авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 18 | 19 || 21 | 22 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 20 ] --

В аспирате костного мозга инфильтрация лимфоцитами долж на быть не менее 30%. Костномозговой пунктат и трепанобиоптат несут не только необходимую информацию о костномозговом кро ветворении, но имеют существенное значение при оценке ответа на терапию. Пункционное исследование костного мозга на начальном этапе выявляет его инфильтрацию лимфоцитами с одновремен ным присутствием их переходных форм (лимфобласты и пролим фоциты, которые в сумме обычно составляют до 10% всех клеток).

Следует отметить, что часто костномозговой пунктат или разбав ляется периферической кровью, или бывает «сухим». Последнее обстоятельство связано с фиброзом костного мозга, развивающим ся параллельно лимфоидной инфильтрации. Поэтому наиболее полную картину костного мозга дает его гистологическое исследо вание. Инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами мо жет быть диффузной или диффузно-очаговой уже на ранних ста диях заболевания при резком снижении объема жировой ткани.

В трепанобиоптате нередко выявляются соединительно-тканные тяжи.

Биопсия лимфатического узла обычно проводится с дифферен циально-диагностической целью, так как в типичных случаях ХЛЛ необходимости в ней нет. Гистологический рисунок лимфоузла 712 Часть 2. Клиническая гематология при ХЛЛ стерт за счет монотонной инфильтрации его ткани малы ми лимфоцитами с примесью небольшого количества лимфоблас тов и пролимфоцитов. Митозы практически отсутствуют. При аг рессивном течении заболевания капсула лимфоузла может быть инфильтрирована.

Используя фенотипические характеристики клеток при ХЛЛ, можно провести дифференциальный диагноз с другими заболева ниями, протекающими с повышенным числом циркулирующих ати пичных лимфоцитов (плазмоклеточный, пролимфоцитарный, во лосатоклеточный и вариантный волосатоклсточный лейкозы, а так же неходжкинекая лимфома в стадии лейкемизации) (Melo J. V. et al, 1987). Лимфоидные клетки при ХЛЛ в основном являются моноклональными В-лимфоцитами, экспрессирующими CD19, CD20, CD23 и CD5, с одновременным содержанием низкого уров ня на поверхности клетки slg. Т-клеточные антигены (например, CD2, CD3) отсутствуют (Melo J. V. et al., 1987). Для больных ХЛЛ характерно образование розеток лимфоцитов периферической кро ви с мышиными эритроцитами, но это исследование не может быть рекомендовано как рутинное, используемое для выполнения в ле чебных учреждениях. Редко у отдельных пациентов на лимфоци тах выявляются антигены, более свойственные волосатым клеткам или клеткам миелоидиого ряда (Silber R. et al., 1990). Реаранжи ровка гена тяжелых цепей иммуноглобулина является постоян ным признаком, но проведение этого исследования не является обязательным для постановки диагноза. Специфическое пораже ние легких и ЦНС при ХЛЛ является редким осложнением забо левания.

Гипогаммаглобулинемия — ведущий признак при ХЛЛ, особен но у больных с продвинутой стадией заболевания. Высокая под верженность инфекции отражает неспособность лейкемических лимфоцитов продуцировать специфические антитела и сниже ние активности в системе комплемента, а количество нормальных В-лимфоцитов, продуцирующих иммуноглобулины, у больных ХЛЛ при этом снижено. Использование цитостатических препара тов, которые относятся к иммуносупрессивным агентам, способ ствует не только значительному расширению спектра микробов, встречающихся у больных ХЛЛ, но и одновременному увеличе нию оппортунистической инфекции — Candida, Listeria, Pneumoci/s tis carinii, Cytomegalovims, Aspergillus, Herpeszinis injections и дру гие, которые крайне редко встречались до широкого применения нуклеозидных аналогов (Anaissie E. et al., 1992;

Bergmann L. et al., 1993). В связи с этим у лихорадящих больных ХЛЛ должны быть Глава 25. Лимфомы срочно предприняты все диагностические меры для определения патогена и назначения соответствующей терапии.

С целью профилактики инфекции для больных ХЛЛ могут быть рекомендованы высокие дозы внутривенного введения им муноглобулина, хотя это и дорогостоящий метод предотвращения инфекции. Чаще внутривенная инфузия иммуноглобулина исполь зуется у больных с документированной инфекцией. Твердого мне ния относительно использования колониестимулирующих факто ров у больных ХЛЛ с инфекцией после химиотерапии пока нет из за небольшого числа наблюдений.

Злокачественная трансформация (ЗТ) регистрируется пример но у 3'-10% больных ХЛЛ. Наиболее частое проявление ЗТ ХЛЛ — это развитие синдрома Рихтера, описанного в 1928 г. М. Richter, представившим 46-летнего мужчину с ХЛЛ, у которого развилось острое клиническое ухудшение, характеризующееся лимфоцито зом, массивной и диффузной аденопатией, гепатоспленомегалией и дискомфортом в брюшной полости. На аутопсии больших разме ров абдоминальные и ретроперитонеальные лимфоузлы были ин фильтрированы не только малыми лимфоцитами, но и большими клетками, характеризующими крупноклеточную лимфому. Синд ром Рихтера развивается примерно у 5% больных ХЛЛ. Больные характеризуются выраженной лимфоаденопатией, гепатосплено мегалией, лихорадкой, болями в брюшной полости, потерей веса, прогрессирующей анемией и тромбоцитопенией, а также резким возрастанием числа лимфоцитов.

Гистологическая картина лимфоузла соответствует крупнокле точной лимфоме. Остается неясным, обусловлена ли эта трансфор мация развитием самого ХЛЛ или связана с проведением цито статической терапии. В половине случаев крупноклеточная лимфома при синдроме Рихтера содержит иммунологические, цитогенети ческие и молекулярные характеристики, сходные с таковыми у кло нальных лимфоцитов, являющихся источником опухоли при ХЛЛ.

Исследования региона вариабельного гена тяжелых и легких це пей подтверждают мнение о том, что синдром Рихтера развивается из того же злокачественного клона, что и предшествовавший ему ХЛЛ. Эффективность терапии синдрома Рихтера минимальна.

Средняя выживаемость — 4-5 месяцев при лечении алкилирую щими агентами, но может быть продлена при использовании режи мов, содержащих иуклеозидные аналоги (Grever M. R. et al., 1988;

Hiddemaim W. et al., 1991).

Хронический лимфолейкоз может также трансформироваться в пролимфоцитариын лейкоз. Эта трансформация характеризуется Часть 2. Клиническая гематология прогрессированием анемии и тромбоцитопении с -появлением в периферической крови более 55% пролимфоцитов. Клиника при этом характеризуется лимфоаденопатией, гепатоспленомегалией с развитием кахексии и увеличением рсзистентности к терапии. Опи саны редкие случаи трансформации ХЛЛ в ОЛЛ, пЛазмоклеточ ный лейкоз, множественную миелому, лимфому Ходжкина.

Аутоиммунные осложнения. Положительный антиглобулино вый тест Кумбса определяется у 20-30% больных ХЛЛ, а с клини ческими признаками гемолиза — 10-25%. Частота иммунной тром боцитопении проявляется примерно у 2% больных. Иммунный ге молиз наиболее часто обусловлен тепловыми антителами (редко Холодовыми). В большинстве случаев эти антитела являются по ликлональными и более того — не продуцируются злокачествен ными В-клетками. Полагают, что этот феномен отражает нарушен ное взаимодействие между злокачественными, нормальными В-клет ками и Т-лимфоцитами. Показано, что в лимфоцитах больных ХЛЛ, содержащих тепловые антитела, преимущественно обнаружива ются 2 У(Н)-гена (51pI/DP-10 и DP-50). Эти наблюдения под тверждают тот факт, что, несмотря на отсутствие признаков вовле чения антител, продуцируемых при ХЛЛ, в процесс деструкции эритроцитов, они все же могут быть частью патогенетического механизма гемолитической анемии. Аутоиммунная гемолитиче ская анемия и тромбоцитопения могут быть купированы кортико стероидами (в пересчете на преднизолон 60-100 мг/день), доза которых снижается спустя 1-2' недели после ответа на терапию.

При неэффективности кортикостероидной терапии назначаются высокие дозы внутривенного иммуноглобулина ежедневно в те чение 5 дней 0,4 г/кг каждые 3 недели. При неэффективности кон сервативных методов терапии показано проведение спленэктомии.

Облучение селезенки с целью купирования иммунного осложне ния вызывает транзиторный эффект. Определенных сведений от носительно эффективности мабтеры (ритуксимаба) у больных ХЛЛ с аутоиммунными осложнениями в настоящее время не по лучено.

Красноклеточная аплазия костного мозга диагностируется при мерно у 6% больных ХЛЛ (Mangan К. Е, D'Alessandro L, 1986).

Это осложнение характеризуется острой анемией (Ht 21%) без ретикулоцитарной реакции или костномозгового нормобластоза, при отсутствии нейтропении или тромбоцитопении. Кортикосте роиды малоэффективны. Химиотерапевтическое лечение способ ствует повышению гематокрита у большинства больных ХЛЛ. При менение циклоспорина А в сочетании с кортикостероидами или Глава 25. Лимфомы без них купирует анемию в течение 2-3 недель, но без редукции опухолевой массы.

Вторичные опухоли встречаются с повышенной частотой у боль ных ХЛЛ, что связано как с иммунным дефектом заболевания, так и может быть следствием терапии (Melo J. V. et al., 1987;

Zarra bi M. H. et al., 1977). Наиболее часто встречаются опухоли легоч ной ткани и меланома;

из описанных других вторичных опухолей встречаются болезнь Ходжкина, эссенциальная тромбоцитемия, множественная миелома, острый миелобластный лейкоз (Janusze wicz E. et al., 1983).

Лечение. Стандартная химиотерапия не только не излечивает больных ХЛЛ, но ее проведение сопряжено с развитием у них токси ческих проявлений. Установлено, что ие следует назначать цитоста тического лечения на ранней стадии заболевания (Byrd J. С. et al., 2002). Французская кооперативная группа по изучению ХЛЛ не выявила у больных ХЛЛ на стадии А преимуществ назначения хлорбутина или пульс-терапии хлорбутин + преднизолон на ран ней стадии заболевания перед группой больных ХЛЛ, не получав ших лечения. Более того, в группе больных, лечившихся хлорамбу цилом с преднизолоном или без преднизолона, зарегистрировано большое число вторичных солидных опухолей (The French..., 1990).

Назначение терапии должно быть обусловлено такими симптома ми заболевания, как лихорадка (редко), потеря веса, проливные поты, озноб, наличие костномозговой недостаточности с анемией или тромбоцитопенией, аутоиммунные анемия или тромбоцитопе ния, прогрессирующая гепатоспленомегалия или лимфоаденопа тия, возвратная инфекция (Rai К. R. et al., 2001).

Существенным показателем для определения времени начала терапии является время удвоения числа лимфоцитов (менее чем за 6 месяцев), инфильтрация костного мозга (свыше 80% лимфоци тов) и комплексные хромосомные нарушения.

Большинство химиотерапевтических средств, применяемых для лечения ХЛЛ, являются алкилирующими агентами (хлорамбуцил, хлорбутин, лейкеран, циклофосфан) и нуклеозидными аналогами (флударабин, 2-хлордеоксиаденозин, пентостатин). Хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) используется перорально в дозе 4-8 мг/м ежедневно в течение 4-8 недель или в виде пульс-терапии: 15 30 мг/м — каждые 2-4 недели. Общая эффективность терапии составляет 30-70% у первичных больных, с незначительным чис лом полных ремиссий (Knospe D. M. et al., 1974;

Alberts D. S. et al., 1979). Активность циклофосфамида (циклофосфана) соответство вала таковой при лечении хлорбутином, но, как правило, цикло 716 Часть 2. Клиническая гематология фосфамид используется или при неэффективности хлорбутина, или в комбинационных режимах.

Кортикостероидная терапия имеет самостоятельное значение в основном при иммунных цитопениях, осложняющих ХЛЛ, или является составной частью программ химиотерапии. Ее широкое назначение у больных ХЛЛ, несмотря на быстрый эффект, ограни чено большим риском развития бактериальной, фунгальной или вирусной инфекции, стероидного диабета и остеопороза.

Флударабин (2-fluoro-ara-adenosine monophosphate) является в настоящее время наиболее активным агентом для лечения ХЛЛ.

Вводится внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней из расчета 25 мг/м2 каждые 28 дней. Больные, не отвечающие на 2— 3 цикла лечения флударабином, как правило, должны быть пере ведены на альтернативные программы терапии. У пациентов с час тичной ремиссией лечение флударабином может быть продолжено (1-2 цикла) до получения более значительного терапевтического эффекта, если при этом нет угрозы развития миелотоксичности или инфекционного осложнения. Как правило, терапевтический эффект может наблюдаться после 3-6 циклов терапии флударабином. В на стоящее время на стадии клинического изучения находится лекар ственная форма флударабина для перорального приема.

Терапия флударабином способствует развитию полных ремис сий примерно у 30% нелеченных больных ХЛЛ, при этом общее число положительных ответов превышает 70% (O'Brien S. et al., 1993). При длительном наблюдении установлено, что средняя про должительность ремиссии после лечения флударабином составля ет 31 месяц при общей медиане выживаемости в 74 месяца (Flinn et al., 2001). У больных с полной цитогенетической и молекулярной ремиссией длительность выживаемости существенно выше по срав нению с группой больных, у которых была достигнута только гема тологическая ремиссия (Keating M. J. et al., 1998).

Европейская группа по изучению хронического лимфолейкоза рандомизировала 938 больных на стадиях В и С на группы, полу чавших флударабин или один из режимов, содержащих антрацик лины (САР или CHOP) (Leporrier M. et al., 2001). Большое коли чество положительных ответов получено во всех группах у не леченных больных. Тем не менее преимущество флударабина за ключалось в продолжительности ремиссии и связанной с ней вы живаемости (Р = 0,087), по сравнению с другими изучаемыми про граммами терапии.

Таким образом, флударабин — наиболее предпочтительный пре парат для первичных больных ХЛЛ. Однако у больных более пре Глава 25. Лимфомы клонного возраста, имеющих неблагоприятный клинический ста тус и сопутствующие хронические воспалительные заболевания или рецидивирующую инфекцию, терапию следует начинать с хлор амбуцила.

Наибольшая токсичность используемых в настоящее время режи мов, содержащих флударабин, связана с развитием миелодепрессии и иммуносупрессии,редко — с нейротоксичностью (KeatingM.J., 1993;

Cheson В. D., 1995). Число лимфоцитов, несущих CD4-aimiren, снижается в течение нескольких недель. Их уровень после лечения не восстанавливается в течение года, что способствует развитию как обычной бактериальной инфекции, так и связанной с недоста точностью Т-клеточного иммунитета (вирусные инфекции) (Keating M. J. et al., 1989;

Rai К. R. et al, 2000). Почти не регистри руемый при лечении алкилирующими агентами, радиотерапией или комбинированной химиотерапией синдром лизиса опухоли (СЛО) является нередким осложнением терапии флударабином (Robertson L. E. et al., 1990).

Что касается оценки эффективности других пуриновых ана логов при ХЛЛ, то следует подчеркнуть, что у 55-85% больных ХЛЛ после лечения 2-CdA (2-chlorodeoxyadenosine, 2-хлордеок сиаденозин, кладрибин) развился положительный терапевтиче ский эффект (у 10-15% достигнута полная ремиссия) при значи тельно более короткой продолжительности ремиссии, чем при лечении флударабином (Juliusson G. et al., 1992, 1993;

Saven A.

etal., 1993).

Комбинированные режимы химиотерапии, как полагают (French..., 1990;

Cheson В. D. et al., 1995), не всегда имеют опреде ленные преимущества перед монотерапией. Наиболее часто ис пользуются режимы, включающие хлорамбуцил и преднизолон (СР) или циклофосфан, винкристин и преднизолон (CVP). СР и CVP вызывают терапевтический ответ у 10-60% ранее нелечен ных больных ХЛЛ с низким числом полных ремиссий и средней выживаемостью.менее 2 лет (French..., 1990, 1994, 1996). Исследо вания Французской кооперированной группы (1994) свидетель ствуют, что существенной разницы между эффективностью лече ния хлорамбуцилом и по программе СОР (CVP) у больных ХЛЛ не отмечено. Продемонстрировано также отсутствие преимуществ более агрессивных программ терапии перед менее интенсивными.

Несмотря на это, показано увеличение сроков выживаемости у больных после терапии по программе CHOP и СНОР-50 (доксо рубицин 25 мг/м ) по сравнению с СОР-режимом на стадии С у больных ХЛЛ (Jaksic В. et al.,1997).

718 Часть 2. Клиническая гематология Также отмечено, что комбинации флударабина с хлорамбуци лом. антрациклинами, цитарабином и интерфероном-альфа не об ладают большей терапевтической эффективностью, чем один флу дарабин, а его сочетание с кортикостероидами не только не увели чивает число положительных ответов, но и способствует развитию инфекций (Me. Laughlin Р., 1994;

O'Brien S. et al., 1993). В качестве 2-й линии терапии наиболее эффективными являются комбина ции флударабина с циклофосфаном и митоксантроном (новонтро ном) (O'Brien S. et al., 2001). При лечении рецидивов или рефрак терных форм заболевания флударабин и хлорамбуцил остаются основными препаратами, хотя число и продолжительность поло жительных ответов существенно ниже, чем при курсовой терапии у первичных больных. При 2-й линии терапии большую эффек тивность, по сравнению с алкилирующими агентами, проявляют антрациклин-содержащие программы (CHOP, СЮР, САР) с раз витием небольшого числа полных ремиссий (Keating M. J. et al., 1988, 1990;

Lcporrier M. et al., 2001). Тем не менее флударабин становится стандартным препаратом у больных ХЛЛ с неэффек тивной в прошлом терапией хлорамбуцилом (Rai К. R. et al., 2001).

По данным М. J. Keating и соавторов (1994), у больных с рефрак терной формой ХЛЛ в результате лечения флударабином было зарегистрировано 28% полных ремиссий и 10% частичных, с реци дивом ХЛЛ — 57% полных и 36% частичных ремиссий. При этом у большинства пациентов с рефрактерной формой ХЛЛ в фазе пол ной ремиссии в трепанобиоптатах костного мозга выявлялась лишь резидуальная нодулярная инфильтрация. Отмечено, что повтор ное лечение флударабином успешно у половины тех больных, у которых ремиссия после первого курса лечения этим же препара том продолжалась не менее года (Robertson L. E. et al., 1992).

Ряд схем полихимиотерапии, применяемых для лечения реци дивов и рефрактерных форм ХЛЛ, содержат цисплатину и цитара бин, однако большого распространения они не получили, в основ ном из-за высокой токсичности (Robertson L. E. ct al., 1993). Из препаратов, не обладающих цитостатическим действием, в лече ние больных ХЛЛ включается теофиллин, который, проявляя си нергизм действия с хлорбутином, способствует наведению апопто за. В настоящее время проходят клиническое изучение несколько новых терапевтических агентов для лечения ХЛЛ. Например.

GW506U78, который является новым нуклеозидным аналогом с выраженной терапевтической активностью у больных с В- и Т-ХЛЛ даже после безуспешной терапии флударабином и алкилирующи ми агентами. Разрабатываются препараты на основе мышьяка, ин Глава 25. Лимфомы дуцирующего апоптоз злокачественных лимфоцитов. Большое вни мание исследователей привлекает создание препаратов на основе антиангиогенезных агентов.

Биологическая терапия. Альфа-интерферон апробирован при ХЛЛ с расчетом на антипролиферативную активность препарата, которая была достаточно эффективна при других заболеваниях.

Интерфероны (ИНФ) являются большой группой индуцирующих гликопротеинов с потенциальной антивирусной, противоопухоле вой и иммуномодулирующей активностью. Они классифицирова ны соответственно антигенной специфичности по трем большим классам: лейкоцитарные производные — а-ннтерфероны;

фибро бласт-производные — (3-иитерфероны и производные из Т-лимфо цитов — у-интерфероны. Рекомбинантная технология ДНК по зволяет продуцировать и выделять эти интерфероны из микроор ганизмов (например, Escherichia coli), делая возможным таким образом получать высококачественный материал, необходимый для возрастающих клинических потребностей.

Несмотря на проводимые широкие исследования, детально ме ханизм действия ИНФ еще не изучен. Полагают, что противоопу холевый эффект складывается из трех механизмов: а) прямое ан типролиферативное действие на опухолевые клетки;

б) «побужде ние» опухолевой клетки к дифференцировке;

в) активация естественных защитных сил организма (естественных киллеров, системы макрофагов). Впервые противоопухолевый эффект а-ИНФ был продемонстрирован на мышиных моделях. Анализ клеточного цикла показал, что а-ИНФ вызывает продление всех фаз клеточ ного цикла и пролонгацию всего времени клеточной генерации.

Аккумуляция клеток в фазе Go сопровождается уменьшением их перехода в фазу Gr Это снижение числа генерирующих клеток может быть несовместимо с жизнедеятельностью клетки, то есть необходимый цитостатический эффект осуществляется посред ством цитотоксичности. Установлено, что при ХЛЛ а-ИНФ имеет ограниченную терапевтическую активность, вызывая лишь крат ковременный транзиторный ответ. Показано, что если после ин дукционной терапии хлорамбуцилом а-ИНФ в течение короткого времени поддерживает состояние ремиссии, то после лечения флу дарабином его назначение практически бесполезно (O'Brien S. et al., 1993).

Моноклинальные антитела. Предпринятые попытки примене ния моноклональных антител против CD5* клеток не имели успе ха. Позже был разработан препарат САМРАТН-1Н — монокло нальное антитело, распознающее СВ52-антиген, присутствующий 720 Часть 2. Клиническая гематология на В- и Т-клетках. Препарат активен у больных как ХЛЛ, так и пролимфоцитарным лейкозом. Отмечено, что его введение эффек тивно у трети больных ХЛЛ, даже у не ответивших на лечение флударабином (Keating M. J., O'Brien S., 2001). Действие препара та распространяется на клетки периферической крови, костного мозга и нодальных образований.

Ритуксимаб (мабтера) — анти-СО20т антитело С2В8 с высокой активностью при фолликулярных лимфомах (Byrd J. С. et al., 2001) — в качестве моноагента эффективен в стандартных терапевтических дозах у 10-15% больных ХЛЛ, что связано со слабой экспрессией CD20 на клетках при ХЛЛ. Одним из механизмов действия мабтеры является сенсибилизация опухолевых клеток к химиотерапевтиче ским агентам. После инфузии мабтеры может развиться токсиче ский синдром, обусловленный быстрым лизисом опухоли и осво бождением большого объема цитокинов (O'Brien S. et a]., 2001).

Трансплантация костного мозга выполняется у ограниченного контингента больных ХЛЛ, что в основном связано как с возраст ным фактором, так и с наличием большого числа сопутствующих заболеваний у лиц пожилого возраста. Хотя более 70% больных с ТКМ достигают полной ремиссии, лишь половина из них выжива ет и находится в полной ремиссии в течение длительного времени.

Летальность при проведении ТКМ у больных ХЛЛ достигает 30 50% и связана, в основном, с высоким количеством РТПХ. У боль ных более пожилого возраста и с наличием ряда серьезных сопут ствующих заболеваний рекомендуется осуществлять минитранс плантации стволовых клеток крови.

В качестве вспомогательных методов терапии у больных ХЛЛ проводят лейкоцитаферез или фотохимиотерапию.

Спленэктомия (СЭ) показана больным ХЛЛ с аутоиммунными анемией и тромбоцитопенией при низкой эффективности у них кортикостероидной терапии или больным с резко выраженной спле номегалией с клиникой компрессии внутренних органов и неэф фективной химиотерапией (Файнштейн Ф. Э. и др., 1987). СЭ может быть выполнена с диагностической и лечебной целью, как, например, при синдроме Рихтера.

Лучевая терапия (ЛТ) не играет ведущей роли у больных ХЛЛ из-за нестойкости достигаемого лечебного эффекта. Наиболее час тым показанием для проведения ЛТ являются спленомегалия (в том числе и при гемолитической анемии) и резко выраженная лим фоаденопатия. Возможно проведение и сочетаниой химиолучевой терапии, однако она способствует развитию большего числа инфек ционных эпизодов у больных ХЛЛ по сравнению с химиотерапией.

Глава 25. Лимфомы При оценке ответа на терапию используют критерии, разрабо танные Международным рабочим совещанием по ХЛЛ (1989) и Национальным институтом рака США, которые приведены ниже.

Критерии оценки ответа на терапию Международного рабочего совещания по хроническому лимфолейкозу (1989):

1) полная ремиссия — клинических признаков заболевания нет;

число лимфоцитов — менее 4,0 х 109/л;

гранулоциты — более 1,5 х 109/л;

тромбоциты — более 100 х 109/л;

показатели костно мозгового кроветворения соответствуют норме;

в трепанобиопта те костного мозга возможна нодулярная лимфоидная инфильтра ция;

2) частичная ремиссия — возврат от стадии С к А или В;

возврат стадии В к А;

3) стабилизация — изменения в стадиях заболевания отсутствуют;

4) прогрессирование — возврат от стадии А к В или С;

возврат стадии В к С.

Критерии оценки терапевтического ответа у больных ХЛЛ, ре комендованные Национальным институтом рака США:

1) полная ремиссия — признаки заболевания отсутствуют;

Hb 110 г/л без гемокомпонентной терапии;

сохранение показа телей периферической крови в пределах нормальных не менее 2 ме сяцев;

2) частичная ремиссия — уменьшение признаков заболевания составляет 50%;

3) стабилизация — признаки прогрессирования заболевания от сутствуют;

4) прогрессирование — увеличение более чем на 50% проявле ний заболевания по сравнению с данными до лечения или диагнос тика новых;

трансформация ХЛЛ в ПЛЛ или симптом Рихтера.

Прогноз. Для определения выживаемости больных ХЛЛ ис пользуются как клинические, так и лабораторные данные. Е. Мон tserrat и соавторы (1986) выделили больных с длительно текущей формой ХЛЛ, не имевших признаков прогрессирования заболева ния, и продвинутой клиникой, нуждавшихся в лечении. Пациенты с длительно текущей формой болезни имеют благоприятный про гноз. Уровень гемоглобина у них составляет не менее 120 г/л, чис ло лейкоцитов — менее 30,0 х 109/л, тромбоцитов — 150,0 х 109/л и более, в костном мозге содержится менее 80% лимфоидных клеток.

В момент диагностики у более 50% больных ХЛЛ имеется диффуз ная инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами. У ос тальных больных инфильтрация носит нодулярный, интерстици альный или смешанный характер. Диффузный характер пораже 722 Часть 2. Клиническая гематология ния костного мозга коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания.

По свидетельству ряда авторов, с короткой продолжительностью жизни связаны и дополнительные характеристики, включающие пол (мужской), расу (белая), соматический статус, декомпенсацию фун кции печени, снижение уровня сывороточного альбумина, пораже ние ЦНС и т. д. (Montserrat E. et al, 1993;

Kantarjian H. et al. 1991).

Касаясь иммунологических характеристик, следует отметить, что наиболее информативными прогностическими критериями являются определение растворимого CD23 и сывороточного IgM (Kantarjian H. et al., 1991). В число прогностических признаков включают также функцию лимфоидных субпопуляций, экспрес сию поверхностных IgM и FMC7, снижение CD23, повышение уров ня растворимых CD54 и рецептора IL-2 (Juliusson G. et al., 1990).

Обнаруживаемый у некоторых больных ХЛЛ парапротеин в сыворотке или в моче, включая протеинурию Бенс-Джонса, как оказалось, прогностического значения не имеет. Также не уста новлена корреляция между уровнем гипогаммаглобулинемии и дли тельностью жизни больных (Montserrat E. et al., 1988;

Silber R. et al., 1990).

Наиболее информативной и точной оказалась корреляция меж ду выживаемостью больных ХЛЛ и хромосомными изменениями.

Больные с нарушением 13q имеют большую продолжительность жизни и в течение длительного времени не нуждаются в проведе нии цитостатической терапии, тогда как комплексная хромосом ная аномалия всегда связана с плохим прогнозом течения заболе вания. Делеция длинного плеча хромосомы 11 (llq21-25) чаще наблюдается у больных более молодого возраста и с агрессивным течением заболевания (полилимфоаденопатия, продвинутая стадия заболевания, короткая продолжительность жизни). Трисомия 12 оп ределяется у больных с промежуточным прогнозом заболевания.

Оценивая значение молекулярных прогностических признаков, следует отметить, что экспрессия BCL-2 не всегда отчетливо кор релирует с исходом заболевания. Отмечено, что делеция Р53 свя зана с плохим ответом на терапию флударабином или пентастати ном. Выявлена независимая корреляция между мутацией гена V(H), экспрессией CD(38) и выживаемостью больных. При иссле довании мутации гена V(H) выделяются «примитивные» и более зрелые В-клетки, что позволяет разделить больных ХЛЛ на две различные прогностические группы: с относительно благоприят ным прогнозом (при наличии мутации гена V(H)) и с неблагопри ятным (при отсутствии мутации гена V(H)).

Глава 25. Лимфомы Больные с низком риском агрессивного течения заболевания в течение многих лет не нуждаются в проведении цитостатическш о лечения и, как правило, умирают от причин, не связанных с ХЛЛ (от интеркуррентных заболеваний), описаны спонтанные ремис сии у больных ХЛЛ. У многих больных с промежуточным риском течения заболевания также на протяжении длительного времени может отмечаться стабильность клинической картины, в то время как другая часть больных ХЛЛ погибает от ХЛЛ через несколько месяцев после верификации диагноза, несмотря на терапию.

Пролимфоцитарный лейкоз К редким вариантам хронического лимфолейкоза относится про лимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ), который может возникать de novo или, что более редко, — в результате трансформации ХЛЛ. Морфо логический субстрат при ПЛЛ представлен клетками с большим круглым ядром и выделяющимися ядрышками (Galton D. A. G. et al., 1974). При ПЛЛ de novo большинство мононуклеаров перифе рической крови имеет морфологическую характеристику пролим фоцитов;

при ПЛЛ, трансформированном из ХЛЛ, присутствует полиморфная популяция лимфоцитов (Kantarjian H. et a]., 1991).

Клетки больных ПЛЛ несут иммуноглобулины, отличные от им муноглобулинов при В-ХЛЛ. Они могут быть CD5 и эксп рессировать СВ20-антиген. В отличие от В-лимфоцитов при ХЛЛ, они плохо образуют розетки с эритроцитами мыши и более часто экспрессируют антиген FMC7. У четверти больных t( 11;

14) приво дит к реаранжировке BCL-1, что указывает на происхождение этих клеток из мантийной зоны. Хромосомные отклонения в виде г(6;

12) обнаружены в дополнение к ранее описанным 14q (Sadamori et al., 1983). При ПЛЛ описана высокая частота соматической мутации V(H) гена. Выявленные более чем в 50% отклонения Р53 могут свидетельствовать о резистентное™ к терапии у данной группы больных.

Пролимфоцитарный лейкоз de novo чаще встречается в более пожилом возрасте, чем ПЛЛ, развившийся в результате трансфор мации ХЛЛ. Как правило, они находятся в III-IV стадии Rai.

У больных с ПЛЛ выражена потеря веса. На период диагностики имеются енленомегалия, высокое число лейкоцитов (гиперлейко цитоз) и умеренная лимфоаденопатия. Течение заболевания часто принимает агрессивный характер. Исход и течение заболевания для больных с трансформированным ПЛЛ хуже, чем у больных ПЛЛ de novo. Средняя выживаемость при ПЛЛ de novo составляет Часть 2. Клиническая гематология примерно 3 года по сравнению с таковой для больных с трансфор мированным ПЛЛ (9 месяцев). Больные ПЛЛ плохо отвечают на моно- и полихимиотерапию, у них редко достигается полная ремиссия. Общее число положительных ответов на терапию не превышает 25%.

Показано, что при рефрактерных формах ПЛЛ наибольшей ак тивностью обладают флударабин и пентастатин (Kantarjian H. et al, 1991;

DeardenR. etal., 1990), а у ранее нслеченных больных ПЛЛ — кладрибин (Grever M. R. et al., 1985).

Волосатоклеточный лейкоз Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) впервые описан В. A. Bouroncle и соавторами в 1958 г. и получил название лейкемический ретикуло эндотелиоз. Это хронический В-клеточный лейкоз, характеризующий ся спленомегалией, нанцитопенией и редко — лимфоаденопатией.

ВКЛ составляет менее 2% всех лейкозов. Развивается в основном у пожилых людей. Среди заболевших преобладают лица мужского пола.

Основными симптомами в момент диагностики заболевания являются цитопения;

инфекции (29%);

слабость и потливость (27%);

боли в левом подреберье, связанные со спленомегалией;

кровоточивость в связи с тромбоцитопенией. При осмотре опреде ляются спленомегалия (до.86%) и гепатомегалия (до 20%). Для больных ВКЛ характерно наличие клеток с ворсинчатой цитоплаз мой, тромбоцитопении (менее 100 х 109/л), анемии, нейтроиении (0,5х 10 /л).

Ворсинчатые клетки имеют эксцентричное бобообразное ядро, характерные выросты цитоплазмы. С диагностической целью обя зательно должна быть выполнена трепанобиопсия, так как при пунктировании костного мозга не всегда удается получить костно мозговой аспират из-за его фиброза. Ворсинчатые клетки имеют В-клеточное происхождение, экспрессируют CD19, CD20 и моно цитарный антиген CD11с. Возможно, наиболее специфичным мар кером для ворсинчатых клеток является антиген CD 103. ВКЛ, как правило, имеет индолентное течение, а 10% больных никогда не получают терапии.

Лечение. Показанием к лечению служит прогрессирующая спле номегалия с нарастающей цитопенией, рецидивирующая инфек ция и высокий уровень волосатых клеток в периферической крови (более 20 х 109/л) или лимфоаденопатия.

До 1980 г. стандартным методом терапии ВКЛ являлась сплен эктомия (СЭ). В настоящее время СЭ играет меньшую роль в ле Глава 25. Лимфомы чении ВКЛ и служит резервным методом для рефрактерных боль ных.

Для системного лечения ВКЛ используют препараты интерфе рона-альфа (ИНФ-а). Впервые для лечения больных ВКЛ его при менили J. R. Quesada с.соавторами (1984). Высокая эффективность способствовала быстрому внедрению в клиническую практику, существенно улучшив состояние больных ВКЛ. Также используют рекомбинантные ot-интерфероны: а-2а-интерферон (интрон), а-2Ь интерферон (роферон), а-nl-интерферон (веллферон) и отечествен ный рекомбинантный препарат интерферона — реаферон. В тера певтической дозе 2 х 10 6 ЕД/м 2 вденьилиЗ х 10 6 ЕД/м 2 3 раза в не делю ЙНФ-а способствует развитию положительного эффекта у 80% больных, при этом у 10% развивается полная ремиссия. Хо тя ответ на терапию ИНФ-а развивается через 3-4 месяца, лече ние целесообразно продолжать в течение года для достижения максимального терапевтического эффекта. Перерывы в лечении препаратами интерферона приводят к рецидиву заболевания. При введении ИНФ-а, особенно его первых инъекций, почти у всех больных наблюдается развитие гриппоподобного синдрома (тем пература, озноб, миалгии, головная боль). Другими проявлениями токсичности могут быть сыпь, боль на стороне инъекции и гастро интестинальные симптомы. Сокращение дозы препарата приводит как к уменьшению токсичности, так и к снижению числа положи тельных ответов.

Применение пуриновых аналогов при ВКЛ радикально измени ло результаты терапии этого заболевания. A. S. D. Spiers и соавторы в 1984 г. впервые сообщили о полной ремиссии у больных ВКЛ после лечения пентостатином (деоксикорфомицином) в дозе 4 мг/м2, внутривенно, 1 раз в неделю в течение 4-6 месяцев. Полная ремис сия зарегистрирована у 60-89% больных. При этом рецидив заболе вания наблюдался в 25% случаев после 5-летней ремиссии. В ре зультате проведенных позднее рандомизированных исследований была подтверждена более высокая эффективность пентостатина у больных ВКЛ, чем ИНФ-а (Grever M. R. et al., 1985).

Другим эффективным препаратом из группы пуриновых соеди нений, используемым для лечения больных ВКЛ, является 2-хло родеоксиаденозин (кладрибин, леустатин). В 1990 г. L. D. Piro и соавторы опубликовали сведения об 11 полных ремиссиях у 12 боль ных ВКЛ, получивших единственный курс 2-хлородеоксиаденози на. В настоящее время установлено, что основным режимом введе ния препарата является 2-часовая инфузия в течение 5-7 дней.

Ремиссии в результате лечения кладрибином (леустатином) разви 726 Часть 2. Клиническая гематология ваются у 80-90% больных ВКЛ, в том числе у 65-80% — полные.

Назначение препарата повторно после рецидива также оказывает ся высоко эффективным.

Хотя результаты терапии пентостатином и кладрибином экви валентны, предпочтение в лечении ВКЛ отдано последнему препа рату (кладрибин) из-за более короткого курса терапии.

В настоящее время имеются сообщения о предлагаемых для лечения больных ВКЛ моноклональных антителах, которые могут быть использованы как при неэффективом лечении пуриновыми аналогами, так и для терапии ВКЛ-вариант.

Другие формы В-клеточных неходжкинских лимфом Лимфоплазмоцитарная лимфома (с наличием или без макроглобулинемии Ъалъденстрема) Лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ) является опухолью, исходящей из малых и плазмоцитоидных лимфоцитов и плазмати ческих клеток, поражающих костный мозг, лимфоузлы и селезен ку. Имеет низкую экспрессию CD5, часто с наличием в сыворотке моноклонального протеина с клиническими проявлениями в виде повышенной вязкости крови или криоглобулинемии.

Лимфоплазмоцитарная лимфома составляет около 1,2% случа ев неходжкинских лимфом. Средний возраст 63 года и 53% забо левших — мужчины. У 73% больных уже при первичной диагнос тике регистрируется поражение костного мозга. Около 69% имеют IPI 2/3.

Этиопатогенез. Опухоль представлена диффузной пролифера цией малых и плазмоцитоидных лимфоцитов и плазматических клеток с различным числом иммунобластов. В лимфоузлах сину сы часто открыты и могут содержать гистиоциты. Красная и белая пульпа селезенки могут быть инфильтрированы. Инфильтрация обычно диффузная, без отчетливой маргинальной зоны или узел ковых скоплений в красной пульпе. Костномозговые инфильтраты бывают как диффузные, так и нодулярные, часто интерстициаль ные и довольно мелкие. Объем инфильтрации обычно меньше, чем при В-ХЛЛ, и содержит плазматические и плазмоцитоидные клет ки дополнительно к малым лимфоцитам.

Опухолевые клетки имеют поверхностные и цитоплазматичес кие иммуноглобулины обычно класса IgM, меньше — IgD, и обяза тельно экспрессируют антигены, характеризующие В-клетки (CD 19, СВ20, CD22, CD79a). Клетки CD5 - негативны и не содер жат CD10, CD23, CD43+'~;

CD25 или CDllc в некоторых случаях Глава 25. Лимфомы слабо положительны. Отсутствие CD5 и CD23, высокое содержа ние slg и CD20, присутствие цитоплазматических иммуноглобу линов используются для дифференциальной диагностики с ХЛЛ.

Присутствует реаранжировка генов тяжелых и легких цепей и гена V-региона, свидетельствующая о соматической мутации.

Транслокация t (9;

14)(pl3;

q32) и реаранжировка гена РАХ-5 (Paired Homeobox-5) встречается до 50% случаев. РАХ-5 кодирует проте ин, который имеет важное значение для развития В-клеток на ран них стадиях.

Наиболее общим и частым клиническим признаком являются лимфоаденопатия и увеличение в размерах селезенки. Присутствие моноклонального сывороточного нарапротеина класса IgM с нали чием или без синдрома гипервискозности отмечено у большинства больных;

парапротеин может нести антительную активность или иметь активность криоглобулина.

Лечение. Большинство случаев смешанной криоглобулинемии связано с HCV-инфицированием. Лечение больных ЛПЛ интер фероном приводило к редукции вирусных проявлений и регрессии лимфомы.

Клиническое течение ЛПЛ индолентное;

5-летняя выживае мость составляет 58%, а безрецидивная — 25%.Традиционной тера пией для этой категории больных является хлорбутин с преднизо лоном или без него. Более эффективными оказались программы, содержащие антрациклины. Высокую эффективность в качестве монотерапии проявили флударабин и кладрибин, а также комби нации флударабина с другими препаратами.

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочка ми (MALT-лимфома) Экстранодальная В-клеточная лимфома из маргинальной зоны определяется как экстранодальная лимфома из гетерогенных ма лых В-лимфоцитов, содержащих клетки (центроцитоподобные) из маргинальной зоны, моноцитоидные клетки, малые лимфоциты в различных соотношениях, рассеянные иммунобласто-, центробла стоподобные и плазматические клетки (40%). Опухолевый инфиль трат определяется в маргинальной зоне реактивного В-клеточного фолликула и проникает в интерфолликулярную зону.

Распространенность. MALT-лимфома относится к лимфомам низкой степени злокачественности и составляет почти 50% всех лимфом желудочно-кишечного тракта, 40% — глаза и его придат ков, а также большинство лимфом низкой степени злокачествен 728 Часть 2. Клиническая гематология ности ткани легкого (Isaacson P. G. et al., 1994;

Zucca E. et al., 1995).

Эта форма лимфомы в основном развивается у лиц пожилого воз раста, хотя среди заболевших встречаются 20- и 30-летние. Отме чается небольшое преобладание лиц женского пола.

Этиопатогснез. Экстранодальная В-клеточная лимфома из мар гинальной характеризуется полиморфизмом клеточного состава и представлена центроцитоподобными В-лимфоцитами, моноцито идными В-лимфоцитами, плазматическими клетками, редкими рас сеянными большими базофильными бластными клетками (цент робласто- или иммунобластоподобные). Реактивные фолликулы обычно располагаются в маргинальной зоне с распространением их в интерфолликулярную зону;

в редких случаях фолликулы мо гут состоять только из клеток маргинальной зоны или моноцито идных В-клеток. В эпителиальной ткани В-клетки из маргиналь ной зоны инфильтрируют эпителий, формируя так называемые лимфоэпителиальные образования (Isaacson P. G., Spencer J., 1987).

При этом бластные клетки могут присутствовать в большем или меньшем количестве. Скопления бластов значительно затрудняют диагностику заболевания и, как правило, свидетельствуют о пло хом прогнозе. Нередко в этих случаях ставится диагноз диффуз ной кру| [ноклеточной В-клеточной лимфомы. Термина MALT-лим фомы высокой степени злокачественности для крупноклеточной В-клеточной лимфомы в MALT-зоне следует избегать, так как это может привести к назначению неадекватной терапии антибиоти ками вместо агрессивной противоопухолевой терапии.

Опухолевые клетки экспрессируют slg (IgM IgG IgA ), в меньшей степени — IgD и от 40 до 60% цитоплазматический Ig, свидетельствующий о плазмоцитоидной дифференциации- Клет ки несут В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) и являются CD5 и CDlO-негативными. Иммунофенотипические ис следования обычно проводятся для подтверждения опухоли и ис ключения В-ХЛЛ (CD5~), лимфомы из мантийной зоны (CD5") и лимфомы из центра фолликула (CDIO * CD43, CD11с и clg ).

Выявляется реаранжировка генов Ig, вариабельный регион кото рых имеет высокую степень соматической мутации. Внутриклональ ное разнообразие согласуется со стадиями развития В-клеток в пост зародышевых центрах (Isaacson P. G. et al., 1991). Вариабельные регионы тяжелых цепей иммуноглобулинов часто обнаруживаются в антителах, продуцируемых опухолевыми клетками и имеющих специфичность против антигенов, экспрессируемых эндотелиаль ными клетками. Гены Ьс1-1 и bcl-2 характеризуются общей биологи ческой природой;

трисомия 3 (60%) и t(ll;

18) (от 25 до 40%) явля Глава 25. Лимфомы ются наиболее часто встречающимися нарушениями (Liu H. et al., 2001;

Wotherspoon А. С. et al.. 1995;

Brynes R. К. et al.. 1996). Вместе с тем ни одно из этих нарушений не является частым при первичной крупноклеточной лимфоме желудочно-кишечного тракта. Анализ t( 11;

18) повреждений выявил слияние апоптоз-ингибирующего гена АР12 с новым геном 18q21, названного MLT (Dierlamm J. et al., 1999). Ген, вовлеченный в поломки при MALT-лимфомах t(l;

14), клонирован;

названный BCL-10, он является апоптоз-стимулирую щим геном, который в мутированной форме может вызывать кле точную трансформацию (Lucas P. С. et al., 2001).

Аналогами опухолевых клеток среди нормальных клеток мар гинальной зоны являются постзародышевые В-клетки памяти со способностью дифференцироваться в клетки маргинальной зоны, моноцнтоидные и плазматические клетки.

У многих больных заболевание протекает под маской синдрома Съегрена, тироидита Хашимото или гастрита с Helicobacter pylori в случае MALT-лимфомы желудка. Наиболее частой областью по ражения является желудок, нередкой локализацией лимфомы мо жет быть легочная ткань, щитовидная железа, слюнные железы, область орбиты, кожа. Вторичное развитие MALT-лимфомы по отношению к аутоиммунным заболеваниям или инфекции, как по лагают, обусловлено тем, что данные заболевания могут быть фо ном для развития лимфомы.

Пролиферация клеток при лимфоме маргинальной зоны в опре деленной зоне или органе зависит от присутствия активированных, антиген-стимулированных Т-клеток, которые при опухолях желуд ка стимулируются антигеном Н. pylori (Dogan A. et al., 1997). На правленная против антигена терапия приводит к регрессии в боль шинстве ранних проявлений болезни (Wotherspoon А. С. et al., 1993).

Отдаленный прогноз у таких больных пока неизвестен, более того, антибиотикотерапия должна быть продолжительной, и больные требуют наблюдения в течение длительного времени. Заболевание известно как Средиземноморская абдоминальная лимфома, болезнь тяжелых цепей и иммунопролиферативное заболевание желудоч 'но-кишечного тракта, которое развивается у взрослых лиц молодо го возраста в восточных средиземноморских странах и является одной из форм лимфомы MALT-типа, отвечающей на антибиоти котерапию на ранних стадиях процесса.

Лечение. Поскольку индолентная экстранодальная лимфома MALT-типа в течение длительного времени имеет локализованный характер, наиболее адекватным методом терапии является хирурги ческое вмешательство или местное облучение. В частности, низкие 730 Часть 2. Клиническая гематология дозы лучевой терапии (30 Гр) препятствуют прогрессированию за болевания в течение длительного времени (Schechter N. R. et al., 1998). Эти дозы ниже, чем используемые для больных с локализо ванной фолликулярной лимфомой I и II стадии.

MALT-лимфома, как правило, протекает индолентно и поэтому на ранних стадиях не требует систематического лечения. Хороший эффект вызывает применение цнклофосфамида (циклофосфана) или хлорбутина в течение 12-24 месяцев. При этом полная ремис сия развивается у 75%.больных (Hammel P. et al., 1995). Несмотря на это, предпочтение на ранних стадиях заболевания отдастся все же лучевой терапии, а химиотерапия используется преимуществен но у больных с продвинутой стадией заболевания.

Больше чем у половины больных с MALT-лимфомой желудка заболевание носит индолентный характер. Как отмечалось, она ча сто ассоциирована с хроническим гастритом и инфицированием Н.pylori. На основании клинических наблюдений установлено, что инфицирование Н. pylori приводит к аккумуляции MALT в желуд ке, и в дальнейшем в ней развивается желудочная MALT-лимфо ма. Показано, что эрадикация Н. pylori приводит к регрессии опу холи. Эффективным методом лечения данной формы заболевания является применение антибиотиков, которое должно проводиться под контролем эндоскопических исследований. Больные с полной ремиссией в дальнейшем могут оставаться без лечения, находясь под наблюдением в течение длительного времени. Пациентам с частичной ремиссией и без полной эрадикацпи Н.pylori необходи мо проведение повторного курса лечения антибиотиками.

Больные М ALT-лимфомой с отсутствием Н. pylori, как правило, менее эффективно отвечают на антибактериальную терапию, поэто му вопрос об их лечении остается открытым (Bayerdorffer E. et al., 1995;

Steinbach L.J. et al., 1999;

Ruskone F. A. et al., 2001). У больных с персистирующим характером заболевания после антибактери альной терапии может использоваться лучевая терапия. При про грессировании лимфомы желудка хорошие результаты достигаются про тотальной или частичной резекции желудка. Локальное или регионарное облучение приводит к исчезновению симптомов забо левания более чем у 90% больных. Для достижения высоких резуль татов терапии, как правило, вполне достаточной считается доза 30 Гр.

Более чем у 80% больных легочная форма НХЛ имеет индо лентное течение. Из этого числа лимфом около 80% представлено MALT-лимфомами. Пятилетняя выживаемость больных с легоч ной формой MALT-лимфомы наблюдается у 90%. Частым первич ным методом лечения больных легочной формой MALT-лимфомы Глава 25. Лимфомы является оперативное вмешательство. При рецидиве заболевания прибегают к низкодозной лучевой терапии.

Кишечная форма MALT-лимфомы встречается реже желудоч ной. Примерно у 25% больных с кишечной НХЛ диагностируется MALT-форма. Наиболее часто поражаются топкий кишечник и илеоцекальная зона.

MALT-лимфома слюнных желез может протекать под маской болезни Съегрена. Частое развитие умеренной ксеростомии у та ких больных требует определенной осторожности в проведении лучевой терапии, заключающейся в максимальном экранировании железистой ткани, так как лучевая терапия еще больше ухудшает слюноотделение.

Поражение лимфомой области орбиты и конъюнктивы встречается в 5 -14% случаев всех экстранодальных локализаций.

Изолированная лимфома конъюнктивы, как правило, не имеет тен денции к распространению, но она, в свою очередь, может быть и результатом генерализации НХЛ другой локализации. Лимфома конъюнктивы склонна к частым рецидивам даже после эксцизии опухоли, поэтому лучевая терапия является методом выбора. Ле чение лимфомы конъюнктивы может быть дополнено как элект ронным, так и фотонным облучением. Рекомендуемые дозы облу чения — от 24 до 30 Гр.

Экстранодальные MALT-лимфомы могут диссеминировать в трети случаев (Parveen Т. et al, 1993). При диссеминации в первую очередь поражаются обычно лимфоузлы, но поражаться могут и другие органы и ткани. Больных с распространенной MALT-лим фомой лечат, как и при фолликулярной лимфоме.

Нодальная Вклеточная лимфома маргинальной зоны Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны является первичной лимфомой лимфоузла с чертами, идентичными для лим фоузлов, вовлеченных при MALT-лимфоме, но без очевидных при знаков экстранодального поражения. Преобладающим опухолевым субстратом заболевания являются моноцитоидные В-клетки.


Этиопатогенез. Опухоль имеет морфологические черты, иден тичные таковым при экстранодальной MALT-лимфоме. Встре чается и сочетанное поражение лимфоузлов лимфомой низкой степени злокачественности другого гистологического типа, в ос новном фолликулярной. Описаны два морфологических типа но дальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны: соответст вующий MALT-лимфоме и лимфоме селезенки из маргинальной зоны.

732 Часть 2. Клиническая гематология В первом случае в лимфоузле отмечаются скопления моноцито идных В-клеток в парафолликулярных, периваскулярных и пери синусоидальных зонах с сохраненными зародышевыми центрами и мантийной зоной. Во втором — имеются инфильтраты клеток в маргинальной зоне, окружающие реактивные фолликулы с.заро дышевыми центрами, но с истощенной мантийной зоной.

При инфильтрации в лимфоузле, соответствующей лимфоме из маргинальной зоны селезенки, определяют экспрессию на опухо левых клетках IgD, скудное количество или полное отсутствие CD5, CD23 и циклина D1. Лимфомы, соответствующие типу MALT, являются IgD-отрицательными, имеют иммунофенотип, идентич ный экстранодальной В-клеточной лимфоме из маргинальной зоны.

Это редкое заболевание, составляющее менее 1% НХЛ. Регистри руются как изолированные, так и генерализованные формы. У 30% больных в процесс вовлекается костный мозг. В периферической крови опухолевые клетки встречаются крайне редко. Лейкемизация процесса свидетельствует о плохом прогнозе заболевания. Нодаль ная лимфома маргинальной зоны может трансформироваться в круп ноклеточную лимфому, что также ухудшает прогноз заболевания.

Нодальпые лимфомы по своему гистологическому типу соот ветствующие MALT, в отличие от лимфом с гистологической кар тиной лимфомы маргинальной зоны селезенки, в 44% случаев склонны к генерализации с развитием экстранодальных очагов по ражения.

Лечение. Оптимальной терапии больных с моноцитоидной В-клеточной лимфомой не существует. Лечение в основном осу ществляется по режимам терапии больных фолликулярной лим фомой.

Лимфома селезенки из маргинальной зоны с или без ворсинча тых лимфоцитов Лимфома селезенки из маргинальной зоны характеризуется как неоплазма из малых В-лимфоцитов, которые располагаются в за родышевых центрах белой пульпы селезенки.

В селезенке опухолевые клетки занимают как мантийную, так и маргинальную зону белой пульпы обычно с резидуальным зароды шевым центром, который может быть гиперплазирован. Как ман тийная, так и маргинальная зоны селезенки расширены, клетки в мантийной зоне мелкие, с ядром неправильной формы и скудной цитоплазмой. В маргинальной зоне ядра имеют более дисперсное расположение хроматина и обильную светлую цитоплазму. Крас ная пульпа органа также вовлечена в процесс в виде диффузной и Глава 25. Лимфомы микроузелковой инфильтрации и инфильтрации синусов опухоле выми клетками. Эпителиоидные гистиоциты могут быть представ лены в виде одиночных клеток или кластеров. Их появление в костном мозге служит основанием для дифференциальной диагно стики с инфекционными заболеваниями. Обычно костный мозг содержит отдельные лимфондные агрегаты с узелковой или диф фузной инфильтрацией. Циркулирующие в периферической крови опухолевые клетки имеют обильную цитоплазму с отростками или встречаются плазмацитоидные клетки. Одновременно с увеличе нием размеров селезенки наблюдается частое увеличение лимфо узлов ворот селезенки.

Опухолевые клетки (IgM\ CD5, CD10, CD43, CD23 ) одно временно экспрессируют В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22), bd-2;

отличаются низким содержанием CDllc и CD25.

Цитогенетические и геномные аномалии характеризуются транс локацией t(ll;

14)(13;

12), реаранжировкойЬсЫ, выявлени ем BCL-2 и гиперэкспрессией циклина D1. Трисомия 3 выявляет ся при нодальных лимфомах из маргинальной зоны.

Фолликулярные лимфомы Фолликулярные лимфомы (ФЛ) состоят из клеток, которые морфологически и иммунофенотипически похожи на нормальные клетки зародышевых центров и являются одним из наиболее часто встречающихся вариантов лимфом. Наибольшая распространен ность ФЛ регистрируется в европейских странах и США, крайне редко — в странах Азии.

Этиопатогенез. Гистологическая картина лимфоузла характе ризуется нодулярным или фолликулярным типом роста опухоле вых клеток. При диффузном типе распространения опухоли отме чается стирание нормального рисунка лимфоузла. Фолликулы, образованные опухолевыми клетками, превышают по размеру нор мальные фолликулы;

в них отсутствует зона созревания лимфоци тов. Обращает внимание гетерогенность ФЛ. Выделяют три типа ФЛ: 1-й — из малых расщепленных клеток, 2-й — из малых и больших, 3-й — из крупных. В процессе течения заболевания мо жет наблюдаться трансформация первого типа лимфомы во вто рой и второго — в третий. С целью дифференциации типов ФЛ используют подсчет центробластов в поле зрения. При этом выде ляются три типа: 1-й — 0-5 центробластов, 2-й — 6-15, 3-й — свыше 15.

Наличие диффузной инфильтрации лимфоузла существенно ухудшает прогноз заболевания.

http://www.bestmedbook.com/ Часть 2. Клиническая гематология Иммунофенотип опухолевых клеток характеризуется экспрес сией поверхностных иммуноглобулинов (SIg), маркеров В-клеточ ной линии (CD10+, CD19, CD20^, CD22+, CD79oT, BCL2+) и отсутствием антигена CD5.

Развитие большинства фолликулярных лимфом связано с транс локацией генетического материала между хромосомами 14 и [t( 14;

18)(q32;

q21)], которые несет ген 2 В-клеточного лейкоза/лим фомы (bcl-2) с хромосомы 18 на тяжелую цепь иммуноглобулина, соединяющую регион на хромосоме 14. Эта транцлокация и после дующая патологическая активация Ьс1-2 гена пролонгируют вы живаемость опухолевых клеток при лимфоме. Гем bcl-2 иденти фицируется как один из контролирующих программированную клеточную гибель (апоптоз). Дополнительные же хромосомные изменения могут свидетельствовать о трансформации в агрессив ный гистологический тип.

Клиническая картина. Средний возраст больных с фоллику лярной лимфомой — 50-60 лет. Редко заболевание встречается у лиц моложе 25 лет. С возрастом частота заболевания увеличивает ся. Типичным для ФЛ является медленное прогрессирование за-, болевания. Для ФЛ характерно наличие увеличенных размеров периферических и (или) висцеральных лимфоузлов, печени и се-' лезенки;

при прогрессировании — вовлечение в процесс костного мозга. Экстранодальные очага поражения редки и связаны с про грессированием заболевания. В опухолевых клетках периферичес кой крови и костного мозга определяется реаранжировка bcl-2 гена практически у всех больных независимо от стадии заболевания.

Ухудшение клинического статуса включает: 1) снижение индек са активности;

2) развитие В-симптомов (лихорадка, потеря веса).

Характерно появление больших опухолевых масс: пальпируемые конгломераты лимфоузлов (10 см);

выраженная спленомегалия;

быстрый рост лимфоузлов, появление экстранодальных очагов.

К признакам экстранодального распространения относятся:

1) асцит, экссудация в полость плевры;

2) костномозговая локали зация;

3) локализация в печени, коже, в желудочно-кишечном трак те, нервной системе.

ФЛ отличается повышенным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Рефрактерность к классической терапии проявляется в: 1) по явлении новых нодальных или экстранодальных очагов;

2) увели чении размеров ранее имевших место очагов опухоли.

Лечение. Больным с локализованным характером заболевания, как правило, проводится лучевая терапия. Что касается индолент Глава 25. Лимфомы ных форм ФЛ, то в основном используется тактика «наблюдай и жди». При появлении признаков прогрессирования заболевания в зависимости от характера и степени распространения процесса ис пользуют моно- или полихимиотерапию.

Наиболее распространенными препаратами при монотерапии являются хлорбутин (хлорамбуци.т) 16 мг/м2/день по 5 дней в месяц или циклофосфан. Из многокомпонентных режимов тера пии используются программы СОР, CHOP, COPP. BCVP, С-МОРР и другие. В последнее десятилетие в качестве первой линии тера пии используют флударабин. Данный препарат применяется и при рецидивах заболевания как в виде монотерапии, так и в составе многокомпонентных схем химиотерапии.

Для поддерживающей ремиссию терапии у больных ФЛ боль шое распространение получил рекомбинантный интерферон-а (ИНФ-а). Препарат вводится в течение длительного времени (до 18 месяцев) в дозе 3-5 млн ME 3 раза в неделю подкожно. В ре зультате рандомизированных исследований показано увеличение сроков 5-летней выживаемости при использовании интерферона-ос по сранеипю с другими режимами поддерживающей терапии. Сни жение вводимой дозы препарата ухудшает результаты предшество вавшей терапии и сокращает сроки ремиссии.

Для лечения ФЛ, являющейся CD20 — позитивным лимфопро лиферативным заболеванием — после 1997 г. (с момента регистра ции препарата) стали использовать ритуксимаб (мабтера) — пер вое моноклональное"анти-СБ20-антитело. Монотерапия мабтерой осуществляется еженедельно в дозе 375 мг/м2 в виде длительной внутривенной инфузии. Внутривенное введение препарата долж но предваряться премедикацией, состоящей из парацетамола или антигистаминных препаратов, при этом необходимо строго соблю дать расчет скорости его введения, имеющийся в инструкции. Чис ло введений может колебаться от 4 до 8. Во избежание развития инфекционных осложнений необходим мониторинг не только по казателей периферической крови, но и лимфоидных субпопуля ций. Мабтера может быть использована и для проведения поддер живающей терапии.

Наиболее убедительные результаты достигнуты при использо вании мабтеры с программами CHOP, COP, MFC (мабтера + флу дарабин + циклофосфан), пентостатииом, кортикостероидными гормонами.


Трансплантация стволовых клеток периферической крови и ко стного мозга в настоящее время еще не стала доминирующим мето дом лечения больных ФЛ. Основными аргументами против прове 736 Часть 2. Клиническая гематология дения данного вида терапии являются продолжительность жизни больных, составляющая 6-12 лет и без проведения транспланта ции стволовых клеток, а также возможность развития спонтанной ремиссии. Вместе с тем довольно высокая частота рецидивов, транс формация в более агрессивные виды лимфом, невозможность из лечения при использовании современных режимов химиотерапии ставят на повестку дня вопрос об использовании высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации стволовых клеток в качестве консолидацнонных этапов лечения у больных ФЛ, особенно у мо лодых пациентов (50 лет и моложе) с непродолжительными ре миссиями.

Прогноз. Имеется ряд независимых прогностических факто ров при ФЛ, включающих возраст, пол, локализацию опухоли, В-симптомы, размеры опухолевых масс, ЛДГ и р\,-микроглобулнн.

Пациенты старшего возраста с ФЛ имеют худший прогноз, чем более молодые. Мужской пол ассоциирован с более короткой вы живаемостью.

Больные с локализованной формой заболевания имеют более продолжительную выживаемость, чем с диссеминированным про цессом. Среди пациентов с диссеминированным процессом наи худший прогноз имеют больные с поражением костного мозга и распространенной экстранодальной инфильтрацией. Худшая вы живаемость наблюдается при наличии В-симптомов, которые ре гистрируются у 25-30% больных ФЛ.

Лимфома из клеток зоны мантии Лимфома из клеток зоны мантии составляет около 6% всех слу чаев злокачественных лимфом. Впервые этот вариант В-клеточ ной опухоли был выделен в 1992 г. Ранее его идентифицировали как «центроцитарный», с низкой степенью злокачественности. Дан ная форма лимфомы имеет плохой прогноз.

Заболевание развивается в основном у лиц среднего и пожило го возраста. Среди заболевших преобладают лица мужского пола.

Этиопатогенез. Опухолевые клетки из зоны мантии относятся к CDS, CD 19, CD20, CD22, CD43 позитивным, несут поверхност ные иммуноглобулины (slg"), но CD 10 и CD23 негативны.

Цитогенетичсскпе изменения опухолевых клеток из зоны ман тии характеризуются наличием транслокации t(ll;

14)(ql3;

q32).

Вместе с тем t{ 14;

18), присутствующая при фолликулярных лим фомах, не выявляется при лимфоме из мантийной зоны. Трансло кация развивается в результате перемещения локуса bcl-1 на 11-й хромосоме к последовательности гена тяжелой цени иммуногло Глава 25. Лимфомы булина на хромосоме 14, что вызывает дерегуляцию и гиперэксп рессию гена циклина D1, контролирующего клеточный цикл. На ряду с транслокацией t(ll;

14)(ql3;

q32) в 50% лимфом из зоны мантии регистрируется деления Ilq22-q23. На данном делегиро ванном участке находится геи ATM (ataxia telangiectasia mutated), который является геном-супрессором опухолевого роста и участву ет в патогенезе лимфомы.

В биопсированном лимфоузле выявляется полное отсутствие нормального рисунка ткани. В отдельных участках имеются остат ки светлых центров размножения фолликулов с центробластеми.

В большинстве случаев лимфомы из клеток мантийной зоны отме чается диффузное поражение лимфоузла, и весьма редко обнару живаются нодулярные опухолевые образования. Клетки, образую щие опухоль, состоят из лимфоцитов мелкого или среднего разме ра, ядра которых имеют неправильную форму с плохо выявляемым ядрышком, и определяют узкий ободок бледной цитоплазмы. Сре ди опухолевых клеток выявляются центробласты или иммунобла сты. Присутствие клеток бластоидного типа может свидетельство вать как о рецидиве заболевания, так и об изначально агрессивном течении процесса.

У 50-82% больных с лимфомой из клеток зоны мантии наблю дается инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ко торая может носить нодулярный, паратрабекулярный или интер стициальный характер.

Лечение и прогноз. Режимы терапии даже с включением препа ратов платины и флударабина практически неэффективны. Опре деленный эффект достигается при использовании программ hyperCVAD, VAD с хлорбутином. При развитии ремиссии пока зана аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток.

Бластошшые и плеоморфные варианты, протекающие с мута цией гена р53, характеризуются стремительным развитием заболе вания с плохим исходом, вовлечением в процесс ЦНС.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДККЛ) Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся аг рессивным течением и короткой продолжительностью жизни. По мимо нодалытой локализации, встречаются и экстранодальные про явления заболевания с поражением кожи, ЦНС и других органов и тканей. Наиболее часто диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома развивается в группе «иммуноскомпрометированных»

лиц — со СПИД, коллагенозом, другими длительными инфекци 24 Гематология. Нов. справочник Часть 2. Клиническая гематология онно-воспалительными заболеваниями, приводящими к иммуно дефициту.

Гистологическая картина характеризуется, как правило, диффуз ным типом роста опухоли, которая состоит из крупных клеток с большим ячеистой структуры ядром и крупными ядрышками, а так же с базофильной цитоплазмой. В опухолевом пролиферате выяв ляются центробласты и иммунобласты, примесь Т-лимфоцитов.

При цитогенетическом исследовании у 30% больных выявляет ся транслокация t(14;

18)(q32;

q21) в сочетании с экспрессией он когена bcl-2. При диффузной крупноклеточной В-клеточной лим фоме встречается также транслокация t(3;

14)(q27;

q32), сочетаю щаяся с высокой экспрессией онкогена bcl-6. Прогноз заболевания у больных с подобными аномалиями довольно благоприятный.

Другим цитогенетическим нарушением является транслокация t(8;

14)(q24;

q32) в сочетании с гиперэкспрессией онкогена с-тус.

Опухолевые клетки CD20+, CD79a\ CD5 r (10%) и CD43 +, CD10 (до 50%), встречающиеся при ДККЛ, экспрессируют обще лейкоцитарный антиген и являются CD3 негативными.

В ВОЗ-классификации выделено несколько подтипов ДККЛ, в частности, медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лим фома, которая встречается менее чем в 1% НХЛ, преимущественно у женщин в возрасте 25-35 лет. Заболевание характеризуется гене рализацией процесса и экстранодальным распространением опухо ли, а также резистентностью к химио- и лучевой терапии. Как пра вило, проводится химиолучевое лечение с облучением вовлеченных в процесс областей после предварительной химиотерапии.

Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфо ма является довольно редким вариантом данного типа лимфомы.

Свое название получила в связи с особенностями распространения опухоли в просвете артерий, капилляров и мелких вен. При этом окружающие ткани остаются интактными. Опухолевый инфильт рат внутри сосуда состоит из активированных крупных лимфоид ных клеток, по своему иммуно- и генотипу относящихся к диффуз ным крупноклеточным В-клеточным лимфомам.

Первичная лимфома серозных полостей, как правило, диаг ностируется у больных СПИДом. Опухолевые клетки представле ны иммунобластами или анаплазированными клетками. Полага ют, что заболевание ассоциировано с присутствием HV 8-типа (ви рус герпеса, саркомы Капоши).

Лимфоматоидный гранулематоз (крупноклеточная В-клеточ ная лил. Ьома, лимфоматоидный гранулематозный тип). Опухоле вые инфильтраты при указанной форме ДККЛ имеют выраженные Глава 25. Лимфомы некрозы, часто содержат небольшое количество крупных В-клеток на лимфоцитарном фоне;

инфильтраты могут быть как ангиоцент рическими, так и ангиоинвазивными.

Заболевание проявляется, в основном, экстранодальным пора жением, в частности, легких, головного мозга и ночек. Нередко встречается сочетанное поражение нескольких органов. Развитию заболевания зачастую предшествует иммуносупрессия.

Лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта (ЛБ) Описаны спорадические и эндемические варианты заболева ния. Эндемическая форма ЛБ у 95% больных ассоциирована с ви русом Эпштейна-Барра (ВЭБ), роль которого в патогенезе заболе вания неясна. В основном ЛБ распространена в странах экватори альной Африки и составляет примерно 50% всех лимфом у детей.

Преимущественная локализация лимфомы — забрюшинное про странство, яичники и челюсти.

Спорадические формы лимфомы Беркитта могут встречаться повсеместно, в основном у молодых людей. При этом антитела к ВЭБ встречаются менее чем в 20% случаев. Заболевание может отмечаться у больных СПИДом (до 30%).

Гистологическая картина. Нормальная ткань лимфоузла заме щена опухолевыми клетками. Опухолевый инфильтрат состоит из небольших и средних размеров клеток с округлыми ядрами, глыб чатым хроматином, мелкими ядрышками (их число достигаем 2-5) и узким ободком базофильной цитоплазмы. Клетки близко распо ложены, создавая в целом темный фон, на котором видны много численные макрофаги со светлой цитоплазмой и обломками ядер.

Гистологический препарат под малым увеличением напоминает картину «звездного неба». Митотическая активность опухолевых клеток высока.

Опухолевые клетки характеризуются экспрессией slg (IgM, IgD, IgG, IgA) и В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79cx).

Отмечена гиперэкспрессия CD10 n"CD21. Высокая пролифера тивная активность ЛБ доказывается антителом Ki67, которым ме тятся почти 100% клеток.

Типичной для ЛБ является транслокация t(8;

14)(q24;

q32).

Перенос генетического материала происходит при активации гена с-тус. Наиболее часто (80%) в транслокацию вовлекается ген тя желой цепи иммуноглобулина, значительно реже (20%) — гены легких цепей к и А.. Еще более редкая транслокация — t(2;

8) и t(8;

22). Помимо перечисленных изменений генотипа примерно у 40% пациентов выявляется инактивация гена р53 и делеция 6q.

740 Часть 2. Клиническая гематология Вирус в опухолевой клетке определяется по РНК-маркеру (EBER) и экспрессии вирусного протеина (EBNA).

Лечение осуществляют по режимам полихимиотерапии, исполь зуемым при крупноклеточной В-клеточной НХЛ. При диссемина ции заболевания, в том числе с вовлечением костного мозга, ис пользуют схемы терапии, как при В-клеточном ОЛЛ. Эффективна высокодозная терапия циклофосфаном (1-3 г/м2 на курс) или ифосфамидом в сочетании с винкристином, стероидами и антра циклинами. В арсенале лечебных мероприятий также используют цитозар и метотрексат (интратекалыю). После высокодозной хи миотерапии рекомеш1уетея проводить аутологичную трансплан тацию стволовых клеток периферической крови или костного моз га во время первой ремиссии.

Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ) Риск развития лимфомы значительно увеличивается после транс плантации солидных (почки, сердца) и других органов (Opelz G. et al., 1995). При этом ПТЛЗ развиваются у 0,8-20% реципиентов (Рауа С. V. et al., 1999) и характеризуются высокой летальностью (60-80%).

ПТЛЗ регистрируются и после аллогенной трансплантации кост ного мозга, особенно у больных с истощенным Т-клеточным имму нитетом. Развитие ПТЛЗ происходит в результате пролиферации ВЭБ-трансформированных В-клеточиых клонов после посттранс плантационной иммуносупрессивной терапии (Рауа С. V. et al., 1999).

В группе разнообразных ПТЛЗ описаны случаи возникновения лимфомы Ходжкина и Т-клеточных неходжкинских лимфом (BiermanP.J. etal., 1996).

Установлено, что большинство ПТЛЗ после трансплантации со лидных опухолей развивается из клеток хозяина (Weissmann D. J. et al., 1995).

Гистологическая картина ПТЛЗ вариабельна, характеризуется полиморфностью или мономорфностью. В одних случаях прояв ления могут соответствовать картине при инфекционном моно нуклеозе, в других — неотличимы от НХЛ или плазмоцитом (Knowles D. М. et al., 1995;

Harris N. L. et al., 1997). Нарушения могут быть поликлональными, олигоклональными или монокло нальными.

Клиника заболевания может соответствовать таковой при ин фекционном мононуклеозе — с лихорадкой, лимфоаденопатией, увеличением миндалин или гепатитом. Подобная клиника наибо Глава 25. Лимфомы лее часто встречается у детей и наблюдается, как правило, в пер вый год после трансплантации. Риск развития ПТЛЗ выше у боль ных с легочно-сердечными трансплантатами и ниже при транс плантации почек, хотя в целом частота ПТЛЗ в 20 раз выше, чем в основной популяции (Opelz G. et al., 1995). Больные, получившие агрессивную иммунодепрессию, наиболее подвержены ПТЛЗ. Пост трансплантационные лимфопролиферативные заболевания, раз вившиеся более чем через год после трансплантации, характеризу ются тяжелым течением и в большинстве случаев — плохим исхо дом (Opelz G. et al., 1995;

Benkerrou M. et al., 1998). Установлено, что присутствие BCL-6 гена коррелирует с плохим ответом на те рапию и плохим прогнозом (Cesarman E. et al., 1998). При возник новении первых признаков опухоли прежде всего отменяется или уменьшается доза иммуносупрессивной терапии. Больные с ран ним развитием (менее чем через год после трансплантации) ПТЛЗ имеют лучший прогноз лечения.

Лечение. При возникновении ПТЛЗ рекомендуется конкурен тное введение ацикловира или ганцикловира (Swinnen L. J., 1999).

У больных с изолированной опухолью может быть использовано хирургическое или лучевое лечение. Терапия может осуществляться также антрациклинами в комплексе с другими цитостатическими средствами, что существенно продлевает ремиссию. Помимо хи миотерапии, возможно применение ИНФ-а больным без выражен ной прогрессии заболевания (Swinnen L. J., 1999). Описан эффект при использовании анти-В-клеточных моноклональных антител, включая мабтеру (Benkerrou M. et al., 1998;

Milpied N. et al., 1999), применении лимфокин-активированных киллеров и донорских лейкоцитов.

Т-клеточные неходжкинские лимфомы Лимфомы из зрелых Г- и NK-клеток (естественных киллеров) Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (Т-ПЛЛ) характе ризуется массивной спленомегалией и лимфоаденопатией, специ фической инфильтрацией кожи. Число лейкоцитов в момент диаг ностики может превышать 100,0 х 10!)/л. Злокачественные клетки имеют маркеры CD3*, CD4, CD5 \ CD7*, но антигены CD8 и CD примерно в 70% отсутствуют, а у трети больных могут быть CD4*/ CD8 или CD4 /CD8". Четких клинических различий при нали чии тех или иных субпопуляционных особенностей не отмечено.

Хромосомные изменения характеризуются 14qll и 14q32 (Aisen berg А. С. et al., 1985;

Foa R. et al., 1986).

742 Часть 2. Клиническая гематология Прогноз заболевания неблагоприятный. Средняя продолжитель ность жизни составляет всего 7 месяцев. Наиболее эффективен при Т-ПЛЛ пуриновыи аналог пентостатин, который способствует развитию полных ремиссий примерно у 10% больных и частич ных - у 30% (Dillman R. О. et al., 1989;

Grever M. R. ct al, 1985).

Имеются публикации об эффективности САМРАТН-1Н, которая заключается в достижении 70% ремиссий у больных Т-ПЛЛ, в том числе 60% полных.

7 -клеточный лейкоз из лимфоцитов с гранулами. Этиология этого клонального заболевания неясна. Заболевание часто диагно стируется случайно, при этом циркулирующие Т-лимфоциты мо гут составлять более 2,0 х 10!1/л. Лимфоциты периферической крови содержат характерную азурофильную зернистость.

Выделяется Т-клеточный тип лейкоза из крупных гранулярных лимфоцитов (T-LGL) и NK-клеточный (NK-LGL).

Пролиферативный клон при Т-клеточном лейкозе из больших лимфоцитов с гранулами (T-LGL) примерно у 95% больных пред ставлен CD4/CD8", а меньшая часть клеток является CD4 /CD8.

T-LGL наиболее часто встречается у женщин в возрасте старше 50 лет. Среди клинических проявлений болезни обращает внима ние спленомегалия. Нейтропения является частым симптомом и сопровождается инфекционными осложнениями у 40% больных.

Содержание NK-клеток в периферической крови снижено. На мо мент диагностики практически у всех больных отмечается инфиль трация костного мозга опухолевыми клетками. У 30% пациентов заболевание сочетается с ревматоидным артритом. Нередко обна руживают поликлональную гипергаммаглобулинемию, ревматоид ный фактор, антинуклеарныс антитела и циркулирующие иммун ные комплексы. При данном лимфопролифсративном заболева нии также описана красноклеточная аплазия костного мозга.

Наиболее эффективными терапевтическими препаратами для лечения больных Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов являются алкилирующие агенты, кортикостероиды, циклоспорин А, пентостатин и кладрибин. Спленэктомия не про длевает период гематологического благополучия.

Хронический NK-LGL лейкоз/лимфома — агрессивное кло нальное заболевание, характеризующееся CD3 /CD16+/CD2 / CD8* фенотипом клеток. Средний возраст больных с NK-LGL-лей козом/лимфомой — 60 лет, заболевание чаще наблюдается у муж чин. Лимфоаденопатия и спленомегалия не являются обязатель ными признаками заболевания. NK-LGL-лейкоз/лимфома иногда сопровождается красноклеточной аплазией костного мозга и синд Глава 25. Лимфомы ромом васкулита, при котором наибольшая эффективность отме чена при назначении циклофосфана. Исход заболевания такой же, как при T-LGL. Клиника васкулита и цитопения являются угрожа ющими жизни осложнениями. В целом ответ на терапию цитоста тическими препаратами плохой. Средняя выживаемость — несколь ко месяцев.

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV1*) наиболее часто встречается в бассейне Карибского моря и на юго-западных островах Японии. Это редкая злокачественная лимфоидная опу холь, ее присутствие связано с человеческим Т-клеточным виру сом типа 1. Иммунофенотип лимфоидных клеток представлен CD2+, CDS', CD5% CD8-, CD25^ и CD56/57. Клинический спектр заболевания включает как индолентные формы, когда больные не получают лечения в течение нескольких лет. так и агрессивные, характеризующиеся анемией, гиперкальциемией, вовлечением в злокачественный процесс костного мозга, спленомегалией, инфиль трацией кожи, присутствием злокачественных клеток в крови, час тыми инфекционными осложнениями, поражением центральной нервной системы и неблагоприятным прогнозом заболевания. Наи более эффективным препаратом в лечении больных с Т-клеточной лимфомой/лейкозом взрослых является пентостатин.

Кожные Т-клеточные лимфомы (КТЛ) — группа лимфопро лиферативных заболеваний эпидермотропных, неопластических Т-клеток с широким спектром клинических проявлений. Все фор мы кожных лимфом являются опухолью из Т-лимфоцитов, кото рые располагаются в коже и Т-клеточных зонах лимфоидных струк тур. КТЛ — клональная опухоль зрелых CD4" клеток (хелперов).

Клетки КТЛ экспрессируют антиген ВЕ-2. Дефицит нормальных Т-клеток, который сопровождает системную диссеминацию лим фомы, может отражать продукцию ингибиторного цитокина ИЛ-10, продуцируемого этими КТЛ-клетками.

Грибовидный микоз/синдром Сезари относится к Т-клеточной лимфоме, наиболее часто развивающейся в коже. Синдром Сезари характеризуется наличием типичных клеток, встречающихся не только в периферической крови, но и в костном мозге. В развитии классического грибовидного микоза выделяют четыре клиниче ские фазы: 1-я — премикотическая с асимптомным шелушением и эритематозом, макулярными высыпаниями;

2-я — образование пя тен с тонким с едва определяемым эритематоидным и экзематоз ными повреждениями, гистологическая картина соответствует КТЛ;

3-я — образование бляшек с легко пальпируемыми эритема тозными образованиями;

4-я - опухолевая, при которой неоплас 744 Часть 2. Клиническая гематология тические инфильтраты распространяются в более глубокие слои кожи.

Редко грибовидный микоз представлен узелковым поражением кожи при отсутствии пятнистости или бляшек. Заболевание также может сопровождаться поражением внутренних органов клетками опухоли.

Большинство прогностических признаков связано с характе ром и типом поражения кожной поверхности, вовлечением лимфо узлов, внутренних органов.



Pages:     | 1 |   ...   | 18 | 19 || 21 | 22 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.