авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 19 | 20 || 22 | 23 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 21 ] --

Прогноз грибовидного микоза зависит как от тина поражения кожи, так и наличия экстрадермальных очагов. При первичном и последующем осмотрах должны оцениваться степень и характер кожных поражений. Эти параметры отражены в TNMB-класси фикации, предложенной в 1979 г. рабочим совещанием по кож ным Т-клеточным лимфомам (табл. 49) (Поддубная И. В.. 2001).

Больные с папулезными и бляшкообразными инфильтратами, занимающими менее 10% поверхности кожи, относятся к стадии Т1;

с таким же типом поражения, но превышающим 10% поверхно сти тела, — к стадии Т2. Прогноз существенно хуже, если характер поражения кожи соответствует стадиям ТЗ и Т4.

При гистологическом исследовании в эпидермисе выявляются скопления лимфоцитов с характерным гиперхроматозом и непра вильной формы ядром без губчатости. Наличие в гистонрепаратах признаков трансформации опухолевых Т-клеток в лимфому высо кой степени злокачественности (присутствие клеток с большими бледными ядрами и выделяющимися нуклеолами, потеря Т-клеточ ных маркеров) свидетельствует о плохом прогнозе заболевания.

При прогрессировании грибовидного микоза наблюдается уменьшение содержания CD8" клеток, и соотношение CD4/CD8* увеличивается.

Развитие лимфоаденопатии свидетельствует о прогрессирова нии заболевания и плохом прогнозе. При первичном осмотре в процессе терапии и в отдаленные сроки наблюдения рекомендует ся компьютерная томография или ядерно-магнитный резонанс для определения размеров торакальных, абдоминальных или лимфо узлов таза.

Уровень циркулирующих опухолевых клеток при грибовидном микозе коррелирует с неблагоприятным прогнозом и является важ ным показателем оценки эффективности терапии. Для обнаруже ния клеток опухоли в периферической крови применяют специ фичные для клона антитела против Vp региона TCR. Монокло нальные антитела анти-Vp распознают и количественно определяют Глава 25. Лимфомы Таблица TNMB-классификация грибовидного микоза Стадия Клинические проявления Т (кожа) Т1 Ограниченное поражение, папулы или экзематозные проявления, занимающие менее 10% кожного покрова Т2 Генерализованные бляшки, папулы или экзематозные проявления, занимающие более 10% кожного покрова ТЗ Опухоли Т4 Генерализованная эритродерма N (лимфатические узлы) N4) Клинически измененных лимфатических узлов нет. Биопсия негативна N1 Клинически измененные периферические лимфатические узлы N2 Клинически измененных лимфатических узлов нет, но при биопсии выявлено их опухолевое поражение N3 Клинически и морфологически измененные периферические лимфатические узлы М(висцеральные проявления) МО Висцеральных поражений пег Ml Висцеральные проявления, документированные гистологически В (изменения периферической крови) ВО Количество атипичных клеток, циркулирующих в периферической крови, не увеличено (5%) В1 Количество циркулирующих атипичных клеток 5% уровень циркулирующих опухолевых Т-клеток. Такой анализ вы являет и объясняет выраженную клиническую гетерогенность, осо бенно в стадии Т4 заболевания.

Распространение клона неопластических Т-клеток сопровож дается истощением количества нормальных Т-клеток до уровня, сравнимого с таковым при синдроме приобретенного иммуноде фицита. Так, дефицитом Т-клеток de facto создаются условия как для высокой подверженности больных бактериальной, вирусной или грибковой инфекциям, так и для прогрессирования заболевания.

В отсутствие таких специфических противоопухолевых Т-ан тител для определения количества циркулирующих опухолевых Т-клеток могут быть использованы проточная цитометрия и блот гибридизация по Саузерну (или ПЦР). Проточная цитометрия дол жна выполняться с антителами к CD4, CD8, CD3, CD45R0 и CD20 746 Часть 2. Клиническая гематология + антигенам. Соотношение CD4 /CD8* клеток в норме равно 0,5 : 3,5.

В процессе наблюдения за больными отмечено, что данное соотно шение коррелирует с общим числом лейкоцитов и с размером по ражения кожи у больных грибовидным микозом. Возрастание CD4+/CD8* клеток (например, 4.5 : 1) отчетливо указывает на зна чительный уровень циркулирующих опухолевых Т-клеток.

Кожные поражения могут быть разнообразными — от шелуше ния до опухолевых образований (папулы, бляшки, опухоли, эрит родермия). Исходный объем поражения кожной поверхности име ет большое прогностическое значение, как и присутствие увели ченных изначально лимфоузлов, печени и селезенки.

С диагностической целью выполняются, как правило, две кож ные биопсии для гистопатологического исследования и иммуно фенотипирования. Идентификация опухолевых клеток осуществ ляется с помощью определения CD2, CD3. CD4, CD5, CD7, CD8, CD19, CD20, CD25, CD30, CD45R0', CD56, betaFl и delta-антиге нов, а также проведения ПЦР для выявления реаранжировки це пей у и р.

Помимо стандартного клинического анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, выполняется скринирование лимфоци тов периферической крови методом проточной цитометрин для выделения циркулирующих опухолевых клеток. Проточная ци тометрия определяет соотношение CD4'/CD8^, содержание CD4XD7 или CD45RCT лимфоцитов. В этих случаях интерпре тация результатов существенно облегчается при использовании ПЦР для определения реаранжпровки гена.

С целью диагностики грибовидного микоза необходимо выпол нение рентгенографического исследования органов грудной клет ки в трех проекциях, компьютерной томографии или ядерно-маг нитного резонанса грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза для определения медиастинальных, ретроперитоне альных и лимфоузлов малого таза, особенно в стадиях ТЗ и Т заболевания.

Исследование костного мозга считается необязательным, одна ко при появлении в крови опухолевых клеток пункция костного мозга необходима.

Лечение больных грибовидным микозом отличается от таково го при других формах лимфом. Многие терапевтические подходы, используемые для лечения локализованных и диссеминирован ных В-лимфом, здесь неприемлемы. Так, на ранних стадиях забо левания достаточно терапии, ограниченной воздействием на кожу.

При распространенном процессе с вовлечением лимфоузлов и по Глава 25. Лимфомы ражением внутренних органов (легкие, печень, ЦНС) больные под вергаются паллиативному лечению с использованием агрессивных режимов системной химиотерапии.

Лечение Т1 и Т2 стадий грибовидного микоза проводится как местным введением эмбихина или BCNU, так и потенцирующими DNA-алкилирующими агентами. Местно эмбихин вводится в кож ный очаг ежедневно в дозе 10 мг/50 мл раствора. Побочным дей ствием местной терапии эмбихином являются развитие вторич ных кожных опухолей (например, чешуйчатоклеточного карцино матоза), гиперпигментации или гипопигмснтации. Полные ремиссии при проведении местной терапий в стадии Т1 и Т2 ко леблются от 64 до 90%. Поддерживающая ремиссию терапия вы полняется местным введением эмбихина.

Другим препаратом, используемым местно, является BCNU, который можно назначать больным, не переносящим эмбихин. Пре парат вводится в дозе от 10-40 до 25-50 мг/дл. Осложнения в виде посттерапевтической эритемы и телангиэктазии развиваются у 1/3 больных. При местном лечении BCNU абсорбируется в огра ниченной дозе, поэтому развитие депрессии костного мозга в этом случае является редким осложнением. Однако при достижении суммарной дозы — примерно 600 мг — необходим постоянный контроль за костномозговым кроветворением.

Фотохимиотерапия заключается в использовании длинноволно вого ультрафиолетового облучения (УФО) с фотосенсибилизато ром псорален. При ее проведении уничтожаются кожные Т-лимфо циты и блокируется продукция антигенов и цитокинов. Примене ние УФО совместно с псораленом способствует развитию полной ремиссии (ПР) у больных с папулами или наличием бляшек. У па циентов с более выраженными бляшками или опухолями для разви тия полной ремиссии этой терапии недостаточно, но она может быть использована как поддерживающая при ПР, достигнутой другим видом лечения. При данной терапии псорален назначают из расчета 0,6 мг/кг за 1-2 часа до облучения УФ (320-400 им). Для достиже ния ремиссии лечение должно проводиться 3 раза в неделю в дозе, обладающей минимальной фототоксичностью. При исчезновении большей части опухоли лечение необходимо проводить 2 раза в не делю вплоть до развития полной ремиссии. Такой режим терапии используют в течение 3-6 месяцев. Если ПР ;

sa это время не достига ется, используют рентгеновское или электронное облучение.

Местно рентгеновское облучение впервые было использовано в 1902 г. Scholtz. Кожные образования при грибовидном микозе чрез вычайно чувствительны к рентгеновскому облучению. Рентгенов 748 Часть 2. Клиническая гематология ское и электронное облучение можно использовать для лечения как первичных, так и рецидивирующих очагов поражения. Сум марная доза облучения, как правило, колеблется между 20 и 30 Гр.

Актуриальная выживаемость, свободная от болезни, при примене нии лучевой терапии составляет от 5 до 10 лет.

Общее облучение проводится у больных с диффузным пораже нием кожи и у больных с эритродермией (Т4 стадия заболевания), а также с рефрактерностью к терапии псорален + УФО. Суммар ная доза на кожу при общем облучении составляет примерно 36 Гр (32-40 Гр).

В стадии Т1 или Т2 полная ремиссия развивается у 71-98% больных (в зависимости от степени проявления заболевания), а при ТЗ и Т4 — у 74%.

Системная терапия включает как один, так и несколько тера певтических агентов. Помимо химиотерапевтических режимов, может проводиться иммунотерапия, включающая интерфероны, моноклональные антитела, генноинженерный препарат — гибрид дифтерийного токсина/ИЛ-2 и др.

Из трех видов интерферона — а, (3, у, изученных при грибовид ном микозе, наибольшей активностью обладает ИНФ-ос. Число полных ремиссий при лечении ИНФ-ос колеблется от 10 до 27% при продолжительности терапии в пределах 6 месяцев и ежеднев ном введении препарата в дозе от 3 до 12 МЕ/м 3 раза в неделю.

Первая неделя терапии интерфероном может быть осложнена грип поподобным синдромом с лихорадкой, миалгией, утомляемостью и вялостью. Отдаленные токсические проявления препарата вклю чают нейропатию, миелопатию и редко — нарушения психики. Те рапия ИНФ может осложняться такими феноменами, как проте инурия, тромбоцитопения и анемия.

Ретиноиды используют при рефрактерном грибовидном мико зе как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения, в частности местным и общим облучением, способствуя развитию как полных, так и частичных ремиссий. Нежелательным побочным эффектом терапии ретиноидами являются гипертри глицеридемия и гипотироидизм.

При грибовидном микозе используется несколько видов моно клональных антител. Среди них исследована эффективность анти CD5 и aHTii-CD4. Показано, что только при использовании анти CD4-Tepaiuni достигнут терапевтический эффект, продолжавший ся 25 недель.

В лечении грибовидного микоза применяют как внутривенную, так и низкодозную оральную химиотерапию. Per os, как правило, Глава 25. Лимфомы лечение проводится метотрексатом (по 15-50 мг в неделю), хлор бутином или этопозидом (при постоянном контроле показателе!'!

периферической крови). При проведении монотерапии любым из этих препаратов полные ремиссии достигаются примерно у 30% больных. В многокомпонентные режимы химиотерапии могут вхо дить циклофосфан. доксорубицин, винкристин, этопозид и пред низолон. В последнее время все большее распространение полу чают нуриновые аналоги - 2'-deoxycoformycin (пентастатин), 2-chlorodeoxyadenosine (кладрибин) и флударабин. Из перечис ленных препаратов наименее эффективным оказался последний.

В целом же проведение системной полихимиотерапии способ ствует развитию полных ремиссий у 35-50% больных грибовид ным микозом. На стадии клинического изучения находится высо кодозная химиотерапия с последующей пересадкой гемопоэтичес ких стволовых клеток.

Первичная кожная крупноклеточная анапластическаялим фома (ПККЛ) является индолентной CD30' лимфомой. Опреде ление «первичное кожное заболевание» обозначает отсутствие пред шествовавших ему лимфоматоидного папулеза, грибовидного ми коза или лимфомы Ходжкина.

Гистологическая картина ПККЛ представлена участками круп ных кластеров опухолевых клеток в дерме, которые обычно прони кают в подкожный слой. Опухолевые клетки в большинстве случаев анаплазированы. Анапластические клетки при ПККЛ образовыва ют иодулярные или опухолевые инфильтраты, которые могут быть единичными, множественными или располагаться группами. Опу холевые инфильтраты в коже склонны к частому изъязвлению. Час то наблюдается васкуляризация опухолевого участка. Кроме того, отмечается преобладание в препарате нейтрофилов и (или) эозино филов. Имеются данные о том, что большое число эозинофилов в дерме может предшествовать вовлечению в процесс лимфоузлов (Mann К. P. et al., 1995;

Willemze R. et al., 1997;

Beljaards R. С et al, 1993). Случаи, ранее называвшиеся регрессирующим атипичным гистиоцитозом, сейчас рассматриваются как ПККЛ (Beljaards R. С.

et al., 1993).

Диагностика ПККЛ может быть затруднена из-за сходства с лимфоматоидным папулезом, регрессирующим лимфопролифера тивным заболеванием (Willemze R. et al., 1997;

Demierre M. F. et al., 1997;

Tomaszewski M. M. et al., 1995).

Пятилетняя выживаемость при ПККЛ составляет 90-100%.

Лимфоматоидный папулез имеет три гистологических вариан та. Тип А состоит из лимфоцитов, реактивного инфильтрата и боль Часть 2. Клиническая гематология ших атипичных клеток, которые СОЗО-позитивны и зачастую напо минают клетки Березовского-Штернберга-Рид. Тип В имеет ин фильтрат в виде полос, характеризующийся эпидермотропизмом и атипичными, от малых до больших размеров, церебриформными лимфоцитами, как при классическом грибовидном микозе. Для типа С лимфоматоидного папулеза характерна монотонная попу ляция клеток или крупные кластеры CD30 Т-клеток. Для клини ческой картины характерны регрессирующее течение, спонтанные ремиссии.

В отличие от ПККЛ, лимфоматоидный папулез проявляется множественными мелкими папулезными высыпаниями, как пра вило, менее 1 см, на туловище или конечностях, которые обычно изъязвляются и заживают с образованием рубца в течение 4-6 не дель. Гистологически инфильтрат при лимфоматозном папулезе имеет клиновидную форму, окружен периваскулярной сетью и со стоит из малых лимфоцитов с рассеянными единичными и мелки ми кластерами или большими атипичными клетками, часто похо жими на клетки Березовского-Штернберга Рид. Инвазия в под кожный слой происходит редко. При прогрессировании кожных поражений число эозинофилов быстро возрастает. Крупные ати пичные клетки, несущие маркеры Т-клеток и EMA (epithelial membrane antigen), определяются примерно у трети больных лим фоматоидным папулезом.

Экстранодальная Т- и NK-клеточная лимфома, назальный тип, характеризуется экстранодальной локализацией, ангиоцент рической и ангиодеструктивной пролиферацией большими грануляр ными лимфоцитами. Опухолевые клетки - CD2, CD3. CD16, CD56", CD57. Заболевание характеризуется агрессивным течени ем. NK/T-клеточная назальная лимфома ассоциирована с ВЭБ и наиболее часто распространена в странах Азии и Латинской Аме рики. Среди заболевших преобладают мужчины в возрасте 50 55 лет. Заболевание характеризуется образованием опухолей с зо нами распада или деструктивными процессами в области средин ных структур лицевого черепа. В связи с агрессивным характером течения опухоли заболевание было названо «летальная срединная гранулема». Назальная форма NK/T-клеточной лимфомы диагно стируется у 80% больных в I—II стадии, но рано диесеминирует в кожу, кишечник, яички, область орбиты и ЦНС. Хотя с помощью лучевой терапии можно достичь полной ремиссии у 30% больных, у 50% развивается местный рецидив и прогрессирование заболева ния. Наряду с полихимиотерапией больным рекомендуется прове дение профилактики поражения ЦНС. Долгоживущие из числа Глава 25. Лимфомы больных с I стадией процесса и отсутствием признаков остаточной опухоли составляют от 20 до 80%. При системном прогрессирова нии заболевания прогноз неблагоприятный.

Т-клеточная лимфома типа энтеропатии может быть само стоятельным заболеванием или осложнением целиакии. Болеют в основном лица среднего и пожилого возраста (средний возраст 50 лет). Заболевание сопровож^щется болями в животе и потерей веса (более чем у 45% больных), затем появляется диарея или рво та (у 30% больных). Частым осложнением заболевания являются мелкие изъязвления на слизистой оболочке органов желудочно кишечного тракта, их перфорация или клиника непроходимости.

Диагноз Т-клеточной лимфомы с проявлениями энтеропатии, как правило, верифицируется прилапаротомии. Прогноз плохой, со средней выживаемостью больных около 7,5 месяца. Бессобытий ная выживаемость у 20% больных — около года.

Т-клетки данной формы лимфомы несут пан-Т-клеточные ан тигены, являются CD103\ Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома — экстранодаль ная лимфома, которая происходит от у/5 Т-клеток синусоидаль ной зоны или красной пульпы селезенки. В большинстве случаев заболевание регистрируется у молодых мужчин (средний возраст 29 лет) и протекает с В-симптомами, спленомегалией (98%), гепа томегалией (80%), анемией, тромбоцитопенией (80-85%), но без лимфоаденопатии. Частой цитогенетической аномалией является изохромосомия 7 с трисомией 8.

. Большинство больных рефрактерны или слабо чувствительны к терапии антрациклинами. Летальный исход обычно наступает менее чем через год после постановки диагноза.

Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома характеризуется развитием подкожных опухолевых образований.

Чаще болеют женщины. Средний возраст заболевших — 43 года.

Опухолевые инфильтраты располагаются в эпидермисе и дерме и состоят из СО56-негативных цитотоксических Т-лимфоцитов. Ха рактерна диссеминация в виде мелких нодулярных образований.

Прогноз заболевания плохой. Средние сроки выживаемости — ме нее 2 лет. Иногда заболевание может иметь индолентное течение и продолжительную ремиссию после химиотерапии.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома — одна из наи более распространенных в западных странах Т-клеточных лим фом. Имеет разнообразное клиническое течение. Заболевание в основном развивается у взрослых, протекает с В-симптомами, кож ными поражениями, генерализованной лимфоаденопатией, поли 752 Часть 2. Клиническая гематология клональной гаммапатией, аутоиммунизацией и повышенным рис ком развития инфекционных осложнений.

Гистологическая картина биопсированного лимфоузла харак теризуется отсутствием нормального рисунка за счет разрастания полиморфноклеточного клона, нередко распространяющегося за пределы лимфоузла и инфильтрирующего жировую клетчатку.

Синусы по периферии лимфоузла расширены. Опухоль значитель но васкуляризирована. Клеточность лимфоузла снижена. Встреча ющиеся кластеры состоят из клеток малого и среднего размеров, с неправильной формой ядра, выделяющимися ядрышками и блед ной цитоплазмой голубоватого или серого оттенка. В опухолевой ткани присутствуют нормальные лимфоциты, плазматические клет ки, иммунобласты, эозинофилы, эпителиоидные гистиоциты, об разования из фолликулярных дендритических клеток, пролифе рирующие сосуды. В отдельных сохранившихся фолликулах отме чается истощение лимфоцитарной популяции, из-за чего фоллику лы выглядят «выжженными», в них встречаются в основном про лиферирующие сосуды и дендритические клетки.

Опухолевые клетки экспрессируют CD4 и CD3, малые лимфо циты могут быть CD8*. Фолликулярные дендритические клетки — CD21 и СВ35 — позитивны.

Отмечается трисомия 3-й, 5-й и X хромосом, реаранжировка генов иммуноглобулинов.

Лечение, как правило, проводится по схемам 2-й генерации (на пример, COPBLAM/IMVP-16). Полная ремиссия развивается у 50-70% больных, а бессобытийная выживаемость — у 32% пациен тов и достигает 36 месяцев. Заболевание протекает с частыми ре цидивами и высокой летальностью, связанной в основном с ин фекционными осложнениями.

Лимфома из клеток с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов, неуточненная. В категорию данных лимфом включены различные подтипы Т-клеточных неоплазий. Они со ставляют довольно большую группу, характеризующуюся преиму щественно увеличением лимфоузлов. В основном заболевание встречается у населения западных стран. Описано много разнооб разных морфологических вариантов лимфомы с отсутствием ка ких-либо объединяющих иммунофенотипических, генетических или клинических характеристик. Поэтому эти разнообразные слу чаи объединены своей принадлежностью к лимфомам с иммуно фенотипом периферических Т-лимфоцитов и отнесены к катего рии неуточненных, или неспецифицированных. Данная группа за болеваний гетерогенна и требует дальнейшего изучения.

Глава 25. Лимфомы Лимфома с иммунофенотшюм периферических Т-лимфоцитов обычно состоит из смеси малых и больших атипичных клеток с ядрами неправильной формы, в том числе и расщепленными. Мо гут встречаться и иммунобласты. Инфильтрат может содержать весьма заметную примесь эозинофилов и (или) эпителиридных гистиоцитов. Термин «лимфоэпителиоидная лимфома» (Леннер та) используется для вариантов лимфомы, богатых эпителиоид ными гистиоцитами. В целом же из-за большой редкости морфо логических типов и их гетерогенности не представляется возмож ным объединить их на основе морфологического субстрата в удобную для пользования классификацию.

Т-клеточные антигены вариабельны и могут содержать следую щие маркеры Т-клеток: CD3^, CD2*'"', CD5~,CD7~ ;

при этом экспрессия CD4 выражена чаще CD8;

опухоль может быть как CD4", так и CD8". В-клеточные маркеры отсутствуют.

Какие-либо цитогенетические или онкогенные нарушения не описаны, хотя имеются сведения об общности в некоторых случа ях с кариотипом крупных клеток.

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) описа на в 1985 г. Н. Stein и соавторами как плеоморфная крупноклеточная лимфома с выраженной мембраной и комплексом Гольджи, экспрес сией С D30 фактически у всех клеток и распространени ем инфильтра та в синусы лимфоузла. Ранее патологию описывали как метастати ческую карциному, меланому и злокачественный гистиоцитоз.

Клиническая и гистологическая картина АККЛ гетерогенна.

Возрастное распределение заболевания имеет два пика — в моло дом возрасте и у пожилых пациентов. Клинические проявления АККЛ включают как системное распространение заболевания с нодальным и (или) экстранодальным поражением, первичным кож ным поражением, HIV-обусловленное, так и развившееся вторич но у больных с лимфоматоидным папулезом, грибовидным мико зом и редко — болезнью Ходжкина. Среди заболевших преоблада ют мужчины. Часто заболевание диагностируется уже в развер нутой стадии клинических проявлений и сопровождается В-симп томами (75%) и экстранодальным поражением (62%). Кожа (21%) и костный мозг (17%) — наиболее частые области поражения, реже в процесс вовлекаются желудочно-кишечный тракт и ЦНС.

Гистологическая характеристика не менее вариабельна, чем кли ническая. Клеточный состав может быть плеоморфным или моио морфным. Преобладают малые клетки лимфогистиоцитарного типа, похожие на клетки Березовского-Штернберга-Рид или редко - саркоматозные или с большим количеством нейтрофилов. При Часть 2. Клиническая гематология близительно у 70-80% больных клетки имеют фенотип Т- или 0-клеток, и у 60-70% пациентов они содержат эпителиальный мем бранный антиген (ЕМА)". Примерно в 20% случаев CD30' лим фом регистрировались В-клетки. Эта гетерогенность АККЛ и неспецифичность экспрессии CD30 до сих пор является поводом для дискуссии о сущности и происхождении АККЛ.

В 1990-х гг. была выявлена транслокация t(2;

5)(p23;

q35). При клонировании t(2;

5) выявлен новый ген (anaplastic lymphoma kinase) — ALK, играющий важную роль в патогенезе АККЛ. В ре зультате транслокации t(2;

5) при помощи промотеров ALK соеди няется с нуклеофосмином (NPM), образуя белок NMP/ALK, рас познаваемый иммуногистохимическн с помощью антител ALK1 и p80NMP/ALK.

ALK* случаи заболевания чаще встречаются у молодых пациен тов и характеризуются генерализацией заболевания, а также нали чием мелких клеток (мелкоклеточный и лимфогистиоцитарный варианты) и преобладанием крупных клеток (плеоморфных или мономорфных). ALK-негативная группа гетерогенна и включает первичную кожную крупноклеточную анаиластическую лимфому, лимфому Ходжкина с клетками АККЛ, CD30* крупноклеточную лимфому у HIV* больных и вторичную АККЛ, развившуюся у больных с лимфоматоидным папулезом, грибовидным микозом.

Лечение осуществляется и пролонгированными курсами цито статической терапии, и короткими, такими же, как при неходжкин ских лимфомах. При прогрессировании заболевания лечение мо жет быть проведено высокими дозами метотрексата, цитарабина и этопозида. Безрецидивная 5-летняя выживаемость достигает 79% для всех клинических групп.

Властная NK-клеточная лимфома развивается у пожилых пациентов (средний возраст 52 года) и у 60-70% больных пред ставлена множественными пигментированными пятнами или эри тематозными изменениями на коже. Отмечается частое пораже ние костного мозга (50-75%) и лейкемизация процесса. Опухоле вые клетки имеют характеристику бластов и способны проникать глубоко в кожу. Наблюдающиеся подкожные инфильтраты по сво ей характеристике похожи на таковые при панникулитоподобной Т-клеточной лимфоме. Пролиферации сосудов, ангиодеструкции и некрозов не отмечается. Цитоплазматические гранулы отсутству ют или незаметны у 75% больных. Иммунофенотип клеток пред ставлен маркерами CD2", CD3, CD4, CD5 \ CD7 ", CD33 \ CD56*. CD57, TdT+, TIA-1 *, CD34 '. Вирус Эпштейна-Барра отсутствует. Течение заболевания агрессивное.

Глава 25. Лимфомы Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина) Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина/болезнь Ходжкина — ЛХ) — опухоль, характеризующаяся первичным поражением лим фатической системы. Это клональное заболевание, источни ком которого является единственная малигнизированная клетка.

Впервые лимфогранулематоз описан английским врачом Тома сом Ходжкиным в 1832 г. Он сообщал о 7 больных, у которых забо левание протекало с увеличением лимфоузлов, повышением тем пературы, спленомегалией и кахексией.

Русский врач С. Я. Березовский в 1890 г. и венские патогистоло ги Палтсауф и Штернберг в 1897-1898 гг., обнаружившие и опи савшие гигантские многоядерные клетки, полагали, что в основе охарактеризованного Т. Ходжкиным заболевания лежат выявлен ные гистоморфологические нарушения. В России крупные клетки называют клетками Березовского-Штернберга, а за рубежом Рид-Штернберга*, так как Дороти Рид в 1902 г. представила тща тельное исследование, посвященное гистологической характерис тике лимфогранулематоза. Само название «лимфогранулематоз»

заболевание получило в 1904 г. после съезда патологов в Вене.

Однако чаще всего его описывают как болезнь Ходжкина. В совре менной классификации ВОЗ термин «болезнь Ходжкпна» заме нен на «лимфома Ходжкина» (ЛХ).

Распространенность. ЛХ заболевают чаще мужчины, чем жен щины (1,4 : 1). В экономически развитых странах наблюдаются два возрастных пика заболеваемости: первый — между 20 и 30 годами жизни, второй — после 50 лет. Выборочные исследования, прове денные М. П. Хохловой с 1968 по 1974 г. на территории СССР, показали, что ЛХ в структуре гемобластозов составляет 16,8% при заболеваемости в отдельных регионах страны 0,9-3,1 на 100 тысяч населения. Более высокий показатель распространенности ЛХ от мечен среди городского населения по сравнению с сельским — 2, и 1,45 на 100 тысяч соответственно. Международная статистика свидетельствует, что наиболее низкие данные по заболеваемости ЛХ регистрируются в Японии, а высокие — в США.

Этиопатогенез. Первым этиологическим фактором, вызываю щим ЛХ, в течение длительного времени считали микобактерию туберкулеза, так как перемежающаяся лихорадка, увеличение лим фоузлов, ускоренная СОЭ и потеря веса придавали заболеванию * Для удобства мы будем использовать название «клетки Березовского Штернберга- Рид».

756 Часть 2. Клиническая гематология характер инфекции. Наряду с туберкулезной обсуждались и дру гие возбудители, но неэффективность как противотуберкулезной, так и противоинфекционной терапии ставили под сомнение ин фекционную природу заболевания.

Проведенные исследования показали генетическую предраспо ложенность для ЛХ. Доказательством служит повышение частоты заболеваемости среди евреев США и родственников первой ли нии. У сиблингов риск заболеваемости ЛХ возрастает в 2-5 раз, а одного пола — более чем в 9 раз. В противоположность другим заболеваниям ЛХ редко развивается как вторая опухоль. В каче стве одной из причин возникновения ЛХ предполагают вирус Эп штейна-Барра (ВЭБ), так как отмечено возрастание заболеваемо сти ЛХ в 2—3 раза среди пациентов с инфекционным мононуклео зом в анамнезе. Использование таких чувствительных методик, как Саузерн-блот, FISH-методика, полимеразно-цепная реакция (ПЦР), выявляет от 30 до 50% случаев ЛХ с содержанием ВЭБ геномных фрагментов в клетках Березовского-Штернберга -Рид.

В США и Западной Европе опухолевые клетки классической ЛХ являются ВЭБ-позитивными приблизительно у 50% больных. Чис ло ВЭБ-позитивных клеток меньше при нодулярном склерозе ЛХ (15-30%) и выше при смешанноклеточном варианте ЛХ (60-70%).

ВЭБ-геном выявляется как в начале заболевания, так и в рецидиве.

Латентный генный продукт, латентный мембранный протеин (LMP) и EBNA2 играют важную роль при ВЭБ-индуцированной трансформации клеток in vitro. Вирус Эпштейна- Барра продлева ет жизнь В-клеток за счет неуклонной пролиферации инфициро ванных В-клеток, которые активно экспрессируют трансформиру • ющий протеин LMP1, что позволяет предположить определенную роль ВЭБ в патогенезе ЛХ, хотя в целом функциональное значение экспресии LMP пока неясно. Вместе с тем остается открытым во прос о патогенезе ВЭБ-негативной ЛХ.

Клетки Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид в 80% слу чаев развиваются из зрелых, медленно пролиферирующих В-лим фоцитов зародышевого центра фолликулов лимфоузлов, в 20% — являются производными Т-клеточной линии цитотоксических лим фоцитов и предположительно могут быть дериватами естествен ных киллеров (NK-клеток). Опухолевые клетки, как полагают, по являются в результате блока апоптоза В-лимфоцитов с аномаль ным генотипом, образовавшихся в результате мутации в генах иммуноглобулинов. При блоке апоптоза возникают клетки Бере зовского-Штернберга-Рид, характеризующиеся отсутствием экс прессии иммуноглобулинов. Данный блок может иметь и вирус Глава 25. Лимфомы ную природу (инфицирование ВЭБ), и быть результатом дисфун кции генов или медиаторов апоптоза (р53, BCL-2. MYC). Возмож но, ВЭБ активирует протоонкоген BCL-2, который блокирует апоп тоз. Другим механизмом может быть блок индукции апоптоза че рез цитокиновые рецепторы CD30, присутствующие на клетках Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид.

Клиническая картина. Основные клинические проявления за болевания характеризуются увеличением лимфоузлов. Затем рас пространение процесса происходит лимфогенным путем и гемато генным — при диссеминации процесса. Лимфоузлы имеют плотно эластическую консистенцию, не спаяны с кожей, безболезненны.

В дебюте заболевания чаще поражаются правые и левые надклю чичные и медиастинальные лимфоузлы (50-55%), реже — подмы шечные. У 90% больных в процесс вовлекаются лимфоузлы выше диафрагмы. Их поражение в других зонах встречается редко. При поражении медиастинальных лимфоузлов у больных появляются кашель, перикардит и плеврит (при инфильтрации опухоли в по лость плевры, перикарда). Вместе с тем количество клеток Бере зовского-Штернберга-Рид в экссудате невелико — 10%. В целом же клинические проявления заболевания зависят от локализации опухоли. Чаще других органов поражается ткань легких (20-30%), реже кости (14-20%) и печень (10-12%). В момент диагностики уже у трети больных определяются симптомы интоксикации — ли хорадка, поты, потеря веса, кожный зуд. В анализах крови обращают внимание ускоренная СОЭ, иногда лейкоцитоз или лимфоцитопе ния, повышение уровня фибриногена, оц-глобулина и церулоплаз мина. Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) повышается редко.

Диагностика. Надежных клинических и лабораторных крите риев диагностики ЛХ нет, поэтому всегда необходимо выполнять биопсию лимфоузла или пораженной опухолевым процессом тка ни. В зависимости от гистологической картины выделяют несколько форм ЛХ: лимфогранулематоз, нодулярный тип лимфоидного пре обладания;

и классические варианты лимфомы Ходжкина: ноду лярный склероз, смешанноклеточный вариант, с большим количе ством лимфоцитов и с истощением лимфоидной ткани.

Форма с лимфоидным преобладанием (парагранулема) от личается от других вариантов лимфомы Ходжкина как морфоло гическим субстратом, так и клиническими проявлениями. Ранее полагали, что фаза парагранулемы предшествует гранулематозно му компоненту ЛХ. Все остальные формы ЛХ объединены терми ном «классическая». Несмотря на отличие гистологической карти ны от классической ЛХ, тип болезни с лимфоидным преобладани 758 Часть 2. Клиническая гематология ем сохранен в классификации как одна из форм ЛХ. Данная форма характеризуется чаще нодулярным и реже — диффузным ростом опухолевых клеток. Гистологическое исследование лимфоузла од новременно выявляет и нодулярное, и диффузное распространение опухоли. При нодулярном росте отмечается скопление лимфоид ных клеток, а нодулярные скопления как бы разделены ретикули новыми волокнами. Среди лимфоцитов выявляются эпителиоид ные гистиоциты. Редко встречаются эозинофилы и плазматичес кие клетки. Диагностика заболевания основывается на присутствии крупных клеток L и Н (lymphocytic, histiocytic) с многодрльчаты мн пузырьковидными ядрами, напоминающими «воздушную ку курузу». Ядрышки меньше, чем в клетках Березовского -Штерн берга-Рид. Иногда встречаются клетки с церебриформными ядра ми и с изрезанными контурами ядра. Редко присутствуют клетки типа классических клеток Березовского-Штернберга-Рид, одна ко фенотипически они соответствуют клеткам L и Н и являются СО15-негативными. Форма с лимфоидным преобладанием мо жет трансформироваться в крупноклеточную лимфому в 3-10% (В- (чаще) или Т-клеточную).

Нодулярный склероз. Классический вариант заболевания ха рактеризуется присутствием как клеток Ходжкина, так и клеток Березовского-Штернберга™Рид. Диагностическое значение име ют двух- или многоядерные клетки с большими пузырьковидными ядрами и крупным ядрышком в центре ядра. Цитоплазма широкая, бесцветная или слабо оксифильная. Другой вид клеток представ лен «мумифицированными» формами с интенсивной окраской ци топлазмы и гиперхромными ядрами с ядрышками.

При данной форме ЛХ опухолевая ткань представлена тяжами соединительной ткани, окружающей опухолевые инфильтраты.

Коллагеновые волокна, образующие соединительную ткань, про исходят из капсулы лимфоузла или его трабекул. Коллаген двоя копреломляющий. Клетки Березовского-Штернберга-Рид из-за влияния гистологической обработки на ткань (ретракция цито плазмы) отделены от прилегающих образований щелевидными про странствами, находясь в лакуне. Они могут быть многоядерными с многодольчатыми ядрами. Клеточный состав опухолевых образо ваний может варьировать относительно состава опухолевых и ре активных клеток. В зависимости от степени выраженности ноду лярного склероза (NS) выделяют NS1 и NS2, когда 25% нодулей характеризуется лимфоидным истощением.

Смешанноклеточныи вариант ЛХ характеризуется полиморф ноклеточной диффузной инфильтрацией. Среди клеток преобла Глава 25. Лимфомы дают типичные клетки Ходжкина и Березовского-Штернберга Рид. Реактивные клетки представлены лимфоцитами, гранулоци тами (эозинофилами в том числе), плазматическими клетками, гис тиоцитами и фибробластами;

выявляются очаги фиброза.

Классическая лимфома Ходжкина с большим количеством лимфоцитов проявляется редким присутствием диагностических клеток Березовского-Штернберга-Рид в гистопрепаратах, скуд ным количеством гранулоцитов и гистиоцитов или полным их от сутствием. Преобладают малые лимфоциты, располагающиеся диффузно пли формирующие фолликулы с нечетко выраженными центрами размножения. Клетки Березовского-Штернберга-Рид располагаются в зоне мантии, окружающей фолликул.

Лимфома Ходжкина с истощением лимфоидной ткани. Гис тологическая картина характеризуется диффузным фиброзом или ретикулярным подвариантом. Фиброзная ткань вытесняет клеточ ный инфильтрат, образуя сетчатый рисунок. Инфильтрат пред ставлен скудным количеством лимфоцитов, клеток Ходжкина и Березовского-Штернберга- Рид. Нередки очаги некроза. «Рети кулярный подвариант» лимфоидного истощения характеризуется преобладанием опухолевых клеток.

Иммунодиагностика ЛХ не имеет такой ведущей роли, как при НХЛ. Она целесообразна в труднодиагностируемых случаях НХЛ, когда морфологическая диагностика не позволяет идентифици ровать типы лимфом (например, крупноклеточные В-клеточпыс лимфомы, анапластические крупноклеточные лимфомы). Н. Н. Ту пицын (2001) подчеркивает, что постоянными диагностическими маркерами клеток Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид яв ляются CD 15 и CD30 (активационный антиген) при отсутствии CD45. Экспрессия CD 15 при других лимфомах не выявляется. На клетках Березовского-Штернберга-Рид иногда могут присутство вать одновременно маркеры Т- и В-клеток. Среди вариантов ЛХ своими фенотипическими характеристиками выделяется лимфома Ходжкина, нодулярный тип лимфоидного преобладания (парагра нулема). Эта форма ЛХ характеризуется отсутствием клеток Бере зовского-Штернберга-Рид;

крупные и многоядерные клетки СО15-негативны, что предполагает В-клеточную природу опухоли.

Данный вариант Л X трансформируется в крупноклеточную лимфо му через 10-20 лет после первичной диагностики заболевания.

Хромосомные перестройки отмечаются у 40-80% больных ЛХ.

Цитогенетические аномалии встречаются при всех вариантах за болевания. При этом обращается внимание на сходство выявлен ных хромосомных изменений с НХЛ [del(6q), 14q*]. Однако ряд 760 Част!) 2. Клиническая гематология различий чаще встречается при ЛХ. Аберрации длинного плеча хромосом 3 и 7 и короткого плеча хромосом 12 и 13, числовые нарушения кариотипа выявляются у 15% обследованных больных.

Прогностическое значение хромосомных нарушений при ЛХ не установлено.

Международная клиническая классификация, принятая в Ann Arbor в 1971 г., выделяет четыре стадии ЛХ.

I стадия — поражение одной лимфоидной зоны или структуры (I) либо локализованное поражение одного экстралимфатическо го органа или ткани (IE) в пределах одного сегмента.

II стадия — поражение 2 или более областей но одну сторону диафрагмы либо локализованное поражение одного экстралимфа тического органа или ткани и их регионарных лимфоузлов с (или без) поражением других лимфоидных областей по ту же сторону диафрагмы или без него (НЕ).

III стадия — поражение лимфоузлов или структур по обе сто роны диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным по ражением одного экстралимфатического органа или ткани (ШЕ), либо с поражением селезенки (IIIS), пли поражение того и другого (IIIE+S). Увеличение верхних абдоминальных лимфоузлов (ворот печени, селезенки) кодируется III1 и нижних абдоминальных (па рааортальные. мезентериальные) — III2 стадия.

IV стадия - диссеминированное поражение одного или несколь ких экстралимфатических органов с поражением лимфоузлов пли без него либо изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфоузлов.

Метастазы в печень и костный мозг — всегда IV стадия.

В клинике также используют медиастинально-торакальный ин декс (МТИ) — отношение максимальной ширины тени средосте-^ ния к диаметру грудной клетки в самом широком месте, на уровне Thv_VJ при рентгенологическом исследовании.

Кроме стадий, выделяют симптомы интоксикации (ночные поты, температура тела 38 ° С и выше не менее 3 дней подряд при отсут ствии признаков воспаления, снижение массы тела на 10% за по следние 6 месяцев): А — при их отсутствии и В — при наличии одного или более симптомов.

В план обязательного обследования больного с подозрением на ЛХ входят сбор анамнеза, подробный и тщательный осмотр, снача ла пункция лимфоузла, а затем — биопсия. При увеличении внут ригрудных или внутрибрюшных лимфоузлов показаны парастер нальная медиастипотомия или, соответственно, лапароскопия.

Иммунофенотипирование с выявлением маркеров опухолевых кле Глава 25. Лимфомы + ток (CD15 и CD30*) помогает верифицировать диагноз. Обяза тельным является исследование клинического анализа крови с тромбоцитами и СОЭ;

уровня щелочной фосфатазы и ЛДГ в сыво ротке крови, функциональных проб печени, почек, а,-глобулина, фибриногена, гаптоглобина, церулоплазмина, проведение рентге нологического и ультразвукового исследования органов грудной клетки, брюшной полости, радиоизотопная диагностика и компь ютерная томография. По показаниям проводится исследование костного мозга (пункция грудины, трепанобиопсия). Раньше с диа гностической целью проводили лапаротомию со спленэктомией, однако увеличение числа вторичных инфекций у перенесших сплен эктомию заставило отказаться от данного метода диагностики. Дру гой причиной послужило повышение частоты миелоидных лейко зов у больных ЛХ с удаленной селезенкой.

Лечение. Впервые лечение ЛХ проведено в 1902 г. W. Pusey лу чами рентгена вскоре после их открытия. В дальнейшем с совер шенствованием методов лучевой терапии использовалась радикаль ная ЛТ с облучением всех зон пораженных лимфоузлов и приле жащих коллекторов.

Как самостоятельный метод лечения лучевая терапия проводится в разовой дозе — 1,5-20 Гр. При этом суммарная доза может дости гать 40-45 Гр, а в зонах профилактического облучения — 30-35 Гр.

Химиотерапия при ЛХ впервые применена в 1943 г. Препарат был синтезирован из горчичного газа и получил название мустар ген, или эмбихин. Затем широко стали использоваться алкилиру ющие препараты, однако монотерапия обладала незначительной эффективностью.

В настоящее время разработаны различные режимы полихи миотерапии, дающие высокую непосредственную эффективность и высокую выживаемость. В основу программ 1-й линии терапии входят режимы МОРР (мустарген 6 мг/м2, в/в, в 1-й и 8-й дни;

винкристин 1,4 мг/м2, в/в, в 1-й и 8-й дни;

натулан 100 мг/м2, внутрь.

1-14-й дни, ежедневно;

преднизолон 40 мг/м2, внутрь, 1-14-й дни, ежедневно — перерыв между циклами 2 недели), CVPP, СОРР, ChLVPP и ABVD. Принципы проведения циклической полихи миотерапии общие при всех формах лимфом, то есть лечение сле дует проводить до достижения полной ремиссии, после чего прово дятся два консолидирующих цикла. Как правило, для достижения ремиссии проводят 6 8 циклов. В настоящее время проводится комбинированное химиолучевое лечение, так как в отдельности каждый из видов терапии не давал достаточно стойких результа тов: рецидивы развивались примерно у 40% больных. Применение http://www.bestmedbook.com/ Часть 2. Клиническая гематология химиолучевого лечения позволило не только продлить сроки ре миссии, но и сократить лучевую нагрузку, при этом число рециди вов сократилось на 10-12%.

Современная терапия ЛХ, наряду с использованием многоком понентных программ химиотерапии, предусматривает сокращение сроков между циклами лечения. Проведение такой интенсивной терапии требует применения колонпестимулирующих факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ). Подтверждение полноты ремиссии осуществ ляется с привлечением всех методов исследования, проводивших ся до начала терапии.

Терапия лимфомы Ходжкина не включает проведение поддер живающей терапии. При развитии рецидивов лечение может про водиться по программам терапии как 1-й линии, так и 2-й (B-CAVE, СЕР, РЕСС, CEVD. DcxaBEAM). Наиболее часто лечение рециди вов проводят по программе DexaBEAM: дсксаметазон по 8 мгЗ раза в.день, внутрь, 1 -10-й дни: BCNU (кармустмн) 60 мг/м2, в/в, 2-й день;

мелфала!г 20 мг/м2, в/в, на 3-й день;

этопозид 200 мг/м', каждые 12 ч, в/в, 4-7-й дни;

цитозар 100 мг/м2, каждые 12 ч, в/в. 4-7-й дни;

коло ниестимулирующие факторы с 8-го по 18-и день лечения — интер вал между циклами 3-5 недель. Несмотря на расширение арсенала хпмиотерапевтпческих средств, результаты терапии ЛХ не могут пол ностью удовлетворять клиницистов. В качестве средств 3-й линии терапии в последнее десятилетие используют, особенно у первично резистентных больных и больных с ранними и повторными рециди вами, высокодозную химиотерапию под защитой пересадки аутоло гичного костного мозга или периферических стволовых клеток.

Частыми осложнениями комбинированной химиолучевой те рапии является острый лучевой пульмонит и хронический рест риктивный фиброз. Самое тяжелое осложнение — развитие вто ричных опухолей, в том числе и гематологических. В целом вто ричные опухоли при ЛХ развиваются примерно у 11,5% больных:

вторичные миелоидные лейкозы — 2,2%;

НХЛ — 1,8%;

солидные опухоли — 7,5%.

Несмотря на ряд нерешенных вопросов диагностики и лечения больных ЛХ, следует обратить внимание на то, что с помощью со временных методов терапии достигнут значительный прогресс в ле чении и повышении качества жизни больных лимфомой Ходжкина.

Литература Демина Е. Л. Лимфогранулематоз // Клин, онкогематол. 2001. С. 314—335.

Поддубная И. В. 11еходжкинские лимфомы // Клин, онкогематол. 2001. С. 336 375.

Глава ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА, ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ПУПОВИННОЙ КРОВИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ В течение, последних трех десятилетий трансплантация стволо вых клеток (ТСК) из разряда экспериментальных исследований прочно вошла в клиническую гематологию и качественно изменила представления о курабельности многих гематологических и негема тологических заболеваний. Комбинированное применение всех со временных терапевтических возможностей и трансплантации ство ловых клеток позволяет сохранить жизнь и теоретически добиться полного выздоровления у больных хроническим миелолейкозом (40-80%);

острыми нелимфобластными лейкозами (40-70%);

апластической анемией, талассемией и другими гемоглобинопатия ми (70%);

злокачественными лимфомами III—IV стадии (40-70%);

острыми лимфобластными лейкозами (40-50%);

миеломной болез нью (40%);

миелодиспластическим синдромом (30-50%);

врожден ными иммунодефицитами и ферментопатиями (80%);

тяжелыми формами коллагенозов и некоторыми распространенными форма ми злокачественных солидных опухолей (40%).

Краткая историческая справка. Эпоха клинического примене ния трансплантации стволовых гемопоэтических клеток началась в 1957 г., когда была произведена первая попытка выполнения транс плантации донорского костного мозга. Однако приживление донор ских клеток было кратковременным. В 1959 г. впервые были успеш но выполнены две сингенные трансплантации костного мозга от доноров-близнецов больным острым лимфобластным лейкозом. До 80-х гг. прошлого столетия подобные операции носили эпизодиче ский характер. Так, в 1973 г. в Европе было выполнено только 16 трансплантаций костного мозга (ТКМ). В 1973-1999 гг. количе ство трансплантаций стволовых клеток в Европе, по данным Евро Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга пейской группы по трансплантации костного мозга (ЕВМТ), вырос ло в 1000 раз, и теперь ежегодно выполняется более 20 тысяч опера ций. В настоящее время превалирует трансплантация аутологичных стволовых клеток (69%), причем преимущественно (90%) это транс плантация стволовых клеток периферической крови. Одну четвер тую часть всех аллогенных ТСК в настоящее время составляют транс плантации от неродственных доноров.

Основные методы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Если ранее выделяли только три основных вида транспланта ции гемопоэтических стволовых клеток: аллогенную, аутологич ную и сингенную трансплантацию костного мозга, — то в настоящее время, благодаря развитию иммунологии, культуральных методов, клиническому применению ростовых факторов, технологическо му прогрессу в оснащении отделений трансплантации костного мозга и совершенствованию методик пред- и посттрансплантаци онного ведения больных, может быть выделено около 20 различ ных методов трансплантации стволовых клеток, характеризующих ся своей методологией выполнения (особенностями получения и источником трансплантата, подготовки больного к трансплантации, посттрансплантационного ведения) (табл. 50).

Таблица Основные виды трансплантации стволовых клеток Вилы трансплантации стволовых клеток Типы трансплантации в зависимости от в зависимости от степени совместимости источника получения стволовых клеток донора и реципиента, проведения очистки стволовых клеток Трансплантация аллогенных ство- От донора-родственника HLA-COE местимого или HLA-частично ловых клеток:

совместимого;

от неродственного — аллогенного костного мозга;

донора HLA-совместимого или HLA — аллогенных периферических частичносовместимого: с миелоаб стволовых клеток:

лативным или немиелоаблативным — клеток пуповинной крови режимом кондиционирования Трансплантация аутологичных С очисткой от резидуальных лейкоз ных клеток и без очистки стволовых клеток:

— аутологичного костного мозга;

— аутологичных периферических стволовых клеток Трансплантация сингенных ство ловых клеток Трансплантация ex vivo модифицированных клеток 772 Часть 2. Клиническая гематология Аллогенная ТСК включает трансплантацию аллогенного кост ного мозга, аллогенных периферических стволовых клеток крови и клеток пуповинной крови. Причем аллогенные стволовые клет ки могут быть получены от донора-родственника HLA-совмести мого или HLA-частично-совместимого (при наличии несовмести мости по 1, 2 и 3 антигенам системы HLA) и неродственного доно ра HLA-совместимого или HLA-частично-совместимого.


Аллогенная трансплантация стволовых клеток крови или кост ного мозга больным с заболеваниями системы крови выполняется с целью элиминации патологического кроветворения и замещения его нормальной донорской гемопоэтической тканью.

Основными показаниями для аллогенной ТСК служат: острые нелимфобластные лейкозы у взрослых в периоды первой, второй и третьей полной клинико-гематологической ремиссии (ПР1, ПР2, ПРЗ);

острые нелимфобластные лейкозы у детей в группе высоко го риска в периоды ПР1 или ПР2 вне зависимости от группы рис ка;

острые лимфобластные лейкозы у взрослых в периоды ПР1 в группе высокого риска или ПР2 вне зависимости от группы риска;

острые лимфобластные лейкозы у детей в группе высокого риска в периоды ПР1, ПР2 и ПРЗ вне зависимости от группы риска;

хро нический миелолейкоз в хронической или прогрессирующей ста дии заболевания;

хронические миелопролиферативные заболева ния (полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и идиопатичес кий миелофиброз);

хронический лимфолейкоз при наличии факторов риска и прогрессирующем течении;

неходжкинские лим фомы промежуточной и высокой степени злокачественности при наличии двух и более прогностически неблагоприятных факторов, входящих в индекс Shipp (международный прогностический ин декс);

лимфогранулематоз в периоды ПР2 или ПРЗ, начинающего ся рецидива или при рефрактерное™ к стандартной химиотера пии;

миелодиспластический синдром;

миеломная болезнь;

тяже лая форма апластической анемии;

талассемия;

серповидно клеточная анемия;

врожденные синдромы комбинированного им мунодефицита;

синдром Вискотт-Олдрича;

анемия Блекфана Даймонда;

некоторые врожденные генетические и метаболические заболевания (врожденный остеосклероз, синдром Maroteaux-Lamy, метахроматическая лейкодистрофия, глобоидноклеточная лейко дистрофия, адренолейкодистрофия, синдром Hurler, синдром Hunter, синдром Sanfilippo, болезнь Гоше и др.).

Эффективность аллогенной ТСК, прежде всего, определяется стадией заболевания, качеством трансплантата и методикой ее вы полнения.

Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга Аутологичная ТСК остается наиболее распространенным ви дом трансплантации. Основная цель данного вида ТСК — макси мальная эрадикация опухолевого клона при гемобластозах и со лидных опухолях с помощью летальных и сублетальных доз цито статических препаратов и тотального облучения тела (ТОТ).

Выделяют трансплантацию аутологичного костного мозга и пери ферических стволовых клеток крови, с очисткой от резидуальных лейкозных клеток и без очистки.

К основным показаниям для аутологичной ТСК относятся: ост рый нелимфобластньтй и острый лимфобластный лейкозы, миелом ная болезнь, злокачественные неходжкинские лимфомы (ЗНХЛ) и некоторые солидные опухоли. Последние годы продемонстрирова на эффективность трансплантации аутологичных стволовых клеток при аутоиммунных заболеваниях и рассеянном склерозе.

Более детализированные показания для аутологичной ТСК в за висимости от формы, стадии заболевания и возраста приведены ниже.

1. Острый нелимфобластный лейкоз (М1-М7 варианты по ФАБ классификации) взрослых (возраст 18 лет) в периоды ПР1, ГТР или ПРЗ или начинающегося рецидива вне зависимости от группы риска. Острый нелимфобластный лейкоз у детей в период ПР1 в группе высокого риска и в периоды ПР2 и ПРЗ вне зависимости от группы риска.

2. Острый лимфобластный лейкоз взрослых в периоды ПР1 в группе высокого риска и ПР2, начинающегося рецидива вне зави симости от группы риска. О Л Л у детей в период ПР1 в группе высокого риска с транслокациями t(9;

22), t(4;

l 1) и в периоды ПР и ПРЗ. При острых лимфобластных лейкозах аутологичная ТСК более эффективна при использовании иммунологических методов очистки трансплантата.

3. Лимфомы с высокой степенью злокачественности в периоды ПР1 и ПР2 у взрослых вне зависимости от наличия факторов рис ка, у детей — с факторами риска. Лимфомы с низкой'степенью злокачественности III—IV стадий в период ПР1 при отсутствии возрастных противопоказаний. При хроническом лимфолейкозе больным молодого возраста, достигнувшим гематологической ре миссии после химиотерапии, в качестве консолидации ремиссии также может быть выполнена аутологичная ТСК.

4. Миеломная болезнь II—III стадий в период ПР1 или частич ной гематологической ремиссии при наличии ответа на первую линию химиотерапии.

5. Лимфогранулематоз в период ПР2 или при отсутствии пол ной ремиссии после комбинированной химиолучевой терапии.

Часть 2. Клиническая гематология 6. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) в хронической стадии за болевания при отсутствии большого цитогенетического ответа на терапию а-интерфероном или в период прогрессирующей стадии и бластного криза с целью индукции 2-й хронической (разы.

7. Миелодиспластический синдром у взрослых при достижении ПР1 на фоне химиотерапии с целью консолидации ремиссии.

Аутологичная ТС К может применяться также при ряде солид ных опухолей: раке молочной железы, терминальных опухолях, раке яичника, мелкоклеточном раке легкого, саркоме Эвипга, ней робластоме, опухоли Вилмса, остеогенных саркомах и опухолях мозга. Последние годы показана высокая клиническая эффектив ность аутологичной ТСК в лечении рассеянного склероза, ревма тоидного артрита, ювенильного артрита, системной красной вол чанки, склеродермии и амилоидоза.

Эффективность аутологичной ТСК зависит от правильности и четкости выполнения основных ее этапов: заготовки миелотранс плантата, складывающегося из операции эксфузии костного мозга или сбора клеток с помощью клеточного сепаратора;

криоконсер вирования стволовых клеток;

кондиционирования к транспланта ции;

применения надежных методов очистки трансплантата от ре зидуальных опухолевых клеток.

Сингенная ТСК, то есть пересадка гемопоэтических клеток боль ному от однояйцового близнеца, характеризуется отсутствием пост трансплантационных иммунных конфликтов и по эффективности и осложнениям занимает промежуточное положение между алло генной и аутологичной ТСК.

Трансплантация ex vivo модифицированных клеток находит клиническое применение при решении следующих задач:

1) культивирование аутологичных стволовых клеток для сниже ния контаминации опухолевыми клетками чаще проводят у больных с солидными опухолями, но возможно и у больных гемобластозами при использовании культуральной системы с нормальной подножкой;

2) наращивание количества стволовых клеток при невозможно сти заготовки их достаточного количества и при выполнении двой ной трансплантации стволовых клеток;

3) наращиваниастволовых клеток пуповинной крови для транс плантации взрослым больным (вес 40 кг);

4) проведение генной терапии (например, пересадка гена лекар ственной резистентное™ и т. д.).

Еще*в 1996 г. М. J. Alcorn и соавторы успешно выполнили транс + плантацию CD34 клеток после их 12-дневной экспансии in vitro с по мощью фактора роста стволовых клеток (SCF), эритропоэтина, Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга интерлейкина 1, 3, 6 (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6). Однако до сих пор для данного вида трансплантации стволовых клеток остаются нере шенными следующие технологические проблемы: 1) определение оптимальной комбинации и доз ростовых факторов и цитокинов для получения достаточного количества CD34T клеток;

2) выбор среды и условий культивирования;

3) чистота выделения CD34* клеток;

4) влияние стромальных клеток па приживление CD34* клеток;

5) оценка полноценности гемопоэтических клеток-пред шественниц для трансплантации;

6) контаминация стволовых кле ток вирусами или реактивация вирусов.

Для наращивания количества гемопоэтических стволовых клеток используют специальные биореакторы, позволяющие увеличивать количество стволовых клеток в 5-80 раз (Gokmen E. et а!.. 2001).

Последние годы в мире широко изучаются возможности так называемой мини-трансплантации. Это объясняется попытками преодолеть химио- и лучевую резистентность опухолевых клеток, а также токсичность и летальность, связанные с процедурой транс плантации аллогенных стволовых клеток, уменьшить возрастные ограничения для трансплантации. В основе данного вида лечения лежит применение немиелоаблативных режимов кондициониро вания с выраженной иммуносупрессией, обеспечивающих профи лактику отторжения стволовых клеток, достижение смешанной химеры костного мозга, контроль реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и сохранение реакции трансплантат против лей коза или генетической аномалии. Достижение сбалансированной смешанной химеры гемопоэтических и иммунокомпетентных кле ток позволяет избежать развития острой РТПХ при сохранении реакции трансплантат против лейкоза. В случае недостаточной ак тивности последней при отсутствии признаков РТПХ в посттранс плантационный период проводится дополнительное введение донор ских лимфоцитов, обеспечивающих смещение химеры костного моз га в сторону донорских клеток и необходимый лечебный эффект.

Таким образом, следует отметить, что трансплантация стволо вых клеток бурно развивается, и решение многочисленных науч ных задач, связанных с проблемами клинического использования различных видов ТСК, является мощным стимулом для развития теоретической и практической гематологии и трансф\'зиологии.

Методология трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток Выполнение трансплантации аллогенных стволовых клеток кро ви или костного мозга представляет собой технологическую 776 Часть 2. Клиническая гематология цепочку, состоящую из нескольких этапов. Основными из них мож но считать предтранспланташгонную подготовку, подбор IILA-co вместимого донора, проведение кондиционирования к трансплан тации, осуществление заготовки стволовых клеток крови или кост ного мозга, выполнение инфузии/трансплантации стволовых клеток, проведение целого комплекса профилактических мер, обес печивающих приживление трансплантата и снижающих риск ос ложнений и ранней смерти, проведение иммуномодулирующей те рапии.


Определяющее значение для аллогенпой трансплантации гемо поэтических клеток имеет адекватный подбор пары донор-реци пиент. В первую очередь осуществляется поиск HLA-совместимо го родственного донора. Если больной является носителем цито мегаловируса, предпочтение отдается HLA-совместимому род ственному донору без серологических признаков инфекции. При его отсутствии осуществляется подбор донора из числа HLA-co вместимых неродственных доноров или частично-совместимых по системе IILA-родственных доноров.

От донорства отстраняются неподходящие в медицинском или психологическом плане доноры, а также доноры старше 60 лет.

Привлечение к донорству лиц несовершеннолетнего возраста воз можно с согласия родителей и только в случае планируемой транс плантации брату или сестре донора. При допуске доноров к эксфу зии костного мозга или сбору стволовых клеток периферической крови руководствуются утвержденными инструкциями для доно ров крови. Минимальное обследование доноров должно включать HLA-типирование по локусам А, В и DR, определение эритроци тарных антигенов по системе АВО и Rh, исследование на носи тельство вирусов (вирус иммунодефицита 1 и 2 типа, человече ский Т-лимфотропный вирус, вирус гепатита В, гепатита G, цито мегаловирус, вирус Эпштейна-Барра).

Основными противопоказаниями для выполнения аллогенной трансплантации стволовых клеток для реципиента являются воз раст старше 50 лет;

значительные нарушения функции сердца (на рушения ритма и /или проводимости), фракция выброса 40%;

печени (билирубин 30 мкмоль/л, АЛ AT 3 мккат/л и другие признаки активного гепатита) и почек (креатинин сыворот ки 0,15 млмоль/л);

тяжелый соматический статус (индекс Кар новского 70): инфекции или хронические воспалительные забо левания;

психическая неустойчивость. Следует отметить, что в по следние годы многие противопоказания считаются относительны ми. Так, в некоторых центрах операции трансплантации гемопо Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга этических стволовых клеток в настоящее время выполняются ли цам старше 60 лет и при наличии сопутствующей патологии. Это обусловлено не только использованием немиелоаблативных режи мов подготовки к трансплантации, но и совершенствованием мето дик профилактики посттрансплантационных осложнений.

Подбор совместимых пар донор-реципиент включает в себя следующие этапы: 1-й серологическое типирование доноров и реципиентов по антигенам HLA-А, В, С и DR локусам;

2-й — ДНК типирование доноров и реципиентов методом полимеразной цеп ной реакции с использованием специфических пар ираймеров (PCR-SSP) или панели специфических зондов (PCR-SSO);

3-й — реакция смешанной культуры лимфоцитов (Mixed Lymphocyte Culture), или MLC-реакция.

Серологическое HLA-типирование проводится с помощью мик ролимфоцитотоксического теста, который основывается на специ фическом связывании анти-НЬА-сыворотки с участками клеточ ной мембраны лимфоцитов, несущих соответствующий антиген.

Добавленный в систему комплемент активизируется комплексом антиген-антитело на клетке, что вызывает ее лизис. Повреждение клеточной мембраны оценивается с помощью витальных красите лей. Серологическое типирование позволяет определить HLA-A, В, С антигены в 95-100% случаев. Затруднения при серологичес ком типировании антигенов локусов DR и DQ возникают у 17% обследуемых. В этом случае окончательное типирование по локу сам HLA-DR и DQ проводится методом PCR-SSP. При совмести мости пары донор-реципиент по HLA-локусам А, В, С, DR и DQ выполняют MLC-реакцию. Принцип MLC основан на том, что лим фоциты двух разных индивидуумов взаимно стимулируют друг друга благодаря различиям по минорным антигенам гистосовмес тимости, особенно — 2 класса. Для оценки стимуляции определя ют скорость синтеза ДНК в клетках по включению 3Н-тимидина за определенный промежуток времени. Совместимость оценивают, рассчитывая индекс стимуляции и относительный ответ. Пары до нор-реципиент считают совместимыми, если индекс стимуляции не превышает 3, а относительный ответ — 10%.

При сохраняющемся значении серологических методов типи рования особую актуальность и перспективность в настоящее вре мя имеют высокоточные молекулярно-биологические методы, вы являющие до 300 аллелей генов, кодирующих антигены гисто совместимости 1 класса*. Молекулярно-биологические методы типирования увеличивают возможности типирования HLA-анти генов II класса — антигенов локусов DRA, DRB, DPA, DPB, DQA и 778 Часть 2. Клиническая гематология DQB. Необходимость увеличения количества тонируемых антиге нов обусловлена низкой информативностью MLC-реакции при оп ределении риска отторжения костного мозга и РТПХ. Новым на правлением в подборе пары донор-реципиент является исследова ние экспрессии ТАР генов, DMA-DMB генов и типирование антигенов эпителиальных клеток больного для определения риска реакции трансплантат против хозяина. При выполнении нерод ственной аллогенной трансплантации обязательно осуществлять высокомолекулярное типирование антигенов DRB.

Вторым этапом выполнения аллогенной ТСК служит получе ние стволовых клеток, их сепарация и модификация транспланта та. Основные задачи данного этапа — заготовка достаточного ко личества стволовых клеток, осуществление контроля качества за готовки, проведение сепарации с целью уменьшения объема и максимального удаления эритроцитов, установление оптимального содержания в трансплантате количества CD3+, CD4', CD8+ клеток.

Как зтже отмечалось, основными источниками получения ство ловых клеток являются костный мозг и периферическая кровь.

Эксфузия костного мозга у донора проводится под общей анесте зией посредством множественных аспирации из задних остей под вздошных костей, при необходимости — передних остей и груди ны, — с помощью специальной костномозговой иглы. Данная опе рация может проводиться и с использованием эпидуральной анестезии. Объем эксфузируемого костного мозга определяется необходимым количеством донорских миелокариоцитов и обычно составляет 10-20 мл/кг веса больного. Необходимое количество ядросодержащих клеток для HLA-совместимой родственной алло генной трансплантации костного мозга — 2-3 х 108/кг идеального веса больного, CD34* клеток — 1-2 х 106/кг веса больного, количе ство КОЕ-ГМ — 1-5 х 105/кг веса больного. В случае неродствен ной трансплантации или трансплантации частично совместимых по системе HLA стволовых клеток костного мозга количество заго + тавливаемых мононуклеарных клеток, КОЕ-ГМ, CD34 клеток уве личивается в 2-3 раза для снижения риска отторжения миело трансплантата. В качестве антикоагулянта используется гепарин (12,5-50 МЕ/мл) или 2,4-6% раствор цитрата натрия.

Сепарация костномозговой взвеси производится с целью удале ния эритроцитов в случае несовместимости пары донор-реципи ент по системе АВО и с целью уменьшения объема. При наличии одинаковой группы крови у донора и реципиента костномозговая взвесь может быть инфузирована без сепарации, но обязательно через фильтр. Для удаления эритроцитов обычно применяют либо Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга метод седиментации клеток с последующим центрифугированием, либо сепараторы клеток крови. В качестве седиминтирующих средств используют растворы желатина, гидроксиэтилкрахмала и полиглюкина. В результате объем миеловзвеси уменьшается в 5— 10 раз, а остаточное содержание эритроцитов не превышает 0,5— 2 х 10"/л, то есть составляет менее 1 - 5 % от исходного уровня. При высоком риске гемолитических реакций или РТПХ может исполь зоваться иммуиоселекцня для выделения чистой фракции CD34^ клеток.

При необходимости взвесь донорских миелокариоцитов может быть заморожена при -70-S-196 °С, хотя в обычной практике донор ские стволовые клетки не замораживают.

Заготовка гемопоэтических стволовых клеток из периферичес кой крови осуществляют после ираймирования стволовых клеток гранулоцитарным (Г-КСФ) или гранулоцитарномакрофагальным колонестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) с помощью сепара торов клеток крови. Многочисленные рандомизированные исследо вания показали, что Г-КСФ более эффективен, чем ГМ-КСФ, а су точные дозы 5-10 мкг/кг более эффективны, чем дозы 2-4 мкг/кг.

Увеличение суточной дозы Г-КСФ до 20 мкг/кг не имеет преиму ществ перед дозой 10 мкг/кг. Обычно для праймирования стволо вых клеток Г-КСФ используется в течение 5 дней. Сбор перифери ческих стволовых клеток (ПСК) обычно осуществляют на 4-й и (или) 5-й день на фоне нарастания циркулирующих в крови CD клеток. Для получения достаточного количества стволовых клеток за каждую процедуру сепаратором обрабатывается 2 - 3 объема цир кулирующей крови. Необходимое количество ядросодержащих клеток для HLA-совместимой родственной аллогенной ТСК пери ферической крови — 3-4 х 108/кг идеального веса больного, CD34* клеток — 3-4 х 106/кг веса больного, количество КОЕ-ГМ — 2 10 х 10'/кг веса больного. В случае неродственной транспланта ции или трансплантации частично совместимых по системе HLA стволовых клеток рекомендуется использовать не менее 8,0 х 106/кг веса больного CD344 клеток.

В связи с высоким содержанием стволовых клеток в пуповинной крови для эффективной их трансплантации достаточно заготавли вать не менее 3 х 107/кг веса больного мононуклеарных клеток, не менее 1,2 х 105/кг веса больного CD34+ клеток (Laughein M. J. et al, 2001). Заготовку клеток пуповинной крови осуществляют в ро дильных домах с применением шприцевого метода или стандарт ных наборов для взятия донорской крови после канюлирования умбиликальиой вены. Обычно удается получить 75-220 мл пупо 780 Часть 2. клиническая гематология винной крови, содержащей 1,5-2,0 х 106/мл мононуклеарных кле ток. Сепарацию пуповинной крови проводят с целью удаления эритроцитов перед замораживанием стволовых клеток. Использу ются методы выделения лейкоцитов в градиенте плотности или седиментации эритроцитов. Криоконсервирование клеток пупо винной крови осуществляют с помощью программного заморажи вателя с использованием в качестве криопротектора диметилсульф оксида (Harris D. Т. et al., 1994).

Использование иммуносортеров (CliniMACS, Isolex300i и др.) позволяет выделять чистую фракцию CD34 клеток из взвеси мо нонуклеаров, полученных при заготовке стволовых клеток крови или костного мозга. Однако при использовании иммуносортеров теряется от 10 до 30% CD34~ клеток и удаляются зрелые Т-лимфо циты, что приводит к увеличению риска отторжения транспланта та и развитию рецидивов онкогематологических заболеваний в свя зи с отсутствием реакции трансплантат против лейкоза (GVL).

В то же время высокое содержание в трансплантате Т-лимфоцитов может приводить к тяжелой острой реакции трансплантат против хозяина (оРТПХ).

Удаление Т-лимфоцитов из трансплантата снижает риск оРТПХ, но увеличивает риск отторжения донорских стволовых клеток, что особенно значимо при неродственных аллогенных ТСК.

В связи с этим в настоящее время широко изучается вопрос о количестве Т-лимфоцитов, необходимых для приживления транс плантата и сохранения GVL-реакции без увеличения риска РТПХ.

Считается, что при содержании в трансплантате CD3 + клеток мень ше 4,0 х 10' ца 1 кг веса больного риск РТПХ уменьшается.

Использование донорских стволовых клеток периферической кро ви по сравнению с костномозговыми стволовыми клетками сопро вождается несколько большим риском развития РТПХ (Culter С. et al, 2001). При использовании стволовых клеток пуповинной крови риск оРТПХ и хронической реакции трансплантат против хозяина (хрРТПХ) меньше в 6 и 4 раза соответственно, чем при применении костномозговых стволовых клеток (Rocha V. et al, 2000).

Инфузию гемопоэтических стволовых клеток больному осу ществляют внутривенно капельно со скоростью 40-60 капель в минуту.

Обязательным компонентом трансплантации аллогенных гемо поэтических клеток является проведение химиолучевой подготов ки или кондиционирования больного к трансплантации, обеспечи вающего эрадикацию измененного гемопоэза и приживление до норских стволовых клеток. В настоящее время применяют десятки Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга различных комбинаций химиопрепаратов и лучевой терапии для подготовки к аллогенной ТСК. В практике лечения взрослых па циентов используют режимы кондиционирования, которые пред ставлены в табл. 51.

Таблица Режимы кондиционирования при трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток Сроки примене Режим конлиционирования Доза ния, дни 1. Миелосан (бусульфан) + цикяофосфамид:

' миелосан 4 мг/кг/сут - 4 мг/кг/сут миелосан - миелосан 4 мг/кг/сут - миелосан 4 мг/кг/сут - 60 мг/кг циклофосфамид _ 60 мг/кг ииклофосфамид отдых ТСК 2. Миелосан + циклофосфамид:

4 мг/кг/сут миелосан - миелосан 4 мг/кг/сут - миелосан 4 мг/кг/сут 4 мг/кг/сут миелосан - циклофосфамид 50 мг/кг - циклофосфамид 50 мг/кг -4 ' 50 мг/кг циклофосфамид - _•) 50 мг/кг циклофосфамид отдых - ТСК 3. Циклофосфамид + тотальное облучение тела (ТОТ):

циклофосфамид 50 мг/кг циклофосфамид 50 мг/кг - циклофосфамид 50 мг/кг - циклофосфамид 50 мг/кг - ТОТ - 2,5 Гр тот _з 2,5 Гр _ тот 2,5 Гр тот - 2,5 Гр ТСК Часть 2. Клиническая гематология Продолжение таблицы Сроки примене Режим кондиционирования Доза ния, дни 4. ТОТ + циклофосфамид:

2Гр - ТОТ ТОТ 2Гр - 2ГР ТОТ 2Гр ТОТ • ТОТ 2Гр -. 2ГР ТОТ Отдых циклофосфамид 60 мг/кг циклофосфамид 60 мг/кг - Отдых тек 5. Миеюсан (бусульфан) + циклофосфамид + VP-16 (вепезил):

миелосан (бусульфан) -9...- 4 мг/кг/сут 60 мг/кг циклофосфамид -4...- VP-16 10 мг/кг/сут 5...- Отдых - ТАКМ 6. Миелосан (бусульфан) + циклофосфамид + мелфалан:

миелосан 4 мк/кг/сут - миелосан 4 мк/кг/сут - миелосан 4 мк/кг/сут _ миелосан 4 мк/кг/сут - циклофосфамид 60 мг/кг - _ _ 60 мг/кг циклофосфамид мелфалан 90 мг/кг - тек 7. Миелосан + циклофосфан + ве пезид + антилимфоцитарный гло булин (АЛ Г):

миелосан 3 мг/кг - миелосан 3 мг/кг - миелосан 3 мг/кг - миелосан 3 мг/кг - вепезид 10 мг/кг - вепезид 10 мг/кг - вепезид 10 мг/кг - циклофосфамид 50 мг/кг - Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга Окончание таблицы Сроки примене Режим кондиционирования Доза ния, дни циклофосфамид 50 мг/кг - - циклофосфамид 50 мг/кг - АЛГ 10 мг/кг _] АЛ Г 10 мг/кг АЛГ 5 мг/кг тек 5 мг/кг + АЛГ + 5 мг/кг АЛГ 8. Циклофосфамид:

50 мг/кг циклофосфамид - 50 мг/кг циклофосфамид - 50 мг/кг циклофосфамид - 50 мг/кг циклофосфамид - тек 9. Флударабин + бусульфан + антитимопи гарный глобулин (АТГ):

30 мг/кг -10... - флударабин -6...- 4 мг/кг бусульфан (миелосан) -4...- АТГ 10 мг/кг тек Первый и второй режимы кондиционирования больше подхо дят при ОНЛЛ в стадии ремиссии заболевания, хронической фазе хронического миелолейкоза, но могут использоваться и при забо леваниях, при которых выполняется аллогенная ТСК. Третий и четвертый режимы, в основе которых лежит применение ТОТ, наи более эффективны при ОЛЛ;

лимфомах высокой степени злокаче ственности, особенно при высоком риске рецидива заболевания;

при ХМЛ в случае длительного приема больными миелосана в анамнезе. Пятый и шестой режимы кондиционирования являются усиленными и наиболее эффективны у больных с факторами рис ка, с резистентными формами лейкозов, при выполнении аллоген ной ТСК в период рецидива острого лейкоза, прогрессирующей стадии и бластного криза ХМЛ. Седьмой режим предназначен для больных ХМЛ с высоким риском отторжения и выраженным фиб розом костного мозга, а также если в анамнезе применяют длитель ные курсы лечения миелосаном. Восьмой режим — для подготовки к ТСК больных апластической анемией.

784 Часть 2. Клиническая гематология Для подготовки больных к аллогенной ТСК в последние годы используют так называемые немиелоаблативные режимы конди ционирования, обладающие невыраженной миелотоксичностью, но глубокой иммуносупрессией. Они основаны на применении флю дарабина, циклофосфамида и антилимфоцитарного иммуноглобу лина. Классическим стал немиелоаблативный режим, предложен ный Sh. Slavin и соавторами в 1998 г. (режим 9).

Кондиционирование к аллогенной ТСК детей имеет свои осо бенности, обусловленные, во-первых, другим соотношением доз химиопрепаратов и веса пациента, во-вторых, большим негатив ным влиянием тотального облучения тела на рост и эндокринные функции, что ограничивает возможности клинического использо вания режимов подготовки, включающих ТОТ. Особенно подвер жены негативным эффектам ТОТ дети младше 2 лет. Поэтому рекомендуется использовать тот или иной режим кондициониро вания в зависимости от возраста ребенка. Больным ОЛЛ группы высокого риска младше 2 лет может быть рекомендован протокол «бусульфан + этопозид + циклофосфамид»:

бусульфан 5 мг/кг, день -8-5;

этопозид 40 мг/кг, день -4;

циклофосфамид 60 мг/кг, день -3-2.

У больных ОЛЛ группы высокого риска старше 2 лет использу ют режимы с включением ТОТ. Детям с ОНЛЛ или миелодиспла стическим синдромом проводят режимы кондиционирования без ТОТ. При этом в возрасте до 3 лет используют режимы «бусуль фан + циклофосфамид» или «бусульфан + циклофосфамид + мел фалан» с суточными дозами буссульфана из расчета 5 мг/кг, а после 3 лет — 4 мг/кг.

Эффективность аллогенной трансплантации стволовых гемо поэтических клеток во многом определяется адекватной иммуно супрессивной терапией, направленной на профилактику реакции трансплантат против хозяина и отторжения донорского гемопоэ тического трансплантата. Профилактику РТПХ проводят с помо щью препаратов циклоспорина А, метотрексата, селлсепта, глюко кортикоидных препаратов. Можно использовать одну из следую щих схем профилактики РТПХ.

1. Сандиммун 3 мг/кг с -1 дня до + 100-й день, с уменьшением дозы на 5% в неделю с +101 дня до полной отмены. В случае повы шения креатинина крови и снижения фильтрационной способнос ти почек дозу сандиммуна снижают до максимально переносимой.

При высоком риске РТПХ применение циклоспорина А в полных дозах может быть пролонгировано до +180 дня. В то же время при Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга выполнении немиелоаблативных режимов кондиционирования с последующим применением донорских лимфоцитов для воздей ствия на резидуальную болезнь применение циклоспорина А огра ничивают 60 днями.

2. Метотрексат 15 мг/м2 — день +1-Й, 10 мг/м2 — день +3, +6, +11-й. В последние годы в случае применения циклоспорина А отказываются от дополнительного использования преднизолона и других глюкокортикоидов в ранний посттрансплантационный пе риод из-за их минимального положительного профилактического эффекта в отношении РТПХ, при достоверном увеличении часто ты инфекционных осложнений.

В случае непереносимости препаратов циклоспорина А исполь зуют селлсепт (микофенолат мофетил) в суточной дозе 2,0 г. В ка честве иммуносупрессивного агента может быть использован так же FK506 (tacrolimus) в дозе 0,03 мг/кг/сут (Hiraoka A. et al, 2001).

Одним из методов профилактики оРТПХ является удаление Т-лимфоцитов из трансплантата. Однако удаление Т-клеток со провождается увеличением риска отторжения трансплантата и ре цидива заболевания. Поэтому осуществляют частичное удаление Т-лимфоцитов из миелотрансплантата, чтобы в нем оставалось не менее 1,0 х Ю'/кг, но не более 1,0 х 105/кг Т-клеток. Минимизация содержания Т-лимфоцитов в трансплантате позволяет снизить риск оРТПХ, но избежать риска отторжения донорских стволовых кле ток. В настоящее время с целью профилактики и лечения РТПХ используют также препараты антитимоцитарного глобулина, ан тител к CD3 + клеткам, интерлейкину 12, CD52+ клеткам, рецепто ру интерлейкина 2 и интерлейкина 10;

негативную иммуноселек цию CD3", CD4H, CD8* клеток;

позитивную иммуноселекцию CD34* клеток;



Pages:     | 1 |   ...   | 19 | 20 || 22 | 23 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.