. Правда, проведение лучевой терапии эффективно при локализованных болях в костях. Между тем мно гие больные ММ страдают от нелокализованных, распространен ных болей или уже от возобновления болей в месте облучения.

Возможности лучевой терапии у больных ММ ограничены в связи с необходимостью повторного облучения, наличием множествен ных очагов деструкции в костях скелета и мигрирующим характе ром болей. Таким больным следует рекомендовать использование бисфосфонатов. При выявлении сдавления спинного мозга и опре делении его уровня целесообразно начать луче- и химиотерапию.

Декомпрессионную ламинэктомию проводят редко. Немедленная ламинэктомия должна являться резервным средством для тех па циентов, у которых прогрессируют неврологические нарушения, несмотря на проводимое облучение. Операция может применяться также в случаях поражения спинного мозга у пациентов с неясным диагнозом, когда нет другой возможности получения гистологи ческого материала для уточнения диагноза. Для лечения солитар Глава 22. Множественная миелома ной плазмоцитомы используют только лучевую терапию (45-50 Гр).

При этом рекомендуют каждые 3 месяца проводить исследование сыворотки крови на уровень моноклонального иммуноглобулина.

В тех случаях, когда он выявляется и уровень его составляет 25%, это является показанием для начала системной терапии. Лечение внекостной (экстрамедуллярной) плазмоцитомы аналогично (лу чевая терапия — 45-50 Гр).

Антрациклиновые антибиотики (адриамицин, рубомицин, док солем, идарубицин и др.), используемые при лечении больных ММ.

приводят к повреждению миокарда и развитию цитостатической миокардиопатии. Клинические признаки кардиотоксичности, на пример, адриамицином возникают у части больных уже при курсо вой дозе 550 мг/м2, а рубомицином — 600 мг/м2. Эффективным препаратом, предупреждающим повреждение миокарда, признает ся кардиоксан. За 20-45 минут до очередного введения, например, рубомицина, производится 20-30-минутная в/в инфузия карди оксана в дозе 1000 мг/м2. Эффективно также капельное введение 2% раствора рибоксина 10 мл в течение 10-14 дней. При ХСН вводится коргликон 0,06% — 1,0 мл, панангин — 10,0 мл, а для ликвидации отеков — лазикс — по 2-4 мл через день. Для усиления отрицательного инотропного эффекта назначают финоптин по 80 мг внутрь 3 раза в сутки.

Из других методов терапии поддержки больных ММ следует отметить применение сосудоукрепляющих средств (витамины С и Р, адроксон, этамзилат натрия), препаратов, способствующих вы ведению продуктов распада лейкозных клеток (аллопуринол и ал ломарон). Больным, получающим глюкокортикоиды, показано про филактическое назначение циметидина (гистодила, гистака и др.).

Для предупреждения токсического повреждения печени показано назначение гепатопротекторов — карсила, эссенциале, гепабене и др. При необходимости применяют обезболивающие препараты (анальгин, баралгин, кеторол, кетонал, стадол и др.). При болевом синдроме, не купируемом анальгетическими препаратами, исполь зуют кодеинсодержащие (пенталгин, седальгин) или наркотиче ские анальгетики (промедол, омнопон и др.). Безусловно, следует помнить о психотерапии и назначении психотропных средств. По казано назначение транквилизаторов (седуксена, реланиума, эле ниума, мепробамата и др.), при помощи которых удается ликвиди ровать невротические нарушения, улучшить сон, настроение. Мо гут быть использованы антидепрессивные средства, которые характеризуются преимущественным влиянием на сниженный аф фект — улучшают пониженное настроение, вызывают эмоциональ 648 Часть 2. Клиническая гематология ный подъем. При нарушении сна назначают снотворные препара ты, например, эффективен нитрозепам (радедорм), который ока зывает транквилизирующее, противотревожное, мышечно-расслаб ляющее и противосудорожное действие.

Лишь при использовании всего арсенала указанных средств су щественно увеличиваются эффективность лечения больных ММ, показатели выживаемости и качества их жизни.

Прогноз. Множественная миелома все еще считается некура бельным заболеванием. В целом прогноз неблагоприятный. С це лью уточнения прогноза и оценки эффективности проводимого лечения используют целый ряд клинико-лабораторных призна ков, в частности, степень физической активности больного, функ цию почек, распространенность остеолиза, выраженность гипер кальциемии и др. Степень этих изменений у разных больных ММ неоднозначна и в значительной мере определяет длительность их жизни. Поданным Е. Spasov и соавторов (1998), Me выживаемости для пациентов с I стадией составила 53 месяца, II — 31, ИГ— 24. Me выживаемости больных с IIА и II Б стадиями отличалась и состав ляла 40 и 26 месяцев соответственно, а III А и III Б — 38 и 18 ме сяцев. Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов так же является важным при диагностике и клиническом мониторинге ММ. Выживаемость больных с IgA-миеломой гораздо ниже, чем с IgG-миеломой. В группе больных с IgG-миеломой 5-летний рубеж переживают 94%, а с IgA-миеломой и миеломой Бенс-Джонса — 57,6 и 55,6% больных соответственно (Абдулкадыров К. М. и др., 1998). Следует подчеркнуть, что моноклональные легкие цепи об наруживаются в моче у 50-60% больных с миеломой Ig-G и Ig-A и практически у всех с D-миеломой. При этом у больных с легкими цепями А-типа длительность жизни в 3 раза короче, чем при пара протеине к-типа.

Больные с миеломой Бенс-Джонса составляют прогностически неблагоприятную подгруппу вследствие того, что эта опухоль со стоит из менее дифференцированных клеток с коротким периодом удвоения. Продолжительность жизни больных миеломой Бенс Джонса при выявлении парапротеина с легкими цепями А.-типа составляет 7-19 месяцев против 24-30 месяцев при парапротеине к-тнпа. По мнению некоторых авторов, в зависимости от уровня парапротеина и наличия очагов остеолиза в костях можно предпо ложить сроки наступления прогрессирования болезни. Так, по дан ным М. Dimopoulos, в группе больных без остеолитических очагов и с низким уровнем парапротеина в сыворотке (30 г/л) и белка Бенс Джонса в моче (0,05 г/л) состояние больных оставалось стабиль Глава 22. Множественная миелома ным в течение 61 месяца. Между тем при высоком уровне иарапро теина или обнаружении в костях скелета очагов деструкции и остео пороза прогрессирование наблюдалось уже через 25 месяцев, а если оба признака выявлялись одновременно — через 10 месяцев.

Неблагоприятными признаками считаются гипоальбуминемия, гиперкальциемия, гиперкальциурия и фосфатурия. Отчетливо кор релирует с выживаемостью распространенность плазмоклеточной инфильтрации и морфология плазматических клеток. Для прогно стически неблагоприятного течения ММ характерны высокий плаз моцитоз костного мозга (30%) и незрелая плазмобластная мор фология плазматических клеток (Бессмельцев С. С, Абдулкады ров К. М., 2000). Me выживаемости больных ММ, в миелограмме которых обнаруживаются зрелые плазматические клетки, колеб лется от 40 до 66 месяцев, в то же время при преобладании в пунк тате костного мозга плазмобластов она не превышает 11 месяцев (Greipp P. et al., 1985).

R. Bartl и соавторы (1987, 1988) выделили 6 цитологических и гистологических типов ММ, различающихся по спектру клеток, в биоптатах костной ткани и привели оценку прогностической зна чимости цитологических критериев и их комбинаций.

I тип — Маршалко — встречается в 59% случаев. Большинство плазматических клеток неотличимы от нормальных. Выживаемость больных от появления первых признаков болезни составляет 50 ме сяцев, а от получения результатов первой биопсии костного моз га — 38 месяцев.

II тип — мелкоклеточный (11%), характеризуется преобладани ем мелких округлых плазматических клеток размером 13 мкм. Вы живаемость от появления первых признаков болезни — 49 меся цев, а от получения результатов первой биопсии костного мозга — 44 месяца.

III тип встречается у 8% больных ММ и характеризуется тем, что большинство плазматических клеток «очищены» и даже «сши ты» между собой. Выживаемость от появления первых признаков болезни — 21 месяц, а от получения результатов первой биопсии костного мозга — 18 месяцев.

IV тип (9%) — полиморфный. Отличается преобладанием по лиморфизма клеток и многоядерностью. Выживаемость больных от появления первых признаков болезни — 27 месяцев, а от полу чения результатов первой биопсии костного мозга — 20 месяцев.

V тип — асинхронный (10%). Заметна асинхронизация созре вания ядра и цитоплазма. Более 50% клеток имеют большое экс центричное ядро с обильной базофильной цитоплазмой. Выживае Часть 2. Клиническая гематология мость больных от появления первых признаков болезни — 21 ме сяц, а от получения результатов первой биопсии костного мозга — 19 месяцев.

VI тип — бластный (2%). Отличается инфильтрацией плазмо бластами с большим ядром и очень выпуклым, центрально распо ложенным ядрышком. Выживаемость больных — 9 месяцев и 8 ме сяцев.

При сравнении 6 гистологических типов и типов клиническо го течения авторы выделили три большие прогностические груп пы ММ: 1)низкой степени злокачественности (71%) (типы I и II);

2) промежуточной (28%) (типы III, IV, V);

3) высокой (2%) (тип VI).

Установлено, что выраженный деструктивный процесс в костях таза является неблагоприятным прогностическим признаком, Me выживаемости таких больных не превышает 12 месяцев. Суще ствует связь между возрастом больных и изменениями в костях скелета. Так, пациенты старше 70 лет с деструктивным процессом в костях таза или в трубчатых костях или спонтанными переломами костей имеют Me выживаемости 12 месяцев, больные в возрасте до 70 лет — 20 месяцев. С целью уточнения прогноза ММ предложено множество других показателей — ИЛ-2, ИЛ-6 и рецептор к нему, ФНОос, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), СРВ и а(-антитрипсин, иео птерин, плазмоклеточная кислая фосфатаза, экспрессия некото рых онкобелков, (3,-микроглобулин (р\-*м) и активность ядрышко образующих регионов плазматических клеток (ЯОР ПК), кото рые позволяют контролировать эффективность XT (Абдулкады ров К. М. и др., 1998;

Boccadoro M. et al., 1991;

Dimopoulos M. et al, 1991;

Greipp P. R. et al., 1993;

Joshua D. et al., 1993). В результате динамического исследования уровней ЛДГ и (32-м в сыворотке кро ви больных ММ обнаружено их влияние на характер течения пато логического процесса (Абдулкадыров К. М. и др., 1998). Около 40% пациентов с повышенным уровнем активности сывороточной ЛДГ оказываются резистентными к стандартным режимам XT. Наи более высокая активность ЛДГ обычно регистрируется у больных с А-миеломой и миеломой Бенс-Джонса. Эффективное лечение приводит к нормализации активности ЛДГ, тогда как при прогрес сировании заболевания, наоборот, наблюдается дальнейшее повы шение активности фермента. Увеличение у больных активности ЛДГ в стадии ПР свидетельствует о прогрессировании заболева ния. Высокая концентрация (32-м в сыворотке крови регистрирует ся у 78% первичных больных ММ. Уровень концентрации р\,-м ассоциируется с тяжестью их состояния, резким увеличением плаз Глава 22. Множественная миелома моклеточной инфильтрации в костном мозге (более 30%), высоким Содержанием парапротеина (более 30 г/л), деструктивными изме нениями в костях и нарушением функции почек. Показана прогно стическая значимость пороговой концентрации (3,-м. В группе боль ных с концентрацией Р2-м 6,0 мг/л чаще наблюдается развитие химиорезистентности, а при уровне р,,-м 6,0 мг/л, наоборот, — положительная динамика на индукционную XT. р,-м является цен ным показателем прогноза при НС, когда миеломные клетки не секретируют моноклональный протеин. Наиболее значительно по содержанию Р,-м различаются больные ММ II А и III Б стадий: в стадии IIА у большинства пациентов концентрация |3,-м колеблет ся в пределах 3,6-8,0 мг/мл, а у больных в стадии III Б — от 12,5 до 23 мг/мл. Среди больных с положительной динамикой ответа на XT наблюдается снижение уровня сывороточного (32-м и восста новление функции почек, а у пациентов с достижением ремис сии — нормализация концентрации белка.


Обнаружена связь между уровнем (52-м и выживаемостью паци ентов (Bataille R. et al, 1984;

Alexanian R. et al., 1985;

Brenning G.

et al., 1986;

Durie B. G. M. et al., 1990). Поданным К. М. Абдулкады рова и соавторов (1998), 45% больных ММ с концентрацией Р,-м выше 6,0 мг/л скончались в течение первых 2 лет наблюдения.

Только 32,3% больных ММ с высоким уровнем Р,-м (от 9,5 до 50 мг/мл) пережили 3,5 года. Me выживаемости в целом по группе при этом составила 14 месяцев, в то время как при уровне (3,-м. ниже 6,0 мг/л — 49 месяцев. У 43% пациентов, первично резистент ных к XT, высокий уровень Р,-м обнаруживался исходно до начала лечения и в дальнейшем возрастал. Me длительности жизни этих больных составила 18 месяцев. У 57% больных в период диагнос тирования ММ регистрировали низкие значения сывороточного Р2-м. Длительность их жизни составила 70,7 месяца ± 19,4 месяца, а с момента констатации рецидива и резистентное™ — 14,5 месяца + 6,4 месяца. Необходимо отметить важность для прогноза ММ исследования Р2-м в спинномозговой жидкости больных.

Проведенные исследования показали, что преобладающее боль шинство больных ММ с резистентностью к проводимой XT или рецидивом заболевания имели отклонения от нормы основных по казателей ликвора. Определялось периодическое повышение дав ления ликвора, цитоз, обнаруживались лимфоциты и плазмати ческие клетки, хотя и в небольшом количестве. Одновременно с этим выявлялся повышенный уровень Р2-м, что ассоциировалось с тяжестью состояния пациентов. Продолжительность жизни таких больных колебалась от 14 до 21 месяца.

652. Часть 2. Клиническая гематология G. Cimini и соавторы (1990) провели одновременное исследова ние у больных ММ уровня Р,-м в сыворотке крови и активности ИЛ-2, продуцируемого мононуклеарными клетками перифериче ской крови (МПК). Повышение активности ИЛ-2 сопровождалось понижением содержания (32-м (6,0 мг/л) в сыворотке крови, что ассоциировалась с высокой актуариальной выживаемостью боль ных ММ;

87% больных ММ переживали 5-летний рубеж. Между тем больные с уровнем р,-м 6,0 мг/л и низкой активностью ИЛ- оказались наименее прогностически благоприятными, а 5-летняя выживаемость в таких случаях составила 13%.

Известно, что темп роста опухолевой массы зависит от проли феративного потенциала злокачественных клеток. Одним из наи более достоверных показателей пролиферативной активности кле ток является индекс метки (ИМ), который оценивается по количе ству клеток в S-фазс клеточного цикла после короткой инкубации in vitro с такими предшественниками ДНК, как Н!-тимидин или 5-бромдиоксиуридин, а также числом Ki67 — положительных кле ток. Доказано, что ИМ является одним из наиболее ценных неза висимых прогностических признаков при ММ. В исследованиях F. Marmont и соавторов (1996) индекс метки ПК, оцененный по включению бромдиоксиурндина, достоверно коррелировал с вы живаемостью: с ИМ 1% 5-летняя выживаемость пациентов соста вила 51%, а с ИМ 1% — 17%. Для более точного прогнозирования выживаемости больных MM R. A. Kyle (1994) предложил исполь зовать уровень Р2-м и индекс мечения (Н'-тимидином) плазма тических клеток (ИМПК). В результате автор выделил три груп пы риска: 1-я — низкого риска — низкие значения уровня Р2-м (4,0 мг/л) и индекса мечения плазматических клеток (0,4%), при этом медиана выживаемости составляет 48 месяцев;

2-я — промежуточного риска — уровень Р,-м 4,0 мг/л, а ИМПК 0,4%, медиана выживаемости соответствует 28 месяцам;

3-я — высокого риска — высокие значения уровня р2-м (4,0 мг/л) и индекса мече ния плазматических клеток (0,4%), медиана выживаемости — 12 месяцев.

Последние исследования С. С. Бессмельцева и соавторов (1999) показали, что определение уровней церулоплазмина (ЦП), общей протеолитической активности (ОПА) и ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в крови больных ММ также может быть использовано в качестве дополнительных биохимических критериев при наблюдении за эф фективностью проводимой XT, выявлении рецидива и химиорезис тентности. Динамическая оценка их содержания позволяет выявить признаки биологической активности миеломных клеток. Увеличе Глава 22. Множественная миелома ние уровня ЦП и ОПА у больных ММ и в то же время резкое снижение активности АХЭ тесно взаимосвязаны с массой опухоле вых клеток в организме больных ММ. При эффективной терапии наблюдается нормализация уровня ЦП и активности АХЭ в сыво ротке крови больных. При рецидиве заболевания обнаружено отчет ливое увеличение уровня ЦП и снижение активности АХЭ в сыво ротке крови больных. Наиболее высокие уровни ЦП и ОПА зареги стрированы у больных А-миеломой и миеломой Бенс-Джонса, в то время как активность АХЭ у них была ниже, чем при G-миеломе.

Обнаруженная взаимосвязь ЦП, ОПА и АХЭ в сыворотке крови больных с иммунохимическим вариантом заболевания ассоцииро валась с Me выживаемости, которая была наиболее высокой при G-миеломе (94%), ниже — при А-миеломе (57%) и еще ниже — при миеломе Бенс-Джонса (55%). Получены положительные корреля ции между уровнем ИЛ-6, пролиферацией ПК и тяжестью течения заболевания (Bataille R., 1989). Экспрессия гена ИЛ-6, которая кор релировала с уровнем продукции ИЛ-6 МПК КМ, повышалась при прогрессировании ММ и снижалась после достижения ремис сии (Iwasaki Т., 1999). По данным R. Bataille (1989), значительное количество ИЛ-6 в сыворотке крови обнаружено у 60% пациентов с молниеносным течением ММ и 100% больных плазмоклеточной лейкемией. К. Pulkki и соавторы (1996) показали, что повышение уровня ИЛ-6, которое определялось у 43% больных, в дальней шем было связано с худшей выживаемостью этой категории па циентов.

Отмечена важная прогностическая значимость ИЛ-1, причем доля больных ММ с высокими значениями ИЛ-1 спонтанно и ин дуцировано продуцируемого МПК увеличивается по мере нарас тания активности заболевания и прогрессирования опухолевого процесса. Активность ИЛ-1 у больных ММ спонтанно продуциру емого МПК и продуцируемого МПК в ответ на индукцию пироге налом существенно выше у больных с высоким уровнем креатйни на в сыворотке крови. Основным цитокином, контролирующим пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, является ИЛ-2.

Продукция ИЛ-2 достоверно выше у пациентов с индолентной миеломой, тогда как показатели продукции ИЛ-2 у пациентов с активным и агрессивным течением ниже. Сообщалось о значи тельном повышении концентрации ИЛ-2 в сыворотке крови в фазе плато по сравнению с содержанием этого цитокина при активно текущей MM (Commes Т., 1986). Данные многофакторного анали за (Avvisati G. et al., 1991) подтвердили, что уровень продукции ИЛ-2 является ценным прогностическим признаком.

654 Часть 2. Клиническая гематология Частота и выраженность изменения кариотипа при ММ корре лирует со стадией, прогнозом и ответом на терапию. Например, по результатам исследования N. С. Gutierez и соавторов (2001), около 20% больных ММ, которые имели такие изменения, находились в I стадии, 60% — в III и более 80% больных имели экстрамедулляр ные очаги кроветворения. Неблагоприятным фактором прогноза является делеция 13-й хромосомы. По результатам исследования R. Fonseca (2001), Me общей выживаемости больных ММ, получав ших стандартную XT, в случае выявления у них делеции 13-й хро мосомы составила 35 месяцев против 51 в группе больных без дан ного кариологического нарушения. Как показали исследования Т. Facon и соавторов (2001), даже при проведении высокодозовой XT с последующей ТПСК Me выживаемости существенно ниже ( и 65 месяцев соответственно с делецией 13-й хромосомы и без нее).

Сообщается также об экспрессии миеломоноцитарных антигенов у 13% больных миеломой. У больных с экспрессией 2 миелоидных антигенов (М5 и MY7) отмечены Т- и ранние В-клеточные характе ристики, высокий индекс метки и неблагоприятный прогноз.

Одним из методов исследования пролиферативного потенциа ла ПК является изучение активности интерфазных ЯОР, содержа щих рибосомные цистроны (Howell W., Black D., 1980). Установле но, что количество интерфазных ЯОР является универсальным маркером уровня активности клеточной пролиферации и имеет независимое прогностическое значение. У больных ММ обнару жена положительная корреляция между числом ЯОР и ИМ бромдиоксиуридином (Marmont F. et al, 1996). A. Pich и соавторы (1992) на основании данных, полученных при исследовании тре панобиоптатов костного мозга больных ММ, показали, что коли чество ЯОР значительно выше при молниеносном течении ММ по сравнению с менее агрессивными формами. Выявлена взаимосвязь между активностью ЯОР, с одной стороны, и содержанием ПК в КМ, морфологическим вариантом ММ, степенью тяжести кост ных деструкции, уровнем креатинина и р\гм в сыворотке крови, сдвигом лейкоцитарной формулы влево — с другой.

Дополнительную информацию о прогнозе ММ можно полу чить при изучении иммунного статуса больных ММ. Опухоль специфические Т-хелперьт (CD4 1 ) и цитотоксические Т-клеткп (CD8 + ) принимают участие в контроле роста и эрадикации опухо левых клеток. Абсолютное количество CD3* и CD4* клеток при ММ меньше, чем у здоровых и пациентов с моноклональными гаммапатиями. Как показали исследования М. Sawanabori (1997), иммунный профиль Т-лимфоцитов периферической крови боль Глава 22. Множественная миелома ных ММ с продвинутыми стадиями заболевания характеризуется выраженным изменением экспрессии CD8+, CD57*, CD62+ и HLA DR, а также CD16 T CD56\ Наиболее стойки к воздействию XT фракции иммунокомпетентных клеток при миеломе Бенс-Джонса, тогда как для G- и А-миеломы характерен выраженный Т-клеточ ный дефицит. Причем XT оказывает различный эффект на состав лимфоцитов периферической крови при G- и А-типах ММ. При G-миеломе отмечается восстановление лимфоидных фракций, а при А-миеломе — их снижение усугублялось, что связано с-более тяжелым течением и худшим прогнозом при данном типе ММ.


Субпопуляция Т-хелперов (CD4*) снижена у больных с большой опухолевой массой (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1991).

R. Garcha Sanz и соавторы (1996) обнаружили, что уровень CD16+, CD56*. CD57* лимфоцитов в костном мозге больных ММ увели чен, а экспрессия CD56' и CD3 лимфоцитов выше у больных с высоким риском, чем в группе с промежуточным и низким риском.

Повышенный уровень этих маркеров связан с такими неблагопри ятными прогностическими факторами, как анемия, гипоальбуми немия, почечная недостаточность, высокий уровень сывороточно го Р2-м, диплоидия ДНК и высокий индекс метки. В исследовании D. Omede и М. Boccodoro (1990) установлено, что больные с повы шенным содержанием CD38^ имели более короткую Me выживае мости (14 месяцев), чем больные с низким значением (32 месяца).

С агрессивным течением ММ коррелирует экспрессия CD10* на ПК (Omede D., Boccodoro M., 1993;

Ruiz-Arguilles G., 1994). Боль ные с CD10+ ПК имели Me выживаемости 6 месяцев, тогда как больные с CD10 — 56 месяцев. Между тем повышенный уровень CD19 + клеток является благоприятным прогностическим при знаком.

Литература Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, Любимова Н. Ю. Иммунологические и реологические нарушения у больных множественной миеломой // Терапевт, арх. 1991. № 7. С. 122-126. " Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С. Сравнительная оценка эффективности программ моно- и полихимиотерагши больных множественной миеломой // Клин. мед. 1992. № 9-10. С. 57-60.

Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С. Диагностика и лечение множественной миеломы: Методические рекомендации. — СПб., 1993. — 22 с.

Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, Балашова В. А. О необходимости изуче ния клоногенных свойств гемопозтических клеток костного мозга при множе ственной миеломе // Гематол. и трансфузиол. 1994. № 1. С. 6 -8.

Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, Стельмашеико Л. В. и др. Влияние раз личных режимов химиотерапии на длительность жизни и причины смерти Глава МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЯ ВАЛЬДЕНСТРЕМА Под термином «макроглобулинемия» объединен ряд клиничес ких состояний с наличием моноклонального макроглобулина, ко торый продуцируется В-лимфоидными элементами, ответствен ными в норме за синтез IgM-глобулина. J. Waldenstrom в 1944 г.

впервые представил описание трех пациентов, у которых наблюда лась картина лимфолейкоза и были обнаружены моноклональный иммуноглобулин М, высокая вязкость сыворотки крови и гемор рагический диатез без тромбоцитопении. В отличие от множествен ной миеломы (ММ), это заболевание протекало с лимфаденопатией и гепатоспленомегалией. Автор рассматривал макроглобулинемию как синдром, присущий, прежде всего, лимфопролиферативным заболеваниям. Многообразие клинико-морфологических проявле ний заболеваний, протекающих с моноклональной макроглобули немией, даже в группе лимфопролиферативных опухолей столь велико, что точного определения макроглобулинемии Вальденст рема (MB) как нозологической формы до сих пор нет. Монокло нальная макроглобулинемия обнаруживается в следующих случа ях: как первичная или MB;

в сочетании с В-лимфатическими опу холями (хронический лимфолейкоз, лимфома, множественная миелома), инфекционными и воспалительными заболеваниями, при которых обнаруживается моноклональный IgM;

стабильная серо логическая аномалия (доброкачественная моноклональная гамма патия). Причем, по мнению некоторых авторов, любое лимфопро лиферативное заболевание с PIgM следует рассматривать как MB, другие же, наоборот, считают, что MB является лишь синдромом при различных лимфоидных неоплазиях (Kraus M. D., 2001;

Nagakawa H. et al., 2002;

Noel J. et al., 2002). По мнению Н. Е. Анд реевой и соавторов (1985, 2001), если отойти от крайней пози ции — объединения термином «макроглобулинемия Вальденстре Глава 23. Макроглобулинемия Вальденстрема ма» всех опухолевых лимфопролифераций,- сопровождающихся продукцией PIgM. — то MB должна быть определена как хрони ческий сублейкемический лейкоз В-клеточной природы, морфо логически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми переходными формами клеток и характеризующийся продукцией PIgM. Локальные внекостномозговые лимфатические опухоли с продукцией IgM (PIgM-секретирующие лимфомы) к этой нозоло гической форме относить не следует, во всяком случае, до стадии костномозговой генерализации, когда они становятся практически неразличимыми.

На долю макроглобулинемии Вальденстрема приходится око ло 2% среди всех случаев гемобластозов. Ежегодно регистрирует ся около 3 новых случаев на 1 млн человек. Наблюдается она пре имущественно у лиц в возрасте 60 лет и бо.чее и чаще — у мужчин.

В возрастной группе моложе 40 лет заболевание практически не встречается. Согласно эпидемиологическим данным американс ких исследователей (Groves F. D. et al., 1998), соотношение муж чин/женщин составило 3,4 : 1,7 (2 : 1). Причем показатель заболе ваемости для мужчин в возрасте моложе 45 лет составил 0,1, 75 лет и старше — 36,3, а для женщин — 0,1 и 16,4 соответственно. Отме чено некоторое преобладание заболеваемости среди мужчин белой расы по сравнению с представителями негроидной.

Этиология и патогенез. Причины развития макроглобулине мии Вальденстрема остаются неясными. Генетическая предраспо ложенность подтверждается случаями семейной макроглобулине мии, а также наличием различных иммуноглобулиновых анома лий у близких родственников больных макроглобулинемией (TalebN. et al., 1991;

Linet M. S. et al., 1993). Обсуждается роль радиационных воздействий, химических мутагенов, ВИЧ-инфек ции, хронических заболеваний печени, различных неоплазий в раз витии макроглобулинемии (Santini G. F. et al., 1993;

Izumi T. et al., 1996;

Lamaida E. et al., 1996).

В основе патогенеза MB лежит злокачественная экспансия кло на предшественников плазматических клеток, секретирующих IgM.

Опухолевые клетки, кроме костного мозга, могут размножаться в печени, селезенке и лимфатических узлах. При MB обнаружен довольно широкий спектр хромосомных нарушений, причем у 50% больных выявляются клоны клеток с различными числовыми и структурными хромосомными аномалиями. В числовые измене ния вовлекаются хромосомы 10, 11, 12, 20 и некоторые другие.

Отмечаются и структурные аномалии кариотипа — t(8;

14) и t(14;

18), что ведет к активации MYC- или BCL-2 онкогенов. Опи Часть 2. Клиническая гематология саны структурные аномалии с вовлечением хромосомы 6 (Wong К. Е, So С. С, 2001), трисомия 4, 20, деления 20q (Rivera A. I. et al., 2002;

Blann M. M. et al., 2002). R. F. Schop et al. (2002), обследовав 40 больных с MB, у 15% из них обнаружили делецию 17р13.1(р53) и у 16% — делецию 13ql4. К. F. Wong (2003) описал 84-летнюю пациентку с макроглобулинемией Вальденстрема, у которой была выявлена транслокация der(8;

17)(qlO;

qlO). A G. M. Jankovic и соавторы (1999) сообщили о 71-летней женщине с MB, при цитогс нетическом исследовании клеток костного мозга которой оказа лось, что в 50% клеток регистрируются патологические метафа зы - 48,X,dup(X)(p21p22),der(2X+5,del(6)(qllq21)!+12 inv(16) (pl3q22),del(17)(pl2), а в 50% — нормальные. Следует отметить, что в основном все структурные аномалии кариотипа, обнару женные при MB, указывают лишь на ее В-клеточную принадлеж ность.

Клиническая картина и дифференциальная диагностика. Кли ническая картина MB, с одной стороны, характеризуется лейкеми ческой пролиферацией специфических лимфоидных элементов в костном мозге, селезенке, печени, лимфатических узлах, а с дру гой — присутствием PIgM в сыворотке крови и нередко белка Бенс Джонса в моче. Больные предъявляют жалобы на слабость, утом ляемость, потливость, уменьшение массы тела (симптомы В у 23%), артралгии, повышенную кровоточивость слизистых оболочек носа и десен (23%), неврологические расстройства (23%), кожный зуд (Fain О. et al., 1992;

Garcia-Sanz R. et al., 2001). Лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия считаются характерными (хотя и не обя зательными) признаками (Me. Dermott М. К., Bell E. М., 1999). По данным М. С. Kyrtsonis и соавторов (2001), лимфаденопатия реги стрируется у 22% больных, спленомегалия — 18%, гепатомегалия — 13% и экстранодальные опухоли — 6%. В патологический процесс вовлекаются легкие, почки, центральная нервная система, кишеч ник. Описаны случаи манифестации MB с поражения головного мозга, легких, желудка (Fain О. et al., 1992;

Qutub H. M. et al., 1997;

Fadil A., Taylor D. E., 1998).

Поражение почек при MB встречается значительно реже, чем при множественной миеломе (Nifosi G., 2001). D. F. Moore и соавто ры (1995) среди всех наблюдаемых ими больных с MB в период с 1987 по 1993 гг. лишь у 6% выявили патологию почек. Причиной этого является менее выраженная протеинурия Бенс-Джонса.

В патологический процесс чаще вовлекается клубочковый аппа рат почек. Изредка наблюдается нефротический синдром, кото рый сопровождается отеками, гппопротеинемией, стойкой проте Глава 23. Макроглобулинемия Вальденстрема инурией, гиперхолестеринемией, симптомами сосудистых почеч ных поражений (гипертония, ретинопатия), хронической почеч ной недостаточностью. Описаны отдельные случаи развития ост рой почечной недостаточности (Yonemura К. et al., 2000). Одной из причин развития нефротического синдрома является амилоидоз или параамилоидоз. Однако амилоидоз при MB выявляется менее чем у 5% больных (Zimmermann I. et al., 2001;

Gardyn J. et al., 2001).

Другой причиной может служить мочекислая нефропатия и ин терстшшальная инфильтрация патологическими клетками, а кро ме того, не исключается пассивное отложение PIgM в эндотелии базальной мембраны клубочкового аппарата, что приводит к окк люзии гломерулярных капилляров.

Параамилоидоз относится к группе вторичных форм амилоидо за с периколлагеновым типом распределения белковых отложе ний. Клинические проявления амилоидоза складываются из симп томов поражения органов, где наблюдается отложение его депози тов (сердце, язык, кожа, суставы, печень, почки, кишечник и т. д.).

Методом объективной диагностики амилоидоза является биопсия органа или ткани. После окраски Конго красным при микроскопии в поляризованном свете амилоид дает зеленоватое свечение.

Картина крови нередко остается нормальной в течение несколь ких лет. Однако уже в момент постановки диагноза умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия обнаруживается у 85% боль ных, а постепенно она развивается у всех. Причина анемии не со всем ясна (Kyrtsonis M. С. et al., 2001). С одной стороны, ее связы вают с лейкемическим подавлением зритропоэза, с другой — с по вышенным гемолизом (аутоиммунная гемолитическая анемия регистрируется у 5% больных) и геморрагическим синдромом (Анд реева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001). Кроме того, в сыворотке крови больных отмечается снижение уровня железа, вероятно, связанное с нарушением всасывания его в тонкой кишке, что обусловлено отложением макроглобулина в ее стенке. Число лейкоцитов край не вариабельно, чаще — нормальное, но иногда выявляются лейко цитоз (18%), лимфоцитоз (12%), реже лейкопения (10%), может наблюдаться абсолютный моноцитоз. Тромбоцитопения регист рируется редко (10%), и лишь при прогрессировании заболевания она нарастает. Сообщается об аутоиммунной тромбоцитопении (Owen R. G. et al., 2001). Скорость оседания эритроцитов повы шена.

В цитологических препаратах костного мозга преобладают круп ные лимфоциты с плазматизированной цитоплазмой, в вакуолях которой можно выявить ШИК-позитивные белковые включения 670 Часть 2. Клиническая гематология PIgM. Наряду с этим обнаруживается много моноцитоидных кле ток, напоминающих клетки при инфекционном мононуклеозе, и обычно малых лимфоцитов. Иногда увеличено количество плаз матических клеток (до 10-20%). У некоторых больных морфоло гическая картина костного мозга неотличима от таковой хроничес кого лимфолейкоза (ХЛЛ) или неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности. При исследовании в электронном мик роскопе в лимфоидных элементах при MB в отличие от обычных лимфоцитов видна хорошо развитая эндоплазматическая сеть, в ци стернах которой содержится IgM — свидетельство макроглобу линсекретирующей функции клеток. Гистологически в костном мозге чаще выявляется диффузная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. Характерно утолщение сосудов, плазматическое пропитывание их стенок, внутри- и внесосудистые скопления бел ковых масс. В отличие от ММ, часто встречается фиброз стромы костного мозга. Не характерны и литические очаги в костях. Остео деструктивный процесс выявляется у 5-6% больных MB, лишь в поздних фазах болезни наблюдается более частое поражение кес тей скелета. Гиперкальциемия и почечная недостаточность также наблюдаются довольно редко. У 40% больных выявляется гипер вискозный синдром, или синдром повышенной вязкости (СПВ).

Синдром повышенной вязкости является результатом циркуля ции в сосудистом русле больших пентамерных молекул Pig и их агрегатов с другими белками крови в высоких концентрациях. На вязкость цельной крови оказывает влияние тенденция покрытых парапротеином эритроцитов склеиваться и образовывать крупные «монетные столбики» — патологические эритроцитарные агрега ты. Клинически СПВ проявляется кровоточивостью слизистых оболочек (в первую очередь, носовые и десневые кровотечения), геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нару шениями периферического кровотока, синдромом Рейно, симпто мами со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, нистагм, снижение слуха, атаксия, парестезии и диплопия), сердечной недостаточностью.

Ретинопатия при макроглобулинемии связана с циркулятор ными нарушениями в кровеносных сосудах сетчатки, обусловлен ных гипервискозностью плазмы. При исследовании глазного дна выявляются измененные извилистые вены сетчатки с наличием вздутий и перетяжек, множественные геморрагии. Наиболее тяже лым проявлением СПВ является парапротеинемическая кома и кровоизлияние в вещество головного мозга. Сосудистая мозговая недостаточность развивается постепенно. Больные жалуются на Глава 23. Макроглобулинемия Вальденстрема головные боли, головокружение, нарастающую сонливость, наблю даются адинамия, заторможенность. Могут возникнуть парезы раз личной тяжести и джексоновская или генерализованная эпилеп сия. Геморрагии в вещество мозга усугубляют неврологическую симптоматику.

Геморрагический синдром (без тромбоцитопении) при MB об наруживается у 36-40% больных. Характерны признаки микро циркуляторных нарушений, проявляющиеся носовыми, десневы ми, иногда кишечными кровотечениями, появляются петехии на коже лица, туловища. В патогенезе кровоточивости существенную роль играет дисфункция тромбоцитов, которая обусловлена в ос новном не самостоятельной патологией этих клеток, а «окутыва нием» их парапротеином, вследствие чего нарушаются как различ ные виды агрегации, так и участие в свертывании фактора 3 кровя ных пластинок (Баркаган 3. С, 1988). Гиперпротеинемия ведет к резкому увеличению вязкости крови, замедлению кровотока, тром бозам, стазам и разрывам мелких сосудов. Макроглобулин блоки рует и коагуляционный гемостаз на разных его этапах, ингибируя различные факторы свертывания крови (II, V, VII, VIII, X, XI).

При длительном течении MB к этим нарушениям может присоеди ниться тромбоцитопения. Отсутствие геморрагического синдрома при явных изменениях в системе гемостаза, обнаруженных по ла бораторным тестам, свидетельствует о сохранности компенсатор ных механизмов гемокоагуляционного гемостаза больного. Между тем имеются сообщения о кровоизлиянии в вещество головного мозга у больного MB с сохраненным коагуляционным профилем (Khan G. Q. et al., 2000). По-видимому, дисфункция тромбоцитов, а в дальнейшем и снижение их уровня на фоне высокого PIgM в сыворотке крови имеет решающее значение в патогенезе геморра гического синдрома.

При электрофорезе белков сыворотки выявляется гомогенный пик (М-градиент) с электрофоретической подвижностью в зоне р или у. Диагноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при кото ром устанавливается IgM-природа парапротеина. IgM при макро глобулинемии Вальденстрема характеризуется разнообразными нарушениями сборки молекулы. В отличие от нормальных пента мерных молекул секретируются моно-, ди-, три- и тетрамеры IgM в разных соотношениях. Он содержит к или X легкие цепи. Однако у преобладающего большинства больных MB регистрируется PIgM к-типа. М. С. Kyrtsonis и соавторы (2001) указывали, что уровень IgM у больных с MB в среднем составляет 30 г/л, при этом у 20% больных отмечается гипоальбуминемия, 27% -- гипогаммаглобу 672 Часть 2. Клиническая гематология линемия, 15% — поликлональная гипергаммаглобулинемия, 78% — выявлялись к легкие цепи и 54% — белок Бенс-Джонеа в моче. По мере прогрессирования болезни у больных наблюдается законо мерное снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, в пер вую очередь IgA. Главным образом, этим и объясняется высокая подверженность больных MB инфекционным осложнениям.

Иногда при MB наблюдается криоглобулинемия. Криоглобу лины представляют собой иммуноглобулины, обратимо преци питирующиеся при температуре ниже 37 "С. При MB могут опре деляться криоглобулины I (представлены только PIgM) и II ти пов (смешанные), когда PIgM выступает в роли антитела против поликлонального иммуноглобулина другого класса (чаще IgG) и белков сыворотки крови (Файнштейн Ф. Э. и др., 1987;

Blanco P.

et al., 2000). Склонность к криопрепипитации и температурный порог выпадения осадка зависят от многих физико-химических параметров (рН среды, ионной среды и др.), главным из которых является уровень криоглобулинов в сыворотке (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001). Частота криоглобулинемии при MB ко леблется от 8 до 18%, однако клиническая симптоматика (карти на васкулита с поражением кожи, центральной и периферичес кой нервной системы, органов брюшной полости и т. д.) наблю дается менее чем у 5% больных (Blanco P. et al., 2000). У 2,9% макроглобулинемия Вальденстрема сопровождается болезнью холодовой гемагглютинации (Owen R. G. et al., 2001). У таких больных при охлаждении и когда титр Холодовых антител высок, возникают характерные симптомы: анемия, синдром Рейно, акро шганоз, холодовая крапивница.

В табл. 46 представлены основные симптомы MB.

При MB нередко наблюдается сенсорная нейропатия, которая проявляется в нарушениях тактильной и болевой чувствительнос ти по типу «перчаток» и «носков», парестезиях, реже развивается моторная нейропатия. Однако у большинства пациентов обнару живают сенсорную полинейропатию, причем чаще в патологичес кий процесс вовлекаются нижние конечности (Andres E. et al., 2001).

Возникнув, неврологические расстройства прогрессируют медлен но. Предполагают, что существует несколько механизмов, лежа щих в основе развития нейропатии при MB. Так, важная роль при надлежит моноклональному парапротеину. Убедительно показана зависимость между уровнем PIgM в сыворотке крови больных и частотой возникновения периферической нейропатии. Придают значение также криоглобулинемии, особенно смешанной криогло булинемии (II или III типа) (Vital A., 2001).



Pages:     | 1 |   ...   | 16 | 17 || 19 | 20 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.