авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 20 | 21 || 23 | 24 |   ...   | 25 |

«гематология Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора К. М. Абдулкадырова.- Г о с у д а р с т ...»

-- [ Страница 22 ] --

включают в режимы кондиционирования внутри венные иммуноглобулины и, прежде всего пентаглобин;

применя ют ультрафиолетовое облучение крови, препараты микофеноло вой кислоты (микофенолат мофетил) и метрагила (Hale G. et al., 1998;

Winstone В. J. etal, 2001;

Cocie G. et al., 2001).

В последние годы в качестве профилактики острой РТПХ стали использовать препараты Г-КСФ, которые за счет изменения суб популяций хелперных клеток блокируют каскад межклеточных взаимодействий, приводящих к развитию РТПХ.

Профилактику отторжения аллогенных стволовых клеток про водят больным, имеющим следующие факторы риска: 1) отсут ствие полной HLA-совместимости донора и реципиента;

2) высо кий титр ауто- и аллоантител к форменным элементам крови в сыворотке реципиента, обусловленный большим количеством ге Часть 2. Клиническая гематология мотрансфузий в анамнезе;

3) недостаточное количество стволовых клеток в трансплантате, что бывает при использовании пуповин ной крови или при большой разнице в весе донора и реципиента;

4) дефектность стромы костного мозга больного, выраженный фиб роз костного мозга.

Профилактика отторжения миелотрансплантата также строит ся на основе учета данных факторов. Использование стволовых клеток крови в данном случае более предпочтительно, чем клеток костного мозга. Причем они заготавливаются в большем количе стве клеток, чем при стандартной ситуации. В режим кондициони рования рекомендуется включать антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) в дозе 10-30 мг/кг в течение 3-5 дней и начиная с дня 0 до момента приживления трансплантата применяют Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг веса. В случае применения костномозгового транспланта та дополнительное значение может иметь инфузия больному лей коцитарной взвеси донора (0,5-1,0 х 10'Укг клеток) в день +2, +4, +6,+8,+10.

При высоком титре ауто- и аллоантител к форменным элемен там крови перед инфузией стволовых клеток реципиенту может быть выполнен плазмаферез.

Приживление трансплантата после аллогенной ТС К оценива ют прежде всего по показателям периферической крови. Критери ями приживления трансплантата является повышение количества лейкоцитов в крови — до 1,0 х 109/л, гранулоцитов — 0,5 х 109/л, тромбоцитов — 20 х 109/л и 50 х 109/л (без трансфузий концентра та тромбоцитов), уровень НЬ в крови — не менее 90 г/л (без транс фузий эритроцитарной массы). Сроки полного (трехросткового) приживления аллогенного костного мозга при использовании мие лоаблативных режимов кондиционирования колеблются от 17 до 95 дней, аллогенных периферических стволовых клеток — 10 120 дней. Причем количество лейкоцитов в крови достигает 1,0 х 109/л при использовании для трансплантации стволовых кле ток костного в среднем на 19-25-й день, стволовых клеток перифе рической крови — на 14-18-йдень, количество гранулоцитов в кро ви достигает 0,5 х 10 /л соответственно в среднем на 19-30-й и 14 20-й день, количество тромбоцитов в крови достигает 20 х 109/л соответственно в среднем на 18-й и 25-й день, а 50 х 109/л соответ ственно в среднем на 45-й и 36-й день (Champlin R. E. et al., 2000).

Ускорение приживления трансплантата при использовании ство ловых клеток крови обусловлено прежде всего праймирующим эффектом ростовых факторов, применяемых на этапе заготовки клеток, на стволовые клетки, а также большим числом инфузируе Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга мых больному частичнокоммитированныхгемопоэтических клеток предшественниц. В ряде случаев при аллогенной ТС К может иметь место изолированное затяжное приживление одного из ростков крот ветворения. Чаще всего это касается тромбоцитарного ростка.

При использовании немиелоаблативных режимов кондициони рования периода аплазии кроветворения может не быть, поэтому для оценки приживления трансплантата и полноты химеризма кро ветворения необходимо использовать специальные методы. Од ним из методов оценки химеризма кроветворения после аллогенной ТСК является анализ фрагментов ДНК. Исследования проводят с помощью анализа ПДРФ (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) и ПЦР (полимеразная цепная реакция). Анализ ПДРФ заключается в рестрикции ДНК по Taq 1 с последующим разделением продуктов рестрикции в 0,8%-ном агаровом геле, их переносе на нейлоновую мембрану по Саузерну и гибридизации с меченным i 2 P или дигоксигенином зондом. В качестве последнего используют полиморфную пробу R\v 209. В настоящее время для оценки химеризма используют методы, основанные на ПЦР-тех нологии. Анализ ПЦР продуктов проводят в 2% агарозном или 10% полиакриламидном гелях, с их последующим окрашиванием бромистым этидием. Для тестирования аллельного полиморфизма средних тандемных повторов в локусах различных генов может быть использовано много систем. Поскольку не исключена вероят ность совпадения картин аллельного полиморфизма между доно ром и реципиентом, на первом этапе мониторинга лучше использо вать несколько (от 2 до 4) систем, позволяющих выявлять поли морфные аллели в локусах различных генов, и в подавляющем большинстве случаев обнаружить различия между донором и ре ципиентом в распределении аллелей хотя бы по одному из тести руемых локусов. Именно это различие и используют для монито ринга функционирования донорского костного мозга. Например, для оценки его приживления может использоваться оценка поли морфизма VNTR локусов D1S80 (рМСТ 118), D17S5 (YNZ 22), а также локусов гормона роста (хромосомы 17q22-24) и моноамино оксидазы (Х-хромосомы 11,3). Эта комбинация позволяет вы явить аллельное различие донора аллогенных стволовых клеток и реципиента в 90% случаев. Причем в первый месяц после аллоген ной ТСК только у половины больных имеется полная химера (пол ное замещение донорскими стволовыми гемоиоэтическими клет ками кроветворения реципиента). У второй половины пациентов наблюдается смешанный химеризм, что указывает на необходи мость длительного посттрансплантационного ДНК-мониторинга.

Часть 2. Клиническая гематология Цитогенетическое исследование клеток костного мозга также используют для оценки приживления миелотрансплантата и пол ноты химеры кроветворения в случае различного пола пары до нор-реципиент. Оно позволяет отслеживать динамику исходных цитогенетичееких изменений, имеющих место у больных до транс плантации. Данный метод дает возможность контролировать при живление донорских стволовых клеток только у 40-50% больных.

Иммунологические методы оценки приживления транспланта та, в частности HLA-типирование. могут помочь в отслеживании химеризма костного мозга только в случае отсутствия полной HLA совместимости донора и реципиента.

В случае антигенного различия донора и реципиента одним из методов контроля за приживлением аллогенных стволовых клеток является исследование эритроцитов больного по системам АВО, Резус (D, С, Е, с, е), Келл-Келлано и MN. Исследование больших и малых эритроцитарных антигенов после аллогенной ТСК позво ляет контролировать химеризм костного мозга у 70% больных. Не достатком данного метода является невозможность его примене ния в первый месяц после трансплантации стволовых клеток из-за длительной циркуляции собственных эритроцитов реципиента в кровотоке.

Таким образом, с целью контроля за функционированием до норского костного мозга в носттрансплантационном периоде дол жно проводиться комплексное исследование клеток крови и кост ного мозга, включающее цитогенетическое исследование, морфо логический анализ, определение групповых антигенов эритроцитов и анализ фрагментов ДНК.

Эффективность аллогенной ТСК определяется во многом адек ватностью и правильностью проведения терапии поддержки. С мо мента поступления больных в отделение трансплантации костного мозга и до дня -1 больные получают аллопуринол по 200 мг/м2/ день с целью профилактики мочекислой нефропатии. За 48 часов до приема миелосана (бусульфана) для профилактики судорожно го синдрома назначают дифенин 0,117 х 3 раза в день. Прием ди фенина прекращают через 48 часов после последнего приема мие лосана. За 24-48 часов до начала кондиционирования больного переводят на питание стерильной пищей и начинают деконтами нацию кишечника: назначают per os ципрофлоксацин 0,5 г/м /день, бактрим (бисептол) 480 мг х 2 раза в день, неадсорбируемые анти биотики (гентамицин, канамицин, полимиксин) и метронидазол.

Деконтаминацию кишечника проводят до установления факта при живления костного мозга и повышения количества гранулоцитов Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга крови до 0,5 х 109/л. Прием бисептола обеспечивает профилакти ку инфекции, вызываемой Pneumocysta Carini. Для профилактики грибковой инфекции используют дифлюкан 200 мг/м2 х 2 раза в день до момента приживления костного мозга, затем доза снижает ся до 200 мг/м2/день до +90 дня. С целью профилактики цитомега ловирусной инфекции назначают гипериммунный антицитомега ловирусный иммуноглобулин цитотект 1-2 мл/кг, в/в, день -10, +1, +11, +21 и далее раз в 10 дней до дня +90 после трансплантации аллогенных стволовых клеток. Профилактику герпетической ин фекции проводят ацикловиром 250 мг/м2, 3 раза в день, в/в, с + дня до момента приживления костного мозга, затем 200 мг/м2 день до +90 дня после аллогенной ТС К. Профилактику веноокклюзи онной болезни печени проводят гепарином 100 ед./кг/сут в виде непрерывной в/в инфузии с первого дня кондиционирования до дня +21 после трансплантации.

Кондиционирование осуществляют на фоне форсированного диуреза из расчета 2,5-3 л/м 2 жидкости в сутки. В дни введения циклофосфамида с целью профилактики геморрагического цисти та вводят препарат Mesna (уромитексан) из расчета 75-150% от дозы циклофосфамида. Пациентам с выраженным мукозитом и агранулоцитозом проводят полное парентеральное питание из рас чета 30-35 ккал/кг веса. Гемокомпонентную терапию больным применяют, по возможности, только после инфузии донорского костного мозга с целью поддержания уровня гемоглобина крови 80 г/л, тромбоцитов — 10 х 10!)/л. Все компоненты крови дол жны быть облучены в дозе 24 Гр для профилактики поеттранефу зионной реакции трансплантат против хозяина. Использование лей коцитарных фильтров снижает риск поеттрансфузионных ослож нений и, прежде всего, риск цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у ЦМВ-серонегативных реципиентов стволовых клеток крови и костного мозга.

При проведении аллогенной ТСК необходимо учитывать ос новные осложнения и токсические реакции, обусловленные хи миолучевой терапией и самой трансплантацией донорских клеток.

Токсичность и осложнения, связанные с кондициоушрованием к аллогенной ТСК: тошнота и рвота (все цитостатические препара ты);

задержка жидкости (чаще — циклофосфамид);

кардиотоксич ность (чаще — циклофосфамид, но причиной могут быть также и другие алкилирующие препараты);

энтеропатия, диарея (чаше — вепезид, циклофосфамид, мелфалан, ТОТ);

мочекислая нефропа тия (все цитостатические препараты,ТОТ);

геморрагический цис тит (ранний период — циклофосфамид, поздний - вирусная ин 790 Часть 2. Клиническая гематология фекция);

кожная сыпь, эритема кожи (циклофосфамид, ТОТ);

ге молитическая анемия (циклофосфамид);

судорожный синдром (чаще — миелосан,);

паротит, панкреатит (ТОТ);

гиперпигмента ция кожи (ТОТ, миелосан);

острая почечная или печеночная недо статочность (все цитостатические препараты, ТОТ);

стоматит, эзо фагит (чаще — вепезид, мелфалан, циклофосфамид): пневмонит (чаще ТОТ, миелосан);

лихорадка (ТОТ, все цитостатические пре параты);

тромбоэмболические осложнения.

Токсичность и осложнения, связанные с трансплантацией (ин фузией) стволовых клеток крови и (или) костного мозга: перегрузка объемом;

тромбоэмболия легких;

аллергические реакции;

повыше ние или снижение артериального давления;

внутрисосудистый ге молиз.

Токсичность и осложнения в ранний посттрансплантационный период: геморрагические осложнения;

веноокклюзионная болезнь печени (чаще — ТОТ, миелосан, вепезид);

инфекционные ослож нения;

отсутствие приживления донорских стволовых клеток или одного из ростков кроветворения, а также отторжение костного мозга;

гепатиты;

миокардиодистрофия;

острая реакция трансплан тат против хозяина (оРТПХ).

Поздние осложнения аллогенной ТСК: нарушение роста и разви тия у детей;

лейкоэнцефалопатия;

вторичные опухоли;

катаракта;

аменорея;

бесплодие;

кардиомиопатия;

фиброз легких;

хроничес кий гепатит;

гипотиреоз;

хроническая реакция трансплантат про тив хозяина (хрТПХ).

На фоне увеличения числа больных, выздоровевших от неизле чимых ранее гематологических заболеваний, именно поздние ос ложнения трансплантации стволовых клеток, связанные с приме нением в период кондиционирования высоких доз лучевой и (или) цитостатической терапии, создают предпосылки для инвалидиза ции пациентов и снижения качества их жизни. Около 30-50% муж чин детородного возраста в посттрансплантационный период име ют а- или олигоспермию и более 50% женщин — аменорею* У 10 30% детей отмечаются нарушения развития и роста, связанные с гормональной дисфункцией. Кроме того, у 10-20% больных через 10-20 лет после ТСК развиваются вторичные опухолевые заболе вания, связанные с выраженным мутагенным и иммуносупрессив ным эффектом аблативных режимов кондиционирования. Это ука зывает на необходимость разработки новых режимов, не вызываю щих данные осложнения. Перспективным направлением в данном случае является разработка и дальнейшее совершенствование не миелоаблативных режимов кондиционирования.

Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга Наиболее серьезные осложнения аллогенной ТСК — развитие острой и хронической реакции трансплантат против хозяина. Ос новными факторами риска оРТПХ являются неполная совмести мость донора и реципиента по большим и (или) малым антигенам HLA, разнополость донора и реципиента, применение токсичных режимов кондиционирования (в том числе высокодозного ТОТ), недостаточная иммуносупрессия (иммуносуирессия преднизоло ном или снижение дозы циклоспорина А (сандиммуна) на 80% и более), возраст больных 40 лет, дополнительная инфузия донор ских лейкоцитов или инфузия повышенного количества миелока риоцитов или клеток периферической крови при трансплантации.

Диагностика оРТПХ основывается на клинических критериях, по которым строится классификация стадирования данного ос ложнения.

1-я стадия — макулопапулезная сыпь, занимающая 25% пло щади тела;

уровень билирубина в сыворотке крови — 34-50 мкмоль/л;

жидкий стул — 500 -1000 мл/день.

2-я стадия — макулопапулезная сыпь, занимающая 25-50% по верхности тела;

уровень билирубина в сыворотке крови — 102 мкмоль/л;

жидкий стул — 1000-1500 мл/день.

3-я стадия - генерализованная эритродермия;

уровень билиру бина — 103-255 мкмоль/л;

жидкий стул — 1500 мл/день.

4-я стадия — генерализованная эритродермия с буллезными высыпаниями и десквамацией;

билирубин — 255 мкмоль/л;

вы раженные боли в животе, клиника кишечной непроходимости.

Появление перечисленной выше симптоматики в первые 100 дней после аллогенной ТСК является основанием для диагноза оРТПХ.

При оценке тяжести оРТПХ используют вышеперечисленные кри терии, предложенные Н. Glucksberg и соавторами в 1974 г. Легкая степень оРТПХ (1) сопровождается только кожными проявления ми, характерными для 1-2-й стадий. Умеренная оРТПХ (2) сопро вождается кожными проявлениями, характерными для 1-3-й ста дий, и поражением печени и ЖКТ, характерными для 1-й стадии.

Тяжелая степень оРТПХ (3) характеризуется поражением кожи, печени и ЖКТ, соответствующим 2-й и 3-й стадиям. Сверхтяжелая или угрожающая жизни оРТПХ (4) характеризуется поражением кожи, печени, ЖКТ, свойственным 2-4-й стадиям оРТПХ. В кли нических исследованиях при характеристике частоты встречаемо сти оРТПХ 3-я и 4-я степени тяжести объединяют в одну группу тяжелой острой реакции трансплантат против хозяина, при кото рой, наряду с перечисленными клиническими признаками, часто встречаются гипертермия, ухудшение соматического статуса, сни 792 Часть 2. Клиническая гематология жение веса, увеличение лимфоузлов, селезенки, вилочковой желе зы, щитовидной железы, суставов и легких.

Использование для диагностики оРТПХ биопсии кожи, слизи стой прямой кишки, печени не всегда бывает информативным, осо бенно в ранний посттрансплантационный период, когда измене ния в коже и слизистых связаны с токсическим эффектом химио терапии. При микроскопическом и электронномикроскопическом исследовании биоптата кожи наблюдается гибель базальных кера тиноцитов, часть из которых имеет признаки апоптотического по вреждения, на фоне инфильтрации эпителиального слоя кожи боль шими гранулярными лимфоцитами. Это сопровождается диссоци ацией верхних слоев эпидермальных клеток от базалыюго слоя кожи и развитием очагов некроза.

Проведение адекватной профилактики оРТПХ с помощью ком бинации метотрексата, циклоспорина А, преднизолона, включение в режим кондиционирования антилимфоцитарного глобулина позво ляет снизить частоту оРТПХ с 35-70% (при профилактике мето трексатом и преднизолоном) до 16%. Терапия оРТПХ включает в себя назначение метилпреднизолона в дозе 2 мг/кг/день. Неэффек тивность лечения в течение 3 суток является показанием к увеличе нию дозы метилпредпизолона до 10-20 мг/кг/день и (или) лечению с помощью антитимоцитарного глобулина, различными моноклональ ными антителами (ОКТЗ, антителами к рецептору интерлейкина 2, антителами к туморнекротическому фактору). Иммуносупрессив ная терапия может быть усилена селлсептом в дозе 2,0 г/сут. Эф фективность лечения тяжелой формы оРТПХ при резистентности к стандартным дозам преднизолона составляет 35-70%. В последние годы для лечения РТПХ используют также методику ультрафиоле тового облучения крови, которая бывает эффективной у больных с резистентностью к глюкокортикоидам (Greinix Н. Т. et al, 1998).

Хроническая РТПХ (хрРТПХ) развивается у 30-40% больных через 3-6 месяцев аллогенной ТСК либо как самостоятельный синдром, либо как исход оРТПХ. Диагноз хрРТПХ устанавливает ся клинически и подтверждается гистологическим исследованием кожи, слизистой рта или прямой кишки. Клиника хрРТПХ поли морфна и может проявляться в виде поражения слизистых рта и глаз, развития «сухого синдрома», поражения печени по типу хро нического гепатита и суставов, вплоть до развития анкилозов, хро, ническими вирусными инфекциями, аутоиммунным агранулоци тозом и тромбоцитопенией. Причем снижение числа тромбоцитов в крови менее 100 х 10 /л считается прогностически неблагопри ятным признаком. Профилактика хрРТПХ проводится по тем же Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга принципам иммуносупрессивной терапии, как и оРТПХ. Следует отметить, что ранняя отмена циклоспорина А, проведение терапии донорскими лимфоцитами является фактором риска развития хрРТГТХ. Лечение хрРТПХ должно включать комбинацию цик лоспорина А и преднизолона. При неэффективности данной тера пии применяют талидомид, частичное облучение тела или облуче ние лимфоидных органов, селлсепт. В ряде случаев может быть эффективным ультрафиолетовое облучение крови (Greinix H. Т.

et al., 1998). Принципиальное значение в процессе терапии хрРТПХ имеет профилактика вирусных, грибковых и бактериальных инфек ций, которые часто и являются непосредственной причиной смерти.

Методика трансплантации аутачогичных гемопоэтических стволовых клеток Источниками стволовых клеток при аутологичной ТСК служит костный мозг или периферическая кровь. Получение стволовых клеток у онкогематологических больных осуществляют в период ремиссии заболевания, когда примесь резндуальных лейкозных клеток минимальна. В настоящее время 90% всех аутологичных ТСК составляют трансплантации периферических стволовых кле ток крови и только 10% — костного мозга. Это обусловлено отсут ствием риска общей анестезии, более коротким сроком постцпто статической аплазии кроветворения и, соответственно, риска пост трансплантационных осложнений. Вместе с тем заготовка ство ловых клеток из костного мозга остается традиционной и обеспе чивает полноценное приживление трансплантата без применения ростовых факторов. Кроме того, заготовка стволовых клеток из костного мозга используется в педиатрической практике, когда про ведение аппаратного цитафереза с помощью клеточных сепарато ров сопряжено с высоким риском осложнений.

Техника заготовки костного мо_зга впервые описана в 1970 г.

D. Thomas и R. Storb и с тех пор не претерпела существенных изме нений.

Эксфузия костного мозга проводится под общей или эпиду ральной анестезией путем множественных аспирации из задних остей подвздошных костей, при необходимости — передних остей и грудины. Необходимое количество миелокариоцитов для ауто логичной ТСК — 1 -2 х 10"/кг идеального веса больного (при пла нируемой очистке костного мозга — 4 х 108/кг), CD34^ клеток — 1-2 х lO''/кг веса больного, количество КОЕ-ГМ — 1,0 х ЮУкг'веса больного. При заготовке аутологичного костного мозга обычно экс фузируют 15 мл/кг костного мозга. После сепарации костного мозга 794 Часть 2. Клиническая гематология аутологичные эритроциты и плазму возвращают больному, а фрак ция мононуклеарных клеток замораживается.

Для получения стволовых клеток из периферической крови ис пользуются различные режимы их мобилизации: большие дозы циклофосфамида (7 г/м 2 ), колонестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ — в дозе 5-10 мкг/кг в течение 5 дней) или комбинацию циклофосфамида с ростовыми факторами (3-4 г/м циклофосфамида + Г-КСФ или ГМ-КСФ). Наибольший выход CD34* клеток в кровь обеспечивает комбинация химиотерапии и Г-КСФ. При использовании для праймирования КСФ сбор ПСК осуществляют на 5-й и, если необходимо, 6-й день. При использо вании циклофосфамида или циклофосфамида + КСФ сбор ПСК начинают при росте лейкоцитов в крови до уровня более 1,0 х 108/кг и количестве CD34* клеток в 1 мкл крови — более 20. Перифери ческие стволовые клетки заготавливают с помощью клеточных се параторов ( Cobe Spectra, Baxter CS3000, Fresenius AS 104 и др.), получая мононуклеарные фракции лейкоцитов. Обычно за сеанс обрабатывается 2-3 объема циркулирующей крови. Скорость об работки крови 20-80 мл/мин. Необходимое количество стволовых клеток крови для аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток — 3,0 х 10х/кг идеального веса больного (при планируемой очистке костного мозга — 5-6 х 108/кг), CD34' кле ток — 3-4 х 106/кг веса больного, количество КОЕ-ГМ — 1,0 5,0 х 10 /кг веса больного.

Криоконсервирование заготовленных клеток осуществляют с помощью программного замораживателя костного мозга с приме нением 10% раствора диметилсульфоксида (ДМСО). Программы замораживания клеток в зависимости от количества этапов и ско рости охлаждения в различных центрах трансплантации различа ются. Обычно скорость охлаждения миеловзвеси составляет 1-2 °С в минуту. В качестве примера может быть приведена 4-этапная программа замораживания стволовых клеток, используемая в Рос ссийском НИИ гематологии и трансфузиологии Минздрава России:

1-й — с +4 °С до-20 "С, со скоростью 1 °С/мин;

2-й — с -20 °С до -40 °С, со скоростью 2 °С/мин;

3-й — с -40 °С до -80 °С, со скоростью 4 °С/мин;

4-й — с -80 °С до -140 "С, со скоростью 20 °С/мин. Затем контейнеры с миеловзвесью погружают в жидкий азот и хранят при -196 °С, что позволяет сохранить в течение нескольких лет в среднем 96% жизнеспособных клеток. Краткосрочное хранение (не более 2-3 месяцев) стволовых клеток возможно в низкотемпера турных холодильниках при температуре -70 °С. При данной мето дике в среднем сохраняется 80% жизнеспособных клеток. Этан Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга замораживания стволовых клеток необходим при аутологичной ТСК для проведения адекватного режима кондиционирования.

В настоящее время в мире применяют десятки различных ком бинаций химиопрепаратов и лучевой терапии для подготовки к аутологичной ТСК. Кроме перечисленных выше режимов подго товки не только для трансплантации аллогенных стволовых кле ток, но и аутотрансплантации, наиболее часто используют про граммы кондиционирования, которые представлены в табл. 52.

Выполнение аутологичной ТСК всегда сопряжено с риском за грязнения трансплантата резидуалышми опухолевыми клетками, способными вызвать рецидив заболевания в раннем или позднем посттрансплантационном периоде. В качестве очистки костного мозга in vivo рассматриваются режимы интенсификации лечения с Таблица Режимы кондиционирования аутологичных стволовых клеток Режим кондиционирования Доза Сроки применении, дни ВЕАС:

300 мг/м2/сут BCNU - 200 мг/м2/сут этопозид -5...- цитозар 200 мг/м-/сут -5... - циклофосфамид 35 мг/кг/сут -5...- отдых - ТСК BEAM:

300 мг/м2/сут BCNU - этопозид 200 мг/м-/сут -6...- 200 мг/м2/сут цитозар -6...- мелфалан 140мг/м- - отдых - ТСК CVB:

1,5 г/м2/сут циклофосфамид -6...- 800 мг/м2/сут VP-16 -8...- 400 мг/м BCNU - отдых - ТСК Большие дозы мелфалана:

140-200 мг/м мелфалан ТАКМ 796 Часть 2. Клиническая гематология помощью мегадозной полихимиотерапии или длительная терапия поддержания ремиссии (6-9 месяцев) перед заготовкой аутотранс плантата. Наиболее распространенными являются методы очист ки стволовых клеток in vitro (ex vivo) с помощью моноклональных антител к антигенам, представленным на опухолевых клетках, и цитостатических препаратов. Сам процесс криоконсервирования стволовых клеток приводит к гибели части клоногенных резиду альных опухолевых клеток. В первую очередь это касается миело идных лейкозов. Наиболее удобным методом очистки является выделение с помощью иммуносортеров (CliniMACS, Isolex,300i) чистой фракции CD34 клеток, то есть проведение так называемой позитивной иммуноселекции. Этот метод очистки более эффекти вен при выполнении аутологичной ТСК больным лимфомой, лим фогранулематозом, миеломной болезнью и солидными опухоля ми. Использование моноклональных антител к поверхностным ан тигенам опухолевых клеток при проведении негативной иммуно селекции позволяет эффективно осуществлять очистку аутотранс плантата у больных острыми лимфобластными лейкозами, зрело клеточными и высокой степени злокачественности лимфомами, ми еломной болезнью и нейробластомой. В настоящее время исполь зуют комбинацию указанных методов очистки, то есть поэтапно проводят позитивную и негативную иммуноселекцию. В качестве иммунологического способа очистки может быть также использо ван метод комплемент-зависимого лизиса опухолевых клеток с при менением специфичных антител (Т- и В-линейных в зависимости от иммунофенотипа лимфоидной опухолевой клетки). Однако его использование менее эффективно из-за низкой его стандартизации.

Среди методов химической очистки стволовых клеток от рези дуальных опухолевых клеток in vitro наиболее часто используют метод с применением 4-гидропероксициклофосфана (4-НС) или мафосфамида. В данном случае количество заготавливаемых ство ловых клеток должно быть в 1,5—2 раза выше. При этом клетки обычно делятся на две части. Одна часть, содержащая не менее 2 х 108/кг миелокариоцитов, подвергается очистке 4-НС или ма фосфамидом в дозе 100 мкг/мл, затем используется для трансплан тации. Другая — подвергается очистке 4-НС или мафосфамидом в дозе 60 мкг/мл и хранится отдельно на случай отсутствия прижив ления стволовых клеток. Считается, что количество сохранившихся после очистки КОЕ-ГМ должно быть менее 5% от исходного, тогда можно ожидать успешной очистки трансплантата от клоногенных резидуальных клеток. Данный метод очистки наиболее эффективен у больных с миелоидными формами острых лейкозов.

Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга Для оценки приживления аутологичных стволовых клеток ис пользуют гематологические критерии, перечисленные выше при описании аллогенной ТСК.

Основными факторами, влияющими на скорость приживления аутологичных стволовых клеток и, соответственно, профилактику риска развития инфекционных и геморрагических осложнений, являются следующие.

1. Использование КСФ (нсйпогеи, граноцит, лейкомакс) для праймирования стволовых клеток крови и костного мозга сокра щает период приживления.

2. Достаточное количество заготовленных стволовых клеток — при заготовке костного мозга — не менее 1,0 х 108/кг веса миелока риоцитов и 2,0 х 10в/кг веса CD34* клеток, при заготовке перифе рических стволовых клеток — не менее 3,0 х 108/кг веса мононук леарных клеток и 3,0 х 106/кг веса CD34' клеток.

3. Эффективная сепарация и криоконсервирование стволовых клеток, то есть минимальная травматизация и потеря стволовых клеток на этих этапах. Показано, что это может привести к замед лению приживления трансплантата.

4. Применение КСФ в период после трансплантации стволовых клеток. Показано, что при праймировании стволовых клеток перед их заготовкой с помощью КСФ использование КСФ после транс плантации не сокращает сроков приживления. В первую очередь это касается трансплантации периферических стволовых клеток крови. В то же время показано, что в случае применения Г-КСФ после трансплантации аутологичного костного мозга сроки при живления трансплантата сокращаются в среднем на 5-7 дней.

5. Интенсивность предшествующей химиотерапии. Известно, что высокодозная химиотерапия, проводимая в период до транс плантации стволовых клеток, может сопровождаться истощением пула стволовых клеток и замедлением приживления транспланта та. Прежде всего, это касается суммарной дозы антрациклиновых антибиотиков и использования новантрона. В данном случае воз никает необходимость сокращения периода предтрансплантаци онной химиотерапии у больных острым лейкозом. Но это, в свою очередь, может увеличивать риск контаминации трансплантата ре зидуальными лейкозными клетками. Поэтому считается, что для успешного выполнения аутологичной ТСК больным острым лей козом необходима 6-месячная постремиссионная терапия.

6. Тяжелые инфекции, прежде всего цитомегаловирусная инфек ция и бактериальный сепсис. Сроки приживления костного мозга у больных с цитомегаловирусной инфекцией достоверно удлинены.

798 Часть 2. Клиническая гематология 7. Токсичность режима кондиционирования. Использование для кондиционирования больших доз миелосана сопровождается по вреждением стромальных элементов, что может приводить к замед лению приживления. Так, после стандартной программы миелосан + циклофосфан восстановление гемопоэза после ТАКМ требовало достоверно большего времени, чем при применении режимов кон диционирования, не включающих миелосан (UCH. BAVC и BEAM).

8. Проведение очистки костного мозга с помощью мрноклональ ных антител или химиопрепаратов может сопровождаться повреж дением или потерей стволовых клеток, поэтому необходимо увели чить количество заготавливаемых стволовых клеток в 1,5—2 раза.

Одним из важных направлений современного развития транс плантации аутологичного костного мозга является изучение меха низмов активации противоопухолевого иммунитета и внедрение этого опыта в клинику. В этой связи перспективным является ком бинация трансплантации аутологичных клеток и лимфокинакти вированных или дендритных клеток (Margolin К. A. et al., 1999).

Обычно приживление стволовых клеток костного мозга наблю дается на 16-50-е сутки, в среднем — на 30-й день. Наиболее мед ленно идет приживление тромбоцитарного ростка кроветворения, иногда до 3 месяцев и более. При использовании аутологичных стволовых клеток крови период их приживления короче. Как пра вило, приживление гранулоцитарного ростка наблюдается на 14 21-й день, тромбоцитарного ростка — на 8-35-й день в зависимос ти от используемого режима кондиционирования. Длительность периода постцитостатической/лучевой аплазии кроветворения при ТСК - основной фактор, определяющий частоту инфекционных и геморрагических осложнений. Применение Г-КСФ и ГМ-КСФ в дозе 5-10 мкг/кг на этапе посттрансплантационного лечения по зволяет сократить период агранулоцитоза после аутологичной трансплантации костного мозга с 25-45 до 15-25 дней.

Принципы профилактики осложнений и терапии поддержки при выполнении аутологичной ТСК обычно те же, что и при алло генной ТСК. Различие заключается в отсутствии необходимости проведения иммуносупрессивной терапии и более короткой про филактики инфекций.

Виды осложнений, встречающихся при аутологичной транс плантации стволовых клеток, можно разделить в зависимости от этапа процедуры трансплантации.

Осложнения, связанные с кондиционированием к ТСК: тошнота и рвота (все цитостатические препараты);

задержка жидкости (цик лофосфамид, избыточное введение натрия при проведении форси Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга рованного диуреза);

кардиотоксичность (чаще — циклофосфамид, антрациклины);

энтеропатия, диарея (чаще — этопозит, циклофос фамид, мелфалан, ТОТ);

мочекислая нефронатия (все цитостати ческие препараты, ТОТ);

геморрагический цистит (циклофосфа мид);

кожная сыпь, эритема кожи (циклофосфамид, ТОТ);

гемо литическая анемия (циклофосфамид);

судороги, симптомы поражения ЦНС (чаще — миелосан, CCNU, BCNU);

паротит, пан креатит (ТОТ);

гиперпигментация кожи (ТОТ, миелосан);

острая почечная или печеночная недостаточность (все цитостатические препараты);

стоматит, эзофагит (чаще — этопозит, мелфалан, цик лофосфамид);

пневмонит (чаще - ТОТ, миелосан, CCNU, BCNU);

лихорадка (ТОТ, все цитостатические препараты);

тромбоэмболи ческие осложнения;

электролитные нарушения (ТОТ, форсиро ванный диурез).

Осложнения, связанные с трансплантацией (инфузией) размо роженных стволовых клеток крови или костного мозга: тошнота, рвота (ДМСО);

перегрузка объемом;

тромбоэмболические ослож нения;

аллергические реакции;

повышение или снижение АД;

ток сическое повреждение почек (ДМСО);

гемолиз.

Осложнения в ранний посттрансплантационный период: гемор рагические осложнения;

венооклюзионная болезнь печени (чаще — ТОТ, миелосан, этопозит);

инфекционные осложнения;

отсутствие приживления костного мозга или одного из ростков кроветворе ния;

гепатиты (инфекционные, токсические);

миокардиодистро фия;

энтеропатия, стоматит, эзофагит;

пульмонит.

Поздние осложнения ТСК: нарушение роста и развития у детей;

лейкоэнцефалопатия;

вторичные опухоли и лейкозы;

катаракта;

аменорея;

бесплодие;

кардиомиопатия;

фиброз легких;

хроничес кий гепатит;

гипотиреоз.

Наиболее серьезные поздние осложнения возникают у детей в случае применения режимов кондиционирования с включением ТОТ. Наряду с гормональными нарушениями у детей достоверно чаще развиваются вторичные опухоли головы и щитовидной желе зы (Davies S. V. et al, 2000).

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при заболеваниях системы крови Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении острых нелимфобластных лейкозов.Трансплантация стволовых клеток при ОНЛЛ обычно исполь зуется в качестве консолидации ПР1 или ПР2, а также как ранняя Часть 2. Клиническая гематология или поздняя интенсификация лечения. Следует сказать, что при ОНЛЛ прогноз заболевания улучшают как аллогенные, так и ауто логичные ТСК. По данным Европейской группы по транспланта ции костного мозга, от 40 до 60% больных ОНЛЛ в настоящее время могут рассчитывать на полное выздоровление от заболева ния, если трансплантация проводится в период первой ремиссии заболевания (табл. 53).

Таблица Эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при острых нелимфобластных лейкозах (10 972 больных, 1988-2001 гг.) LFS LFS TRM TRM Виды трансплантации стволовых (ПР1) (ПР2) клеток (ПР2) (ПР1) 13+ 1 33 ± Трансплантация аутологичного 45 ±2 21 ± костного мозга без очистки Трансплантация аутологичного 36 ± 4 20 ± 50 ±2 12 ± костного мозга с очисткой Трансплантация аутологичных 40 ±3 16 + 4 27 ±5 17 + пек 24 ± 1 43 ± Трансплантация аллогенного 60 ± 1 35 + костного мозга родственного HLA идентичного 46 ±7 44 ± Трансплантация аллогенных 53 ±3 31 ± ПСК родственных HLA иден тичных 36 ±6 27 ±4 52 ± Трансплантация аллогенного 41 ± костного мозга неродственного HLA идентичного 28 ± 37 ±5 56 ± Трансплантация аллогенных 46 ± стволовых клеток родственных HLA несовместимых Примечание. LFS leukemia free survival — выживаемость без лейкоза;

TRM transplant related mortality смерть, свя занная с трансплантацией столовых клеток.

Родственная аллогенная трансплантация костного мозга от HLA-идентичного донора — наиболее эффективный метод лече ния больных ОНЛЛ. Но при выборе метода ТСК необходимо по мнить, что аллогенная трансплантация сопровождается большей летальностью, чем аутологичная.

Аллогенная ТСК от HLA-совместимого донора-родственника может быть выполнена сразу после достижения полной клинико гематологической ремиссии без проведения курсов консолидации Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга ремиссии (Tallman M. S. et al., 2000). При этом эффективность трансплантации определяется выбором режима кондиционирова ния и цитогенетической группой риска. Использование режимов кондиционирования ТОТ + циклофосфамид по сравнению со стан дартным химиотерапевтическим режимом бусульфан + циклофос фамид обеспечивает увеличение 5-летней безрецидивной выжива емости с 51 до 63% (Socie G. et al., 2001). Прогноз больных ОНЛЛ после аллогенной ТСК зависит от групп риска, формирующихся на основании цитогенетических нарушений. В группе высокого риска (t(9;

22), -7/del и del l i e или без других цитогенетических нарушений, а также комплексные нарушения) возникновение ре цидива после аллогенной родственной HLA-совместимой ТСК в 2,4 раза выше по сравнению с группами низкого и промежуточного риска (Gale R. P. et al., 1995).

Результативность аутологичнои ТСК также зависит от группы риска больных ОНЛЛ. В группе со стандартным риском рецидива заболевания, которым ТСК выполняется в период ПР1 и с этапом очистки трансплантата, удается достигнуть 5-летней безрецидив ной выживаемости у 50—63% взрослых больных, если же очистка трансплантата не производилась, то у 40-50% взрослых больных.

В группе взрослых больных ОНЛЛ с высоким риском рецидива заболевания 5-летняя безрецидивная выживаемость после аутоло гичнои ТСК с этапом очистки трансплантата составляет 33 50%, без очистки — 27-40%. Принципиальное значение при выполне нии аутологичнои трансплантации стволовых клеток имеет интен сивность и длительность химиотерапии на предтрансплантацион ном этапе. Оптимальным считается выполнение аутологичнои ТСК через 6 месяцев после достижения ПР и на фоне цитогенетической ремиссии.

У детей с ОНЛЛ аутологичная ТСК, выполненная в период ПР1, позволяет сохранить ремиссию заболевания в течение 5 лет в 47% случаев. При выполнении аутологичнои ТСК в момент ПР2 и последующей ремиссии ОНЛЛ 5-летняя безрецидивная выживае мость в группе без очистки составляет 30% и с очисткой — 38-52%.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении острых лимфобластных лейкозов Трансплантация гемоноэтических стволовых клеток при ост рых лимфобластных лейкозах (ОЛЛ) применяется как консолида ция ремиссии и как ранняя или поздняя интенсификация лечения.

При сравнении с эффективностью химиотерапии взрослых больных ОЛЛ ПР1 родственной HLA-совместимой ТСК Международным 26 Гематологии. Нов. справочник 802 Часть 2. Клиническая гематология регистром трансплантации костного мозга показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости в среднем с 35-40 до 50%. Причем аллогенная ТСК наиболее эффективна у больных ОЛЛ до 30 лет (Oh H. et al, 1998). Большая эффективность алло генной ТСК по сравнению с химиотерапией у больных ОЛЛ ПР до 40 лег продемонстрирована и другими исследованиями, пока завшими увеличение безрецидивной выживаемости с 31 до 46% (Thiebaut A. et al., 2000). Аллогенная ТСК, безусловно, показана больным ОЛЛ с факторами риска рецидива, к которым можно отнести транслокацию t(9;

22), возраст старше 35 лет, количество лейкоцитов в крови в момент диагноза более 30 тысяч в 1 мкл, время достижения ремиссии — более 4 недель. Использование ал логенной родственной трансплантации стволовых клеток у паци ентов этой группы достоверно увеличивает показатель DFS (вы живаемость без заболевания) с 11 до 44%.

В связи с высокой уффективностью химиотерапии ОЛЛ детско го возраста, обеспечивающей длительную безрецидивную выживае мость у 70-80% пациентов, применение трансплантации стволовых клеток в детской практике в настоящее время ограничено в основ ном лечением больных в период ПР2 и последующих ремиссий или группой высокого риска в ПР1. Применение ТСК в период ПР1, в первую очередь, касается больных с транслокациями 1(9;

22) и t(4;

11), особенно в комбинации с такими факторами риска, как гиперлейко цитоз и резистентность к глюкокортикоидам. Пятилетняя безреци дивная выживаемость больных ОЛЛ этой группы при использова нии только химиотерапии не превышает 15%. Выполнение аут.оло гичной ТСК, неродственной аллогенной ТСК и родственной частично-совместимой ТСК не улучшает результатов лечения по сравнению с высокодозной химиотерапией (Arico M. et al., 2000).

В то же время сравнение эффективности родственной аллогенной HLA-совместимой трансплантации стволовых клеток, выполнен ной в период ПР1, и химиотерапии показало достоверное увеличе ние безрецидивпой выживаемости больных с Ргг ОЛЛ с 25 до 65%.

Применение аллогенной ТСК для лечения больных ОЛЛ детского и подросткового возраста в период ПР2 достоверно повышает резуль тативность лечения по сравнению с химиотерапией: показатель дли тельной безрецидивной выживаемости увеличивается с 17-22 до 40-56% (Barrett A. J. et al., 1994;

Dopfer R. et al., 1991).

Совершенствование методики неродственной аллогенной ТСК позволяет активно использовать данный метод лечения в терапии больны." ОЛЛ. Однако до сих пор ее эффективность ниже по срав нению с родственной ТСК из-за высокой ранней летальности. Так, Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга при анализе 4241 аллогенных трансплантаций стволовых клеток, выполненных в 1991-1997 гг. и зарегистрированных Международ ным регистром трансплантации костного мозга (IBMTR), уста новлено, что безрецидивная выживаемость больных ОЛЛ, кото рым в период первой ремиссии была выполнена родственная или неродственная аллогенная HLA-совместимая трансплантация ство ловых клеток, составила 52 и 44% соответственно.

Значение аутологичной ТСК в терапии больных ОЛЛ обсужда ется на протяжении последних 20 лет. По мнению большинства авторов, сверхинтенсивная химиотерапия с и без поддержки гемо поэтическим аутотрансплантатом дает сопоставимые результаты.

Тем не менее попытки интенсифицировать лечение больных ОЛЛ с помощью аутологичной ТСК продолжаются до сих пор. Исполь зование трансплантации аутологичных гемопоэтических стволо вых клеток в период ПР1 и ИР2, по данным IBMTR, обеспечивает 3-летнюю безрецидивную выживаемость у 43 и 37% соответствен но. Причем если раньше считалось, что выполнение аутологичной ТСК позволяет прекратить проведение терапии поддержания ре миссии, то в настоящее время, по данным Европейской группы по трансплантации костного мозга, желательно проведение данной терапии с помощью 6-меркаптопурнна в течение года после транс плантации. По-видимому, использование аутологичной ТСК и те рапии ОЛЛ должно быть ограничено группой высокого ри.а при отсутствии потенциального HLA-совместимого донора. Блгж;

й шие перспективы применения аутологичной ТСК в практике лече ния больных ОЛЛ связаны с совершенствованием методик очист ки аутотрансплантата от резидуальных лейкозных клеток и вне дрением в протоколы кондиционирования элементов иммуно логического воздействия на лейкозный клон.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении ходжкинских и неходжкинских лимфом Интенсификация лечения больных злокачественными неходж кинскими лимфомами (ЗНХЛ) позволяет в последние годы доби ваться ПР в 70-90% случаев. Однако 5-летняя безрецидивная вы живаемость больных при различных формах и группах риска ко леблется от 10 до 70%. Использование ТСК в качестве этапа интенсификации лечения или для индукции ремиссии заболева ния позволяет повысить эффективность лечения ЗНХЛ III—IV стадии. Не случайно практически четверть всех аутологичных ТСК, выполняемых ежегодно при различных заболеваниях, составляют операции при злокачественных лимфомах. Аллогенные ТСК при 804 Часть 2. Клиническая гематология лимфомах высокой степени злокачественности выполняют значи тельно реже (8% от всех ТСК при ЗНХЛ) ввиду отсутствия преиму ществ последних перед аутологичными ТСК (Gratwohl A. et al., 2001).

Это обусловлено отсутствием клинически значимой реакции транс плантат против лимфомы и большим числом посттрансплантацион ных осложнений, особенно при использовании миелоаблативных режимов кондиционирования. Например, анализ эффективности аллогеннои и аутологичной ТСК больным лимфобластной лимфо мой показал, что 5-летняя безрецидивная выживаемость больных составляла 36 и 39% соответственно (Levine J. E. et al., 2003).

В то же время при лпмфомах низкой степени злокачественности, в частности при фолликулярных и мелкоклеточных лимфомах, во время выполнения аллогеннои ТСК отмечена реакция трансплан тат против лимфомы, что делает перспективным использование дан ного метода лечения в этой группе больных. По данным I. Е Khouri и соавторов (2001), выполнение аллогеннои родственной HLA-COB местимой ТСК с использованием немиелоаблативных режимов кон диционирования позволяет добиваться полной ремиссии заболева ния у всех больных с лимфомами низкой степени злокачественнос ти и обеспечить 2-летнюю безрецндивную выживаемость у 84% боль ных. Эффективна аллогенная ТСК может быть и у больных хроническим лимфолейкозом в стадии прогрессии и при рсзистент ности к терапии флударабином. Использование миелоаблативного режима кондиционирования (циклофосфамид + ТОТ) с последую щей аллогеннои трансплантацией позволяет достигнуть полной ре миссии у 87% больных и обеспечить 3-летнюю безрецидивную вы живаемость на уровне 53% (Khouri I. E et al., 1997).

По данным Международного регистра по трансплантации кост ного мозга, 3-летняя общая выживаемость больных ЗНХЛ ПР посте аутологичной ТСК составила 70%, в первом рецидиве — 40%, в ПР2 — 52%. У больных ЗНХЛ резистентных к индукцион ной химиотерапии использование аутологичной ТСК позволяет достигнуть ПР в 44% случаев, обеспечивать общую 3-летнюю вы живаемость у 31% больных (Yose J. M. et al., 2001). Проведение очистки аутотрансплантата позволяет повысить аутологичной ТСК в среднем на 10%.

Использование в лечении хронического лимфолейкоза и лим фом низкой степени злокачественности программ химиотерапии, включающих такие новые препараты, как флударабин, мабтера, позволило достигать полные ремиссии у 10-60% больных с III—IV стадией заболевания. Однако продолжительность полных ремис сий невелика и составляет в среднем 6-12 месяцев. Включение в Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга терапию данной категории больных ТСК увеличивает продолжи тельность полных ремиссий и обеспечивает безрецидивную 3-лет нюю выживаемость у 50% пациентов. При анализе эффективности аутологичной и аллогенной ТСК у больных лимфомами низкой степени злокачественности, проведенном Международным регист ром трансплантации костного мозга, установлено, что общая 3-лет няя выживаемость после аутологичной ТСК, выполненной в пери од ПР1 больным моложе 45 лет, составила 78%, в ПР2 — 75%, в при первом рецидиве — 65%, в период частичной ремиссии — 60%.

Аллогенная ТСК обеспечивала 3-летнюю общую выживаемость примерно у 50% больных.

Вопрос об аутологичной ТСК больньш лимфогранулематозом в период ПР1 до сих пор не решен в связи с высокой эффектив ностью комбинированной химиолучевой терапии. Считается, что показанием к аутологичной ТСК является резистентность боль ных лимфогранулематозом к стандартной терапии и развитие ре цидива. Вместе с тем следует осознавать сложность получения достаточного для аутологичной трансплантации количества ство ловых клеток у больных, получивших полную программу химио лучевой терапии. В первую очередь это касается заготовки костно мозговых стволовых клеток. Поэтому применение аутологичной трансплантации стволовых клеток периферической крови у боль ных лимфогранулематозом более предпочтительно, чем. транс плантация аутологичного костного мозга. По данным Международ ного регистра трансплантации костного мозга, 3-летняя выживае мость больных лимфогранулематозом после аутологичной ТСК с резистентной формой заболевания составляет 51%, пациентов с пер вым рецидивом - 58%, больных ПР1 - 84%, ПР2 - 78%. Особое значение применение аутологичной ТСК имеет в группе больных лимфогранулематозом с первичной химиорезистентностью, когда использование химиотерапии первой и второй линии не обеспечи вает достижения ремиссии заболевания. В таких случаях аутологич ная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток позволяет добиться полной ремиссии у 50% больных и обеспечить 3-летнюю безрецидивную выживаемость у 38% (Lazarus H. et al, 1999).

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных миеломной болезнью Трансплантация аллогенных стволовых клеток имеет ограни ченное значение для лечения больных миеломной болезнью. Это обусловлено, во-первых, пожилым возрастом большей части паци ентов, который служит основным фактором риска осложнений и 806 Часть 2. Клиническая гематология ранней смерти при аллогенной ТСК, во-вторых, отсутствием зна чимой реакции трансплантат против лейкоза при данной патоло гии. Летальность, связанная с выполнением аллогенной ТСК, у больных миеломной болезнью составляет 30-41% (Bjorkstrand В., 2001). Тем не менее аллогенная ТСК у больных множественной миеломой в возрасте до 50 лет обеспечивает 3-летнюю безрецидив ную выживаемость у 35-55% больных. При этом у 50% больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток дости гается молекулярно-генетическая ремиссия заболевания (Corradi ni P. et al., 1999;


Alyea E. et al, 2001).

Аутологичную ТСК у больных миеломной болезнью использу ют как метод консолидации или достижения ремиссии у резистен тных к стандартной химиотерапии больных. Ее применение позво ляет сохранить полную ремиссию в течение 3 лет у 30-50% боль ных и добиться показателя общей 5-летней выживаемости в среднем у 52% пациентов, в то время как при химиотерапии — только у 12% (Attal M. et al., 1996). Вместе с тем даже после применения двой ной аутологичной ТСК молекулярную ремиссию заболевания уда ется получить только у 7% больных (Corradini P. et al., 1999). Транс плантацию стволовых клеток в качестве консолидации ремиссии обычно выполняют после проведения 4 курсов VAD-терапии, при чем максимальный клинический эффект оказывает двойная транс плантация. Наибольшее распространение при миеломной болезни получила трансплантация аутологичных стволовых клеток пери ферической крови с использованием в качестве праймирующего режима больших доз циклофосфамида и Г-КСФ в суточной дозе — 10 мкг/кг, а в качестве режима кондиционирования — большие дозы мелфалана (140-200 мг/м2).

По данным Европейской группы по трансплантации костного мозга, выполнение аутологичной, сингенной или аллогенной транс плантации стволовых клеток в качестве консолидирующей тера пии обеспечивает 10-летнюю общую выживаемость на уровне 30%, что свидетельствует о необходимости включения в терапию химио чувствительных форм миеломной болезни трансплантации ство ловых клеток (Bjorkstrand В., 2001).

Применение аутологичной ТСК с этапом очистки транспланта та методом иммуноселекции для индукции ремиссии возможно, если у больных ответ на 2 курса по программе VAD составлял более 75%, но ПР не достигнута. В этом случае ТСК позволяет достичь ПР у 27% больных. Наиболее целесообразно включение аутологичной ТСК в программу лечения больных МБ при нали чии следующих прогностических факторов: возраст 45 лет, уро Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга вень (3,,-микроглобулина в сыворотке крови 2,5 мг/л, ответ на терапию после первого курса химиотерапии. IgG k миелома.

Использование аутологичной ТСК для лечения больных миелом ной болезнью с прогностически неблагоприятными факторами рис ка (высокий уровень Р2-микроглобулина. С реактивного белка, лак татдегидрогеназы, возраст старше 69 лет, высокий пролифератив ный индекс, наличие t(ll;

14)(ql3;

q32), вовлечение 13-й хромосомы, а также отсутствие полной или частичной ремиссии после первой линии химиотерапии) увеличивает общую выживаемость больных, но не предотвращает развития рецидива и, в конечном итоге, про фессии заболевания. Все пациенты этой группы имеют продолжи тельность жизни, не превышающую 5,5 лет (Porrata L. E. et al., 2001).

Трансплантация гемопоэтических ствачовых клеток в лечении хронического миелолейкоза До сих пор аллогенная трансплантация гемопоэтических ство ловых клеток остается единственным методом, позволяющим из лечить больного хроническим миелолейкозом.

В случае выполнения родственной HLA-совместимой ТСК в ранней хронической стадии хронического миелолейкоза (первые 3-6 месяцев) пятилетняя безрецидивная выживаемость больных составляет 70-80%. При этом качество жизни больных практичес ки не отличается от здоровых лиц. В случае выполнения аллоген ной ТСК в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза, в прогрессирующей стадии заболевания или бластного криза эф фективность операции закономерно снижается и пятилетняя без рецидивная выживаемость в среднем составляет 40-50, 15-20 и 10% соответственно.

При использовании в качестве трансплантата стволовых гемо поэтических HLA-совместимых клеток от неродственного донора или частично-совместимых по системе HLA стволовых клеток от родственного донора эффективность ТСК при хроническом мие лолейкозе, даже при условии ее выполнения в хронической фазе заболевания, снижается, и пятилетняя безрецидивная выживае мость Составляет 30-45%. При этом у 30-50% больных длительное время в посттрансплантационный период наблюдаются признаки хронической реакции трансплантат против хозяина, сопровожда ющиеся снижением качества жизни. В связи с этим при отсутствии HLA-совместимого родственного донора больным хроническим миелолейкозом проводится сначала терапия препаратом глнвек и только в случае отсутствия положительного эффекта выполняется неродственная аллогенная ТСК.

Часть 2. Клиническая гематология Альтернативой терапии гливеком остается лечение ос-интерфе роном. Ранее считалось, что использование ос-интерферона на эта пе предтрансплантационного лечения нежелательно из-за увели чения риска РТПХ. В настоящее время показано, что данная тера пия не ухудшает показателей выживаемости после неродственной аллогенной ТСК и не увеличивает частоты посттрансплантацион ных осложнений. При выполнении неродственной аллогенной ТСК риск отсутствия приживления костного мозга составляет 6%, ост рой РТПХ - 78%, хронической РТПХ - 49% (Lee S. J. et al, 2001).

Аутологичная ТСК может быть использована как интенсифи кация лечения в хронической стадии заболевания при наличии полной гематологической и цитогенетической ремиссий, достиг нутых с помощью терапии а-интерфероном или полихимиотера пии. В ряде случаев аутологичная ТСК может быть выполнена больным ХМЛ с целью повышения чувствительности к терапии а-интерфероном. До сих пор эти трансплантации носят во многом экспериментальный характер и не нашли широкого клинического применения. Использование аутологпчной трансплантации ство ловых клеток, заготовленных в хронической стадии заболевания, для лечения бластного криза также не нашло широкого примене ния из-за отсутствия стойкого клинического эффекта.

Трансплантация гетопоэтических стволовых клеток в лечении миелодиспластического синдрома В 2002 г. Международным регистром трансплантации костного мозга подведены итоги применения HLA-ндентичной аллогенной трансплантации стволовых клеток при миелодиспластическом син дроме (МДС). Было показано, что данный вид терапии обеспечи вает 3-летнюю безрецидивную выживаемость на уровне 40%. При этом прогностически благоприятными факторами являются моло дой возраст, количество тромбоцитов в крови в момент операции более 100 х 109/л, а неблагоприятными — повышенное содержание бластов в костном мозге в момент трансплантации, высокий меж дународный прогностический индекс в момент диагноза МДС, ис пользование Т-деплеции при выполнении аллогенной ТСК (Sier ra J. et al., 2002). Наилучшие результаты получены при использо вании аллогенной родственной ТСК у больных с рефрактерной анемией и рефрактерной анемией с повышенным количеством коль цевых сидеробластов. У данной категории больных 3-летняя вы живаемость составила 53%.

Применение аутологичной трансплантации стволовых клеток возможно в случае достижения ПР после высокодозной химпоте Глава 26. Трансплантация стволовых клеток костного мозга рапин. Наилучшие результаты аутологичной ТСК достигнуты при рефрактерной анемии и рефрактерной анемии с сидеробластами.

У больных с этими формами миелодиспластического синдрома 3-летняя выживаемость после аутологичной ТСК составила 35%.

Однако до сих пор окончательно показания для проведения высо кодозной химиотерапии и аутологичной ТСК при этих формах МДС не разработаны.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных апластической анемией Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток остается одним из основных методов лечения больных тяжелой формой апластической анемии. Наиболее эффективна ТСК у больных мо ложе 20 лет и с анамнезом заболевания менее 3 лет. Причем транс плантация от HLA-совместимого родственного донора обеспечи вает показатель 5-летней выживаемости у больных с тяжелой фор мой апластической анемии на уровне 78-94%, от неродственного — 56-71% (Locatelli F. et al, 2000;

Storb R. et al., 2001;

Kojima S. et al., 2002). На благоприятный исход аллогенной ТСК у больных тяже лой формой апластической анемии влияет применение в режиме кондиционирования антитимоцитарного глобулина, а также про ведение постхраисплантационной иммуносупрессии комбинацией метотрексата и циклоспорина А. Показана возможность выполне ния аллогенной ТСК больным тяжелой формой апластической ане мии и от частично совместимого по системе HLA-неродственного донора (Kojima S. et al., 2002).

Больным тяжелой апластической анемией старше 20 лет в каче стве первой линии терапии проводят лечение антитимоцитарным глобулином и (или) циклоспорином А. Только в случае неэффек тивности иммуносупрессивной терапии проводят аллогенную трансплантацию стволовых клеток.

Особенностью выполнения ТСК при апластической анемии яв ляется высокий риск неприживления/отторжения стволовых кле ток, которое происходит в 3-12% случаев. Использование в режи ме кондиционирования антитимоцитарного глобулина, а при не родственной ТСК — ТОТ, переливание донорских лимфоцитов в посттрансплантационном периоде снижает риск отторжения до норских гемопоэтических стволовых клеток. Принципиальное зна чен не для эффективной ТСК имеет раннее выполнение операции после установления диагноза апластической анемии, что сокраща ет число гемотрансфузий у больных и, соответственно, риск сенси билизации.

810 Часть 2. Клиническая гематология Подводя итог обсуждению проблем использования гемопоэти ческих стволовых клеток в лечении больных с заболеваниями систе мы крови, следует отметить возрастающий интерес к использованию стволовых клеток в других областях внутренней медицины: кардио логии, неврологии, гепатологии и др. В последние годы активно раз виваются методы комбинированного использования в клинике дос тижений в области генной терапии и трансплантации стволовых кле ток. Последние открытия в области стволовой клетки указывают на большие перспективы дальнейшего клинического использования ме дицинских технологий, основанных на применении трансплантации демопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток.


Литература Alyea Е., Welter E., Scheossman R. el al. T-cell depleted allogeneic bone marrow transplantation followed by donor lymphocytic infusion in patients with multiple myeloma: induction of graft-versus-host disease //' Blood. 2001. Vol. 98. P. 934-939.

Arico M., Vallsecchi M. G., Camitta B. er al. Outcome of yreatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblaslic leukemia // N. Engl. J. Med.

2000. Vol.342. P. 998-1006.

AtXal M., Harrouseau J-L., Stoppa A-M. et al. A prospective, randomized trial of antologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma /'/ N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335. P. 91-97.

Barrett A. J., Horowitz M. M., Pollock B. H. et al. Bone marrow transplants from HLA identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331.

P. 1253-1258.

Blood and marrow transplantation / Ed.: J. К Apperley, E. Gluckman, A. Gratwohl.

Paris. 2000. 256 p.

Bone marrow transplantation /'/ Blackwell Scientific Publications / Ed.: S. J. Forman.

K. J. Blume. E. D. Thomas. Cambridge, USA, 1994. 942 p.

BjorkstrandB. European group for blood and marrow transplantation registry studies in multiple myeloma. Semin,/,/ Oncol. 2001. Vol. 38, N 3. P. 219-225.

Champlin R. E., Schmitz N., Horowitz M. M. et al. Blood stem cell compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation // Blood.

2000. Vol. 95. N 12. P. 3702-3709.

Code G., Clift R. A., Blaise D. er. al. Busulfan plus cyclophosphamide compared with tatal body irradiation plus cyclophosphamide before marrow transplantation for myeloid leukemia: long term follow up of 4 randomized studies // Blood. 2001. Vol.

98. N 1 3. P. 3569-3574.

Corradini P., Voena C, Tarella С et al. Molecular and clinical remission in multiple myeloma: role of autologous and allogeneic transplantation of hematopoietic cells // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. N 1. 208 p.

Culler C, Gin S.Jeyapalan S. et al. Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral blood stem cell and bone marrow transplantation: a meta analisis / / J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. N 16. P. 3685-3691.

Dalies S. M., Ramsay N. K. C, Klein J. P. et al. Comparison of preparative regimens in t r a n s p l a n t s for children w i t h a c u t e lymphoblastic leukemia / / J. Clin. Oncol. 2000.

Vol. 18. 340 p.

Глава ГЕМОКОМПОНЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ Успех лечения больных с заболеваниями системы крови в на стоящее время определяется адекватностью химиотерапии, актив ным использованием трансплантации стволовых клеток, возмож ностями так называемой терапии поддержки, важной частью кото рой является гемокомпонентная терапия. Цптопенический синд ром — один из важнейших клинических составляющих большей части гематологических заболеваний и их лечения.

Последние десятилетия ознаменованы в гематологии и транс фузиологии эволюционного характера изменениями в подходах к трансфузионной терапии практически во всех сферах клиничес кой медицины. В этом плане особо выделяется клиническая гема тология. Так, в 40-50-е гг. XX в. основным средством поддержания и продления жизни больных лейкозами, апластической анемией и другими заболеваниями системы крови преимущественно явля лось использование цельной крови и эритроцитной массы. В 60-е гг., наряду с применением консервированной цельной и свежезаготов ленной (так называемой «теплой») крови, а также ее прямых пере ливаний от донора реципиенту, все больше стали применяться трансфузии компонентов крови — эритроцитов, тромбоцитов, лей коцитов и плазмы. В 70-х гг. отмечалось некоторое количествен ное равновесие в использовании цельной крови и ее компонентов.

В конце 80-х и в 90-е гг. произошел коренной перелом в отношении гемотрансфузионной политики: цельную кровь стали переливать в редких, чрезвычайных случаях (и то больше в хирургии, травмато логии, акушерстве), а в гематологической практике использовать исключительно клеточные компоненты крови, плазму и препара ты плазмы. Более того, конец 90-х гг. и начало XXI столетия в ведущих клиниках страны характеризуется применением не только Часть 2. Клиническая гематология темсжомтюнентов., «о \л, по-выражению А.. И. Воробьева (200\), «пре паратной гемотерапии».

Важно подчеркнуть, что если в течение многих лет ученые и специалисты институтов переливания крови нашей страны, при зывали к расширению показаний к гемотрансфузионной терапии, то последние 15-20 лет больше говорят о необходимости значи тельно ограничить использование гемокомпонентов из-за многих реальных опасностей, которыми сопровождаются их переливания.

И все же в гематологической практике гемокомпонентная тера пия и препараты крови являются составной частью так называе мой терапии поддержки и выполняют преимущественно замести тельную функцию у больных анемией, тромбоцитопенией, дефи цитом факторов свертывания крови и иммуноглобулинов.

Основными принципами гемокомпонентной терапии являются строго дифференцированные показания к применению компонен тов крови и соблюдение принципа достаточности. В настоящее время следует считать оправданным отказ от использования цель ной консервированной крови. Только при острой массивной кро вопотере и невозможности обеспечения быстрого полноценного гемостаза, а также при угрозе пли развитии геморрагического шока с высоким риском смерти больного может использоваться свеже заготовленная нефракционированная донорская кровь, а во всех других случаях — компоненты и препараты крови.

В настоящее время можно выделить следующие компоненты крови, применяемые в трансфузиологической практике в России (Приказ МЗ СССР № 155 от 12.04.1990;

Приказ МЗ РФ № 363 от 25.11.2002 «Об утверждении инструкции по применению компо нентов крови»):

1) эритроцитная масса;

2) эритроцитная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоци тами (эритроцитная масса отмытая;

эритроцитная масса фильтро ванная);

3) эритроцитная масса замороженная;

4) эритроцитная взвесь;

5) эритроцитная масса восстановленная («омоложенная»);

6)концентрат тромбоцитов;

7) концентрат тромбоцитов замороженный;

8) плазма свежезамороженная донорская;

9) плазма антистафилококковая человеческая;

10) лейкоцитарная масса;

11) белковые компоненты плазмы — альбумин, иммуноглобу лины, криопреципитат, фактор VIII.

Глава 27. Гемокомпонентная терапия при заболеваниях системы крови За рубежом перечень используемых компонентов крови более широк.- В частности, американская ассоциация банков крови (ЛАВВ) выделяет, кроме перечисленных выше, следующие препа раты крови и ее компоненты:

1) цельная кровь;

2) цельная кровь модифицированная;

3) цельная кровь облученная;

4) омоложенные эритроциты;

. 5) облученные эритроциты;

6) эритроциты, полученные из малого объема крови;

7) донорская плазма жидкая;

8) донорская плазма со сниженным содержанием криопреци питата;

9) тромбоциты суспензированные в плазме;

10) тромбоциты со сниженным содержанием лейкоцитов;

11) облученные тромбоциты;

12) тромбоциты пулированные;

13)гранулоциты.

Кроме того, могут быть выделены компоненты крови со специ альной маркировкой — цитомегаловирусы негативные (CMV ), а также тромбоциты, полученные аферезом.

В настоящее время в США от 30 до 70% всех компонентов крови облучают у-лучами в средней дозе 24 Гр для профилактики поеттрансфузионных реакций, прежде всего — реакции трансплан тат против хозяина (РТПХ). В России облученные компоненты крови пока используют только в практике трансплантации стволо вых клеток крови и костного мозга. Следует считать оправданным их применение больным, страдающим иммунодефицитом или по лучающим иммуносупрессивную терапию.

Последние годы в медицинской практике широко используют аутологичную свежезамороженную плазму и аутологичную эрит роцитную массу.

Донорская плазма жидкая — свежеприготовленная трасфузи онная среда, получаемая от предварительно обследованного доно ра для конкретного больного. Используется обычно по специать ным показаниям, например, для профилактики и лечения геморра гического синдрома в первые 4-6 часов с момента заготовки.

Отсутствие этапа замораживания и размораживания обеспечивает наибольшую сохранность факторов свертывания.

Донорская плазма со сниженным содержанием криопреципи тата - модифицированный компонент крови, который не исполь зуется в клинической практике. Данный компонент крови после 816 Часть 2. Клиническая гематология выделения криопреципитата применяется для переработки, напри мер получения альбумина.

Большое разнообразие препаратов тромбоцитов до сих пор обус ловлено отсутствием должной стандартизации в их получении и неоднозначным техническим оснащением станций переливания или банков крови. Тромбоциты, суспензированные в плазме, дольше сохраняют свой гемостатический потенциал и обеспечивают при клиническом применении комплексное воздействие за счет ком бинации плазменных факторов свертывания и кровяных пласти нок. Некоторые клеточные сепараторы запрограммированы на по лучение данной трансфузионной среды. Обедненные тромбоциты должны содержать менее 8,3 х 10s лейкоцитов. Их клиническое применение сопровождается меньшей сенсибилизацией пациен тов и снижением посттрансфузионных реакций. Идеальной транс фузионной средой следует считать тромбоциты, полученные афе резом, обедненные лейкоцитами и облученные. Приготовление пу лированных тромбоцитов обеспечивает стандартизацию транс фузионной среды по количеству тромбоцитов, снижает примесь лейкоцитов, но, к сожалению, нарушает основной трансфузиоло гический принцип «один донор — один больной».

Ниже описаны наиболее используемые в клинической практи ке компоненты и препараты крови.

Эритроцитная масса. Основным показанием к применению эритроцитной массы является значительное снижение числа эрит роцитов и гемоглобина крови, наступающее в результате острой или хронической кровопотери, неэффективного эритропоэза, ге молиза, сужения плацдарма кроветворения, цитостатической и лу чевой терапии. Переливание эритроцитной массы показано боль ным, страдающим выраженным анемическим синдромом. Опти мальным следует считать поддержание гематокрита крови у больных на уровне не ниже 30%, а гемоглобина — не менее 90 г/л.

Вместе с тем следует учитывать, что адаптация к снижению числа эритроцитов и гемоглобина в крови варьирует у различных боль ных в зависимости от возраста, пола, генеза анемии и скорости ее нарастания, а также наличия сопутствующей интоксикации или каких-либо сопутствующих заболеваний сердца и легких, поэтому лечебная тактика и показания к переливанию эритроцитной массы должны быть строго дифференцированными и индивидуальными.

Уровень гемоглобина и гематокрита при острой кровопотере не все гда являются основанием для решения вопроса о назначении транс фузии, так как эти показатели могут длительное время оставаться на удовлетворительных цифрах при крайне опасном снижении объема Глава 27. Гемокомпонентная терапия при заболеваниях системы крови циркулирующей крови. Однако быстрое ухудшение общего состо яния, появление одышки, сердцебиения, бледности кожи и слизис тых является серьезным основанием для применения эритроцит ной массы.

Острая кровопотеря с невозможностью быстрого восстановле ния гемостаза требует применения больших объемов эритроцит ной массы, но при этом следует учитывать, что переливание боль ше 2 доз (0,5 л) в сутки увеличивает риск посттрансфузионных осложнений и, прежде всего, синдрома гомологичной крови. В ряде случаев массивные кровопотери обусловлены синдромом внутри сосудистого свертывания крови, и в этой ситуации массивные гс мотрансфузии могут усугубить состояние больного. В связи с этим оптимально следующее соотношение трансфузионных сред при купировании острой массивной кровопотери ( 1 л крови): на 1 л кровопотери, превышающей 0,5 л, необходимо перелить 1-2 дозы эритроцитарной массы (200-500 мл), 1-2 дозы свежезаморожен ной донорской плазмы (в среднем 200-400 мл) и 1-1,5 л солевых или коллоидных растворов.

У гематологических больных показания к применению эритро цитной массы должны быть более строгими, чем в общетерапевти ческой и хирургической практике. Ни в коем случае не следует начинать лечение железодефицитных или В ^-дефицитных анемий с трансфузий эритроцитной массы, так как это может смазать кар тину реакции больного на лечение. Только тяжелые формы желе зодефицитных анемий, особенно у пожилых больных, при нали чии выраженных изменений гемодинамики, а также необходимость в срочном хирургическом вмешательстве с предполагаемой боль шой кровопотерей могут быть показанием к трансфузии эритро цитной массы. При анемиях, обусловленных депрессией гемопоэ за, имеющих место у больных острыми лейкозами, апластической анемией, миелодиспластическим синдромом, миеломной болезнью и другими гемобластозами, трансфузии эритроцитной массы пока заны только в случае снижения уровня гемоглобина в крови менее 90 г/л. Поддержание данного уровня в течение индукционного курса химиотерапии у больного острым лейкозом требует перели вания в среднем 1-1,5 л эритроцитарной массы. Следует отметить, что у больных гемобластозами компенсация анемии должна вхо дить в обязательный перечень мероприятий по подготовке к ин тенсивной химиотерапии, так как введение цитостатических средств на фоне анемии переносится больными хуже, чем па фоне субнормальных или нормальных цифр гемоглобина крови, и со провождается большим числом токсических осложнений.

818 Часть 2. Клиническая гематология У пациентов, имеющих зависимость от гемотраисфузий в тече ние длительного времени, как правило, развивается гемосидероз.

У данной категории гематологических больных показания к транс фузии эритроцитной массы должны быть еще более строгими, и, по-видимому, уровень гемоглобина в крови следует поддерживать на уровне не менее 80 г/л, а гемотрансфузии производить на фоне курсов десферала.

При анемиях, вызванных хроническими заболеваниями, инток сикациями, а также при отравлениях, ожогах, гнойной инфекции и гиперспленизме трансфузии эритроцитарной массы должны быть ограниченными и обусловливать поддержание удовлетворитель ной гемодинамики. Вопрос о показании гемотрансфузии должен решаться в каждом конкретном случае индивидуально. В основе купирования анемического синдрома при этих состояниях должно лежать патогенетическое лечение основного заболевания.

При выраженном анемическом синдроме абсолютных противо показаний к трансфузиям эритроцитной массы практически нет.

По возможности следует воздерживаться от переливания эритро цитной массы при приобретенной гемолитической анемии, так как в этом случае возможно усиление гемолиза. Показанием к приме нению эритроцитной массы у больных гемолитической анемией или с гемолитическим синдромом является нарастающий анеми ческий синдром с уровнем гемоглобина в крови менее 70 г/л, выра женной гипоксемией, одышкой, сердечно-сосудистыми осложне ниями. Причем предпочтение в этом случае следует отдавать ин дивидуально подобранной эритроцитной массе, в крайнем случае, размороженным, отмытым или фильтрованным эритроцитам.

Относительными противопоказаниями к трансфузии донорс ких эритроцитов являются хроническая почечная и печеночная недостаточность, острый и под острый эндокардит, заболевания сер дца с недостаточностью кровообращения П-Ш степени, гиперто ническая болезнь III степени, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга и тяжелые нарушения мозгового кровообраще ния, нефросклероз, тромбоэмболическая болезнь, амилоидоз, ост ротекущий и диссеминированный туберкулез, острый ревматизм, дистресс-синдром и отек легких. Поэтому при этих состояниях применение эритроцитной массы должно быть только по жизнен ным показаниям с учетом клинической ситуации в каждом конк ретном случае.

При развитии аллоиммунизации больных к эритроцитам при менение эритроцитной массы необходимо проводить только после индивидуального подбора донора, и предпочтение должно отда Глава 27. Гемокомпонентная терапия при заболеваниях системы крови ваться специально подобранной, отмытой или размороженной и обедненной лейкоцитами (с помощью лейкоцитарных фильтров) эритроцитной массе. Эффективность трансфузий донорских эрит роцитов в данном случае может повысить проведение плазмафере за. Методы выявления аллосенсибилизации пациентов регламен тированы нормативными документами (Инструкция по перелива нию крови и ее компонентов. М., 1988).

Сроки хранения эритроцитной массы определяются составом консервирующего раствора для крови. Эритроцитную массу, полу ченную из крови, заготовленной на растворе Глюгицир или Цитро глюкофосфат, храпят при температуре 4 °С в течение 21 дня, а Ци глюфад, CPDI - до 35 дней (Приказ МЗРФ № 363 от 25.11. «Об утверждении инструкции по применению компонентов крови»).

В последние годы наметилась тенденция по замене трансфузии эритроцитной массы альтернативным методом терапии, что одно временно с непосредственным терапевтическим эффектом обеспе чивает инфекционную и иммунологическую безопасность пациен тов. С этой целью используются препараты эритропоэтина (рекор мон, эпрекс и др.). Установлено, что лечение данными препаратами множественной миеломы, хронического лимфолейкоза, неходж кинских лгшфом и миелодиспластического синдрома с выражен ной анемией показало высокую эффективность более чем у 60% пациентов. Переход от компонентной терапии к препаратной гемо терапии, на наш взгляд, должен стать системой, традицией. Одна ко еще требуется уточнить показания и при многих других заболе ваниях системы крови.

Эритроцитная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцита ми. Данная трансфузионная среда может быть получена методом повторного отмывания и центрифугирования или фильтрацией.

Отмытая эритроцитная масса представляет собой ареактоген ную трансфузионную среду, в которой эритроциты содержат ми нимальную примесь белков плазмы, лейкоцитов и продуктов их метаболизма, а также тромбоцитов. Показана больным, имеющим в анамнезе посттрансфузионные реакции негемолитического типа и сенсибилизированным к антигенам белков плазмы, лейкоцитов и тромбоцитов. Применение отмытых эритроцитов показано паци ентам с аллосенсибилизацией и признаками хронической почеч ной и печеночной недостаточности, нуждающимся в трансфузии эритроцитов, а также больным, планируемым на операцию транс плантации аллогенного костного мозга и нуждающимся в транс фузии больших объемов крови, например при хирургических вме шательствах у больных гемофилией.

820 Часть 2. Клиническая гематология Использование отмытых или обедненных лейкоцитами с помо щью лейкоцитарных фильтров эритроцитов уменьшает риск ин фицирования больных герпесвирусными инфекциями, вирусным гепатитом и цитомегаловирусом (Ljungman P.. 1998).

Показания к применению фильтрованных и отмытых эритро цитов совпадают. После фильтрации должно сохраняться не менее 85% эритроцитов, и содержание лейкоцитов не должно превышать 5 х 10''. В отличие от отмытых, фильтрованные эритроциты имеют большую примесь тромбоцитов, что необходимо учитывать при лечении аллосенсибилизированных больных.

Обязательным считается использование фильтрованных эрит роцитов'is практике трансплантации костного мозга, так как суще ствует мнение, что эта процедура снижает риск возникновения герпесвирусных инфекций, и прежде всего цитомегаловирусной.



Pages:     | 1 |   ...   | 20 | 21 || 23 | 24 |   ...   | 25 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.