авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 || 20 | 21 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 19 ] --

Глава 28. Макроглобулинемия Вальденстрема Таблица Частота основных симптомов макроглобулинемии Вальденстрема (по: Н. Е. Андреева, Т. В. Балакирева, 2001) Частота, % Симптомы Лимфоидная (лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация) костного мозга 26, Увеличение периферических лимфатических узлов 30, Увеличение селезенки Увеличение печени 31, 4, Гиперлейкоцитоз (9,0 х Ю'/л) 12, Абсолютный лимфоцитоз Анемия (при нормальном уровне железа в сыворотке крови и отсутствии гемолиза):

90-120 г/л 67, ниже 90 г/л 40, 18, Тромбоцитопения ( 100,0 х lO'/л) Гипсрпротеинемия (90 г/л) 60. 87, Повышение СОЭ (30 мм/ч) М-компонент при электрофорезе:

71. на бумаге в агаре Моноклональный IgM Белок Бене-Джонса в моче (по данным иммуноэлектрофо- 56, реза) Повышение вязкости крови:

8 мПАС 47. 10мПАС 17. Клинические проявления повышенной вязкости 40, Кровоточивость (без тромбоцитопении) 33, IgM-ретинопатия 38, Снижение массы тела 49, Периферическая нейропатия 12. Артралгии, артропатии 12. Кожный зуд 2. Остеодеструкции 6, Снижение уровня железа в сыворотке крови 25. По данным S. A. Rudnicki и соавторов (1998), при возникнове нии периферической нейропатин в сыворотке крови больных ре гистрируется высокий титр антител к миелину, связанному с гли копротеином. Не исключается взаимодействие PIgM с антигенами 22 Гематология. Поп. справочник Часть 2. Клиническая гематология нервной ткани. Циторедукция В-клеточного клона на фоне успеш ной терапии сопровождается снижением симптоматики, обуслов ленной нейропатией. Немаловажное значение играет лимфоплаз моцитарная инфильтрация нервных волокон, амилоидоз и отло жения патологического иммуноглобулина в эндо- и периневрии.

Зачастую обнаруживают картину иммунокомплексного полинев рита.

Моноклональный IgM, главным образом к-типа, может приоб ретать активность анти-HNK-l. Считают, что в некоторых случаях происходит, по сути дела, иммунная атака на эндонейрональные эндотелиальные клетки (Kanda T. et al, 1998). Результатом приве денных выше механизмов является демиелинизация нервных во локон с развитием полинейропатии.

Дифференциальный диагноз MB устанавливается на основа нии характерных аномалий сывороточных протеинов и типичных изменений в крови и костном мозге. Его сложности заключаются в существовании большой группы неопухолевых заболеваний (хронический гепатит и цирроз печени, гемолитические анемии), сопровождающихся макроглобулинемией, а также схожих опухо левых заболеваний системы крови (хронический лимфолейкоз, множественная миелома, лимфомы). Необходимо помнить о мак роглобулинемии неясного генеза с аутоантительной активностью парапротеина (эссенциальная криоглобулинемия II типа, болезнь холодовой гемагглютинации с моноклональными IgM-антитела ми), а также о заболеваниях, в патогенезе которых имеет значение аутоиммунный механизм (синдром Шегрена, ревматоидный арт рит и др.).

Практически для распознавания MB необходимы и достаточны два критерия: морфологическое доказательство костномозгового лимфопролиферативного процесса и выявление моноклональной мак роглобулинемии. Поэтому для исключения заболеваний неопухо левой природы, как причины макроглобулинемии, прежде всего необходимо опираться на морфологическое исследование костно го мозга. Цитологическое исследование не всегда информативно в связи с трудностью получения достаточного количества костно го мозга при пункции вследствие фиброза стромы. Поэтому для диагностики MB необходима трепанобиопсия. Морфологическое исследование костного мозга при количестве лимфоцитов менее 20-30% и плазматических клеток менее 10-15% не позволяет быть уверенным в опухолевой природе лимфопролиферации (Андрее ва Н. Е. Балакирева Т. В., 2001). Следует отметить, что содержа ние нормальных иммуноглобулинов, как правило, снижается лишь Глава 23. Макроглобулинемия Вальденстрема при появлении клинических признаков опухоли. Выявление белка Бенс-Джонса указывает на злокачественный лимфопролифератив ный процесс и в этих ситуациях помогает распознать MB. Если у больного нет увеличения лимфатических узлов, печени, селезенки или нет характерной картины в костном мозге, а концентрация макроглобулина в крови ниже 30 г/л и при динамическом наблю дении не нарастает, следует предположить наличие доброкачествен ной моноклональной гаммапатии. Доброкачественная парапроте инемия может существовать годами и даже десятилетиями без пе рехода в злокачественное заболевание. Макроглобулинемия Вальденстрема, в отличие от моноклональной гаммапатии (МГ), характеризуется продукцией моноклонального иммуноглобулина и клинической симптоматикой. Причем доброкачественные пара протеинемии чаще всего принадлежат к классу G и к-типу.

Морфологическое исследование помогает проводить дифферен циальный диагноз и в группе опухолевых заболеваний. Трудности могут возникнуть при разграничении макроглобулинемии Валь денстрема и ММ, секретирующей IgM. Данные электрофореза бел ков сыворотки и мочи при MB и ММ аналогичны. Основным мето дом распознавания моноклонального IgM является иммунохими ческое тестирование с моноспецифическими антисыворотками.

IgM-миелома — это очень редкий вариант ММ, макроглобулине мия Вальденстрема встречается значительно чаще (Абдугкады ров К. М., Бессмельцев С. С, 1993). Предпочтение диагнозу «IgM множественная миелома» отдается при выявлении в пунктате кост ного мозга более 10% опухолевых плазматических клеток (двухъ и трехъядерных) и обнаружении на рентгенограммах костей скеле та литических изменений (подробная дифференциальная диагнос тика ММ и MB представлена в главе, посвященной множествен ной миеломе).

Лечение. В ранних стадиях заболевания при отсутствии клини ческой симптоматики, признаков прогрессирования больные нуж даются в наблюдении у гематолога. При появлении признаков про грессирования: увеличение лимфатических узлов, печени, селезен ки, гипервискозного синдрома, нарастание патологического IgM — больным показано назначение цитостатической химиотерапии.

Этапы лечения больных включают: 1) индукцию ремиссии;

2) под держивающее лечение в период ремиссии;

3) лечение рецидива и резистентных форм заболевания.

Эффективность лечения больных MB оценивают по гемограм ме (повышение показателей красной крови и тромбоцитов, умень шение числа лимфоцитов, увеличение числа нейтрофилов), дина Часть 2. Клиническая гематология мике размеров селезенки, печени, лимфатических узлов, сниже нию уровня PIgM и суточной экскреции белка Бенс-Джонса, пре кращению или уменьшению проявлений осложнений, вызванных присутствием макроглобулина в сыворотке крови (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001). При исчезновении симптомов заболева ния (нормализации размеров селезенки, печени, исчезновении лим фатических узлов, полной нормализации показателей крови, кост номозгового кроветворения, отсутствии парапротеина в крови и моче) у больного констатируют полную клинико-гематологиче скую ремиссию, а при снижении парапротеина на 50% и более частичную. После достижения положительного ответа на лечение больным назначается поддерживающая терапия, обычно по той же программе, причем сроки ее проведения и интервалы между курса ми лечения определяются индивидуально. Интервалы между кур сами химиотерапии также не регламентированы и колеблются от до 6 месяцев.

При лечении больных MB используют алкилирующие агенты и хлорамбуцил в низких и средних или высоких дозах (от 4 до 12 мг в сутки) иногда в комбинации с кортикостероидными препарата ми (30-60 мг/сут). Однако недостаточная эффективность хлорам буцила, резистентность к нему у большинства больных привели к использованию других цитостатических препаратов в различных комбинациях. Например, К. Itoh и соавторы (1998) предлагают больным пожилого и старческого возраста назначать пролонгиро ванные курсы (до получения ответа) вепезидом в низких дозах (25 мг в день). Однако более эффективно применение программ химиотерапии. Отчетливый эффект вызывает программа, включа ющая мелфалан (6 мг/м2, внутрь, 1-7-й дни), циклофосфамид 2 (125 мг/м, внутрь, 1-7-й дни) и преднизолон (40 мг/м, внутрь, 1 7-й дни). Курсы повторяют каждые 4-6 недель. В целом ответ, по результатам исследования М. Т. Petrucci и соавторов (1990), со ставил 74%, причем у 24% из них зарегистрирована полная клини ко-гематологическая ремиссия. Me выживаемости, свободная от болезни, достигла 66 месяцев. В качестве поддерживающей тера пии авторы рекомендуют длительное применение хлорамбуцила (3 мг/м2 в сутки) и преднизолона (6 мг/м2 в сутки) вплоть до наступления рецидива.

Хорошо зарекомендовала себя программа М2 с CCNU (мелфа лан 0,25 мг/кг, внутрь, 1-4-й дни;

циклофосфан 10 мг/кг, в/в, 1-й день;

белустин (CCNU) 40 мг, внутрь, 1-й день;

винкристин 0,03 мг/кг, в/в, 1-й день;

преднизолон 0,8 мг/кг, внутрь, 1 -7-й дни;

затем — 0,7 мг/кг, внутрь, 8-14-й дни) либо с кармустином (вин http://www.bestmedbook.com/ Глава 23. Макроглобулинемия Вальденстрема 2 кристин 1,2 мг/м, в/в, 1-й день;

кармустин (BCNU) 20 мг/м, в/в, 1-й день;

мелфалан 8 мг/м2, внутрь, 1-4-й дни;

циклофосфамид 400 мг/м2, в/в, 1-й день;

преднизолон 40 мг/м2, внутрь, 1-7-й дни, интервал 4 недели). D. С. Case и соавторы (1991) назначали про грамму М2 в течение 2 лет каждые 5 недель, затем еще в течение 1 2 лет каждые 10 недель. У 21 из 27 больных MB, вошедших в исследование, наблюдалось развитие частичной ремиссии. Пока затель выживаемости колебался от 10 до 120+ месяцев, а 58% боль ных оставались живы в течение 10 лет. Из осложнений авторы отмечают снижение числа лейкоцитов во время проведения перво го'курса, периферическую нейропатию (54% больных), тошноту/ рвоту, анемию и алопецию (25%). У 2 пациентов наблюдалось раз витие сепсиса.

Больным, резистентным к программам индукционной терапии, назначают различные программы полихимиотерапии, рекоменду емые при лечении больных ММ и неходжкинскими лимфомами (VAD, СОР и CHOP). В течение последних лет в терапии больных MB используют структурные аналоги пурина, в частности флуда рабин монофосфат. Около 40% больных, резистентных к алкили рующим агентам, отвечают на терапию флударабином (Owen R. G., 2001). Эффективность флударабина подтверждена многочислен ными рандомизированными исследованиями. Однако она неоди накова при применении препарата на разных этапах болезни.

М. V. Dhodapkar и соавторы (2001) опубликовали результаты проспективного мультицентрового исследования по оценке эффек тивности флударабина у 182 пациентов с прогрессированием MB.

Флударабин назначали по 30 мг/м в течение 5 дней с интервалами 28 дней (от 4 до 8 курсов). В целом положительный ответ зарегис трирован у 36% больных, однако развитие полной ремиссии на блюдалось у 2%. Авторы отмечают, что у больных в возрасте 70 лет и старше результативность флударабина существенно ниже, чем у более молодых пациентов.

V. Leblond и соавторы (2001) приводят результаты рандомизи рованных исследований по сопоставлению эффективности моно терапии флударабином (25 мг/м2, 1-5-й дни) и схемы САР (цик лофосфамид 750 мг/м2, в/в, 1-й день;

адриамицин — доксоруби 2 цин — 25 мг/м, в/в, 1-й день;

преднизолон 40 мг/м, внутрь, с 1 по 5-й день) при рецидиве заболевания и резистентное™ к терапии I линии алкилирующими агентами. В исследование было включе но 92 пациента, 46 из которых получали флударабин и 46 - про грамму САР. Частичную ремиссию констатировали у 14 (30%) боль ных, получавших флударабин, и только у 5(11%) — САР. Продол 678 Часть 2. Клиническая гематология жительность ремиссии также была больше при применении флу дарабина (19 месяцев), чем программы САР (3 месяца). Различий в частоте осложнений (гематологическая токсичность, инфекции) в группах существенно не отмечалось, однако мукозиты и алопе ция чаще наблюдались у пациентов, получавших САР. Были полу чены убедительные данные при использовании флударабина и в качестве терапии I линии. Так, R. Thalhammer-Scherrer и соавторы (2000) опубликовали результативность флударабина (25 мг/м2 в течение 5 дней, с повторением каждые 4 недели) у ранее не лечен ных больных или минимально леченных. Редукция IgM (50%) у всех больных была достигнута в среднем через 5,4 месяца после начала терапии, а максимальный ответ зарегистрирован через 17,3 месяца. Продолжительность ответа составила 20,8-55,2 ме сяца.

При химиорезистентных формах MB и рецидиве используют так же 2-хлородеоксиаденозин (2-CdA) по 0,12-0,14 мг/кг массы тела ежедневно в течение 5 дней в виде 2-часовых внутривенных инфу зий. Курсы лечения повторяют каждые 28-35 дней. К. Lewandow ski и соавторам (2000) удалось у 4% больных получить полную ремиссию, 60% — частичную, 24% — стабилизацию заболевания и только 12% — прогрессию. Более высокие показатели ответа полу чили М. A. Dimopoulos и соавторы (1995), которые предложили применять 2-CdA по 0,1 мг/кг массы тела ежедневно в течение 7 дней в виде постоянных внутривенных инфузий при помощи инфузомата. Если уровень тромбоцитов у больного составлял ме нее 60 х 109/л, то суточную дозу препарата снижали до 0,05 мг/кг.

8 целом ответ составил 43%, однако при рецидиве заболевания и первичной химиорезистентности он был существенно выше (78 и 57% соответственно). Медиана выживаемости составила 28 меся цев, а медиана выживаемости, свободная от прогрессии, — 12. Бо лее длительная выживаемость наблюдалась у больных с первич ной резистентностью (36 месяцев), чем при рефрактерном рециди ве (13 месяцев). Еще более высокие показатели ответа (88%) получены при использовании сочетанной терапии, включающей кладрибин (0,1 мг/кг ежедневно подкожно, 3 дня, допускается до 5 дней), циклофосфамид (500 мг/мг2, в/в, 1-й день) и преднизолон (40 мг/м, внутрь, 5 дней);

интервалы между курсами — 4 недели, максимальное число курсов — 6 (Laurencet F. M. et al, 1999). При поражении центральной нервной системы опухолевыми клетками (Bing-Neel-синдром) сообщается о хорошем эффекте лучевой те рапии в комбинации с кладрибином, циклофосфамидом и предни золоном (Delgado J. et al., 2002).

Глава 23. Макроглобулинемия Вальденстрема В последние годы в литературе появились сообщения об успеш ном применении у больных с MB при резистентное™ к алкилиру ющим агентам и нуклеозидным аналогам (флударабину. кладри бину) aHTii-CD20 моноклонального антитела ритуксимаба (мабте ры) (Weide R. et al, 1999;

Dimopoulos M. A. et al, 2000). Назначается ритуксимаб по 375 мг/м2 в виде внутривенных медленных инфу зий 1 раз в неделю, курс лечения состоит из 4 введений. S. Р. Тгеоп и соавторы (2001) наблюдали снижение уровня PIgM 50% у 27% больных и 25% — у 60%. У 27% больных зарегистрирована час тичная ремиссия, 33% — минимальный ответ;

медиана положи тельного ответа в целом — 8,0 месяцев. До терапии ритуксимабом 23,3% больных были зависимы либо от трансфузий эритроцитов, либо от инъекций эритропоэтина. Между тем после курса лечения ритуксимабом только 3,3% больных остались зависимы от транс фузий эритроцитов. Некоторые авторы предлагают через 4 недели после завершения 1 курса провести повторный курс ритуксима бом. Это позволило М. A. Dimopoulos и соавторам (2002) получить частичную ремиссию у 44% больных. Причем эффективность ри туксимаба доказана и у больных с такими цитогенетическими по ломками, имеющими неблагоприятный прогноз, как делеция 13ql и реаранжировка гена JH (Mori A. et al., 2002). Имеются единич ные сообщения о высокой эффективности трехкомпонентной те рапии, включающей ритуксимаб, циклофосфамид и дексаметазон (Mohammad R. M. et al., 2002). Эти данные нуждаются в дальней шем подтверждении.

И наконец, в настоящее время предпринимаются попытки ис пользовать в терапии больных MB талидомид, что позволяет у 30% ранее леченных больных получить ответ (Desikan R. et al., 2002).

М. A. Dimopoulos и соавторы (2001) использовали его при лечении 20 больных MB (начальная доза 200 мг/сут с увеличением каждые 14 дней на 200 мг, максимальная суточная доза составила 600 мг).

У 5 (25%) больных была получена частичная ремиссия, при этом у 3 из 10 ранее не леченных больных и у 2 из 10 леченных продолжи тельность ответа колебалась от 0,8 до 2,8 месяца. Исследования в этом направлении только начинаются. Предполагается, что более эффективным будет комбинировать талидомид с цитостатически ми препаратами или ритуксимабом.

Значение альфа-интерферонов в терапии больных с MB пока обсуждается (Bhavnani M. et al., 1990), самостоятельного значения они не имеют. Некоторые пытаются использовать альфа-интерфе роны при рефрактерное™ к предыдущей терапии. Однако G. De Rosa и соавторы (1989) зарегистрировали существенную редук 680 Часть 2. Клиническая гематология цию сывороточного IgM лишь у одного пациента из трех, после 4 месяцев применения нитрона А по 3 млн ежедневно или через день. М. A. Fridrik и соавторы (1997) предлагали применять интер фероны в качестве поддерживающей терапии, что, по их мнению, должно увеличить длительность достигнутой ремиссии.

Предпринимаются попытки использовать трансплантацию пе риферических стволовых клеток для лечения агрессивных форм MB, а также при прогрессировании заболевания или химиорезис тентности (аутологичную, аллогенную) (Yang L. et al., 1999;

Marti no R. et al., 1999). В MD Anderson Cancer Center в течение 10 лет 7 больным MB, резистентным к предшествующей терапии, прово дили высокодозную химиотерапию с последующей транспланта цией периферических стволовых клеток (4 — аутологичная, 3 — аллогенная) (Anagnostopoulos A. et al., 2001). В результате у 3 боль ных получена частичная ремиссия. Авторы считают, что высоко дозная химиотерапия с поддержкой гемопоэтическими стволовы ми клетками является перспективных! методом лечения больных MB, однако в этом направлении необходимы проспективные ран домизированые исследования.

Важное место в терапии MB занимает лечебный плазмаферез (ПА). У больных с высокой макроглобулинемпей, синдромом ги первязкости, гиперволемией и нарушениями в системе гемостаза ПА является методом выбора. В некоторых случаях ПА может выступать в качестве единственного метода лечения, позволяюще го добиваться компенсированного течения заболевания. Нередко приходится удалять половину объема плазмы или больше, чтобы добиться существенного снижения вязкости крови. Обычно уда ляют 600-800 мл плазмы за одну процедуру, интервал между кото рыми составляет 2-3 дня. После чего отмечается существенное уменьшение концентрации парапротеина (в среднем на 35%), вяз кости плазмы и цельной крови, улучшаются реологические свой ства крови и процессы микроциркуляции. Так, по результатам ис следования W. H. Reinhart и соавторов (1992), вязкость плазмы после удаления 3 л плазмы снизилась с 5,0 ± 3,3 до 2,1 сп ± 1,0 сп (р 0,0001), а текучесть крови возросла с 0.33 ± 0.14 до 0,55 мм/сек ± 0,21 мм/сек (р 0,01). При проведении ПА обычно не требуется возмещения донорской плазмой или альбумином. Курс лечения составляет от 7 до 14 процедур. Эффект наступает быстро и длится достаточно долго. Однако уже после первого сеанса ПА больному следует назначить лечение цитостатическими препаратами, что удлиняет продолжительность достигнутого эффекта. Имеются со общения о высокой эффективности ПА у больных MB, осложнен Глава 23. Макроглобулинемия Вальденстрема ной аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой (Patel Т. С. et al., 1996).

Для борьбы с гипервискозным синдромом применяют также плазмообмен с возмещением удаляемого объема (до 1,5 ОЦП) све жезамороженной донорской плазмой, альбумином и растворами кристаллоидов и каскадную фильтрацию. Проведение больным MB курса лечения с использованием плазмообмсна позволяет снизить вязкость плазмы на 48%, а каскадной фильтрации — на 26%. При этом одновременно уменьшается концентрация PIgM (на 42 и 27% соответственно). Между тем профиль других плазменных белков не меняется (Hoffkes H.' G. et al., 1995).

Различные методы терапевтического афереза эффективны в ле чении больных MB с поражением почек (Kaplan А. А., 2001). У боль ных с синдромом повышенной вязкости и иммунокомплексными осложнениями, обусловленными криоглобулинемией, использу ют криоаферез — удаление криоглобулинов с возвратом осталь ных белков плазмы в кровяное русло больного.

При развитии аутоиммунного гемолиза, не купируемого гормо нальными и цитостатическими средствами, показана спленэкомия.

При применении программ химиотерапии (М2, VAD и др.) боль ные нуждаются в адекватной гидратации (до 2 -3 л жидкости в сут ки). В дни приема кортикостсроидпых препаратов, особенно в вы соких дозах, назначаются щадящая диета, прием блокаторов Н,,-гн стаминовых рецепторов (ранптиднн, гистак и др.) и антацидных препаратов. В связи с понижением гуморального противобактери алыгого иммунитета, развитием лейкопении и гранулоцитопении в процессе химиотерапии больные MB склонны к инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным и грибковым). В таких ситуациях им рекомендуется проведение антибактериальной тера пии, назначение противовирусных и противогрибковых средств.

Лечение осуществляется по общим правилам иод контролем посе вов крови, мочи и мокроты. Применяют также препараты, облада ющие иммунокорригирующим и иммуномодулирующим воздей ствием на иммунный статус больных (тималин, тактивин и др.), высокие дозы иммуноглобулинов (пентаглобин, сандоглобулин и другие, в среднем по 0,4 г/кг, в/в). При выявлении у больных лити ческих изменений в костях скелета, а также с целью профилактики остеопороза, особенно при длительном использовании кортнко стероидных препаратов, показано назначение бисфосфонатов (бо нефоса, аредии, бондроната и зометы;

более подробные данные об этих препаратах представлены в главе, посвященной множествен ной миеломе).

Часть 2. Клиническая гематология Прогноз, как правило, неблагоприятный. Общая выживаемость больных MB колеблется от 36 до 120 месяцев. С целью уточнения прогноза MB предложены различные показатели. Так, оказалось, что больные в возрасте старше 70 лет имеют худший прогноз, они плохо отвечают на химиотерапию по сравнению с пациентами в возрасте до 70 лет (Р = 0,004). Неблагоприятными факторами про гноза, как показали исследования М. V. Dhodapkar и соавторов (2001), считаются следующие показатели: уровень [3.,-микроглобу лина составляет 3 мг/л или выше, гемоглобина — ниже 120 г/л и сывороточного IgM — ниже 40 г/л. Эти показатели оказывают существенное влияние на выживаемость больных MB. По резу.ль татам'исследования М. С. Kyrtsonis и соавторов (2001), факторами неблагоприятного прогноза являются возраст (старше 65 лет.

р = 0,06), лимфаденопатия (р = 0,06), инфильтрация костного моз га опухолевыми клетками (50%, р = 0,007) и величина Междуна родного прогностического индекса (IPI 3, Р = 0,0001).

R. G. Owen и соавторы (2001) провели анализ различных про гностических факторов у 111 больных MB. По результатам их ис следований, наиболее значимыми являются: возраст старше 60 лет, общесоматический статус больного (European Organization for Re search and Treatment of Cancer) 1, количество тромбоцитов ( 100 x Ю/'/л), панцитопения, диффузная инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками. Медиана выживаемости составляла 40,38, 46, 28 и 59 месяцев соответственно. Сообщалось о более злокаче ственном характере заболевания и худшем ответе на химиотера пию больных MB с высоким уровнем в сыворотке крови ИЛ-6 и растворимого рецептора к нему (Hatzimichael E. С. et al, 2001).

Литература Абдулкадыров К. М., Бессмелг,цев С. С. Диагностика и лечение множественной миеломы: Метод, рекомендации. — СПб.. 1993. — 22 с.

Андреева Н.., Балакирева Т. В. Макроглобулинемия Вальденстрема /7 Клин.

онкогсматол. / Под ред. М. А. Волковой. — М., 2001..— С. 449-458.

Барками 3. С. Геморрагические.заболевания и синдрбмы. — 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.

Anagnostopoulos A., Dimopoulos M.A., Aleman A. et al. High-dose chemotherapy followed by stem cell transplantation in patients with resistant Waldenstrom's macroglobulinemia // Bone Marrow Transplant. 2001. Vol. 27. P. 1027-1029.

Andres E., Vinzio S., Maloisel F. Autoimmune peripheral neuropathies with anti MAG antibodies and hematological disorders. Five cases // Ann. Med. Int. Paris.

2001. Vol. 152. P. 147-151.

Bhavnani M., MarplesJ., Yin]. A. Treatment of Waldenstrom's macroglobulinemia with alpha interferon // J. Clin. Palhol. 1990. Vol. 43. P. 437-439.

Глава БОЛЕЗНИ ТЯЖЕЛЫХ ЦЕПЕЙ Болезни тяжелых цепей (БТЦ) представляют собой В-клеточ ные лимфатические опухоли с крайне разнообразными морфоло гией клеточных элементов и клиническими проявлениями, харак терной особенностью которых является секреция фрагментов тя желых (Н) цепей различных классов иммуноглобулинов (Ig). Они относятся к злокачественным моноклональным гаммапатиям (МГ) (Андреева Н. Е. и др., 1995;

Nomura S., Kanoh Т., 1995;

Mori M., 1998). В соответствии с классом тяжелых цепей выделяют четыре клинически различных варианта болезней тяжелых цепей — у, а, ц и 6 (Seligmann M. et al., 1968;

Forte F. A. et al., 1970: Vilpo J. A. et al., 1980;

Franklin E. C. et al., 1994). Описано лишь несколько сотен наблюдений за БТЦ, самый частый вариант — это БТЦ-а. реже встречается БТЦ-у, еще реже — БТЦ-ц.

Патогенез болезней тяжелых цепей до сих пор не удается рас крыть. Предложен ряд гипотез — поражение гена, контролирую щего образование одного или нескольких сегментов тяжелых це пей, когда клетки способны образовать и легкие цепи, но не могут соединить их с тяжелой;

поражение факторов, контролирующих 2 гена. Поломки структурных генов затрагивают кодирование ва риабельного и константного V- и С-регионов иммуноглобулина, и одновременно наблюдается блокада синтеза легких (L) цепей и реарапжировка гена lambda L-цепей (Teng M. H. et al., 2000). Обна ружение у отдельных больных двух клеточных популяций, синте зирующих целые молекулы Ig, и только делегированные Н-цепи того же Ig, а также выявление мутантных клонов в культуре мыши ной плазмоцитомы с аналогичной аномалией синтеза и секреции дают основание считать, что при БТЦ клетки опухоли происходят из одного нормального синтезирующего Ig клона (Андреева Н. Е., 688 Часть 2. Клиническая гематология Балакирева Т. В., 2001). По результатам исследования М. Abe и соавторов (1983), при БТЦ-у клетки опухоли происходят из одно го клона пролиферирующих В-клеток, синтезирующих у-тяжелые цепи, а преобладающими клетками являются проплазмоциты и плазматические клетки, принадлежащие к линии В-клеток. Мес том синтеза делегированных цепей могут быть терминальные цент ры В-клеток. Описана активацияN-ras онкогена (Moskovits Т. et al..

1992). Некоторые типы онкогенных транслокаций (подобно с-тус транслокации при лимфоме Беркитта) связаны с соматической му тацией, происходящей в пределах терминальных центров В-кле ток (Goossens Т., 1998). Регистрируются хромосомные нарушения, в частности, при БТЦ-у обнаружена трисомия хромосомы 7 (О'Со nor G. Т., 1985).

Клиническая картина БТЦ определяется типом цепей, однако в большинстве случаев она соответствует В-клеточным лимфати ческим опухолям. Диагностика всех вариантов БТЦ основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяю щем выявить структурно неполноценные Н-цепи, не связанные с легкими цепями (Андреева Н. Е. и др., 1995;

Silva-Moreno M. et al., 1983). При этом характерно отсутствие типичного М-градиента на электрофореграмме, выраженная анодная подвижность и гомоген ного моноклонального белка при иммуноэлектрофоретическом (ИЭФ) исследовании, образование очень крупного и светлого (из за низкой плотности преципитата) кольца при исследовании сы воротки методом радиальной иммунодиффузии (РИД) с антисы вороткой к соответствующим Н-цепям. Последнее является про явлением структурной неполноценности патологического имму ноглобулина (Fermand J. et al., 1999). Тяжелые цепи обладают вы сокой способностью к полимеризации, их молекулярная масса меньше, чем у нормальных аналогов.

Болезнь у-тяжелых цепей. Первый случай БТЦ-у был диаг ностирован в 1963 г. Е. С. Franklin с соавторами и подробно ими описан в 1964 г. В связи с этим данный вариант первоначально обозначался в литературе как «болезнь Франклина». Средний воз раст больных в момент постановки диагноза — около 60 лет, одна ко заболевание может встречаться у детей и подростков и характе ризуется разнообразием клинической, патоморфологической и им мунохимической картины. Болезнь проявляется лпмфаденопатией (увеличиваются преимущественно шейные лимфатические узлы), гепатоспленомегалией (в 60% случаев), конституциональными сим птомами, выявлением моноклонального пика у-тяжелых цепей в сыворотке и моче. Н. Е. Андреева с соавторами (1995) наблюдали Глава 24. Болезни тяжелых цепей пациента, у которого заболевание протекало по типу своеобразной лимфоплазматической лимфомы с тотальным поражением лим фатических узлов, печени, селезенки и Вальдейерова кольца, с ми нимальными признаками лейкемизации и с массивным множе ственным поражением подкожной жировой клетчатки. Из общих симптомов следует отметить эпизоды гипертермии, ночной: пот, слабость, снижение массы тела, что может быть связано с проявле нием вторичного иммунодефицита и рецидивирующими на его фоне инфекционными осложнениями (O'Conor G. Т. ci al., 1985).

В периферической крови больных чаще выявляют нормохром ную анемию, число лейкоцитов колеблется от низкого до высоко го. У преобладающего большинства больных регистрируются лей копения и гранулоцитопения. Зачастую выявляют тромбоцитопе нию. В мазках крови обнаруживают атипичные лимфоидные элементы и плазматические клетки. Иногда наблюдается эозино филия. СОЭ варьирует от нормальных значений до существенного увеличения.

Морфологическую основу опухоли составляют лимфондныс и плазматические элементы (разной степени зрелости). Поражение костного мозга обнаруживается примерно в половине случаев БТЦ-у. Степень вовлеченности костного мозга в патологический процесс различна — от массивной диффузной инфильтрации опу холевыми клетками до образования небольших единичных лим фоидных скоплений без изменения костномозговой формулы и клеточного состава крови. Нередко картина костного мозга анало гична таковой при макроглобулинемии Вальденстрема, реже — при множественной миеломе и хроническом лимфолейкозе (Андрее ва Н. Е„ Балакирева Т. В., 2001;

Fermand J., Brouet J. С, 1999). Мор фологическая картина биоптатов лимфатических узлов и селезен ки наиболее часто соответствует лимфоидно-плазмоклеточпой про лиферации. Причем полиморфизм опухолевых клеток иногда на столько значительный, что только иммуиофлюоресцентное иссле дование позволяет подтвердить диагноз БТЦ-у. Часто при БТЦ-у в процесс вовлекаются нелимфатические органы (щитовидная же леза, слюнные железы, кожа и подкожная клетчатка), и один из них может быть единственным об'ьектом опухолевой пролифера ции (Андреева Н. Е. и др., 1995;

Matsubayashi S., 1985). Самым ха рактерным для метастатического поражения органов и подкожной клетчатки, но в то же время и трудным для трактовки является сочетание лимфоидно-п.тазматической пролиферации с наличием существенного количества гистиоцитов, упителиоидных и много ядерных гигантских клеток, эозинофилов, больших незрелых им Часть 2. Клиническая гематология мунобластов с необычными ядрами, напоминающими ядра клеток Березовского-Штернберга-Рид, а также с избыточной васкуляри зацией ткани опухоли и реакцией эндотелия мелких сосудов. У та ких больных отмечается наибольшее количество неправильных диагнозов, включая лимфому Ходжкина, ангиоиммунобластную лимфому и атипичный гранулематозный процесс (Андреева Н. Е.

и др., 1995). Клинически опухоль проявляется возникновением немногочисленных или, наоборот, множественных «бляшек», «узел ков», приподнятых над поверхностью кожи, красного или багрово го цвета, от 0,5 до 3 см в диаметре, располагающихся практически по всей поверхности тела, в том числе на волосистой части головы.

Заболевание иногда сопровождается аутоиммунными процессами с клинической картиной ревматоидного артрита, аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении, системной крас ной волчанки, синдрома Sjegren и другими, которые могут быть первыми проявлениями основного заболевания. Количество бел ка БТЦ-у в сыворотке крови при электрофорезе варьирует в широ ких пределах — от минимального до 90 г/л. БТЦ-у представлена всеми четырьмя подклассами IgG, но главным образом — IgGl (Tichy M. et al., 2000). Нередко классический М-градиент на элек трофореграмме отсутствует, что связано с низкой концентрацией парапротеина в сыворотке. Идентифицировать эти белки позво ляет иммуноэлектрофоретическое исследование, показывающее наличие в сыворотке «быстрого» Ig, реагирующего с антисыво роткой к Fc-фрагменту у-цепей, но лишенного антигенных детер минант Fd-части тяжелой цепи, а также легких цепей обоих ти пов (Андреева Н. Е. и др., 1995;

Chan М. Н. et al., 2001). Секреция белка Бенс-Джонса у больных, как правило, отсутствует. Однако необходимо электрофоретическое исследование концентрирован ной мочи, при этом практически у всех больных с БТЦ-у удается выявить специфический парапротеин. Между тем Н. Imai (2001) описал 35-летнюю женщину с БТЦ-у, у которой в моче был обна ружен белок Бенс-Джонса (lambda), гипокомплементация и про теинурия (0,5 г/день). При биопсии почек этой пациентки вы явлено поражение гломерул с IgG тяжелыми цепями и депозита ми СЗ.

Содержание нормальных IgA- и М-классов при БТЦ-у резко снижено. Синдром недостаточности антител с развитием тяжелых септических состояний является одной из основных причин смер ти больных. Лишь у некоторых обнаружено слабое антителообра зование в ответ на иммунизацию бактериальными антигенами и подавленный клеточный иммунитет. Течение БТЦ-у вариабель Глава 24. Болезни тяжелых цепей но — от агрессивного, приводящего к смерти больного в течение нескольких месяцев, до многолетнего доброкачественного.

Терапия больных с БТЦ-у разработана недостаточно. При от сутствии признаков, свидетельствующих о лимфопролифератив ном заболевании, или при наличии доброкачественного ограни ченного процесса выявление белка БТЦ-у служит основанием для наблюдения за больным. При обнаружении опухоли, лежащей в основе белковой аномалии, больному показано лечение. Применя ют различные методы: хирургическое иссечение локальных опухо лей, локальное облучение, моно- и полихимиотерапию. Однако местное облучение селезенки и лимфатических узлов дает быст рое, но кратковременное улучшение. При преобладании в цито- и гистологических препаратах зрелоклеточных элементов опухоле вого субстрата назначают хлорбутин. Мелфалан в сочетании с пред низолоном предпочтительно использовать при лечении тех боль ных, у которых преобладает плазмоклеточная пролиферация. Ино гда эффективна монотерапия циклофосфамидом или программы полихимиотерапии — СОР, CHOP, а при развитии химиорезис тентности — протокол М2.

К. Ishikawa и соавторы (1997) описали 79-летнего больного с БТЦ-у. Болезнь проявлялась гепатоспленомегалией и лимфадено патией. При биопсии лимфатического узла обнаружена плазмо клеточная инфильтрация. Полихимиотерапия оказалась неэффек тивна. Больному назначено длительное лечение малыми дозами этопозида, что привело к исчезновению гепатоспленомегалии, лимфаденопатии и патологического IgG с развитием ремиссии.

S. Agrawal и соавторы (1994) больному с БТЦ-у после неэффек тивного лечения эпирубицином, хлорамбуцилом и преднизолоном назначили флударабин. Через 6 курсов зарегистрировали полную ремиссию с исчезновением моноклонального IgG3, длительность которой составила 12 месяцев.

Болезнь а-тяжелых цепей — самый частый вариант болезни тяжелых цепей, которая встречается у детей и лиц моложе 30 лет (Altuntas В., Ensari А., 2000). В 1968 г. М. Seligman впервые описал кишечную форму БТЦ-ос. При этом варианте болезни поражается система IgA-секретирующих клеток. Описаны два варианта болез ни — абдоминальный и легочный. Преобладающее большинство наблюдений БТЦ-ос зарегистрировано среди жителей Средизем номорского бассейна и описано под названием «средиземноморс кая лимфома». Кишечная форма встречается в Северной Африке, на Среднем и Ближнем Востоке, на юге Италии и в бассейне Сре диземного моря. Она обнаружена в регионах с высокой заболевае 692 Часть 2. Клиническая гематология мостью кишечными инфекциями, глистными инвазиями, что, ве роятно, создает условия для антигенной стимуляции и может иг рать патогенетическую роль в развитии заболевания.

Абдоминальная форма болезни характеризуется выраженным поражением желудочно-кишечного тракта: преобладают симпто мы тяжелого истощения, рвота, диарея, потеря массы тела, отеки, нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Наблюдаются артрал гии, приступообразные боли в животе, лихорадка. Клиническая картина этой формы обусловлена синдромом нарушенного всасы вания (Hubmann R. et al.. 1995). Выявляется умеренная анемия, связанная с дефицитом железа, фолиевой кислоты и витамина В,,.

Иногда увеличивается печень (Файнштейн Ф. Э. и др., 1987). Рент генологически выявляют изменения слизистой желудка и толсто го кишечника (дезорганизацию складок слизистой с чередованием зон сужения и расширения). При гистологическом исследовании обнаруживают диффузную пролиферацию дистрофичных лимфо цитов и плазмоцитов с признаками атипизма, а также атрофию ворсинок и уменьшение крипт. В гиперплазированных мезентери альных лимфатических узлах выявляют гистологическую картину пролиферации плазматических и лимфоидных клеток, среди кото рых много переходных элементов иммунобластной структуры, мак рофагов и тучных клеток.

М. Gargouri и соавторы (1985) описали 30-летнего больного из Туниса, у которого первичная локализация опухоли была обнару жена в желудке с вовлечением мезентериальных лимфатических узлов. Диагноз был установлен после гистологического и иммуно химического исследования биоптатов слизистой желудка и лим фатических узлов. Легочная форма БТЦ-а протекает с бронхо пульмоналыюй и медиастинальной лимфаденопатией. Чаще эта форма болезни регистрируется в странах Европы и в Северной Америке.

В половине случаев на электрофореграммах сыворотки крови больных аномальных белковых изменений не обнаруживается, в остальных — гетерогенная широкая полоса в зоне а,- и pj-глобули нов может указывать на возможное присутствие в сыворотке па тологического белка (Андреева Н. Е., Чернохвостова Е. В., 1985;

Chan M. et al., 2001). В моче белок БТЦ-а обнаруживается редко и в небольших количествах. Белок Бенс-Джонса никогда не выявля ется. Фрагменты а-цепей определяются не только в крови и моче, но и в содержимом двенадцатиперстной и тонкой кишки, в слюне больных. Для диагностики БТЦ-а используют антисыворотки, со держащие антитела не только против а-цепи, но и против детерми Глава 24. Болезни тяжелых цепей нант Fab-фрагмента IgA. При этом удается выявить и нормальный IgA, и свободные Н-цепи.

Течение БТЦ-а вариабельно, но при отсутствии лечения бо лезнь быстро прогрессирует. Современные подходы основаны на длительном применении антибиотиков (метронидазол, препараты тетрациклинового ряда и др.) и соблюдении специальной диеты и гигиены, исключающей заболеваемость кишечными инфекциями и глистными инвазиями. Если ответа на антибиотики нет, а в био нтатах слизистой желудка выявляются атипичные опухолевые клетки, с признаками агрессивного роста, то назначаются цитоста тические препараты (мелфалан, циклофосфамид или хлобутин) в сочетании с кортикостероидами, программа CHOP, локальная лу чевая терапия на область живота. При БТЦ-а, протекающей как иммунобластная лимфома, используют программы химиотерапии, включающие доксорубцин, производные нитромочевины. Однако терапия в этом случае малоэффективна. Правда, В. Н. Novis с соав торами (1984) у больного с БТЦ-а и иммунобластной лимфомой была получена полная ремиссия длительностью более 12 месяцев на фоне лучевой терапии в комбинации с кортикостероидами. При больших опухолевых массах и опасности перфорации стенки же лудка требуется хирургическое иссечение опухоли (Witzig Т. Е., Wahner-Roedler D. L, 2002).

Болезнь ц-тяжелых цепей. Это редкий вариант болезни тяже лых цепей, впервые описанный F. A. Forte с соавторами в 1970 г.

Заболевание обычно наблюдается у лиц пожилого возраста (стар ше 50 лет), хотя описаны пациенты и сравнительно молодого воз раста (Jonsson V. et al, 1976;

Wettet O. et al, 1979). БТЦ-u. проявля ется как алейкемический или сублейкемический вариант хрони ческого лимфолейкоза, при котором гипогаммаглобулинемия сочетается с экскрецией большого количества свободных ц-цепей с мочой (Franklin Е. С, 1975). Однако М. Witzens и соавторы (1998) описали больного, у которого БТЦ-ц сопровождалась гиперглобу линемией, анемией и положительным тестом Кумбса. Выраженно го увеличения лимфатических узлов не бывает, но выявляется ге патоспленомегалия. В периферической крови сублейкемический лимфоцитоз, а в костном мозге регистрируется лимфатическая ин фильтрация, увеличение количества плазматических клеток, не редко — вакуолизированные лимфоциты и плазмоциты (Brouet J. С.

et al., 1979). Менее типичны остеодеструктивные изменения, из редка — амилоидоз (Андреева Н. Е. и др., 1995). При электрофоре зе белков сыворотки крови типичного М-градиента не бывает. Ха рактерной иммунохимической чертой БТЦ-ц, в отличие от других Часть 2. Клиническая гематология вариантов БТЦ, является секреция белка Бенс-Джонса (BJ) (Campbell J. К., Juneja S. К., 2000).

Средняя продолжительность жизни больных от момента поста новки диагноза БТЦ-ц составляет 24 месяца (от 1 месяца до 11 лет).

Лечебные подходы соответствуют таковым БТЦ-у (Witzig Т. Е., Wahner-Roedler D. L., 2002). Применяются средства, эффективные при неходжкинских лимфомах. Так как у больных нередко выяв ляется иммунодефицитный синдром, то можно использовать им мунокорригирующие препараты.

Что касается БТЦ-8, то описан всего один случай с типичной клинико-морфологической картиной плазмоцитомы (VilpoJ. A.

et al., 1980). Отмечено, что S-цепи у этого пациента имели полно ценную структуру.

БТЦ — это редкие заболевания, диагностика которых основы вается, главным образом, на иммунохимическом анализе сыворо точных белков, позволяющем выявить структурно неполноценные тяжелые цепи.

Литература Андреева Н. Е., Чернохвостова Е. В. Иммуноглобулинопатии. — М.: Медицина, 1985.-240 с.

Андреева Н. Е., Варламова Е. Ю., Тумаков В. А. и др. Болезнь тяжелых цепей гамма с множественными подкожными опухолями (Описание, наблюдение и обзор литературы) // Пробл. гематол. 1995. № 1. С. 15-21.

Андреева Н. Е., Варламова Е. Ю., Балакирева Т. В. и др. Болезнь тяжелых Ц-це пей. (Обзор литературы, собственное наблюдение) // Пробл. гематол. 1995.

№ 2. С. 35-38.

Андреева Н. Е., Балакирева Т. В. Болезни тяжелых цепей // Клиническая онко гематология / Под ред. М. А. Волковой. — М., 2001. — С. 463-466.

Фапнштейн Ф. Э., Козинец Г. И., Бахрамов С. М., Хохлова М. П. Болезни систе мы крови. — Ташкент, 1987. — 671 с.

Abe M., Wakasa H., Mori N., Kojima M. Gamma heavy chain disease. Ultrastructural and immunohistochemical study // Acta Pathol. Jpn. 1983. Vol. 33. P. 689-700.

AgrawalS., Abboudi Z., Matutes E., Catovsky D. First report of fludarabine in gamma heavy chain disease // Br. J. Haematol. 1994. Vol. 88. P. 653-655.

Altuntas В., Ensari A. Alpha heavy chain disease in a child // Pediatr. Int. 2000.

Vol. 42. P. 306 309.

BrouetJ. C, Seligmann M., Danon F. et al. Mu-chain disease. Report of two new cases // Arch. Int. Med. 1979. Vol. 139. P. 672-674.

Campbell J. K., Juneja S. K. Test and teach. Number One hundred and four. Mu heavy chain disease (mu-HCD) // Pathology. 2000. Vol. 32. P. 202-203.

Chan M. H., Cheung R. C, Lam С W. Test and leach. Laboratory characterisation of paraproteins. Heavy chain disease // Pathology. 2001. Vol. 33. P. 379-381.

FermandJ., BrouetJ. С Heavy-chain diseases // Hematol. Oncol. Clin. North Am.

1999. Vol. 13. P. 1281-1294. ' Глава ЛИМФОМЫ Термин «лимфома» объединяет две различные группы опухо лей: неходжкинскую лимфому (НХЛ) и лимфому Ходжкина (ЛХ).

С конца 70-х гг. прошлого столетия произошел значительный прогресс в понимании НХЛ как клональной злокачественной экс пансии В- пли Т-клеток. Молекулярная характеристика наиболее часто встречающихся цитбгенетических нарушений при НХЛ по зволила выделить ряд генов, свойственных В- или Т-клеточной НХЛ. В данном разделе представлены сведения о большой группе лимфоидных неоплазий — неходжкинских лимфомах и лимфоме Ходжкина — их клинические и биологические особенности, харак теристика отдельных подтипов лимфом, лечение и прогноз.

Хотя предложено много различных классификаций лимфом, в последние годы широкое распространение получила классифика ция ВОЗ, которая приводится ниже.

Классификация ВОЗ опухолей лимфоидной ткани (2001 г.) В-клеточные опухоли Из предшественников В-клеток В-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников В-кле ток (острый лимфоблаетный лейкоз из предшественников В-клеток*.

Из периферических (зрелых) В-клеток Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфоцитарная лимфома.

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз.

Лимфоплазмоцитарная лимфома.

Селезеночная лимфома маргинальной зоны.

Волосатоклеточный лейкоз.

* В- и Т-лимфобластные лейкозы/лимфомы представлены в главе, посвя щенной острым лейкозам.

Глава 25. Лимфомы Плазмокл сточная миелома.

Моноклональная гаммапатия неопределенного значения.

Солитарная плазмоцитома.

Внекостная плазмоцитома.

Первичный амилондоз.

Болезни тяжелых цепей.

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT-лимфома).

Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны.

Фолликулярная лимфома.

Лимфома из клеток зоны мантии.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.

Медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома.

Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома.

Первичная лимфома серозных полостей.

Лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта.

В-клеточные пролиферации с неясным злокачественным по тенциалом Лимфоматоидный гранулематоз.

Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, полиморфноклеточное.

Т- и NK-клеточные опухоли Из предшественников Т-клеток Т-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников Т-кле ток (острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток)*.

Т-клеточные и NK-клеточные из периферических (зрелых) клеток Лейкозы/диссеминированные опухоли Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз.

Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов.

Агрессивный NK-клеточный лейкоз.

Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых.

Кожные опухоли Грибовидный микоз.

Синдром Сезари.

Первичная кожная крупноклеточная анапластическая лимфома.

Лимфоматоидный папулез.

Другие экстранодальные опухоли Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип.

Т-клсточная лимфома типа энтеропатии.

Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома.

698 Часть 2. Клиническая гематология Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома.

Нодалъные опухоли Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.

Лимфома из клеток с иммунофенотипом периферических Т лимфоцнтов, неуточненная.

Анапластическая крупноклеточная лимфома.

Опухоли неясного происхождения и стадии дифференцировки Властная NK-клеточная лимфома.

Лимфома Ходжкина/болезнь Ходжкина Лимфогранулематоз, нодулярный тип лимфоидного преобла дания.

Классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз.

Классическая лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант.

Классическая лимфома Ходжкина, с большим количеством лим фоцитов.

Классическая лимфома Ходжкина, с истощением лимфоидной ткани.

В соответствии с классификацией ВОЗ (2001) ниже будут в краткой форме изложены конкретные нозологические формы зло качественных НХЛ и ЛХ, Неходжкинские лимфомы Опухоли из лимфоидных клеток могут иметь клиническую кар тину лейкоза, лимфомы и миеломы. Новая информация о биоло гии НХЛ, полученная за последнее десятилетие, нашла свое отра жение в их классификации. Понимание вопросов иммунологии и генетики лимфом открыло и новые терапевтические возможности, например внедрение в клинику моноклональных антител, направ ленных против специфических антигенов и локализованных на поверхности злокачественной лимфоидной клетки.

Неходжкинские лимфомы ежегодно составляют до 5% новых опухолей у мужчин и 4% у женщин. На долю НХЛ приходится 5% смертей в год. Согласно международной статистике, наибольшая заболеваемость лимфомами характерна для стран Северной Аме рики, Европы и Австралии, а наименьшая — для стран Азии.

По данным Национального института рака США за 1995-1999 гг., неходжкинские лимфомы наиболее часто встречались у мужчин (19,2/100 тысяч) и несколько реже — у женщин (12,2/100 тысяч).

Заболеваемость среди населения белой расы составляла 15.9/100 ты сяч, среди черной — 12,0/100 тысяч (Ries L. A. G. et a!.. 2002).

Глава 25. Лимфомы Средний возраст больных зрелоклеточными формами НХЛ — старше 60 лет. Наибольшие показатели заболеваемости зарегистри рованы в последние 4 десятилетия. При этом с 1973 г. заболевае мость возросла более чем на 80%. Рост заболеваемости НХЛ наблю дается во всех географических зонах земного шара. Анализ регист ров 7 стран Европы показал, что заболеваемость НХЛ между 1985 и 1992 гг. увеличивалась ежегодно на 4,8% (Groves F. D. et al., 2000).

Аналогичные данные представлены и Международным раковым регистром (Rabkin С. S. et al., 1997).

Установлено увеличение всех гистологических типов НХЛ, за исключением диффузной лимфомы из малых лимфоцитов с рас щепленным ядром. Снижение заболеваемости этим гистологичес ким типом объясняют реклассификацией лимфом. Наибольший рост заболеваемости отмечается за счет лимфом высокой степени злокачественности, экстранодальной локализации лимфом, в част ности, лимфомы ЦНС более чем в 10 раз с 1973 по 1992 гг. С одной стороны, это увеличение связывают со СПИДом, с другой — рост заболеваемости был отмечен и в популяции, не болеющей СПИДом (Filipovich A. H. et al., 1992).


Описаны и географические особенности распространения лим фом. Например, лимфома Беркитта наиболее часто встречается у детей, проживающих в экваториальной Африке. Высокая заболе ваемость лимфомой желудка наблюдается в Северной Италии (Wotherspoon А. С. 1998). Назальная форма Т-клеточной лимфо мы наиболее часто встречается в Китае, мелкоклеточная лимфома кишечника — на Среднем Востоке, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых наиболее распространена в Южной Японии и Карибском бассейне. Имеются сведения о наиболее низкой заболеваемости фол ликулярной лимфомой (ФЛ) в Азии. При этом отмечено, что забо леваемость ФЛ ниже у иммигрантов из Азии, чем у основного насе ления стран Запада. При этом у потомков иммигрантов заболевае мость превышает таковую у их генетических предшественников.

Отмечается также и возрастание смертности от лимфом, но этот показатель растет не так стремительно, как заболеваемость. Так, в США с 1973 по 1996 гг. смертность повысилась с 4,7/100 тысяч до 6,9/100 тысяч. При этом смертность в городах на 20% превысила смертность в сельских районах (Rabkin С. S. et al., 1997).

Имеется несколько взглядов на рост заболеваемости НХЛ. С од ной стороны, это объясняют улучшением диагностической техни ки, расширением объема и характера исследования, с другой — реклассификацией лимфом, в связи с чем в современную класси фикацию вошли нозологии, ранее как лимфома не рассматривав 700 Часть 2. Клиническая гематология шиеся (псевдолимфомы, атипичная лимфоидная гиперплазия).

К причинам возникновения лимфом относят СПИД, ухудшение экологии и токсические факторы, но ни одна из них не объясняет неуклонный рост заболеваемости НХЛ.

Причина большинства случаев НХЛ неизвестна, однако неко торые генетические заболевания, окружающая среда и инфекци онные агенты могут быть провоцирующими моментами в возник новении некоторых форм лимфом. Описаны лимфомы у несколь ких родственников, при этом некоторые исследователи сообщают о высоком риске развития лимфомы у сиблингов или родственни ков первой линии с лимфомой или другими гематологическими опухолями (Palackdharry С. S., 1994).

Примерно в 25% случаев риск развития лимфомы связан с не сколькими редкими наследственными заболеваниями (Linet M. S. et al., 1992). Они включают редкие комбинированные иммунодефици ты, гипогаммаглобулинемию, общий вариабельный иммунодефи цит, синдром Вискотт-Олдрича и атаксию-телангиэктазию. Лим фомы, связанные с этими заболеваниями, зачастую ассоциированы с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) и могут быть представлены как поликлональная В-клеточная гиперплазия с одной стороны спектра и моноклональные лимфомы — с другой (Paltiel О. et al., 2000).

Атаксия-телангиэктазия — аутосомно-рецессивное системное нарушение, при котором риск развития лимфомы увеличен более чем в 250 раз по сравнению с общей популяцией (Zhu К. et al., 2001). При этом мутированный ген атаксии-телангиэктазии (ATM) клонирован и локализован на хромосоме 11.

Синдром Вискотт-Олдрича — рецессивное заболевание, сцеп ленное с Х-хромосомой. Относительный риск развития опухоли более чем в 100 раз превышает наблюдаемый в основной популя ции (Zhu К. et al., 2001).

Частота возникновения лимфом напрямую связана с возрас том. У больных могут диагностироваться экстранодальные очаги и лимфома ЦНС. Многократное увеличение риска развития лим фом отмечено у больных с общим вариабельным иммунодефици том и синдромом острого комбинированного иммунодефицита.

Кроме этих наследственных иммунодефицитных заболеваний, имеется ряд приобретенных состояний, при которых риск разви тия лимфомы достаточно высок, например, СПИД и посттранс плантационный период, которому предшествовала иммуносупрес сия. Повышен риск возникновения лимфомы и у больных с раз личными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артри том).

Глава 25. Лимфомы Риск развития НХЛ у больных синдромом Съегрена увеличи вается приблизительно в 30-40 раз (Rabkin К. S. et al.. 1997). Обыч но эти лимфомы исходят из маргинальной зоны и развиваются наиболее часто в слюнных железах и других экстранодальных орга нах, таких как желудок и легкие (Parsonnet J. et al., 1994).

Возникновение лимфомы может быть также ассоциировано с тироидитом Хашимото, системной красной волчанкой и спру (ко торое в настоящее время относится к интестинальным Т-клеточ. ным лимфомам).

Вирус Эпштейна- Барра (ВЭБ) обнаружен в клеточной линии опухоли больных африканской (эндемической) лимфомой Бер китта (ЛБ), а также при посттрансплантационных лимфопроли феративных заболеваниях, лимфомах, ассоциированных со СПИД, и врожденными иммунодефицитными состояниями. Фактически при всех СПИД-ассоциированных лимфомах ЦНС выявляется ВЭБ. Поскольку он обнаруживается не во всех случаях лимфомы Беркптта, механизм его влияния на развитие болезни мало изучен.

Человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус 1 (HTLV-1) первый идентифицированный человеческий ретровирус, ассоции рованный со злокачественной опухолью. HTLV-1, как установле но, передается с грудным молоком, при сексуальных контактах, переливаниях компонентов крови. В эндемических зонах более 50% всех НХЛ приходится на Т-клеточный лейкоз/лимфому, хотя риск развития заболевания у инфицированных составляет только 5% (Cleghorn F. R. et al., 1995).

Третий вирус (герпес-вирус) ассоциирован с НХЛ — HHV-8.

Он обнаружен при саркоме Капоши у больных СПИД и имеет сходство с саркомой Капоши. Вирус также связан с болезнью Каст лемана, относится к подсемейству гамма-герпес-вирусов и поэто му был назван HHV-8. Механизм его стимуляции неизвестен, тем не менее установлено, что он необходим для ВЭБ-индуцирован ной трансформации.

Очевидна связь вируса гепатита С (HCV) с риском возникнове ния НХЛ. Инфицирование HCV строго ассоциировано со смешан ной криоглобулинемией, которая в свою очередь связана с лимфо мам и низкой степени злокачественности. Отмечено, что уровень инфицированноети HCV в группе больных В-НХЛ гораздо выше, чем в контрольной (Montella M. et al., 2001;

Hermine О. et al., 2002).

Эта связь прослеживается у больных с моноцитоидной В-клеточ ной и лимфоплазмоцитоидной лимфомой. Однако не все исследо ватели поддерживают мнение относительно причастности HCV к развитию НХЛ (Pioltelli P. et al., 2000).

Часть 2. Клиническая гематология Выявлена зависимость между присутствием Helicobacter pylori и развитием MALT-лимфомы желудка. Н. pylori обнаруживается в слизистой желудка больных MALT-лимфомой желудка, в свою очередь, они более часто по сравнению с контролем имеют сероло гические доказательства инфицирования Н. pylori. Предполагает ся, что развитие MALT-лимфомы желудка является многоступен чатым процессом, начинающимся с колонизации Н. pylori. Это при водит к хронической антигенной стимуляции и гастриту, а в последующем — и к развитию злокачественного В-клеточного кло на. Антигенная стимуляция, обусловленная Н. pylori, строго специ фична и опосредована Т-клетками (Parsonnet J. et al., 1994:

Wotherspoon A. C, 1998).

Современные методы диагностики злокачественных неходжкин ских лимфом должны включать проведение общего анализа крови с тромбоцитами, биохимических тестов, отражающих функцию печени и почек (содержание глюкозы в крови, Са'+, альбумина, ЛДГ, (3.,-м), электроферез белков крови.

Помимо диагностической биопсии лимфатического узла, у боль ных необходимо проводить исследования костного мозга методом пункции и трепанобиопсии. Изменения в костном мозге могут раз личаться в зависимости от типа лимфомы. Примерно 70% лимфом из малых лимфоцитов и клеток мантии, а также лимфоплазмоци тарных лимфом протекают с поражением костного мозга. При фол ликулярной лимфоме костный мозг вовлекается в 50% случаев, в то время как при диффузной В-клеточной крупноклеточной — в 15%. Инфильтрация костного мозга при фолликулярной лимфо ме и лимфоме из малых лимфоцитов имеет невысокую прогности ческую ценность, за исключением тех моментов, когда диагности руются тотальное поражение костного мозга и цитопения. У боль ных с В-клеточной крупноклеточной лимфомой костномозговая инфильтрация может быть представлена крупными клетками или малыми В-лимфоцитами.

Рентгенологическое исследование (РИ) и компьютерная томо графия (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости, забрю шинного пространства, малого таза должны быть проведены у всех первичных больных лимфомами. Рентгенологические исследова ния обнаруживают изменения, связанные с распространением лим фомы, примерно у 50% больных. Сканирование при помощи КТ выявляет нодальные и экстранодальные поражения и играет важ ную роль как в диагностике, так и в обеспечении мониторинга в процессе и после терапии. Разрешающая способность КТ велика.

С ее помощью определяются мезентериальные и забрюшинные Глава 25. Лимфомы лимфоузлы, может быть идентифицировано поражение почек, яич ников, печени и селезенки.

Спектр применения ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) в ди агностике и мониторинге НХЛ ограничен. ЯМР практически ис пользуется для идентификации поражения спинного мозга и ЦНС, а также костного мозга. В ряде случаев ЯМР дает информацию, сопоставимую с биопсией костного мозга, 'однако этот метод не может быть использован вместо биопсии.

Радиоизотопные исследования наиболее часто используют при стадировании лимфомы. Исследование осуществляют с помощью радиоактивного галлия и используют, как правило, у больных с болевым синдромом, в частности с болями в позвоночнике и с подозрением на компрессию спинного мозга. Сканирование галли ем более показано для агрессивных форм лимфом (крупноклеточ ная В-клеточная лимфома), чем для большинства индолентных форм (фолликулярная лимфома). Используют также и радиоак тивный технеций, например для определения поражений печени и селезенки. Использование сканирования при помощи технеция позволяет провести дифференциальный диагноз между лимфомой и заболеваниями печени, при которых выявляется большее погло щение изотопа в селезенке, чем в печени.


Томографию с помощью излучения позитрона используют при стадировании больных лимфомой. Большее распространение про цедура получила в Европе, чем в Америке, имеет более высокие преимущества по сравнению со сканированием галлием.

С конца 60-х и начала 70-х гг. прошлого столетия у больных лимфогранулематозом (ЛГР) наиболее часто стали применять ла паротомию. Затем ее начали использовать и у больных НХЛ. В свя зи с появлением неинвазивных методов обследования и возмож ной опасности для жизни данную процедуру редко применяют для первичного стадирования больных лимфомой. Вместе с тем во вре мя оперативного вмешательства имеется возможность исследова ния других групп лимфоузлов и органов брюшной полости.

Использование полимеразной цепной реакции (ПЦР) помогает изучать небольшое количество клеток с генетическими поврежде ниями — 1 в 105. Ее можно применять для изучения крови и кост ного мозга. Исследования в основном сфокусированы на t(14;

18) транслокации и связаны с bcl-2-гелом. ПЦР позитивна при ре аранжировке bel-2-гена.

Стадирование по Ann-Arbor разработано для больных лимфо гранулематозом, но широко используется в клинической практике и при НХЛ. Эта система определяет анатомическое расположение 704 Часть 2. Клиническая гематология опухолевых масс и разделяет больных на 4 категории, основанные на определении степени распространенности заболевания. У боль ных также определяют наличие или отсутствие симптомов инток сикации — необъяснимой лихорадки, ночных потов, потери веса.

Наличие у больных признаков интоксикации отмечают буквой В (В-симптомы), а их отсутствие — А. Первичный осмотр и обследо вание больных лимфомой проводят для получения информации, которая дает возможность адекватно оценить статус больного. Для стадирования определяют возраст больного, состояние уровня сы вороточных лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и бета-2-микроглобулина (Р2-м). Стадирование заболевания необходимо проводить с целью определения прогноза и планирования терапии.

В последнее время распространение получила стратификация больных по прогностическому международному индексу (IPI), раз работанному с прогностической целью для больных с диффузной агрессивной НХЛ, леченных антрациклин-содержащимн комби нациями режимов химиотерапии. Выделено 5 основных характе ристик, оказывающих влияние на выживаемость, — возраст, уро вень ЛДГ, клинический статус, анатомическая стадия и число эк странодальных поражений. Поскольку каждый признак имеет примерно одинаковое влияние на выживаемость,'для получения прогностического индекса (счет от 0 до 5) число отклонений про сто суммируется. Для больных старше 60 лет может быть исполь зован упрощенный индекс, который включает анатомическую ста дию, уровень ЛДГ и клинический статус. Полученная ранее для диффузной агрессивной лимфомы система сейчас применяется и для других ее подтипов.

После проведения 3-4 циклов терапии или но завершении кур са лечения необходимо проведение оценки полученных результа тов. Наибольшая вероятность излечения прогнозируется у лиц с полной ремиссией и меньшая — с частичной. Поэтому достижение полной ремиссии является наиболее важным прогностическим фактором у больных НХЛ. Оно должно быть полностью докумен тировано, то есть подтверждено всеми доступными методами ис следования, используемыми при первичной диагностике лимфо мы. При отсутствии такого подтверждения показано проведение высокодозной химиотерапии и аллогенной трансплантации ство ловых клеток.

Рестадирование включает все виды первичного исследования.

При этапном обследовании может быть установлена неполная рег рессия опухолевой массы, что не всегда является показателем пер систирующей лимфомы. Повторная биопсия лимфоузла или ска Глава 25. Лимфомы.нирование галлием в этих увеличенных лимфоузлах обнаружива ет во многих случаях только резидуалыгую фиброзную ткань.

Высокое накопление галлия у больных в середине или в конце лечения свидетельствует о более высокой вероятности развития у них рецидивов, чем у пациентов с негативным результатом данно го исследования.

Хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз (лимфома из малых лимфоцитов) Хронический лимфолейкоз (лимфома из малых лимфоцитов, или лимфоцитарная лимфома) — ХЛЛ — опухоль, развивающаяся из неопластических В-лимфоцитов (CD5 + клеток В-клеточной при роды) и имеющая характерный иммунофенотип. В-лимфома из малых лимфоцитов определяется как тканевая инфильтрация (лим фоузлов, печени, селезенки) В-лимфоцитами, морфологически и иммунофенотипически соответствующих таковым при В-ХЛЛ.

Почти в 98% случаев диагностируется В-клеточный вариант ХЛЛ и крайне редко — Т-клеточный.

Распространенность. Хронический лимфолейкоз является наи более часто встречающимся лейкозом в западных странах и со ставляет от 20 до 40% всех форм. Наибольшая распространенность. заболевания отмечается в странах Европы и Североамериканского континента. Средняя заболеваемость ХЛЛ находится в пределах 3—3,5 случая на 100 тысяч человек, в том числе среди лиц старше 65 лет — в пределах 20 человек на 100 тысяч населения. ХЛЛ преобладает у лиц среднего и пожилого возраста. Средний возраст больных при диагностике заболевания — 64 года. Мужчины забо левают в два раза чаще женщин. При ХЛЛ прослеживается расо вая и национальная предрасположенность — низкая заболеваемость ХЛЛ отмечена у народов'Азии и Африки. Высокая заболеваемость зарегистрирована у евреев и у народов, проживающих в бассейне Балтийского моря. Как правило, в европейских странах регист рируется преимущественно В-ХЛЛ, а в странах Азии и Африки Т-ХЛЛ. Каких-либо этиологических факторов ХЛЛ не установле но. Это один из немногих лейкозов взрослых, происхождение ко торого не обусловлено воздействием химических веществ, ионизи рующей радиации или лекарственных препаратов, а также един ственная форма, этиологически не связанная с атомными взрывами.

Отмечено, что предрасположенность к развитию ХЛЛ обусловле на некоторыми генетическими и семейными факторами. Больший риск (2 : 7) возникновения ХЛЛ, как правило, регистрируется у 23 Гематология. Нов. справочник Часть 2. Клиническая гематология родственников 1-й линии больного ХЛЛ. Приблизительно 20% больных имеют родственников с ХЛЛ или другим злокачествен ным лимфопролиферативным заболеванием.

Классификация. Гетерогенность клинических проявлений ХЛЛ обусловлена многообразием клинических форм заболевания. Наи более широкое распространение получила классификация К. R. Rai (1975), включающая четыре стадии: 0 - больные только с лимфо цитозом (средняя выживаемость более 12,5 лет);

I — характеризу ется только лимфоаденопатией (средняя выживаемость 8,5 лет);

II — наблюдается спленомегалия с/пли без гепатомегалии (сред няя выживаемость 6 лет);

III - больные с анемией, не связанной с гемолизом (средняя выживаемость 2-4 года);

IV — ведущим при знаком является тромбоцитопения (средняя выживаемость 2 4 года) (табл. 47). Эта система в последующем была упрощена до трех стадий: 0 — низкий риск прогрессирования заболевания, I II - промежуточный и III IV — высокий.

Во Франции несколькими годами позже J. L. Binet (1977) пред ложил свою трехстадийную систему: стадия А — больные имеют менее 3 зон увеличенных лимфоузлов (средняя выживаемость бо лее 10 лет);

В — 3 и более зон увеличенных лимфоузлов (средняя выживаемость 5 лет);

С — больные имеют анемию и (или) тромбо цитопению (средняя выживаемость 2 года) (табл. 48).

Классификация К. R. Rai наиболее часто используется в США, a J. L. Binet — в Европе. Основное различие между двумя система ми заключается в недостатке системы J. L. Binet идентифициро вать у больных стадию 0 по К. R. Rai, 60% которых имеют продол жительность жизни более 10 лет. Стадия А по J. L. Binet включает всю стадию 0 по К. R. Rai, I — 2/3 и II — 1/3. Также система не идентифицирует больных с лимфоцитозом и спленомегалией без лимфоаденопатии. Тем не менее эти две системы несут адекватную прогностическую информацию. Другие системы стадирования не имеют преимуществ перед этими двумя системами.

В период диагностики примерно 20-30% больных ХЛЛ нахо дятся на стадии 0 по К. R. Rai и 70-80% — в других промежуточных по степени риска группах, так же как и по классификации J. L. Binet (Rai К. R. et al, 1975;

Binet J. L. et al., 1977).

Этиопатогенез. Морфологическим субстратом В-ХЛЛ являются малые В-лимфоциты, которые экспрессируют большинство повер хностных маркеров, представленных на зрелых В-клетках в норме и локализованных в мантийной зоне вторичных лимфоидных фол ликулов. Основной отличительной фенотипической чертой кле ток ХЛЛ является коэкспрессия CD5~ со слабым, фактически не Глава 25. Лимфомы Таблица Классификация ХЛЛ (по К. R. Rai, 1975) Стадия Характерногика 0 Лимфоцитоз в периферической крови и костном мозге 1 Лимфоцитов + увеличение лимфоузлов II Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия III Лимфоцитоз + анемия (НЬ 110 г/л) Лимфоцитоз + тромбоцитопения (Тг 100 х 10ч/л) IV Таблица Классификация ХЛЛ (по J. L. Binet, 1977) Стадия Характерно тика А Лимфоцитоз + вовлечение менее 3 полей лимфоидной ткани (одно- или двухстороннее) В Вовлечение более 3 полей лимфоидной ткани + гепато или спленомегалия Процесс характеризуется анемией и (или) тромбоцитопенией С определяемым количеством моноклональных поверхностных им муноглобулинов (slg), которые относятся к IgD или IgM классу.

В редких случаях они принадлежат к IgG или IgA классу. Другая характерная черта В-клеток при ХЛЛ — экспрессия CD23. Комби нация этих маркеров помогает отличить ХЛЛ от других, близких по морфологии лимфопролифераций, например, таких как лимфо ма из мантийной зоны пли других лимфом из малых лимфоцитов в лейкемической фазе, клиника которых может походить на ХЛЛ.

Помимо поверхностных иммуноглобулинов при В-ХЛЛ обна руживаются на поверхности лимфоцитов CD5, CD19, CD20, CD24, CD79a, CD23 антигены, HLA II класса. Слабо выражен антиген CD22. При этом CD5 и CD23 антигены являются активационны ми, поэтому ХЛЛ можно отнести к новообразованиям кроветвор ной ткани, субстрат которых представлен первично-активирован ными В-лимфоцитами.

Свойства лимфоцитов.при ХЛЛ используют для определения источника их происхождения. Коэкспрессия CD5 и slg образовы вают скопления, наблюдаемые на мембране нормальных CD5* + В-клеток. Нормальные CD5 располагаются в мантийной зоне лим фоидных фолликулов и отличаются от CD5~ В-клеток. Основное и 708 Часть 2. Клиническая гематология ведущее свойство CD5" В-клеток заключается в их способности продуцировать аффинные (родственные) полиреактивные иммун ноглобулины, которые распознают ряд аутоантигенов и имеют пе рекрестную реакцию с бактериальными антигенами. Повышенное содержание CD5* В-клеток выявляется у больных с аутоиммун ными заболеваниями (ревматоидный артрит, синдром Съегрена, системная красная волчанка), иммунной тромбоцитопенической пурпуре и после аллогенной трансплантации костного мозга. CD5~ В-клетки рассматриваются как основные продуценты естествен ных антител, выполняющих роль естественной защиты организма.

На основе выявленных различий были определены термины В1- и В2-клетки. В1-клетки являются CD5* В-лимфоцитами, а В2 — обычными CD5 В-лимфоцитами.

Естественные антитела, продуцируемые В1-клетками, запрог раммированы геном IgV, который действует во многих случаях ХЛЛ и часто имеет перекрестно реактивные идиотипы, подобные 51р1. Злокачественные клетки при ХЛЛ и норматьные В1- и В-клет ки различаются низкой экспрессией CD20, способностью форми ровать розетки с мышиными эритроцитами (Callen D. E, Eord J. Н., 1983;

Jones G. Т., Abramson N., 1983). Эти наблюдения свидетель ствуют о том, что ХЛЛ — моноклональная пролиферация энергич ных CD5' В-лимфоцитов из мантийной зоны, способных к продук ции полиреактивных аутоантител (Morita M. et al., 1981).

Большинство В-клеток являются покоящимися. Изучение ки нетических параметров позволило установить, что более 99% цир кулирующих клеток при ХЛЛ находится в Go-фазе клеточного цикла (Freedman A. S. et al., 1987). Они «застрахованы» от вступле ния в нормальный клеточный цикл рядом свойств. На их мембране имеется выраженная редукция функциональных единиц «NaT|H+, присутствие которых является необходимым для нормального фун кционирования липополисахаридов (LPS), вызывающих проли ферацию нормальных В-клеток и участвующих в трансдукции мно гих ростовых факторов и митогенов. Более того, мембранные мо лекулы, похожие на CD22, усиливающие сигнал трансдукции посредством В-клеточных рецепторов (BCR) (Davis S., 1976), от сутствуют или слабо выражены на поверхности В-клеток при ХЛЛ.

Таким образом, при ХЛЛ ярко выражена асинхронность между положением лимфоцита в клеточном цикле (G()) и его фенотипом, который характеризуется набором активационных антигенов. На покоящихся ХЛЛ-клетках экспрессированы молекулы CD23 и CD27, которые характеризуют В-клеточную активацию (Kors meyer S. J., 1985;

Gahrton G. et al., 1980). Кроме того, на мембране Глава 25. Лимфомы В-клсток при ХЛЛ определяется матричная РНК (mRNA), кото рая участвует в синтезе ряда цитокинов (ИЛ-1р\ ИЛ-la, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13, ИНФ-у, TNF, GM-CSF, трансформирующий фактор роста TGF-pi), определяющихся на ХЛЛ-клетках. Оконча тельная роль цитокинов еще не определена, однако эндогенный ингибитор роста TGF-p препятствует пролиферации ХЛЛ-клеток без влияния на апоптоз (Ayanlar-Bateman О. et al., 1986;

Foa R. et al., 1990). ИНФ-у содействует выживаемости лейкемических клеток при угнетении апоптоза. Результаты исследования роли ИЛ-10 про тиворечивы (Perri R. Т., 1986: Dadmarz R. et al., 1990). Повышенный уровень циркулирующего ИЛ-2-рецептора (H71-2R) может снижать хелперную активность Т-клеток и способен играть роль в патогенезе иммунодефицита. В-клетки экспрессируют CD40, который моду лируется лигандами CD154 на CD4* Т-клетках. Поскольку CD лиганд обеспечивает ответ В-клеток на Т-клетки, этот эффект мо жет вносить свой вклад в иммунную некомпетентность при ХЛЛ.

Другие цитокины, включая TNF-a (Robertson L. E. et al., 1990), растворимый CD23 (Conley С. L. et al.. 1980) и ИЛ-8 (Andreeff M., 1986), рассматриваются в качестве аутокринных субстанций, со действующих росту. Кроме того, ни один цитокин не способен пре одолеть С{|-блок ХЛЛ-клеток. Злокачественные клетки остаются ареактивными к большинству митогенов, которые вызывают про лиферацию нормальных В-клеток.

При помощи общепринятых методик цитогенетические отклоне ния распознаются более чем в 50% случаев ХЛЛ (Ayanlar-Bateman О.

et al., 1986;

Foa R. et al., 1990;

Perri R. Т., 1986). Используемая в настоящее время FISH-методика (fluorescent in situ hybridization) способна выявлять цитогенетические изменения более чем в 80% случаев. Наиболее частым цитогенетическим отклонением при ХЛЛ является делеция 13q, которая выявляется в 55% случаев. Больные с 13ql4 поломкой склонны к более доброкачественному течению за болевания и имеют, как правило, обычную продолжительность жиз ни. Делеция Hq23 выявляется в 18% случаев и ассоциирована с массивной лимфоаденопатией и агрессивным течением заболева ния. Трисомия 12 наблюдается в 16% случаев и связана с атипичной морфологией и плохим исходом. Лимфоциты с трисомией 12 имеют немутированный ген V(H) иммуноглобулина, тогда как лимфоциты с 13ql4 несут признаки соматической мутации (Andreeff M., 1990).

Мутация или делеция р53 на 17р13,3 выявлена примерно у 15% больных. Изменения 17-й хромосомы обнаруживаются значительно чаще в случаях атипичного ХЛЛ и связаны с высоким риском разви тия синдрома Рихтера и плохим прогнозом (Vahdati M. et al., 1983).

Часть 2. Клиническая гематология BCL-3 транслокации, t(14;

19)(q32,3;

ql3,2) не являются часты ми находками, и примерно в половине случаев ассоциированы с трисомией 12. Эти больные, как правило, более молодого возраста, имеют тенденцию к прогрессирующему течению заболевания.

Лимфоциты примерно половины больных ХЛЛ содержат V(H) гены, которые мутировали в постзародышевом центре В-клеток [IgD(IgD)-, CD38*)], в то время как другая половина является немутировавшей, «наивной» и представлена (IgDyiglVT, CD38 ) (Montserrat E. et al., 1986). Эти две популяции характеризуются заметным различием в клиническом исходе, поскольку группа боль ных с немутировавшим геном имеет более короткую продолжи тельность жизни. Онкоген, непосредственно причастный к патоге незу ХЛЛ, не установлен.

Представленные ранее случаи с BCL-1 транслокацией, как ока залось, более соответствовали лимфоме из мантийной зоны (MCL).

Транслокации, связанные с BCL-2 ft(14;

18)(q32;

q21)] и BCL 3[tl4;

19)(q32;

ql3.1)], выявляются лишь в 5-10% случаев. Кроме того, гиперэкспрессия гена BCL-2 представлена в более чем 70% случаев, даже в отсутствии хромосомной реаранжировки. Соотно шение антиапоптического гена BCL-2 к проапоптическому гену ВАХ в лимфоцитах при ХЛЛ увеличено, что способствует и про длению сроков жизни клеток при ХЛЛ. Деления 13q выявляется при помощи молекулярного метода даже в случаях без цитогенети ческих изменений. Ранее полагали, что эти отклонения находи лись в зоне супрессорного гена ретинобластомы (RB), но недавно показано, что теломер в регионе с новым, неизученным супрессор ным геном, относится к DBM (disrupted in B-cell malignancy, то есть нарушения при В-клеточных новообразованиях). Явно выра жена корреляция, существующая между антиапоптическим бел ком Мс1-1 и резистентностью к терапии (Herweijer H. et al., 1990).

В последнее время интерес исследователей сосредоточен на ATM-гене, который мутирован у больных с атаксией и телангиэк тазией, имеющих повышенный риск развития лимфоидных опухо лей. ATM-ген локализован на хромосоме Hq22-23 и кодируется протеином с высоким молекулярным весом, который контролиру ет клеточный цикл, репарацию и рекомбинацию ДНК. Только у части больных с делецией 1 lq22-23 выявляется мутация в кодиру ющем регионе АТМ-аллелсй, подтверждая патогенетическую роль других генов. Отклонения р53 примерно у 15% больных ХЛЛ свя заны с увеличением количества пролимфоцитов, продвинутой ста дией заболевания, резистентностью к химиотерапии и плохим ис ходом заболевания.

Глава 25. Лимфомы Диагностика. У большинства больных ХЛЛ заболевание в сво ем дебюте протекает бессимптомно, поэтому чаще всего обнаружи вается случайно, при исследовании крови или осмотре, связанном с интеркуррентным заболеванием. При этом, как правило, не выяв ляется никаких клинических признаков заболевания почти у 20 30% больных. Тогда как при прогрессировании ХЛЛ генерализо ванная лимфоаденопатия и спленомегалия становятся наиболее частыми его клиническими признаками. Для постановки диагноза ХЛЛ необходимо наличие в периферической крови не менее 5,0 х 109/л малых, морфологически зрелых лимфоцитов, присут ствие которых при проведении дифференциальной диагностики не может быть обусловлено другими заболеваниями, протекающи ми с лимфоцитозом. При первичном обращении на ранней стадии заболевания число лейкоцитов может колебаться в пределах 10 20 х 109/л, основную массу (свыше 60%) которых составляют ма лые лимфоциты с небольшим содержанием их переходных форм (лимфобластов, пролимфоцитов). Клетки, составляющие основ ной опухолевый субстрат, имеют узкую зону цитоплазмы и ядро с плотным хроматином. Нуклеолы при оптическом микроскопиро вании выявляются в лимфобластах и пролимфоцитах, при специ альном окрашивании — в малых лимфоцитах.



Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 || 20 | 21 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.